CN110105286B - 一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途，涉及药物化学领域，具体涉及一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物或其药学上可接受的盐，含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途，特别是作为FAAH抑制剂，在制备预防或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用，包括抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱等相关疾病中的应用。

Description

一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物，具体涉及一种含有脲素骨架的取代杂环类FAAH抑制剂，及其在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。
背景技术
抑郁症是临床常见的精神疾病，其临床表现主要为意志消沉、情绪低落、运动迟缓、自责自罪，严重者有自杀倾向。随着生活节奏越来越快以及压力的持续加大，该病的发病率呈逐年上升的发展趋势，并且有着高复发、高致残以及高自杀率的特点使其成为严重影响人类生活质量和经济发展的社会问题(Journal of Ethnopharmacology,2016,194:819-826)。据最新统计，中国每年有20万人死于抑郁症，世界卫生组织预测到2020年左右，抑郁症将成为继高血压之后世界第二大慢性临床疾病(Behav Brain Funct,2011,7:9)。
目前临床上常用的抗抑郁药，根据化学结构和药理活性分为5类：三环类抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、选择去甲肾上腺素再摄取抑制剂及其他非典型抗抑郁药。虽然，抗抑郁药的上市，给抑郁患者带来了福音。但是，目前大多数抗抑郁药都存在服药量大、易复发、产生耐药性等副作用，严重影响抑郁症的治疗效果。因此，开发新型的抗抑郁药迫在眉睫。
内源性大麻素系统(ECS)是一种脂质信号通路，广泛分布在中枢和外周组织，与情绪、认知等精神功能以及免疫功能调控存在密切关系。大量研究表明内源性大麻素系统参与了多种神经功能的有益调节。如内源性大麻素系统可以对抗兴奋性中毒、氧化应激、低氧、低糖等多种机体有害性刺激，起到神经保护作用。在外伤性脑损伤动物模型、全脑及局灶性脑缺血动物模型以及神经退行性变和神经毒性的动物模型中，均起到保护作用。
内源性大麻素系统由内源性大麻素受体(CB1、CB2)、内源性大麻素(AEA、2-AG)、合成和降解内源性大麻素的酶以及细胞膜上转运内源性大麻素的转运系统组成。
研究表明，内源性大麻素系统的保护机制均是通过激活CB受体完成的。现在己经发现两种大麻素受体：大麻素受体I型(CBl)和大麻素受体II型(CB2)。研究表明，激活CB受体，能够上调单胺类神经递质的释放、抑制炎症因子的释放以及改善HPA轴的紊乱等途径发挥抗抑郁作用。
AEA(花生四烯酸乙醇胺)作为CB受体的内源性激动剂，调节着许多神经行为过程，包括焦虑、抑郁。在体内AEA则主要是通过FAAH(脂肪酸酰胺水解酶)水解而代谢。因此，通过抑制FAAH活性，可以阻止内源性活性小分子AEA灭活，进而间接激活CB受体，发挥抗抑郁等作用。近年来，通过抑制FAAH间接激活CB受体为靶标已成为抗抑郁药研究的热点，有些已经进入临床研究，为开发新型的速效、高效、低毒的抗抑郁药提供了新的途径。
因此，迫切需要开发出结构新颖、活性优良的新型FAAH抑制剂。
发明内容
目的：本发明提供一种具有FAAH抑制活性的含有脲素骨架的取代杂环类化合物及其制备方法和用途。
技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：
在本发明的第一方面，提供了一种含有脲素骨架的取代杂环类化合物，为式I所示的化合物或其旋光异构体、对映体、非对映体、外消旋体或外消旋混合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002066415900000021
其中：R1选自芳基、杂环基；所述芳基、杂环基为无取代、单取代或双取代，取代基选自F、Cl、Br、I、CF3、CN、羟基、甲氧基、甲基、氨基、硝基、巯基、羧基、乙烯基、C4-C8直链烷基或支链烷基、芳基、杂环基；
X，Y各自相同或不相同，分别选自C、N、O中的一种，形成不饱和五元杂环，选自选自吡唑、咪唑、恶唑、三氮唑；
R2选自甲基、乙基、乙酰基、氰基乙酰基、苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、甲氧酰基、丙酰基、甲氧乙酰基、乙氧乙酰基；
R3选自芳基、杂环芳基、饱和杂环基、C3-C6环烷基、C3-C6取代环烷基、C3-C6杂环烷基、C3-C6取代杂环烷基中的一种。
作为优选方案，R1选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、恶唑-2基，恶唑-3基、吡唑-2-基、吡唑-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基。
作为其中一优选方案，所述R3选自芳基，芳基选自苯基、萘基，所述芳基为无取代、单取代或多取代，取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
作为另一优选方案，所述R3选自杂环芳基，杂环芳基选自嘧啶、咪唑、吡唑、吡啶、三唑、噻唑、吲哚、吲唑、苯并咪唑，所述杂环芳基为无取代、单取代或多取代，取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
作为另一优选方案，所述R3选自饱和杂环基，饱和杂环基选自哌啶、哌嗪、甲基哌嗪、吡咯、吗啉，所述饱和杂环基为无取代、单取代或多取代，取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、羧基、甲酯基、乙酯基。
进一步的，式I所示的化合物选自：
Figure BDA0002066415900000031
Figure BDA0002066415900000041
Figure BDA0002066415900000051
Figure BDA0002066415900000061
本发明的第二个方面，提供了式I所示的化合物的制备方法，
当R3为与不饱和五元杂环上非并环取代时，采用第一种制备方法：
一：
Figure BDA0002066415900000062
当R3为与不饱和五元杂环并环取代时，采用第二种制备方法：
二：
Figure BDA0002066415900000071
两种不同的方式构建目标化合物：
(1)由中间体1与带有R1基团的卤代烷烃或硫酸二甲酯发生取代，得到化合物2，化合物2在氢氧化钠条件下水解得到化合物3；中间体3与N-boc哌嗪缩合反应得到化合物4，化合物4在三氟乙酸的条件下得到化合物5，最后中间体5与取代异氰酸酯反应得到目标化合物。
(2)第二种方式由中间6与乙醇酸在酸性条件下环化得到中间体7，后用高锰酸钾氧化至中间体8，中间体8与N-Boc哌嗪缩合反应至中间体9，9与溴取代的R2经过取代反应至10，经过脱Boc至中间11，后与相应的异氰酸酯缩合生成产物I。
另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其中含有治疗有效量的一种或多种所述的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的第三个方面，所述的化合物、所述的药物组合物作为FAAH抑制剂，在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。
进一步的，所述与FAAH相关疾病包括抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱疾病。
本发明通过大量的现代药理科学研究，证实了含有脲素骨架的取代杂环类化合物对FAAH具有较好的抑制活性，并适用于与FAAH相关的疾病。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1：N-(3-氯苯基)-4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(I-1)
步骤1.制备5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002066415900000081
将383mg(16.7mmol)金属钠分批加入到15mL无水乙醇中，室温搅拌至溶解后加入草酸二乙酯(1.28g，8.75mmol)。取1g(8.33mmol)苯乙酮溶于15mL无水乙醇中后，冰浴下滴加到新制的乙醇钠溶液中，滴加完毕后恢复至室温，搅拌6h后加入15％稀盐酸15mL酸化，随后旋转蒸发除去大部分乙醇，加入10mL水稀释，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将溶有产品的乙酸乙酯直接旋干，得中间体的粗品，加入15mL无水乙醇重新溶解，随后加入盐酸肼(1.31g，12.50mmol)并升温至回流，反应2h后冷却至室温，向反应液中加入40mL水并用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)后得黄色固体750mg，收率41.7％,M.P.145-146℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80-7.78(m,2H),7.49-7.40(m,3H),7.15(s,1H),4.44(q,J＝6.21Hz,2H),1.44(t,J＝6.21Hz,3H)；ESI-MS m/z:217.1[M+H]+。
步骤2.制备1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002066415900000082
将原料5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(100mg，0.46mmol)溶于10mL丙酮中，加入碳酸钾(190mg，1.38mmol)和碘化钾(8mg，0.046mmol)，硫酸二甲酯(31.5mg，0.25mmol)，回流反应4h，TLC检测反应完毕后过滤，用10mL乙酸乙酯和10mL二氯甲烷洗涤滤饼至无荧光，合并滤液并浓缩，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)后得黄色固体99mg，收率93.4％，ESI-MS m/z:231.2[M+H]+。
步骤3.制备1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸
Figure BDA0002066415900000091
将原料100mg(0.435mmol)用2mL甲醇溶解，加入84mg氢氧化钠的水溶液，室温搅拌6h，加入15％HCl水溶液调至酸性，析出终产物71mg，收率75.0％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ11.34(s,1H),9.33(s,1H),7.81-7.79(m,2H),7.51-7.35(m,3H),7.12(m,1H),3.95(s,3H),ESI-MS m/z:202.07[M+H]+。
步骤4.制备4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure BDA0002066415900000092
将原料1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸(100mg，0.5mmol)，HATU(0.27g，0.66mmol)，三乙胺(0.09g，0.9mmol)依次溶于10ml无水二氯甲烷溶液中，室温搅拌15min后加入N-Boc哌嗪(0.13g，0.7mmol)。室温搅拌3h。水洗，置沙，柱层析分离。得棕色固体，150mg，收率：78％。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.78(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.12(s,1H),4.02(s,3H),3.29-3.68(m,8H),1.58(s,9H),ESI-MS m/z:371.2[M+H]+。
步骤5.制备(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)(1-哌嗪基)甲酮
Figure BDA0002066415900000093
将原料4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯200mg溶于5mL四氢呋喃溶液中，加入5mL三氟乙酸，室温搅拌2h。TLC检测至反应结束。得白色固体产物120mg，收率85.9％,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.78(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.12(s,1H),4.02(s,3H),3.29(m,4H),2.88(m,4H),1.12(s,1H)；ESI-MS m/z:271.2[M+H]+。
步骤6.制备N-(3-氯苯基)-4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(I-1)
Figure BDA0002066415900000101
将原料(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)(1-哌嗪基)甲酮(100mg,0.4mmol)，溶于10mL四氢呋喃溶液中，加入3-氯异氰酸酯(60mg,0.6mmol)室温搅拌3h，得到浅黄色固体产物115mg，74.2％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),7.81-7.78(m,3H),7.50-7.35(m,6H),7.12(m,1H),3.98(s,3H),3.55(m,4H),3.20(m,4H)；ESI-MS m/z:424.2[M+H]+。
实施例2：N-(2-氯苯基)-4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(I-2)
Figure BDA0002066415900000102
参照I-1的合成方法，得到黄色固体产物61mg，收率62.9％,1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),7.66-7.64(m,2H),7.55-7.53(m,2H),6.76(s,1H),4.55(t,2H),1.88(m,2H),1.31-1.25(m,14H),0.81(t,3H),ESI-MS m/z:422.2[M-H]-。
实施例3：N-(4-三氟甲基苯基)-4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(I-3)
Figure BDA0002066415900000103
参照I-1的合成方法，得到白色固体产物，收率52％，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(s,1H),7.66-7.64(m,5H),7.55-7.53(m,4H),6.76(s,1H),3.95(t,3H),3.75(m,4H),3,22(m,4H),ESI-MS m/z:456.2[M-H]-。
实施例4：4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺(I-4)
Figure BDA0002066415900000111
参照I-1的合成方法，得到白色固体产物，收率52％，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87～8.92(d,2H),7.66-7.64(m,5H),7.55-7.53(m,4H),6.76(s,1H),3.90(t,3H),3.75(m,4H),3,22(m,4H),ESI-MS m/z:389.2[M-H]-。
实施例5：4-(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺(I-5)
Figure BDA0002066415900000112
参照I-1的合成方法，得到白色固体，收率40％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87(S,1H),7.76-7.94(m,5H),7.55-7.53(m,4H),6.76(s,1H),3.90(t,3H),3.75(m,4H),3,22(m,4H),ESI-MS m/z:389.2[M-H]-。
实施例6：4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-6)
步骤1：制备1-乙酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
Figure BDA0002066415900000113
将383mg(16.7mmol)金属钠分批加入到15mL无水乙醇中，室温搅拌至溶解后加入草酸二乙酯(1.28g，8.75mmol)。取1g(8.33mmol)苯乙酮溶于15mL无水乙醇中后，冰浴下滴加到新制的乙醇钠溶液中，滴加完毕后恢复至室温，搅拌6h后加入15％稀盐酸15mL酸化，随后旋转蒸发除去大部分乙醇，加入10mL水稀释，用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将溶有产品的乙酸乙酯直接旋干，得中间体的粗品，加入15mL无水乙醇重新溶解，随后加入乙酰肼(0.93g，12.50mmol)并升温至回流，反应2h后冷却至室温，向反应液中加入40mL水并用100mL乙酸乙酯分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)后得黄色固体750mg，收率41.7％,M.P.145-146℃,1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.80-7.78(m,2H),7.49-7.40(m,3H),7.15(s,1H),4.44(q,2H),2.11(s,3H),1.44(t,3H)；ESI-MS m/z:259.1[M+H]+。
步骤2：制备1-(5-苯基-3-(哌嗪-1-羰基)-1H-吡唑-1-基)-1-乙酮
Figure BDA0002066415900000121
参照(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)(1-哌嗪基)甲酮的制备；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.78(m,2H),7.50-7.35(m,3H),7.12(s,1H),4.02(s,3H),3.29(m,4H),2.88(m,4H),2.2(s,3H)，1.12(s,1H)；ESI-MS m/z:299.2[M+H]+。
步骤3：制备4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-6)
Figure BDA0002066415900000122
参照I-1合成方法，得到棕色固体产物，收率：64.2％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),7.81-7.78(m,3H),7.50-7.35(m,6H),7.12(m,1H),3.55(m,4H),3.20(m,4H)，2.11(s,3H))；ESI-MS m/z:452.2[M+H]+。
实施例7：4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-7)
Figure BDA0002066415900000131
参照I-1合成方法，得到棕色固体产物，收率：75.2％；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.90(s,1H),7.81-7.78(m,3H),7.50-7.35(m,6H),7.12(m,1H),3.55(m,4H),3.20(m,4H)，2.11(s,3H))；ESI-MS m/z:452.2[M+H]+。
实施例8：4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺(1-8)
Figure BDA0002066415900000132
参照I-1的合成方法，得到白色固体，收率40％，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87～8.92(d,2H),7.66-7.64(m,5H),7.55-7.53(m,4H),6.76(s,1H),3.75(m,4H),3,22(m,4H),2.12(s,3H)；ESI-MS m/z:417.2[M-H]-。
实施例9：4-(1-乙酰基-5-苯基-1H-吡唑-3-羰基)-N-(2-吡啶基)哌嗪-1-甲酰胺(1-9)
Figure BDA0002066415900000133
参照I-1的合成方法，得到白色固体，收率50.5％，1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.87～8.92(d,2H),7.66-7.64(m,5H),7.55-7.53(m,4H),6.76(s,1H),3.75(m,4H),3,22(m,4H),2.12(s,3H)；ESI-MS m/z:417.2[M-H]-。
实施例10 4-(1-乙酰基-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-10)
Figure BDA0002066415900000141
参照I-1的合成方法，得到白色固体，收率47.2％；ESI-MS m/z:451.2[M-H]-。
实施例11 4-(1-乙酰基-5-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-11)
Figure BDA0002066415900000142
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率31.2％；ESI-MS m/z:456.1[M-H]-
实施例12 4-(2-乙酰基-2H，2'H-[3,3'-联吡唑]-5-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-12)
Figure BDA0002066415900000143
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：44.1％；ESI-MS m/z:440.1[M-H]-
实施例13 3-(4-(3-氯苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-羰基)-5-苯基-1H-吡唑-1-羧酸甲酯(1-13)
Figure BDA0002066415900000144
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：54.3％；ESI-MS m/z:468.1[M-H]-
实施例14 N-(3-氯苯基)-4-(5-吗啉代-1-丙酰基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(I-14)
Figure BDA0002066415900000151
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：61.3％；ESI-MS m/z:475.1[M+H]-
实施例15 4-(5-(4-氯苯基)-1-(2-氰基乙酰基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-15)
Figure BDA0002066415900000152
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：21.3％；ESI-MS m/z:546.1[M+H]-
实施例16 4-(1-(2-氰基乙酰基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-16)
Figure BDA0002066415900000153
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：21.3％；ESI-MS m/z:502.1[M+H]-
实施例17 4-(1-乙酰基-5-(1H-吲哚-6-基)-1H-吡唑-3-羰基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-17)
Figure BDA0002066415900000154
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：31.3％；ESI-MS m/z:523.1[M+H]-
实施例18 N-(3-氯苯基)-4-(1,5-二苯基-1H-吡唑-3-羰基)哌嗪-1-甲酰胺(I-18)
Figure BDA0002066415900000161
参照I-1的合成方法，得到棕色固体，收率：43.2％；ESI-MS m/z:486.1[M+H]-
实施例19 4-(1-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-19).
Figure BDA0002066415900000162
步骤1中间体1H-苯并咪唑-2-甲醇的制备；
Figure BDA0002066415900000163
邻苯二胺(1g,1eq)和乙醇酸(1.5，3eq)，加入20mL稀盐酸溶液，100℃回流加入至反应完全。
冷却至室温，浓氨水调pH至中性，析出棕色固体，烘干，直接投入下步反应。收率：67％。
步骤二；苯并咪唑2-羧酸的制备
Figure BDA0002066415900000164
将中间体1H-苯并咪唑-2-甲醇(1g,1eq)和高锰酸钾(2.6g.1.5eq)加入稀氢氧化钠溶液中，100摄氏度回流加热。至反应完全，冷却至室温，调pH至酸性，析出棕色固体。收率：86％。
步骤三：中间体4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002066415900000171
将原料苯并咪唑2-羧酸(100mg，0.5mmol)，HATU(0.27g，0.66mmol)，三乙胺(0.09g，0.9mmol)依次溶于10ml无水二氯甲烷溶液中，室温搅拌15min后加入N-Boc哌嗪(0.13g，0.7mmol)。室温搅拌3h。水洗，置沙，柱层析分离。得棕色固体，150mg，收率：78％。
步骤四：中间体4-(1-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
Figure BDA0002066415900000172
将原料4-(1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.46mmol)溶于10mL丙酮中，加入碳酸钾(190mg，1.38mmol)，乙酰氯(0.1ml)回流反应4h，TLC检测反应完毕后过滤，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)。收率：27％
步骤五：中间体：1-(2-(哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙-1-酮的制备
Figure BDA0002066415900000173
将原料4-(1-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯100mg溶于5mL四氢呋喃溶液中，加入2mL三氟乙酸，室温搅拌2h。TLC检测至反应结束。得白色固体产物100mg，收率75.3％,
步骤六：4-(1-乙酰基-1H-苯并[d]咪唑-2-羰基)-N-(3-氯苯基)哌嗪-1-甲酰胺(I-19)的制备。
Figure BDA0002066415900000181
原料1-(2-(哌嗪-1-羰基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)乙-1-酮(100mg,0.2mmol)，溶于10mL四氢呋喃溶液中，加入3-氯异氰酸酯(60mg,0.6mmol)室温搅拌3h，得到浅棕色固体产物115mg，51.1％；ESI-MS m/z:426.1[M+H]-
实施例20：体外FAAH酶抑制活性测试
FAAH可在细胞内水解AEA生成乙醇胺，针对一定量的反应底物，不同的酶活性催化生成不同量的产物，通过检测产物的量可以考察酶活性的高低。本发明依据此原理进行实验设计。依据FAAH试剂盒说明书，稀释一定浓度的FAAH，加入缓冲液、荧光标记的反应底物，然后加入各浓度的化合物，设置空白对照组、JZL-195阳性对照组，反应结束后利用酶标仪进行荧光分析，最后计算其抑制率。
具体结果如表所示：
表：部分实施例中的化合物FAAH抑制活性(浓度为5uM)
Figure BDA0002066415900000182
Figure BDA0002066415900000191
如上表所示，本发明的化合物具有良好的FAAH抑制活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出：对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种化合物，其特征在于，为式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003711651330000011
其中：R1选自Cl或CF3取代的苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基；
X，Y各自相同或不相同，分别选自C、N、O中的一种，形成不饱和五元杂环，选自吡唑、咪唑、恶唑、三氮唑；
R2选自甲基、乙酰基、氰基乙酰基、苯基、甲氧酰基、丙酰基；
R3选自无取代、单取代或双取代的苯基、吡啶、噻唑、吡唑、吗啉；取代基选自卤素。
2.一种化合物，其特征在于，为以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003711651330000012
Figure FDA0003711651330000021
Figure FDA0003711651330000031
3.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的一种或多种权利要求1-2任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1-2任一项所述的化合物、权利要求3所述的药物组合物在制备预防和/或治疗与FAAH相关疾病的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述与FAAH相关疾病为抑郁、镇痛、大麻素使用紊乱疾病。
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