CN107602548B - 一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 - Google Patents
一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物，其特征在于：其通式如下所示：
Description
技术领域
本发明涉及化工技术领域，具体来说涉及一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物的制备方法及其在抗植物病毒和抑植物病菌方面的应用。
背景技术
黄酮醇类化合物作为生物体内的次生代谢物广泛分布于大自然中，因其具有多种多样的生理活性，而备受国内外广泛重视。目前，黄酮醇化合物的生物活性研究主要在对心血管系统、抗病毒、抗消炎和抗肿瘤作用等。
杨梅素(3',4',5',3,5,7-六羟基黄酮醇，Myricetin(Myr))，异名杨梅树皮素、杨梅黄酮、杨梅酮，是一种天然黄酮及多酚类化合物，通常存在于我们日常食用的水果、蔬菜、茶叶和饮料中。大多数以甙的形式存在，而不是以自由苷的形式存在。同时由于杨梅素具有多种生物活性，如：抑菌、抗病毒、抗肿瘤、抗氧化、抗过敏、降血糖、保肝护肝、抗炎和抗突变等，受到了广泛科研工作者的关注。
2008年，莫等(莫开菊,秦恩华,王俊亮.杨梅叶提取物抑菌作用研究[J].湖北民族学院学报(自然科学报),2008,26,269-272.)研究了杨梅叶水提物和醇提物对大肠杆菌、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、青霉、根霉及黑曲霉的抑菌作用，测试结果表明：杨梅叶提取物对供试的6种霉菌有一定的抑制作用，对金黄色葡萄球菌和黑曲霉的抑菌效果最显著。而乙醇提取物的抑菌作用较水提物好。
2009年，齐等(齐娜,李瑛琦,刘广,于治国.杨梅黄素的体外抑菌活性[J].华西药学杂志,2008,23,681-682.)以管碟法和两倍稀释法分别测试了杨梅素对大肠杆菌1、大肠杆菌2、金黄色葡萄球菌1及金黄色葡萄球菌2和杨梅素最小抑菌浓度(MIC)，测试结果发现：杨梅素对供试菌株有良好的抑制作用，其抑制效果比相同实验条件下黄芩苷强，同时随着菌液浓度增加，MIC也随之增高。进而说明杨梅素具有较强的体外抑菌活性。
2009年，刘等(刘洪波,史冬辉,陈安良,应蒙蒙,张立钦.杨梅叶提取物对6种常见植物病菌你的抑制活性[J].浙江林学院学报,2009,26,95-99.)采用生长速率法对杨梅素进行了系统的抑菌作用测定，实验结果表明杨梅素对水稻纹枯病菌、油菜菌核病菌、番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、苹果腐烂病菌、棉花枯萎病菌等6种植物病原茵均有较强的抑制活性，EC50分别是:0.32，0.33，1.09，0.69，0.34和2.09g/L，并对水稻纹枯病茵、油菜菌核病菌和苹果腐烂病菌的抑制活性较高。
2011年，张等(张莉静,王明谦.杨梅素体内抗菌抗炎药效学研究[J].时珍国医国药,2010,21,3221-3222.)采用小鼠腹腔感染和二甲苯致小鼠耳肿胀及琼脂致大鼠肉芽肿两种模型来评价杨梅素体内抑菌和抗炎活性。研究结果发现，杨梅素对金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌及A型溶血性链球菌感染的受试小鼠有一定的保护作用，对二甲苯致小鼠耳肿胀及琼脂致大鼠肉芽肿表现出一定的抑制作用。进而说明杨梅素在动物体内具有良好的抑菌和抗炎效果。
杨梅素是一种具有潜力的抗病毒剂，2004年，沈等(沈建国,谢荔岩,翟梅枝,林奇英,谢联辉.杨梅叶提取物抗烟草花叶病毒活性及其化学成分初步研究[J].福建农林大学学报(自然科学版),2004,33(4):441-443.)研究了杨梅叶提取物对烟草花叶病毒的抑制活性，结果表明，杨梅叶提取物对烟草花叶病毒有着较好的体外钝化和抗病毒侵染作用。2005年，Lyu等(Lyu,S.Y.；Rhim,J.Y.；Park,W.B.Antiherpetic activities of flavonoidsagainst herpes simplex virus type 1(HSV-1)and type 2(HSV-2)in vitro[J].Archives of pharmacal research,2005,28(11):1293-1301.)利用空斑减数实验发现杨梅素对I、II型单纯孢疹病毒有一定的抑制作用，当浓度为5，10和50μmol/L时，杨梅素对两种孢疹病毒的抑制率可达到50％～80％。
2012年，Yu等(Yu,M.S.；Lee,J.；Lee,J.M.；Kim,Y.；Chin,Y.W.；Jee,J.G.；Keum,Y.S.；Jeong,Y.J.Identification of myricetin and scutellarein as novel chemicalinhibitors of the SARS coronavirus helicase,nsP13[J].Bioorg.med.chem.lett.,2012,22(12):4049-4054.)通过进行荧光共振能量转移(FRET)的双链DNA解旋测定法或使用比色为基础水解试验法，研究了杨梅素对体外SARS病毒的抑制作用，研究发现：杨梅素潜在的抑制了SARS病毒解旋酶蛋白，影响了ATP酶的活性，但是没有解旋活性，且杨梅素对于正常的乳房上皮MCF10A细胞没有表现出细胞毒性。进而说明了杨梅素对体外SARS病毒有很好的抑制作用。
综上所述，杨梅素在医药研究方面具有较好的抗病毒活性和抑菌活性。前人多数集中于对杨梅素本身的生物活性研究，而对杨梅素进行结构修饰相对较少，部分杨梅素衍生物同样具有抗病毒和抑菌等生物活性。而杨梅素及其衍生物在农药方面的研究较少，同时，由于杨梅素特殊的结构特征，其水溶性和脂溶性较差，不利于吸收和释放，影响药效的发挥；不稳定，不易保存。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供一种结构中含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素类化合物及其制备方法，利用活性拼接原理，将噻二唑、硫醚、酰胺等小分子引入杨梅素的结构中，合成一系列含酰胺硫醚噻二唑类杨梅素衍生物，以改变其性质、稳定性以达到增强药效，筛选出高活性的杨梅素衍生物，以开发新农药和新医药。该类化合物对植物病毒和抑植物病菌有较好的防治效果，可作为农用抗病毒剂和农用杀菌剂。
本发明的技术方案是：一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物，其结构通式(A)如下所示：
其中，R为烷基、苯基、取代苯基、芳杂环基或取代芳杂环基。所述的取代苯基为苯环上邻、间、对或前述两位上含有一个以上甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素。
一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物的制备方法，以原料杨梅苷、碘甲烷、胺基硫脲、二硫化碳、氯乙酰氯制备含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物，其合成路线如下：
上述的制备方法，具体步骤如下：(1)以胺基硫脲、二硫化碳为原料，以碳酸钾为催化剂，以乙醇为溶剂，通过酸性调节制备2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(中间体1)：
(2)以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(中间体1)和单氯取代烃或苄氯或取代苄氯或杂环苄氯为原料，以三乙胺为催化剂、用吡啶作溶剂，制备2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑(中间体2)：
(3)以2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑(中间体2)和氯乙酰氯为原料，以碳酸钾为催化剂，以二氯甲烷为溶剂，制备N-(5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺(中间体3)：
(4)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体4)：
(5)以3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体4)和N-(5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺(中间体3)为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-O-(N-(5-(取代基巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A)，
前述的含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物用于制备抗植物病毒农药。
前述的含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物用于制备农用杀菌剂。
本发明的有益效果：本发明将具有优良活性的酰胺、硫醚、噻二唑结构引入杨梅素的结构中，设计合成了一系列结构中含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素类化合物，并将所合成的含酰胺硫醚噻二唑类化合物应用于抗植物病毒和抑植物病菌方面的研究，发现此类化合物比当前已有化合物在抗植物病毒(烟草花叶病毒)和抑植物病菌(柑橘溃疡病菌、烟草青枯菌和水稻百叶枯病菌)方面拥有较为突出的的活性，其中部分化合物在治疗和保护活性方面对烟草花叶病毒的抑制活性均超过其对照药剂宁南霉素；部分化合物在抑植物病菌的抑制活性超过其对照药剂叶枯唑，具有一定的应用价值。
具体实施方式
总实施例：
以为原料杨梅苷、碘甲烷、胺基硫脲、二硫化碳、氯乙酰氯制备含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物，其合成路线如下：
(1)以胺基硫脲、二硫化碳为原料，以碳酸钾为催化剂，以乙醇为溶剂，通过酸性调节制备2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(中间体1)：
将氨基硫脲、无水碳酸钾加入100mL的单口圆底烧瓶，加入乙醇将氨基硫脲溶解，加热搅拌回流至沸。将二硫化碳溶于无水乙醇制成溶液，将二硫化碳的乙醇溶液缓慢滴加到反应体系中，继续回流4h。TLC跟踪反应结束，停止反应，减压蒸去溶剂，在残渣中加入适当的水，搅拌10min，用10％盐酸酸化，抽滤水洗，得到白色固体，干燥备用。
(2)以2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑(中间体1)和各种单氯取代烃或苄氯或各种取代苄氯或各种杂环苄氯为原料，以三乙胺为催化剂、用吡啶作溶剂，制备2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑(中间体2)：
在100mL的单口圆底烧瓶中将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑溶于一定量的吡啶中，加入三乙胺产生白色沉淀，搅拌10min，再将单氯取代烃或苄氯或各种取代苄氯或各种杂环苄氯溶于吡啶制成溶液缓慢滴加到反应体系中，常温搅拌，TLC跟踪反应，大约4h待反应结束，停止反应，倒入装有200mL水的烧杯中搅拌，静置10min，抽滤，水洗，干燥得2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑备用。
(3)以2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑(中间体2)和氯乙酰氯为原料，以碳酸钾为催化剂，以二氯甲烷为溶剂，制备N-(5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺(中间体3)：
在100mL的单口圆底烧瓶中加入2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑和碳酸钾(n:n＝2:5)，再加入2-氨基-5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑的二氯甲烷溶液，搅拌30min，转至冰水浴搅拌，缓慢加入先氯乙酰氯的二氯溶液，将反应反应搅拌过夜后。反应完全，将反应体系回流30min，减压除去溶剂，加水搅拌10min除去残渣中的无机盐，过滤，用冰水洗涤三次，干燥得到N-(5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺备用。
(4)以杨梅苷和碘甲烷为原料，以碳酸钾为催化剂，酸性调节制备3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体4)：
在250mL圆底烧瓶中依次加入杨梅苷、K2CO3和DMF，常温下搅拌0.5～1h后，缓慢滴加碘甲烷，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇：乙酸乙酯＝1:4,V/V)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用乙酸乙酯(或二氯甲烷)洗涤，合并滤液，用100mL水稀释，用乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于30mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入一定量的浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素备用。
(5)以3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(中间体4)和N-(5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺(中间体3)为原料，用碳酸钾为催化剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂制备3-O-(N-(5-(取代基巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A)。
在100mL的单口圆底烧瓶中加入3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素和碳酸钾(n:n＝1:3)，加入DMF将3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素溶解，常温搅拌30～60min，缓慢滴加N-(5-取代基巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的DMF溶液，搅拌升温至100℃，TLC跟踪反应(反应产物在波长为365mm的紫外灯下显荧光，展开剂：乙酸乙酯:甲醇＝15:1)。大约在4～6h后反应结束，停止反应，冷却至室温，将混合物倒入200mL冰水中，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(3×40mL)、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得粗产物，经柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝15:1～10:1,V/V)提纯得到目标化合物。
实施例1
3-O-(N-(5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A1)的制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备
将1.03g(11.30mmol)氨基硫脲、0.78g无(5.65mmol)水碳酸钾加入100mL的单口圆底烧瓶，加入30mL的乙醇将氨基硫脲溶解，加热搅拌回流至沸。将1.03g(13.56mmol)二硫化碳换算成体积为818μL溶于装有5mL无水乙醇的10mL的量杯，将二硫化碳的乙醇溶液缓慢滴加到反应体系中，继续回流4h。TLC跟踪反应结束，停止反应，减压蒸去溶剂，在残渣中加入30mL水，搅拌10min，用10％盐酸酸化，抽滤水洗，得到白色固体，干燥的1.2g产品，产率为79.7％。
(2)2-氨基-5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
在100mL的单口圆底烧瓶中加入0.51g(3.83mmol)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑溶于30mL吡啶中，加入0.78g(7.66mmol)三乙胺产生白色沉淀搅拌10min，再将0.42g(3.92mmpl)溴乙烷溶于4mL吡啶制成溶液缓慢滴加到反应体系中，常温搅拌，TLC跟踪反应，大约4h待反应结束，停止反应，倒入装有200mL水的烧杯中搅拌，静置10min，抽滤，水洗，干燥得2-氨基-5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑。
(3)N-(5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
在100mL的单口圆底烧瓶中加入0.30g(1.86mmpl)2-氨基-5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑和0.62g(4.65mmol)碳酸钾，再加入30mL二氯甲烷将2-氨基-5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑溶解，搅拌30min，转至冰水浴搅拌，缓慢加入用0.32g(2.79mmol)氯乙酰氯制成5mL的二氯溶液，将反应反应搅拌过夜后。反应完全，将反应体系回流30min，减压除去溶剂，加水搅拌10min除去残渣中的无机盐，过滤，用冰水洗涤三次，干燥得到N-(5-((乙基)巯基)巯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺，产率：76.87％。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
在250mL圆底烧瓶中依次加入4.64g杨梅苷(10mmol)、22.09g K2CO3(160mmol)和120mL DMF，常温下搅拌0.5～1h后，缓慢滴加7.50mL碘甲烷(120mmol)，室温搅拌48h，TLC跟踪反应(甲醇：乙酸乙酯＝1:4,V/V)。停止反应后，过滤沉淀，滤渣用乙酸乙酯(或二氯甲烷)洗涤，合并滤液，用100mL水稀释，用乙酸乙酯(或二氯甲烷)萃取三次，合并有机层，减压浓缩，然后将浓缩物溶于30mL无水乙醇中，升温至回流，待溶液澄清后，回流下加入16mL浓盐酸，随后有黄色固体析出，继续反应2h，冷却，过滤，得到粗产物3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素，产率：75.22％。
(5)3-O-(N-(5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
在100mL的单口圆底烧瓶中加入300mg(0.77mmol)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素和320mg(2.32mmol)碳酸钾，加入30mL的DMF将3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素溶解，常温搅拌30～60min；在10mL的量杯中加入193mg(0.81mmol)N-(5-((乙基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺并加入5mL的DMF溶解，然后缓慢滴加入反应体系，搅拌升温至100℃，TLC跟踪反应(反应产物在波长为365mm的紫外灯下显荧光，展开剂：乙酸乙酯:甲醇＝15:1)。大约在4～6h后反应结束，停止反应，冷却至室温，将混合物倒入200mL冰水中，用二氯甲烷萃取(40mL×3)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤(3×40mL)、无水硫酸钠干燥、减压除去溶剂，得粗产物，经柱层析(乙酸乙酯：甲醇＝15:1～10:1,V/V)提纯得到目标化合物，产率：75.37％。
实施例2
3-O-(N-(5-((苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A2)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以氯化苄为原料。
(3)N-(5-((苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为65.93％，熔程为：140～142℃。
实施例3
3-O-(N-(5-((2-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A3)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((2-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以2-氯苄氯为原料。
(3)N-(5-((2-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((2-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((2-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((2-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为73.26％，熔程为：232～234℃。
实施例4
3-O-(N-(5-((4-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A4)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((4-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以4-氯苄氯为原料。
(3)N-(5-((4-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((4-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((4-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((4-氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为75.60％，熔程为：191～193℃。
实施例5
3-O-(N-(5-((2,4-二氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A5)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((2,4-二氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以2,4-二氯苄氯为原料。
(3)N-(5-((2,4-二氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((2,4-二氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((2,4-二氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((2,4-二氯苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为58.48％，熔程为：245～247℃。
实施例6
3-O-(N-(5-((2-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A6)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((2-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以2-氟苄氯为原料。
(3)N-(5-((2-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((2-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((2-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((2-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为59.14％，熔程为：256～258℃。
实施例7
3-O-(N-(5-((4-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((4-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以4-氟苄氯为原料。
(3)N-(5-((4-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((4-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((4-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((4-氟苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为62.04％，熔程为：273～274℃。
实施例8
3-O-(N-(5-((2-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A8)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步。
(2)2-氨基-5-((2-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以2-甲基苄氯为原料。
(3)N-(5-((2-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((2-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((2-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((2-苯基甲基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为68.61％，熔程为：268～270℃。
实施例9
3-O-(N-(5-((3-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A9)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((3-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以3-甲基苄氯为原料。
(3)N-(5-((3-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((3-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((3-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((3-甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为77.34％，熔程为：247～249℃。
实施例10
3-O-(N-(5-((4-甲氧基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A10)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((4-甲氧基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以4-甲氧基苄氯为原料。
(3)N-(5-(4-甲氧基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((4-甲氧基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((4-甲氧基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((4-甲氧基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为61.33％，熔程为：271～272℃。
实施例11
3-O-(N-(5-((3-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A11)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((3-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以3-三氟甲基苄氯为原料。
(3)N-(5-(3-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((3-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((3-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((3-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为52.85％，熔程为：184～186℃。
实施例12
3-O-(N-(5-((4-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A12)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((4-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以4-三氟甲基苄氯为原料。
(3)N-(5-(4-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((4-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((4-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((4-三氟甲基苯基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为49.63％，熔程为：191～193℃。
实施例13
3-O-(N-(5-((3-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A13)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((3-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以3-氯甲基吡啶为原料。
(3)N-(5-(3-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((3-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((3-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((3-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率48.25％，熔程252～254℃。
实施例14
3-O-(N-(5-((4-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A14)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((4-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以4-氯甲基吡啶为原料。
(3)N-(5-(4-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((4-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((4-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((4-吡啶基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为49.15％，熔程为：254～256℃。
实施例15
3-O-(N-(5-((2-氯-5-噻唑基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素(目标化合物A15)制备方法，包括以下步骤：
(1)2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑的制备：
如实施例1第(1)步
(2)2-氨基-5-((2-氯-5-噻唑基)巯基)-1,3,4-噻二唑的制备
如实施例1第(2)步，区别在于以2-氯-5-氯甲基噻唑为原料。
(3)N-(5-(2-氯-5-噻唑基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺的制备
如实施例1第(3)步，区别在于以2-氨基-5-((2-氯-5-噻唑基)巯基)-1,3,4-噻二唑为原料。
(4)3-羟基-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备
如实施例1第(4)步。
(5)3-O-(N-(5-((2-氯-5-噻唑基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-乙酰胺-2-基)-3’,4’,5’,5,7-五甲氧基杨梅素的制备。
如实施例1第(5)步，区别在于以N-(5-((2-氯-5-噻唑基)巯基)-1,3,4-噻二唑-2-基)-2-氯-乙酰胺为原料。收率为44.14％，熔程为：231～233℃。
所合成含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物的理化性质和质谱数据见表1，核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表2和表3。
表1目标化合物理化性质
表2目标化合物核磁共振氢谱数据
表3目标化合物核磁共振碳谱数据
对于上述目标化合物进行抗烟草花叶病毒活性测试：
(1)测试方法
A.病毒提纯
采用周雪平方法(Zhou,X.P.；Xu,Z.X.；Xu,J.；Li,D.B.J.SouthChin.Agric.Univ.1995,16,74-79.)，选取接种3周以上，TMV系统侵染寄主Nicotianatabacum.L植株上部叶片，在磷酸缓冲液中匀浆，双层纱布过滤，8000g离心，经2次聚乙二醇处理，再离心，沉淀用磷酸缓冲液悬浮，即得到TMV的精提液体。整个实验在4℃下进行。用紫外分光光度计测定260nm波长的吸光度值，根据公式计算病毒浓度。
病毒浓度(mg/mL)＝(A260×稀释倍数)/E0.1％ 1cm 260nm
其中E表示消光系数，即波长260nm时，浓度为0.1％(1mg/mL)的悬浮液，在光程为1cm时的光吸收值。TMV的E0.1％ 1cm 260nm是5.0。
B.药剂对TMV侵染的活体治疗作用
药剂对侵染的活体治疗作用：选长势一致的5-6叶期的心叶烟打顶，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，自然晾干后用清水冲洗。待叶片干后，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照，6-7d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
C.药剂对TMV侵染的活体保护作用
药剂对TMV侵染的活体保护作用：选长势一致的5～6叶期的心叶烟打顶，用毛笔在左半叶轻轻涂施药剂，右半叶涂施对应溶剂的浓度的溶剂作对照。24h后，向全叶撒匀金刚砂，用排笔蘸取病毒汁液(6×10-3mg/mL)全叶接种病毒，用清水冲洗，6～7d后记录枯斑数，按下列公式计算抑制率。
D.药剂对TMV侵染的活体保护作用
将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min，用排笔蘸取药剂与病毒的混合液，人工摩擦接种于撒有金刚砂的叶片左半边叶片上，叶片下方用平整木板支撑。灭菌水与病毒汁液混合接种右半叶。每药剂处理设3株，每株5-6片叶，随后将植株放在光照培养箱中保湿培养，控制温度23±1℃，光照10000Lux，6-7d后观察并记录产生枯斑的数目。
其中，未涂施药剂半叶的平均枯斑数和涂施药剂的半叶枯斑数都采用各组三次重复的平均数。计算抑制率。
(2)抗烟草花叶病毒的生物活性测试结果
表4目标化合物对烟草花叶病毒的治疗、保护和钝化活性
采用半叶枯斑法，以病毒唑原药和商品药剂宁南霉素为对照，供试浓度为500μg/mL时，测试了目标化合物A1～A15对烟草花叶病毒(TMV)的治疗和保护活性(见表4)。该测试结果表明：大部分目标化合物对TMV均有较好的治疗和保护活性。其中，目标化合物A7和A12对TMV拥有较好的治疗作用，其抑制率分别为49.9％、45.3％，超过病毒唑原药(40.6％)，接近宁南霉素(52.7％)。目标化合物A7和A10对TMV拥有较好的保护作用，其抑制率分别为52.9％、54.51％，略优于病毒唑原药(51.06％)。目标化合物A2、A3、A5和A7对TMV钝化活性均抑制率为均超过70％，其中A3和A5的抑制率为72.85％和76.72％超过病毒唑原药(71.84％)。
对于上述目标化合物进行抗植物细菌活性测试：
(1)测试方法
采用浊度法，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌(X.citri)、烟草青枯病菌(R.solanacearum)和水稻白叶枯病菌(X.oryzae)的抑制活性，具体操作步骤如下：
A.于2000mL烧杯中加入1000mL灭菌蒸馏水，在电磁搅拌下依次加入蛋白胨5.0g、酵母粉1.0g、葡萄糖10.0g、牛肉膏3.0g，待搅拌均匀后以氢氧化钠水溶液调节pH至中性(7.2±0.2)；
B.将试管洗净灭菌后置于试管架上，使用移液枪向每支试管内移取第一步(1)中溶液4.0mL后加橡胶塞，每6支试管包装一次，使用灭菌锅在121℃灭菌20min后待用；
C.称取0.00375-0.0042g待测化合物样品于离心管中，以150μL DMSO溶解后分别移取80μL与40μL到灭菌后已编号的离心管中，另补加40μL DMSO到装有40μL样品溶液的离心管，向上述离心管中各加入4mL Tween-20，同时设噻菌铜或叶枯唑作对照药剂，DMSO作空白对照；
D.每支离心管内溶液移取1mL到3支装第二步(2)中试管内(酒精灯前操作，防止其它细菌污染)；
E.取空白96孔板，测空白OD值排除OD值大于0.05的孔，后向每个可用孔中加入200μL(4)中试管内溶液测OD值并记录，最后向每支试管中接入40μL活化后的柑橘溃疡病菌或烟草青枯病菌或水稻白叶枯病菌菌种，用报纸包好在30℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24～48h，期间测试试管内溶液OD值以跟踪细菌生长状态，培养结束后在试管中取200μL溶液测OD值并记录；
F.化合物对细菌抑制率计算公式如下，
校正OD值＝含菌培养基OD值-无菌培养基OD值
(3)抗植物病菌的生物活性测试结果
表5目标化合物设定浓度下分别对三种细菌的抑制率
采用浊度法，以商品药剂噻菌酮和叶枯唑为阳性对照，在供试浓度为50、100μg/mL时，测试了目标化合物对柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻百叶枯病菌的抑制活性(见表5)。该测试结果表明：大部分目标化合物对柑橘溃疡病菌和水稻百叶枯病菌表现有良好的抑制活性，对烟草青枯病菌的抑制作用相对不太理想。大部分目标化合物对柑橘溃疡病菌和水稻百叶枯病菌的抑制率均优于对照药剂噻菌酮和叶枯唑。在供试浓度为100μg/mL时，化合物A1、A6-9、A11、A12对柑橘溃疡病菌抑制率均优于噻菌铜(67.7％)和叶枯唑(73.3％)；化合物A1、A5和A9对烟草青枯病菌的抑制率高于叶枯唑(69.69％)；化合物A9、A15对水稻白叶枯病菌的抑制率高于噻菌铜(71.12％)。当化合物的供试浓度为50μg/mL时，化合物A7对柑橘溃疡病菌抑制率依然能达到79.4％远超两种对照药剂；此浓度下虽然对烟草青枯菌的抑制活性一般，但除A8以外的其他目标化合物对水稻百叶枯病菌抑制率均超过两种对照药剂。
如上实验活性数据表明含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物对TMV和植物病菌(柑橘溃疡病菌、烟草青枯病菌和水稻百叶枯病菌)具有一定的抑制作用，其中部分目标化合物对植物病毒和植物病菌表现有优良抑制活性，可作为潜在的抗植物病毒药物，具有较好应用的前景。
综合如上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (4)
1.一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物，其特征在于：其结构通式(A)如下所示：
其中，R为甲基、苯基、取代苯基、3-吡啶基、4-吡啶基或2-氯-5-噻唑基；所述的取代苯基为苯环上邻、间、对或前述两位上含有一个以上甲基、甲氧基、三氟甲基或卤素。
2.如权利要求1所述的一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物的制备方法，其特征在于：以原料杨梅苷、碘甲烷、胺基硫脲、二硫化碳、氯乙酰氯制备含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物，R如权利要求1所述，其合成路线如下：
3.如权利要求1所述的含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物用于制备抗植物病毒农药。
4.如权利要求1所述的含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物用于制备农用杀菌剂。
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