CN107652296B - 螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 - Google Patents
螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107652296B CN107652296B CN201610620904.3A CN201610620904A CN107652296B CN 107652296 B CN107652296 B CN 107652296B CN 201610620904 A CN201610620904 A CN 201610620904A CN 107652296 B CN107652296 B CN 107652296B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- indoline
- pyrrolidine
- oxospiro
- formylhydrazone
- spiro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 title abstract description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 title description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 230000000749 insecticidal effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 11
- 241000723873 Tobacco mosaic virus Species 0.000 claims description 10
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 7
- 241001477931 Mythimna unipuncta Species 0.000 claims description 7
- 235000007688 Lycopersicon esculentum Nutrition 0.000 claims description 6
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 claims description 6
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 claims description 6
- 240000003768 Solanum lycopersicum Species 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 claims description 6
- 238000006698 hydrazinolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 240000008067 Cucumis sativus Species 0.000 claims description 4
- 235000010799 Cucumis sativus var sativus Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000256059 Culex pipiens Species 0.000 claims description 4
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC=NC2=C1 SFDGJDBLYNJMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 3
- VFWHLOVYSODVKU-UHFFFAOYSA-N C1=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12.C(=O)OC Chemical compound C1=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12.C(=O)OC VFWHLOVYSODVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241001147381 Helicoverpa armigera Species 0.000 claims description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 3
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006265 spirocyclization reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims description 3
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=NC(C(=O)O)=C2 ARLVFKCLBYUINL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 claims description 2
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000241235 Citrullus lanatus Species 0.000 claims description 2
- 235000012828 Citrullus lanatus var citroides Nutrition 0.000 claims description 2
- 101100117236 Drosophila melanogaster speck gene Proteins 0.000 claims description 2
- 241000233616 Phytophthora capsici Species 0.000 claims description 2
- 241000233622 Phytophthora infestans Species 0.000 claims description 2
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 claims description 2
- 241001558929 Sclerotium <basidiomycota> Species 0.000 claims description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 claims description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000209140 Triticum Species 0.000 claims 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 241001147398 Ostrinia nubilalis Species 0.000 claims 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 abstract description 10
- PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N OH-Indolxyl Natural products C1=CC=C2C(O)=CNC2=C1 PCKPVGOLPKLUHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N indolin-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 96
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 32
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 30
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 23
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 23
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 19
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 16
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 9
- -1 Spiro oxindole alkaloids Chemical class 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000256113 Culicidae Species 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- 241000255967 Helicoverpa zea Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 4
- 241000346285 Ostrinia furnacalis Species 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene chloride Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 241000208125 Nicotiana Species 0.000 description 3
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 3
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 3
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 3
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N (3s)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylic acid Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical compound C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-Aminobutanoic acid Natural products CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005964 Acibenzolar-S-methyl Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 235000002566 Capsicum Nutrition 0.000 description 2
- 241000219112 Cucumis Species 0.000 description 2
- 235000015510 Cucumis melo subsp melo Nutrition 0.000 description 2
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 239000006002 Pepper Substances 0.000 description 2
- 235000016761 Piper aduncum Nutrition 0.000 description 2
- 235000017804 Piper guineense Nutrition 0.000 description 2
- 244000203593 Piper nigrum Species 0.000 description 2
- 235000008184 Piper nigrum Nutrition 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 2
- FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N [4,6-bis(cyanoamino)-1,3,5-triazin-2-yl]cyanamide Chemical compound N#CNC1=NC(NC#N)=NC(NC#N)=N1 FJJCIZWZNKZHII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- RVOLLKGLJIUGLG-ZDUSSCGKSA-N horsfiline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2NC(=O)[C@@]21CCN(C)C2 RVOLLKGLJIUGLG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- QZGCHMZBGHVZFB-NSHDSACASA-N methyl (3s)-2,3,4,9-tetrahydro-1h-pyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CN[C@H](C(=O)OC)C2 QZGCHMZBGHVZFB-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- AMNAZJFEONUVTD-KEWDHRJRSA-N (2s,3s,4s,5r,6r)-6-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)-4,5-dihydroxy-3-[[(2s)-3-hydroxy-2-[[2-(methylamino)acetyl]amino]propanoyl]amino]oxane-2-carboxamide Chemical compound O1[C@H](C(N)=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 AMNAZJFEONUVTD-KEWDHRJRSA-N 0.000 description 1
- FSNCEEGOMTYXKY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-beta-carboline-3-carboxylic acid Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNC(C(=O)O)C2 FSNCEEGOMTYXKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLAFCVFLZXXHT-SCLBCKFNSA-N 1-o'-tert-butyl 2-o'-methyl (2's,3s)-2-oxospiro[1h-indole-3,4'-pyrrolidine]-1',2'-dicarboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@H](C(=O)OC)C[C@@]21C1=CC=CC=C1NC2=O PBLAFCVFLZXXHT-SCLBCKFNSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(C=O)C=C1 AVPYQKSLYISFPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHHQOYLPBUYHQU-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiadiazole-5-carboxylic acid Chemical compound CC=1N=NSC=1C(O)=O NHHQOYLPBUYHQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000098289 Cnaphalocrocis medinalis Species 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 208000003468 Ehrlich Tumor Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000005897 Etoxazole Substances 0.000 description 1
- 239000005657 Fenpyroximate Substances 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- FEACDOXQOYCHKU-UHFFFAOYSA-N Gougerotin Natural products CNCC(=O)NC1=NC(=O)N(C=C1)C2OC(C(O)C(NC(=O)C(N)CO)C2O)C(=O)N FEACDOXQOYCHKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000274344 Horsfieldia Species 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 241001279112 Logania <butterfly> Species 0.000 description 1
- 241001337998 Machilus Species 0.000 description 1
- 241000723994 Maize dwarf mosaic virus Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 238000006929 Pictet-Spengler synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000931987 Sesamia Species 0.000 description 1
- YAXAQXBFDAJGGS-OOPXJOFBSA-N Strychnofoline Chemical compound O=C1NC2=CC(O)=CC=C2[C@@]21CCN(C[C@@H]1C=C)[C@H]2C[C@@H]1C[C@H]1C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CCN1C YAXAQXBFDAJGGS-OOPXJOFBSA-N 0.000 description 1
- YAXAQXBFDAJGGS-UHFFFAOYSA-N Strychofoline Natural products O=C1NC2=CC(O)=CC=C2C21CCN(CC1C=C)C2CC1CC1C(NC=2C3=CC=CC=2)=C3CCN1C YAXAQXBFDAJGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000324401 Superba Species 0.000 description 1
- 239000004784 Superba Substances 0.000 description 1
- 239000005658 Tebufenpyrad Substances 0.000 description 1
- 241000723848 Tobamovirus Species 0.000 description 1
- 230000000895 acaricidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N chlorfenapyr Chemical compound BrC1=C(C(F)(F)F)N(COCC)C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1C#N CWFOCCVIPCEQCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N etoxazole Chemical compound CCOC1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C1N=C(C=2C(=CC=CC=2F)F)OC1 IXSZQYVWNJNRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N fenpyroximate Chemical compound C=1C=C(C(=O)OC(C)(C)C)C=CC=1CO/N=C/C=1C(C)=NN(C)C=1OC1=CC=CC=C1 YYJNOYZRYGDPNH-MFKUBSTISA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002816 gill Anatomy 0.000 description 1
- 229940042795 hydrazides for tuberculosis treatment Drugs 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229930182677 oxindole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002161 passivation Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- ZZYSLNWGKKDOML-UHFFFAOYSA-N tebufenpyrad Chemical compound CCC1=NN(C)C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)=C1Cl ZZYSLNWGKKDOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VJQYLJSMBWXGDV-UHFFFAOYSA-N tiadinil Chemical compound N1=NSC(C(=O)NC=2C=C(Cl)C(C)=CC=2)=C1C VJQYLJSMBWXGDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/20—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dentistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用，式中各基团的意义见说明书。本发明的螺环氧化吲哚酰腙衍生物表现出特别优异的抗植物病毒活性，还具有广谱的杀菌活性和杀虫活性。
Description
技术领域
本发明涉及螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用，属农药技术领域。
背景技术
螺环氧化吲哚骨架结构广泛存在于天然产物和药物分子中。螺环氧化吲哚生物碱具有广泛的生物活性，例如：(-)-Horsfiline是从风吹楠属植物Horsfieldia superba中分离得到的螺环氧化吲哚类生物碱，该生物碱具有明显的镇痛效果；Spirotryprostatin A是从烟曲霉菌 Aspergillus fumigatus中分离得到的，它可以抑制哺乳动物tsFT210细胞的G2M周期的进行，进而抑制该细胞的增殖；Strychnofoline是从马钱属植物Strychnosusambarensis的叶片中分离得到的，该生物碱对老鼠的黑色素瘤细胞和Ehrlich肿瘤细胞的有丝分裂过程具有抑制作用。
目前，对于螺环氧化吲哚类化合物的研究主要集中在治疗Alzheimer病和抗肿瘤等医药领域。据我们所知，对于螺环氧化吲哚类化合物的抗植物病毒活性、杀菌活性和杀虫活性等农药领域的研究没有文献报道。在治疗Alzheimer病方面：2012年辉瑞公司的Efremov Ivan V. 和Vajdos Felix F.设计合成了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酰酯的衍生物，发现该类化合物对天冬氨酰蛋白酶具有明显的抑制剂作用，其IC50值为1uM，可以用作治疗Alzheimer病的药物 (Efremov，Ivan V.；Vajdos，Felix F.；Borzilleri，Kris A.etal.Journal of Medical Chemistry，2012， 55，9069-9088.)。在抗肿瘤方面：2008年Gilchrest Barbara A等设计了含有螺环氧化吲哚-5′- 甲酸酯类衍生物，发现此类衍生物可以诱导细胞凋亡，同时对人类黑色素瘤细胞蛋白激酶 ATM具有激活作用(Gilchrest，Barbara A.；Eller，Mark S.；Koehler，Angela N.et al.WO 2008027990 A1)；2008年LewisTimothy A.等设计了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酸酯类衍生物，发现此类衍生物对细胞增殖必要的一种丝氨酸/苏氨酸激酶aurora激酶具有明显的抑制作用，进而可以抑制肿瘤细胞的增殖(Lewis，Timothy A.；Munger，Karl；Howley，Peter M.et al.WO 2008144507 A2)；2011年Wang Shaomeng等设计了含有螺环氧化吲哚-5′-甲酰胺结构的衍生物，发现该类化合物对小鼠接种的SJSA-1肿瘤细胞具有明显的抑制其增殖的作用(Wang， Shaomeng；Yu，Shanghai；Sun，Wei et al.US 20110112052 A1.)。
发明内容
本发明的目的是提供螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用。本专利的螺环氧化吲哚酰腙衍生物表现出很好的抗植物病毒活性，还具有杀菌活性和杀虫活性。
本发明的螺环氧化吲哚酰腙衍生物是具有如下通式所示结构的化合物：
本发明的螺环氧化吲哚酰腙衍生物可以按如下方法制备(路线一)：首先L-色氨酸与甲醛水溶液反应得β-咔啉-3-甲酸A，酸A进行酯化得化合物B，对B进行Boc保护得化合物C， C在酸性条件下与NBS反应得螺环化合物D，经过酸性条件下去保护，肼解得化合物1，1与不同的醛反应得酰腙化合物2-18。
路线一：
本发明的螺环氧化吲哚酰腙衍生物可以按如下方法制备(路线二)：首先β-咔啉甲酸甲酯B 经过还原氨化得化合物F，经过螺环化，肼解，最后与苯甲醛反应得酰腙化合物19。
路线二：
本发明的螺环氧化吲哚酰腙衍生物可以按如下方法制备(路线三)：酰肼化合物1与2当量的不同醛在加热回流条件下反应得化合物20-23。
路线三：
本发明的螺环氧化吲哚酰腙衍生物可以按如下方法制备(路线四)：L-或D-色氨酸与乙醛在浓硫酸条件下发生Pictect-Spengler环化得到一位甲基取代的四氢-β-咔啉-3-甲酸，之后进行酯化、保护氨基、螺环化、脱保护、肼解等，得到酰肼，之后与苯甲醛缩合即可得到化合物 24和25。
路线四：
以上通式中，
R代表氢、一个至四个卤素原子、一个至四个硝基、一个至四个氰基、一个至四个羟基、一个至四个酯基、一个至两个-OCH2O-、一个至两个-OCH2CH2O-、一个至四个1-10碳的烷氧基、一个至四个0-10碳胺基、一个至四个1-6碳的烷羰基、一个至四个1-10碳的烷氧羰基、一个至四个1-10碳的烷胺羰基、一个至四个1-10碳的烷氧羰氧基、一个至四个1 -10碳的烷胺羰氧基、一个至四个1-10碳的α-胺基烷羰氧基；
R1和R2分别代表氢、1-10碳的烃基、1-10碳的含氮杂环、1-10碳的含氧杂环、1- 10碳的含硫杂环、1-10碳的含氧含氮杂环、1-10碳的含硫含氮杂环、1-10碳的含两个氮的杂环、1-10碳的含三个氮的杂环；
R3分别代表氢、羟基、卤素原子、氰基、酯基、酰胺基、1-10碳的烃基、1-10碳的烷氧基、1-10碳的烷基羰氧基、1-10碳的烷氧基羰氧基、1-10碳的含氮杂环、1-10碳的含氧杂环、1-10碳的含硫杂环、1-10碳的含氧含氮杂环、1-10碳的含硫含氮杂环、1 -10碳的含两个氮的杂环、1-10碳的含三个氮的杂环；
R4和R5分别代表氢、1-10碳的烃基、1-10碳的含氮杂环、1-10碳的含氧杂环、1- 10碳的含硫杂环、1-10碳的含氧含氮杂环、1-10碳的含硫含氮杂环、1-10碳的含两个氮的杂环、1-10碳的含三个氮的杂环或R4和R5为
R6分别代表氢、羟基、氨基、1-10碳的烃基、1-6碳的烷氧基、1-10碳的胺基、1 -10碳的含氮杂环、1-10碳的含氧杂环、1-10碳的含硫杂环；
以上化合物包括其对映异构体和非对映异构体。
本发明所述的螺氧化吲哚酰腙衍生物优选如下化合物：
(3S，5′S)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰肼(1)；
(3S，5′S)-N′-苯亚甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(2)；
(3S，5′S)-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(3)；
(3S，5′S)-N′-(4-叔丁基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(4)；
(3S，5′S)-N′-(4-硝基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(5)；
(3S，5′S)-N′-(4-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(6)；
(3S，5′S)-N′-(3-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(7)；
(3S，5′S)-N′-(2-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(8)；
(3S，5′S)-N′-(3，4-二氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(9)；
(3S，5′S)-N′-(2，4-二氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(10)；
(3S，5′S)-N′-(4-溴-2，6-二氟苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(11)；
(3S，5′S)-N′-((苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5)-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙 (12)；
(3S，5′S)-N′-(萘-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(13)；
(3S，5′S)-2-氧代-N′-(吡啶-4-亚甲基)螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(14)；
(3S，5′S)-N′-(呋喃-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(15)；
(3S，5′S)-N′-(1H-吡咯-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(16)；
(3S，5′S)-N′-(环己基亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(17)；
(3S，5′S)-N′-(2，2-二甲基亚丙基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(18)；
(3S，5′S)-N′-苯亚甲基-1′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(19)；
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(4-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(4-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(20)；
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(3-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(3-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(21)；
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(2-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(2-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(22)；
(3S，3′R，7a′S)-3′-环己基-2′-((E)-(环己基亚甲基)氨基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并 [1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(23)；
(2′R，3S，5′S)-N′-苯亚甲基-2′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(24)；
(2′S，3R，5′R)-N′-苯亚甲基-2′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(25)。
本发明通式的化合物具有优异的抗植物病毒活性，能很好地抑制烟草花叶病毒、辣椒病毒、水稻病毒、番茄病毒、甘薯病毒、马铃薯病毒和瓜类病毒及玉米矮花叶病毒等，可有效防治烟草、辣椒、水稻、番茄、瓜菜、粮食、蔬菜、豆类等多种作物的病毒病，尤其适合于防治烟草花叶病。通式所示的螺环氧化吲哚酰腙衍生物表现出很高的离体抗TMV活性，而且还表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，部分螺环氧化吲哚酰腙衍生物的抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑。据我们所知，这也是首次报道螺环氧化吲哚酰腙衍生物具有抗植物病毒活性。
本发明通式的化合物作为植物病毒抑制剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他抗植物病毒剂如苯并噻二唑(BTH)、噻酰菌胺(TDL)、4-甲基-1，2，3-噻二唑-5-甲酸(TDLA)、DL-β-氨基丁酸(BABA)、病毒唑、宁南霉素、菲并吲哚里西啶生物碱安托芬、联三唑类化合物XY-13和XY-30、病毒A、水杨酸、多羟基双萘醛、氨基寡糖素形成互作组合物使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
本发明通式的化合物具有杀粘虫、棉铃虫和玉米螟及尖音库蚊活性。
本发明通式的化合物对以下14种病原菌表现出杀菌活性，这14种病原菌：黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、油菜菌核、黄瓜灰霉、水稻纹枯、辣椒疫霉、水稻恶苗、小麦纹枯、玉米小斑和西瓜炭疽。
本发明通式的化合物作为杀虫杀菌剂可以直接使用，也可以加上农业上接受的载体使用，也可以和其他杀虫杀螨杀菌剂如吡螨胺、溴虫腈、乙螨唑、唑螨酯等组合使用，这些组合物有的表现增效作用，有的表现相加作用。
具体实施方式
下述的实施例和生测试验结果可用来进一步说明本发明，但不意味着限制本发明。
实施例1：酰肼(1)和螺环氧化吲哚酰腙衍生物的合成(2-18)
(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸的合成
在1L单口瓶中加入L-色氨酸(30g，0.147mol)，NaOH(5.88g，0.147mol)和400mL水，搅拌至澄清。而后加入30％的甲醛水溶液18mL，室温搅拌2h后加热回流3h。冷却，用2mol/L的盐酸溶液调节pH值至5，此时有沉淀产生，抽滤水洗干燥得土黄色固体24.58g，产率77.4％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)， 7.07(t，J＝7.2Hz，1H)，6.99(t，J＝7.6Hz，1H)，4.31-4.20(m，2H)，3.64(dd，J＝9.6，4.4Hz，1H)， 3.35(brs，1H)，3.15(dd，J＝15.8，4.4Hz，1H)，2.83(dd，J＝15.7，10.7Hz，1H)。
(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯的合成
100mL单口瓶中加入酸(2.1g，9.72mmol)和甲醇50mL，搅拌。在冰浴条件下逐滴加入 SOCl2(4.01g，34.02mmol)，撤去冰浴加热回流4h。旋干大部分溶剂，加20mL水稀释后，加入饱和NaHCO3溶液调节pH值至10，后用乙酸乙酯萃取水相，饱和食盐水洗涤乙酸乙酯，无水Na2SO4干燥，脱溶得到棕色固体1.94g，产率87.5％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99 (s，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.31(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.3Hz，1H)，7.13(t，J＝7.3 Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.93-3.79(m，4H)，3.17(dd，J＝15.3，4.6Hz，1H)，2.93(dd，J＝15.3，9.6Hz，1H)，2.10(brs，1H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.8，136.0，132.0，127.2，121.7，119.6，117.9，110.8，107.4，56.0，52.2，42.1，25.4。
N-Boc保护的(S)-2，3，4，9-四氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-3-甲酸甲酯的合成
100mL单口瓶中加入酯(1.94g，8.43mmol)和50mL CH2Cl2，以及二碳酸叔丁酯(2.02g， 9.27mmol)和三乙胺(1.06g，10.54mmol)，室温搅拌过夜。加100mL水稀释，用2mol/L的盐酸溶液调节pH值至5，CH2Cl2(3×50mL)萃取水相，而后用饱和食盐水洗涤CH2Cl2，无水Na2SO4干燥，脱溶。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)，得白色固体2.60g，收率94.0％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.63 and 7.99(brs，1H)，7.53(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz1H)，7.20-7.11(m，2H)，5.46 and 5.25(d，J＝6.2Hz，1H)，4.92 and 4.82(d，J＝16.1Hz，1H)， 4.58 and 4.54(d，J＝16.4Hz，1H)，3.65 and 3.63(s，3H)，3.46(d，J＝15.5Hz，1H)，3.20-3.09(m， 1H)，1.58 and 1.57(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ172.2 and 172.1，155.8 and 155.7，136.4 and 136.4，129.8 and 129.7，126.8 and 126.7，121.9 and121.8，119.6 and 119.4，118.2 and 118.0， 110.9 and 110.8，106.3 and 105.4，81.2and 80.9，53.8 and 52.5，40.7 and 40.4，28.4，27.4 and 26.9， 23.5 and 23.2。
(3S，5′S)-1′-叔丁氧羰基-2-氧化螺[吲哚林-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯的合成
Boc保护的酯(2.0g，6.06mmol)溶于100mL H2O-THF(1∶1，v/v)混合溶剂中，加入25mL冰乙酸，另将NBS(1.08g，6.06mmol)溶于20mL相同的混合剂中。二者均用冰浴使温度降至-7℃，用滴管将NBS逐滴加入到反应体系中，继续低温(-5℃)反应1h，TLC检测反应完全后，加入少量无水Na2SO3淬灭反应，而后加饱和NaHCO3溶液调节体系至中性，脱掉 THF后用CH2Cl2(3×50mL)萃取水相，合并有机相，无水Na2SO4干燥，脱溶。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)，得白色固体1.91g，收率91.0％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.68 (s，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11-7.05(m，1H)，7.03-6.96(m，1H)，6.91(d，J＝7.7Hz，1H)， 4.66-4.58(m，1H)，3.73 and 3.70(s，3H)，3.60-3.49(m，2H)，2.41-2.36(m，1H)，2.31-2.21(m，1H)，1.40 and 1.38(s，9H)。
(3S，5′S)-2-氧化螺[吲哚林-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酸甲酯的合成
在500mL单口瓶中加入Boc保护的螺环氧化吲哚酯(10.0g，28.9mmol)和200mL二氧六环，并且一次性加入10mL浓盐酸。室温搅拌6h。脱溶，体系用饱和NaHCO3溶液调节至中性。用CH2Cl2反复萃取水相，无水Na2SO4干燥，脱溶。得到黄色油状物5.11g，产率76％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.53(s，1H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.6Hz，1H)，7.05 (t，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.7Hz，1H)，4.21(t，J＝7.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.52(d，J＝11.5Hz，1H)，3.10(d，J＝11.5Hz，1H)，3.07(brs，1H)，2.50-2.44(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.5，173.5，140.8，132.9，128.2，122.8，122.7，110.1，61.3，58.2，54.6，52.4，41.6。
(3S，5′S)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰肼(1)的合成
在250mL单口瓶中加入螺环甲酯(5.0g，20.3mmol)，150mL无水乙醇和水合肼(5.08g， 81.3mmol)。加热回流6h。冷却，脱溶。产物溶于乙醇后继续脱溶，反复多次。得到定量转化的深黄色固体。熔点177-179℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(d，J＝7.4Hz，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.06(t，J＝7.5Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.18(t，J＝8.4Hz，1H)，3.34 (brs，1H)，3.08(d，J＝11.6Hz，1H)，2.36(d，J＝8.4Hz，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ 180.4，172.3，141.5，135.2，128.1，123.2，122.1，109.7，61.3，58.7，55.7，42.9。HRMS(ESI)calcd for C12H14N4O2(M+H)+247.1190，found 247.1189。
(3S，5′S)-N′-苯亚甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(2)
在100mL单口瓶中加入酰肼(0.5g，2.03mmol)和40mL无水乙醇。搅拌条件下加入苯甲醛(0.24g，2.23mmol)。室温反应4h，TLC监测反应完全后，柱层析分离(CH2Cl2∶MeOH＝ 30∶1)，得淡黄色粉末0.55g，收率81.1％。熔点132-136℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.07 (s，1H)，9.97 and 9.87(s，1H)，8.09 and 7.92(s，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.32 -7.21(m，3H)，7.12-7.10(m，1H)，7.05-6.98(m，1H)，6.94-6.81(m，2H)，4.88 and4.40(t，J＝ 8.1Hz，1H)，4.06(brs，1H)，3.58-3.50 and 3.40-3.32(m，1H)，3.14(d，J＝10.6Hz，1H)，2.66- 2.25(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.9 and 181.3，174.7 and170.3，149.1，145.5，141.1 and 140.6，133.8 and 133.6，133.0，130.4 and 130.1，129.7，128.7 and 128.6，128.3 and 128.2，127.8， 127.2，122.7 and 122.3，110.5 and110.3，61.5 and 60.0，57.9 and 57.5，55.2 and 55.0，42.6 and 41.3。HRMS(ESI)calcdfor C12H14N4O2(M+H)+247.1190，found 247.1189。
化合物3-18的合成路线同化合物2
(3S，5′S)-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(3)
黄色粉末，收率40.1％。熔点121-125℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.93 and 10.87(s， 1H)，9.89 and 9.72(s，1H)，8.05 and 7.86(s，1H)，7.59(d，J＝8.2Hz，1H)，7.48 and7.35(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.17-7.10(m，1H)，7.10-7.00(m，1H)，6.95-6.85(m，2H)，6.79(d，J＝7.8Hz，2H)， 4.85 and 4.38(t，J＝8.1Hz，1H)，3.75 and 3.73(s，3H)，3.55 and 3.36(d，J＝10.7Hz，1H)，3.22- 3.09(m，1H)，2.69-2.27(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.9and 181.2，174.6 and 170.0， 161.4 and 161.2，148.8，145.2，141.0 and 140.6，133.3and 133.1，129.4，128.8，128.3 and 128.1， 126.5 and 126.3，122.7 and 122.3，114.2，114.1，110.5 and 110.3，61.6 and 60.1，58.2 and 57.6， 55.3，55.1，42.8 and 41.3。HRMS(ESI)calcd for C20H20N4O3(M+H)+365.1608，found 365.1602。
(3S，5′S)-N′-(4-叔丁基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(4)
黄白色粉末，产率73％。熔点134-138℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.97(s，1H)，9.90 and 9.73(s，1H)，8.17 and 7.95(s，1H)，7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(d，J＝8.2Hz，1H)，7.42- 7.38 and6.97-6.90(m，2H)，7.37-7.30(m，2H)，7.21-7.13(m，1H)，7.12-7.05(m，1H)，4.92 and 4.44(t，J＝8.2Hz，1H)，3.81(brs，1H)，3.60 and 3.42(d，J＝11.2Hz，1H)，3.22-3.15(m，1H)， 2.73-2.36(m，2H)，1.29(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.9and 181.3，174.8 and 170.1， 153.8 and 153.6，149.0，145.3，141.0 and 140.6，133.3and 133.1，131.1 and 130.9，128.3 and 128.1， 127.7，127.1，125.7 and 125.6，122.7，122.3，110.5 and 110.3，61.6 and 60.2，58.3 and 57.6，55.3 and 55.1，42.8 and41.3，34.9，31.2。HRMS(ESI)calcd for C20H20N4O3(M+H)+365.1608，found 365.1602。
(3S，5′S)-N′-(4-硝基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(5)
黄色粉末，收率71％。熔点140-143℃.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.35-8.30 and8.25 -8.15(m，3H)，8.00-7.90 and 7.85-7.78(m，2H)，7.51-7.45 and 7.38-7.32(m，1H)，7.25- 6.90(m，3H)，4.36(t，J＝8.3Hz)and 3.70-3.60(m，1H)，3.52-3.47 and 3.42-3.40and 3.35- 3.32(m，1H)，3.20-3.08(m，1H)，2.70-2.60 and 2.50-2.45 and 2.31-2.24(m，2H).13C NMR (100MHz，CD3OD)δ184.0 and 182.7，175.5 and 173.2，149.9 and 149.7，148.0，143.6 and 142.7， 142.2 and 141.6，135.2 and 134.5，129.5，129.4 and 129.3，128.9，125.0，124.9，124.0，123.9 and 123.7，111.1，62.7 and 61.1，59.0 and 58.8，57.0 and 56.5，44.0 and 43.4.HRMS(ESI)calcd for C19H17N5O4(M+H)+380.1353，found380.1361。HRMS(ESI)calcd for C19H17N5O4(M+H)+ 380.1353，found 380.1361。
(3S，5′S）-N′-(4-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(6)
淡黄色粉末，收率70％。熔点125-129℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.05(s，1H)，9.71 and 9.60(s，1H)，8.11 and 7.88(s，1H)，7.56(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34 and6.87(d，J＝7.4Hz，1H)7.26-7.19(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.11-7.03(m，1H)，6.92(t，J ＝6.8Hz，1H)，4.85 and 4.41(t，J＝8.1Hz，1H)，3.55 and 3.38(d，J＝11.6Hz，1H)，3.22-3.14(m， 1H)，2.66-2.45 and 2.37-2.26(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.8 and 181.3，174.6 and 170.2，147.6，144.2，140.9 and 140.5，136.3 and136.0，132.9 and 132.7，132.2，129.0，128.9， 128.4，128.3，122.8，122.7 and 122.3，110.5 and 110.3，61.4 and 59.8，57.8 and 57.5，55.1 and 54.9， 42.6 and 41.1。HRMS(ESI)calcd for C19H17ClN4O2(M+H)+369.1113，found 369.1109。
(3S，5′S)-N′-(3-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(7)
黄白色粉末，产率88.3％。熔点122-126℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.15(s，1H)，9.71 and 9.63(s，1H)，8.08 and 7.85(s，1H)，7.60 and 7.48(s，1H)，7.45-7.16(m，2H)，7.37-7.30 (m，1H)，7.15-7.10(m，1H)，7.08-7.00(m，1H)，6.92-6.82(m，2H)，4.86 and4.41(t，J＝8.0Hz， 1H)，3.94(brs，1H)，3.56 and 3.39(d，J＝11.6Hz，1H)，3.21-3.13(m，1H)，2.61-2.44 and 2.31- 2.21(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.8 and 181.3，174.5and 170.3，147.4 and 143.9， 140.9 and 140.5，135.6 and 135.5，134.7，132.9 and132.7，130.3 and 129.8，130.0，128.4 and 128.3， 127.2 and 126.6，126.0 and 125.6，123.0 and 122.8，122.7 and 122.3，110.4 and 110.3，61.4 and 60.0，57.9 and 57.4，55.0 and 54.8，42.6 and 41.1。HRMS(ESI)calcd for C19H17ClN4O2(M+H)+ 369.1113，found 369.1106。
(3S，5′S)-N′-(2-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(8)
黄白色粉末，收率77.7％。熔点120-124℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.16 and10.99 (s，1H)，9.90 and 9.77(s，1H)，8.56 and 8.32(s，1H)，8.07 and 7.77(d，J＝7.0Hz，1H)，7.38-7.00 (m，5H)，6.97-6.88(m，2H)，4.88 and 4.45(t，J＝8.0Hz，1H)，3.66(brs，1H)，3.61-3.37(m，1H)， 3.25-3.13(m，1H)，2.70-2.31(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.8 and 181.1，174.7 and 170.5，145.1，141.7 and 141.0，140.6，134.3，133.3 and 133.1，131.3，131.1 and 130.9，129.9 and 129.6，128.3 and 128.2，127.9，127.0，122.7 and 122.3，110.5 and 110.3，61.6 and 60.1，58.1 and 57.7，55.3 and55.1，42.7 and 41.3。HRMS(ESI)calcd for C19H17ClN4O2(M+H)+369.1113，found369.1106。
(3S，5′S)-N′-(3，4-二氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(9)
黄白色粉末，产率72.3％。熔点136-140℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25 and11.15 (s，1H)，9.79 and 9.66(s，1H)，8.04 and 7.83(s，1H)，7.64 and 7.55(s，1H)，7.37and 7.25(d，J＝8.2 Hz，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，7.07-7.00(m，1H)，6.92-6.87(m，1H)，6.86- 6.82(m，1H)，4.79 and 4.36(s，1H)，3.57-3.25(m，2H)，3.14(brs，1H)，2.60-2.19(n，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ183.0 and 181.4，174.9 and170.7，146.3，142.8，140.8 and 140.5，134.2 and 133.9，133.8 and 133.7，133.1，133.0and 132.8，130.6，128.9 and 128.4，126.7 and 126.3，122.8， 122.3，110.4，61.5 and60.1，58.3 and 57.6，55.1，42.9 and 41.2。HRMS(ESI)calcd for C19H16Cl2N4O2(M+H)+403.0723，found 403.0721。
(3S，5′S)-N′-(2，4-二氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(10)
浅黄色粉末，产率33％。熔点116-119℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.98(s，1H)，8.90 (s，1H)，8.54(s，1H)，8.28-8.12(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.28-7.18(m，3H)，7.04(t，J＝7.7 Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，4.47(dd，J＝9.0，6.8Hz，1H)，3.43-3.36 and3.10-3.04(m， 2H)，2.77(dd，J＝13.8，9.2Hz)and 2.56(dd，J＝13.9，6.7Hz，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 182.8，170.5，144.0，140.8，136.8，134.8，129.8，129.64，129.57，128.8，128.4，127.7，123.0，122.9， 110.1，61.7，57.8，55.7，40.2.HRMS(ESI)calcd forC19H16Cl2N4O2(M+H)+403.0723，found 403.0720。HRMS(ESI)calcd for C19H16Cl2N4O2(M+H)+403.0723，found 403.0721。
(3S，5′S)-N′-(4-溴-2，6-二氟苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(11)
浅黄色粉末，产率72％。熔点138-141℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.25(s，1H)，9.92 and 9.74(s，1H)，8.33 and 7.99(s，1H)，7.36-7.29 and 7.20-7.80(m，6H)，4.82(t，J＝8.2Hz)and 4.59-4.26(m，2H)，3.61-3.07(m，2H)，2.74-2.26(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 183.3 and 181.4，175.2 and 170.4，162.0，159.4 and 159.3，140.9 and140.6，138.5，134.3，133.3 and 133.0，128.3 and 128.1，122.8，122.3，116.1 and115.9，111.2 and 111.1，110.9，110.5 and 110.2， 61.6 and 60.2，58.3 and 57.6，55.3and 55.2，42.4 and 41.2.HRMS(ESI)calcd for C19H16BrF2N4O2 (M+H)+449.0425，found449.0418。HRMS(ESI)calcd for C19H16BrF2N4O2(M+H)+449.0425， found 449.0418。
(3S，5′s)-N′-((苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5)-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙 (12)
黄色粉末，收率78％。熔点134-138℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.74 and 10.21(s， 1H)，8.81 and 8.63(s，1H)，8.09 and 7.76(s，1H)，7.42 and 7.40(s，1H)，7.24-7.15(m，2H)，7.13- 6.90(m，3H)，6.77(t，J＝7.1Hz，1H)，5.99 and 5.97(s，2H)，4.84 and 4.39(t，J＝8.2Hz，1H)，3.42 and 3.25(d，J＝11.6Hz，1H)，3.21 and3.17(d，J＝11.2Hz，1H)，2.75(brs，1H)，2.61-2.55 and 2.44-2.34(m，2H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.8 and181.1，174.6 and 170.0，149.7 and 149.5，148.6，148.2，145.0，140.8 and 140.5，133.3and 133.0，128.3，128.2，124.1 and 123.7，122.7 and 122.3，110.5 and 110.2，108.3and 108.1，106.2 and 105.4，101.5，61.6 and 60.1，58.3 and 57.6， 55.2 and 55.1，42.8 and 41.2。HRMS(ESI)calcd for C19H16BrF2N4O2(M+H)+449.0425，found 449.0418。
(3S，5′S)-N′-(萘-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(13)
白色粉末，收率37％。熔点159-161℃.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.67 and 11.54(s，1H)，10.51 and 10.43(s，1H)，8.57 and 8.18(s，1H)，8.14-7.88(m，5H)，7.60-7.41(m，3H)， 7.24-6.84(m，3H)，4.82(t，J＝8.2Hz)and 4.24(t，J＝8.3Hz，1H)，3.38-3.20 and3.07-2.95(m， 2H)，2.32-2.10(m，2H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ181.6 and 180.1，174.3and 170.2， 148.1 and 143.9，142.0 and 141.6，135.1 and 134.6，134.2 and 134.0，133.3，132.6 and 132.4， 129.10，128.94，128.8 and 128.7，128.24 and 128.17，127.6and 127.5，127.22，123.38，123.3 and 123.2，122.68，122.3 and 122.2，109.8，61.7，59.8 and 58.6，55.7 and 55.0，43.1 and 42.7。HRMS (ESI)calcd for C23H21N4O2(M+H)+385.1665，found 385.1666。
(3S，5′S)-2-氧代-N′-(吡啶-4-亚甲基)螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(14)
黄白色粉末，产率60％。熔点126-130℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.56-8.51(m，2H)，8.26 and 7.96(s，1H)，7.78-7.71(m)and 7.67-7.60(m，2H)，7.48 and 7.35(d，J＝7.3Hz， 1H)，7.26-7.14(m，1H)，7.10 and 7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.95-6.87(m，1H)，4.37and 3.49(t，J ＝8.3Hz，1H)，3.43-3.27(m，1H)，3.22-3.09(m，1H)2.64 and 2.28(dd，J＝13.2，8.4Hz，1H)， 2.46(d，J＝8.3Hz，1H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ182.6 and 181.3，174.1 and 171.8，149.4 and 149.3，146.1，142.5，141.6 and 141.3，140.9，133.8 and133.1，128.0 and 127.9，122.5，122.3， 121.7，121.3 and 121.2，109.7 and 109.6，61.3and 59.6，57.6 and 57.3，55.6 and 55.0，42.6 and 41.9。HRMS(ESI)calcd forC18H17N5O2(M+H)+336.1455，found 336.1449。
(3S，5′S)-N′-(呋喃-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(15)
黄白色粉末，产率87％。熔点135-139℃。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.20 and 7.91and 7.85(s，1H)，7.67-7.60(m，1H)，7.44(d，J＝7.4Hz)and 7.37(d，J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.20(m， 1H)，7.13-7.02(m，1H)，6.97-6.91(m)and 6.78-6.75(m，2H)，6.58-6.52(m，1H)，4.31(t，J＝ 8.4Hz)and 3.45-3.32(m，1H)，3.49(d，J＝11.8Hz)and 3.38(d，J＝11.4Hz)and 3.14(d，J＝ 11.4Hz)and 3.09(d，J＝11.8Hz，2H)，2.66(dd，J＝13.2，8.3Hz)and2.25(dd，J＝13.2，8.8Hz， 1H)，2.44(dd，J＝8.4，2.5Hz，1H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ184.1and 182.6，175.1 and 172.4，151.0 and 150.9，146.5 and 146.0，142.7 and 142.2，140.4 and 136.0，135.4 and 134.5，129.3， 123.9，123.8 and 123.7，114.9 and 114.0，113.2 and 113.0，111.1，62.68 and 61.0，59.0 and 58.8， 57.1 and 56.4，43.8 and43.5。HRMS(ESI)calcd for C17H16N4O3(M+H)+325.1295，found 325.1297。
(3S，5′S)-N′-(1H-吡咯-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(16)
白色粉末，产率66％。熔点151-155℃。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.06 and 8.05(s，1H)， 7.91 and 7.82(s，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29-7.18(m，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.99- 6.96(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，6.54-6.50(m)and 6.45-6.42(m，1H)，6.22-6.16(m，1H)， 4.28(q，J＝8.5Hz，1H)，3.42-3.06(m，2H)，2.64-2.30(m，2H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ 181.3，170.8，140.8 and 140.6，134.0，127.9，127.1，122.6，122.4，122.32，122.26，114.6 and 114.5， 109.6 and 109.5，109.20 and 109.17，61.1 and 61.0，57.8 and57.6，55.7 and 55.5，42.2 and 41.5。 HRMS(ESI)calcd for C17H17N5O2(M+H)+324.1455，found 324.1457。
(3S，5′S)-N′-(环己基亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(17)
黄白色粉末，产率73％。熔点116-120℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.55(s，1H)，10.01 and 9.85(s，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.05-6.89(m，2H)，4.71 and4.34(t，J＝ 8.1Hz，1H)，3.52 and 3.33(d，J＝11.4Hz，1H)，3.15-3.06(m，1H)，2.60-2.10(m，3H)，1.83- 1.55(m，5H)，1.31-1.07(m，5H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ183.1 and 180.9，174.6 and 169.9， 156.9，152.9，141.0 and 140.6，133.6 and 133.4，128.2 and 128.0，122.6 and 122.2，110.5 and 110.2， 61.6 and 60.1，58.4 and 57.8，55.5 and 55.2，42.6 and 41.3，40.8 and 40.5，30.0，29.9，25.9 and 25.8， 25.4，25.3。HRMS(ESI)calcdfor C19H24N4O2(M+H)+341.1972，found 341.1980。
(3S，5′S)-N′-(2，2-二甲基亚丙基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(18)
黄白色粉末，产率93％。熔点122-126℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.76 and 10.58(s，1H)，10.22 and 10.07(s，1H)，7.45(s)and 7.31(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.14(m，1H)，7.14- 7.00(m，1H)，7.00-6.92(m，2H)，4.76 and 4.38(t，J＝8.1Hz，1H)，3.56 and 3.35(d，J＝11.4Hz， 1H)，3.13(t，J＝12.0Hz，1H)，2.66-2.25(m，2H)，1.10 and 1.05(s，9H).13CNMR(100MHz， CDCl3)δ183.1 and 180.9，174.7 and 169.9，160.5 and 156.2，141.1 and140.6，133.7 and 133.6， 128.2 and 128.0，122.7 and 122.6，122.5 and 122.2，110.5and 110.3，61.6 and 60.4，58.4 and 57.8， 55.7 and 55.2，42.8 and 41.4，35.0 and34.9，27.3。HRMS(ESI)calcd for C17H22N4O2(M+H)+ 315.1816，found 315.1816。
实施例2：螺环氧化吲哚酰腙衍生物的合成(19)
(3S，5′S)-N′-苯亚甲基-1′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(19)
将β-咔啉甲酸甲酯B(4.10g，17.8mmol)溶于50mL甲醇中，搅拌条件下向其中加入甲醛水溶液(5.0mL，37wt％aq)氰基硼氢化钠(2.79g，44.5mmol)，室温搅拌2h。然后向反应体系中加入饱和NaHCO3水溶液(150mL)，水相用乙酸乙酯萃取(3x 75mL)，合并有机相。用饱和食盐水(30mL)洗有机相，无水MgSO4干燥，减压脱溶。柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)以71％收率得白色固体F。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.46(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.15-7.05(m，2H)，3.96(d，J＝15.1Hz，1H)，3.75-3.60(m， 5H)，3.20-3.05(m，2H)，2.52(s，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.0，136.2，131.2，127.0，121.5，119.4，117.9，110.9，105.7，61.5，51.8，49.0，42.0，23.8。
将化合物F(2.40g，9.82mmol)溶于50mL THF/H2O(V/V＝1∶1)混合溶剂中，然后向其中加入NBS(1.74g，9.82mmol)。加毕，0℃下搅拌5min，然后向其中加入冰乙酸(10mL) 继续搅拌20min。反应完全后用2N NaOH淬灭反应，乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。合并有机相，无水MgSO4干燥，减压脱溶，柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得1.53g黄色油状物G。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.81(s，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，1H)，7.11(t，J＝7.2Hz， 1H)，6.94(t，J＝7.1Hz，1H)，6.89(d，J＝7.5Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.46(t，J＝8.0Hz，1H)，3.13(d， J＝9.0Hz，1H)，2.83(d，J＝9.0Hz，1H)，2.72-2.62(m，1H)，2.45(s，3H)，2.19(dd，J＝12.7，7.7Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ182.0，173.2，140.4，135.2，128.0，123.9，122.9，109.9，67.2，65.7，52.7，52.1，41.0，40.7。
将所得化合物G(1.3g，4.99mmol)和80％水合肼(1.3g，20mmol)溶于50mL甲醇中，加热回流6h。反应也减压浓缩定量的得到酰肼化合物H。最后将所得酰肼H与苯甲醛反应以84％的收率得白色固体19，熔点109-112℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.00 and 10.43 (s，1H)，9.65 and 9.56(s，1H)，8.37 and 8.12(s，1H)，7.98-7.62(m，2H)，7.60-7.42(m，1H)，7.39 -7.29(m，3H)，7.22-6.90(m，3H)，4.41(t，J＝8.3Hz)and 3.71(t，J＝8.3Hz，1H)，3.31(t，J＝8.5 Hz，1H)，3.07-2.85(m，2H)，2.57(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ， 182.2 and 175.2，170.4 and 168.7，149.3 and 145.2，140.6 and 140.0，135.5，134.1 and 133.7，133.5 and 133.2，130.7 and 130.5，130.3 and 130.0，128.8，128.4 and 128.0，127.8 and 127.3，124.35， 123.1 and 123.0，110.4 and 109.8，69.4，65.8 and 65.7，53.3 and 53.1，42.2 and 41.9，41.7 and 41.1. HRMS(ESI)calcd forC20H20N4O2(M+H)+349.1659，found 349.1659。HRMS(ESI)calcd for C17H22N4O2(M+H)+315.1816，found 315.1816。
实施例3：螺环氧化吲哚酰腙衍生物的合成(20-23)
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(4-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(4-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(20)
向酰肼化合物1(0.30g，1.22mmol)的35mL乙醇溶液中加入4-氯苯甲醛(0.36g，2.56 mmol)和催化量的冰乙酸，将反应液加热回流3h，TLC监测反应。反应完全后，减压浓缩反应液.柱层析分离(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)以81％得化合物20。白色固体(dr＝27∶1)，熔点127-129℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.84(s，1H)，8.88(s，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.48-7.27(m，7H)，7.12-7.00(m，2H)，6.84(d，J＝7.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.43(dd，J＝9.2， 4.6Hz，1H)，3.50(s，2H)，2.82(dd，J＝13.6，4.6Hz，1H)，2.50-2.25(m，1H)。13C NMR(100MHz， CDCl3)δ181.2，170.6，149.9，140.6，137.7，136.6，134.7，132.8，132.3，129.2，129.0，128.8，128.6， 128.1，123.2，123.0，110.4，82.7，64.3，64.0，54.2，38.7.HRMS(ESI)calcd for C26H21Cl2N4O2 (M+H)+491.1042，found 491.1046。
化合物21-23的合成路线同化合物20
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(3-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(3-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(21)
浅黄色固体，收率91％，熔点110-112℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，8.93(s，1H)，7.73-7.64(m，1H)，7.56-7.45(m，2H)，7.39-7.28(m，6H)，7.12(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03 (t，J＝7.5Hz，1H)，6.84(d，J＝7.6Hz，1H)，5.72(s，1H)，4.42(dd，J＝9.2，4.6Hz，1H)，3.50(s，2H)， 2.81(dd，J＝13.7，4.6Hz，1H)，2.47(dd，J＝13.6，9.4Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 181.1，170.6，149.9，141.3，140.4，136.2，134.9，134.8，132.0，130.6，130.3，129.9，129.1，128.6， 127.1，126.9，126.1，124.8，123.2，123.1，110.3，83.0，64.4，64.1，54.1，38.7。HRMS(ESI)calcd for C26H21Cl2N4O2(M+H)+491.1042，found 491.1038。
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(2-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(2-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(22)
浅黄色固体，收率89％，熔点124-126℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.91(s，1H)，8.48(s，1H)，8.12(d，J＝7.1Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.38-7.15(m，7H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)， 6.98(t，J＝7.5Hz，1H)，6.88(d，J＝7.6Hz，1H)，6.25 and 6.18(s，1H)，4.51(dd，J＝9.0，4.4Hz) and 4.41(dd，J＝9.3，4.2Hz，1H)，3.65(s，2H)，2.88(dd，J＝13.6，4.2Hz，1H)，2.47(dd，J＝13.5， 9.6Hz，1H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.1，171.7，145.5，140.7，135.1，134.8，133.4，132.1， 131.5，131.4，130.6，130.1，129.7，128.5，127.7，127.5，127.1，126.7，123.2，122.9，110.4，79.4，64.4， 63.5，54.0，38.7。HRMS(ESI)calcd forC26H21Cl2N4O2(M+H)+491.1042，found 491.1039。
(3S，3′R，7a′S)-3′-环己基-2′-((E)-(环己基亚甲基)氨基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并 [1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(23)
白色固体，收率86％，熔点100-102℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，8.36(d， J＝5.9Hz，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，1H)，7.23(t，J＝7.6Hz，1H)，7.07(t，J＝7.5Hz，1H)，6.96(d， J＝7.7Hz，1H)，4.39(br，1H)，4.20(t，J＝7.8Hz，1H)，3.24(s，2H)，2.58(dd，J＝13.0，7.0Hz，1H)， 2.39-2.24(m，2H)，1.95-1.52(m，11H)，1.40-1.10(m，10H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ 180.0，169.9，163.0，140.3，133.4，128.3，123.3，122.9，110.3，85.9，64.8，64.6，54.8，54.7，42.0，40.9， 38.8，30.03，29.99，28.8，26.5，26.1，25.9，25.8，25.4。HRMS(ESI)calcd for C26H35N4O2(M+H)+ 435.2760，found 435.2762。
实施例4：螺环氧化吲哚酰腙衍生物的合成(24-25)
(2′R，3S，5′S)-N′-苯亚甲基-2′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(24)
化合物24的合成与化合物2的路线相同，除了选用乙醛代替甲醛进行关环。黄色粉末，产率63％，熔点116-120℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.89 and 9.29(s，1H)，8.23(s)and8.21(s)and 8.13(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80-7.74(m，1H)，7.63-7.51(m，1H)，7.48-7.31(m，4H)， 7.26-7.10(m，2H)，7.06-6.94(m，2H)，4.46(t，J＝8.3Hz，1H)，3.96-3.65(m)and3.50-3.34 (m，1H)，2.90-2.56(m，2H)，1.11-0.83(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.3，170.8， 148.9，141.3，133.5，132.8，130.6，129.9，129.1，128.7，128.3，127.8，122.8，122.5，110.2，64.9，59.9， 59.8，40.2，13.6。HRMS(ESI)calcd for C20H20N4O2(M+H)+349.1659，found 349.1655.。
(2′S，3R，5′R)-N′-苯亚甲基-2′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(25)
化合物25与化合物24的合成路线相同，除了选用D-色氨酸作为起始原料。黄色粉末，收率59％，熔点118-122℃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.91(s，1H)，9.82 and 9.50(s，1H)， 8.19 and 8.17 and 8.14 and 8.12(s，1H)，7.76-7.66(m，1H)，7.59-7.47(m，1H)，7.39(t，J＝7.6 Hz，1H)，7.36-7.32(m，2H)，7.31-7.28(m，1H)，7.19-7.08(m，1H)，7.02-6.91(m，2H)，5.00 (brs，1H)，4.51-4.41(m，1H)，3.95-3.65(m)and 3.38(q，J＝6.3Hz，1H)，2.87-2.70(m，1H)， 2.58-2.46(m，2H)，1.09-0.79(m，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ181.3，170.9，149.0，141.4， 133.5，132.7，130.6，129.9，129.1，128.7，128.3，127.8，122.7，122.4，110.2，64.9，59.8，59.7，40.2， 13.5。HRMS(ESI)calcd for C20H20N4O2(M+H)+349.1659，found 349.1660。
实施例5：抗烟草花叶病毒活性的测定，测定程序如下：
1、病毒提纯及浓度测定：
病毒提纯及浓度测定参照南开大学元素所生测室编制烟草花叶病毒SOP规范执行。病毒粗提液经2次聚乙二醇离心处理后，测定浓度，4℃冷藏备用。
2、化合物溶液配制：
称量后，原药加入DMF溶解，制得1×105μg/mL母液，后用含1‰吐温80水溶液稀释至所需浓度；宁南霉素制剂直接兑水稀释。
3、离体作用：
摩擦接种珊西烟适龄叶片，用流水冲洗，病毒浓度10μg/mL。收干后剪下，沿叶中脉对剖，左右半叶分别浸于1‰吐温水及药剂中，30min后取出，于适宜光照温度下保湿培养，每3片叶为1次重复，重复3次。3d后记录病斑数，计算防效。
4、活体保护作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80 水溶液对照。24h后，叶面撒布金刚砂(500目)，用毛笔蘸取病毒液，在全叶面沿支脉方向轻擦2次，叶片下方用手掌支撑，病毒浓度10μg/mL，接种后用流水冲洗。3d后记录病斑数，计算防效。
5、活体治疗作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，用毛笔全叶接种病毒，病毒浓度为10μg/mL，接种后用流水冲洗。叶面收干后，全株喷雾施药，每处理3次重复，并设1‰吐温80水溶液对照。3d后记录病斑数，计算防效。
6、活体钝化作用：
选长势均匀一致的3-5叶期珊西烟，将药剂与等体积的病毒汁液混合钝化30min后，摩擦接种，病毒浓度20μg/mL，接种后即用流水冲洗，重复3次，设1‰吐温80水溶液对照。3d后数病斑数，计算结果。
抑制率(％)＝[(对照枯斑数-处理枯斑数)/对照枯斑数]×100％
表1酰肼(1)和螺环氧化吲哚酰腙衍生物衍生物(2-25)的抗TMV活性测试结果
从表1中可见，大多数螺环氧化吲哚酰腙衍生物(尤其是化合物4，9，11和22)表现出很高离体抗TMV活性，而且大部分化合物表现出很好的抗烟草花叶病毒(TMV)活体活性，大部分螺环氧化吲哚酰腙衍生物抗烟草花叶病毒活体活性明显优于商品化品种病毒唑，具备极大的开发价值。
实施例6：杀真菌活性的测定，测定程序如下：
以番茄早疫病菌为例，可以换成其他菌。
离体测试方法：将番茄早疫病菌接到PDA培养基上培养7天，用打孔器在菌落边缘制取直径4cm的菌碟接种到含有50ug/ml和不含药剂的PDA培养基上培养4天，量取菌落直径，与对照比较计算出药剂的抑制百分率。
表2酰肼(1)和螺环氧化吲哚酰腙衍生物衍生物(2-25)的杀菌活性测试结果
从表2中可见，大多数螺环氧化吲哚酰腙衍生物衍生物对14种真菌表现出较高的杀菌活性，大部分化合物对苹果轮纹在50mg/kg的浓度下有大于50％的杀菌活性。
实施例7：杀粘虫、棉铃虫、玉米螟和蚊幼虫活性的测定，测定程序如下：
棉铃虫的活性测试
棉铃虫的实验方法：饲料混药法，从配置好的溶液中移取3mL加入约27g的刚配置好的饲料中，从而得到稀释十倍的所需浓度。药剂混匀后均匀地倒入干净的24孔板中，晾凉后接入24头三龄棉铃虫，观察3-4天后检查结果。
粘虫的活性测试
粘虫的实验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中5-6 秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
玉米螟的活性测试
玉米螟的试验方法：浸叶法，配置后所需浓度后，把直径约为5-6cm的叶片浸入药液中 5-6秒，取出，放在吸水纸上晾干，放在指定的培养皿中，接入10头3龄幼虫，放入27±1℃的养虫室中观察3-4天后检查结果。
蚊幼虫的活性测试
蚊幼虫的实验方法：尖音库蚊淡色亚种，室内饲养的正常群体。称取供试化合物约5mg 于盘尼西林药瓶中，加5mL丙酮(或适宜溶剂)，振荡溶解，即为1000ppm母液。移取0.5mL母液，加入盛有89.9mL水的100mL烧杯中，选取10头4龄初蚊子幼虫，连同10mL饲养液一并倒入烧杯中，其药液的浓度即为5ppm。放入标准处理室内，24h检查结果。以含有 0.5mL试验溶剂的水溶液为空白对照。
表3酰肼(1)和螺环氧化吲哚酰腙衍生物(2-25)杀粘虫、棉铃虫、玉米螟和蚊幼虫活性测试结果
从表3中可见，大多数螺环氧化吲哚酰腙衍生物对粘虫、棉铃虫、玉米螟和尖音库蚊的幼虫均表现出一定活性。化合物14和25在0.25mg kg-1的浓度下对尖音库蚊的幼虫具有60％的杀虫活性。
Claims (9)
1.如下通式所示结构的螺环氧化吲哚酰腙衍生物
其中，
R代表氢；
R1和R2分别代表氢、1-10碳的烃基；
R3分别代表氢、1-10碳的烃基；
R4和R5分别代表氢、1-10碳的烃基或R4和R5为
R6分别代表1-10碳的烃基；
以上化合物包括其对映异构体和非对映异构体。
2.螺环氧化吲哚酰腙衍生物，其特征在于化合物是：
(3S，5′S)-N′-苯亚甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(2)；
(3S，5′S)-N′-(4-甲氧基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(3)；
(3S，5′S)-N′-(4-叔丁基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(4)；
(3S，5′S)-N′-(4-硝基苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(5)；
(3S，5′S)-N′-(4-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(6)；
(3S，5′S)-N′-(3-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(7)；
(3S，5′S)-N′-(2-氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(8)；
(3S，5′S)-N′-(3，4-二氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(9)；
(3S，5′S)-N′-(2，4-二氯苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(10)；
(3S，5′S)-N′-(4-溴-2，6-二氟苯亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(11)；
(3S，5′S)-N′-((苯并[d][1，3]二氧亚甲基-5)-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(12)；
(3S，5′S)-N′-(萘-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(13)；
(3S，5′S)-2-氧代-N′-(吡啶-4-亚甲基)螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(14)；
(3S，5′S)-N′-(呋喃-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(15)；
(3S，5′S)-N′-(1H-吡咯-2-亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(16)；
(3S，5′S)-N′-(环己基亚甲基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(17)；
(3S，5′S)-N′-(2，2-二甲基亚丙基)-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(18)；
(3S，5′S)-N′-苯亚甲基-1′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(19)；
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(4-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(4-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(20)；
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(3-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(3-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(21)；
(3S，3′R，7a′S)-2′-((E)-(2-氯苯亚甲基)氨基)-3′-(2-氯苯基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(22)；
(3S，3′R，7a′S)-3′-环己基-2′-((E)-(环己基亚甲基)氨基)-2′，3′，7′，7a′-四氢螺[吲哚啉-3，6′-吡咯并[1，2-c]咪唑]-1′，2(5′H)-二酮(23)；
(2′R，3S，5′S)-N′-苯亚甲基-2′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(24)；
(2′S，3R，5′R)-N′-苯亚甲基-2′-甲基-2-氧化螺[吲哚啉-3，3′-吡咯烷]-5′-甲酰腙(25)。
3.一种制备螺环氧化吲哚酰腙衍生物的方法：首先L-色氨酸与甲醛水溶液反应得β-咔啉-3-甲酸A，酸A进行酯化得化合物B，对B的进行Boc保护得化合物C，C在酸性条件下与NBS反应得螺环化合物D，经过酸性条件下去保护，肼解得化合物1，1与不同的醛反应得酰腙化合物2-18，
4.一种制备螺环氧化吲哚酰腙衍生物的方法：首先β-咔啉甲酸甲酯B经过还原氨化得化合物F，经过螺环化，肼解，最后与苯甲醛反应得酰腙化合物19，
5.一种制备螺环氧化吲哚酰腙衍生物的方法：酰肼化合物1与2当量的不同的醛在加热回流条件下反应得化合物20-23，
6.按照权利要求1或2所述的螺环氧化吲哚酰腙衍生物在防治烟草花叶病毒方面的应用。
7.权利要求6所述的螺环氧化吲哚酰腙衍生物在防治烟草花叶病毒方面的应用，其特征在于螺环氧化吲哚酰腙衍生物作为抗植物病毒剂直接使用。
8.权利要求1或2所述的螺环氧化吲哚酰腙衍生物在杀菌方面的应用，其特征在于化合物对黄瓜枯萎、花生褐斑、苹果轮纹、小麦纹枯、玉米小斑、西瓜炭疽、水稻恶苗、番茄早疫、小麦赤霉、马铃薯晚疫、辣椒疫霉、油菜菌核、黄瓜灰霉和水稻纹枯14种病原菌表现出杀菌活性。
9.权利要求1或2所述的螺环氧化吲哚酰腙衍生物在杀虫方面的应用，其特征在于化合物对粘虫、棉铃虫、玉米螟和尖音库蚊4种害虫表现出杀虫活性。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610620904.3A CN107652296B (zh) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | 螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610620904.3A CN107652296B (zh) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | 螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107652296A CN107652296A (zh) | 2018-02-02 |
| CN107652296B true CN107652296B (zh) | 2020-08-04 |
Family
ID=61127384
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610620904.3A Active CN107652296B (zh) | 2016-07-26 | 2016-07-26 | 螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107652296B (zh) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110759911B (zh) * | 2018-07-26 | 2022-05-24 | 南开大学 | 咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
| CN111264542B (zh) * | 2018-12-04 | 2022-01-28 | 南开大学 | 偕二氟化内酰胺螺苯并五元氮杂环化合物在防治植物病虫害中的应用 |
| CN111269237B (zh) * | 2018-12-04 | 2022-05-24 | 南开大学 | 偕二氟化螺-γ-内酰胺吲哚啉化合物及其制备方法和在防治植物病虫害中的应用 |
| CN111349080B (zh) * | 2018-12-24 | 2022-08-26 | 天津师范大学 | 一种吲哚酰腙化合物及其制备方法和在防治植物病害中的应用 |
| CN111303148B (zh) * | 2020-02-13 | 2022-08-30 | 南京农业大学 | 一类1-取代β-咔啉衍生物及其应用 |
| CN115785104A (zh) * | 2021-09-09 | 2023-03-14 | 沈阳药科大学 | 一种一价金催化的螺[吲哚啉-3,3’-吡咯烷]衍生物的合成方法 |
| CN114380815B (zh) * | 2022-01-19 | 2024-05-31 | 河北工业大学 | 植保素camalexin衍生物及其制备方法和用途 |
| CN114369082B (zh) * | 2022-02-28 | 2023-09-05 | 贵州大学 | 吡啶取代螺环类化合物及其在制备抗植物病毒剂中的应用 |
| CN114989178B (zh) * | 2022-05-26 | 2023-09-01 | 暨南大学 | 一种螺[β-内酰胺-3,3’-氧化吲哚]类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102993183A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 南京农业大学 | 含吡啶甲醛腙基团的吡咯烷二酮类化合物、制备方法及其应用 |
| CN103298818A (zh) * | 2010-11-12 | 2013-09-11 | 密歇根大学董事会 | 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂 |
| CN104744460A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-07-01 | 南开大学 | β-咔啉,二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
-
2016
- 2016-07-26 CN CN201610620904.3A patent/CN107652296B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103298818A (zh) * | 2010-11-12 | 2013-09-11 | 密歇根大学董事会 | 螺-吲哚酮mdm2拮抗剂 |
| CN102993183A (zh) * | 2012-12-28 | 2013-03-27 | 南京农业大学 | 含吡啶甲醛腙基团的吡咯烷二酮类化合物、制备方法及其应用 |
| CN104744460A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-07-01 | 南开大学 | β-咔啉,二氢-β-咔啉和四氢-β-咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107652296A (zh) | 2018-02-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107652296B (zh) | 螺环氧化吲哚酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 | |
| CN104744460B (zh) | β‑咔啉，二氢‑β‑咔啉和四氢‑β‑咔啉生物碱衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 | |
| EP1455579B1 (en) | Pyrazoles-pyrimidine fungicides | |
| CN107602548B (zh) | 一种含酰胺硫醚噻二唑的杨梅素衍生物、制备方法及用途 | |
| PT2651890E (pt) | Derivados de estrigolactama e sua utilização como reguladores do crescimento das plantas | |
| CN115052875B (zh) | 作为作物保护用杀真菌剂的4-(4-(4,5-二氢异恶唑-3-基)噻唑-2-基)哌啶硫亚胺或亚砜亚胺衍生物及相关化合物 | |
| CN110759896B (zh) | 哌嗪二酮酰腙衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 | |
| CN109232469A (zh) | 一类三取代噻唑酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| CA3073637A1 (en) | Novel fungicidal heterocyclic compounds | |
| JP6535341B2 (ja) | 植物成長調節化合物 | |
| CN112592335A (zh) | 一类含1，2，3-三氮唑的咔唑异丙醇二胺类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113278020B (zh) | 含酰基硫脲结构的pityriacitrin生物碱衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107353292B (zh) | 螺环氧化吲哚乙内酰（硫）脲衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 | |
| CN105198785A (zh) | 一种顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备与应用 | |
| CN105884674B (zh) | 色氨酸衍生物及制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 | |
| CN113024562A (zh) | 含三氟甲硫基色胺酮衍生物及其制备和在防治植物病毒病菌病中的应用 | |
| CN113045474B (zh) | 生物碱arundine及其衍生物在防治植物病毒病菌病中的应用 | |
| CN110759911B (zh) | 咔啉衍生物及其制备方法和在防治植物病毒、杀菌、杀虫方面的应用 | |
| CN114761403B (zh) | 用作作物保护杀菌剂的1-(4-(4-(5-苯基-4,5-二氢异噁唑-3-基)噻唑-2-基)哌啶-1-基)-乙烷-1-酮衍生物及相关化合物 | |
| CN115433176B (zh) | 含硫脲结构的almazole D生物碱衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN115246834B (zh) | Aldisin衍生物及其制备和在防治植物病毒、杀虫、杀菌方面的应用 | |
| CN114805358B (zh) | Glyantrypine家族生物碱衍生物及其制备和在防治植物病毒病菌病中的应用 | |
| CN113999222B (zh) | 一类含金刚烷基噁二唑类化合物及其制备方法和应用 | |
| CN113045556B (zh) | 生物碱streptindole衍生物及其制备和在防治植物病毒病菌病中的应用 | |
| CN107304185B (zh) | Polycarpine衍生物及其合成和在防治植物病毒病菌中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |