BRPI0807791B1 - Composto microbiocida, composição e método de controlar ou prevenir infestação de plantas - Google Patents

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Anthony Worthington Paul
Stierli Daniel
Cederbaum Fredrik
Nebel Kurt
Daina Antoine
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Syngenta Participations Ag
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Description

(54) Título: COMPOSTO MICROBIOCIDA, COMPOSIÇÃO E MÉTODO DE CONTROLAR OU PREVENIR INFESTAÇÃO DE PLANTAS (51) Int.CI.: C07D 213/16; C07D 401/04; C07D 401/10; C07D 401/12; C07D 401/14; C07D 407/04; C07D 407/10; C07D 409/10; C07D 417/10; A01N 43/34 (30) Prioridade Unionista: 22/02/2007 EP 07 003637.1 (73) Titular(es): SYNGENTA PARTICIPATIONS AG. SYNGENTA LIMITED (72) Inventor(es): PAUL ANTHONY WORTHINGTON; DANIEL STIERLI; FREDRIK CEDERBAUM; KURT NEBEL; ANTOINE DAINA
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para COMPOSTO MICROBIOCIDA, COMPOSIÇÃO E MÉTODO DE CONTROLAR OU PREVENIR INFESTAÇÃO DE PLANTAS.
Novos Microbiocidas
A presente invenção refere-se à novos compostos de piridilamidina microbiocidamente ativos, em particular fungicidamente ativos. Ela também se refere à intermediários empregados na preparação destes compostos, à composições que compreendem estes compostos e ao seu emprego em agricultura ou horticultura para controlar ou prevenir infestação de plan10 tas por micro-organismos fitopatogênicos, de preferência fungos.
Certos derivados de fenilamidina foram propostos na literatura como ingredientes microbicidamente ativos em pesticidas. Por exemplo, WO 00/46184 e WO 03/093224 descrevem fenilamidinas que são úteis como fungicidas. Entretanto, as propriedades biológicas destes compostos conhe15 cidos não são totalmente satisfatórias para controlar ou prevenir infestação de plantas por micro-organismos fitopatogênicos, que é o motivo pelo qual há uma necessidade de fornecer outros compostos que tenham propriedades microbicidas. Nesse sentido recentemente foram descobertas novas piridilamidinas que têm atividade microbiocida.
A presente invenção, por conseguinte, refere-se ao composto de fórmula I
Figure BRPI0807791B1_D0001
e que aa) R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogênio, ciano, formila, nitro, C1-C7alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C225 C7alquilcarbonila, C3-C7alquenilcarbonila, C4-C9cicloalquilcarbonila, C1C6alcóxi-C1-C6alquila, C1-C6alquiltio-C1-C6alquila, C2-C7alquilcarbonil-C1C6alquila, C3-C6alquenilóxi-C1-C6alquila, C3-C6alquinilóxi-C1-C6alquila, benzilóxi-C1-C6alquila, C3-C8cicloalquil-C1-C6alquila, C2-C7alquiloxicarbonila, C4Petição 870170100898, de 22/12/2017, pág. 10/43
C7alqueniloxicarbonila, C4-C7alquiniloxicarbonila, C4-C9cicloalquiloxicarbonila, CrCealquilsulfonila, CrC6haloalquilsulfonila, Ci-C6alquilsulfinila ou Cr C6haloalquilsulfinila; ou ab) Ri e R2, independentemente um do outro, são Si(R5iXR52XR53). em que R51, R52, R53, independentemente um do outro, são halogênio, ciano, C-i-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, C5C8cicloalquenila, C2-C6alquinila, C-i-Cealcóxi, benzila ou fenila; ou ac) R! e R2, independentemente um do outro, são Si(OR54)(OR55)(OR56), em que R54, R55, R56, independentemente um do outro, são Ci-C6alquila, C3-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, C3-C6alquinila, benzila ou fenila; ou ad) R1 e R2, independentemente um do outro, são fenilsulfonila, fenilsufinila, fenilcarbonila, fenoxicarbonila, benzila, benzilcarbonila ou benziloxicarbonila; ou ae) R1 e R2, independentemente um do outro, são fenilsulfonila, fenilsufinila, fenilcarbonila, fenoxicarbonila, benzila, benzilcarbonila, benziloxicarbonila mono a polissubstituída ae1) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em hidróxi, mercapto, halogênio, ciano, azido, nitro, -SF5, amino, C-i-Cealquila, Ci-C6haloalquila, C3-C8cicloalquila, C3Cshalocicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C2Cehaloalquinila, C-i-Cealcóxi, C-i-Cehaloalcóxi, Ci-C6alcoxiC-i-C6alquila, C-jCealquiltioCrCealquila, C3-Cealquenilóxi, C3-C6haloalquenilóxi, C3Cealquinilóxi, Ci-C6alquiltio, Ci-C6haloalquiltio, C-t-Cealquilsulfinila, C-iC6haloalquilsulfinila, Ci-C6alquilsulfonila, C-i-Cehaloalquilsulfonila, benzilóxi, fenóxi, benzila e fenila, onde benzilóxi, fenóxi, benzila e fenila de sua parte podem ser mono a polissubstituídos no anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila e C-i-Cealcóxi; ou ae2) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em carbóxi, -C(=O)-CI, -C(=O)-F, C2-C7alcoxicarbonila, C2C7alquiltiocarbonila, C2-C7haloalcoxicarbonila, C3-C7alqueniloxicarbonila, C33
Cyhaloalqueniloxicarbonila, C3-C7alquiniloxicarbonila, benziloxicarbonila e fenoxicarbonila, onde benziloxicarbonila e fenoxicarbonila de sua parte podem ser mono a polissubstituídos no anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila e Ci-C6alcóxi; ou ae3) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em formila, C2-C7alquilcarbonila, C2-C7haloalquilcarbonila, C3-C7alquenilcarbonila, fenilcarbonila, e benzilcarbonila, onde fenilcarbonila e benzilcarbonila de sua parte podem ser mono a polissubstituídos no anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila e Cr Cealcóxi; ou ae4) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em aminossulfonila, Ci-C6alquilaminossulfonila, N,N-di(CiC6alquil)aminossulfonila, -C(=O)NR57R58, -C(=S)NR57R58 e -NR57R58, em que Rõ7 e R58, independentemente um do outro, são hidrogênio, Cr C6alquila, C-i-Cehaloalquila, C3-C6alquenila, C3-C6haloalquenila, C3C6alquinila, C3-C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, fenila ou benzila, onde fenila e benzila de sua parte podem ser mono a polissubstituídas no anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila e CiC6alcóxi, ou R57 e R58 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são aziridino, azetidino, pirazolino, pirazolidino, pirrolino, pirrolidino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, cada um dos quais, por sua vez, pode ser mono ou polissubstituído por substituintes selecionados do grupo que consiste em metila, halogênio, ciano e nitro; e os substituintes para átomos de nitrogênio nos sistemas de anel sendo diferentes de halogênio; ou af) ou R1 ou R2 é af1) hidróxi, amino, C-i-Cealcóxi, C3-C8alquenilóxi, C3C8cicloalquilóxi, C3-C6alquinilóxi ou benzilóxi; ou af2) C-i-Cealcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C8cicloalquilóxi, C34
C8alquinilóxi, benzilóxi mono a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, Ci-C6alquila, CrC6haloalquila, Ci-C6alcóxi e Ci-C8haloalcóxi; ou ag) Ri e R2, independentemente um do outro, são C1-C7alquila,
C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C2-C7alquilcarbonila, C3-C7alquenilcarbonila, C4-C9cicloalquilcarbonila, Ci-C6alcóxi-Ci-C6alquila, C-i-Cealquiltio-C-iCealquila, C3-C6alquenilóxi-Ci-C6alquila, C2-C6alquilcarbonil-Ci-C8alquila, C3Côalquinilóxi-C-i-Cealquila, benzilóxi-Ci-C8alquila, C3-C8cicloalquil-CiCealquila, C2-C7alquiloxicarbonila, C4-C7alqueniloxicarbonila, C4C7alquiniloxicarbonila ou C4-C9cicloalquiloxicarbonila, mono a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, azido, Ci-C8alquila, C-iCehaloalquila, Ci-C6alcóxi, Ci-Cehaloalcóxi, C-i-Cealquiltio, Cr C8alquilsulfinila, Ci-C6alquilsulfonila, C2-C7alcoxicarbonila, formila, C2C7alquilcarbonila, -Si(R51)(R52)(R53) θ -Si(OR54)(OR55)(OR56); ou ah) R-ι e R2, independentemente um do outro, são o grupo A-; em que A é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico fundido de três a dez membros que pode ser aromático, parcialmente saturado ou totalmente saturado e pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, não sendo possível para cada sistema de anel conter mais de 2 átomos de oxigênio e mais de 2 átomos de enxofre, e sendo possível para o próprio sistema de anel de três a dez membros ser mono- ou polissubstituído
A1) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, nitro, azido, formila, carbóxi, -C(=O)-CI, =0, =S, -C(=O)-F, C-i-Cealquila, C2-C6alquenila, C2C8alquinila, C3-C8cicloalquila, C5-C8cicloalquenila, C5-C8cicloalquinila, Cr Cehaloalquila, C2-C6haloalquenila, C2-C6haloalquinila, C3-C8halocicloalquila, Cs-Cehalocicloalquenila, Cs-Cshalocicloalquinila, CrC6alcóxi, Cr Cehaloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6haloalquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, C3C8cicloalquilóxi, C3-C8halocicloalquilóxi, C3-C8cicloalquenilóxi, C3C8halocicloalquenilóxi, benzilóxi e fenóxi, onde benzilóxi e fenóxi, por sua vez, podem ser mono a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, azido, amino, -SF5, Ci-C6alquila, C-i-C8haloalquila, C-i-Cealcóxi, Ci-Cehaloalcóxi, C-i-CealcoxiC-i-Cealquila, C-i-Cealquiltio, Ci-C8alquilsulfinila e Ci-C6alquilsulfonila; ou
A2) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em HC(=NOR59)-, (Ci-C6alquil)C(=NOR59)-, (C-r C6haloalquil)C(=NOR59)-, (Ci-C6alquil)C(=NOR59)CrC6alquil- e (CiC6haloalquil)C(=NOR59)Ci-C6alquil-, em que Rs9 é hidrogênio, C-i-Cealquila, Ci-C6haloalquila, C3-C6alquenila, C3-C6haloalquenila, C3-C6alquinila, C3C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, benzila e fenila, e benzila e fenila mono a polissubstituídas por halogênio, ciano, hidroxi, C-i-Cealquila, C1Cehaloalquila ou C-|-C6alcóxi; ou
A3) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em C-i-Cealquiltio, C-i-Cehaloalquiltio, Ci-Cealquilsulfinila, C-r Cealquilsulfonila, (Ri4)S(=O)(=NRi3)- e (Ri4)(Ri5)S(=O)=N-, em que R13 é hidrogênio, Ci-C8alquila, Ci-C8haloalquila, Cs-Cealquenila, C3Cehaloalquenila, C3-C6alquinila, C3-C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, fenila ou benzila, ou é fenila ou benzila mono a polissubstituída por halogênio, ciano, hidroxi, Ci-C6alquila, Ci-C8haloalquila ou Ci-C6alcóxi, e Ri4 e R15, independentemente um do outro, são C-i-C8alquila, C3-C8cicloalquila, C-iCehaloalquila, C3-C8halocicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C8haloalquenila, C2C8alquinila, benzila ou fenila, ou benzila ou fenila independentemente uma da outra, substituída por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidroxi, C-i-Cealquila, C-i-Cehaloalquila e C-|-C6alcóxi; ou
A4) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -NR57R58, -C(=O)NR57R58 e -C(=S)NR57R58; ou
A5) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em formila, C2-C7alquilcarbonila, C2-C7haloalquilcarbonila, C3C7alquenilcarbonila, C3-C7haloalquenilcarbonila, C4-Cgcicloalquilcarbonila, C4-C9halocicloalquilcarbonila, C2-C7alcoxicarbonila, C2C7haioalcoxicarbonila, C3-C7alqueniloxicarbonila, C3-C7alquiniloxicarbonila,
C4-C9cicloalcoxicarbonila, C2-C7alquiltiocarbonila e benziloxicarbonila, e benziloxicarbonila mono a polissubstituída por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidroxi, C-iCgalquila, C-i-Cehaloalquila e C-i-C6alcóxi; ou
A6) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -Si(R5i)(R52)(R53) θ -Si(OR54)(OR55)(OR56); ou
A7) por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em aminossulfinila, (Ci-C6alquil)aminossulfonila, N,N-di(CiC6alquil)aminossulfonila, di(C-i-C6alquil)amino, (C-i-C6alquil)amino, fenila, fenóxi, benzila e benzilóxi, onde fenila, fenóxi, benzila e benzilóxi de sua parte podem ser mono a polissubstituídos no anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidroxi, amino, nitro, azido, mercapto, formila, -SF5, C-i-Cealquila, CiC6haloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, C-iC6alcóxi, C-i-Cehaloalcóxi, Ci-Cealquiltio, C-i-Cehaloalquiltio, C3-Cealqueniltio, C3-C6haloalqueniltio, C3-C6alquiniltio, CrC3alcóxi-Ci-C3alquiltio, C2C6alquilcarbonil-Ci-C3alquiltio, C2-C6alcoxicarbonil-Ci-C3alquiltio, ciano-C-iC6alquiltio, Ci-C6alquilsulfinila, C-i-Cehaloalquilsulfinila, C-i-Cealquilsulfonila, Ci-C6haloalquilsulfonila, aminossulfonila, (Ci-C6alquil)aminossulfonila, N,Ndi(Ci-C6alquil)amino-sulfonila, di(Ci-C6alquil)amino e (CrC6alquil)amino; ou ai) R-ι e R2, independentemente um do outro, são C(=O)NR57R58; ou aj) Ri e R2 juntos formam uma ponte de C2-Cealquileno que pode ser mono a polissubstituída por grupos halogênio, ciano, C-i-Cealquila ou Ci-Cehaloalquila; ou ak) R-ι e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são pirazolino, pirazolidino, pirrolino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, cada um dos quais, independentemente um do outro, pode ser mono a polissubstituído por grupos metila, halogênio, ciano e nitro; ou al) o fragmento ✓ Τ'
Ν 2 pode ser
Figure BRPI0807791B1_D0002
em que cada um dos significados do referido fragmento pode ser mono a poiissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, Ci-C6alquila, C-i-Cehaloalquila e Ci5 C6alcóxi;
ba) R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba1) hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, mercapto, hidróxi, azido,
-SF5, -NR64R65> em que R64 e R65, independentemente um do outro, são hidrogênio, C-i-Cealquila, C-i-Cehaloalquila, C3-Cealquenila, C3-C6haloalquenila,
C3-C6alquinila, C3-C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, fenila ou benzila, onde fenila e benzila de sua parte podem ser mono a polissubstituídos no anel de fenila por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, C-i-C6alquila, C-i-Cehaloalquila e C1C6alcóxi, ou R64 θ R65 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são aziridino, azetidino, pirazolino, pirazolidino, pirrolino, pirrolidino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, cada um dos quais, por sua vez, pode ser mono ou poiissubstituído por substituintes selecionados do grupo que consiste em metila, halogênio, ciano e nitro; e os substituintes para átomos de nitrogênio nos sistemas de anel sendo diferentes de halogênio; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são -C(=S)NH2, -N=C=O, -N=C=S, amino, (R5i)(R52)(R53)Si-, (R5i)(R52)(R53)Si-(CrC6alquil)-, (R5i)(R52)(R53)Si-(C2-C6alquinil)-, (OR54)(OR55)(OR56)Si- ou (OR2i4)(OR2i5)(OR2i6)Si-(Ci-C6alquil)-; em que R214, R215 θ R216. independentemente um do outro, são halogênio, ciano, C1Cgalquila, C2-C6alquenila, C3-C8cicloalquila, Cs-Cscicloalquenila, C2Cealquinila, benzila ou fenila; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba2) C-i-Cealquiltio, C-i-Cealquilsulfinila, C-i-Cealquilsulfonila, Cr Cehaloalquiltio, C-i-Cehaloalquilsulfinila, Ci-Cehaloalquilsulfonila, aminossulfinila, aminossulfonila, Ci-C6alcóxi, C-i-C6haloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3C6haloalquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, (Ci-C6alquil)aminossulfonila, di(CiC6alquil)aminossulfonila, C-i-C6alcóxi, C2-C6alquenilóxi, C2-C6alquinilóxi, C1C6alquil-S(=O)(R14)=N-, (R14)S(=O)(=N-R13)-, (R14)(Ri5)S(=O)=N-, -S-C3-C6alquenila, -S-C3-C6-alquinila, -S-C3-C8-cicloalquila, S-benzila, ou -S-C3-C6alquenila, -S-C3-C6-alquinila, -S-C3-C8-cicloalquila ou S-benzila; todos os quais podem ser mono a polissubstituídos por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, CrC6-alquila, Ci-C6-haloalquila, Cr C6-alcóxi; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba3) CrCealquila, C2-C6alquenila ou C2-C6alquinila, ou C-r Cealquila, C2-C6alquenila ou C2-Cealquinila mono a polissubstituídas por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, Ci-C6alquila, CrC6haloalquila, Cr Cealcóxi, Ci-C6hidroxialquila, tri(alquil)silila, C-i-Cehaloalcóxi, Ci-C6alquiltio, C-i-C6haloalquiltio, C-i-Cealquilsulfinila, C-i-Cehaloalquilsulfinila, Cr Cealquilsulfonila e CrCehaloalquilsulfonila; ou R3, R4, e R7, independentemente um do outro, são ba4) formila, C2-C7alcoxicarbonila, C2-C7haloalcoxicarbonila, C3C7alqueniloxicarbonila, C3-C7haloalqueniloxicarbonila, C2-C7alquilcarbonila, carbóxi, -C(=O)-CI, -C(=O)-F, C2-C7haloalquilcarbonila, C3C7alquenilcarbonila ou C3-C7haloalquenilcarbonila; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba5) fenila, fenóxi, benzila ou benzilóxi, ou fenóxi, benzila ou benzilóxi mono a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, azido, amino, -SF5, Ci-C6alquila, Ci-Cehaloalquila, C-i-Cealcóxi, Cr C6haloalcóxi, C-i-C6alquiltio, Ci-C6alquilsulfinila e Ci-C6alquilsulfonila; ou bb) R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são os grupos A-, A-O- ou A-(CrC6alquil)-, em que o grupo A é tal como definido acima em ah);
ca) R5 é hidrogênio, C-|-Ci2alquila, C2-Ci2alquenila, C2Ci2alquinila, C-i-C-^alquilsulfonila, C2-Ci2alquenilsulfonila, fenilsulfonila ou benzilsulfonila, ou é Ci-C^alquila, C2-Ci2alquenila, C2-C12alquinila, C-iC^alquilsulfonila, C2-Ci2alquenilsulfonila, fenilsulfonila ou benzilsulfonila mono a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, azido, formila, C2-C7alquilcarbonila, C2-C7haloalquilcarbonila, C-i-Cealquila, Cr C6haloalquila, CrCealcóxi, Ci-C6haloalcóxi, C-i-Cealquiltio, C-t-Cealquilsulfinila e Ci-C6alquilsulfonila; ou cb1) R5 é formila, C2-C12alquilcarbonila, C3-Ci2alquenilcarbonila, C3-Ci2alquinilcarbonila, Czj-C-^cicloalquilcarbonila, benzilcarbonila, fenilcarbonila, C2-Ci2alcoxicarbonila, C4-Ci2alqueniloxicarbonila, C4C^alquiniloxicarbonila, C4-Ci2cicloalcoxicarbonila, benziloxicarbonila ou fenoxicarbonila, ou é cb2) C2-C12alquilcarbonila, C3-C12alquenilcarbonila, C3Ci2alquinilcarbonila, C4-C-I2cicloalquilcarbonila, benzilcarbonila, fenilcarbonila, C2-Ci2alcoxicarbonila, C4-Ci2alqueniloxicarbonila, C4C-^alquiniloxicarbonila, C4-Ci2cicloalcoxicarbonila, benziloxicarbonila ou fenoxicarbonila mono a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, C-i-Cealquila, C-iC6haloalquila e Ci-C6alcóxi; ou
CC) R5 é (R51 )(R52)(R53)SÍ-, (R5l)(R52)(R53)SÍ-(C-|-C-|2alqUÍl)-, (R5i)(R52)(R53)Si-(C3-C8cicloalquil)-, (R54O)(R55O)(R56O)Si-, (R54O)(R55O)(R56O)Si-(Ci-Ci2alquil)- ou (R54O)(R55O)(R56O)Si-(C310
Cgcicloalquil)-; ou cd) R5 é C-i-Cealquil-B-C-i-C-^alquil-, C2-C6alquenil-B-C-r Ci2alquil-, C2-C6alquinil-B-Ci-C-|2alquil-, C3-C8cicloalquil-B-C-|-Ci2alquil-, benzil-B-C-i-C12alquil-, fenil-B-Ci-Ci2alquil-, Ci-C6alquil-B-C2-C12alquenil-, C2C6alquenil-B-C2-Ci2alquenil-, C2-C6alquinil-B-C2-C-i2alquenil-, C3C8cicloalquil-B-C2-Ci2alquenil-, benzil-B-C2-C12alquenil-, fenil-B-C2Ci2alquenil-, Ci-C6alquil-B-C2-C12alquinil-, C2-C6alquenil-B-C2-Ci2alquinil-, C2-C6alquinil-B-C2-C12alquinil-, C3-C8cicloalquil-B-C2-Ci2alquinil-, benzil-BC2-Ci2alquinil-, fenil-B-C2-C-i2alquinil-, Ci-Cealquil-B-C3-C8cicloalquil-, C2C6alquenil-B-C3-C8cicloalquil-, C2-C6alquinil-B-C3-C8cicloalquil-, C3C8cicloalquil-B-C3-C8cicloalquil-, benzil-B-C3-C-i2cicloalquil- ou fenil-B-C3Ci2cicloalquil-, em que o grupo B é -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=NOR59)-, C(R60)=NO-, -ON=C(R60)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -S(=O)(=NR13)-, -S(=O)(Ri4)=N-, -N=S(=O)(Ri4)-, -N(R62)-C=O)-, -C=O)N(R62)> -N(R62)-SO2- ou -SO2-N(R62)-;
cd1) em que Reo é hidrogênio, C-i-Cealquila, C3-C8cicloalquila, Ci-C6haloalquila, C3-C8halocicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, benzila ou fenila, ou benzila ou fenila mono a polissubstituídas por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, CrC6alquila, Ci-C6haloalquila e Ci-C6alcóxi, e cd2) R62 é hidrogênio, Ci-C6alquila, C3-C8cicloalquila, C-iC6haloalquila, C3-C8halocicloalquila, C3-C6alquenila, C3-C6alquinila, benzila ou fenila, ou benzila ou fenila mono a polissubstituídas por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, C-i-Cealquila, Ci-C6haloalquila e Ci-C6alcóxi; ou ce) R5 é Ci-C6alquil-B-Ci-Ci2alquil-, C2-C6alquenil-B-CiCi2alquil-, C2-C6alquinil-B-CrCi2alquil-, C3-C8cicloalquil-B-Ci-Ci2alquil-, benzil-B-C-i-Ci2alquil-, fenil-B-C-i-C-i2alquil-, C-i-C6alquil-B-C2-C-i2alquenil-, C2C6alquenil-B-C2-Ci2alquenil-, C2-C6alquinil-B-C2-Ci2alquenil-, C3C8cicloalquil-B-C2-Ci2alquenil-, benzil-B-C2-C12alquenil-, fenil-B-C2C-i2alquenil-, C-i-C6alquil-B-C2-Ci2alquinil-, C2-C6alquenil-B-C2-C-i2alquinil-,
C2-C6alquinil-B-C2-Ci2alquinil-, C3-C8cicloalquil-B-C2-Ci2alquinil-, benzil-BC2-Ci2alquinil-, fenil-B-C2-Ci2alquinil-, C-i-C6alquil-B-C3-C8cicloalquil-, C2C6alquenil-B-C3-C8cicloalquil-, C2-C6alquinil-B-C3-C8cicloalquil-, C3Cscicloalquil-B-Cs-Cecicloalquil-, benzil-B-C3-C-i2cicloalquil-, fenil-B-C3Ci2cicloalquil-, todos os quais, por sua vez, são substituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, mercapto, C-i-Cehaloalquila, Ci-Cealcóxi, formila, C2Cealquilcarbonila, C-i-C6alquiltio, Ci-C6alquilsulfinila e C-i-Cealquilsulfonila; ou cf) Rs é A-, A-(CrC6alquil)-, A-O-(CrC6alquil)-, A-(C2C6alquenil)-, A-O-(C2-C6alquenil)-, A-(C2-C6-alquinil)-, A-O-(C2-C6alquinil)-, A(C3-C8cicloalquil)- ou A-O-(C3-C8cicloalquil)-; em que o grupo A é tal como definido acima em ah); ou cg) R5 significa o grupo -N=C(R8)R9;
cg1) em que R8 e R9, independentemente um do outro, são hidrogênio, halogênio, ciano, C-i-C-|2alquila, C2-Ci2alquenila, C2-C12alquinila, CrC12alcóxi, formila, C2-C-i2alquilcarbonila, C3-Ci2alquenilcarbonila, carbóxi, C2-C-i2alcoxicarbonila ou C4-C-i2alqueniloxicarbonila, ou Ci-Ci2alquila, C2C12alquenila, C2-Ci2alquinila, CrCi2alcóxi, C2-Ci2alquilcarbonila, C3Ci2alquenilcarbonila, C2-C-i2alcoxicarbonila ou C4-Ci2alqueniloxicarbonila mono a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, Cr C6alquila, C-i-Cehaloalquila, Ci-C6alcóxi, C-i-Cehaloalcóxi, Ci-Cealquiltio, Cr Cealquilsulfinila e Ci-Cealquilsulfonila; ou cg2) R8 e R9 juntos formam uma ponte de C2-C8alquileno que pode opcionalmente ser mono a polissubstituída por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, C-iC6alquila e Ci-C6haloalquila; ou cg3) R8 e R9, independentemente um do outro, são os grupos A-, A-O- ou A-(Ci-C6alquil)-; em que o grupo A é tal como definido acima em ah);
d) R6 é hidrogênio, halogênio, ciano, formila, Cb-Cealquila, C-iC6haloalquila, -SH, -S-C-i-Cealquila, -S-C-t-Cehaloalquila, -S-Ci-C6haloalquila,
C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila ou C2-C6alquinila; e sais/ complexos metálicos/ complexos metalóidicos/ isômeros/ isômeros estruturais/ estereoisômeros/ diastereoisômeros/ enantiômeros/ tautômeros/ N-óxidos agronomicamente aceitáveis desses compostos.
Substituintes para um átomo de nitrogênio sempre são diferentes de halogênio. Um substituinte hidróxi, mercapto ou amino não deve ser colocado em um α-carbono em relação a um heteroátomo de um fragmento de núcleo.
Os grupos alquila que ocorrem nas definições dos substituintes podem ser de cadeia linear ou ramificados e são, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila e octila e seus isômeros ramificados. Radicais de alcóxi, alquenila e alquinila são derivados dos radicais de alquila mencionados. Os grupos alquenila e alquinila podem ser mono- ou poli-insaturados.
Os grupos cicloalquila que ocorrem nas definições dos substituintes são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila.
Halogênio geralmente é flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência flúor, bromo ou cloro. Isto também se aplica, correspondentemente, a halogênio em combinação com outros significados, tais como haloalquila ou haloalcóxi.
Grupos haloalquila de preferência têm um tamanho de cadeia de 1 a 4 átomos de carbono. Halonalquila é, por exemplo, fluorometila, difluorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, triclorometila, 2,2,2trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, pentafluoroetila, 1,1-difluoro-2,2,2tricloroetila, 2,2,3,3-tetrafluoroetila e 2,2,2-tricloroetila; de preferência triclorometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila e diclorofluorometila.
Grupos haloalquenila adequados são grupos alquenila que são mono-, di- ou trissubstituídos por halogênio, halogênio sendo flúor, cloro, bromo e iodo e em particular flúor e cloro, por exemplo 2,2-difluoro-1metilvinila, 3-fluoropropenila, 3-cloropropenila, 3-bromopropenila, 2,3,3trifluoropropenila, 2,3,3-tricloropropenila e 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ila.
Grupos haloalquinila adequados são por exemplo, grupos alquinila que são mono- ou polissubstituídos por halogênio, halogênio sendo bromo, iodo e em particular flúor e cloro, por exemplo 3-fluoropropinila, 3cloropropinila, 3-bromopropinila, 3,3,3-trifluoro-propinila e 4,4,4-trifluorobut-2in-1-ila.
Por exemplo, alcóxi é metóxi, etóxi, propóxi, i-propóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi e terc-butóxi; de preferência metóxi e etóxi. Por exemplo, halogenalcóxi é fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2difluoroetóxi e 2,2,2-tricloroetóxi; de preferência difluorometóxi, 2-cloroetóxi e trifluorometóxi.
Por exemplo, alcoxicarbonila é metoxicarbonila, etoxicarbonila, propoxicarbonila, isopropoxicarbonila, n-butoxicarbonila, isobutoxicarbonila, sec-butoxicarbonila ou terc-butoxicarbonila; de preferência metoxicarbonila ou etoxicarbonila. Grupo haloalcóxi de preferência têm um tamanho de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. Por exemplo, haloalcóxi é fluorometóxi, difluorometóxi, trifluorometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2fluoroetóxi, 2-cloroetóxi, 2,2-difluoroetóxi e 2,2,2-tricloroetóxi; de preferência difluorometóxi, 2-cloroetóxi e trifluorometóxi. Grupo alquiltio de preferência têm um tamanho de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono.
Por exemplo, alcoxialquila é metoximatila, metoxietila, etoximatila, etoxietila, n-propoximatila, n-propoxietila, isopropoximatila ou isopropoxietila.
Por exemplo, alquiltio é metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, nbutiltio, isobutil-tio, sec-butiltio ou terc-butiltio, de preferência metiltio e etiltio. Por exemplo, alquilsulfinila é metilsulfinila, etilsulfinila, propilsulfinila, isopropilsulfinila, n-butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsulfinila, terc-butilsulfinila; de preferência metilsulfinila e etilsulfinila. Por exemplo, alquilsulfonila é metilsulfonila, etilsulfonila, propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butilsulfonila ou terc-butilsulfonila; de preferência metilsulfonila ou etilsulfonila.
Por exemplo, C2-C6alquilcarbonila é metilcarbonila, etilcarbonila, propilcarbonila, isopropilcarbonila, n-butilcarbonila, isobutilcarbonila, secbutilcarbonila, terc-butilcarbonila ou n-pentilcarbonila e seus isômeros ramificados, de preferência metilcarbonila e etilcarbonila. São derivados os radicais de haloalquilcarbonila dos radicais de alquila mencionados.
No contexto da presente invenção mono- a polissubstituído na definição dos substituintes, significa tipicamente, dependendo da estrutura química dos substituintes, monossubstituído a sete vezes substituído, de preferência monossubstituído a cinco vezes substituído, mais preferivelmente mono-, duplamente- ou triplamente substituído.
De acordo com a presente invenção, um sistema de anel monocíclico ou bicíclico fundido de três a dez membros que pode ser aromático, parcialmente saturado ou totalmente saturado é, dependendo do número de membros de anel, por exemplo, selecionado do grupo que consiste em d X3 ΛΟ m ’ ’ ’ >
ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, onde os referidos grupos cicloalquila de sua parte podem ser de preferência não-substituídos ou substituídos por CrCealquila ou halogênio, ou é fenila, benzila, naftila ou os seguintes grupos heterocíclicos: pirrolila; piridila; pirazolila; pirimidila; pirazinila; imidazolila; tiadiazolila; quinazolinila; furila; oxadiazolila; indolizinila; piranila; isobenzofuranila; tienila; naftiridinila; (1-metil-1H-pirazol-3-il)-; (1-etil-1Hpirazol-3-il)-; (1 -propil-1 H-pirazol-3-il)-; (1H-pirazol-3-il)-; (1,5-dimetil-1Hpirazol-3-il)-; (4-cloro-1-metil-1H-pirazol-3-il)-; (1 H-pirazol-1-il)-; (3-metil-1Hpirazol-1 -il)-; (3,5-dimetil-1 H-pirazol-1 -il)-; (3-isoxazolil)-; (5-metil-3isoxazolil)-; (3-metil-5-isoxazolil)-; (5-isoxazolil)-; (1 H-pirrol-2-il)-; (1-metil-1Hpirrol-2-il)-; (1 H-pirrol-1 -il)-; (1 -metil-1 H-pirrol-3-il)-; (2-furanil)-; (5-metil-2furanil)-; (3-furanil)-; (5-metil-2-tienil)-; (2-tienil)-; (3-tienil)-; (1-metil-1 Himidazol-2-il)-; (1 H-imidazol-2-il)-; (1-metil-1 H-imidazol-4-il)-; (1-metil-1 H15 imidazol-5-il)-; (4-metil-2-oxazolil)-; (5-metil-2-oxazolil)-; (2-oxazolil)-; (2-metil 5-oxazolil)-; (2-metil-4-oxazolil)-; (4-metil-2-tiazolil)-; (5-metil-2-tiazolil)-; (2 tiazolil)-; (2-metil-5-tiazolil)-; (2-metil-4-tiazolil)-; (3-metil-4-isotiazolil)-; (3 metil-5-isotiazolil)-; (5-metil-3-isotiazolil)-; (1 -metil-1 H-1,2,3-triazol-4-il)-; (2 metil-2H-1,2,3-triazol-4-il)-; (4-metil-2H-1,2,3-triazol-2-il)-; (1-metil-1 H-1,2,4 triazol-3-il)-; (1,5-dimetil-1 H-1,2,4-triazol-3-il)-; (3-metil-1 H-1,2,4-triazol-1-il)(5-metil-1 H-1,2,4-triazol-1 -il)-; (4,5-dimetil-4H-1,2,4-triazol-3-iI)-; (4-metil-4H 1,2,4-triazol-3-il)-; (4H-1,2,4-triazol-4-il)-; (5-metil-1,2,3-oxadiazol-4-il)(1,2,3-oxadiazol-4-il)-; (3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-; (5-metil-1,2,4-oxadiazol
3-il)-; (4-metil-3-furazanil)-; (3-furazanil)-; (5-metil-1,2,4-oxadiazol-2-il)-; (5 metil-1,2,3-tiadiazol-4-il)-; (1,2,3-tiadiazol-4-il)-; (3-metil-1,2,4-tiadiazol-5-il)(5-metil-1,2,4-tiad iazol-3-il)-; (4-metil-1,2,5-tiadiazol-3-il)-; (5-metil-1,3,4 tiadiazol-2-il)-; (1-metil-1 H-tetrazol-5-il)-; (1 H-tetrazol-5-il)-; (5-metil-1H tetrazol-1 -il)-; (2-metil-2H-tetrazol-5-il)-; (2-etil-2H-tetrazol-5-il)-; (5-metil-2H tetrazol-2-il)-; (2H-tetrazol-2-il)-; (2-piridil)-; (6-metil-2-piridil)-; (4-piridil)-; (3 piridil)-; (6-metil-3-piridazinil)-; (5-metil-3-piridazinil)-; (3-piridazinil)-; (4,6 dimetil-2-pirimidinil)-; (4-metil-2-pirimidinil)-; (2-pirimidinil)-; (2-metil-4 pirimidinil)-; (2-cloro-4-pirimidinil)-; (2,6-dimetil-4-pirimidinil)-; (4-pirimidinil)(2-metil-5-pirimidinil)-; (6-metil-2-pirazinil)-; (2-pirazinil)-; (4,6-dimetil-1,3,5 triazin-2-il)-; (4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)-; (1,3,5-triazin-2-il)-; (4-metil-1,3,5 triazin-2-il)-; (3-metil-1,2,4-triazin-5-il)-; (3-metil-1,2,4-triazin-6-il)-;
Figure BRPI0807791B1_D0003
-<! -<?
Figure BRPI0807791B1_D0004
ο.
em que cada R26 é que metila, cada R27 e cada R28 são independentemente hidrogênio, Ci-C3alquila, Ci-C3alcóxi, Ci-C3alquiltio ou trifluorometila, X4 é oxigênio ou enxofre e r = 1,2, 3 ou 4.
Onde nenhuma valência livre é indicada nessas definições, por exemplo como em o-7 , o sítio de ligação fica situado no átomo de carbono °r>
rolulado CH ou em um caso tal como, por exemplo, s no sítio de ligação indicado à esquerda da parte inferior.
Os compostos preferidos são aqueles, em que ba) R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba1) hidrogênio, halogênio, ciano, nitro, mercapto, hidróxi, azido,
-SF5, -N=C=O, -N=C=S, amino, (R5i)(R52)(R53)Si-, (R5i)(R52)(Rs3)Si-(CiC6alquil)-, (R5i)(R52)(R53)Si-(C2-C6alquinil)-, (OR54)(OR55)(OR56)Si- ou (OR2i4)(OR2i5)(OR216)Si-(CrC6alquil)- em que R214, R2i5 e R2i6 independentemente um do outro, são halogênio, ciano, Ci-C6alquila, C2-C6alquenila, C317
Cscicloalquila, Cs-Cecicloalquenila, C2-C6alquinila, benzila ou fenila; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba2) CrC6alquiltio, Ci-C6alquilsulfinila, C-i-Cealquilsulfonila, C1Cehaloalquiltio, Ci-Cehaloalquilsulfinila, CrCehaloalquilsulfonila, aminossulfinila, (Ci-C6alquil)aminossulfonila, di(CrC6alquil)aminossulfonila, CrCealquilS(=O)(R14)=N-, (R14)S(=O)(=N-R13)- ou (R14)(Ri5)S(=O)=N-; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba3) C-i-Cealquila, C2-Cealquenila ou C2-C6alquinila, ou C1Cealquila, C C-i-C6alquenila ou C Ci-C6alquinila mono- a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, hidróxi, mercapto, ciano, nitro, C-i-Cealquila, C-i-Cehaloalquila, Ci-C6alcóxi, Ci-Cehidroxialquila, tri(alquil)silila, Ci-C6haloalcóxi, C1C6alquiltio, C-i-Cehaloalquiltio, C-i-Cealquilsulfinila, Ci-C6haloalquilsulfinila, C-iC6alquilsulfonila e Ci-C6haloalquilsulfonila; ou R3, R4, e R7, independentemente um do outro, são ba4) formila, C2-C7dalcoxicarbonila, C2-C7haloalcoxicarbonila, C2-C7dalqueniloxicarbonila, C3-C7haloalqueniloxicarbonila, C1C6alquilcarbonila, carbóxi, -C(=O)-CI, -C(=O)-F, C2-C7haloalquilcarbonila, C3C7alquenilcarbonila ou C3-C7haloalquenilcarbonila; ou R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são ba5) fenila, fenóxi, benzila ou benzilóxi, ou fenóxi, benzila ou benzilóxi mono- a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, hidróxi, mercapto, azido, amino, -SF5, CrCealquila, Ci-Cehaloalquila, Ci-C6alcóxi, C1Cehaloalcóxi, Ci-C6alquiltio, C-i-Cealquilsulfinila e C-i-Cealquilsulfonila; ou bb) R3, R4 e R7, independentemente um do outro, são os grupos A-, A-O- ou A-(CrC6alquil)-, em que o grupo A é tal como definido acima em ah);
d) R6 é hidrogênio, halogênio, ciano, formila, C-i-Cealquila, Cr Cehaloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila ou C2-C6alquinila. e sais/ complexos metálicos/ complexos metalóidicos/ isômeros/ isômeros estruturais/ estereoisômeros/ diastereoisômeros/ enantiômeros/ tautômeros/ N18 óxidos agronomicamente aceitáveis desses compostos.
Em um grupo preferido de compostos, Ri e R2, independentemente um do outro, são hidrogênio, ciano, CrCealquila, C-i-Cecicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, benzila ou C-i-Cealquilcarbonila cada um dos quais pode ser mono- a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C6alquila, Cr C6haloalquila, C-i-Cealquiltio e CrCealcóxi; ou e R2 juntos formam uma ponte de C2-C6alquileno que pode ser mono- a polissubstituída por grupos metila; ou Ri e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são pirazolino, pirazolidino, pirrolino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, cada um dos quais, independentemente um do outro, pode ser mono- a polissubstituído por grupos metila; ou
Ri é hidrogênio, ciano, CrCealquila, C3-C6cicloalquila, C2C6alquenila, C2-C6alquinila, benzila ou C2-C7alquilcarbonila, cada um dos quais pode ser mono- a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CrCealquila, C-iC6haloalquila, Ci-C6alquiltio e CrCealcóxi e R2 é hidróxi, amino, Ci-C6alcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C8cicloalquilóxi ou C3-Cealquinilóxi; ou
R2 é hidrogênio, ciano, CrCealquila, C3-C6cicloalquila, C2C6alquenila, C2-C6alquinila, benzila ou C2-C7alquilcarbonila, cada um dos quais pode ser mono- a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CrCealquila, Cr C6haloalquila, CrCealquiltio e CrCealcóxi e Ri é hidróxi, amino, CrCealcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C8cicloalquilóxi ou C3-Cealquinilóxi.
Compostos adicionais de fórmula I são preferidos, em que
R6 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, CrCealquila, Cr C6haloalquila ou CHO;
R7 é hidrogênio, CrC6-alquila, CrC6-haloalquila, halogênio ou ciano;
R4 é hidrogênio, CrC6-alquila, CrC6-haloalquila, C3C4cicloalquila, halogênio, ciano, hidróxi, CrCealcóxi, amino, azido, mercapto, CrC6alquiltio, CrC6alquilsulfinila, CrCealquilsulfonila, CHO, C219
C7alquilcarbonila, aziridino, azetidino, pirazolino, pirazolidino, pirrolino, pirrolidino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, piperidino, morfolino, tiomorfolino; ou aziridino, azetidino, pirazolino, pirazolidino, pirrolino, pirrolidino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, piperidino, morfolino, tiomorfolino, cada um dos quais, por sua vez, é mono- ou polissubstituído por substituintes selecionados do grupo que consiste em metila, halogênio; ou R4 é fenila, ou fenila que é mono- a polissubstituída por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, C-i-Cealquila, Ci-C6haloalquila e CiCealcóxi;
R3 é hidrogênio, CrC6-alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C7cicloalquila, halogênio, ciano, azido, nitro, -N=C=O, -N=C=S, C(=O)NH2, -C(=S)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=S)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2i SO2NH2i -SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2i -C(=S)N(CH3)2i -COOH, tri(CiC4alquil)silila, tri-(Ci-C4alcóxi)silila, hidróxi, C-i-C6alcóxi, amino, azido, mercapto, C-i-Cealquilamino, C2-Ci2dialquilamino, C3-C6alquenilamino, C&Ci2dialquenilamino, C-i-C6alquilC3-C6alquenilamino, C-i-Cealquiltio, C-r Cealquilsulfinila, Ci-C6alquilsulfonila, C-i-Cehaloalquiltio, C-iCehaloalquilsulfinila, C-i-Cehaloalquilsulfonila, CHO, C2-C7alquilcarbonila, C2Ceaicoxicarbonila, C3-C6alqueniloxicarbonila, C3-C6alquiniloxicarbonila, fenila, aziridino, azetidino, pirazolino, pirazolidino, pirrolino, pirrolidino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, piperidino, morfolino ou tiomorfolino; ou R3 é aziridino, azetidino, pirazolino, pirazolidino, pirrolino, pirrolidino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, piperidino, morfolino, tiomorfolino mono- ou polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em metila, halogênio e fenila, ou por fenila mono- a polissubstituída por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidróxi, Ci-Cealquila, Ci-C6haloalquila e Ci-C6alcóxi; ou R3 é Ci-C6-alquila, C2C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-C7cicloalquila, Ci-C6alcóxi, C2C7alquilcarbonila, C2-C6alcoxicarbonila, C3-C6alqueniloxicarbonila, C3Cealquiniloxicarbonila ou fenila, ou é fenila mono- a polissubstituída por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila, hidroxi, Ci-Cealcóxi, C-i-C6haloacóxi e fenila, cuja fenila por sua vez pode ser mono- a polissubstituída por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, hidroxi, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila e C-r Cealcóxi;
R5 é fenila, fenil-Ci-Ci2alquila, fenil-C3-C2Cicloalquila, fenil-C3C2alquenila, ou fenila, fenil-Ci-Ci2alquila, fenil-C3-Ci2CÍcloalquila, fenil-C3C^alquenila mono- a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, amino, azido, hidroxi, mercapto, trialquilsilila, trialcoxissilila, CHO, COOH, C-i-Cealquila, CiC6haloalquila, C-i-C6hidroxialquila, C3-C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2-C6alquinila, 02-Cehaloalquinila, CiCealcóxi, C-i-Cehaloalcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6haloalquenilóxi, C3C6alquinilóxi, C3-C6cicloalcóxi, C3-C6halocicloalcóxi, Ci-C6alquiltio, C-r C6alquilsulfinila, Ci-C6alquilsulfonila, C-i-Cehaloalquiltio, CiC6haloalquilsulfinila, Ci-C6haloalquilsulfonila, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2, C(=O)NH(CH3), -C(=S)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2i -SO2NH2i -SO2NH(CH3), SO2N(CH3)2 e -C(=S)N(CH3)2.
Também deveria ser dado ênfase especial aos compostos de fórmula I em que R5 é hidrogênio, (R5-i)(R52)(R53)Si-(C-i-C2alquil)-, triCr Cealquilsilila, fenil-diCi-C6alquilsilila, Ci-C^alquila, C-i-C-^alquenila, C3C^alquinila, C3-Ci2cicloalquila, C3-C12cicloalquil-Ci-C2alquila, C5Ci2Cicloalquenila, CiCi2alcóxi-Ci-C12alquila, C-i-C-^alquenilóxi-Ci-C-^alquila, C1-C2alquinilóxi-Ci-C12alquila, Ci-C^alquiltio-CiC^alquila, C-iCi2alquilsulfenil-CrCi2alquila, Ci-C-i2alquilsulfonil-Co-C12alquila, C2Ci2alquilcarbonil-Co-Ci2alquila, C3-Ci2alquenilcarbonil-Co-Ci2alquila, C2Ci2alcoxilcarbonil-Co-Ci2alquila, C3-Ci2alqueniloxicarbonil-Co-Ci2alquila ou C3-C12alquiniloxicarbonil-Co-Ci2alquila, ou R5 é Ci-Ci2alquila, C3C-i2alquenila, C3-C-i2alquinila, C3-Ci2cicloalquila, C3-C-i2cicloalquilCiC^alquila, C5-Ci2cicloalquenila, C-iCi2alcóxi-CiCi2alquila, C1Ci2alquenilóxi-CiCi2alquila, C-iCi2alquinilóxi-Ci-C12alquila, Ci-Ci2alquiltio21
C-|Ci2alquila, CrCi2alquilsulfenil-CrC12alquila, CrC12alquilsulfonil-C0Ci2alquila, C-i-Ci2alquilcarbonil-C0-C12alquila, C3-Ci2alquenilcarbonil-CoC-i2alquila, C2-C12alcoxilcarbonil-Co-Ci2alquila, C3-Ci2alqueniloxicarbonil-CoCi2alquila, C3-Ci2alquiniloxicarbonil-Co-Ci2alquila mono- a poiissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, amino, hidróxi, mercapto, CHO, COOH, Cr C6trialquilsilila, triC-i-Cealcoxissilila, CrCealquila, C-i-Cehaloalquila, C3C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, CrC6alquenila, C-i-Cehaloalquenila, Cr Cealcóxi, Ci-C6haloalcóxi, C2-C7alquilcarbonila, C2-C7alcoxicarbonila, C2C7alqueniloxicarbonila, C2-C7alquiniloxicarbonila, Ci-C6alquiltio, Cr Cealquilsulfinila, C-i-Cealquilsulfonila, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2,
C(=O)NH(CH3), -C(=S)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2 θ -C(=S)N(CH3)2. e R51, R52, e R53 são tais como definidos acima.
Um subgrupo preferido adicional é representado pelos compostos de fórmula I em que
R1 e R2, independentemente um do outro, são CrCealquila, C2C6alquinila, hidrogênio ou piridina;
ou R1 e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são pirrolino;
R3 é hidrogênio, Ci-Cehaloalquila, C-i-Cealquila, halogênio, ciano, nitro, Ci-C4alcóxi, fenila, fenila substituída por halogênio, (Rsi)(R52)(R53)Si(C2-C6alquinil)-, em que R51, R52 θ R53 são tais como definidos acima; especialmente hidrogênio, CrCealquila, halogênio, ciano, nitro, CrC4alcóxi, fenila, fenila substituída por halogênio, (R5i)(R52)(R53)Si-(C2-C6alquinil)-, em que R51, R52 θ R53 são tais como definidos acima;
R4 é hidrogênio, halogênio, fenila, imidazolila, amino, CrCealcóxi ou CrCealquila;
Rs é CrCealquila ou o grupo A, em que
A é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico fundido de três a dez membros que pode ser aromático, parcialmente saturado ou totalmente saturado e pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, não sendo possível para cada sistema de anel conter mais de 2 átomos de oxigênio e mais de 2 átomos de enxofre, e sendo possível para o próprio sistema de anel de três a dez membros ser mono- ou polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C6alquila, CiCehaloalquila, Ci-C6alcóxi e C-i-Cealquiltio;
Rô é hidrogênio; e
R7 é hidrogênio ou C-i-Cealquila.
Em compostos preferidos adicionais de fórmula I, R6 é -SH, -SCi-C6alquila ou -S-C-i-Cehaloalquila.
Em um grupo importante de compostos de fórmula I
R-ι e R2, independentemente um do outro, são C3-C7cicloalquila, Ci-C6alquila, C2-C6alquinila, hidrogênio ou piridina;
ou Ri e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são pirrolino;
especialmente
Ri e R2, independentemente um do outro, são Ci-C6alquila, C2Cealquinila, hidrogênio ou piridina;
ou Ri e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são pirrolino;
R3 é hidrogênio, CrCealquila, Ci-C6alcóxi, CrCehaloalquila, halogênio, ciano, fenila, fenila, substituída por halogênio, (R5i)(R52)(R53)Si-(C2Cealquinil)-, em que R5i, R52 e R53 são tais como definidos acima; especialmente hidrogênio, Ci-C6alquila, halogênio, ciano, fenila, fenila substituída por halogênio, (R5i)(R52)(R53)Si-(C2-C6alquinil)-, em que R51, R52 e Rs3 são tais como definidos acima;
R4 é hidrogênio, halogênio, CrCealcóxi ou CrCealquila; especialmente hidrogênio ou Ci-C6alquila;
R5 é CrCealquila, fenila ou piridila ou CrCealquila, fenila ou piridila mono- ou dissubstituídas por halogênio, C-i-C6alquila, CrCehaloalquila, Ci-C6alcóxi, CH-Cealquiltio, especialmente
Ci-C6alquila, fenila ou piridila ou fenila ou piridila mono- ou dissubstituídas por halogênio, CrCealquila, CrCehaloalquila, CrCealcóxi, Cr C6alquiltio,
R6 é hidrogênio; e
R7 é hidrogênio ou CrCealquila. Modalidades mais preferidas da presente invenção são as modalidades E1 a E151, que são definidas como compostos de fórmula I que são representados por uma fórmula selecionada do grupo que consiste nas fórmulas T1 a T151 tal como descrito abaixo, em que nas fórmulas T1 a T151 os significados dos substituintes Ri, R2, Rs θ R6 têm os significados preferidos tais como mencionados acima.
Por exemplo, a modalidade E1 é representada pelos compostos de fórmula T1
Figure BRPI0807791B1_D0005
em que
R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogênio, ciano, CrCealquila, C3-Cecicloalquila, C2-Cealquenila, C2-Cealquinila, benzila ou C2Cyalquilcarbonila, cada um dos quais pode ser mono- a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CrCealquila, CrCehaloalquila, CrCealquiltio e CrCealcóxi; ou R1 e R2 juntos formam uma ponte de C2-Cealquileno que pode ser mono- a polissubstituída por grupos metila; ou R1 e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligador são pirazolino, pirazolidino, pirrolino, imidazolino, imidazolidino, triazolino, tetrazolino, piperazino, morfolino, tiomorfolino, cada um dos quais, independentemente um do outro, pode ser mono- a polissubstituído por grupos metila; ou
R1 é hidrogênio, ciano, CrCealquila, C3-C6cicloalquila, C2C6alquenila, C2-Cealquinila, benzila ou C2-C7alquilcarbonila, cada um dos quais pode ser mono- a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, CrCealquila, Cr
C6haloalquila, Ci-C6aiquiltio e Ci-C6alcóxi e R2é hidróxi, amino, C-i-Cealcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C8cicloalquilóxi ou C3-C6alquinilóxi; ou R2 é hidrogênio, ciano, CrCealquila, C3-C6cicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, benzila ou C2-C7alquilcarbonila, cada um dos quais pode ser mono- a polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C6alquila, C-i-Cehaloalquila, C-i-Cealquiltio e Ci-Cealcóxi e Ri é hidróxi, amino, Ci-C6alcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C8cicloalquilóxi ou C3Cealquinilóxi; R6 é hidrogênio, flúor, cloro, bromo, ciano, C-i-Cealquila, C-iCehaloalquila ou CHO; e R5 é fenila, fenil-Ci-Ci2alquila, fenil-C3Ci2cicloalquila, fenil-C3-C12alquenila, ou fenila, fenil-C-iCi2alquila, fenil-C3Ci2cicloalquila, fenil-C3-C-i2alquenila mono- a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, amino, azido, hidróxi, mercapto, trialquilsilila, trialcoxissilila, CHO, COOH, CrCealquila, Ci-C6haloalquila, C-i-Cehidroxialquila, C3Cscicloaiquila, C3-C8halocicloalquila, C2-C6alquenila, C2-C6haloalquenila, C2Cealquinila, C2-C6haloalquinila, CrC6alcóxi, CrC6haloalcóxi, C3Cealquenilóxi, C3-C6haloalquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, C3-C6cicloalcóxi, C3Cehalocicloalcóxi, C-i-Cealquiltio, C-i-Cealquilsulfinila, C-i-Cealquilsulfonila, Cr Cehaloalquiltio, CrCehaloalquilsulfinila, Ci-Cehaloalquilsulfonila, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2, -C(=O)NH(CH3), -C(=S)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2i -SO2NH2, SO2NH(CH3), -SO2N(CH3)2 e -C(=S)N(CH3)2.
Também deveria ser dada ênfase especial aos compostos de modalidade E1 em que R5 é hidrogênio, triC-i-Cealquilsilila, fenil-diCi-C6alquilsilila, C-i-C-^alquila, C3-Ci2alquenila, C3-Ci2alquinila, C3-Ci2cicloalquila, C3-Ci2cicloalquil-Ci-Ci2alquila, C5-C12cicloalquenila, CiCi2alcóxiCiC-|2alquila, C-iCi2alquenilóxi-CiC12alquila, CiCi2alquinilóxi-C-iC-i2alquila, CiC12alquiltio-C-iC-i2alquila, CiC-i2alquilsulfenil-CiC-|2alquila,
CiC-i2alquilsulfonil-Co-C-i2alquila, C2-C-i2alquilcarbonil-Co-C-i2alquila, C3Ci2alquenilcarbonil-Co-C-i2alquila, C2-C-|2alcoxilcarbonil-Co-C-i2alquila, C3Ci2alqueniloxicarbonil-C0-Ci2alquila ou C3-Ci2alquiniloxicarbonil-CoCi2alquila, ou Rs é CrCealquila, C3-Ci2alquenila, C3-C-i2alquinila, C3Ci2cicloalquila, C3Ci2cicloalquil-CiCi2alquila, C5-C-i2cicloalquenila,
C-iC-^alcóxi-C-i-C-^alquila, Ci-C12alquenilóxi-Ci-i2alquila, Ci-C-i2alquinilóxiC-|-C12alquila, Ci-Ci2alquiltio-Ci-Ci2alquila, CrCi2alquilsulfenil-Ci-Ci2alquila, CrCi2alquilsulfonil-Co-C12alquila, C2-Ci2alquilcarbonil-C0-C-i2alquila, C3Ci2alquenilcarbonil-Co-Ci2alquila, C2-Ci2alcoxilcarbonil-C0-C12alquila, C3Ci2alqueniloxicarbonil-Co-Ci2alquila, C3-Ci2alquiniloxicarbonil-Co-C-i2alquila mono- a polissubstituídos por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, nitro, amino, hidróxi, mercapto, CHO, COOH, C-i-Cetrialquilsilila, triC-i-C6alcoxissilila, C-i-Cealquila, Cr C6haloalquila, C3-C8cicloalquila, C3-C8halocicloalquila, C-i-Cealquenila, C-iCehaloalquenila, Ci-C6alcóxi, Ci-Cehaloalcóxi, C2-C7alquilcarbonila, C2C7alcoxicarbonila, C2-C7alqueniloxicarbonila, C2-C7alquiniloxicarbonila, CiC6alquiltio, C-i-Cealquilsulfinila, C-i-Cealquilsulfonila, -C(=O)NH2, -C(=S)NH2, C(=O)NH(CH3), -C(=S)NH(CH3), -C(=O)N(CH3)2 e -C(=S)N(CH3)2.
Em grupo preferido adicional do compostos de modalidade E1, R6 é -SH, -S-CrC6alquila ou -S-CrCehaloalquila.
Em um grupo excelente dos compostos de modalidade E1,
Ri e R2, independentemente um do outro, são CrCealquila, C2Cealquinila, hidrogênio ou piridina;
ou Ri e R2 juntos com seu átomo de nitrogênio interligador são pirrolino;
R5 é Ci-Cealquila, fenila ou piridila ou fenila ou piridila mono- ou dissubstituídos por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6haloalquila, CrCealcóxi e Ci-Cealquiltio; e R6 é hidrogênio. Os substituintes Ri, R2, Rs e R6 das modalidades E2 para E151 estão adequadamente definidos.
Compostos de fórmula I assim como intermediários e reagentes empregados podem ser preparados através de métodos conhecidos a um químico qualificado em uma variedade de modos, ou eles estão comercialmente disponíveis.
Os compostos de fórmula I podem ser preparados por vários métodos conhecidos de compostos de aminos de fórmula II. Tais métodos incluem o seguinte:
a) Esquema 1 abaixo: uma amida de fórmula (R6)C(=O)N(R-i)(R2), ou uma formamida de fórmula HC(=O)-N(R1)(R2), é tratada com reagentes tais como POCI3, PCI3, SOCI2, COCI2, Ph-SO2CI, Me2N-SO2CI, (CF3CO)2O e em seguida com um composto amino de fórmula II.
b) Esquema 1 abaixo: reagindo o derivado amino de fórmula II, em que R3, R4, R5 e R7 são tais como definidos na fórmula I acima, com um composto de fórmula R6-C(OR)2-N(Ri)(R2), em que R-ι, R2 e R6 são tais como definidos na fórmula I acima, ou com um composto de fórmula R6C(OR)(NRiR2)2, em que R é de preferência um grupo alquila ou fenila e R1 R2 e R6 são tais como definidos na fórmula I acima, ou, para o formador de reagente, os dois R juntos formam um fragmento de alquilideno. Tais transformações são descritas na literatura, por exemplo em: Bashkirskii Khimicheskii Zhurnal (2000), 7(2), 5-9; Indian Journal of Chemistry, Sectiona B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry (1981), 20B(12), 1075-7; ARKIVOC (Gainesville, FL, Estados Unidos) (2004), (10), 20-38.
Figure BRPI0807791B1_D0006
Figure BRPI0807791B1_D0007
c) Esquema 2 abaixo: um derivado de amino de fórmula II pode ser convertido em uma amida e este, por sua vez, no composto final de fórmula I por umas duas sequências de etapa: 1) ativação (empregando-se por exemplo PC|5 ou Ph3PO junto com (CF3SO2)2O, seguido 2) pela reação com uma amina de fórmula HN(Ri)(R2), em que R1 e R2 são tais como definidos na fórmula I acima.
Tais métodos são descritos na literatura, por exemplo em Journal of Organic Chemistry (1989), 54(5), 1144-9; Zhurnal Organicheskoi Khimii(1989), 25(2), 357-67.
Figure BRPI0807791B1_D0008
Figure BRPI0807791B1_D0009
1) ativação
Figure BRPI0807791B1_D0010
g
d) Esquema 3 abaixo: um derivado de amino de fórmula que II pode primeiro ser transformado no isocianato correspondente. Este aqui, por sua vez, é então reagido com uma formamida de fórmula geral HC(=O)N(R1)(R2), em que R-i e R2 é tal como definido na fórmula I acima, para obter um formamidina de fórmula I. Tais métodos serão encontrados na literatura, por exemplo em Journal of Pharmaceutical Sciences (1964), 53(12), 1539-40; Journal fur Praktische Chemie (Leipzig) (1961), 13, 265-71.
Figure BRPI0807791B1_D0011
Figure BRPI0807791B1_D0012
d) Esquema 4 abaixo: compostos de fórmulas gerais (le2) e (lei) são subconjuntos de compostos descritos pela fórmula geral (I). Compostos de fórmula geral (U2) podem ser obtidos pela reação de um composto de fórmula geral (Ιθι) com uma amina de fórmula HN(Rie)(R2e) sob condições adequadas. Fragmentos da fórmula -N(Riei)(R2ei) são um subconjunto de fragmentos da fórmula -N(Ri)R2), e compostos da fórmula HN(Rie2)(R2e2) formam um subconjunto de compostos de fórmula HNR-|R2. Tais procedimentos podem ser encontrados na literatura, por exemplo em Tetrahedrona Letters (1989), 30(1), 47-50; Khimicheskii Zhurnal (2000), 7(2), 5-9.
Figure BRPI0807791B1_D0013
«Λ)
Figure BRPI0807791B1_D0014
f) Esquema 5 abaixo: compostos de de fórmula geral 1f, sendo um subconjunto dos compostos de fórmula I, pode ser preparado por com20 postos de acilação ou alquilação de fórmula h. Tais protocolos serão encontrados na literatura, por exemplo em Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1983), 31(10), 3534-43; Zhurnal OrganicheskoiKhimii (1989), 25(2), 357-67; Tetrahedrona (2000), 56(39), 7811-7816; Journal of the Chemical Society, Transactiona (1923), 123, 3359-75.
Figure BRPI0807791B1_D0015
Figure BRPI0807791B1_D0016
Substituintes de fórmulas R e Rf são subconjuntos de substituintes de fórmula R-ι, (ou R2).
Os compostos de fórmula II podem ser preparados dos derivados de nitro correspondentes de fórmula III por uma variedade de procedimentos de redução.
g) Esquema 6 abaixo: os métodos de redução incluem transformação do composto de nitro de fórmula III, em que R3, R4, R5 e R7 são tais como definidos na fórmula I acima, na presença de um catalisador, por exemplo Pd-, Ni- ou catalisadores baseados em Pt, e hidrogênio molecular, em um solvente adequado em temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, normal ou a uma pressão elevada, ou a redução pode ser executada antes de um de vários métodos de redução de metal, por exemplo empregando-se metais tais como Fe, Sn, Zn ou reagentes como SnCI2 em um meio acídico e/ou aprótico.
Esquema 6
Figure BRPI0807791B1_D0017
Compostos de nitro de fórmula III podem ser preparados de vários modos. Estes incluem o seguinte:
h) Esquema 7 abaixo: os compostos de fórmula III podem ser obtidos de compostos de fórmula IV, em que R3, R4 e R7 são tais como defi29 nidos na fórmula I acima, tendo um grupo de partida R100 onde R100 é SH-, nitro, halogênio, imidazolila, triazolila, C-i-Cealquiltio, C-i-Cealquilsulfenila ou Ci-C6alquilsulfonila, de preferência halogênio, C-i-Cealquiltio, Cr Cealquilsulfeniia, C-i-Cgalquilsulfonila, em particular F, Cl, Br, I, MeS-, MeSO5 ou MeSO2-; ou R1Oo θ imidazolila, triazolila, PhSO2-, CF3SO2-O-, pMeC6H4SO20-, O2N-) através de reação com R5-OH, em que R5 é tal como definido na fórmula I acima, na presença de uma base. Esta conversão pode ser efetuada empregando-se um sal pré-formado de R5OH.
Esquema 7:
Figure BRPI0807791B1_D0018
i) Esquema 8 abaixo: os Compostos de fórmula III; podem ser obtidos por reação de um precursor de fórmula IV, com um precursor eletrofílico R51X, R51 sendo um subconjunto adequado de R5 e X que são um grupo de partida tal como um halogênio ou MeSO2O ou ρ-Μβθ6Η48Ο2Ο, a reação é conduzida preferencialmente na presença de uma base. Ou, alternati15 vamente, o composto IV, pode ser reagido com um álcool de fórmula R51sob condições de Mitsunobu, empregando-se por exemplo Ph3P, EtO-CN=N-CO-OEt em solventes tais como díoxano, THF ou tolueno. Tais métodos são descritos na literatura, por exemplo em Journal of Medicinal Chemistry (2006), 49(15), 4455-4458; Tetrahedrona Letters (2006), 47(28), 489720 4901.
Esquema 8
Figure BRPI0807791B1_D0019
j) Esquema 9 abaixo: Os compostos de nitro de fórmula III, podem também ser obtidos tendo um subconjunto de compostos de fórmula III, também podem ser obtidos empregando-se um precursor adequado com um grupo Y, por exemplo um halogênio ou um grupo CF3SO2O que pode ser empregado para introduzir R3j R3j que é um subconjunto de R3. Para tais transformações um número grande de métodos é firmemente estabelecido e descrito na literatura (por exemplo Suzuki, Suzuki-Miyaura, Negishi, Stille coupilng reactions, ou Heck e Sonogashira reactions).
Esquema 9
Figure BRPI0807791B1_D0020
R3ja, R3jb, R3jc, θ R^d são tais que o fragmento resultante R3j está dentro da definição de fragmentos do substituinte R3.
k) Esquema 10 abaixo: compostos de fórmula IIIr, sendo um subconjunto de compostos descritos pela fórmula III, podem ser obtidos tais como descritos no esquema 10 pelo emprego de métodos bem estabelecidos. Isto inclui por exemplo reações de acoplamento de Suzuki-Miyaura e Stille empregando-se as espécies eletrofílicas (R3ki)-X, X sendo grupo de partida, em particular Cl, Br ou I. Na definição dada no esquema 10, R3ki faz parte dos muitos andaimes moleculares que são geralmente empregados para as reações possíveis aqui. (R3ki inclui haletos com base em arila, hetoarila ou vinila. Os métodos descritos aqui também inclui reações com um precursor (Rsk2)-H, formando uma espécie nucleofílica sob condições ade20 quadas a ser ligas ao fragmento de núcleo de piridina de (Vk). Entre os casos posteriores são por exemplo reações de aminação ou reações com um composto de carbonila precursor (apresentando atividade de CH para a carbonila). Em ambos os casos, há muitos sistemas catalíticos descritos na literatura para efetuar transformação.
Esquema 10
Figure BRPI0807791B1_D0021
U sendo um fragmento baseado em metal (por exemplo B(OH)2 ou SnBu3) R3i«, R3k ambos sendo tais que os fragmentos de fórmula R3k estão dentro da definição de fragmentos de fórmula R3.
I) Esquema 11 abaixo: os compostos de fórmula IIL, sendo um subconjunto de compostos de fórmula III, podem ser obtidos pela reação de compostos eletrofílicos de fórmula (R3La)-X (X que é um grupo partida, tal como um halogênio ou MeSO20) com o âniona gerado de compostos de fórmula VL com uma base sob condições adequadas, como é bem descrito na literatura.
Esquema 11
Figure BRPI0807791B1_D0022
Figure BRPI0807791B1_D0023
H-V sendo um fragmento que pode fornecer um fragmento aniônico V- na reação com uma base, e H-V e (R3L) sendo tal que os fragmentos de fórmula R3L-V- são um subconjunto de fragmentos de fórmula geral R3-.
m) Esquema 12 abaixo: compostos de lllm, sendo um subconjunto de compostos de fórmula III, também pode ser preparado PR transformação de um grupo funcional precursor R3ni1 no grupo R3rn. Fragmentos de fórmula R3m que são um subconjunto dos fragmentos definidos pela fórmula R3, e o fragmenta precursor de fórmula R3ma sendo tal que as definições de fórmula R3m são válidos depois que a transformação fosse executada. Por meio de exemplo: (R3mi)- pode ser HCO- QUE pode ser convertido em F2CHempregando-se reagentes tais como DAST ou SF4, ou (R3mj)-) pode ser H3CH2C-S- que pode ser transformado em H3C-H2C-S(=O)- e H3C-H2C-S(=O)2oxidativamente empregando-se métodos padrões que são bem descritos na literatura; ou (R3mr-) pode ser -C=S)NH2 que pode ser transformado em um fragmento de tiazolila opcionalmente substituída empregando-se métodos padrões tais como descritos na literatura.
Esquema 12
Figure BRPI0807791B1_D0024
Figure BRPI0807791B1_D0025
n) Os métodos introduzidos acima - em j) para m)- lidando com a introdução e transformação do substituinte R3, também podem ser aplicados nos casos dos substituintes R4 e R7.
o) Esquema 13 abaixo: Os métodos mencionados acima em j) para m) também são aplicáveis, em uma forma própria, para a elaboração de compostos lll0 descrevendo compostos de um subconjunto de compostos da fórmula III. Neste caso, um substituinte R5O1 adequado, é transformado em um substituinte R5o, os substituintes R5o que é um subconjunto de substituinte R5.
Esquema 13
Figure BRPI0807791B1_D0026
p) Esquema 14 abaixo: Os métodos tal como descrito acima nos capítulos g) para o) são também válidos para os casos, onde o grupo nitro é substituído por um hidrogênio ou por um grupo amino, ou por um grupo amino adequadamente protegido (tais como são por exemplo -NH-C(=O)-CH3, NH-C(=O)-terc-butila, -NH-benzoil-N(C(=O)-CH3)2. -fitaloíla, -N(benzil)2, -NHC(=O)-O-terc-butil), ou por algum grupo de amidina- N=C(R6)-N(Ri)(R2). Alguém versado na técnica sabe, porém, que isto não é um princípio geral, mas aplica-se a casos com grupos funcionais compatíveis. A título de exemplo, esta conjuntura é mostrada no esquema 14 para as transformações descritas no capítulo m) acima para o caso onde um grupo amidina está presente em vez da função de nitro (fórmula X). Consulte as definições de R3mi e R3m no capítulo m) acima e R100 θ tal como definido no capítulo h) acima. Os compostos de fórmula X em que R-ι, R2, R3, R4, R6 θ R7 são tais como definidos na fórmula I na reivindicação I e R-ιοο é SH-, nitro, halogênio, imidazolila, triazolila, Ci-Cealquiltio, C-i-Cealquilsulfenila ou Ci-Cealquilsulfonila são novos e desse modo representam um objeto adicional da presente invenção.
Figure BRPI0807791B1_D0027
Figure BRPI0807791B1_D0028
q) Esquema 15 abaixo: Os compostos da fórmula III podem ser preparados por nitração direta de um precursor adequado, contanto que o protocolo de nitração em questão seja compatível com o material de partida. Esta nitração pode ser executada de vários modos bem estabelecidos. Por exemplo empregando-se o sistema ácido misto de HNO3 e H2SO4. Ao longo destas linhas, o precursor VI pode ser dissolvido primeiro em H2SO4 e pode ser reagido com o sistema de ácido misto, ou pode ser tratado diretamente com o sistema de ácido misto em uma variedade de condições. Além disso, a nitração pode ser realizada em um sistema de solvente inerte, empregando-se agentes de nitração tal como BF4NO4. A nitração também pode ser realizada empregando-se HN03 em um solvente adequado tal como H2O, AcOH, anidrido de ácido acético. Os mesmos métodos também podem ser aplicados a um precursor adequado de fórmula VII para produzir para um composto de fórmula IV. X é um grupo de partida tal como definido no capítulo h) acima.
Figure BRPI0807791B1_D0029
r) Esquema 16 abaixo: compostos de fórmula VII podem ser sintetizados por vários métodos bem estabelecidos. Em particular transformando uns precursores de fórmulas VIII ou X. X é um grupo de partida como definido no capítulo h) acima.
r1) Se um composto de fórmula VIII é o precursor dos métodos incluem a transformação para um composto onde X é Cl, com reagentes tais como PCI5, POCI3, SOCI2 ou CICO-COCI normalmente sob aquecimento em um solvente inerte, ou sem ou na presença de uma base adequada. Os reagentes preferidos incluem POBr3, PBr3 e NBS juntos com Ph3P. Se X for CF3SO2O, métodos preparativos preferidos empregando-se reagentes tal como (CF3SO2)2O na presença de uma base, por exemplo EtsN ou 2,6lutidina.
r2) Se um composto de fórmula (IX) for o precursor, procedimentos preferidos incluem o seguinte. Se X for igual a Cl ou Br, um protocolo do tipo Sandmeyer pode ser empregado, isto é a diazotação seguida por reação com cloreto ou brometo cuproso. Ou, X é F, em cujo caso, após a diazotação, um sal de fluoroborato de diazônio é produzido, é então convertido ao derivado de flúor. O fluoroborato também pode ser produzido com um nitrito orgânico e BF3-eterato.
Esquema 16
Figure BRPI0807791B1_D0030
<VB) (IX)
s) Esquema 17 abaixo: Um amplo número de compostos das fórmulas VIII e IX ou de compostos sendo precursores potenciais dos mesmos são comercialmente disponíveis. Além disso, há muitos modos de alcançar as sínteses de blocos de construção de piridina das fórmulas gerais VIII e IX como é documentado amplamente na literatura. A tíltulo de exemplo, mencionamos as seguintes 3 sínteses na definição geral dos compostos de fórmula IX nos esquemas 18 a 20 abaixo. Esquema 17
Figure BRPI0807791B1_D0031
(UQ
Esquema 18
Figure BRPI0807791B1_D0032
Journal of Organic Chemistry (2005), 70(4), 1364-1368 5 Esquema 19
CH.
MHLCK MH,
Ρ(ΝΜ*&
'«Hj
OH
Journal of Heterocyclic Chemistry (1977), 14(2), 203-5
Figure BRPI0807791B1_D0033
Figure BRPI0807791B1_D0034
Synthesis (2005), (8), 1269-1278
As reações que conduzem a compostos de fórmula I são vanta10 josamente executadas em solventes orgânicos inertes apróticos. Tais solventes são hidrocarbonetos tais como benzeno, tolueno, xileno ou ciclohexano, hidrocarbonetos clorados tais como diclorometano, triclorometano, tetraclorometano ou clorobenzeno, éteres tais como éter de dietila, éster de dimetila de etileno glicol, éster de dimetila de dietileno glicol, tetra15 hidrofurano ou dioxano, nitrilos tais como acetonitrila ou propionitrila, amidas tais como Ν,Ν-dimetilformamida, dietilformamida ou N-metilpirrolidinona. As temperaturas de reação estão vantajosamente entre -20°C e +120°C. Em geral, as reações são ligeiramente exotérmicas e, como uma regra, elas po36 dem ser realizadas a temperatura ambiente. Para diminuir o tempo de reação, ou então para iniciar a reação, a mistura pode ser aquecida brevemente até o ponto de ebulição da mistura reacional. Os tempos de reação também podem ser diminuídos por adição de algumas gotas de base como catalisador de reação. Bases adequadas são, em particular, aminas terciárias tal como trimetilamina, trietilamina, quinuclidina, 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno ou 1,5-diazabiciclo-[5,4,0]undec-7-eno. Entretanto, bases inorgânicas tais como hidretos, por exemplo hidreto de sódio ou hidreto de cálcio, hidróxidos, por exemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, carbonato tal como carbonato de sódio e carbonato de potássio, ou carbonatos de hidrogênio tal como carbonato de hidrogênio de potássio e carbonato de hidrogênio de sódio também podem ser empregados como bases. As bases podem ser empregadas como tal ou então com quantidades catalíticas de um catalisador de transferência de fase, por exemplo um éter de coroa, em particular 18-coroa-6, ou um sal de tetra-alquilamônio.
Os compostos de fórmula I podem ser isolados da maneira habitual por concentração e/ ou evaporação do solvente e purificado por recristalização ou trituração do resíduo sólido nos solventes nos quais eles não são prontamente solúveis, tais como éteres, hidrocarbonetos aromáticos ou hidrocarboneto clorados.
Os compostos de fórmula I e, onde adequados, os tautômeros dos mesmos, podem estar presente na forma de um dos isômeros que são possíveis ou como uma mistura dos mesmos, por exemplo na forma de isômeros puros, tais como diastereômeros e/ou de antípodas, ou como misturas de isômeros, tais como isômero estrutural, isômero estéreo, diastereoisômero e misturas de enantiômeros, por exemplo racematos, misturas de diastereômeros ou misturas de racematos, dependendo do número, configuração absoluta e relativa de átomos de carbono assimétricos que ocorrem na molécula e/ ou depende da configuração de ligações duplas não-aromáticas que ocorrem na molécula; a invenção refere-se aos isômeros puros e também para todas as misturas de isômeros que são possíveis e devem ser entendido em cada caso neste sentido aqui anteriormente e aqui a seguir, até mesmo quando detalhes estereoquímicos especificamente não são mencionados em cada caso.
Misturas diastereoisoméricas ou misturas de racematos de compostos I, que podem ser obtidas dependendo de que materiais de partida e procedimentos tenham sido escolhidos podem ser separadas de uma maneira conhecida nos diastereômeros ou racematos puros com base nas diferenças fisicoquímicas dos componentes, por exemplo através de cristalização fracionária, destilação e/ ou cromatografia.
Misturas enantioméricas, tais como racematos, que podem ser obtidas de uma maneira similar podem ser resolvidas nos antípodas ópticos através de métodos conhecidos, por exemplo por recristalização de um solvente opticamente ativo, através de cromatografia em absorventes quirais, por exemplo cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) em acetila celulose, com a ajuda de micro-organismos adequados, por clivagem com enzimas específicas, imobilizadas, pela formação de compostos de inclusão, por exemplo empregando-se éteres coroas quirais, onde somente um enantiômero é complexado, ou por conversão em sais diastereoméricos, por exemplo por reação de um racemato de produto final básico com um ácido opticamente ativo, tal como um ácido carboxílico, por exemplo cânfora, ácido tartárico ou málico, ou ácido sulfônico, por exemplo ácido canforsulfônico, e separação da mistura de diastereômeros que pode ser obtida desta maneira, por exemplo através de cristalização fracionária com base em suas solubilidades diferentes, para produzir os diastereômeros, dos quais o enantiômero desejado pode ser tornado livre pela ação de agentes adequados, por exemplo agentes básicos.
Diastereômeros ou enantiômeros puros podem ser obtidos de acordo com a invenção não apenas por separação de misturas de isômeros adequadas, mas também através de métodos geralmente conhecidos de síntese diastereosseletiva ou enantiosseletiva, por exemplo, executando o processo de acordo com a invenção com materiais de partida de uma estereoquímica adequada.
É vantajoso isolar ou sintetizar em cada caso o isômero biologi38 camente mais eficaz, por exemplo, enantiômero ou diastereômero, ou mistura de isômeros, por exemplo, mistura de enantiômeros ou mistura de diastereômeros, se os componentes individuais têm uma atividade biológica diferente.
Os compostos I e, onde adequado, os tautômeros dos mesmos, podem, se adequado, também ser obtidos na forma de hidratos e/ou incluir outros solventes, por exemplo, aqueles que podem ter sido empregados para a cristalização de compostos que estão presentes na forma sólida.
Foi recentemente constatado que os compostos de fórmula I de acordo com a invenção têm, para propósitos práticos, um espectro muito vantajoso de atividades para a proteção de plantas úteis contra doenças que são causadas por micro-organismos fitopatogênicos, tais como fungos, bactérias ou vírus.
A invenção refere-se a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos, em que um composto de fórmula I é aplicado como ingrediente ativo às plantas, às partes das mesmas ou ao local das mesmas. Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção são distinguidos por excelente atividade a baixas taxas de aplicação, por serem bem tolerados pelas plantas e por serem seguros ambientalmente. Eles têm propriedades curativas, preventivas e sistêmicas muito úteis e são empregados para proteger numerosas plantas úteis. Os compostos de fórmula I podem ser empregados para inibir ou destruir as doenças que ocorrem em plantas ou partes de plantas (fruto, flores, folhas, caules, tubérculos, raízes) de diferentes culturas de plantas úteis, embora ao mesmo tempo protegendo também essas partes das plantas que se desenvolvem posteriormente, por exemplo, de micro-organismos fitopatogênicos.
Também é possível empregar compostos de fórmula I como agentes de adubação para o tratamento de material de reprodução de plantas, em particular de sementes (fruto, tubérculos, grãos) e mudas de planta (por exemplo, arroz), para a proteção contra infecções fúngicas assim como contra fungos fitopatogênicos que ocorrem no solo.
Além disso, os compostos de fórmula I de acordo com a invenção podem ser empregados para controlar fungos em áreas relacionadas, por exemplo, na proteção de materiais técnicos, incluindo madeira e produtos técnicos relacionados à madeira, em armazenamento de alimentos ou em administração de higiene.
Os compostos de fórmula I são, por exemplo, eficazes contra os fungos fito patogênicos das seguintes classes: Fungos imperfeitos (por exemplo Botrytis, Piricularia, Helminthosporium, Fusarium, Septoria, Cercospora e Alternaria) e Basidiomicetos (por exemplo Rhizoctonia, Hemileia, Puccinia). Adicionalmente, eles também são eficazes contra as classes de Ascomicetos (por exemplo Venturia e Erysiphe, Podosphaera, Monilinia, Uncinula) e as classes de Oomicetos (por exemplo Phytophthora, Pythium, Plasmopara). Excelente atividade foi observada contra mofo pulverulento (Erysiphe spp.). Além disso, os novos compostos de fórmula I são eficazes contra bactérias e vírus fitopatogênicos (por exemplo contra Xanthomonas spp, Pseudomonas spp, Erwinia amylovora assim como contra o vírus em mosaico do tabaco). Boa atividade foi observada contra a ferrugem da soja asiática (Phakopsora pachyrhizi).
Dentro do escopo da invenção, plantas úteis a serem protegidas tipicamente compreendem as seguintes espécies de plantas: cereal (trigo, cevada, centeio, aveia, arroz, milho, sorgo e espécies relacionadas): beterraba (beterraba açucareira e beterraba forrageira); pomos, drupas e fruta macia (maçãs, pêras, ameixas, pêssegos, amêndoas, cerejas, morangos, framboesas e amoras pretas); plantas leguminosas (feijões, lentilhas, ervilhas, feijões de soja); plantas oleosas (colza, mostarda, papoula, azeitonas, girassóis, coco, plantas de óleo de rícino, sementes de cacau, amendoins); plantas de pepino (abóboras, pepinos, melões); plantas fibrosas (algodão, linho, cânhamo, juta); fruta cítrica (laranjas, limões, toronja, mandarinas); hortaliças (espinafre, alface, aspargo, repolhos, cenouras, cebolas, tomates, batatas, páprica); lauráceas (abacate, canela, cânfora) ou plantas tais como tabaco, nozes, café, berinjelas, cana de açúcar, chá, pimenta, videiras, lúpulos, bananas e seringueiras, assim como plantas ornamentais.
A expressão plantas úteis deve ser entendida como incluindo também plantas úteis que foram tornadas tolerantes à herbicidas como bromoxinila ou classes de herbicidas (tais como, por exemplo, inibidores de HPPD, inibidores de ALS, por exemplo, primissulfurona, prossulfurona e trifloxissulfurona, inibidores de EPSPS (5-enol-pirovil-chiquimato-3-fosfatosintase), inibidores de GS (glutamina sintetase)) como resultado de métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética. Um exemplo de uma cultura que foi tornada tolerante à imidazolinonas, por exemplo, imazamox, através de métodos convencionais de reprodução (mutagênese) é Colza de verão Clearfield® (Canola). Exemplos de culturas que foram tornadas tolerantes à herbicidas ou classes herbicidas através de métodos de engenharia genética incluem variedades de milho resistentes à glifosato e glifosinato comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady® e LibertyLink®.
A expressão plantas úteis deve ser entendida como incluindo também plantas úteis que foram tão transformadas pelo emprego de técnicas de DNA recombinante que elas são capazes de sintetizar uma ou mais toxinas de ação seletiva, tais como são conhecidas, por exemplo, de bactérias produtoras de toxina, especialmente aquelas do gênero Bacilo.
Plantas transgênicas contendo um ou mais genes que codificam para uma resistência inseticida e expressam uma ou mais toxinas são conhecidas e algumas delas estão comercialmente disponíveis. Exemplos de tais plantas são: YieldGard® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b)); YieldGard Rootworm® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylllB(bl)); YieldGard Plus® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylA(b) e uma CryllIB(bl)); Starlink® (variedade de milho que expressa uma toxina Cry9(c)); Herculex I® (variedade de milho que expressa uma toxina CrylF(a2) e a enzima fosfinotricina N-acetiltransferase (PAT) para se obter tolerância ao herbicida amônio de glifosinato); NuCOTN 33B® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard I® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c)); Bollgard II® (variedade de algodão que expressa uma toxina CrylA(c) e uma CryllA(b)); VIPCOT® (va41 riedade de algodão que expressa uma toxina VIP); NewLeaf® (variedade de batata que expressa uma toxina CrylllA); Nature-Gard®, Agrisure® GT Advantage (característica tolerante ao glifosato GA21), Agrisure® CB Advantage (característica da broca do milho (CB) Bt11) e Protecta®.
A expressão plantas úteis deve ser entendida como incluindo também plantas úteis que foram tão transformadas pelo emprego de técnicas de DNA recombinante que elas são capazes de sintetizar substâncias antipatogênicas que têm uma ação seletiva, tais como, por exemplo, as assim chamadas proteínas relacionadas à patogênese (PRPs, veja por exemplo EP-A-0 392 225). Exemplos de tais substâncias antipatogênicas e plantas transgênicas capazes de sintetizar tais substâncias antipatogênicas são conhecidos, por exemplo, de EP-A-0 392 225, WO 95/33818, e EP-A-0 353 191. Os métodos de produção de tais plantas transgênicas são geralmente conhecidos para a pessoa versada na técnica e estão descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.
O termo local de uma planta útil tal como empregado aqui é pretendido para abranger o local no qual as plantas úteis estão crescendo, onde os materiais de reprodução de plantas das plantas úteis estão espalhados ou onde os materiais de reprodução de plantas das plantas úteis serão colocados no solo. Um exemplo para um tal local é um campo, no qual plantas de cultura estão crescendo.
A expressão material de reprodução de plantas é entendida como denotando partes geradoras da planta, tais como sementes, que podem ser empregadas para a multiplicação desta, e material vegetativo tais como mudas ou tubérculos, por exemplo, batatas. Nesse contexto podem ser mencionadas por exemplo sementes (no sentido estrito), raízes, frutos, tubérculos, bulbos, rizomas e partes de plantas. Plantas germinadas e plantas novas que serão transplantadas após a germinação ou após o surgimento do solo, também podem ser mencionadas. Estas plantas novas podem ser protegidas antes da transplantação por um tratamento total ou parcial por imersão. De preferência material de reprodução de plantas é entendido como denotando sementes.
Os compostos de fórmula I podem ser empregados na forma inalterada ou, de preferência, juntos com os veículos e adjuvantes convencionalmente empregados na técnica de formulação.
Por esse motivo, a invenção também se refere à composições para controle e proteção contra micro-organismos fitopatogênicos, compreendendo um composto de fórmula I e um veículo inerte, e a um método de controle ou prevenção de infestação de plantas úteis por micro-organismos fitopatogênicos, em que uma composição, compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, é aplicada às plantas, às partes das mesmas ou ao local das mesmas.
Para esta finalidade, compostos de fórmula I e veículos inertes são convenientemente formulados de maneira conhecida para concentrados emulsificáveis, pastas revestíveis, soluções diretamente vaporizáveis ou diluíveis, emulsões diluídas, pós umectáveis, pós solúveis, polvilhos, granulados, e também encapsulamentos por exemplo em substâncias poliméricas. Como no caso do tipo das composições, os métodos de aplicação, tais como vaporização, atomização, polvilhamento, dispersão, revestimento ou derramamento, são escolhidos de acordo com os objetivos pretendidos e as circunstâncias prevalecentes. As composições também podem conter adjuvantes adicionais tais como estabilizantes, antiespumas, reguladores de viscosidade, aglutinantes ou aderentes assim como fertilizantes, doadores de micronutrientes ou outras formulações para a obtenção de efeitos especiais.
Os veículos e adjuvantes adequados podem ser sólidos ou líquidos e são substâncias úteis em tecnologia de formulação, por exemplo, substâncias minerais naturais ou regeneradas, solventes, dispersantes, agentes de umectação, aderentes, espessantes, aglutinantes ou fertilizantes. Tais veículos estão descritos por exemplo em WO 97/33890.
Os compostos de fórmula I ou composições, compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, podem ser aplicados ao local da planta ou planta a ser tratada, simultaneamente ou em sequência com outros compostos. Estes outros compostos podem ser por exemplo fertilizantes ou doadores de micronutrientes ou outras preparações que influenciam o crescimento de plantas. Eles também podem ser herbicidas seletivos assim como inseticidas, fungicidas, bactericidas, nematocidas, molusquicidas ou misturas de várias destas preparações, se desejado juntamente com outros veículos, tensoativos ou adjuvantes promotores de aplicação costumeiramente empregados na técnica de formulação.
Um método preferido de aplicar um composto de fórmula I, ou uma composição, compreendendo um composto de fórmula I como ingrediente ativo e um veículo inerte, é a aplicação foliar. A frequência de aplicação e a taxa de aplicação dependerão do risco de infestação pelo patógeno correspondente. Entretanto, os compostos de fórmula I também podem penetrar a planta através das raízes pelo solo (ação sistêmica) encharcando-se o local da planta com uma formulação líquida, ou aplicando-se os compostos na forma sólida ao solo, por exemplo, na forma granular (aplicação de solo). Em culturas de arroz de alagado tais granulados podem ser aplicados ao campo de arroz alagado. Os compostos de fórmula I também podem ser aplicados à sementes (revestimento) por impregnação das sementes ou tubérculos ou com uma formulação líquida do fungicida ou revestindo-os com uma formulação sólida.
Uma formulação, isto é uma composição que compreende o composto de fórmula I e, se desejado, um adjuvante sólido ou líquido, é preparada de uma maneira conhecida, tipicamente misturando-se intimamente e/ou triturando-se o composto com extensores, por exemplo, solventes, veículos sólidos e, opcionalmente, compostos tensoativos (tensoativos).
As formulações agroquímicas normalmente conterão de 0,1 a 99% em peso, de preferência de 0,1 a 95% em peso, do composto de fórmula I, 99,9 a 1% em peso, de preferência 99,8 a 5% em peso, de um adjuvante sólido ou líquido, e de 0 a 25% em peso, de preferência de 0,1 a 25% em peso, de um tensoativo.
Apesar de ser preferido formular produtos comerciais como concentrados, o usuário final normalmente usa formulações diluídas.
Taxas vantajosas de aplicação normalmente são de 5 g a 2 kg de ingrediente ativo (a.i.) por hectare (ha), de preferência de 10 g a 1 kg de ingrediente ativo/ha, mais preferivelmente de 20 g a 600 g de ingrediente ativo/ha. Quando empregado como agente de encharcamento de sementes, taxas convenientes de aplicação são de 10 mg a 1 g de substância ativa por kg de sementes. A taxa de aplicação para a ação desejada pode ser determinada através de experimentos. Ela depende, por exemplo, do tipo de ação, da fase de desenvolvimento da planta útil, e da aplicação (local, momento, método de aplicação) e pode, devido a estes parâmetros, variar dentro de amplos limites.
Os referidos métodos são particularmente eficazes contra os organismos fitopatogênicos do reino Fungos, filo Basidiomycot, classe Uredinomicetos, subclasse Urediniomycetidae e a ordem Uredinales (comumente referidos como ferrugens). As espécies de ferrugens que têm um impacto particularmente grande sobre a agricultura incluem aquelas da família Phakopsoraceae, particularmente aquelas do gênero Phakopsora, por exemplo, Phakopsora pachyrhizi, que também é referida como ferrugem da soja asiática, e aquelas da família Pucciniaceae, particularmente aquelas do gênero Puccinia tais como Puccinia graminis, também conhecida como ferrugem do caule ou ferrugem preta, que é uma doença problema em culturas de cereais e Puccinia recôndita, também conhecida como ferrugem marrom.
Uma modalidade do referido método é um método de proteção de culturas de plantas úteis contra o ataque por um organismo fitopatogênico e/ou o tratamento de culturas de plantas úteis infestadas por um organismo fitopatogênico, o referido método compreendendo aplicar simultaneamente glifosato, inclusive sais ou ésteres do mesmo, e pelo menos um composto de fórmula I, que tenha atividade contra o organismo fitopatogênico, a pelo menos um membro selecionado do grupo que consiste na planta, uma parte da planta e o local da planta.
Surpreendentemente, foi recentemente constatado que os compostos de fórmula I, ou um sal farmacêutico dos mesmos, descritos acima também têm um espectro vantajoso de atividade para o tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal.
Animal pode ser qualquer animal, por exemplo, inseto, mamífe45 ro, réptil, peixe, anfíbio, de preferência mamífero, mais preferivelmente o ser humano. Tratamento significa o emprego em um animal que tem infecção microbiana a fim de reduzir ou retardar ou interromper o aumento ou propagação da infecção, ou reduzir a infecção ou curar a infecção. Prevenção significa o emprego em um animal que não tem nenhum sinal evidente de infecção microbiana a fim de prevenir qualquer futura infecção, ou reduzir ou retardar o aumento ou propagação de qualquer futura infecção.
De acordo com a presente invenção nesse contexto é providenciado o emprego de um composto de fórmula I na fabricação de um medicamento para uso no tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. Nesse contexto também é providenciado o emprego de um composto de fórmula I como um agente farmacêutico. Nesse contexto também é providenciado o emprego de um composto de fórmula I como um agente antimicrobiano no tratamento de um animal. De acordo com a presente invenção nesse contexto também é fornecida uma composição farmacêutica que compreende como um ingrediente ativo um composto de fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Esta composição pode ser empregada para o tratamento e/ou prevenção de infecção microbiana em um animal. Esta composição farmacêutica pode ser em uma forma adequada para administração oral, tal como comprimido, lozangos, cápsulas duras, suspensões aquosas, suspensões oleosas, emulsões, pós dispersíveis, grânulos dispersíveis, xaropes e elixires. Alternativamente, esta composição farmacêutica pode ser em uma forma adequada para aplicação tópica, tal como um spray, um creme ou loção. Alternativamente esta composição farmacêutica pode ser em uma forma adequada para administração parenteral, por exemplo, injeção. Alternativamente esta composição farmacêutica pode ser na forma inalável, tal como um spray de aerossol.
Os compostos de fórmula I são eficazes contra várias espécies microbianas capazes de causar uma infecção microbiana em um animal. Exemplos de tais espécies microbianas são aquelas que causam Aspergilose tais como Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terrus, A. nidulans e A. ni46 ger, aquelas que causam Blastomicose tais como Blastomyces dermatitidis; aquelas que causam Candidíase tais como Candida albicans, C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei e C. lusitaniae; aquelas que causam Coccidioidomicose tais como Coccidioides immitis; aquelas que causam Criptococose tais como Cryptococcus neoformans; aquelas que causam Histoplasmose tais como Histoplasma capsulatum e aquelas que causam Zigomicose tais como Absidia corymbifera, Rhizomucor pusillus e Rhizopus arrhizus. Outros exemplos são Fusarium Spp tal como Fusaríum oxysporum e Fusarium solani e Scedosporium Spp tal como Scedosporíum apiospermum e Scedosporium prolificans. Ainda exemplos adicionais são Microsporum Spp, Trichophytona Spp, Epidermophytona Spp, Mucor Spp, Sporothorix Spp, Phialophora Spp, Cladosporium Spp, Petriellidium spp, Paracoccidioides Spp e Histoplasma Spp.
Os seguintes Exemplos não-limitadores ilustram a invenção acima descrita com maiores detalhes sem limitá-la.
Exemplos de preparação:
Exemplo P1: Preparação de Nl-[6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-(4-flúorfenil)-2-metil-piridin-3-il1-N-etil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 3,5-dibromo-6-metil-piridin-2-ol:
Figure BRPI0807791B1_D0035
Em um frasco de reação de cinco gargalos de 1,5 L equipado com um agitador mecânico, protegido da luz solar com chapa de alumínio, 30,0 g de 6-metil-piridin-2-ol são suspensos em 300 ml de acetonitrila seco e agitados a temperatura ambiente. Sob resfriamento com um banho de resfriamento de gelo/água, 97,9 g de N-bromo-succinimida (NBS) são adicionados lentamente em porções durante um intervalo de tempo de 25 minutos. Uma exotermicidade menor é observada (temperatura até 29°C). Como a suspensão é difícil a agitar, um adicional de 300 ml de acetonitrila seca é adicionada e a agitação é continuada a temperatura ambiente durante 1,75 horas. Depois disso, a suspensão foi filtrada, a massa filtrada lavada completamente com metanol para remover a succinimida, e secada para produ47 zir 64,1 g do composto como um sólido branco (ponto de fusão > 225°C).
b) Preparação de 3-bromo-6-metil-piridin-2-ol:
Figure BRPI0807791B1_D0036
Em um frasco de reação de cinco gargalos de 1,5 I (secado à chama), 63,1 g de 3,5-dibromo-6-metil-piridin-2-ol foram suspenso em 300 ml de THF seco e agitado sob argônio a temperatura ambiente. A mistura reacional é resfriada até - 78 para - 80°C (banho de resfriamento de Et20/ gelo seco). 295 ml de uma solução a 1,6 M de n-butil lítio em hexano são adicionados durante 2,5 horas, por meio do que um aumento de temperatura para -74°C é observado (suspensão laranja amarelado). A agitação continuou a -78 a -80°C durante 1 hora. Em seguida, 42,6 ml de água são adicionados lentamente durante 15 minutos. Depois de agitar a -78°C durante 20 minutos, a temperatura foi deixada alcançar a temperatura ambiente durante a noite. No dia seguinte, a mistura foi concentrada a vácuo para produzir um sólido úmido amarelo.
Após adição de 200 ml de uma solução de NaCI aquosa, a extração é feita empregando-se AcOEt a um valor de pH de 9 produzindo 37,2 g (goma) depois de secagem da fase orgânica sobre sulfato de sódio, filtragem e concentração a vácuo e a concentração da fase de água a vácuo conduz a 70,1 g de um sólido. As bateladas combinadas assim obtidas são purificadas através de cromatografia rápida [sílica-gel (coluna: h = 25 cm, 0 = 12 cm) com ferc-butilmetiléter junto com 1% em volume de AcOH]. As frações que contêm predominantemente o composto são combinadas (29,7 g conjuntamente) e suspensas em Et2Ü a temperatura ambiente, a mistura é agitada, e em seguida filtrada, a massa filtrada é lavada com Et20 para produzir 14,7 g do composto como um sólido branco após a secagem (ponto de fusão = 212 a 213°C).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,35 (s, 3H), 5,97 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 12,35 (amplo, 1H).
c): Preparação de 3-bromo-6-metil-5-nitro-piridin-2-ol:
Br
Ηχ·
OH
Ο ι.
Figure BRPI0807791B1_D0037
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 500 ml, 230 ml de um solução de HNO3 aquosa a 65% são adicionados e agitados sob resfriamento (banho de resfriamento de gelo/ água). 7,00 g de 3-bromo-6metil-piridin-2-ol a temperatura ambiente são introduzidos em porções. A agitação é continuada durante 3,5 horas a temperatura ambiente. Depois de verter a mistura em 200 ml de uma mistura de gelo/ água (pH 1), a fase de água é extraída com AcOEt. A fase orgânica é lavada duas vezes com água conduzida para pH 4 por adição de solução de NaOH aquosa (medidor de pH), em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para produzir 7,52 g de um sólido amarelo. Este material bruto é suspenso em éter de dietila e agitado durante 1 hora a temperatura ambiente, filtrado, lavado com o mesmo solvente e secado para produzir 3,89 g do composto como um sólido laranja amarelado (ponto de fusão > 220°C).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,86 (s, 3H), 8,66 (s, 1H), 12,75 (amplo, 1H).
d) Preparação de 3-bromo-2-Cloro-6-metil-5-nitro-piridina:
0' o
I i
Figure BRPI0807791B1_D0038
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 100 ml equipado com um condensador, 4,36 g da piridona é introduzida em 17 ml de cloreto de óxido fosforoso (suspensão marrom). Esta mistura é em seguida agitada sob aquecimento ao refluxo durante 7 horas. Depois de resfriar a mistura a temperatura ambiente, ela é concentrada a vácuo a 50°C, seguida por adição de tolueno e concentrada a vácuo por três vezes, para obter uma goma oleosa marrom. Esta goma é tratada com gelo seguida por uma solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A extração é executada com AcOEt. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para obter 3,79 g de um sólido marrom. Purificação por meio de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (50 g, 150 ml) de uma deposição sólida com heptano/ acetato de etila 95:5 (v:v) fornece 3,32 g do composto como um sólido amarelo claro (ponto de fusão = 76-78 °C).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,82(s, 3H), 8,55(s, 1H).
e) Preparação de 3-bromo-2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-6-metil-5-nitropiridina:
Figure BRPI0807791B1_D0039
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 0,13 ml de hexametildissilazano e 1,21 g de 4-Cloro-3-trifluorometil-fenol são dissolvidos e agitados em 3,0 ml de dioxano seco sob atmosfera de Argônio a temperatura ambiente. A esta mistura, 270 mg de suspensão de hidreto de sódio a 55% são adicionados cuidadosamente (evolução de gás) e a agitação é continuada durante 30 minutos. Depois disto, uma solução de 1,55 g de 3-bromo-2-cloro-6-metil-5-nitro-piridina em 4,0 ml de dioxano seco é adicionada gota a gota através de seringa e a agitação é continuada durante 22 horas a temperatura ambiente. A reação é em seguida extinguida pela adição de um excesso de uma solução de NaOH aquosa (pH = 12 de fase de água) e a extração realizada com ciclo-hexano. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e é concentrada a vácuo para obter um óleo laranja. Purificação por meio de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (50 g, 150 ml) empregando-se heptano/ acetato de etila 95:5 (v:v) como eluente produziu 480 mg do composto na forma de um sólido úmido.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,65(s, 3H), 7,07(dd, 1H), 7,55(d, 1H), 7,58(d, 1H), 8,65(s, 1H).
f) Preparação de 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-3-(4-flúor-fenil)-6-metil-5nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0040
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador 260 mg de 3-bromo-2-(4-Cloro-3trifluorometil-fenóxi)-6-metil-5-nitro-piridina e 97 mg do ácido de borônico de p-fluorofenila são dissolvidos e agitados em 1,7 ml de dioxano a temperatura ambiente (solução amarela) sob de atmosfera de Argônio. 228 mg que K3PO4 dissolvidos em 0,85 ml de H2O são em seguida adicionados. A mistura é em seguida desgaseificada por agitação sob Argônio durante 15 minutos. Em seguida, 4,3 mg de triciclo-hexilfosfina juntos com 3,6 mg de bis(benzilidenoacetona)paládio são adicionados. Depois disso, a solução é agitada vigorosamente a 100 °C durante 6,5 horas. A suspensão marrom escura é em seguida resfriada para temperatura ambiente, seguida pela adição de 10 ml de solução de NH4CI aquosa saturada. Esta mistura é extraída com AcOEt. A fase orgânica é secada sobre de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 340 mg de um óleo marrom escuro. Depois da purificação através de cromatografia rápida [cartucho de sílica-gel (20 g, 60 ml) de uma deposição sólida com heptano/ acetato de etila 95:5 (v:v), em seguida 9:1 (v/v)] 120 mg do composto é obtido como um óleo amarelo.
TLC: Placas: Placas Merck DC, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque de desenvolvimento atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 2:1 (v:v); Rf de composto = 0,50.
q) Preparação de 6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-(4-flúor-fenil)-2-metilpiridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0041
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador, 120 mg de material de partida são agitados em 0,50 ml de metanol (suspensão amarelo claro). Sob resfriamento com gelo, 0,50 ml de HCI aquosa concentrada é adicionado gota a gota através de seringa (mais precipitação). O banho de gelo é removido e 270 mg de SnCI2 anidroso é adicionado lentamente (suspensão amarelo claro). A agitação continuou sob aquecimento ao refluxo durante 6,5 horas (solução amarelo claro). Então, a mistura resultante é concentrada a vácuo para fornecer um sólido úmido bege.
Depois de adicionar AcOEt, 5 ml de solução de NaOH aquosa a 4 M é adicionada. Depois da extração, a fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada (filtro de vidro sintetizado) e o solvente removido a vácuo para fornecer 110 mg do composto em forma não purificada (óleo marrom amarelado claro). A purificação foi feita através de cromatografia rápida (cartucho de sílica-gel (20 g, 60 mL) de uma deposição sólida com heptano/ acetato de etila 2:1 (v:v)) para fornecer 60 mg do composto como um óleo amarelo. RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,10 minutos
h) Preparação de N,-f6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-(4-flúor-fenil)-2metil-piridin-3-ill-N-etil-N-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0042
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, 30 mg de etilmetilformamida são solubilizados em 0,5 ml de diclorometano seco a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação, 50 mg de cloreto de óxido fosforoso são adicionados gota a gota através de seringa. Agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1,5 horas, depois do que uma solução de rosa alaranjada é obtida. Depois disto, 60 mg do material de partida dissolvidos em 1 ml de diclorometano seco são adicionados gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continu52 ada a temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é vertida em seguida sobre gelo/água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é adicionado para obter um pH de cerca de 11 e a agitação é continuada durante 5 minutos. A mistura é em seguida extraída com duas porções de 10 ml de éter de dietila. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para obter 80 mg do composto em forma purificada como um óleo amarelo. RP HPLC: Tempo de Retenção do composto: 1,55 minutos.
Exemplo P2: Preparação de N'-[5-bromo-6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2metil-piridin-3-in-N-etil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 5-Bromo-6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2-metil-piridin-3ilamina:
O ι
Figure BRPI0807791B1_D0043
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador, 140 mg de 3-bromo-2-(4-cloro-3trifluorometil-fenóxi)-6-metil-5-nitro-piridina bruto é agitado em 0,50 ml de metanol (suspensão amarela). Sob resfriamento com um banho de gelo/ água, 0,50 ml de HCI aquosa concentrada é adicionado gota a gota através de seringa (precipitação). O banho de gelo é removido e 322 mg de SnCb anidroso são adicionados em porções. A agitação é continuada sob aquecimento ao refluxo durante 4,5 horas (solução amarela). Depois de resfriar a mistura para temperatura ambiente, ela é concentrada a vácuo para fornecer um óleo amarelo.
Depois de adicionar AcOEt, 5 ml de solução de NaOH aquosa a 4 M é adicionada (pH 12). Após a extração, a fase de AcOEt é secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer 150 mg de um óleo amarelo. A purificação foi feita através de cromatografia rápida [cartucho de sílica-gel (20 g, 60 ml) de uma deposição sólida com heptano/ acetato de etila 2:1 (v:v)] para fornecer 80 mg do composto na forma de um sólido amarelo claro. RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,04 minutos.
b) Preparação de N,-f5-bromo-6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2-metilpiridin-3-ill-N-etil-N-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0044
Figure BRPI0807791B1_D0045
-ιη
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, 36,5 mg de etilmetilformamida são solubilizados em 0,5 ml de diclorometano seco a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação, 0,038 ml de cloreto de óxido fosforoso é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1,75 horas, depois do que uma solução rosa alaranjada é obtida. A esta solução, 80 mg de 5-bromo-6-(4c!oro-3-trif!uorometÍÍ-fenóxi)-2-meíii-piridin-3-iiamina dissoivido em 1,0 mi de diclorometano seco são adicionados gota a gota através de seringa, produzindo uma solução amarela. A agitação continuou a uma temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é em seguida adicionado para obter um pH de cerca de 11 e agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com duas porções de 10 ml de éter de dietila. As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para obter 80 mg do composto como um óleo amarelo (mistura de isômero E e Z).
1H RMN(400 MHz, CDCI3): δ 1,15 - 1,35(amplo, 3H), 2,34(s, 3H), 3,03(s, 3H), 3,25-3,60(amplo, 2H), 7,16 e 7,19(dd, 1H), 7,35(s, 1H), 7,42(m, 1H), 7,45(m, 1H), 7,30 - 7,55(amplo, 1H).
TLC: Placas: Merck DC-Platrd, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 2:1 (v:v); Rf de composto = 0,27.
Exemplo P3: Preparação de N'-[6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2-metil-5trimetilsilaniletinil-piridin-3-in-N-etil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-6-metil-5-nitro-3trimetilsilaniletinil-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0046
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador de 220 mg de 3-bromo-2-(4-cloro-3trifluorometil-fenóxi)-6-metil-5-nitro-piridina é dissolvido em 4,0 ml de diisopropilamina e a solução é agitado a temperatura ambiente sob de atmosfera de Argônio. Depois de 20 minutos, 15 mg de iodeto cuproso e 56 mg de dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio são adicionados. Isto é seguido pela adição gota a gota de 0,081 ml de etiniltrimetilsilano. A solução vermelha por conseguinte obtida é agitada a 70 °C durante 5 horas. Depois de resfriar a mistura para temperatura ambiente, esta é concentrado a vácuo para obter 490 mg de um sólido marrom. A purificação deste produto bruto foi executada através de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (20 g; 60 ml) de uma deposição sólida, com heptano/ acetato de etila 98:2 (v:v) para obter 40 mg do composto como um óleo marrom.
TLC: Placas: Merck DC-Platten, Kieselgel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 2:1 (v:v); Rf do composto = 0,63.
b) Preparação de 6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-etinil-2-metil-piridin-3-
Figure BRPI0807791B1_D0047
Figure BRPI0807791B1_D0048
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador, 35 mg de 2-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-655 metil-5-nitro-3-trimetilsilaniletinil-piridina são agitados em 0,50 ml de metanol. Sob resfriamento com um banho de gelo/ água, 0,50 ml de HCI aquosa concentrada é adicionado gota a gota através de seringa (alguma precipitação é observada). O banho de gelo é removido e 77 mg de SnCL anidroso são adicionados em porções. A agitação é continuada sob aquecimento ao refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura a temperatura ambiente, ela é concentrada a vácuo para fornecer um sólido marrom. Depois de adicionar AcOEt, 5 ml de solução de NaOH aquosa a 4M é adicionada (pH 12). Em seguida à extração, a fase de AcOEt é secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer para fornecer 30 mg de um óleo marrom. A purificação foi feita através de cromatografia rápida [cartucho de sílica-gel (5 g, 20 ml) com heptano/acetato de etila 3:1 (v:v)] para fornecer 7 mg de uma 1a fração de (6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2-metil-5trimetilsilaniletinil-piridin-3-ilamina) e 15 mg de uma 2a fração do composto como um sólido marrom. RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,87 minutos.
c) Preparação de N'-[6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2-metil-5trimetilsilaniletinil-piridin-3-in-N-etil-N-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0049
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 10 mL, 3,1 mg de etilmetilformamida são solubilizados em 0,25 ml de diclorometano seco a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação, 0,0032 ml de cloreto de óxido fosforoso é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1,0 hora, depois do que uma solução rosa alaranjada é obtida. A esta solução, 7,0 mg de 6-(4cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-2-metil-5-trimetilsilaniletinil-piridin-3-ilamina dissolvidos em 0,75 ml de diclorometano seco são adicionados gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continua56 da a temperatura ambiente durante 2,5 horas. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é em seguida adicionado para obter um pH de cerca de 11 e a agitação é continuada durante 15 minutos. A mistura é em seguida extraída com duas porções de 10 ml de éter de dietila. As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para obter 6,0 mg do composto como um óleo amarelo. RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,61 minutos.
Exemplo P4: Preparação de N'-f5-bromo-2-metil-6-í4-metil-pentilóxi)-piridin3-ill-N-etil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 3-bromo-6-metil-2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-piridina:
O ι.
Figure BRPI0807791B1_D0050
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 1,00 g de 3-bromo-6-metil-5-nitro-piridin-2-ol é dissolvido em 4,50 ml de dioxano seco e agitado a temperatura ambiente sob Ar (suspensão de amarelo laranja). 0,593 ml de 4-metil-1-pentanol junto com 2,354 g de trifenilfosfina são adicionados. Em seguida, 0,801 ml de azodicarboxilato de dietila (DEAD) é adicionado gota a gota através de seringa durante 10 minutos, durante esta adição uma exotermicidade moderada é observada. A agitação é continuada a temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura reacional é em seguida extinguida pela adição de 10 ml de água (pH = 5-6), seguida pela extração com pentano (3 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido a vácuo para fornecer 1,87 g do composto como um óleo de amarelo laranja.
TLC: Placas: Merck DC-Platten, Kieselgel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf do composto = 0,72.
b) Preparação de 5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0051
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador, 1,36 g de 3-bromo-6-metil-2-(4-metilpentilóxi)-5-nitro-piridina bruta são dissolvidas em 3,15 ml de metanol e a solução resultante agitada. Sob resfriamento empregando-se um banho de gelo/água, 3,15 ml de HCl aquosa concentrada são adicionados gota a gota através de seringa (precipitação é observada). O banho de gelo é removido e 2,23 g de SnCI2 anidroso são adicionados em porções. A agitação continuou sob aquecimento ao refluxo durante 5,5 horas (suspensão amarela). Após resfriamento desta mistura para temperatura ambiente, ela é concen10 trada a vácuo para fornecer um sólido amarelo. Depois da adição de diclorometano, 10 ml de um solução de NaOH aquosa a 4 M é adicionado (pH 12). Depois da extração, a fase orgânica é secada sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer 1,62 g de um óleo amarelo. A purificação é feita através de cromatografia rápida [cartucho de sílica-gel (50 g,
150 ml) de uma deposição sólida com heptano/ acetato de etila 4:1 (v:v)] para fornecer 490 mg do composto na forma de um óleo amarelo. RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,12 minutos.
c) Preparação de N'-[5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-il1-N-etilN-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0052
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 182 mg de etilmetilformamida são solubilizados em 3,0 ml de diclorometano seco (solução incolor). Sob agitação, 0,191 ml de cloreto de óxido fosforoso é adi58 cionado gota a gota através de seringa a temperatura ambiente. Agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1,75 horas, depois de que uma solução rosa alaranjada é formada. 300 mg de 5-bromo-2-metil-6-(4-metilpentilóxi)-piridin-3-ilamina dissolvidos em 1,50 ml de diclorometano seco são em seguida adicionados gota a gota por seringa, a solução tornou-se amarelo. A agitação é continuada a temperatura ambiente durante 5 horas. A solução é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2a fase de água). NaOH βρυοβο a 2 M é adicionado a um pH de cerca de 11 e a mistura é agitada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com duas porções de 10 ml de éter de dietila. As fases de éter combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para obter 380 mg do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 0,91 (d, 6H), 1,15 - 1,40(m,m,5 H), 1,61(m,1H), 1,78(m,2H), 2,38(s,3H), 3,04(amplo, 3H), 3,25 - 3,60(amplo, 2H), 4,30(t, 2H), 7,28(s,1H), 7,30 - 7 - 50(amplo, 1H). TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf do composto = 0,48.
Exemplo P5: Preparação de N'-r5-(4-cloro-fenil)-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)piridin-3-in-N-etil-N-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0053
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 10 mL equipado com um condensador (equipamento secado a chama), 160 mg de N'-[5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-il]-N-etil-N-metilformamidina bruta e 77,2 mg ácido borônico de p-clorofenila são dissolvidos em 1,20 ml de dioxano. A esta solução, 162 mg de K3PO4 em 0,60 ml de água é adicionado a temperatura ambiente sob de atmosfera de Argônio. A mistura bifásica resultante é desgaseificada sob atmosfera de Argônio durante 20 minutos, depois das quais são adicionados 3,0 mg de triciclohexilfosfina e 2,6 mg de bis(benzilidenoacetona)paládio. A suspensão resultante é agitada vigorosamente a uma temperatura de 100 °C durante 5 horas. Depois de deixar ao alcance da mistura reacional a temperatura ambiente, 5,0 ml de uma solução de NH4CI aquosa saturada são adicionados. A fase de água é extraída com AcOEt. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para obter 220 mg de um óleo amarelo. Purificação por meio de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (20 g; 60 ml) de uma deposição sólida com heptano/acetato de etila 9:1, em seguida 4:1, em seguida 3:2 (v:v) forneceu 80 mg do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 0,88(d, 6H); 1,20(t,3H), 1,23(m, 2H), 1,58(m, 1H), 1,72(m, 2H), 2,44(s, 3H), 3,02(s, 3H), 3,15 - 3,60(amplo, 2H), 4,29(t, 2H), 7,06(s, 1H), 7,34(d, 2H), 7,42(amplo, 1H), 7,52(d, 2H). Exemplo P6: Preparação de N-etil-N-metil-N'-r2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)piridin-3-in-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0054
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL (secado a chama) 150 mg de N'-[5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3il]-N-etil-N-metil-formamidina são dissolvidos em 1,0 ml de THF absoluto e agitados sob atmosfera de Argônio. A solução é resfriada até -82 °C (gelo seco/ banho de resfriamento de acetona). Sob agitação, 0,263 ml de uma solução a 1,6 M de n-butila lítio em hexano é adicionada gota a gota através de seringa. Agitação a -82°C é continuada durante 45 minutos. Em seguida, 0,091 ml de trimetilclorsilano é adicionado gota a gota através de seringa e agitação continuou a -82 °C durante 3 horas. Depois deste período de tem60 po, a mistura reacional é deixada aquecer até a temperatura ambiente. Logo após, a reação é extinguida pela adição de 0,020 ml de AcOH, seguida por 5,0 ml de água. A fase de água é extraída com éter de dietila e a fase orgânica resultante é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer 30 mg de um óleo amarelo. A fase aquosa é em seguida trazida para o pH 7 pela adição de 10 ml de uma solução de NaHCO3 aquosa saturada. Esta é seguido por extração empregando-se éter de dietila, secagem da fase orgânica, filtragem e concentração a vácuo para fornecer 90 mg de um óleo amarelo. As 2 frações oleosas são combinadas e purificadas através de cromatografia rápida [cartucho de sílica-gel (20 g, 60 ml) com heptano/ acetato de etila 95:5, em seguida 9:1, em seguida 4:1 (v:v)] para fornecer 30 mg do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,90(d, 6H), 1,20(t, 3H), 1,33(m, 2H), 1,60(m, 1H); 1,76(m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,99(s, 3H), 3,20-3,50(amplo, 1H), 3,35(amplo, 1H), 4,18(t, 2H), 6,46(d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,38(amplo: 1H). RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,26 minutos.
Exemplo P7: Preparação de N'-[6-(4-cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metilpiridin-3-in-N-etil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 2-Cloro-3-metil-5-nitro-piridina:
? 9
Figure BRPI0807791B1_D0055
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 350 mL equipado com uma barra magnética, um termômetro, um funil de gotejamento e um condensador de refluxo são carregados com 3-metil-5-nitro-piridin-2-ol (23,1 g), e 1,2-dicloroetano (150 ml). Cloreto de óxido fosforoso (17 ml) é adicionado gota a gota. Nesta mistura DMF (11,5 ml) é adicionado gota a gota a temperatura ambiente. A mistura reacional é aquecida a 70°C sob agitação durante 0,5 hora. Depois de resfriar a mistura para temperatura ambiente, ela é concentrada a vácuo a 50°C, para obter uma goma oleosa marrom. A Purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 7:3 (v:v) fornece 23,34 g do composto como um sólido amarelo claro (Ponto de Fusão: 40 a 42°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 2,55(s,3H,CH3), 8,35(d,1H),
9,11(d,1 H).
b) Preparação de 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-3-metil-5-nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0056
Figure BRPI0807791B1_D0057
Um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 250 mL equipado com uma barra magnética, um termômetro, e um condensador de termômetro é carregado com DMF (50 ml), 4-cloro-3-trifluorometil-fenol (4,6g), 2cloro-3-metil-5-nitro-piridina (4,0 g) e carbonato de potássio (6,4 g). A mistura reacional é aquecida a 100°C durante 2,5 horas. Depois de resfriar a mistura para temperatura ambiente, esta é vertida em seguida despejada em água (200 ml). A mistura é em seguida extraída com etilacetato (2 x 40ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para obter 6,10 g do composto como sólido de amarelo (Ponto de Fusão: 95 a 97°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 2,50(s,3H,CH3), 7,30(dxd,1H), 7,49(d,1H), 7,55(d,1H), 8,35(d,1H), 8,80(d,1H).
c) Preparação de 6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metil-piridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0058
Figure BRPI0807791B1_D0059
Um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 250 mL equipado com um agitador de KPG, um termômetro e um condensador de refluxo é carregado com etanol (100 ml), água (10 ml), ferro (3,11 g) e 37% de ácido clorídrico (0,3 ml). A mistura reacional é aquecida para 50°C. 2-(4-Cioro-3trifluorometil-fenóxi)-3-metil-5-nitro-piridina (5,81 g) é adicionado gota a gota. A mistura foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura para 50°C esta é filtrada por celita. O filtrado é vertido em água (200 ml) e extraído com etilacetato (2x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para obter 4,20 g do composto como sólido de amarelo (Ponto de Fusão: 92-94°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 2,25 (s, 3H, CH3), 3,55 (s br, 2H, NH2), 6,98 (d, 1H), 7,14 (d xd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,52 (d, 1H).
d) Preparação de N'-f6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metil-piridin-3-in-Netil-N-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0060
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, etilmetilformamida (350 mg) é solubiiizada em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação cloreto de óxido fosforoso (0,4 ml) é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1 hora, depois do que uma solução rosa alaranjada é obtida. A esta solução, 6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5metil-piridin-3-ilamina (0,6 g) dissolvido em 1,0 ml de diclorometano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2a fase de água). NaOH aquoso a 2 M é em seguida adicionado para obter um pH de cerca de 11 e a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 1:2 (v:v) fornece 0,52 g do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 1,19-1,24 (t, 3, CH3), 2,28 (s, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, CH3), 3,28 - 3,53 (m, 2H, CH2), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (sbr, 1H), 7,65 (d, 1H).
Exemplo P8: Preparação de N’-f6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metilpiridin-3-in-N-etil-N-piridin-2-il-formamidina.·
Figure BRPI0807791B1_D0061
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, Nmetil-N-piridin-2-il-formamida (0,5 ml) é solubilizado em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação cloreto de óxido fosforoso (0,4 ml) é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1 hora. A esta solução, 6-(4Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metj!-pir!din-3-i!amina (0,6 g) dissoiviao em 1,0 ml de diclorometano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é em seguida adicionado para obter um pH de cerca de 11 e a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 1:1 (v:v) fornece 0,33 g do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 2,34 (t,3,CH3), 3,53 (s,3H,CH3), 6,96 (d,1H), 7,00 (dxd,1H), 7,21 (dxd,1H), 7,38 (d,1 H), 7,45 - 7,51 (m,2H), 7,68 7,72 (m,1H), 7,79 (d,1H), 8,33 (dxd,1H), 9,11 (s,1H).
Exemplo P9: Preparação de [6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metil-piridin3-il1-( 1 -pirrolidin-1 -metilideno)-amina:
Figure BRPI0807791B1_D0062
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, pirrolidina-1-carbaldeído (0,4 ml) é solubilizado em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação de cloreto de óxido fosforoso (0,4 ml) é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1 hora. A esta solução, 6-(4Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-5-metil-piridin-3-ilamina (0,6 g) dissolvido em 1,0 ml de diclorometano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é em seguida vertida em gelo/água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 Μ έ adicionado para obter um pH de cerca de 11 em seguida a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação desta goma (0,7 g) por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com acetato de etila fornece 0,59 g do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,95 (mbr,4H,2xCH2), 2,28 (s,3H,CH3), 3,50 - 3,55 (m,4H,2xCH2), 7,17 (dxd,1H), 7,23 (d,1H), 7,39 (d, 1H), 7,55 (d,1 H), 7,64 (d,1 H), 7,75 (s,1 H).
Exemplo P10: Preparação de N-íe-O-terc-butil-fenóxD-S-metil-piridin-S-ill-Netil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 2-(3-ferc-butil-fenóxi)-3-metil-5-nitro-piridina·.
Figure BRPI0807791B1_D0063
Figure BRPI0807791B1_D0064
Um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 50 mL equipado com uma barra magnética, um termômetro e um condensador de refluxo é carregado com DMF (50 ml), 3-terc-butil-fenol (1,5 g), 2-Cloro-3-metil-5-nitropiridina (1,73 g) e carbonato de potássio (2,76 g). A mistura reacional é aquecida a 60°C durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura para temperatura ambiente esta é em seguida vertida em água (200 ml). A mistura é em seguida extraída com etilacetato (2 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação deste material bruto por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 4:1 (v:v) fornece 2,55 g do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,30(s,9H,3xCH3), 2,48(s,3H,CH3), 6,95(dxd,1H), 7,18(m,1H), 7,30 - 7,41(m,2H), 8,30(d,1H), 8,85(d,1H).
b) Preparação de 6-(3-terc-butil-fenóxi)-5-metil-piridin-3-ilamina:
O'
Figure BRPI0807791B1_D0065
Figure BRPI0807791B1_D0066
Um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 100 mL equipado com um agitador de KPG, um termômetro e um condensador de refluxo é carregado com etanol (50 ml), água (5 ml), ferro (1,43 g) e 37% de ácido clorídrico (0,2 ml). A mistura reacional é aquecida a 50°C. 2-(3-terc-butil-fenóxi)3-metil-5-nitro-piridina (2,26 g) foi adicionado gota a gota. A mistura é aquecida ao refluxo durante 3 horas. Depois de resfriar a mistura a 50°C esta é filtrada por celita. O filtrado é vertido em água (200 ml) e extraído com etilacetato (2x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo.
Purificação por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 1:1 (v:v) fornece 1,10 g do composto como um sólido castanho (Ponto de Fusão: 83-84°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,32 (s,9H,3xCH3), 2,25 (s,3H,CH3),
3,35 (sbr,2H,NH2), 6,75 (dxd,1H), 6,80 (d,1H), 7,07 - 7,15 (m,2H), 7,23 (d,1H), 7,55 (d,1H).
c) Preparação de N'-í6-(3-terc-butil-fenóxi)-5-metil-piridin-3-in-N-etil-N-metilformamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0067
Figure BRPI0807791B1_D0068
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, etilmetilformamida (350 mg) é solubilizado em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação cloreto de óxido fosforoso (0,4 ml) é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 0,5 hora, depois do que uma solução rosa alaranjada é obtida. A esta solução, 6-(3-terc-butil-fenóxi)-5-metilpiridin-3-ilamina (0,51 g) dissolvido em 5,0 ml de diclorometano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é adicionado para obter um pH de cerca de 11 em seguida a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com acetato de etila fornece 0,56 g do composto como um óleo marrom.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,19 - 1,24 (t,3,CH3), 1,30 (s,9H,3xCH3), 2,28 (s,3H,CH3), 3,00 (s,3H,CH3), 3,25 - 3,35 (mbr,2H,CH2),
6,80 (dxd,1H),7,08 - 7,12 (m,2H), 7,20 - 7,27 (m,2H), 7,53 (sbr,1H), 7,67 (d,1H).
Exemplo P11: Preparação de N'-í6-(3,4-Dicloro-fenóxi)-2,4-di-isopropil67 piridin-3-il1-N,N-dimetil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0069
Figure BRPI0807791B1_D0070
Um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, equipado com um condensador de refluxo é carregado com dimetilformamidadimetilacetal (1,6 g), DMF (10 ml) e 6-(3,4-dicloro-fenóxi)-2,4-di-isopropil-piridin-35 ilamina (1,70 g). A mistura reacional é aquecida sob refluxo e metanol é destilado durante 2,5 horas. A mistura é em seguida concentrada a vácuo a 50°C. O material bruto é cristalizado de hexano/ acetato de tolueno 4:1 (v:v): para obter 1,41 g do composto como um sólido branco (Ponto de Fusão: 102-103°C).
1H RMN (400MHz, CDC!3):5 1,11 = 1,17(2q(12H,4xCH3),
3,20(s,6H,2xCH3), 3,08 - 3,20(m,2H), 6,08(s,1H),6,85(dxd,1H), 7,14(s,1H), 7,28(d,1H), 7,37(d,1H).
Exemplo P12: Preparação de N'-í6-(2,4-Dicloro-fenóxi)-piridin-3-in-N-etil-Nmetil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0071
Figure BRPI0807791B1_D0072
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, etilmetilformamida (350 mg) é solubilizado em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação cloreto de óxido fosforoso (0,4 ml) é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1 hora. A esta solução, 6-(2,420 dicloro-fenóxi)-piridin-3-ilamina (0,5 g) dissolvido em 1,0 ml de diclorometano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é adicionado para obter um pH de cerca de 11 em seguida a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/acetato de etila 3:4 (v:v) fornece 0,31 g do composto como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 1,18 - 1,23 (t,3H,CH3), 2,98 (s,3H,CH3), 3,25 - 3,51 (mbr,2H,CH2), 6,84 - 6,89 (d,1H), 7,09 (d,1 H), 7,23 (dxd,1H), 7,35 (dxd,1H), 7,45 (d,1H), 7,50 (sbr,1H), 7,75 (d,1H).
Exemplo P13: Preparação de N'-í6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-metilpiridin-3-in-N-etil-N-metil-formamidina:
a) Preparação de 2-Cloro-4-metil-5-nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0073
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 mL equipado com uma barra magnética, um termômetro, um funil de gotejamento e um condensador de refluxo é carregado com 4-metil-5-nitro-piridin-2-ol (5,0g), e 1,2-dicloroetano (30 ml). Cloreto de óxido fosforoso (3,6 ml) é adicionado gota a gota. Nesta mistura DMF (2,5 ml) é adicionado gota a gota a temperatura ambiente. A mistura reacional é aquecida a 70°C sob agitação durante 0,5 horas. Depois de resfriar a mistura a temperatura ambiente ela é concentrada a vácuo a 50°C, para obter uma goma oleosa marrom. A purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 7:3 (v:v) fornece 4,91 g do composto como um sólido amarelo claro (Ponto de Fusão: 35-38°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 2,68(s,3H,CH3), 7,38(d,1H),
8,98(d,1H).
b) Preparação de 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-metil-5-nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0074
Figure BRPI0807791B1_D0075
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 250 mL equipado com uma barra magnética, um termômetro e um condensador de refluxo é carregado com DMF (30ml), 4-cloro-3-trifluorometil-fenol (4,5 g), 2-cloro-4metil-5-nitro-piridina (4,0 g) e carbonato de potássio (6,4g). A mistura reacional é agitada a temperatura ambiente durante 1 hora, vertida em água (300 ml), acidificada com HCI 5 molar (15 ml) e em seguida extraída com etilacetato (4x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação por meio de cromatografia rápida sobre sílicagel com hexano/ acetato de etila 7:3 (v:v) fornece 7,03 g do composto como um sólido vermelho (Ponto de Fusão: 75-80°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3): δ 2,70 (s,3H,CH3), 6,93 (s,1H), 7,28 (dxd,1 H), 7,49 (d, 1H), 7,56 (d, 1H), 8,35 (s, 1H).
c) Preparação de 6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-metil-piridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0076
Um frasco de fundo redondo de 2 gargalos de 100 mL equipado com um agitador de KPG, um termômetro e um condensador de refluxo é carregado com etanol (50 ml), água (5 ml), ferro (1,29 g) e ácido clorídrico 37% (0,2 ml). A mistura reacional é aquecida a 50°C. 2-(4-Cloro-3trifluorometil-fenóxi)-4-metil-5-nitro-piridina (2,4 g) é adicionado gota a gota. A mistura é aquecida ao refluxo durante 1 hora. Depois de resfriar a mistura a 50°C é filtrada por celita. O filtrado é vertido em água (100 ml) e extraído com etilacetato (2 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura (100 ml), secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solven70 te é removido a vácuo. Purificação por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 1:1 (v:v) fornece 1,90 g do composto como um sólido castanho (Ponto de Fusão: 105-107°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 2,23 (s,3H,CH3), 3,50 (sbr,2H,NH2), 6,75 (s,1H), 7,18 (dxd,1H), 7,40 (d,1H), 7,43 (d,1H), 7,63 (d,1H).
d) Preparação de N'-f6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-metil-piridin-3-il1-Netil-N-metil-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0077
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, etilmetilformamida (349 mg) é solubilizado em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação cloreto de óxido fosforoso (0,37 ml) é adicionado gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1 hora, depois do que uma solução rosa alaranjada é obtida. A esta solução, 6-(4-cloro-3-trifluorometilfenóxi)-4-metil-piridin-3-ilamina (605 mg) dissolvido em 1,0 ml de diclorometano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é adicionado para obter um pH de cerca de 11 em seguida a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 1:1 (v:v) fornece 0,67 g do composto como um óleo castanho.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,19 - 1,24 (t,3,CH3), 2,30 (s,3H,CH3), 3,00 (s,3H,CH3), 3,28 - 3,53 (m,2H,CH2), 6,78 (s,1H), 7,19 (dxd,1 H), 7,39 - 7,45 (m,3H), 7,54 (s, 1H).
Exemplo P14: Preparação de N'-í6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-metilpiridin-3-ill-N-metil-N-( 1 -metil-prop-2-inil)-formamidina:
a) Preparação de N-metil-N-(1-metil-prop-2-inil)-formamida:
Figure BRPI0807791B1_D0078
Um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 350 mL equipado com uma barra magnética, um termômetro, um separador de água Dean Stark e um condensador de refluxo é carregado com metil-(1-metil-prop-2inil)-amina (8,31 g) e tolueno (100 ml). Ácido fórmico (6,9 g) é adicionado gota a gota. A mistura reacional é aquecida ao refluxo durante 2 horas. Depois de resfriar a mistura a temperatura ambiente, ela é concentrada a vácuo a 50°C, para obter um líquido marrom. A purificação sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 1:1 (v:v) fornece 4,83 g do composto como um líquido castanho.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,38+1,49 (2d;3H,CH3), 2,30+2,43 (2d,1H,CH), 2,90+2,98 (2s,3H,CH3), 4,62+5,38 (2m,1H,CH), 6,78 (s,1H), 7,99+8,16 (2s,1H).
b) Preparação de Nl-í6-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4-metil-piridin-3-in-Nmetil-N-(1-metil-prop-2-inil)-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0079
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, Nmetil-N-(1-metil-prop-2-inil)-formamida (223 mg) é solubilizado em diclorometano seco (4 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação uma mistura de cloreto de óxido fosforoso (0,18 ml) em diclorometano (1 ml) é adicionada gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1 hora. A esta solução, 6-(4-Cloro-3-trifluorometilfenóxi)-4-metil-piridin-3-ilamina (303 mg) dissolvido em 10 ml de diclorome20 tano seco é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução amarela. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura é em seguida vertida em gelo/água (pH = 2, fase de água). NaOH aquoso a 2 M é adicionado para obter um pH de cerca de 11 em seguida a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. A purificação desta goma por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 3:2 (v:v) fornece 198 mg do composto como um óleo castanho.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 1,38+1,48 (2d,3H,CH3), 2,20 (s,3H,CH3), 2,30+2,40 (2d,1H,CH), 2,89+2,98 (2s,3H,CH3), 4,43+5,38 (2m,1H,CH), 6,72 (s,1H), 7,15 (dxd,1H), 7,38 (d,1H), 7,42 (d,1H), 7,62 (s,1H), 7,98+8,15 (2s,1H).
Método de RP HPLC
HPLC de Agilente: Bomba de HPLC quaternária HP1100, HP1100 Detector de Comprimento de onda Variável, compartimento de coluna de termostato HP1100 e desgaseificador de solvente.
A = água com HCOOH a 0,04%, B = Acetonitrila/Metanol (4:1, v/v) + 0,05% HCOOH
Coluna: Phenomenex Gemini C18, tamanho de partícula de 3 micrômetro, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm,
Temporário: 60 °C.
A tabla de tempo de gradiente contém 5 entradas que são:
Tempo A% B% C% D% Fluxo (ml/ minuto)
0,00 95,0 5,0 0,0 0,0 1,700
2,00 0,0 100,0 0,0 0,0 1,700
2,80 0,0 100,0 0,0 0,0 1,700
2,90 95,0 5,0 0,0 0,0 1,700
3,10 95,0 5,0 0,0 0,0 1,700
Exemplo P15: Preparação de -2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-piridina
Figure BRPI0807791B1_D0080
Ο
ι.
Figure BRPI0807791B1_D0081
Em um frasco de reação de 5 gargalo (agitador mecânico, funil de gotejamento, termômetro), 3-Hidróxi-1H-piridin-2-ona [número de registro de CA 626-06-2] (35,0 g) é suspenso em água (120 ml) a uma temperatura ambiente. Sob agitação, hidróxido sódio (13,48 g) é adicionado gota a gota durante 10 minutos, depois do que uma reação exotérmica é observada. A mistura é em seguida imergida em um banho de resfriamento (sal comum/gelo moído) para obter uma temperatura de 0°C. Depois, sulfato de dimetila (41,72 g) é adicionado durante 15 minutos enquanto esfriando e a agitação é continuada. Depois disso, o banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada durante a noite a temperatura ambiente. A mistura é em seguida extraída com acetato de etiia. A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer um material viscoso marrom escuro.
Este material é absorvido em 112 mol de ácido sulfúrico concentrado e transferido em um frasco de reação de 5 gargalo. Após agitação e resfriamento em um banho de gelo/ água, uma solução recentemente preparada de ácido misto [recentemente preparada de ácido sulfúrico (31,7 ml) e ácido nítrico fúmico (31,8 ml)] é adicionado gota a gota durante 1,5 horas enquanto mantendo a temperatura abaixo de 15°C. A agitação é continuada a uma temperatura abaixo de 10°C durante uns 45 minutos adicionais. Em seguida, a mistura é cuidadosamente transferida sobre gelo e em seguida, água é adicionada (para fornecer finalmente 700 ml de fase de água). O precipitado resultante é agitado durante 40 minutos, em seguida filtrado e o bolo de filtro lavado com água para fornecer 19,6 g de um sólido laranja após a secagem.
Em um frasco de reação de 5 gargalo de 350 ml equipado com um condensador, uma suspensão deste intermediário (5,00 g) em dioxano seco (30,0 ml) é agitado a temperatura ambiente. Primeiro, 1-bromo-474 metilpentano (5,82 g) em seguida óxido prata (13,62 g) é adicionado. A suspensão resultante é agitada sob aquecimento ao refluxo durante 13,5 horas. Após o resfriamento a temperatura ambiente, acetato de etila (50 ml) é adicionado e a mistura filtrada através de uma almofada de Hyflo e lavada com acetato de etila (50 ml). A fase orgânica é lavado com água e salmoura, em seguida, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer 4,00 g de um óleo laranja. Este produto bruto é purificado através de cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexanos/acetato de etila 9:1 (v:v)). Deste modo 1,49 g do composto do título em forma de um sólido amarelo é obtido (Ponto de Fusão: 48 a 49°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,92(d, 6H), 1,32(m, 2 H), 1,62(m, 1H), 1,86(m, 2H), 3,96(s, 3H), 4,48(t, 2H), 7,76(d, 1H), 7,68(d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,08 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/'acetaío de etila 1:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,63.
Exemplo P16: Preparação de 2-Bromo-5-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-
Figure BRPI0807791B1_D0082
Figure BRPI0807791B1_D0083
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml equipado com um condensador, 5-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina (70 mg) é dissolvido em acetonitrila seco (0,50 ml) e agitado a temperatura ambiente. Sob agitação, N-bromossuccinimida (55 mg) é adicionado. A agitação é continuada durante 1,25 horas sob de aquecimento ao refluxo. Depois disto, uma solução aquosa a 2 M de hidróxido de sódio (20 ml, pH de 10) é adicionada e a extração é feita empregando-se éter (três vezes com 20 ml). A camada orgânica é lavada com uma solução de bissulfito de sódio aquosa a 10% (20 ml). Depois de secar sobre sulfato de sódio, a camada orgânica é filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer umas 40 mg de uma goma marrom. Após a cromatografia sobre sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 2:1 (v:v), são obtidos 6,3 mg do composto do título na forma de um óleo vermelho.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,90(d, 6H), 1,29(m, 2 H), 1,60(m, 1H), 1,79(m, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,26(t, 2H), 6,61 (s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,94 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:2 (v:v); Rf do composto do título = 0,47.
Exemplo P17: Preparação de 6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0084
o
Figure BRPI0807791B1_D0085
A) Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 100 ml equipado com um condensador e um termômetro, hidreto de sódio (2,51 g de uma suspensão em óleo mineral a 55%) é suspenso em tetra-hidrofurano seco (15 ml) e hexametildissilazano (0,60 ml) é adicionado e a mistura agitada durante 20 minutos a temperatura ambiente sob de argônio. Sob agitação, 4-metil-1-pentanol (7,23 ml) foi adicionado gota a gota através de seringa durante 10 minutos depois do que formação de gás e um aumento de temperatura para 31 °C é observado. A agitação é continuada durante uns 50 minutos adicionais.
B) Em um frasco de reação de cinco gargalos de 200 ml equipado com um agitador mecânico, funil de gotejamento, condensador e termômetro, 6-cloro-3-nitro-piridin-2-ilamina (5,00 g, conforme número de registro 27048-04-0) é suspenso em tetra-hidrofurano seco (15 ml) a temperatura ambiente sob de argônio. Sob agitação, a suspensão obtida como descrito abaixo A), é adicionado em pequenas porções durante 15 minutos. Resfriamento ocasional com um banho de gelo/ água é empregado para manter a temperatura acima de 30°C. Para fazer a agitação mais fácil, mais tetrahidrofurano seco é adicionado (20 ml). A agitação é continuada para 3,5 h. Depois, extinguindo é levado a cabo somando um excesso de água cuidadosamente (50 ml). Extração é em seguida terminada empregando-se éter (60 ml duas vezes). A fase orgânica é lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada. O solvente é em seguida removido a vácuo para fornecer 10,78 g de um óleo de amarelo-marrom. Cromatografia em sílicagel (eluente: hexano/acetato de etila 97:3 (v:v)) fornece 6,89 g do composto do título em seguida na forma de um sólido amarelo (Ponto de Fusão: 5758°C).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,91 (d, 6H), 1,28(m, 2 H), 1,60(m, 1H), 1,75(m, 2H), 4,28(t, 2H), 4,90 - 8,20(amplo, 2H), 6,11 (d, 1H), 8,28(d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,97 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em de desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf composto do título = 0,22.
Exemplo P18: Preparação de 5-Bromo-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridin-2ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0086
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml equipado com um condensador, 6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina (1,83 g) é dissolvido em acetonitrila seco (8,00 ml) e agitado a temperatura ambiente sob de argônio. Sob agitação, N-bromossuccinimida (1,36 g) é adicionado. A agitação é continuada durante 3,5 horas sob aquecimento ao reflu77 xo. Depois disto, água é adicionada (30 ml) e a extração é éter terminada empregando-se éter (duas vezes com 60 ml cada vez). A camada orgânica é lavada com um solução de bissulfito de sódio aquosa a 10% (40 ml). Depois de secar sobre sulfato de sódio, a camada orgânica é filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer umas 2,41 g de um óleo vermelho escuro. Depois a cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 94:6 (v:v), 1,87 g do composto do título são obtidos na forma de um óleo vermelho escuro.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,92(d, 6H), 1,33(m, 2 H), 1,62(m, 1H), 1,81(m, 2H), 4,34(t, 2H), 4,70 - 8,40(amplo, 2H), 8,52(s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,16 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,20.
Preparação de 5-cloro-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina:
Este composto pode ser obtido em um análogo de 6-(4-metilpentilóxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina empregando-se N-cloro-succinimida.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,92(d, 6H), 1,32(m, 2 H), 1,61(m, 1H), 1,81(m, 2H), 4,36(t, 2H), 4,80 - 8,30(amplo, 2H), 8,37(s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,13 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/ acetato de etila 9:1 (v:v); Rf composto do título = 0,18.
MP: 53-54 °C.
Exemplo P19: Preparação de 2,5-dibromo-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitropiridina:
Figure BRPI0807791B1_D0087
A) Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, 1,41 ml de uma solução de ácido bromídrico são adicionados gota a gota à dimetilsulfóxido (7,40 ml) sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/ água para manter a temperatura próxima da temperatura ambiente.
B) Em um frasco de reação de três gargalos de 50 ml com um condensador, 5-bromo-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina (1,00 g) é dissolvido em dimetilsulfóxido (3,70 ml). Sob agitação, nitrito de potássio (1,07 g) e brometo de cobre(l) (90 mg) são adicionados. Sob agitação, a temperatura é mantida entre 35 e 38 °C enquanto a solução obtida abaixo A) é adicionada gota a gota durante 5 minutos. A agitação é continuada para um adicional de 18 horas dentro da mesma faixa de temperatura sobre o qual uma suspensão marrom escura é obtida. Depois de resfriar para temperatura ambiente, a suspensão é introduzida em uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (70 ml, pH é 8). A extração é executada empregando-se éter (três vezes com 40 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e em seguida filtradas sobre de uma almofada de sílica (na parte de cima de um disco de filtro de vidro sintetizado). Depois de lavar com éter as fases de éter combinadas são concentradas a vácuo para fornecer 790 mg do composto do título na forma de um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,93(d, 6H), 1,35(m, 2 H), 1,63(m, 1H), 1,84(m, 2H), 4,47(t, 2H), 8,43(s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,56.
Exemplo P20: Preparação de 3-Bromo-2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-6-fenilpiridina:
Figure BRPI0807791B1_D0088
Figure BRPI0807791B1_D0089
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml com um condensador, 2,5-dibromo-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina (200 mg) é dissolvido em uma mistura de tolueno (6,00 ml) e etanol (0,75 ml) sob de argônio. Sob agitação, carbonato de potássio (159 mg) em água (0,95 ml) é adicionado, depois do que uma mistura bifásica amarela é obtida. Ácido fenilborônico é adicionado (63,8 mg). A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 15 minutos enquanto um fluxo de argônio é conduzido sobre a mistura. Depois disto, tetracis(trifenilfosfina)-paládio (18,1 mg) é adicionado e a solução agitados sob aquecimento ao refluxo durante 3,5 horas.
A mistura é em seguida agitada durante a noite a temperatura ambiente. Então, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio (25 ml) é adicionada e a extração é executada com éter (duas vezes com 30 ml). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo para fornecer 220 mg de um óleo amarelo. Depois da purificação em sílica15 gel (eluente: hexano/gradiente de acetato de etila de 100:0 a 98:2) 140 mg de um óleo amarelo é obtido, contendo uma mistura do composto do título (43%), junto com os dois subprodutos seguintes:
Figure BRPI0807791B1_D0090
6-(4-Metil-pentilóxi-3-nitro-2-fenil-piridina a 36%
Figure BRPI0807791B1_D0091
6-(4-Metil-pentilóxi-5-nitro-3,6-difenil-piridina a 21%
Esta mistura é empregada como tal para a etapa de redução seguinte para obter as andinas correspondentes.
Exemplo P21: Preparação de 5-bromo-6-(4-metil-pentilóxi)-2-fenil-piridin-3ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0092
Figure BRPI0807791B1_D0093
Em um frasco de reação de três gargalos de 25 ml com um condensador, a mistura obtida acima (140 mg) (contendo 3-bromo-2-(4-metilpentilóxi)-5-nitro-6-fenil-piridina (43%), 6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-2-fenilpiridina (35%), e 2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-3,6-difenil-piridina (21%)) foi solubilizada em metanol (0,50 ml). Sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/ água, 37% ácido clorídrico aquoso (0,15 ml) é adicionado gota a gota. Depois de remover o banho de resfriamento, pó de estanho (88 mg) é adicionado. A suspensão resultante é agitada em seguida sob aquecimento ao refluxo durante 3,25 horas. Em seguida, a mistura é deixada alcançar temperatura ambiente e o metanol é removido a vácuo. À goma laranja resultante, 2 molar de solução de hidróxido de sódio aquosa são adicionados (10 ml). A extração é executada empregando-se acetato de etila (duas vezes com 20 ml). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer 130 mg de uma goma amarela. A matéria-prima é purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 97:3 (v:v)). 50 mg do composto do título é obtido na forma de um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,91 (d, 6H), 1,33(m, 2 H), 1,61(m, 1H), 1,79(m, 2H), 3,56 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 7,33(s, 1H), 7,37(tt, 1H), 7,46(td, 2H), 7,71 (dt, 2H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,30 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 3:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,35.
Junto com isto, uma mistura dos dois seguintes compostos na 10 forma de um óleo amarelo (53 mg) é isolada como
Figure BRPI0807791B1_D0094
GHj 6-(4-Metil-pentilóxi-2-fenil-piridin-3-ilamina
Figure BRPI0807791B1_D0095
6-(4-Metil-pentilóxi-2,5-difenil-piridin-3-ilamina também.
Esta mistura é empregada diretamente para a etapa seguinte.
Exemplo P22: Preparação de N-etil-N-metil-N'-[6-4-metil-pentilóxi1-2,5-difenilpiridin-3-ill-formamidina:
Figure BRPI0807791B1_D0096
Em um recipiente de Supelco de 8 ml (fechado por um septo), etilmetilformamida (13,7 mg)é solubilizado em diclorometano seco (3,00 ml) a temperatura ambiente (solução incolor). Sob agitação cloreto de óxido fosforoso (0,37 ml) é adicionada gota a gota através de seringa. A agitação a temperatura ambiente é continuada durante 1,5 hora, depois do que uma solução de laranja clara é obtida. A esta solução, 36,2 mg da mistura dos dois subprodutos obtidos acima [consistindo em 6-(4-metil-pentilóxi)-2,5difenil-piridin-3-ilamina e 6-(4-metil-pentilóxi)-2-fenil-piridin-3-ilamina] como uma solução em diclorometano seco (2,00 ml) é adicionado gota a gota através de seringa, fornecendo uma solução de marrom claro. A agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura é em seguida vertida em gelo/ água. NaOH aquoso a 2 M (10 ml) é adicionado para obter um pH de cerca de 12 em seguida e a agitação é continuada durante 10 minutos. A mistura é em seguida extraída com diclorometano (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo. Purificação da goma amareia por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 4:1 (v:v) fornece 17,1 mg do composto do título como um óleo amarelo (66%).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,90(d, 6H), 1,15(t, 3H), 1,33(m, 2 H), 1,59(m, 1H), 1,79(m, 2H), 2,98(s, 3H), 3,10-3,70(amplo, 2H), 4,41(t, 2H), 7,33(mm, 8H), 7,67(dd, 2H), 8,18(dd, 2H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,61 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 3:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,18.
Exemplo P23: Preparação de 2-bromo-5-cloro-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitropiridina:
Figure BRPI0807791B1_D0097
Figure BRPI0807791B1_D0098
A) Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL 1,40 ml de uma solução de ácido bromídrico aquosa a 48% é adicionada gota a gota a dimetilsulfóxido (7,30 ml) sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/ água para manter a temperatura acima da temperatura ambiente.
B) Em um frasco de reação de três gargalos de 50 ml com um condensador, 5-cloro-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridin-2-ilamina (850 mg) são dissolvidos em dimetilsulfóxido (3,70 ml) a temperatura ambiente. Sob agitação, nitrito de potássio (1,06 g) e cobre(l) brometo (89 mg) são adicionados. Sob agitação, a temperatura é mantida entre 35 e 38°C a solução obteve abaixo A) é adicionado gota a gota durante 6 minutos. A agitação é continuada para um adicional de 20 horas na mesma faixa de temperatura depois do que uma solução marrom escura é obtida. Depois de resfriar para temperatura ambiente, a suspensão é conduzida em uma solução de carbonato de sódio aquosa saturada (50 ml, pH é 9). Extração é executada empregando-se éter (três vezes com 50 ml). As fases orgânicas combinadas são secadas sobre sulfato de sódio e em seguida filtradas sobre uma almofada de sílica (na parte de cima de um disco de filtro de vidro sinterizado). Depois de lavar com éter as fases de éter combinadas são concentradas a vácuo para fornecer 810 mg do composto do título na forma de um óleo amarelo. Após a purificação através de cromatografia em sílica-gel (eluente: hexanos/ acetato de etila 95:5 (v:v)) 870 mg do composto do título são obtidos na forma de óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,93 (d, 6H), 1,35 (m, 2 H), 1,63 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 4,48 (t, 2H), 8,28 (s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera sa84 turada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,55.
Exemplo P24: Preparação de 5-Metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0099
Figure BRPI0807791B1_D0100
Em um frasco de reação três gargalos de 25 ml com um condensador, 3-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-piridina é solubilizado em metanol (2,00 ml). Sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/ água, ácido clorídrico aquoso a 37% (0,82 ml) é adicionado. Depois de remover o banho de resfriamento, pó de estanho (470 mg) é adicionado. A suspensão resultante é em seguida agitada sob aquecimento ao refluxo durante 3,5 horas. Então, a mistura é deixda alcançar a temperatura ambiente e o metanol é removido a vácuo. À goma amarela resultante, 2 molares de solução de hidróxido de sódio aquosa são adicionados (25 ml). A extração é executada empregando-se acetato de etila (duas vezes com 30 ml). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer 350 mg de um óleo marrom. A matéria-prima é purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 2:1 (v:v)). 170 mg do composto do título (38,5%) é obtido na forma de um óleo vermelho.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,90(d, 6H), 1,30(m, 2 H), 1,59(m, 1H), 1,81(m, 2H), 3,36 (s, 2H), 3,82(s, 3H), 4,27(t, 2H), 6,56(d, 1H), 7,21 (d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,47 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,15.
Junto com isto, 70 mg de uma mistura de dois subprodutos na forma de um óleo marrom foram obtidos assim como. Esta mistura poderia ser separada por uma segunda cromatografia em sílica-gel (eluente: tolueno/acetona 97:3 (v:v)) para fornecer os seguintes compostos:
Figure BRPI0807791B1_D0101
Composto A
2-cloro-5- metóxi-6-(4- metí l-pentil óxi)- pi ri din-3-i lami na 35 mg (86%. junto com cerca de 14% do composto B)
Composto B
215-Dimetóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina 55% (92%, junto com cerca de 8% do composto A)
Exemplo P25: Preparação de 2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-3,6-bis5 trifluorometil-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0102
Figure BRPI0807791B1_D0103
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 10 mL equipado com um condensador, 2,5-dibromo-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitropiridina (150 mg) é dissolvido em diclorometano seco (1,00 ml).
À solução amarela resultante, metil-2,2-diflúor-2-(fluorossulfonil)10 acetato (377 mg), cobre(i)-iodeto (90 mg) e hexametilfosforamida (HMPA) (350 mg) são adicionados. A suspensão resultante é agitada sob aquecimento ao refluxo durante 6 horas. O progresso da transformação é seguido por meio de 19F-RMN (CDCb). A agitação é continuada durante a noite a uma temperatura ambiente. Solução de cloreto de amônio saturada é adicio15 nada em seguida (30 ml) e a mistura extraída com éter (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, fil86 tradas e o solvente é removido a vácuo. Purificação do óleo amarelo obteve (120 mg) por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 98:2 (v:v) fornece 100 mg do composto do título como um óleo amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,92(d, 6H), 1,34(m, 2H), 1,63(m, 1H), 1,85(m, 2H), 4,59(t, 2H), 8,49(s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano; Rf do composto do título = 0,11.
Exemplo P26: Preparação de 5-cloro-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina-2carbonitrila:
Figure BRPI0807791B1_D0104
Figure BRPI0807791B1_D0105
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 10 mL equipado com um condensador eficiente, 2-bromo-5-cloro-6-(4-metilpentilóxi)-3-nitro-piridina (200 mg) é dissolvido em acetonitrila seca (3,00 ml). À solução amarela resultante, cobre(l) cianeto (109 mg) é adicionado. A suspensão resultante é agitada sob aquecimento ao refluxo durante 6 horas depois do que uma solução marrom é obtida. O progresso da transformação é seguido por GC-MS. A mistura é deixada alcançar a temperatura ambiente. Solução de cloreto de amônio saturada (20 ml) junto com um pouco de gelo é adicionada em seguida e a mistura extraída com éter (2 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para fornecer 150 mg do composto do título na forma de um óleo amarelo (89%).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,93(d, 6H), 1,36(m, 2H), 1,63(m, 1H), 1,87(m, 2H), 4,54(t, 2H), 8,53(s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera sa87 turada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,28.
Exemplo P27: Preparação de 3-Cloro-2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-6trifluorometil-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0106
Figure BRPI0807791B1_D0107
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 10 mL equipado com um condensador eficiente, 2-bromo-5-Cloro-6-(4-metilpentilóxi)-3-nitro-piridina (150 mg) é dissolvido em dimetilformamida seco (1,20 ml). À solução amarela resultante, metil-2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato (256 mg), cobre(i)-iodeto (102 mg) e hexametiifosforamida (HMPA) (400 mg) são adicionados. A suspensão resultante é agitada sob aquecimento a 100 °C durante 2 horas. O progresso da transformação é seguido por GC-MS. A mistura reacional é deixada alcançar a temperatura ambiente. Solução de cloreto de amônio saturada é adicionada em seguida (30 ml, pH aproximadamente 3) e a mistura extraída com éter (2 x 30 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas por uma almofada de sílica-gel e o solvente é removido a vácuo. A purificação do óleo amarelo obtida (120 mg) por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 98:2 (v:v) fornece 120 mg do composto do título como um óleo amarelo (83%).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,93(d, 6H), 1,35(m, 2 H), 1,62(m, 1H), 1,86(m, 2H), 4,52(t, 2H), 8,26(s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano; Rf do composto do título = 0,11.
Exemplo P28: Preparação de 6-Cloro-2-metóxi-3-nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0108
Ο
Figure BRPI0807791B1_D0109
CH3
A) Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 50 ml equipado com um condensador e um termômetro, hidreto de sódio (2,26 g de uma dispersão em óleo mineral a 0,55%) é suspenso em dioxano seco (10 ml) sob de argônio. Em seguida, hexametildissilazano (0,81 ml)) é adicionado. Sob metanol ativo, seco (2,10 ml) é adicionado gota a gota através de seringa (espumação, escapamento de gás). A temperatura é mantida abaixo de 34 °C por meio de resfriamento empregando-se um banho de gelo/ água. Depois da adição, a agitação é continuada a uma temperatura ambiente durante 50 minutos. Para tornar a transferência da suspensão seguinte mais fácil, mais dioxano é adicionado (10 ml).
B) Em um frasco de reação de cinco gargalo de 200 ml equipado com um condensador, agitador mecânico, funil de gotejamento e termômetro, 2,6-dicloro-3-nitro-piridina [registro de CA número 136901-10-5] (10,0 g) dissolvido em dioxano seco (40 ml) é agitado sob argônio. A suspensão recentemente preparada como descrito abaixo A), é adicionada lentamente durante 12 minutos (novamente formação de gás e espumação). Um banho de gelo/ água é empregado para manter a temperatura abaixo de 32°C. A agitação em uma temperatura ambiente é continuado durante 2 horas. O progresso de reação é monitorado através de cromatografia de camada fina (conforme abaixo).
Água é em seguida adicionada (50 ml, pH aproximadamente 8 a 9) e a mistura extraída com éter (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para fornecer 10,45 g de um sólido amarelo claro. A purificação do óleo amarelo obtida (120 mg) por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 97:3 (v:v) fornece 8,00 g do composto do título como um sólido amarelo claro (Ponto de Fusão: 73 a 74 °C, produção: 82%).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 4,14 (s, 3H), 7,05 (d, 1H), 8,28 (d,
1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: hexano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,33, Rf de material de partida = 0,21.
Apenas quantidades menores do isômero do composto do título e da bis-metóxi-piridina são encontrados.
Exemplo P29: Preparação de 2-Metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0110
A) Em um frasco de reação de cinco gargalos de 100 ml equipado com um condensador, agitador mecânico, funil de gotejamento e um termômetro, hidreto de sódio (1,16 g de uma dispersão em óleo mineral a 0,55%) é suspenso em dioxano seco (20 ml) sob argônio. Em seguida, hexametildissilazano (0,44 ml) é adicionado e agitação continuou durante 15 minutos. Sob agitação, 4-metil-1-pentanol (3,33 ml) é adicionado gota a gota através de seringa durante 5 minutos (espumação, escapamento de gás, ligeiramente exotérmico). A temperatura não vai além de 25 °C. A agitação é continuada durante 60 minutos a uma temperatura ambiente depois que uma suspensão amarela clara é obtida.
B) Depois, 6-cloro-2-metóxi-3-nitro-piridina dissolvido em dioxano seco (10 ml) é adicionado durante 8 minutos (espuma e formação de gás). Resfriamento com um banho de gelo/ água é empregado para manter a temperatura abaixo de 28°C. Mais dioxano seco é adicionado (10 ml) e a suspensão agitada a uma temperatura ambiente durante a noite. O progres90 so de reação é seguido por 1H-RMN de uma amostra (obtida por uma preparação de uma pequena amostra como descrito abaixo), indicando cerca de 30% de material de partida deixado. A fim de conduzir a reação adiante, duas adições adicionais do alcoolato de 4-metil-1-pentanol seguindo o mesmo protocolo como determinado em B): Para a primeira adição, 0,5 vezes da quantidade dada abaixo A) é empregada e agitação continuou durante 1 hora. Para a segunda adição, 0,3 vezes da quantidade descrita abaixo A) é empregado e a agitação continuou durante 2,5 horas. Água é adicionada em seguida (50 ml, pH aproximadamente 10) e a mistura extraída com éter (2 x 80 ml). As fases orgânicas combinadas são em seguida secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente é removido a vácuo para fornecer 6,70 g de um óleo marrom alaranjado. Purificação por meio de cromatografia rápida sobre sílica-gel com hexano/ acetato de etila 98:2 (v:v) fornece 2,70 g de uma mistura do composto do título (15%) junto com 6-metóxi-2-(4-metilpentilóxi)-3-nitro-piridina (85%, mostrado abaixo). Esta mistura é empregada como tai para a redução de nitro seguinte para obter os derivado de anilina correspondentes.
Figure BRPI0807791B1_D0111
6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina 1H RMN (400MHz, CDCI3) composto do título: δ 0,92 (d, 6H), 1,37 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,37 (t, 2H), 6,35 (d, 1H), 8,33 (d, 1H).
1H RMN (400MHz, CDCI3) isômero.ô 0,92 (d, 6H), 1,37 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,48 (t, 2H), 6,34 (d, 1H), 8,32 (d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,12 minutos (ambos os componentes).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título e isômero = 0,35, Rf de material de partida = 0,33.
Exemplo P30: Preparação de 2-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina e 6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0112
Figure BRPI0807791B1_D0113
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 10 ml com um condensador, 400 mg de uma mistura que consiste em 2-metóxi-6-(4metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina (15%) e 6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-3-nitropiridina (85%) são suspenso em metanol (1,50 ml). Sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/ água, ácido clorídrico aquoso a 37% (0,66 ml) é adicionado. Depois de remover o banho de resfriamento, pó de estanho (280 mg) é adicionado. A suspensão resultante é agitada em seguida sob aquecimento ao refluxo durante 3,5 horas. Em seguida, a mistura é deixada alcançar a temperatura ambiente e o metanol é removido a vácuo. Para a goma verde escura resultante, 2 molares de solução de hidróxido de sódio aquosa é adicionada (10 ml, pH aproximadamente 12). A extração é executada empregando-se acetato de etila (2 x 20 ml). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer 310 mg de um óleo amarelo. A matéria-prima é purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila, gradiente de 1:0 a 98:2 (v:v)). 30 mg do composto do título (8,5%) é obtido na forma de um óleo marrom.
Composto do título 1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,90 (d, 6H), 1,31 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 3,37 (amplo, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,14 (t, 2H), 6,15 (d, 1H),
6,93 (d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,69 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título = 0,10, Rf do material de partida = 0,35.
Junto com o composto do título, 250 mg do 6-metóxi-2-(4-metilpentilóxi)-piridin-3-ilamina isomérico na forma de um óleo de marrom alaranjado assim como (71%).
1H RMN (400MHz, CDCI3):Ô 0,91 (d, 6H), 1,33 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 3,38 (amplo, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,14 (d, 1H),
6,94 (d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,72 minutos.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf = 0,15.
Exemplo P31: Preparação de 3-cloro-6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitropiridina e 3-cloro-2-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0114
Em um frasco de fundo redondo de 3 gargalos de 10 ml equipado com um condensador, 2-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina (15%) e 6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina (85%) (250 mg) são dissolvidos em acetonitrila seca (1,00 ml) e agitados a temperatura ambiente. Sob agitação, N-clorossuccinimida (131 mg) é adicionada. A agitação é continuada durante 3,5 horas sob aquecimento ao refluxo. Depois de resfriar para temperatura ambiente, água é adicionada (5 ml, pH cerca de 6) e extração é feita empregando-se éter (2 X 10ml). A camada orgânica é lavada com uma solução de bissulfito de sódio aquosa a 10% (10 ml). Depois de secar sobre sulfato de sódio, é filtrada a camada orgânica e o solvente removido a vácuo para fornecer um 250 mg de um sólido amarelo. Depois da cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 99:1 (v:v)), 230 mg de um óleo vermelho escuro é obtido tendo a composição seguinte: o'
Figure BRPI0807791B1_D0115
3-Cloro-6-metóxi-2-(4-m etil-penti lóxi)-5-nit ro-piridi na 11%
Figure BRPI0807791B1_D0116
ci o
i ch3
3-Cloro-2-metôxi- 6-(4- m etil-pen ti lóx i)-5-n itro-pir idi na 11 %
ΓΗ
CH,
Figure BRPI0807791B1_D0117
6-met<rái-2-(4-metil-pentilüxi)-3-nitro-piridina 5% 1H RMN (400MHz, CDCI3) do composto do título:ô 0,92 (d, 6H),
1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 4,46 (t, 2H), 8,42 (s,
1H).
1H RMN (400MHz, CDCI3) de 3-Cloro-2-metóxi-6-(4-metilpentilóxi)-5-nitro-piridina: δ 0,92 (d, 6H), 1,36 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 4,08 (s, 3H), 4,47 (t, 2H), 8,41 (s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera sa10 turada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf do composto do título e de 3-Cloro-2-metóxi6-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-piridina = 0,43, Rf do material de partida = 0,35. Exemplo P32: Preparação de 5-Cloro-2-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3ilamina, 5-Cloro-6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina e 6-Metóxi-215 (4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina:
Figure BRPI0807791B1_D0118
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 ml com um condensador, 220 mg de uma mistura que consiste em 3-Cloro-6-metóxi2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitro-piridina (11 %), 3-Cloro-2-metóxi-6-(4-metilpentiióxÍ)-5-nitro-piridina (84%) e 6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-3-nitro-piridina (5%) são suspensos em metanol (1,50 ml). Sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/água, ácido clorídrico aquoso a 37% (0,32 ml) é adicionado. Depois de remover o banho de resfriamento, estanho em pó (181 mg) é adicionado. A suspensão resultante em seguida é agitada sob aquecimento ao refluxo durante 2,5 horas. Seguindo o curso da reação através de cromatografia de camada fina indica que nenhum material de partida é deixado. A mistura é em seguida deixada para alcançar a temperatura ambiente em seguida e o metanol é removido a vácuo. Ao sólido amarelo resultante, 2 molares de solução de hidróxido de sódio aquosa são adicionados (5 ml, pH aproximadamente 12). A extração é realizada empregando acetato de etila (2x10 ml). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer 170 mg de um óleo amarelo. A matéria-prima é purificada através de cromatografia em sílica-gel (eluente: hexano/acetato de etila 97:3 (v:v)). Esta fornece 170 mg de 5-cloro-6-metóxi2-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina em forma pura, junto com 20 mg de uma mistura de 5-cloro-2-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina (62%) e 6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina (38%). A mistura foi empregada tal como para a transformação para obter os derivados de amidina correspondentes.
O composto do título (5-cloro-6-metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)piridin-3-ilamina) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,91 (d, 6H), 1,33 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 3,42 (amplo, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,31 (t, 2H), 6,99 (s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,07 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf de isômero = 0,28, Rf de material de partida = 0,43.
Para a mistura que consiste em:
5- Cloro-2-metóxi-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina (62%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,91 (d, 6H), 1,32 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 3,40 (amplo, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,27 (t, 2H), 6,98 (s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,09 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,18, Rf de material de partida = 0,43.
6- metóxi-2-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina (38%) 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,91 (d, 6H), 1,33 (m, 2H), 1,61 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 3,40 (amplo, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,32 (t, 2H), 6,14 (d, 1H),
6,94 (d, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rl = 1,72 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 9:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,15, Rf de material de partida = 0,35.
Exemplo P33: Preparação de 3-Nitro-2-fenil-piridina:
Ο
I
Figure BRPI0807791B1_D0119
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 250 ml equipado com um condensador, 10,0 g de 2-Cloro-3-nitro-piridina (registro de CA número 5470-18-8) são dissolvidos em 75,0 ml de tolueno e 9,3 ml de etanol sob argônio. Em seguida, 19,18 g de carbonato de potássio em 12,0 ml de água são adicionados, seguido por 7,69 g de ácido borônico de fenila. Após agitação durante 15 minutos sob um fluxo de argônio, 2,19 g de tetracis(trifenilfosfina)paládio são adicionados. A mistura em seguida é agitada durante 20 horas sob aquecimento ao refluxo. A mistura marrom escura é em seguida resfriada até a temperatura ambiente, seguida pela adição de
100 ml de solução de NH4CI aquosa saturada. Esta mistura é extraída com
AcOEt (2 x 100 ml). A fase orgânica é secada sobre de Na2SO4, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 15,26 g de um óleo marrom escuro. Depois da purificação através de cromatografia rápida [cartucho de sílica-gel (20 g, 60 ml) de uma deposição sólida com hexano/acetato de etila 3:2 (v:v),
12,23 g do composto do título é obtido como um óleo marrom.
O composto do título é obtido como um óleo marrom.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,46 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 8,13 (dd, 1H), 8,85 (dd, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,54 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,44, Rf de material de partida = 0,44.
Exemplo P34: Preparação de 3-Nitro-2-fenil-piridina-1-óxido:
Figure BRPI0807791B1_D0120
Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL equipado com um termômetro, funil de gotejamento e um condensador, 11,62 g de 3-nitro-2-fenil-piridina são dissolvidos em 58,0 ml de diclorometano. Em seguida, 13,65 g de uréia de H2O2 aduzida são adicionados. Sob resfriamento com um banho de gelo/água, 16,40 ml de anidrido de ácido trifluoroacético são adicionados gota a gota durante 25 minutos (temperatura abaixo de 12 °C). Após agitação a 10 °C durante 45 minutos o banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada a uma temperatura ambiente durante 18 horas. Depois, 150 ml de água são adicionados (pH aproximadamente 1) e a extração é realizada com diclorometano (3 x 100 ml). Após lavagem da fase orgânica com solução de sulfito de sódio aquosa a 10%, ela é secada sobre Na2SC>4. Depois da purificação através de cromatografia em uma almofada de sílica-gel (eluente: primeiro diclorometano, em seguida acetato de etila), 9,45 g do composto do título são obtidos como um sólido verde amarelado (Ponto de Fusão: 116-117°C).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,42 (m, 3H), 7,50 (m, 3H), 7,64 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,12 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254. atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,05, Rf de material de partida = 0,44.
Exemplo P35: Preparação de 6-Cloro-3-nitro-2-fenil-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0121
Figure BRPI0807791B1_D0122
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 100 mL equipado com um condensador, 5,00 g de 3-nitro-2-fenil-piridina-1-óxido são dissolvidos em 25,0 ml de 1,2-dicloroetano seco. Cloreto de óxido fosforoso (3,18 ml) é adicionado cuidadosamente (solução laranja amarelada). Esta mistura em seguida é agitada sob aquecimento ao refluxo durante 17 horas. Depois de resfriar a mistura para a temperatura ambiente. Gelo/água é adicionada em seguida. A extração é realizada com diclorometano (2 x 50 ml). Depois de lavar com salmoura, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A purificação por meio de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (25 g, 150 ml) de uma deposição sólida com hexano/acetato de etila 4:1 (v:v) fornece 2,61 g do composto do título como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,46 (m, 4H), 7,56 (m, 2H), 8,10 (d,
1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 1,78 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,59, Rf de material de partida = 0,05.
Exemplo P36: Preparação de 2-Cloro-6-metil-5-nitro-nicotinonitrila:
Figure BRPI0807791B1_D0123
Em um frasco de reação de cinco gargalos de 200 ml equipado com um agitador mecânico, funil de gotejamento, termômetro e um condensador, 10,00 g de 6-metil-2-oxo-1,2-diidro-piridina-3-carbonitrila (registro de CA número: 4241-27-4) são adicionados lentamente a 75,0 ml de ácido sulfúrico concentrado (exotérmico). Enquanto agitando e resfriando com um banho de gelo /água, reagente ácido misturado (recentemente preparado de 5,0 ml de sulfúrico concentrado e 3,40 ml de ácido nítrico fumegante) é adicionado gota a gota durante 10 minutos. Esta mistura é primeiro deixada para alcançar 25 °C e em seguida agitada em cerca desta temperatura (sob resfriamento ocasional inicialmente com um banho de gelo/água) durante 4 horas. A mistura é em seguida vertida cuidadosamente em gelo e adicionado água em seguida (250 ml de volume conjutamente). Um precipitado começa para formar. Após filtragem, lavagem com água e secagem 750 mg de um sólido amarelo são isolados sendo uma mistura de 6-metil-5-nitro-2-oxo-1,299 diidropiridina-3-carbonitrila (39%) e amida de ácido 6-metil-5-nitro-2-oxo-1,2diidropiridina-3-carboxílico (61%). Isto é empregado diretamente para a etapa seguinte.
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL equipado com um condensador, a mistura descrita acima é suspensa em 3,80 ml de cloreto de óxido fosforoso. Sob agitação esta mistura é aquecido sob refluxo durante 23,5 horas (solução marrom escura).
Depois de resfriar a mistura para a temperatura ambiente, ela é concentrada a vácuo a 50°C. A goma resultante é tratada com gelo seguido por um excesso de solução de bicarbonato de sódio aquosa saturada. A extração é realizada com AcOEt (3 x 20 ml). A fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para obter 600 mg de um sólido marrom. A purificação por meio de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (20 g, 60 ml) de uma deposição sólida com hexano/acetato de etila 9:1 (v:v) fornece 510 mg do composto do título como um sólido amareio ciaro (Ponto de Fusão: 94 - 95°C).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,95 (s, 3H), 8,60 (s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 1:4 (v:v); Rf de composto do título = 0,68, Rf de material de partida = 0.
Exemplo P37: Preparação de 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-6-metil-5nitro-nicotinonitrila:
Figure BRPI0807791B1_D0124
Figure BRPI0807791B1_D0125
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 990 mg de 4-Cloro-3-trifluorometil-fenol são dissolvidos em 5,00 ml de dioxano seco. Depois, 1,73 ml da base de Hunig são adicionados sob agitação, seguido por 1,00 g de 2-Cloro-6-metil-5-nitro-nicotinonitrila e agitação continuada a uma temperatura ambiente durante 24 horas (suspensão violeta escu100 ra). Depois, a mistura é filtrada através de uma almofada de sílica-gel em um disco filtrante de vidro sinterizado, seguido por lavagem com diclorometano. As fases orgânicas combinadas são concentradas a vácuo para fornecer 2,32 g de uma goma violeta escura. Depois da purificação através de cromatografia [cartucho de sílica-gel (50 g, 150 ml), eluente: hexano/acetato de etila 4:1 (v:v)j, 1,53 g do composto do título são obtidos na forma de um sólido laranja (Ponto de Fusão: 110-111°C).
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 2,77 (s, 3H), 7,34 (dd, 1H), 7,60 (m, 2H), 8,72 (s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,08 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 2:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,54, Rf de material de partida = 0,52.
Exemplo P38: Preparação de 6-metil-2-(4-metil-pentilóxi)-5-nitronicotinonitriia:
o +
OH
CH.
o
CH.
Em um recipiente de Supelco de 12 ml, a 0,95 ml de 4-metilpentan-1-ol é adicionado 1,00 g de 2-Cloro-6-metil-5-nitro-nicotinonitrila. Depois de fechar o recipiente com um septo, a mistura é agitada sob aquecimento ao refluxo (temperatura de banho de óleo de 130 °C). O progresso do reação é monitorado através de cromatografia de camada fina. Depois de 46 horas, um adicional de 0,53 ml de 4-metil-pentan-1-ol é adicionado e agitação é continuada sob as condições especificadas. Depois de um período de aquecimento de 118 horas no total, a mistura é deixada alcançar a uma temperatura ambiente. Em seguida, os voláteis são removidos a vácuo a uma temperatura de 50 °C para fornecer 1,08 g de um óleo marrom. Depois da purificação através de cromatografia [cartucho de sílica-gel (50 g, 100
101 ml), eluente: hexano/acetato de etila 95:5 (v:v)], 690 mg do composto do título são obtidos na forma de um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,93 (d, 6H), 1,34 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 1,85 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 4,52 (t, 2H), 8,59 (s, 1H).
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 2:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,59, Rf de material de partida = 0,52.
Exemplo P39: Preparação de 3-Bromo-4-metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona:
O CH, 11
O CH,
Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 1000 ml, 5,00 g de 4-metil-5-nitro-1H-piridin-2-ona (registro de CA número: 21901-417) são suspensos em 500 ml de água. Sob agitação, a mistura é mantida a uma temperatura de 40 °C enquanto 1,83 m! de bromo eiementar são adicionados gota a gota. A agitação a 40 °C é continuada durante umas 4 horas adicionais. Depois, a mistura é resfriada a 10 °Ceos precipitados resultantes coletados por filtragem e lavagem com água (4x). Depois de secar, 6,65 g do composto do título são obtidos na forma de um sólido bege (Ponto de Fusão: 237 - 240 °C).
Exemplo P40: Preparação de 3-Bromo-2-Cloro-4-metil-5-nitro-piridina:
0' ch3 o ch3 _ ο'Νχ^χΒΓ
Cl
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 25 mL, 1,72 ml de cloreto de óxido fosforoso mantido em uma temperatura de 5 °C, 0,857 ml de quinolina e 3,40 g de 3-bromo-4-metil-5-nitre-1H-piridin-2-ona são adicionados consecutivamente. A suspensão bege resultante é agitada sob aquecimento a 120 °C depois de uma solução marrom ser obtida. A agitação é continuada durante 2 horas. Depois, a solução é resfriada até uma temperatura ambiente e vertida em água. O precipitado resultante é coletado através de filtragem, a massa de filtro lavada com água (4x) e secada para for102 necer 3,15 g do composto do título na forma de um sólido marrom (Ponto de Fusão: 60 - 62 °C).
Exemplo P41: Preparação de 3-Bromo-2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-4metil-5-nitro-piridina:
o' ÇH.
Br +
N' 'Cl
Figure BRPI0807791B1_D0126
Figure BRPI0807791B1_D0127
Figure BRPI0807791B1_D0128
Em um frasco de fundo redondo de três gargalos de 250 mL, 4,00 g de 4-Cloro-3-trifluorometil-fenol são dissolvidos em 80 ml de metil-etilcetona seco. 3,85 g carbonato de potássio seguido por 4,70 g de 3-bromo-2Cloro-4-metil-5-nitro-piridina são adicionados. A suspensão marrom resultante é aquecida a 80 oC sob agitação durante 3 horas. Depois, a suspensão verde é deixada para alcançar uma temperatura ambiente e ele em seguida é vertida em água. A mistura é extraída com acetato de etiia (3 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido a vácuo. Depois da purificação do produto bruto em sílica-gel com ciclo-hexano/acetato de etila 19:1 (v:v) 7,36 g do composto do título são obtidos como uma goma amarela clara que solidifica em repouso (Ponto de Fusão: 73 - 74 °C).
Exemplo P42: Preparação de 2-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenóxi)-3,4-dimetil-5nitro-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0129
Figure BRPI0807791B1_D0130
Exemplo P43: Preparação de Éster de metila de ácido N-[5-bromo-2-metil-6(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-il1-formimídico:
103
Figure BRPI0807791B1_D0131
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 3,00 g de 5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina são dissolvidos em 10 ml de trimetil-ortoformiato. Sob agitação a solução é aquecida ao refluxo durante 8 horas. Depois, a mistura reacional é deixada alcançar uma temperatura ambiente e os componentes voláteis são afastados a vácuo a 50 °C para fornecer 3,38 g do composto do título na forma de um óleo marrom.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,91 - 0,94 (d, 6H, CH3), 1,31 1,41 (m, 2H, CH2), 1,56 - 1,73 (m, 1H, CH), 1,76 - 1,80 (m, 2H, CH2), 2,35 (s, 3H, CH3), 4,28 (s, 3H, CH3), 4,33 - 4,36 (t, 2H, CH2), 7,26 (s, 1H), 7,75 (s, 1H).
TLC: Placas: Merck DC-Platten, Kieselgel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: ciclohexano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,73.
Exemplo P44: Preparação de N-f5-Bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-
Figure BRPI0807791B1_D0132
Figure BRPI0807791B1_D0133
104
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 540 mg de Éster de metila de ácido N-[5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)piridin-3-il]-formimídico são dissolvidos em 6,60 ml de diclorometano seco. Sob agitação a uma temperatura ambiente, 214 mg de cloridrato de etilamina junto com 0,45 ml da base de Hunig são adicionados. A agitação é continuada a temperatura ambiente durante 20 horas. Em seguida, os voláteis são removidos a vácuo a 50 °C. Depois da purificação em sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila 8:1 (v:v) com trietilamina a 5%) para fornecer 530 mg do composto do título na forma de um óleo marrom.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,88 - 0,89 (d, 6H, CH3), 1,22 1,28 (t, 3H, CH3) 1,30 - 1,3 6(m, 2H, CH2), 1,57 - 1,68 (m, 1H, CH), 1,75 1,82 (m, 2H, CH2), 3,32 - 3,40(amplo, 2H, CH2) 2,35 (s, 3H, CH3), 4,30 4,34(t, 2H, CH2), 4,34 - 4,71 (amplo, 1H, NH) 7,28(s, 1H), 7,45 (s, 1H).
TLC: Placas: Merck DC-Platten, Kieselgel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: ciclohexano/'aceíato de etila 1:1 + 5% Trietilamina (v:v); Rf de composto do título = 0,24.
Exemplo P45: Preparação de N,[5-Bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-
Figure BRPI0807791B1_D0134
Figure BRPI0807791B1_D0135
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 540 mg de Éster de metila de ácido N-[5-bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)piridin-3-il]-formimídico são dissolvidos em 6,60 ml de diclorometano seco. Sob agitação a uma temperatura ambiente, 0,273 ml de dietilamina são adicionados. A agitação é continuada durante 44 horas a uma temperatura ambiente.
105
LC de uma amostra indicou que aproximadamente 40% do material de partida ainda está presente.
Uma quantidade adicional de dietilamina é adicionada e a agitação é continuada durante umas 24 horas adicionais. Em seguida, os voláteis são removidos a vácuo a 50 °C. Depois da purificação em sílica-gel (eluente: heptano/acetato de etila 8:1 (v:v) com 5% trietilamina) 530 mg do composto do título são obtidos na forma de um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,92 - 0,0,94 (d, 6H, CH3), 1,20 1,25 (t, 6H, CH3) 1,31 - 1,39(m, 2H, CH2), 1,57 - 1,67(m, 1H, CH), 1,74 1,82 (m, 2H, CH2), 2,34 (s, 3H, CH3) 3,19 - 3,49 (amplo, 4H, CH2), 4,28 4,34(t, 2H, CH2), 7,30 (s, 1H), 7,36 (s, 1H).
TLC: Placas: Merck DC-Platten, Kieselgel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: ciclohexano/acetato de etila 1:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,66.
Exemplo P46: Preparação de 3-Bromo-5-isotiocianato-6-metil-2-(4-metilpentilóxij-piridina:
Figure BRPI0807791B1_D0136
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 800 mg de 5-Bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-3-ilamina em 1,00 ml de diclorometano seco (solução amarelo claro). Sob agitação a uma temperatura abaixo de 5 °C (banho de gelo/água), primeiro trietilamina (46,6 ml) seguido por tiofosgênio (CICSCI) 28,5 ml são adicionados gota a gota. A agitação é continuada à mesma temperatura durante 1,25 horas. Em seguida, água (10 ml) é adicionada e a extração é realizada com éter de dietila (2x10 ml). Depois de lavar com salmoura, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 130 mg de um óleo amarelo. O material é empregado tal como para a próxima etapa.
106
Exemplo P47: Preparação de 3-í5-Bromo-2-metil-6-(4-metil-pentilóxi)-piridin-
Figure BRPI0807791B1_D0137
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, 920 mg de óxido de 3-bromo-5-isotiocianato-6-metil-2-(4-metil-pentilóxi)-piridina são dissolvidos em 1,00 ml de clorofórmio seco. Sob agitação, isopropil-etilamina (20,4 mg) é adicionada gota a gota a uma temperatura ambiente. A agitação é continuada à mesma temperatura durante 45 minutos. Em seguida, 5,00 ml de água são adicionados à solução laranja resultante. A extração é realizada com éter de dietila (2x10 ml). Depois de lavar com salmoura, a fase orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo para fornecer 140 mg de um óleo marrom. A purificação por meio de cromatografia rápida sobre um cartucho de sílica-gel (20 g, 60 ml) de uma deposição sólida com hexano/acetato de etila 95:5 (v:v) fornece 60,0 mg do composto do título como um óleo amarelo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,92 (d, 6H), 1,24 (d, 6H), 1,34 (m, 2H), 1,63 (m, 1H), 1,80 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 3,08 (s, 3H), 4,34 (t, 2H), 5,48 (amplo, 1H), 6,70 (amplo, 1H), 7,70 (s, 1H).
LC: Detecção de UV: 220 nm; Rt = 2,19 min.
TLC: Placas: Placas de DC Merck, sílica-gel F254, atmosfera saturada no tanque em desenvolvimento, detecção de UV, eluente: heptano/acetato de etila 4:1 (v:v); Rf de composto do título = 0,22, Rf de material de partida = 0,67.
Exemplo P48: Preparação de 5-amino-2-imidazol-1-il-6-metil-nicotinonitrila:
O 0 i +
h3c n Cl h3c^n^n^m h3c^n^n^m
Em um recipiente de Supelco de 5 ml, 200 mg de 2-Cloro-6107 metil-5-nitro-nicotinonitrila (140 mg) são solubilizados em dioxano seco (1,00 ml). Depois de adicionar 138 mg de imidazol, a mistura foi agitada durante 70 horas a uma temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada sobre de uma almofada de sílica-gel, a massa filtrada lavada com acetato de etila e as fases orgânicas combinadas concentradas a vácuo para fornecer 240 mg de sólido marrom alaranjado.
Em um frasco de fundo redondo de gargalo único de 50 mL, este sólido (240 mg) é dissolvido em metanol (1,00 ml). Sob agitação e resfriamento com um banho de gelo/água, 1,00 mol de um ácido clorídrico a 27% aquoso é adicionado gota a gota. Depois de remover o banho de resfriamento, pó de estanho (186 mg). A suspensão cinza esverdeada é agitada sob aquecimento ao refluxo durante 2,45 horas. Depois, o banho de aquecimento é removido e a mistura agitada durante a noite a uma temperatura ambiente. Em seguida, os voláteis são removidos a vácuo e 20 ml de uma solução de hidróxido de sódio aquosa de 4 molares são adicionados. A extração έ feita com acetato de etila (3x15 ml). A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente é removido a vácuo para fornecer 160 mg de um sólido de marrom alaranjado.
MS: ES+: 200 (M+H)+; ES -: 198 (M-H)+
Metodologia de LC empregada
Método 1
HP 1100 HPLC de Agilent: desgaseificador de solvente, bomba quaternária, compartimento de coluna aquecido e detector de arranjo de diodo.
Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm de tamanho de partícula, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm.
Temperatura: 60°C
Faixa de Comprimento de Onda de DAD (nm): 200 a 500
Gradiente de Solvente: (o mesmo para todos os métodos)
A = água + HCOOH a 0,05%
B = Acetonitrila/ Metanol (4:1, v/v) + HCOOH a 0,04%
108
Tempo A%_B%_Fluxo (ml/min)
0,00 95,0 5,0 1,700
2,00 0,0 100,0 1,700
2,80 0,0 100,0 1,700
2,90 95,0 5,0 1,700
3,10 95,0 5,0 1,700
Método 3
HP 1100 HPLC de Agilent: desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento de coluna aquecido e detector de arranjo de diodo
Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3 πιτι de tamanho de partícula, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm.
Temperatura: 60°C
Faixa de Comprimento de onda de DAD (nm): 200 a 500
Gradiente de Solvente: (o mesmo que acima)
Método 4
HP 1100 HPLC de Agilent: desgaseificador de solvente, bomba binária, compartimento de coluna aquecido e detector de comprimento de onda.
Coluna: Phenomenex Gemini C18, 3 pm de tamanho de partícula, 110 Angstrõm, 30 x 3 mm
Temperatura: 60°C
Gradiente de Solvente: (o mesmo que acima)
Os espectros de MS forma registrados em um espectrômetro de massa ZMD (Micromass, Manchester, Reino Unido) ou um ZQ (Waters Corp. Milford, MA, E.U.A.) equipado com uma fonte de eletrovaporização (ESI; temperatura da fonte 80 a 100 °C; temperatura de dessolvatação 200 a 250°C; voltagem de cone 30 V; fluxo de gás de cone 50 L/ Hr, fluxo de gás de dessolvatação 400 a 600 L/ Hr, faixa de massa: 150 a 1000 Da).
Os compostos de acordo com as tabelas seguintes podem ser preparados analogamente. Os exemplos que seguem são pretendidos para ilustrar a invenção e apresentam compostos preferidos de fórmula I e X.
109
Tabela P: Dados físicos de compostos de fórmula I e X:
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.01 ^ch3 Cl 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 1,18 -1,23 (t, 3H, CH3), 2,98 (s, 3H, CH3), 3,25 - 3,51 (mbr, 2H, CH2), 6,84-6,89 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 7,23 (dxd, 1H), 7,35 (dxd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,50 (sbr, 1H), 7,75 (d, 1H).
P.02 CH, CH, I 3 1 3 ^CH F 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): δ 1,38 + 1,48 (2d, 3H, CH3), 2,20 (s, 3H, CH3), 2,30 + 2,40 (2d, 1H, CH), 2,89 + 2,98 (2s, 3H, CH3), 4,43 + 5,38 (2m, 1H, CH), 6,72 (s, 1H), 7,15 (dxd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,98 + 8,15 (2s, 1H).
P.03 CH, 1 3 Cl 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,92 (s, 3H, CH3), 2,97 (s, 3H, CH3), 6,88 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,32 (dxd, 1H), 7,36 (dxd, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, 1H).
P.04 H ^CH H3cX^ XV7 Cl goma
110
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.05 H H,Ck .ch3 3 3 ch3 ε'ΎΊ c,AAoAn^Ych· ch3 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,11- 1,17(2q,12H,4xCH3), 3,20 (s, 6H,2xCH3), 3,08-3,20 (m, 2H), 6,08 (s, 1H),6,85 (dxd, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,37 (d, 1H).
P.06 CH3 /CH3 h F goma
P.07 ^ch3 C,V% fYN^CH3 ρ>/^ό n^ch3 F goma
P.08 H I CK H.C. NV ,Ci ;>«? F gum
P.09 ch3 F F goma
P.10 Çh3 ch «, H F goma
P.11 ,CH, CH3 F h F 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 1,19-1,24 (t, 3, CH3), 2,30 (s, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, CH3), 3,28 3,53 (m, 2H, CH3), 6,78 (s, 1H), 7,19 (dxd, 1H), 7,39 - 7,45 (m, 3H), 7,54 (s, 1H).
111
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.12 Η,<γΗ· “υί Á/ x /CH, cr o n ch3 goma
P.13 >ΧΧαΧ K F 1H RMN (400 MHz, CD03): δ 1,95 (mbr, 4H, 2xCH2), 2,28 (s, 3H, CH3), 3,50 - 3,55 (m, 4H, 2xCH2), 7,17 (dxd, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,75 (s, 1H).
P.14 <fH3 -/χθχχ “· H,C I 3 CH3 goma
P.15 F A ci V rN h3c ch3 goma
P.16 ch3 >/Ά0Α,ρ u F 1H RMN (400 MHz, CD03): δ 2,34 (t, 3, CH3), 3,53 (s, 3H, CH3), 6,96 (d, 1H), 7,00 (dxd, 1H), 7,21 (dxd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 2H), 7,68 7,72 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 8,33 (dxd, 1H), 9,11 (s, 1H).
112
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.17 ^ch3 -/w · H3C l 3 CH3 1H RMN (400 MHz, CD03): δ 1,19-1,24 (t, 3, CH3), 1,30 (s, 9H, 3xCH3), 2,28 (s, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, CH3), 3,25 - 3,35 (mbr, 2H, CH2), 6,80 (dxd, 1H), 7,08 -7,12(m, 2H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,53 (sbr, 1H), 7,67 (d, 1H).
P18. /CH3 CH3 ( F goma
P.19 r.w r-3 F 1H RMN (400 MHz, CD03): δ 1,19-1,24 (t, 3, CH3), 2,28 (s, 3H, CH3), 3,00 (s, 3H, CH3), 3,28 3,53 (m, 2H, CH3), 7,157,26 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,55 (sbr, 1H), 7,65 (d, 1H).
P.20 ch3 ,Π F 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,94 (s, 3H, CH3), 2,98 (s, 3H, CH3), 6,90 (d, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,36 - 7,40 (2m, 2H), 7,46 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,72 (d, 1H).
P.21 ch3 ch3 àUo<r^ 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,92 (s, 3H, CH3), 2,97 (s, 3H, CH3), 3,75 (s, 3H, OCH3), 6,75 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,30 (dxd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,65 (d, 1H).
113
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.22 ch3 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,90 (s, 3H, CH3), 2,97 (s, 3H, CH3), 6,84 (d, 1H), 7,02 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,35 (dxd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
P.23 ch3 F 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,90 (s, 3H, CH3), 2,97 (s, 3H, CH3), 6,87 (d, 1H), 7,15-7,23 (2m, 4H), 7,35 (dxd, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,81 (d, 1H).
P.24 ch3 fYcl Cl 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,90 (s, 3H, CH3), 2,96 (s, 3H, CH3), 6,93 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,38 (dxd, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,54 (d, 1H), 7,58 (s, 1H).
P.25 CH, CH3 1H RMN (500 MHz, CD3CN): δ 2,45 (s, 3H, SCH3), 2,92 (s, 3H, CH3), 2,97 (s, 3H, CH3), 6,82 (d, 1H), 7,02 (d,2H), 7,28 (d, 2H), 7,35 (dxd, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,70 (d, 1H).
P.26 h3c /Λ CH3 Br —CH3 1H RMN (400 MHz, CD- CI3): δ 0,91 (d, 6H), 1,151,40 (m, m, 5 H), 1,61 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 3,04 (amplo, 3H), 3,25 - 3,60 (amplo, 2H), 4,30 (t, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,30-7-50 (amplo, 1H).
114
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.27 H,C )—A CH3 H3C '-\ o—/7 7—N. CH, /\ ^CHa Cl 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 0,88 (d, 6H); 1,20 (t, 3H), 1,23 (m, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,72 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 3,15 - 3,60 (amplo, 2H), 4,29 (t, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,34 (d, 2H), 7,42 (amplo, 1H), 7,52 (d,2H).
P.28 h3c 0—<Z 7— N CH3 \=/ ^N' 3 Y-ch3 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 0,90 (d, 6H), 1,20 (t, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,60 (m, 1H); 1,76 (m, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 3,20-3,50 (amplo, 1H), 3,35 (amplo, 1H), 4,18 (t, 2H), 6,46 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,38 (amplo, 1H).
P.29 ch3 F^< Br Y-CH3 F F 1H RMN (400 MHz, CD- Cl3): δ 1,15-1,35 (amplo, 3H), 2,34 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 3,25 - 3,60 (amplo, 2H), 7,16 e 7,19(dd, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,30-7,55 (amplo, 1H).
P.30 CH, F-X /=\ ^-<*3 F F yJ F RP HPLC: tempo de retenção de composto: 1,55 minutos
P.31 ch3 oi^>=>TyvN-cH· F~/\ / ^3 F F // H.C—Si h3c ch3 RP HPLC: tempo de retenção de composto: 1,61 minutos
115
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.32 ch3 Çy°5=r-vN'CH· H3C-t( Br ^-CH, h3c ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,46 e 1,49 minutos
P.33 F / CH3 F F Br CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,44 minutos
P.34 CH3 H3C Br Ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,38 minutos
P.35 h3c H—)-v CH3 Br S \-CH3 h3c h RP HPLC: tempo de retenção de composto: 2,19 minutos
P.36 ch3 F RP HPLC: tempo de retenção de composto: 1,11 minutos
P.37 ch3 N^\ //1-^ 1 N—C y—N ch3 N // ^~ch3 N 78 -79°C Intermediário (fórmula X)
P.38 ch3 y-N. ch3 H CH, >=/ rf ^-CH, N RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,35 minutos
P.39 CH, F rf N 93 - 94°C
P.40 F F CH3 f~^Z^°^\Z^vn/ch3 F F rf <-CH3 N 155-156°C
116
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.41 F CH3 F /// N 142- 143°C
P.42 ch3 Cl—<7 y_o_// V-N CH, >=/ \=/ VN' F A /// \—θΗ3 F F N 92 - 93°C
P.43 CH, /TA \ y—o—(z y—n, ch, /fr ch3 N 66 - 67°C
P.44 ch3 N —/ Cl—(z /—n, ch, \=/ A_n /// ^CH3 N 91 - 92°C intermediário (fórmula X)
P.45 H,C ch, H_^V _/K h,c ^o—(z y—n, ch, /// N RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,27 minutos
P.46 H3C H-) V CH3 H3C Ο—λ y—N, CH, ^NZ Cl ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,42 minutos
P.47 Q ,<· O—Ç y—N CH, /=7 Cl —ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,45 minutos
P.48 r^\ CH3 Ο „ Cl ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,50 minutos
P.49 ch3 >/AVch. F Cl 72 -73°C
117
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.50 ch3 °γ»ι F Cl 82 - 83°C
P.51 (^H -/AV». F Br 70-71°C
P.52 <fH3 Cl>^ N^V-N^N^CH3 ;-yXyA F Br 81 - 82°C
P.53 ch3 CIX^ n<A<n^^CH3 F CH3 RP HPLC: tempo de retenção de composto: 1,43 minutos
P.54 CH. ZCH3 H3C )=7 N O-N* Χχ— CH3 0 RP HPLC: tempo de retenção de composto: 1.51 minutos
P.55 ch3 η3\ H^—7 O^7 y-N CH3 h3C /=7 y-N Cl s ^ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,31 minutos
P.56 CH3 ci sz A. Ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,27 minutos
P.57 nh2 h3c /—\ A N CH3 H3C X=7 N ^-ch3 74 -75°C
P.58 h3c h3c h3c 2¼ O—(z x>— N CH3 \=/ VN' ^-CH, RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,31 minutos
P.59 h3c h3c h3C /¼ O—(Z X)— N CH3 >=/ An' Cl ^ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,40 minutos
118
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.60 o N—' N^\ //'“í ^ch3 MS (M+1)296 intermediário (fórmula X)
P.61 h3c h3c H *7—\ ° h3c S °$Kn'CHí Br \-CH3 RP HPLC: tempo de retenção de composto: 1,42 minutos
P.62 o—/)—N, CH, Br 'V~CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,36 minutos
P.63 α^>“5^ν,θΗ· Fv\ q '^ch3 F F CH3 80 -82°C
P.64 H CH3 H,C-V Br ' \ N—/ ^-0-(7 y— N ch3 >=/ Cl· ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,65 minutos
P.65 H CH, V 7 h3c^ W '—\ n-7 O—<Z 7— N CH, ^-ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,41 minutos
P.66 ΛΛ cl^Z)^0^Zy”NA_N /CH3 FU< ch3 F F RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,45 minutos
P.67 H CH, h3c^ ' \ N—A ^-0—7 ?—Nx CH, A=A ° ^-CH, ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,20 minutos
119
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.68 Br F~7\ H3C“° ^CH3 F F 84 - 85°C
P.69 H CH3 H,cA Br ' y N—/ '—O-7Z V-N, CH, b=r vN-· Br ^CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,72 minutos
P.70 H CH, H3C-V Br ' y N—/ ^-0-7 Y- N CH, >/ 3 CH3-0 'v-CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,32 minutos
P.71 h3c_ H,C ' ν N—/ 0—(Z V-N CH3 >/ Br CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,60 minutos
P.72 H3C θ H3^ -y Ν—Z 0—7Z Z-N, CH, \ / -λ / 3 \=/ \^-N /=/ ^-θΗ, RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,61 minutos
P.73 H,C H-)-y Cl H3C /¼ h3c-o ch3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,33 minutos
P.74 H,C F F H-)—\ %F H3C 0—(' X>— Nx CH3 >=/ F Λ \-CH3 F F RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,24 minutos
P.75 dy /~CH3 h4_A «Ag h3c f RP HPLC: tempo de retenção do composto: 2,10 minutos
P.76 /=/ /) CH3 Br ^-CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,35 minutos
120
Composto N°. Estruturas MS/RMN/ponto de fusão em °C
P.77 N “· Br CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,37 minutos
P.78 /=N Br V-Λλ -( / CH, N_{ o—(7 V-Nx CH, >=/ VN' Br ^CH3 123- 125°C
P.79 /=N Cl Br '-< 7 CH, \=< O—(7 V-N, CH, >=/ 'L-n7 Br ^CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,46 minutos
P.80 /=N CH, c„, N—/ O-/7 y—N, CH, y7 Br ^CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,50 minutos
P.81 K / o4tnx CH, Cl CH3 RP HPLC: tempo de retenção de composto: 2,22 minutos
P.82 H,C-O KCH· °5^vh· Br 'V-CH3 RP HPLC: tempo de retenção do composto: 1,39 minutos
Tabela A descreve 526 grupos de significados das variáveis R1,
R2, R5 e R6 em uma composto de fórmula I.
121
Tabela A: Significados para R1, R2, R5 e R6:
Linha Ri r2 Re Re
A.1.1 ch3 ch2ch3 H Cl—// — H F
A.1.2 ch3 ch2ch3 H Uq- Cl
A.1.3 ch3 ch2ch3 H F Λ F F
A. 1.4 ch3 ch2ch3 H N^\ // \\ F F
A.1.5 ch3 ch2ch3 H CUT- F F
A.1.6 ch3 ch2ch3 H F F
A.1.7 ch3 ch2ch3 H Γ n—c 2— f_7\ F F
122
Linha Ri r2 Re r5
A. 1.8 ch3 ch2ch3 H h3c s— F F
A.1.9 ch3 ch2ch3 H H,C .-, 3 \ // Ά OZ7/S \ /- °Z V/\ F F
A.1.10 ch3 ch2ch3 H h3c—o—- F F
A.1.11 ch3 ch2ch3 H , ,F\ ~_/r^ ri—7-U-V ')- H3C^\ h3c ch3
A.1.12 ch3 ch2ch3 H
A.1.13 ch3 ch2ch3 H
A.1.14 ch3 ch2ch3 H Cl
A.1.15 ch3 ch2ch3 H Cl
123
Linha Ri r2 Re Re
A.1.16 ch3 ch2ch3 H Cl ci—C —
A.1.17 ch3 ch2ch3 H Cl\ Cl
A.1.18 ch3 ch2ch3 H Cl ? 'C Cl
A.1.19 ch3 ch2ch3 H Cl—/>— Cl
A.1.20 ch3 ch2ch3 H Cl cr Cl
A.1.21 ch3 ch2ch3 H Cl Cl
A. 1.22 ch3 ch2ch3 H Cl Cl—— Cl
A.1.23 ch3 ch2ch3 H
124
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.24 ch3 ch2ch3 H h3c
A.1.25 ch3 ch2ch3 H ch3
A. 1.26 ch3 ch2ch3 H Cl H3C-^ -
A. 1.27 ch3 ch2ch3 H h3c Cl—\ —
A. 1.28 ch3 ch2ch3 H H3C—- h3c
A. 1.29 ch3 ch2ch3 H θΗ3 h3c
A. 1.30 ch3 ch2ch3 H
A.1.31 ch3 ch2ch3 H F
A. 1.32 ch3 ch2ch3 H F
125
Linha Rf r2 Re Rs
A.1.33 ch3 ch2ch3 H F F
A.1.34 ch3 ch2ch3 H U F
A.1.35 ch3 ch2ch3 H F F F -) 'C F F
A. 1.36 ch3 ch2ch3 UI 1 1 F
A. 1.37 ch3 ch2ch3 H -tí-
A. 1.38 ch3 ch2ch3 H F ci—C —
A.1.39 ch3 ch2ch3 H Cl F^j^
A. 1.40 ch3 ch2ch3 H H F
126
Linha Ri r2 Re Re
A.1.41 ch3 ch2ch3 H F— F F
A. 1.42 ch3 ch2ch3 H ci— Cl' Cl
A.1.43 ch3 ch2ch3 H
A. 1.44 ch3 ch2ch3 H s- í
<ΓΛ_
A. 1.45 ch3 ch2ch3 H F-
F^/ F F F
A. 1.46 ch3 ch2ch3 H
h3c
A. 1.47 ch3 ch2ch3 H h3c- <fA
127
Linha Ri r2 r6 r5
A. 1.48 ch3 ch2ch3 H H3C Λ η CH3
A. 1.49 ch3 ch2ch3 H H3Cu( h3c ch3
A. 1.50 ch3 ch2ch3 H
A.1.51 ch3 ch2ch3 H Λ Λ //
A. 1.52 ch3 ch2ch3 H /Λ /
A.1.53 ch3 ch2ch3 H o h3c)-^ h3c-/
128
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.54 ch3 ch2ch3 H /-' CH? hjC J
A. 1.55 ch3 ch2ch3 H p- 0
A. 1.56 ch3 ch2ch3 H o q ch3
A. 1.57 ch3 ch2ch3 H Br
A. 1.58 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ I
A. 1.59 co X o ch2ch3 H pp
129
Linha Ri r2 Re Re
O
A.1.60 ch3 ch2ch3 H o N
A.1.61 ch3 ch2ch3 H 0=2
A. 1.62 ch3 ch2ch3 H °\ ch3
ÍV
A.1.63 ch3 ch2ch3 H ° \
h3c
A. 1.64 ch3 ch2ch3 H °\ >— ChL h3c
A. 1.65 ch3 ch2ch3 H 0 \
130
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.66 ch3 ch2ch3 H ° \ f F F
A. 1.67 ch3 ch2ch3 H h2n
A. 1.68 ch3 ch2ch3 H ÇA h3c-n ch3
A. 1.69 ch3 ch2ch3 H H,C—N CFL M O ch3
A.1.70 ch3 ch2ch3 H H2c=\ Ρ— N X_CH3 0 0
A.1.71 ch3 ch2ch3 H χχ HN ACH3 h3c ch3
131
Linha Rf r2 Re Re
A.1.72 ch3 ch2ch3 H F F V^F
A. 1.73 ch3 ch2ch3 H F F F-V F A F F
A.1.74 ch3 ch2ch3 H ....
A. 1.75 ch3 ch2ch3 H
A. 1.76 ch3 ch2ch3 H F F Br—-
A.1.77 ch3 ch2ch3 H
A.1.78 ch3 ch2ch3 H ; - -
132
Linha Ri r2 Re Re
A.1.79 ch3 ch2ch3 H F F < V- Cl
A. 1.80 ch3 ch2ch3 H F F < y- Cl
A.1.81 ch3 ch2ch3 H
A. 1.82 ch3 ch2ch3 H H,C CH, „,c-V
A. 1.83 ch3 ch2ch3 H H3 HcW> h3c \=/
A. 1.84 ch3 ch2ch3 H H\/CH3 h3c-X
A. 1.85 ch3 ch2ch3 H h3c
A. 1.86 ch3 ch2ch3 H ch3
133
Linha Ri r2 Re r5
A.1.87 ch3 ch2ch3 H
A. 1.88 ch3 ch2ch3 H H,C CH, h3c-Y Cl——
A.1.89 ch3 ch2ch3 H H,C CH, H,C-\ 0- Cl
A. 1.90 ch3 ch2ch3 H '/ v h3c
A.1.91 ch3 ch2ch3 H F Cl
A. 1.92 ch3 ch2ch3 H r O- F F Λ F F F
A.1.93 ch3 ch2ch3 H H,C /T~^ h3c /=7 Cl
134
Linha Ri r2 Re Rs
p
A. 1.94 ch3 ch2ch3 H
A. 1.95 ch3 ch2ch3 H
A. 1.96 ch3 ch2ch3 H
Cl
A.1.97 ch3 ch2ch3 H / \ w
A. 1.98 ch3 ch2ch3 H
A. 1.99 ch3 ch2ch3 H Cl—\ />—
135
Linha Ri r2 r6 r5
A.1.100 ch3 ch2ch3 H v_y Br—-
A.1.101 ch3 ch2ch3 H OH
A.1.102 ch3 ch2ch3 H - o-ch3
A.1.103 ch3 ch2ch3 H ch3
A.1.104 ch3 ch2ch3 H o-^ ^-ch3
A.1.105 ch3 ch2ch3 H 0=A /CH3 0—ξ-Η ch3
136
Linha Ri r2 Re Rs
A.1.106 ch3 ch2ch3 H 0=/ CH, °-3 CH3 ch3
A.1.107 ch3 ch2ch3 H o=< ch3 o-^ ^ch3
A.1.108 ch3 ch2ch3 H '—um2
A.1.109 ch3 ch2ch3 H K O=< CHo o—4-h \=ch2
A.1.110 ch3 ch2ch3 H °Ά CH
137
Linha Ri r2 Re Re
A.1.111 ch3 ch2ch3 H pr 0=\ PH3 o—F-h V CH
A.1.112 ch3 ch2ch3 H 0 \ °~b
A.1.113 ch3 ch2ch3 H o °=q o—. \ Cl
A.1.114 ch3 ch2ch3 H >0
138
Linha Ri r2 r6 Rs
A.1.115 ch3 ch2ch3 H °—\ y2/^CH3 h3c
A.1.116 ch3 ch2ch3 H nh2
A.1.117 ch3 ch2ch3 H ά O
A.1.118 ch3 ch2ch3 H N—\ < ch3 ch3
A.1.119 ch3 ch2ch3 H ( ch3
139
Linha Ri r2 Re r5
A.1.120 ch3 ch2ch3 H O=< N—\ H V-
Λ
A.1.121 ch3 ch2ch3 H o=i N—\ / \ λ
h3c
A.1.122 ch3 ch2ch3 H N=
ZNH
/ y
A.1.123 ch3 ch2ch3 H N= s
r N~CH3
// \
A.1.124 ch3 ch2ch3 H N= k /s
140
Linha Ri r2 Re r5
A.1.125 ch3 ch2ch3 H nh2
A.1.126 ch3 ch2ch3 H X °x° F F
A.1.127 ch3 ch2ch3 H °x° Cl Cl
A.1.128 ch3 ch2ch3 H X °x° h3c ch3
A.1.129 ch3 ch2ch3 H X X
A.1.130 ch3 ch2ch3 H 0 0 X N
141
Linha Ri r2 Re Re
A.1.131 ch3 ch2ch3 H - °x° F F
A.1.132 ch3 ch2ch3 H FLC X“ Y F F
A.1.133 ch3 ch2ch3 H X- Y 0
A.1.134 ch3 ch2ch3 H X- Y s
A.1.135 ch3 ch2ch3 H Cl // x_ Y s
142
Linha Ri r2 Re Rs
A.1.136 ch3 ch2ch3 H h3c Y 0
A.1.137 ch3 ch2ch3 H HLC Y s
A.1.138 ch3 ch2ch3 H Cl—— x F F
A.1.139 ch3 ch2ch3 H Cl °x° F F
A.1.140 ch3 ch2ch3 H 0^-
A.1.141 ch3 ch2ch3 H dX F
143
Linha Rf r2 Re Re
A.1.142 ch3 ch2ch3 H /Ç/ Cl
A.1.143 ch3 ch2ch3 H h3c
A.1.144 ch3 ch2ch3 H rP^ H3C^bo H
A.1.145 ch3 ch2ch3 H 3^ ! <J N
A.1.146 ch3 ch2ch3 H
A.1.147 ch3 ch2ch3 H
A.1.148 ch3 ch2ch3 H Cl Xp F
144
Linha Ri r2 Re Re
A.1.149 ch3 ch2ch3 H Br oP v F
A.1.150 ch3 ch2ch3 H Cl oPzp α-Ά<3 Cl
A.1.151 ch3 ch2ch3 H Η3θ oP v FAc> F
A.1.152 ch3 ch2ch3 H Ci O^O
A.1.153 ch3 ch2ch3 H N H
A.1.154 ch3 ch2ch3 H ch3
145
Linha Ri r2 r6 r5
A.1.155 ch3 ch2ch3 H ch2
A.1.156 ch3 ch2ch3 H ch3
A.1.157 ch3 ch2ch3 H N k h3c “
A.1.158 ch3 ch2ch3 H -· N^NH
A.1.159 ch3 ch2ch3 H
A.1.160 ch3 ch2ch3 H
A.1.161 ch3 ch2ch3 H PA AA
146
Linha Ri r2 r6 Re
A.1.162 ch3 ch2ch3 H /X r \ i/
A.1.163 ch3 ch2ch3 H ÇA H,C—Si 3 / \ h3c ch3
A.1.164 ch3 ch2ch3 H ÇA ^Si h3c p—ch3 ch3
A.1.165 ch3 ch2ch3 H p- H3C-SÍ h3c A ch3 h3c ch3
A.1.166 ch3 ch2ch3 H ÇA °-Si HsC-7 θ' O-^ > ch3 h3c
A.1.167 ch3 ch2ch3 H O-Si o o—^ ) ch3 h3c
147
Linha Ri r2 r6 Re
A.1.168 ch3 ch2ch3 H H,C- Si h3c ch3
A.1.169 ch3 ch2ch3 H Cl—/>— HoC—Si 3 / \ h3c ch3
A.1.170 ch3 ch2ch3 H cs p- HoC—Si h3c ch3
A.1.171 ch3 ch2ch3 H HO
A.1.172 ch3 ch2ch3 H H3C-0
A.1.173 ch3 ch2ch3 H h3c
A.1.174 ch3 ch2ch3 H pp H3C >=/ H-^— 0 h3c
148
Linha Ri r2 Re Re
A.1.175 ch3 ch2ch3 H ^—0 h3c^
A.1.176 ch3 ch2ch3 H l-LC h3c^
A.1.177 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ l-LC h3c^o h3c
A.1.178 ch3 ch2ch3 H cf
A.1.179 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ /—0
A.1.180 ch3 ch2ch3 H \ / 0
149
Linha Rf r2 Re Rs
A.1.181 ch3 ch2ch3 H o- /CH3 )=7 H3C~~\ A-0 0
A.1.182 ch3 ch2ch3 H F H-^— 0 F
A.1.183 ch3 ch2ch3 H F^° F
A.1.184 ch3 ch2ch3 H F F
A.1.185 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ r N
A.1.186 ch3 ch2ch3 H 'O H3C\ h3c^ 0
A.1.187 ch3 ch2ch3 H Ν Λ—Λ (Jb~ \—o
150
Linha Ri r2 Re Rs
A.1.188 ch3 ch2ch3 H CH3 H3C~< /O 0 \ \ /- O
A.1.189 ch3 ch2ch3 H
A.1.190 ch3 ch2ch3 H N
A.1.191 ch3 ch2ch3 H <ρλ
A.1.192 ch3 ch2ch3 H _ P^ Cl—0
A.1.193 ch3 ch2ch3 H M P^ fpK. F F
A.1.194 ch3 ch2ch3 H zCI
151
Linha Ri r2 Re Rs
A.1.195 ch3 ch2ch3 H Μ P H3C^\ h3c ch3
A.1.196 ch3 ch2ch3 H h3c
A.1.197 ch3 ch2ch3 H F O- P
A.1.198 ch3 ch2ch3 H Ph o h2c=^
A.1.199 ch3 ch2ch3 H Η3θ /=^ / Ο h2c=/
A. 1.200 ch3 ch2ch3 H ÇA /^° /— h3c
152
Linha Ri r2 Re Re
A.1.201 ch3 ch2ch3 H h3c
A. 1.202 ch3 ch2ch3 H h3cx
A. 1.203 ch3 ch2ch3 H X A~° /=7 Cl
A.1.204 ch3 ch2ch3 H Cl ^-o Cl
A. 1.205 ch3 ch2ch3 H X HC
A. 1.206 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ r- ° / h3c
153
Linha Rf r2 Re Re
A.1.207 ch3 ch2ch3 H o H3\ r HC
A. 1.208 ch3 ch2ch3 H /—o
A. 1.209 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ o Cl
A.1.210 ch3 ch2ch3 H kCH3 h3c ch3
154
Linha Ri r2 Re Re
A.1.211 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ F F
A.1.212 ch3 ch2ch3 H y- F
A.1.213 ch3 ch2ch3 H /—° H2C=/
A.1.214 ch3 ch2ch3 H r\— FLC Η-Λ—0 H2C=/
A.1.215 ch3 ch2ch3 H <ΓΛ A° /— h3c
155
Linha Rf r2 Re r5
A.1.216 ch3 ch2ch3 H H,C /~O h3c
A.1.217 ch3 ch2ch3 H Η3°\—Λ~°
A.1.218 ch3 ch2ch3 H /=7 Cl
A.1.219 ch3 ch2ch3 H Cl Λο Cl
A. 1.220 ch3 ch2ch3 H r HC
A. 1.221 ch3 ch2ch3 H ÇA /—o / h3c
156
Linha Ri r2 Re Re
2
A. 1.222 ch3 ch2ch3 H H,C > -o
Z HC
z Λ
A. 1.223 ch3 ch2ch3 H \ ) —0
z Λ
A. 1.224 ch3 ch2ch3 H —0
O
Cl
z~ Λ
/ —o -
A. 1.225 ch3 ch2ch3 H /\
7 V CH3
h3c ch3
157
Linha Ri r2 Re r5
A. 1.226 ch3 ch2ch3 H - F F
A.1.227 ch3 ch2ch3 H ^—0 F
A. 1.228 ch3 ch2ch3 H
A. 1.229 ch3 ch2ch3 H H3Cx>
A. 1.230 ch3 ch2ch3 H Cl\ c
A.1.231 ch3 ch2ch3 H X? cr
A. 1.232 ch3 ch2ch3 H h—
A.1.233 ch3 ch2ch3 H HLC 3\ FLC-Si— / h3c
158
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.234 ch3 ch2ch3 H H3C CH3 \
m3u y O' H,C / 3 H3c
A. 1.235 ch3 ch2ch3 H zch3 h3c < Si— < ch3
A. 1.236 ch3 ch2ch3 H hy H—2- Si— h3c / H3C CH3
A. 1.237 ch3 ch2ch3 H l-LC cf- h3c
A. 1.238 ch3 ch2ch3 H l-LC H3C^\-Sl — h,Y
A. 1.239 ch3 ch2ch3 H H3C zSl h3c
A. 1.240 ch3 ch2ch3 H u „ H3C HjW ch3 / h3c
159
Linha Rf r2 Re r5
A.1.241 ch3 ch2ch3 H O fH3 '—Si^ / h3c
A. 1.242 ch3 ch2ch3 H Cl\ CH3 YY- ch3
A. 1.243 ch3 ch2ch3 H F F F \ CH, h3c
A. 1.244 ch3 ch2ch3 H Wy 0—Si— o h3c > h3c
A. 1.245 ch3 ch2ch3 H h3c—
A. 1.246 ch3 ch2ch3 H h3c^_
A. 1.247 ch3 ch2ch3 H h3c^—
A. 1.248 ch3 ch2ch3 H h3c^^
A. 1.249 ch3 ch2ch3 H h3c^^^
A.1.250 ch3 ch2ch3 H
A.1.251 ch3 ch2ch3 H Çh3 H-J h3c^—
160
Linha Ri r2 r6 r5
A. 1.252 ch3 ch2ch3 H H3C^Y^ ch3
A. 1.253 ch3 ch2ch3 H CbL H<r3 ch3
A. 1.254 ch3 ch2ch3 H ÇH3
A.1.255 ch3 ch2ch3 H CHL H3C\I HaC^-
A. 1.256 ch3 ch2ch3 H ch3
A. 1.257 ch3 ch2ch3 H H-C'! 3 ch3
A. 1.258 ch3 ch2ch3 H ch3
A. 1.259 ch3 ch2ch3 H H3hW ch3 ch3
A. 1.260 ch3 ch2ch3 H —
A.1.261 ch3 ch2ch3 H
A. 1.262 ch3 ch2ch3 H
A. 1.263 ch3 ch2ch3 H C Cl
161
Linha Rf r2 Re r5
A. 1.264 ch3 CH2CH3 H Cl hJT
A. 1.265 ch3 CH2CH3 H Cl cí^L
A. 1.266 ch3 CH2CH3 H CH, H 3 Cl
A. 1.267 ch3 ch2ch3 H Cl^<^ H3C Cl
A. 1.268 ch3 CH2CH3 H ÇH3 Cl
A. 1.269 ch3 CH2CH3 H Cl
A. 1.270 ch3 ch2ch3 H LL LL
A.1.271 ch3 ch2ch3 H F
A. 1.272 ch3 ch2ch3 H F ÇH3
A. 1.273 ch3 ch2ch3 H
A. 1.274 ch3 ch2ch3 H 0
A. 1.275 ch3 ch2ch3 H h3c
162
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.276 ch3 ch2ch3 H h3c
A. 1.277 ch3 ch2ch3 H xy~ h3c
A.1.278 ch3 ch2ch3 H o
A. 1.279 ch3 ch2ch3 H h3c^
A. 1.280 ch3 ch2ch3 H h3c-Ç~^— h3c
A.1.281 ch3 ch2ch3 H
A. 1.282 ch3 ch2ch3 H
A.1.283 ch3 ch2ch3 H o
A. 1.284 ch3 ch2ch3 H h3c^C3
A. 1.285 ch3 ch2ch3 H o
163
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.286 ch3 ch2ch3 H g- °v°
A. 1.287 ch3 ch2ch3 H V
A.1.288 ch3 ch2ch3 H
A. 1.289 ch3 ch2ch3 H H3CX2?
A. 1.290 ch3 ch2ch3 H H3CY>
A.1.291 ch3 ch2ch3 H C'V
A. 1.292 ch3 ch2ch3 H
A. 1.293 ch3 ch2ch3 H h3c^ \—
A. 1.294 ch3 ch2ch3 H H3C-q
164
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.295 ch3 ch2ch3 H CH,
A. 1.296 ch3 ch2ch3 H
A. 1.297 ch3 ch2ch3 H ci—Ç \ Cl '—
A. 1.298 ch3 ch2ch3 H Cl °\^°
A. 1.299 ch3 ch2ch3 H Cl Y 0
A. 1.300 ch3 ch2ch3 H H,C H,C-Si^ h3c
A.1.301 ch3 ch2ch3 H CH, H3C\ I h3c I x— ch3
A. 1.302 ch3 ch2ch3 H Η3<\ Γ’ H3C~Z~/SiA h3c h3c x
165
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.303 ch3 CH2CH3 H CH, AA h3c
A. 1.304 ch3 ch2ch3 H
A. 1.305 ch3 CH2CH3 H CH, AA h3c
A. 1.306 ch3 CH2CH3 H CH, < y—Si^. h3c < \-- ch3
A. 1.307 ch3 CH2CH3 H A ch3 H3c-Si— H3(A
A. 1.308 ch3 CH2CH3 H h3c ch3 HA—Si
A. 1.309 ch3 CH2CH3 H HA CH, H3C—A zCH3 HA—Si A
A.1.310 ch3 CH2CH3 H ch3 h3c A ch3 /—si H3C -3
166
Linha Ri r2 Re Re
A.1.311 ch3 ch2ch3 H Qch3 FLC-Si
A.1.312 ch3 ch2ch3 H h3c-\ /-ch3 H3C X\
A.1.313 ch3 ch2ch3 H Η3θ~\ ^CH3 /— Si CH, h3A x
A.1.314 ch3 ch2ch3 H H3C\ CH3 l-LC—Si X h3c
A. 1.315 ch3 ch2ch3 H h3c l-LC-Si^ H3C γ
A.1.316 ch3 ch2ch3 H KÇ 3 \ h3c—sí—< ηΑ32 x
A.1.317 ch3 ch2ch3 H H2C=^
A.1.318 ch3 ch2ch3 H H,C h3c
A.1.319 ch3 ch2ch3 H l-LC
167
Linha Rf r2 Re Re
A. 1.320 ch3 ch2ch3 H h3c \—
A. 1.321 ch3 ch2ch3 H h3c\;CH3
A. 1.322 ch3 ch2ch3 H Cl x—
A. 1.323 ch3 ch2ch3 H Cl\
A. 1.324 ch3 ch2ch3 H H,C CH, H,C-^
A. 1.325 ch3 ch2ch3 H ch3 H2C^(
A. 1.326 ch3 ch2ch3 H H3C_—\ /=\ h3c x—
A.1.327 m X o ch2ch3 H q
A. 1.328 ch3 ch2ch3 H
A. 1.329 ch3 ch2ch3 H
168
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.330 ch3 ch2ch3 H y
A.1.331 ch3 ch2ch3 H h2c/
A. 1.332 ch3 ch2ch3 H h3cP^V_ ch3
A. 1.333 ch3 ch2ch3 H kcu
A. 1.334 ch3 ch2ch3 H
A.1.335 ch3 ch2ch3 H H2C=\ h3c
A.1.336 ch3 ch2ch3 H h3c
A.1.337 ch3 ch2ch3 H p HaC-P—
A. 1.338 ch3 ch2ch3 H Hq /8
A. 1.339 ch3 ch2ch3 H h3c^ p
A. 1.340 ch3 ch2ch3 H η3Μ h3c
A.1.341 ch3 ch2ch3 H h3c p h3c
169
Linha Ri r2 Re r5
A. 1.342 ch3 ch2ch3 H /-y 0 HsC
A. 1.343 ch3 ch2ch3 H
A. 1.344 ch3 ch2ch3 H O h3c-/\^
A. 1.345 ch3 ch2ch3 H
A. 1.346 ch3 ch2ch3 H H3C^ - 0
A. 1.347 ch3 ch2ch3 H h3c 0
A. 1.348 ch3 ch2ch3 H HO^
A. 1.349 ch3 ch2ch3 H H,C 3 \ Q—\
A. 1.350 ch3 ch2ch3 H h3c^ O—
A.1.351 ch3 ch2ch3 H H CH, h3c% 0—ξ '
A. 1.352 ch3 ch2ch3 H H,C CH, h3c^ Q—
170
Linha Ri r2 Re Rs
A. 1.353 ch3 ch2ch3 H h2c. 0—., -
A. 1.354 ch3 ch2ch3 H h3c
A. 1.355 ch3 ch2ch3 H H3CA 0^ h3c
A. 1.356 ch3 ch2ch3 H
A. 1.357 ch3 ch2ch3 H H2Cx\ CH3 ^0J/h3
A. 1.358 ch3 ch2ch3 H CH3 HgC-( ÇEg b4ycH3
A. 1.359 ch3 ch2ch3 H CH3 H3%_LCH3
A. 1.360 ch3 ch2ch3 H ?Ηί V/ ''04γ
A.1.361 ch3 ch2ch3 H Q O
171
Linha Ri r2 r6 r5
A. 1.362 ch3 ch2ch3 H HA\ \ /CH3 A
A. 1.363 ch3 ch2ch3 H CH, h3c^ \
A. 1.364 ch3 ch2ch3 H Cl^ \
A. 1.365 ch3 ch2ch3 H Cl CI^A \ 0—\
A. 1.366 ch3 ch2ch3 H
A. 1.367 ch3 ch2ch3 H cAÁ
A. 1.368 ch3 ch2ch3 H 0—
A. 1.369 ch3 ch2ch3 H Q °^\
172
Linha Ri r2 r6 Rs
A. 1.370 ch3 ch2ch3 H Cl o—\
A.1.371 ch3 ch2ch3 H h3c
A. 1.372 ch3 ch2ch3 H h3c
A. 1.373 ch3 ch2ch3 H H-C H^-o H3C X
A. 1.374 ch3 ch2ch3 H h3c h-4—o ch3 h3c
A. 1.375 ch3 ch2ch3 H h3c H3cX\-
A. 1.376 ch3 ch2ch3 H h2C=\ O h3c ch,^
A.1.377 ch3 ch2ch3 H h3c / 0 QH3cXy
173
Linha Ri r2 Re Rs
A. 1.378 ch3 ch2ch3 H V
A.1.379 ch3 ch2ch3 H οΓ>^
A. 1.380 ch3 ch2ch3 H H3C—<l
A. 1.381 ch3 ch2ch3 H Η3θ o
A.1.382 ch3 ch2ch3 H HS—ξ
A. 1.383 ch3 ch2ch3 H H,C 3 \ S—\
A. 1.384 ch3 ch2ch3 H H3C^ S-\
A. 1.385 ch3 ch2ch3 H H CH, h3c^< s—\
A. 1.386 ch3 ch2ch3 H H,C CH, Η3οΛ s-^
A. 1.387 ch3 ch2ch3 H \ s—
A.1.388 ch3 ch2ch3 H H\ CH3 h3c0 s—
h3c
174
Linha Ri r2 Re Re
A. 1.389 ch3 ch2ch3 H H CH, h3c^< o 2— h3c
A. 1.390 ch3 ch2ch3 H H CH, h3c^< ü 0 )- h3c
A. 1.391 ch3 ch2ch3 H h2c ch3 \ zch3 s—3
A.1.392 ch3 ch2ch3 H ch3
A. 1.393 ch3 ch2ch3 H
A. 1.394 ch3 ch2ch3 H aV
A. 1.395 ch3 ch2ch3 H Ολ 0
A. 1.396 ch3 ch2ch3 H Οχ 0 II \ 0
A. 1.397 ch3 ch2ch3 H H,C CH, H3C-K S_\ 0 '
175
Linha Ri r2 r6 r5
A. 1.398 ch3 ch2ch3 H FLC PT n^S—λ u II \ o
A. 1.399 ch3 ch2ch3 H
A. 1.400 ch3 ch2ch3 H clYp> S~
A. 1.401 ch3 ch2ch3 H s—
A. 1.402 ch3 ch2ch3 H Q s^\
A. 1.403 ch3 ch2ch3 H Cl /=< VpN s^\
A. 1.404 ch3 ch2ch3 H Η3θ '—s
176
Linha Rl r2 Re Re
A. 1.405 ch3 ch2ch3 H h3c h-4— s ch3 h3c MP
A. 1.406 ch3 ch2ch3 H H,C H>S h3c
A. 1.407 ch3 ch2ch3 H h3c hA—S CH, h3c^
A. 1.408 ch3 ch2ch3 H 0
A. 1.409 ch3 ch2ch3 H 0 II o
A. 1.410 ch3 ch2ch3 H Ά ,? H / S\ h3c
A.1.411 ch3 ch2ch3 H HA ηΡά h3c —γ_
A. 1.412 ch3 ch2ch3 H HqC-S h3c ch3-
A.1.413 ch3 ch2ch3 H P H,C-S Vp H3c CH3 X-
177
Linha Ri r2 Re Re
A.1.414 ch3 ch2ch3 H 0 IXO HLC-S^ h3c chY
A.1.415 ch3 ch2ch3 H
A.1.416 ch3 ch2ch3 H V
A.1.417 ch3 ch2ch3 H V h3c
A.1.418 ch3 ch2ch3 H HC 3 ch3
A.1.419 ch3 ch2ch3 H h3c V
A. 1.420 ch3 ch2ch3 H H CH3 h3Y V
A.1.421 ch3 ch2ch3 H
A. 1.422 ch3 ch2ch3 H
178
Linha Ri r2 r6 r5
A. 1.423 ch3 ch2ch3 H Cl
Cl
A. 1.424 ch3 ch2ch3 H
A. 1.425 ch3 ch2ch3 H (Pci
Cl
A. 1.426 ch3 ch2ch3 H <Oci
Cl
A. 1.427 ch3 ch2ch3 H Cl
Cl
A. 1.428 ch3 ch2ch3 H Cl
F- F F
A. 1.429 ch3 ch2ch3 H
F
A. 1.430 ch3 ch2ch3 H F F

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (I), ou um sal agronomicamente aceitável do mesmo
    5 em que
    R1 e R2, independentemente um do outro, são hidrogênio, C3C7cicloalquila, C1-C6alquila, C2-C6alquinila ou piridina;
    ou R1 e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligante são pirrolino;
    10 R3 é hidrogênio, C1-C6haloalquila, C1-C6alquila, halogênio, ciano, nitro, C1-C4alcóxi, fenila, fenila substituída por halogênio, (R51)(R52)(R53)Si(C2-C6alquinil)-, em que R51, R52 e R53, independentemente um do outro, são halogênio, ciano, C1-C6alquila, C2-C6alquenila, C3-Cscicloalquila, C5Cscicloalquenila, C2-C6alquinila, C1-C6alcóxi, benzila ou fenila;
    15 R4 é hidrogênio, halogênio, fenila, imidazolila, amino, C1-C6alcóxi ou C1-C6alquila;
    R5 é C1-C12alquila, C1-C6alquil-B-C1-C12alquil-, em que o grupo B é -O-, ou o grupo A, em que
    A é um sistema de anel monocíclico ou bicíclico fundido de três
    20 a dez membros que pode ser aromático, parcialmente saturado ou totalmente saturado e pode conter 1 a 4 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em nitrogênio, oxigênio e enxofre, não sendo possível para cada sistema de anel conter mais de 2 átomos de oxigênio e mais de 2 átomos de enxofre, e sendo possível para o próprio sistema de anel de três a dez
    25 membros ser mono ou polissubstituído por substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1-C6alquila, C1C6haloalquila, C1-C6alcóxi e C1-C6alquiltio;
    Petição 870170100898, de 22/12/2017, pág. 11/43
    R6 é hidrogênio; e
    R7 é hidrogênio ou Ci-C6alquila, com a condição de que o composto não é
    N'-[6-[(5-cloro-3-piridil)oxi]-3-piridil]-N ,N-dimetil-formamidina,
    5 N'-[6-(4-fluorofenoxi)-3-piridinil]-N,N-dimetil-metanimidamida,
    N'-(2-bromo-6-etoxi-3-piridil)-N,N-dimetil-formamidina, ou N'-(2,6-dimetoxipiridin-3-il)-N-metilformimidamida.
  2. 2. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que
    10 R3 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halogênio, ciano, nitro, C1C4alcóxi, fenila, fenila substituída por halogênio, (R5i)(R52)(Rs3)Si-(C2C6alquinil)-, em que R51, R52 e R53 são tais como definidos na reivindicação 1.
  3. 3. Composto de fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1 ou
    15 2, caracterizado pelo fato de que
    R1 e R2, independentemente um do outro, são Ci-C6alquila, C3C7cicloalquila, C2-C6alquinila, hidrogênio ou piridina;
    ou R1 e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligante são pirrolino;
    20 R3 é hidrogênio, Ci-C6alquila, Ci-C6alcóxi, Ci-C6haloalquila, halogênio, ciano, fenila, fenila substituída por halogênio, ou é (Rsi)(R52)(R53)Si(C2-C6alquinil)-, em que R51, R52 e R53 são tais como definidos na reivindicação 1;
    R
  4. 4é hidrogênio, halogênio, Ci-C6alcóxi ou Ci-C6alquila;
    25 Rs é Ci-C6alquila, fenila ou fenila mono ou dissubstituída por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C1C6alquila, Ci-C6haloalquila, Ci-C6alcóxi e Ci-C6alquiltio;
    R6 é hidrogênio; e
    R7 é hidrogênio ou Ci-C6alquila.
    30 4. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que
    R1 e R2, independentemente um do outro, são Ci-C6alquila, C2Petição 870170100898, de 22/12/2017, pág. 12/43
    Cealquinila, hidrogênio ou piridina;
    ou Ri e R2 juntos com o seu átomo de nitrogênio interligante são pirrolino;
    R3 é hidrogênio, Ci-C6alquila, halogênio, ciano, fenila, fenila 5 substituída por halogênio, ou é (R5i)(R52)(R53)Si-(C2-C6alquinil)-, em que R51,
    R52 e R53 são tais como definidos na reivindicação 1;
    R4 é hidrogênio ou Ci-C6alquila;
    Rs é Ci-C6alquila, fenila ou fenila mono ou dissubstituída por substituintes selecionados do grupo que consiste em halogênio, C110 Cealquila, Ci-C6haloalquila, Ci-C6alcóxi e C-i-Cealquiltio.
  5. 5. Composto caracterizado pelo fato de que é de fórmula (X) em que R1, R2, R3, R4, R6 e R7 são tais como definidos na reivindicação 1 e 15 R100 é SH-, nitro, halogênio, imidazolila, triazolila, C-i-Cealquiltio,
    Ci-C6alquilsulfenila ou Ci-C6alquilsulfonila, com a condição de que o composto não é N'-(2,6-dimetoxipiridin-3il)-N-metilformimidamida.
  6. 6. Método de controlar ou prevenir infestação de plantas úteis 20 por micro-organismos fitopatogênicos, caracterizado pelo fato de que um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, ou uma composição compreendendo este composto como ingrediente ativo, é aplicado(a) às plantas, às partes das mesmas ou ao local das mesmas.
  7. 7. Composição para controle e proteção contra micro25 organismos fitopatogênicos, caracterizada pelo fato de que compreende um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, e um veículo inerte.
    Petição 870170100898, de 22/12/2017, pág. 13/43
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