MXPA01007957A - Receptor helicoidal acoplado a la proteina-g que une compuestos y metodos para el uso del mismo. - Google Patents

Receptor helicoidal acoplado a la proteina-g que une compuestos y metodos para el uso del mismo.

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MXPA01007957A
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Abstract

Se describe un receptor helicoidal acoplado a la proteina-G que une compuestos, por ejemplo compuestos de la formula (I), J-M, en donde J es un dominio aromatico y M es un dominio que interactua con el saco del receptor helicoidal acoplado a la proteina G. Los compuestos de la invencion pueden utilizarse para tratar alteraciones mediadas por quimocina, por ejemplo, alteraciones neurologicas, inmunologicas, inflamatorias y relacionadas con el cancer.

Description

RECEPTOR HELICOIDAL ACOPLADO A LA PROTEINA-G QUE UNE COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA EL USO DEL MISMO • Antecedentes de la Invención La familia quimocina de péptidos se define en 5 base a homología de secuencia en la presencia de variaciones en un motivo de cisteína conservado (Schall (1996) Cytokine (Ci toquina) 3:165-183: y Oppenheim y colaboradores . (1991) Annu Rev. Immunol 9:617-648). La familia puede subdividirse por esta razón en dos 10 subfamilias principales, en donde miembros de cada una contienen cuatro residuos cisteína característicos. Esta subdivisión por lo tanto define la familia CC o ß-quimocina en donde las dos primeras cisteínas se yuxtaponen, y la familia CXC o a-quimocina en donde hay un amino ácido 15 intermedio entre las primeras dos cisteínas. Otras dos subfamilias subsecuentemente se han descrito que tienen variaciones en el número de amino ácidos entre los dos primeros residuos cisteína (Kelner y colaboradores. (1994) Science 266:1395-1399; Dorner y colaboradores. (1997) J. 20 Biol . Chem . 272:8817-8823; y Bazan y colaboradores. (1996) Nature 385 :640-644). Las quimocinas exhiben un rango de funciones de in vi tro e in vivo en el rango de actividades proinflamatorias o en un rango de tipos de células para actividades regulatorias proliferativas. Todas las funciones de la familia quimocina se consideran señaladas en una célula de respuesta que utiliza miembros de la familia receptora heptahelicoidal acoplada a la proteína-G. A la fecha, varios receptores de a-quimocina y ß-quimocina se han descrito (por ejemplo Neote y colaboradores. (1993) Cell 72:415-425; Ponath y colaboradores . (199) ". Exp . Med . 183:2437-2448: y Power y colaboradores. (1995) J. Biol .
Chem . 270: 19495-19500). Compendio de la Invención La presente invención se basa, al menos en parte en el descubrimiento de compuestos que interactúan con receptores heptahelicoidales acoplados a proteína-G. Los compuestos de la invención pueden ser empleados para tratar desórdenes mediados por quimocina, por ejemplo desórdenes neurológicos, inmunológicos, inflamatorios y relacionados al cáncer. La presente invención proporciona un compuesto de unión receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G (GPCR - G-Protein Coupled heptahelical Receptor) de la fórmula: J-M (I) en donde J es una porción aromática y M es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína-G. De preferencia el compuesto interactúa como un receptor ß-quimocina, por ejemplo CCR2 , CCR3 , CCR4 , CCR5, CCR6 , CCR7, CCR8 o CCR10. En un aspecto preferido, el compuesto modula el reclutamiento de al menos un tipo de célula, por ejemplo leucocitos, por ejemplo macrófagos o • eosinófilos asociados con inflamación en un sujeto. 5 ?n otro aspecto, de la invención se refiere a un método par,a tratar un desorden mediado por quimocina en un sujeto. El método involucra administrar una cantidad efectiva de un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G tal que el desorden se trate, por 10 ejemplo al menos un síntoma del desorden se diminuye o • alivia. El desorden mediado por quimocina puede ser un desorden neurológico (por ejemplo esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer o enfermedad de Parkinson) , un desorden inmunológico (por ejemplo SIDA, artritis o lupus), 15 cáncer o un desorden inflamatorio (por ejemplo asma) . En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula: • en donde 20 A se elige del grupo que consiste de porciones de cadenan recta o ramificada alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo y heteroarilo opcionalmente substituidas por NR'R". CN. NO , F, Cl , Br, I, CFj , CCl3, CHF2 , CHCl2, CONR'R", S(0)NR'R", CHO, OCFa 0CC13, SCF3, SCCl3, COR', 25 COR ' , y OR ' y en donde R' y R" cada uno independientemente taaaHa^ie son hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 1 a 6 átomos de carbono, o arilo opcionalmente substituido; L es una porción enlazadora seleccionada del grupo que consiste de un enlace, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR CHNRR ' , NH . NR . (CH ., 0 (CH ) r , y (CH2) n0 (CH2) n, una porción de anillo substituido opcionalmente de 4 a 7 átomos, que contiene hasta tres heteroátomos, una cadena de 1 a 5 átomos opcionalmente substituida por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógenos, en donde n es cualquiera de 0, 1, 2, o 3 y R y R' cada uno independientemente son alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, un anillo de 4-7 átomos de carbono, opcionalmente substituido con hasta tres heteroátomos ; B es una porción aromática que contiene de 0 a 3 heteroátomos y contiene 5 a 7 miembros substituidos opcionalmente por NR'R", ciano, nitro, halógeno, CF3, CHF,, CONR'R", S(0)NR'R", CHO, OCF,, SCF., COR' C02R ' , OR ' en donde R' y R" cada uno son independientemente hidrógeno halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; Lo es una segunda porción de enlace seleccionada del grupo que consiste de un enlace, CH2C=0 NHC=00C=0, C=0, CH2NHC=0, CHOH, (CH2)n, O, NH, 0(CH)n NH(CH2)n, CH2CHOH y NRC=0, y E es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína-G. En otro aspecto, la invención también se refiere a un compuesto representado por la fórmula: en donde ZL, Z , Z, y Z, cada uno independientemente es N o C; Ri, R2 , R , R4 , Rr,, R6, R^ y R8 cada uno independientemente es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquiloamino, o carboxilo; L, es O, S, NH, NR,, (CH)„, CO, CHOH, 0(CH2)„, y (CH- rO(CH2) r en donde n es cualquiera de 1 , 2, o 3 y R7 es alquilo de cadena recta o ramificada de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, o carboxilo; y L2 es una segunda porción de enlace seleccionada 5 del grupo que consiste de un enlace, CH2C=0 NHC=0, 0C=0, C=0 CH2NHC=0, CHOH, (CH,)n, 0, NH, 0(CH2)r, NH(CH2)n, CH2CH0H y NRC=0. Todavía en otro aspecto, la invención se refiere a una preparación farmacéutica constituida por el compuesto 10 de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G • y un portador farmacéuticamente aceptable. La invención también se refiere a un compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G empacado, que contiene instrucciones paras utilizar el compuesto para 15 tratar un desorden mediado por quimocina. Breve Descripción de los Dibujos La Figura 1 ilustra una curva de enlace del Compuesto A en un ensayo DB (ver Ejemplo 3 a continuación) .
• La Figura 2 ilustra una curva de enlace del 20 Compuesto CU en un ensayo DB (ver Ejemplo 3 a continuación) . La Figura 3 ilustra una curva de enlace de un Compuesto CV en un ensayo DB (ver Ejemplo 3 a continuación) .
La Figura 4 es una gráfica que ilustra el bloqueo de una migración celular THP .1 por el compuesto B en un ensayo CBIR (ver Ejemplo 4 a continuación) . • La Figura 5 es una gráfica que ilustra el bloqueo 5 de la migración celular THP .1 por el compuesto C en un ensayo CBIR (ver Ejemplo 4 a continuación) . La Figura 6 muestra reclutamiento de eosinófilo peritoneal inducido por MCP- 5 en ratones después de administrar los compuestos B y C en un ensayo MIR (ver 10 Ejemplo 5 a continuación) . Descripción Detallada de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G de la fórmula: 15 J-M (I) en donde J es una porción aromática y M es una porción de interacción de cavidad de receptor heptahelicoidal acoplado con proteína-G. La descripción "receptor heptahelicoidal acoplado 20 a proteína G" incluye receptores a los cuales pertenecen a la super-familia de receptor acoplado con proteína-G (GPCR) de siete receptores heptahelicoidales de dominio transmembrana . Receptores acoplados a proteína-G (GPCRs) , junto con proteínas-G y efectores (enzimas intracelulares 25 y canales que se modulan por proteínas-G) , son los componentes de un sistema de señalización modular que conecta el estado de segundos mensajeros intracelulares a alimentaciones extracelulares. Estos genes y productos de • genes son agentes potencialmente causativos de enfermedad 5 (Spiegel y colaboradores. (1993) J. Clin . Invest . 92:1119-1125; McKusick y Amberger (1993) J. Med . Genet . 30:1-26) . Defectos específicos en el gen rodopsina y el gen receptor vasopresina V2 han mostrado que provocan diversas formas de retinitis pigmentosa recesiva dominante 10 y autosomal (ver Nathans y colaboradores. (1992) Annu . Rev.
• Genet . 26:403-424), diabetes incipidus nefrogénica (Holtzman y colaboradores. (1993) Hum. Mol. Genet. 2:1201-1204 y las referencias ahí) . Estos receptores son de importancia crítica tanto a procesos del sistema 15 nervioso central como fisiológicos periféricos. El análisis de evolución sugiere que el ancestro de estas proteínas se desarrolló originalmente en concierto con ß sistemas nerviosos y planes de cuerpo complejo. La superfamilia de proteínas GPCR ahora contiene "20 más de 250 tipos de parálogos, receptores que representan variantes generadas por duplicación de gen (u otros procesos), en oposición a ortólogos, el mismo receptor de diferentes especies. La superfamilia puede descomponerse en cinco familias: Familia I, receptores tipificados por rodopsina y el receptor beta2-adrenérgico y actualmente presentado por más de 200 miembros únicos (revisado por Dohlman y colaboradores. (1991) Annu. Rev. Biochem 60:653-688 y las referencias ahí citadas) : Familia II, la 5 f a m i l i a d e r e c e p t o r h o r m o n a paratiroidea/calcitonina/secretina carac erizada recientemente (Juppner y colaboradores. (1991) Science 254 : 1024-1026 ; Lin y colaboradores. (1991) Science 254:1022-1024); Familia III, la familia de receptor ?, 10 glutamato metabotrópico en mamíferos (Nakanishi (1992) Science 258:597-603); Familia IV, la familia de receptor cAMP importante en la quimiotaxia y desarrollo de D. discoideum (Klein y colaboradores. (1988) Science 241:1467-1472); y Familia V, los receptores de feromona de 15 acoplamiento fungal tales como STE2 (revisado por Kurjan (1992) Annu. Rev. Biochem. 61:1097-1129). Ejemplos de GPCRs incluyen receptores de quimocina que se expresan en tejidos específicos y subtipos de leucocitos. Muchos receptores de quimocina pueden ligar 20 a y ser activados por más de una quimocina y muchas quimocinas pueden ligar y activar más de un receptor en el rango nanomolar y subnanomolar (MacKay (1996) J. Exp. Med. •184:522-549; Wells y colaboradores. (1996) Chem. Biol. 3:603-609) , los receptores de quimocina pueden clasificarse generalmente en tres grupos: receptores de a-quimocina, receptores de ß-quimocina y receptores de a-ß quimocina. De • preferencia, los compuestos de enlace GPCR de la presente 5 invención interactuan con receptores de la familia de receptor ß-quimocina (Bonini y colaboradores. DNA Cell Biol . (1997) 16 (10) :1249-1256) . Ejemplos de receptores de ß-quimocina incluyen CCR2 , CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 , CCR7 , CCR8 y CCR10. 10 Los receptores de ß-quimocina (CCRs) se • caracterizan por su capacidad por ligar las CC quimocinas (también referidas como ß-quimocinas) . Las CC quimocinas se caracterizan por un motivo de cisteína conservado, en donde las primeras dos cisteínas se yuxtaponen. La familia 15 CCR incluye tanto receptores específicos como no específicos. Por ejemplo, CCR1 ahora conoce que liga la proteína-la de inflamación de macrófago (MlP-la) , R.ANTES (regulación en célula T normal de activación expresada y • secretada) y proteína-3 quimiotrayente de monocitos (MCP-3) 20 (Neote y colaboradores., (1993) Cell 72:415-425). CCR2 liga MCP-1, MCP-3, y MCP-4 (Myers y colaboradores. (1995) J Biol . Chem . 270:5786-5792; Garcia-Zepeda y colaboradores . (1996) J. Immunol . 157:5613), mientras CCR3 reconoce eotaxina y MCP-4 (Kitaura y colaboradores. (1996) J". Biol .
Chem . 271:7725; Garcia-Zepada y colaboradores. (1996) J. Im unol . 157:5613). CCR4 se activa por proteína-la inflamatoria de macrófago RANTES, y MCP-1 (Power y ^^* ^ colaboradores. (1992) J. Biol . Chem . 270: 19495). CCR5 se 5 encuentra que liga con y activa por RANTES MlP-la, y MlP-lb (Raport y colaboradores. (1996) J. Biol . Chem . 271:17161), CCR6 y CCR7 recientemente se ha descubierto y ligan específicamente a hígado y quimocina de activación regulada (LARC) y quimocina de ligando EBII (ELC) fl|? 10 respectivamente (Baba y colaboradores. 1997: Yoshida y colaboradores. 1997) . Se conoce que CCR10 liga con MCP-1 y MCP-3 con alta afinidad. La descripción "porción aromática" incluye grupos con aromaticidad, por ejemplo porciones que tienen al menos 15 un anillo aromático. Por ejemplo, grupos aromáticos de un solo anillo de 5- y 6-miembros, que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo benzeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, benzoxazol, benzotiazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y 20 pirimidina, y semejantes. Grupos arilo también incluyen grupos aromáticos fusionados policíclicos tales como naftilo, quinolilo, indolilo, y semejantes. Estos grupos arilo que tienen heteroátomos en la estructura de anillo también puede ser referidos como "aril heterociclos" "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar substituido en una o más posiciones de anillo con substituyentes tales como se describió anteriormente, • tales como por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, 5 alquilcarboniloxy arilocarboniloxi , alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y 10 a 1 qu i 1 a r i 1 o am i no ) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido 15 heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o heteroaromática . Grupos arilo también pueden fusionarse o puentearse con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) . En una modalidad preferida, la porción 20 aromática de la presente invención comprende dos anillos aromáticos, por ejemplo anillos piridilo o pirimidilo, por ejemplo, dos anillos pirimidilo conectados con un enlace éter . La descripción "cavidad receptora heptahelicoidal 25 acoplada a proteína-G" se refiere a una región del GPCR que es capaz de interactuar por ejemplo ligar a la porción de unión de cavidad GPCR. No deseando estar ligado por teoría, se considera que la cavidad GPCR puede ser una cavidad en donde el GPCR está cubierto con residuos amino ácido hidrofóbicos. La descripción "porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína-G" se refiere a un grupo que interactúa con una cavidad GPCR. El grupo puede ser aromático substituido o sin substituir, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, etc. La interacción entre la porción de interacción de cavidad GPCR y la cavidad incluye cualquier interacción que permite al compuesto realizar su función pretendida, por ejemplo la interacción es hidrofóbica, iónica, covalente o sus combinaciones. En un aspecto de la invención, el compuesto de enlace GPCR modula el reclutamiento de al menos un tipo de célula inflamatoria en un sujeto. La capacidad de un compuesto de unión GPCR para modular el reclutamiento de al menos un tipo de célula inflamatoria, puede medirse u observarse utilizando técnicas o ensayos reconocidos en la especialidad. Ejemplos de estos ensayos son el Ensayo de Reclutamiento de Célula Inflamatoria Murina (referido aquí como el ensayo MICR = Murine Inflammatory Cell Recruitment) y el Ensayo de Reclutamiento y Inflamatorio Basado en Célula (referida aquí como el Ensayo CIBR = Cell Based Inflammatory Recruitment) como se describe en los Ejemplos 4 y 5, respectivamente. El término "sujeto" incluye cualquier animal que • exprese GPCRs , por ejemplo mamíferos por ejemplo ratones, 5 ratas, vacas, ovejas, cerdos, caballos, monos, perros, gatos, y de preferencia humanos. La descripción "tipo de célula inflamatoria" incluye tipos de células asociados con un desorden mediado por quimocina caracterizado por inflamación. Ejemplos de 10 estos tipos de células incluyen, aunque no están limitados • a, leucocitos por ejemplo eosinófilos, neutrófilos, basófilos, fibroblastos, monocitos, linfocitos t y macrófagos, los leucocitos son células que están involucradas en resistencia no específica contra 15 microorganismos patogénicos y respuesta inflamatoria. Los monocitos son particularmente importantes en la respuesta inmune no específica, mientras que los linfocitos son especialmente importantes en la respuesta inmune • específica. Los neutrófilos son las células fagocíticas 20 más abundantes en la sangre y se producen continuamente en la sangre en circulación, dando por resultado protección contra la entrada de materiales extraños . Estos leucocitos exhiben quimiotaxia y son atraídos por substancias extrañas, incluyendo microorganismos invasores, que rodean, 25 y digieren junto con materia en partícula. Los eosinófilos son leucocitos que reaccionan con el colorante acídico eosina. Los basófilos son leucocitos que tiñen con colorantes básicos. Macrófagos son grandes células fagocíticas mononucleares amiboides. 5 La presente invención también se refiere a un compuesto de enlace GPCR que es un antagonista de un receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G, por ejemplo un receptor ß-quimocina. En una modalidad, el IC50 del compuesto de enlace GPCR al GPCR es de aproximadamente 10 10 µM o menos, por ejemplo aproximadamente 5 µM o menos, por • ejemplo aproximadamente 1 µM o menos, por ejemplo aproximadamente 50 nM o menos. El término "antagonista" incluye compuestos que ligan al GPCR de manera tal que la unión del segundo 15 compuesto al GPCR se modula. La capacidad de un compuesto para ligar a un GPCR puede determinarse a través del uso de técnicas y ensayos reconocidas en la especialidad. Ejemplos de estos ensayos fl incluyen el ensayo de Fluorescencia Resuelta con el Tiempo 20 (aquí referida como el ensayo TRF = Time Resolved Fluorescence) y el ensayo de unión directa (aquí referido como el ensayo DB = Direct Binding) , descritos en los Ejemplos 2 y 3, respectivamente. El ensayo TRF determina la afinidad de enlace de un compuesto con un receptor al 25 sobre-expresar el receptor en un cultivo de célula. El ensayo TRF determina la afinidad de unión de un compuesto con un receptor utilizando una línea celular sometida a ingeniería para sobre expresar un GPCR, por ejemplo CCR10.
• Las células se exponen simultáneamente al compuesto de 5 prueba y un ligando etiquetado fluorescentemente específico para el receptor. Después de una cantidad de tiempo predeterminada, se retiran el exceso de ligando y el compuesto de prueba. La cantidad de fluorescencia se mide y el por ciento de inhibición de unión de ligando se 10 calcula. Al repetir este experimento a múltiples concentraciones del compuesto de prueba, es posible generar una curvad de dosis-respuesta de la cual puede determinarse IC50. En otro aspecto, la invención se refiere a un 15 método para tratar un desorden mediado por quimocina (por ejemplo, un desorden neurológico, un desorden immunológico, un desorden caracterizado por inflamación, o un desorden caracterizado por proliferación celular indeseada) en un sujeto. El método incluye administrar una cantidad 20 efectiva de un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G a un sujeto. Por ejemplo, el desorden puede tratarse a través de modulación de un receptor ß-quimocina, por ejemplo CCR2 , CCR3 , CCR4 , CCR5 , CCR6 CCR7, CCR8, o CCR10. Ejemplos de desórdenes 25 preferidos incluyen SIDA, esclerosis múltiple, asma, cáncer y lupus . El desorden también puede caracterizarse por una transducción de señal celular anormal o cantidades de quimiotaxia estimulada por quimocina. El término "administrar" incluye rutas de administración que permiten al compuesto de unión GPCR realizar su función pretendida, por ejemplo interactuar con GPCRs y/o tratar un desorden mediado por quimocina. Ejemplos de rutas de administración que pueden emplearse incluyen inyección parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa e intramuscular), inyección intraperitoneal, oral, inhalación y transdérmica. La inyección pueden ser inyecciones de bolos o puede ser infusión continua. Dependiendo de la ruta de administración, el compuesto de enlace GPCR puede revestirse con o colocarse en un material selecto para protegerlo de condiciones naturales que pueden afectar nocivamente su capacidad para realizar su función pretendida. El compuesto de enlace GPCR puede administrarse solo o con un portador farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto de enlace GPCR puede administrarse como una mezcla de compuestos de enlace GPCRs, que también puede ser co-administrada con un portador farmacéuticamente aceptable. El compuesto de enlace GPCR puede administrarse antes del inicio de un desorden mediado por quimocina o después del inicio de un desorden mediado por quimocina. El compuesto de enlace GPCR también puede administrarse como una prodroga que se convierte en otra forma in vivo . El término "tratamiento" incluye la disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o provocado por el desorden a tratar. Por ejemplo, el tratamiento puede ser la reducción de varios síntomas de un desorden o completa erradicación de un desorden. La descripción "desorden mediado por quimocina" incluye un desorden caracterizado por la participación de quimocinas o asociación con quimocinas. La descripción también incluye desórdenes caracterizados por expresión de quimocina aberrante. Las quimocinas tienen una amplia variedad de funciones. Son capaces de producir migración quimiotáctica de distintos tipos de células tales como monocitos, neutrófilos, linfocitos T, basófilos y fibroblastos. Muchas quimocinas tienen actividad proinflamatoria y están involucradas en etapas múltiples durante una reacción inflamatoria. Estas actividades incluyen estímulo de liberación de histamina, liberación de leucotrieno y enzima lisozomal, incrementada adherencia de células inmune objetivo a células endoteliales, mejorada unión de proteínas complementarias, inducida expresión de moléculas de adhesión de granulocitos y receptores de complemento, y ráfaga respiratoria. Además, de su participación en la inflamación, ciertas quimocinas han mostrado que exhiben otras actividades. Por ejemplo, proteína-1 inflamatoria de macrófago (MIP-1) es capaz de suprimir proliferación de células básales hematopoyéticas, el factor-4 de plaquetas es un inhibidor potente de crecimiento celular endoletial, interleucina-8 (IL-8) promueve la proliferación de queratinocitos y GRO es un factor de crecimiento autócrino para células de mieloma. Se ha propuesto que quimocinas participan en una cantidad de condiciones fisiológicas y de enfermedad, incluyendo, por ejemplo tráfico de linfocitos, sanado de heridas, regulación hemapoyética y desórdenes inmunológicos tales como asma y artritis. La descripción "desorden mediado por quimocina caracterizado por inflamación" incluye un desorden que tiene inflamación como al menos uno de sus síntomas. Ejemplos de estos desórdenes incluyen anafilaxia, vasculitis necronizante sistémica, lupus eritematoso sistémico, síndromes de enfermedad de suero, psoriasis, artritis reumatoide, síndrome de angustia o aflicción respiratoria de adulto (ARDS = Adult Respiratory Distress Syndrome) , rinitis alérgica, dermatitis atópica, asma y otras respuestas alérgicas, y lesión de reperfusión que ocurre después de periodos de isquemia tales como infarto al miocardio o choque. De preferencia, el desorden es asma.
Otros grupos de desórdenes mediados por quimocina posibles, incluyen desórdenes relacionados neurológicos, desórdenes relacionados inmunológicos y desórdenes • caracterizados por proliferación celular indeseada, por 5 ejemplo cáncer. La descripción "desórdenes relacionados neurológicos" incluye desórdenes del sistema nervioso, que comprenden pero no están limitados a aquéllos que involucran el cerebro, el sistema nervioso central y 10 periférico, y las interfaces entre músculos y nervios.
• Algunos ejemplos de desórdenes relacionados neurológicos incluyen enfermedad de Alzheimer, demencias relacionadas a enfermedad de Alzheimer (tal como la enfermedad de Pick) . Parkinson y otras enfermedades de cuerpo difuso de Lewy, 15 esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia y enfermedad de Jakob-Creutzfieldt , "desórdenes relacionadas neurológicos" también incluyen desórdenes neurológicos m asociados con inflamación, por ejemplo ataque, lesión 20 traumática al cerebro, lesión traumática a la espina, aplastamiento de espina y trauma del sistema nervioso central y periférico. La descripción "desorden relacionada inmunológico" incluye tanto desórdenes inmunológicos 25 específicos de órganos, como sistémico. Algunos ejemplos ^^^ de desórdenes inmunológicos incluyen tiroiditis inmune, hipertiroidismo, diabetes mellitus tipo I, diabetes relacionada con insulina, enfermedad de Addison, ooforitis autoinmune, orquitis autoinmune, SIDA, anemia hemolítica autoinmune, hemoglobinuria fría paroxismal, thrombocytopenia autoinmune, neutropenia autoimmune , anemia perniciosa, coagulopatías autoinmunes, miastenia grave, esclerosis múltiple, encefalomielitis experimental alérgica, pénfigo y otras enfermedades bulosas, carditis reumatoide, síndrome de Goodpasture, síndrome de postcardiotomía, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, queratitis, parotitis, polimositis, dermatomiositis y escleroderma. De preferencia, el desorden immunológico es SIDA, esclerosis múltiple, artritis reumatoide o lupus. En otra modalidad, la invención se refiere a una preparación farmacéutica constituida por una cantidad efectiva de un compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína-G y un portador farmacéuticamente aceptable. En un aspecto preferido, la cantidad efectiva es una cantidad efectiva para tratar un desorden mediado por ß-quimocina, por ejemplo asma. La descripción "portador farmacéuticamente aceptable" incluye substancias capaces de coadministrarse con el o los compuesto de enlace GPCR, y que permite a ambos el desempeñar su función pretendida, por ejemplo tratar un desorden mediado por quimocina o evitar un desorden mediado por quimocina. Ejemplos de estos portadores incluyen soluciones, solventes, medios de 5 dispersión, agentes de retardo, emulsiones y semejantes. El uso de estos medios para substancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la especialidad. Cualquier otro portador convencional adecuado para uso con un compuesto de enlace GPCR también cae dentro del alcance de 10 la presente invención. • Además, la descripción "portador farmacéuticamente aceptable" es reconocida en la especialidad e incluye un material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, adecuados para 15 administrar compuestos de la presente invención a mamíferos. Los portadores incluyen relleno o carga sólida o líquida, diluyente, excipiente, solvente o material encapsulante, involucrado en transportar o llevar el agente • objetivo de un órgano, o porción del cuerpo a otro órgano 20 o porción del cuerpo. Cada portador debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no nocivo para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: azúcares tales como 25 lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados, tales como carboximetil celulosa de sodio, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto pulverulento; malta; • gelatina; talco; excipientes tales manteca de cacao, y 5 ceras de supositorios; aceites, tales aceite de cacahuate, aceite de semillas de algodón, aceite de azafrán, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya; glicoles tales como propilen glicol; polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilen glicol; esteres, 10 tales como etil oleato y etil laurato; agar; agentes amortiguadores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico: agua libre de pirógeno; salino isotónico: solución de Ringer; alcohol etílico; soluciones amortiguadoras de fosfato: y otras 15 substancias no tóxicas compatibles que se emplean en formulaciones farmacéuticas. Agentes humectantes, emulsificantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de 20 liberación, agentes de revestimiento, endulzantes, saborizantes, y perfumantes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones. Ejemplos de antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: antioxidantes solubles en agua, tales 25 como ácido ascórbico, hidrocloruro de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y semejantes; antioxidantes solubles en aceite, tales como ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, propil galato, 5 a-tocoferol, y semejantes: y agentes quelantes metálicos, tales como ácido cítrico, ácido etilendiamin tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y semejantes . Formulaciones de la presente invención incluyen 10 aquéllas adecuadas para administración oral, nasal, tópica, • transdérmica, bucal, sublingual, rectal, vaginal y/o parenteral . Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualesquiera métodos bien conocidos en la 15 especialidad de farmacia. La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma de dosificación sencilla, generalmente será aquélla cantidad del compuesto que produzca un efecto • terapéutico. En general, de cien por ciento, esta cantidad 20 estará en el rango de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento de ingrediente activo, de preferencia de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, más preferiblemente de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por 25 ciento .
Métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de llevar en asociación un compuesto de la presente invención con el portador y opcionalmente uno o más ingredientes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan al llevar de manera uniforme e íntima en asociación un compuesto de la presente invención con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos o ambos y luego de ser necesario conformar el producto. Formulaciones de la invención adecuada para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, grageas, pildoras, tabletas, trociscos (utilizando una base de sabor, usualmente sacarosa y acacia o tragacanto) , polvos, granulos o como una solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite-en-agua o agua-en-aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina o glicerina o sacarosa y acacia) y/o como enjuagues bucales y semejantes, cada uno que contiene una cantidad predeterminada de un compuesto de la presente invención como un ingrediente activo. Un compuesto de la presente invención también puede administrarse como un bolo, electuario o pasta. En formas de dosis sólidas de la invención para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, granulos y semejantes), el ingrediente activo se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico ^PP y/o cualquiera de los siguientes: rellenos o extendedores, 5 tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; aglutinantes tales como por ejemplo, carboximetil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarosa y/o acacia: humectantes tales como glicerol: agentes desintegrantes, tales como agar-agar, 10 carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; agentes retardantes de solución tales como parafina; aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; agentes humectantes, tales como por ejemplo, alcohol 15 cetílico y glicerol monoestearato; absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita; lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilen glicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y sus mezclas; y agentes colorantes. En el caso de cápsulas, tabletas y 20 pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes amortiguadores. Composiciones sólidas de un tipo similar también pueden ser empleadas como rellenos o cargas en cápsulas de gelatina con relleno duro o suave utilizando excipientes tales como lactosa o **'-JJ~-"*» - azúcares de leche, así como polietilen glicoles de alto peso molecular y semejantes. Una tableta puede producirse por compresión o • moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes 5 auxiliares. Tabletas comprimidas pueden prepararse utilizando aglutinante (por ejemplo gelatina o hidroxipropilmetil celulosa) , lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo glicolato de almidón sodio o carboximetil celulosa sodio entrelazada) , 10 agente dispersante o tensio-activo . Agentes moldeados • pueden elaborarse al moldear en una máquina conveniente una mezcla del compuesto pulverulento humectado con un diluyente líquido inerte. Las tabletas y otras formas de dosificación 15 sólidas de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, tales como grageas, cápsulas, pildoras y granulos, pueden ser preparadas opcionalmente con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la 20 técnica de formulación farmacéutica. También pueden formularse a fin de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo, utilizando por ejemplo hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variantes para suministrar el perfil de liberación deseado, otras matrices 25 poliméricas, liposomas y/o otras microesferas. Pueden .^^^g^yg^ esterilizarse por ejemplo por filtración a través de un filtro que retiene bacteria, o al incorporar agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden ser disueltas en agua estéril o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición que libera el o los ingredientes activos solamente o de preferencia en una cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmente en una forma retardada. Ejemplos de composiciones de incrustación que pueden emplearse incluyen substancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, de ser apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos. Formas de dosificación líquidas para administración oral de los compuestos de la invención incluyen emulsiones farmacéuticamente . aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires. Además del ingrediente activo, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyente inerte comúnmente empleado en la especialidad tal como por ejemplo agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsificantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, etil carbonato, etil acetato, alcohol benzílico, benzil benzoato, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, aceites (en particular semillas de algodón, nueces molidas, maíz, germen, oliva, ricino y de ajonjolí), glicerol alcohol tetrahidrofurílico, polietilen glicoles y 5 esteres de ácidos grasos de sorbitán y sus mezclas . Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, endulzantes, saborizantes, colorantes, perfumantes y 10 conservadores . Suspensiones, además de los compuestos activos pueden contener agentes de suspensión, tales como por ejemplo alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y sorbitán esteres, celulosa microcristalina, 15 metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto sus mezclas. Formulaciones de las composiciones farmacéutica de la invención para administración rectal o vaginal pueden • presentarse como un supositorio que puede prepararse al 20 mezclar uno o más compuestos de la invención con uno o más excipientes o portadores no irritantes convenientes que comprenden por ejemplo, manteca de cacao, polietilen glicol, una cera de supositorio o salicilato y que es un sólido a temperatura ambiente, pero líquido a la *'•* ~n* ~*. <T"> - , - ^. Am... . temperatura del cuerpo y por lo tanto se fundirá en la cavidad del recto o vaginal y liberará el compuesto activo. Formulaciones de la presente invención que son • adecuadas para administración vaginal también incluyen 5 pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de rocío que contienen estos portadores, como es bien conocido en la especialidad apropiados. Formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención 10 incluyen polvos, rocíos, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse bajo condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable o con cualesquiera conservadores, amortiguadores o propulsores 15 que puedan ser requeridos. Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, además del compuesto activo de esta invención, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados 20 de celulosa, polietilen glicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o sus mezclas. Polvos y rocíos pueden contener además de un compuesto de esta invención, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, 25 silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas substancias. Los rocíos adicionalmente pueden contener propulsores usuales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos insubstituidos volátiles tales como butano y propano . Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de un compuesto de la presente invención al cuerpo. Estas formas de dosificación pueden hacerse al disolver o dispersar el compuesto en el medio adecuado. Mejoradores de absorción también pueden emplearse para incrementar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad de este flujo puede controlarse ya sea al proporcionar una membrana de control de velocidad o dispersar el compuesto activo en un gel o matriz polimérica. Formulaciones oftálmicas, ungüentos para los ojos, polvos, soluciones y semejantes también se contemplan dentro del alcance de esta invención. Composiciones farmacéutica de esta invención adecuadas para administración parenteral, comprenden uno o más compuestos de la invención, en combinación con una o más farmacéuticamente aceptables soluciones isotónicas acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de uso, que pueden contener antioxidantes, amortiguadores, bacteriostáticos, solutos que hacen a la formulación isotónica con la sangre del destinatario pretendido o agentes de suspensión o espesamiento. m Ejemplos de portadores acuosos o no acuosos 5 convenientes que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la invención incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilen glicol, polietilen glicol y semejantes), y sus mezclas convenientes, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres orgánicos 10 inyectables tales como etil oleato. La fluidez adecuada • puede mantenerse por ejemplo por el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, por el mantenimiento de tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y por el uso de surfactantes . 15 Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsificantes y agentes de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos puede asegurarse por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y 20 antifungales, por ejemplo paraben, clorobutanol, ácido fenol sórbico y semejantes. También puede ser conveniente el incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y semejantes en las composiciones. Además, una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede lograrse por la inclusión de agentes que retardan la absorción tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, a fin de prolongar el efecto de una droga, es conveniente el frenar la absorción de la droga de inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse por el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo que tiene deficiente solubilidad en agua. La velocidad de absorción de la droga luego depende de su velocidad de disolución, que a su vez puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. En forma alterna, una absorción retardada de una forma de droga administrada parenteralmente se logra al disolver o suspender la droga en un vehículo de aceite. Formas de depósito inyectables se producen al formar matrices microencapsuladas de los compuestos objetivo en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de droga a polímero, y la naturaleza del polímero particular empleado, la velocidad de liberación de droga puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (orto-ésteres) y poli (anhídridos) . Formulaciones inyectables de depósito también se preparan al atrapar la droga en liposomas o micro-emulsiones que son compatibles con tejido corporal.
Las preparaciones de la presente invención pueden suministrarse oralmente, parenteralmente, tópicamente o rectalmente. Por supuesto se suministran por formas adecuadas para cada ruta de administración. Por ejemplo, 5 se administran en forma de tabletas o cápsulas, por administración de inyección, inhalación, loción para ojos, ungüento, supositorio, etc., por inyección, infusión o inhalación; tópica por loción o ungüento y rectal por supositorio. La administración oral se prefiere. 10 Las frases "administración parenteral" y • "administrado parenteralmente" como se emplea aquí significan modos de administración diferentes a administración enteral y tópica, usualmente por inyección e incluye sin limitación inyección e infusión, intravenosa, 15 intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal , subcutánea, subcuticular ; intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intra-espinal e intraesternal .
# Las frases "administración sistémica", 20 "administrado sistémicamente", "administración periférica" y "administrado periféricamente" como aquí se emplean significan la administración de un compuesto, droga u otro material diferente a directamente al sistema nervioso central, tal que entre al sistema del paciente, y de esta manera esté sujeto al metabolismo y otros procesos semejantes, por ejemplo administración subcutánea. Estos compuestos pueden administrarse a humanos y otros animales para terapia por cualquier ruta de 5 administración conveniente, incluyendo oralmente, nasalmente, tal como por ejemplo un rocío, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente y tópicamente, tal como por polvos, ungüentos o gotas, incluyendo bucal y sub-lingualmente . 10 Independientemente de la ruta de administración selecta, los compuestos de la presente invención que pueden emplearse en forma hidratada conveniente y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en dosificaciones farmacéuticamente aceptables por 15 métodos convencionales conocidos por aquellos con destreza en la especialidad. Niveles de dosificación actual de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden variarse a fin de obtener una 20 cantidad de ingrediente activo que es efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un particular paciente, composición y modo de administración, sin ser tóxica para el paciente. El nivel de dosis selecto dependerá de una 25 variedad de factores incluyendo la actividad del compuesto IjfUfeffT- - AA^m^? particular de la presente invención empleado, o el éster, sal o amida del mismo, la ruta de administración, el tiempo de administración, la velocidad de excreción del compuesto particular empleado, la duración del tratamiento, otras drogas, compuestos y/o materiales empleados en combinación con el compuesto particular empleado, la edad, sexo, peso, condición, salud general e historia médica previa del paciente a tratar, y factores semejantes bien conocidos en las técnicas médicas . Un médico o veterinario que tenga destreza ordinaria en la especialidad fácilmente puede determinar y recetar la cantidad efectiva de la composición farmacéutica requerida. Por ejemplo, el médico o veterinario puede iniciar dosis de los compuestos de la invención empleados en la composición farmacéutica, a niveles menores que el requerido a fin de lograr el efecto terapéutico deseado e incrementar gradualmente la dosis hasta que el efecto deseado se logre . Si se desea, la dosis diaria efectiva del compuesto activo puede administrarse como dos, tres, cuatro, cinco o seis o más sub-dosis administradas separadamente a intervalos apropiados a través del día, opcionalmente en formas de dosis unitarias.
Mientras que es posible que un compuesto de la presente invención se administre solo, es preferible administrar el compuesto como una composición farmacéutica. Como se estableció anteriormente, ciertas 5 modalidades de los presentes compuestos pueden contener un grupo funcional básico, tal como amino o alquilamino, y de esta manera son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se reconoce en 10 la especialidad e incluye sales de adición de ácido relativamente no tóxicas, inorgánicas y orgánicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y purificación final de los compuestos de la invención, o al reaccionar 15 separadamente una forma purificada de la invención en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico conveniente y aislar la sal así formada. Sales representativas incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, disulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, 20 oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, y laurilsulfonato y semejantes (ver, por ej emplo Berge y colaboradores (1977) "Pharmaceutical Salts" (Sales Farmacéuticas) J". Pharm . Sci . 66:1-19). En otros casos, los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales acídicos y de esta manera son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con bases farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estas instancias incluye sales de adición básicas inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los compuestos de la presente invención. Estas sales igualmente pueden prepararse in si tu durante aislamiento y purificación final de los compuestos o al reaccionar separadamente el compuesto purificado en su forma de ácido libre con una base conveniente, tal como hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable con amoníaco o con una amina primaria, secundaria o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y semejantes. Aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina y semej antes .
^Ai- .^j£* El término "esteres farmacéuticamente aceptables" se refiere a los productos esterificados relativamente no • tóxicos de los compuestos de la presente invención. Estos esteres pueden prepararse in si tu durante el aislamiento y 5 purificación final de los compuestos o al reaccionar separadamente la forma purificada en su forma de ácido libre o hidroxilo con un agente esterificante conveniente. Ácidos carboxílicos pueden convertirse en esteres por tratamiento con alcohol en la presencia de un catalizador. A^— 10 Los hidroxilos pueden convertirse en esteres por tratamiento con un agente esterificante tales como alcanoil haluros . El término también incluye grupos hidrocarburo inferiores capaces de solvatarse bajo condiciones fisiológicas, por ejemplo alquil esteres, metil, etil y 15 propil esteres (ver por ejemplo Berge y colaboradores, arriba) . Un grupo éster preferido es un grupo acetometoxi éster . • La descripción "cantidad efectiva" del compuesto es aquella cantidad necesaria o suficiente para tratar o 20 evitar un desorden mediado por quimocina, por ejemplo evitar los diversos síntomas morfológicos y somáticos de un desorden mediado por quimocina. La cantidad efectiva puede variar dependiendo de factores tales como el tamaño y peso del sujeto, el tipo de enfermedad o el compuesto de enlace 25 GPCR particular. Por ejemplo, la selección del compuesto J¡Miíam.l*,rA . ..........................—..............................^ * *A&eáa i*?, de enlace GPCR puede afectar lo que constituye una "cantidad efectiva" . Una persona con destreza ordinaria en la especialidad será capaz de estudiar los factores anteriormente mencionados y hacer la determinación respecto 5 a la cantidad efectiva del compuesto de enlace GPCR sin indebida experimentación. Un ensayo in vivo como se describe en el Ejemplo 5 a continuación, o un ensayo similar (por ejemplo diferente en selección de línea celular o tipo de enfermedad) , también puede emplearse para 10 determinar una "cantidad efectiva" de un compuesto de • enlace GPCR. La persona con destreza ordinaria seleccionará una cantidad apropiada del compuesto de enlace GPCR para utilizar en el ensayo in vivo anteriormente mencionado . 15 El régimen de administración puede afectar lo que constituye una cantidad efectiva. El compuesto de enlace GPCR puede administrarse al sujeto ya sea antes de o después del inicio de un desorden mediado por quimocina.
• Además, varias dosis divididas así como dosis escalonadas 20 pueden administrarse diaria o secuencialmente o la dosis puede someterse a infusión continua o puede ser una inyección de bolo. Además, las dosis de el o los compuestos de enlace GPCR pueden incrementarse o disminuirse proporcionalmente, como se indica por las 25 exigencias de la situación terapéutica o profiláctica.
Todavía en otro aspecto, la invención caracteriza un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína, que comprende un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G empacado con 5 instrucciones para utilizar el compuesto para tratar un desorden mediado por ß-quimocina La invención también caracteriza un método para utilizar un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, para modular la unión de un segundo 10 compuesto con un receptor heptahelicoidal acoplado a • proteína G. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula: A-L?-B-L2-E (II) 15 en donde A se elige del grupo que consiste de porciones alquilo, arilo, alquenilo, alquinilo y heteroarilo de cadena recta o ramificada opcionalmente substituidas por NR'R", CN, NO, , F Cl , Br I, CF3 CC13, CHF2, • CHC12, CONR'R", S(0)NR'R", CHO, OCF3 , 0CC13, SCF3, SCCl3 20 COR', C02R' y OR ' y en donde R' y R" cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono o arilo opcionalmente substituido; h1 es una porción enlazadora seleccionada del 25 grupo que consiste de un enlace, O S, CHOH, CHSH, CHNH2, .Ja.JMlMM»a...*, „.-,!* ... a. .. .... - - a . ^ .-*-* mA*^£J CHNHR, CHNRR', NH, NR, (CH2)n, 0(CH2)n y (CH2) n0 (CH2) n, una porción de anillo opcionalmente substituido de 4 a 7 átomos, que contiene tres heteroátomos, una cadena de 1 a 5 átomos opcionalmente substituido por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógenos, en donde n es cualquiera de 0, 1, 2, o 3, y R y R' cada una independientemente son alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono substituido o sin substituir, alquenilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, anillo de 4 a 7 átomos de carbono, opcionalmente substituido con hasta tres heteroátomos; B es una porción aromática que contiene de 0 a 3 heteroátomos y que contiene 5 a 7 miembros opcionalmente substituido por NR'R", ciano, nitro, halógeno, CF3, CHF2/ CONR'R", S (O) NR'R", CHO, 0CF3, SCFÍ; COR', C02R ' , OR ' en donde R' y R" cada uno independientemente es un hidrógeno, halógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; L2 es una segunda porción de enlace seleccionada del grupo que consiste de una unión, CH2C=0, NHC=0 0C=0, C=0, CH2NHC=0, CHOH, (CH2)n, O, NH, 0(CH2)n, NH(CH2)„, CH2CH0H y NRC=0; y E es una porción que interactúa con cavidad receptora helicoidal acoplada con proteína G En un aspecto, X es S, NH, CH2, o O. En otro aspecto L2 es NHC=0. En una modalidad, A se representa por la siguiente fórmula: en donde 10 Zi y Z2 cada una independientemente representa N • o C; Rx , R2, y R3 se eligen independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 12 átomos de carbono, alcoxi, 15 tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino o carboxilo. En una modalidad, tanto Zx como Z2 son carbono, Rx es alquilo (por ejemplo metilo), halógeno (por ejemplo • bromo, cloro o flúor) , o alcoxi y el enlazador Lx se 20 localiza en la posición meta. Por ejemplo, A se representa por las siguientes fórmulas: ^*- .**•&"&* ..***,..
En otra modalidad, R2 es carbonilo (por ejemplo una cetona, un aldehido, un éster o una amida) . Además, Rx puede estar substituido con una porción cíclica tal como piperazina, furano o fenilo. Aún en otra modalidad, A es fenilo substituido o sin substituir. Ejemplos de substituyentes incluyen alquilo substituido o sin substituir (por ejemplo metilo), alquenilo, arilo y heteroarilo. Además, A puede estar substituido con halógenos (por ejemplo cloro) . En una modalidad, ~L1 es O. En otro aspecto, la invención caracteriza un compuesto en donde B se representa por la siguiente fórmula : en donde Z3 y Z4 cada una independientemente representan N o C; R4 y R5 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, alquinilo, alcoxi, • tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino o carboxilo. En una modalidad, R4 es alquilo y R5 es hidrógeno. En una modalidad, B es una porción piridilo o pirimidilo sin substituir o substituido, en donde B puede estar representado por la siguiente fórmula: 15 En un aspecto, la invención caracteriza un compuesto en donde E se representa por la siguiente fórmula : en donde R6 es una porción que retira electrones y el anillo arilo está substituido opcionalmente de manera adicional 25 con cero a cuatro átomos de halógeno. De preferencia, E está substituido con al menos un átomo de flúor, por ejemplo dos más átomos de flúor. Por ejemplo, R6 puede ser alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, halo, alquilamino, hidroxialquilo o carboxilo. En una modalidad, E es una porción arilo para-substituida representada por la siguiente fórmula: En una modalidad adicional, R6 es una porción alquilo halogenada, por ejemplo una porción alquilo fluorada, por ejemplo trifluorometilo o pentafluoroetilo . Otros ejemplos de R6 incluyen porciones alcoxi substituido o sin substituir (por ejemplo metoxi, trifluorometoxi) o porciones tioéter. R6 puede ser alquenilo o alquinilo (por ejemplo etenilo) . Además, en otra modalidad E es heterocíclico, por ejemplo furanilo substituido o sin substituir, imidazolilo, benzot iof eni lo , benz i 1 furani lo , quinolinilo, isoquinolinilo , benzodioxazolilo , benzoxazolilo, benzotiazolilo, benz il imidazol i lo , tiazololo, isotiaozolilo, oxazolilo, benziltiazolilo, isooxazolilo, metilendioxifenilo, indolilo, tienilo, pirimidilo, pirazinilo, purinilo, o deazapurinilo . En aún otra modalidad, E es alquenilo o alquinilo de cadena recta o ramificada. Ejemplos incluyen etinilo trimetilo silano y alquenos (por ejemplo, dienos, tríenos) . En otro aspecto, la invención caracteriza un compuesto representado por la siguiente fórmula: en donde Zl t Z2, Z3, y Z4 , cada uno independientemente son 15 N o C: Rl f R2 , R3, R4 , R5, R6, R , y R8 , cada uno es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, 20 haloalquilo, amino, alquilamino o carbonilo; Lj es O, S, NH, NR7 , (CHR,)n/ CO, CR7OH, 0(CHR7)n, y (CHR7 ) r?O ( CHR7 ) n en donde n es cualquiera de 1, 2, o 3 ; L2 es una segunda porción de enlace seleccionada del grupo que consiste de un enlace, CH2C=0, NHC=0, OC=0, 25 C=0, CH2NHC=0 NHC=OCH2, CHOH, (CH2)n, O, NH, 0(CH2)m, NH (CH2 ) m , CH2CHOH y NRC=0 en donde m es 0 , 1 , 2 , o 3 . Además , el compuesto puede representarse por la siguiente fórmula : ^ - en donde 10 Zl t Z2 , Z3 , y Z4 cada una son independientemente N • o C ; Ri, Ro, R3, R4, R5, Rh l R7, y R8 cada uno independientemente es hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, tioalquilo, 15 hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino o carbonilo; Li es O, S NH, NR7 (CH2)n, CO CHOH, 0(CH2)n, y (CHo) nO (CHo) n en donde n es cualquiera de 1 , 2, o 3 y R7 es • alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de 20 carbono, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, o carboxilo; L2 es una segunda porción de enlace seleccionada del grupo que consiste de un enlace, CH2C=0, NHC=0, 0C=0, C=0, CH2NHC=0, CHOH, (CH2)n, 0, NH, 0(CH2)n, NH(CH2)n- CH2CH0H 25 y NRC=0.
A^.Ji S¿ -*ísSA:.
En una modalidad, Z y Z2 son ambos carbono. En otra, R-. es metilo y R2 y R3 son hidrógeno. En otro aspecto, Li es O. Todavía en otra modalidad, R4 y R5 son ambos hidrógeno. Todavía en otra modalidad, L2 es NHC=0. En un aspecto preferido, R6 es una porción alquilo halogenado, por ejemplo una porción alquilo fluorado, por ejemplo una porción trifluorometilo or pentafluoroetilo . En otro aspecto, R7 y R8 cada uno independientemente son flúor o hidrógeno . En otro aspecto adicional, la invención puede estar representada por la estructura siguiente: La invención también caracteriza compuestos de la fórmula : En una modalidad, h- es 0 y L2 es NHCO. En una modalidad adicional, x es 0, L2 es NHC=0, y R6 es halógeno, un grupo alquilo halogenado, (por ejemplo trifluorometilo o pentafluoroetilo) , o un grupo alcoxi, por ejemplo un • grupo alcoxi halogenado, por ejemplo un grupo trifluorometoxi. Además, R6 puede ser una porción etenilo o tioéter (por ejemplo -S-CF3) . La invención también caracteriza compuestos de enlace representados por las siguientes estructuras : ^a^ • 20 ^?jgg=jj^^^^^^^^^^^^L El término "alquilo" incluye grupos alifáticos saturados, que incluyen grupos alquilo de cadena recta, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo 5 (alicíclicos) , grupos cicloalquilo substituidos con ^ alquilo, y grupos alquilo substituidos con cicloalquilo. El término alquilo además incluye grupos alquilo, que además puede incluir átomos de oxígeno, nitrógeno, azufre o fósforo, que reemplazan uno o más carbonos de la 10 estructura principal hidrocarburo, por ejemplo átomos de oxigeno, nitrógeno, azufre o fósforo. En modalidades preferidas, un alquilo de cadena recta o ramificada tiene 10 o menos átomos de carbono en su estructura principal M? (por ejemplo, 1 a 10 átomos de carbono para cadena recta, 15 3 a 10 átomos de carbono para cadena ramificada) , y más preferible 6 o menos. Igualmente, cicloalquilos preferidos tienen de 4-7 átomos de carbono en su estructura de anillo y más preferible tienen 5 o 6 átomos de carbono en la estructura de anillo. 20 Aún más, el término alquilo incluye tanto t**.*¿?*^jftst ga "alquilos sin substituir" y "alquilos substituidos", los últimos de los cuales se refieren a porciones alquilo que tiene substituyentes que reemplazan hidrógeno en uno o más ^ carbonos de la estructura principal de hidrocarburo. Estos 5 substituyentes pueden incluir, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, arilooxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, 10 fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, flB dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilarilamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, 15 sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, sililo, trialquilsililo, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o hetero aromática. Se entenderá por aquéllos con destreza en la especialidad flft que las porciones substituidas en la cadena hidrocarburo 20 por sí mismas pueden estar substituidas, de ser apropiado. Cicloalquilos además pueden estar substituidos, por ejemplo con los substituyentes anteriormente descritos. Una porción "alquilarilo" es un alquilo substituido con un arilo (por ejemplo fenilmetilo (benzilo) ) . 25 El término "arilo" incluye grupos arilo, que comprenden grupos aromáticos de un solo anillo de 5- y 6 -miembros que puede incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo benzeno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, ^ benzoxazol, benzotiazol, triazol, tetrazol, pirazol, 5 piridina, pirazina, piridazina y pirimidina y semejantes. Grupos arilo también incluyen grupos aromáticos fusionados policíclicos tales como naftilo, quinolilo, indolilo y semejantes. Estos grupos arilo que tienen hetero-átomos en la estructura de anillo también pueden ser referidos como 10 "aril heterociclos", "heteroarilos" o "hetero-aromáticos" . El anillo aromático puede estar substituido en una o más posiciones de anillo con substituyentes como se describió anteriormente, por ejemplo halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, 15 ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y flP a 1 qu i 1 a r i 1 o am i no ) , acilamino (incluyendo 20 alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o una porción aromática o 25 hetero-aromática . Grupos arilo también pueden fusionarse » » •* ¿ .. a*atsaatjttte» o puentearse con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no son aromáticos para formar un policiclo (por ejemplo, tetralina) . Los términos "alquenilo" y "alquinilo" incluyen grupos alifáticos análogos en longitud y posible substitución a los alquilos anteriormente descritos, pero que contiene al menos un doble o triple enlace respectivamente . A menos de que el número de carbonos se especifica de otra forma, "alquilo inferior" como se emplea aquí, significa un grupo alquilo, como se definió anteriormente, pero que tiene de uno a tres átomos de carbono en su estructura principal. Igualmente, "alquenilo inferior" y "alquinilo inferior" tienen longitudes de cadena semejantes. Los términos "alcoxialquilo", "poliaminoalquilo" y " tioalcoxialquilo" incluyen grupos alquilo como se describió anteriormente, que además incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que reemplazan uno o más carbonos de la estructura principal hidrocarburo, por ejemplo átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre. Los términos "policiclilo" o "radical policíclico" se refieren a dos o más anillos cíclicos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos , cicloalquinilos, arilos y/o heterociclilos) en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, por ejemplo los anillos son "anillos fusionados". Anillos que se unen a través de átomos no adyacentes, se denominan anillos ^J "puenteados" . Cada uno de los anillos del policiclo puede 5 substituirse con los substituyentes que se describió anteriormente, tales como por ejemplo, halógeno, hidroxilo alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi , carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, 10 alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino flp (incluyendo alquilamino, dialquilamino, arilamino, diarilamino, y alquilariloamino) , acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoilo y ureido) , amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, 15 tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoilo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilo, alquilarilo, o una porción aromática o hetero-aromática . ? El término "heteroátomo" como se emplea aquí, 20 significa un átomo de cualquier elemento diferente a carbono o hidrógeno. Heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo. Se notará que la estructura de algunos de los compuestos de esta invención incluye átomos de carbono 25 asimétricos. Habrá de entenderse de acuerdo con esto que los isómeros que surgen de esta asimetría (por ejemplo, todos los enantiómeros y diaesterómeros) se incluyen dentro del alcance de esta invención a menos de que de otra forma se indique. Estos isómeros pueden obtenerse en forma substancialmente pura por técnicas de separación clásicas y por síntesis controlada estereoquímicamente. En una modalidad, la presente invención incluye compuesto de enlace GPCRs y/o métodos de utilizar los mismos que se abarcan por las fórmulas establecidas aquí y que no se describen en Brombridge, y colaboradores., J". Med . Chem . (1997) 40:3494. Patente de los E.U.A. No. 3,499,898, EP358 118, EP 344 634, y/o WO 96/23783. Los contenidos de cada uno de los cuales se incorporan aquí por referencia expresamente. En otra modalidad, porción que mteractúa con cavidad heptahelicoidal acoplada con proteína-G o E no es : y/o fenilo sin substituir. En otra modalidad, Lx es O, L2 es NHCO, y la porción de interacción con cavidad heptahelicoidal acoplada con proteína-G o E no es : * &* i , ?. -4 , , «a . . i a *H. „-». t «. *tr.r^^S..A¿ y/o fenilo sin substituir. En otra modalidad, porción de interacción con cavidades heptahelicoidal acoplada con proteína-G o E es un grupo fenilo que tiene al menos un substituyente. Todavía en otra modalidad, E es un grupo fenilo que tiene al menos un substituyente en la posición para. En una modalidad adicional, E es un grupo fenilo que tiene al menos dos substituyentes . Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse utilizando métodos standard de síntesis química y/o pueden sintetizarse utilizando los esquemas aquí descritas . Las síntesis de compuestos específicos se discute en detalle en la sección de Ejemplos a continuación. Un ejemplo de una síntesis general se establece en el esquema siguiente. ^ ..at^ Esquema 1: Síntesis General de Compuestos de Prueba Hidroxipiridina (u otro precursor hidroxiarilo) se disuelve en dioxano y 1.5 equivalentes de hidruro de sodio al 95% se agregan. La mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 minutos y luego se agrega 1 equivalente de 2-cloro-5-nitropiridina (u otro a-cloro-heterociclo) . La mezcla subsecuentemente se lleva a reflujo por 3 horas y enfría. La mezcla de reacción luego se neutraliza por adición de solución de cloruro de amonio saturada. Gel de sílice se agrega a la solución y la mezcla se somete a evaporación rotatoria a sequedad. El producto se eluye a partir de gel de sílice y cromatografía en forma instantánea utilizando una mezcla de etil acetato/hexano .
El grupo nitro se reduce al disolver la nitropiridina en metanol: agua 1:1. Ácido acético y polvo de hierro luego se agregan y la mezcla se lleva al reflujo ^ por 3 horas. Después de enfriar, el hierro se precipita 5 por adición de NaOH al 20% y subsecuentemente filtra a través de Celite. El metanol se retira por evaporación rotatoria y la mezcla acuosa restante se extrae con cloruro de metlleno. La capa orgánica se seca y el solvente se retira por evaporación rotatoria para dar un producto. 10 El dipiridil éter luego se disuelve en cloruro de ^ metileno seguido por adición de morfolina ligada a polímero (Booth, y colaboradores . , J. Am . Chem . Soc . , 119, 1997, 4882-4886) . 1,3 equivalentes de cloruro de ácido se agregan y la mezcla se agita durante la noche. El cloruro 15 de ácido en exceso se depura utilizando tris-2- aminoetilamina ligada a polímero. La filtración seguida por cromatografía instantánea del filtrado utilizando acetato de etilo ¡hexano da el producto. • Adicionales ejemplos de síntesis de los 20 compuestos de la invención se incluyen en la sección de Ejemplos . La invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos que de ninguna manera habrán de considerarse como limitantes. Los contenidos de todas las 25 referencias, solicitudes de patente pendientes y I .l i solicitudes de patentes publicadas citadas a través de esta descripción, aquí se incorporan por referencia. Habrá de entenderse que los modelos de animales empleados a través de los ejemplos, son modelos de animales aceptados que la demostración de eficacia en estos modelos de animales es predictiva de la eficacia en humanos. EJEMPLO 1; Síntesis de Compuestos de Enlace GPCR A. Procedimientos Generales Muchos Compuesto de enlace GPCRs de la invención 10 se elaboraron por el esquema de reacción general, • establecido a continuación: 15 I: Desplazamiento nucleofílico de 2-cloroheterociclos Método A: 50 mmoles de hidroxipiridina (u otro precursor 5 hidroxiarilo) se disuelven en 500 mL de dioxano, 1.5 • equivalentes de hidruro de sodio al 95% se agregan y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 20 minutos. 1 equivalente de 2-cloro-5-nitropiridina (u otro a-cloro-heterociclo) se agrega y la mezcla se lleva a 10 reflujo por 3 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se neutraliza por adición de 2 mL de solución de cloruro de amonio saturado. 10 g de gel de sílice se agregan a la solución y la mezcla se somete a evaporación • rotatoria a sequedad. El producto se eluye a partir de gel 15 de sílice y cromatografía instantáneamente utilizando una mezcla de etil acetato/hexano . Método B: 50 mmoles de hidroxipiridina se disuelven en 150 mL de DMF seco. La mezcla se enfría a 0°C y 1.5 20 equivalentes de hidruro de sodio se agregan. Se deja que M É una mezcla caliente a temperatura ambiente durante 20 minutos, seguido por adición del a-cloro heterociclo. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 16 ^P horas, y luego divide entre etil acetato/agua en un embudo 5 de separación. La capa orgánica se seca y el solvente se retira para dar el producto que típicamente es > 90% puro. II: Reducción de Grupo Nitro Método A: 40 mmoles de nitropiridina se disuelven en 200 mL 10 de metanol seguido por adición de 200 mL de agua. Ácido fl acético (8.3 mL) y polvo de hierro (17 g) se agregan y la mezcla se lleva a reflujo por 3 horas. Después de enfriar, el hierro se precipita por adición de 25 mL de NaOH al 20% y la mezcla se filtra a través de Celite. La remoción de 15 metanol por evaporación rotatoria se sigue por extracción de la mezcla acuosa restante con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca y el solvente se retira por evaporación rotatoria para dar el producto. Método B: • 20 40 mmoles de nitropiridina se disuelven en 250 mL de etanol y tratan con una mezcla de cloruro de estaño (II) (30 g) en HCl concentrado (65 mL) . La mezcla se calienta a 50°C por 1 hora. Después de enfriar, la mezcla se basifica con NaOH al 40% y el producto se extrae en acetato 25 de etilo. La solución se seca sobre sulfato de sodio y el solvente se retira para dar el producto. III: Acilación del amino-heterociclo 1 mmol de dipiridil éter se disuelve en 12 mL de cloruro de metileno seguido por la adición de 0,4 g de morfolina ligada a polímero (cargando 4 mmoles/g) (Booth y colaboradores . J. Am. Chem . Soc . 119, 1997, 4882-4886). 1,3 equivalentes de cloruro de ácido se agregan y la mezcla se agita durante la noche. El cloruro de ácido en exceso se depura utilizando tris-2-aminoetilamina ligada a polímero. 10 Filtración seguida por cromatografía instantánea del • filtrado utilizando etil acetato : hexano da el producto. B. Síntesis de compuestos de enlace GPCR Fe/AcOH MeOH/agua (1) 2-metil-3-hidroxi piridina (5 g, 46 mmoles) y 2-cloro-5-nitro piridina se suspenden en 500 mL de dioxano. Hidruro de sodio (1.7 g de 95%, 1.5 eq) se agrega y la mezcla se refluja bajo argón por 3 horas. Después de 5 enfriar, el hidruro de sodio en exceso se neutraliza por adición de 2 mL de solución de cloruro de amonio saturada y 10 g de gel de sílice se agregan a la solución. Los solventes se retiran por evaporación rotatoria dejando el producto adsorbido en sílice. Se logra purificación por 10 cromatografía instantánea utilizando etil acetato/hexanos • 1:1 como eluyente. Rendimiento: 9,3 g, 87%, LC-MS (detección de conjunto de yodo a 210-300 nM) mostró que el producto fue > 95% puro y tuvo M.P. esperado de 232 (M+H+) , RMN XH (CDC13, desplazamiento relativo al pico de solvente 15 a 7.24 ppm) : d 8.98 (d ÍH) d 8.52 (dd, ÍH) d 8.42 (dd ÍH) d 7.30 (dd, ÍH) d 7.2 (m, ÍH) d 7.08 (d, ÍH) d 2.38 (s 3H) . (2) Compuesto (1) (9.3 g) se suspende en 400 mL de 1/1 metanol/agua . Ácido acético (8.3 mL) y hierro en • polvo (17 g) se agregan y la mezcla se lleva a reflujo por 20 3 horas. Después de enfriar, el hierro se precipita por adición de 25 mL de NaOH al 20%. La mezcla se filtra a través de Celite y la torta filtro se enjuaga con metanol. El metanol se retira por evaporación rotatoria y el producto se divide en cloruro de metileno en un embudo de 25 separación. La remoción del solvente por evaporación rotatoria dio 4.1 g (51 %) de producto. LC-MS mostró que el producto es > 95% puro y tiene el M.P. esperado de 202 (M+H+) . RMN XH (CDC13, desplazamiento relativo del pico de solvente a 7.24 ppm): d 8.24 (d, ÍH) d 7.60 (d, ÍH) d 7.24 5 (dd, ÍH) d 7.08 (m, 2H) d 6.88 (d, ÍH) d 3.52 (br s, 2H) d 2.38 (s, 3H) . (3a) Compuesto (2) (202 mg, 1 mmol) se disuelve en 10 mL de cloruro de metileno en una ampolleta de destelleo de 20 mL . Morfolina ligada a poliestireno (0.4 10 g carga 4 mmoles/g) se agrega seguido por 1.3 mmoles de • cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 horas seguido por la adición de 0.5 g de tris-2-aminoetilamina soportada en poliestireno (carga 4 mmoles/g) . La mezcla se agita por 12 horas 15 adicionales y filtra a través de una frita de poliestireno. La mezcla de reacción se aplica a un cartucho de 90 g de gel de sílice y el producto se eluye con acetato de etilo. La remoción del solvente dio 248 mg de producto.
• LC-MS indicó una pureza > 97% y el M.P. esperado de 374 20 (M+H+) . RMN XH (CDC13, desplazamiento relativo del pico solvente a 7.24 ppm): d 8.79 (s, ÍH) d 8.19 (m, 2H) d 7.99 (d, ÍH) d 7.84 (d, 2H) d 7.53 (d, 2H) d 7.21 (d, ÍH) d 7.06 (m, ÍH) d 6.81 (d, ÍH) d 2.20 (s, 3H) . Análisis Calculado para C?qH14F3N30 : C, 61.13 H, 3.78 N, 11.26 Encontrado; C, 25 61.27 H, 3.76 N, 11.17.
Un número de análogos similares se elaboró a partir del intermediario (2) por acilación con otros cloruros de benzoilos substituidos. (3b) LC-MS mostró que el producto es > 95% puro 5 y tiene el P.M. esperado de 390 (M+H+) , XH NMR (CDC13, desplazamiento relativo al pico de solvente a 7.24 ppm) d 9.02 (s, ÍH) d 8.18 (d, H) d 8.06 (d, ÍH) d 7.97 (d, ÍH) d 7.8 (m, 2H) d 7.21 (d, ÍH) d 7.05 (m, 3H) d 6.8 (d, ÍH) d 2.20 (s, 3H) . 10 (3c) LC-MS mostró que el producto es > 95% puro • y tiene el P.M. esperado de 385 (M+H+) , XH NMR (CDC13, desplazamiento relativo al pico de solvente a 7.24 ppm) : d 9.18 (s, ÍH) d 8.24 (d, ÍH) d 8.18 (d, ÍH) d 8.04 (s, ÍH) d 7.66 (d, 2H) d 7.45 (d, 2H) d 7.27 (d, ÍH) d 7.08 (m, ÍH) 15 d 6.80 (d, ÍH) d 2.21 (s, 3H) . (3d) LC-MS mostró que el producto es > puro y tiene P.M. esperado de 362 (M+H+) , ?U NMR (CDC13, desplazamiento relativo al pico de solvente 7.24 ppm) : d • 9.18 (d, ÍH) d 8.22 (d, ÍH) d 8.19 (d, ÍH) d 8.17 (d, ÍH) 20 d 7.78 (d, 2H) d 7.36 (d, 2H) d 7.26 (d, ÍH) dd 7.05 M. ÍH) d 6.8 (d, ÍH) d 2.22 (s,3H) d 1.20 (s, 9H) . (3e) cloruro de 4- (perfluoroisopropilo) benzoilo se elabora como sigue: ácido 4 -yodo benzoico (5 g, 20.2 mmol) se disuelve en DMF junto con yoduro de perfluoroisopropilo (6 g, 20.3 mmoles). Polvo de cobre (6,35 g) y DMF (25 mL) se agregan y la mezcla se calienta a 140° C en un tubo sellado por 8 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se divide entre el dietil 5 éter y HCl 1 N. La capa orgánica se separa y seca y el sólido resultante en cromatografía en sílice (acetato de etilo como eluyente) para dar una mezcla de compuestos que contienen el producto deseado (por LC-MS) . La mezcla cruda se trata con cloruro de oxalilo (3 mL) en 25 mL de cloruro 10 de metileno. Después de 3 horas de agitación, los solventes se retiraron por evaporación rotatoria y cloruro de oxalilo residual se retira al hacer azeótropo con tolueno. El cloruro de ácido crudo se utiliza para afilar el compuesto (2) de acuerdo con el procedimiento general dado 15 anteriormente. El producto se purifica TLC preparativa (5:4:1 cloruro de metileno: acetato de etilo : metanol ) .
LC-MS mostró que el producto es > 95% puro y tiene el P.M. esperado de 474 (M+H+) XH NMR (CDC1 , desplazamientos relativos al pico de solvente 7.24 ppm) :d 8.25 (m, 3H) d 20 8.19 (s, ÍH) d 8.05 (d, 2H) d 7.79 (d, 2H) d 7.4 (d, ÍH) d 7.2 (m, 2H) d 6.99 (d, ÍH) d 2.2 (s,3H).
C. Síntesis de compuestos de enlace GPCR de "Puente Extendido" 15 (4) 3-piridinol (5g, 45.8 mmoles) se disuelve en 500 ml de dioxano. Hidruro de sodio (1,7 g, 1.5 equivalentes) se agrega y la mezcla se agita por 10 minutos, 2-cloro-5-nitro piridina (7.27 g, 45.8 mmoles) se agrega y la mezcla se lleva al reflujo por 3 horas. 20 Después de enfriar, el hidruro de sodio en exceso se neutraliza con 2 mL de cloruro de amonio acuoso saturado y 10 g de sílice se agrega a la mezcla. La remoción del solvente deja el producto adsorbido en gel de sílice. Elución con etil acetato: hexano (1:1) combinada con Á ?. -** $&. * k tíá •a * í ?t Á cromatografía instantánea dió 5.4 g de producto. LC-MS indicó una pureza de > 95% RMN XH (CDC13, desplazamiento respecto al pico de solvente a 7.24 ppm) d 9.08 (d, ÍH) d 8.65-8.8 (br d, 2H) d 8.32 (dd, ÍH) d 7.79 (d, ÍH) d 7.27 5 (m, ÍH) d 6.81 (d, ÍH) d 5.44 (s, 2H) . MW=231. M+H+=232. (5) El producto anterior (4) se disuelve en 45 mL de metanol y 45 mL de agua se agregan. Polvo de hierro (3.6 g) y ácido acético (1.72 mL) se agregan y la mezcla se lleva al reflujo por tres horas. Después de enfriar, el 10 hierro se precipita por adición de NaOH al 20% y la mezcla • se filtra a través de Celite. La remoción del metanol por evaporación rotatoria fue seguida por extracción del producto dentro de cloruro de metileno. La remoción del solvente dió 1.08 g de producto (5) LC-MS indica una pureza 15 de >95% XH NMR (CDC13, desplazamiento respecto al pico de solvente a 7.24 ppm): d 8.43 (d, ÍH) d 8.25 (d, ÍH) d 7.58 (d, ÍH) d 7.42 (d, ÍH) d 7.02 (dd, ÍH) d 6.8 (dd, ÍH) d 6.4 (d, ÍH) d 5.1 (s, 2H) d 3.2 (br s, 2H) . MW=201. M+H+=202. (6) Compuesto (5) anterior (1 mmol, 202 mg) se 20 disuelven en 12 mL de cloruro de metileno, 0,4 g de morfolino ligado a polímero se agregó, seguido por 1,3 mmoles de cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo . La mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 horas, en cuyo tiempo 0.5 g del tris-2-aminoetilamina ligada a polímero se 1. i Ai ? -Í*Ím ÍA-ilt* . t, * JtA-taaaJ^...««a.t.tÉa.... agrega para depurar cloruro de ácido en exceso. Después de 12 horas adicionales de agitación, la mezcla de reacción se filtra a través de una frita de poliestireno y cromatografía en sílice utilizando acetato de etilo como eluyente. Rendimiento: 340 mg, LC-MS mostró que el producto fue > 95% puro. XH NMR (CDC13, desplazamiento respecto al pico de solvente a 7.24 ppm) : d 8.86 (s, ÍH) d 8.55 (d, 1H) d 8.25, (s, ÍH) d 8.07 (s, ÍH) d 7.99 (m, 3H) d 7.81 (d, ÍH) d 7.71 (d, 2H) d 7.27 (m, ÍH) d 6.80 (d, ÍH) d 5.39 (s, 2H) . PM=373 D. Síntesis de compuestos de enlace GPCR Pirimidilo de anillo A El procedimiento general es análogo a aquellos descritos anteriormente, la única diferencia es que el material de partida fue 5-hidroxipirimidina en lugar de 3 -hidroxipiridin . • (6) 5-bromo pirimidina (8 g, 50.6 mmoles) se disuelve en 100 mL de metanol que contiene 3.14 g de metóxido de sodio. La mezcla se sella en un recipiente a presión de vidrio y calienta a 130°C por 3 horas. Después de enfriar, 10 g de sílice se agregan a la mezcla y el solvente se retira por evaporación rotatoria. El producto se eluye de sílice y cromatografía instantánea utilizando • hexanos/acetato de etilo 1:1. Rendimiento: 2.5 g de LC-MS 10 mostró que el producto fue > 95% puro y tuvo el correcto P.M. (M+H+= 111.0) x NMR (CDCl3, desplazamiento respecto al pico de solvente a 7.24 ppm) : d 8.82 (s, ÍH) d 8.40 (s, 2H) d 3.85 (s, 3H) . (7) 5-metoxi pirimidina (4.0 g, 36.4 mmoles) se 15 disuelven en 30 mL de etilen glicol seco. KOH en polvo (10 i * i i -g) se agrega y la mezcla se refluja bajo argón por 3 horas. Etilen glicol en exceso se retira por evaporación rotatoria a 0.5 mm de Hg/130°C. El producto se extrae del residuo utilizando varias porciones de dioxano en ebullición. La remoción del dioxano dió una solución viscosa que al enfriar, depositó agujas blancas de 5-hidroxipirimidina, LC-MS mostró que el producto es > 95% puro y del esperado P.M. (M+H+=97) , XH NMR (CDC13, desplazamiento es relativo al pico de solvente de 7.24 ppm): d 8.51 (s, ÍH) d 8.20 (s, 2H) . (8) 5-hidroxi pirimidina (0.35 g, 3.64 mmoles) se disuelve en 15 mL de DMF seco. Hidruro de sodio (0.14 g, 1.6 eq) se agrega y la mezcla se agita por 1/2 hora a 0°C. 2-cloro-5-nitro piridina ((0.867 g, 1.5 eq) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se divide entre etil acetato y solución de bicarbonato de sodio y la capa orgánica se separa y mezcla con 10 g de gel de sílice. La remoción del solvente dejó al producto adsorbido en sílice. El producto se eluye en una columna instantánea con etil acetato y fracciones que contienen producto combinadas y sometidas a evaporación rotatoria a sequedad. Rendimiento: 0.7 g, LC-MS mostró que el producto es > 95% puro pero el ion principal esperado no se observó. RMN fue consistente con el producto esperado: d 9.19 (s, ÍH) d 9.02 (s, ÍH) d 8.89 (br s, 2H) d 8.58 (dd, í é i k 8 ÍH) d 7.25 (d, 1H) . (9) Nitropirimidilo-piridina (8) se disuelve en 40 mL de agua/metanol al 50% que contiene 0.77 g de ácido acético. 1.54 g de hierro en polvo se agrega y la mezcla se lleva al reflujo por 3 horas. Los óxidos del hierro se precipitaron por adición de 2 mL de NaOH al 20%. Filtración de la mezcla de reacción a través de Celite fue seguida por remoción del metanol por evaporación rotatoria. El producto se extrajo en cloruro de metileno y el solvente se retiró por evaporación rotatoria. Rendimiento: 0.37 g. LC-MS mostró que el producto es > 90% puro y el esperado P.M. (M+H+=189) , XH NMR (CDCl3, desplazamiento respecto al pico de solvente a 7.24 ppm) d 8.98 (s, ÍH) d 8.60 (s, 2H) d 7.60 (d, ÍH) d 7.18 (dd, ÍH) d 6.80 (dd, ÍH) d 3.60 (br s, 2H) . (10) pirimidilo-piridina (9) (189 mg, 1 mmol) se disuelve en 12 mL de cloruro de metileno junto con 4 g de morfolina ligada a polímero. Cloruro de 4-trifluorometilbenzoilo (270 mg, 1.3 mmoles) se agrega y la mezcla se agita a temperatura ambiente por 12 horas. Tris-2-aminoetilamina ligada a polímero (0.5 g) se agrega y la mezcla se agita por 12 horas adicionales. La filtración de la mezcla de reacción seguida por cromatografía instantánea utilizando etil acetato como eluyente dió 230 mg del producto esperado. LC-MS mostró una pureza de > y el M.P. esperado (M+H+=361) . 1H NMR (CDCI3, desplazamiento respecto al pico de solvente a 7.24 ppm) :d 9.01 (s, ÍH) d 8.68 (m, 3H) d 8.35 (dd, 1H) d 8.22 * (d, ÍH) d 8.01 (d, 2H) d 7.75 (d, ÍH) d 7.20 (d, ÍH) . 5 Ej emplo 2 : Identificación de compuestos de unión GPCR que interactúan con un GPCR utilizando un ensayo de fluorescencia resuelta con tiempo (TRF = Time Resolved Fluorescence) Clasificación de unión de receptor, con alto rendimiento 4fl 10 para Antagonistas de CCR10 A. Cultivo de te ido y producción de células CCR10 Células CCR10 son células K293 recombinantes estables que sobre expresan al receptor CCR10. Las células se cultivan rutinariamente y pasan en un medio de 15 crecimiento compuesto por medio basado en DMEM: suero bovino fetal al 10% (FBS), IX Glutamina, y 0.4 mg/ml de G418. 1% Pen/Strep también se incluye en el medio cuando é— las células se siembran en las placas el día 1. B. Etiquetado de rhMCP-1 con un guelato de Europio 20 rhMCP-1 (libre de portador) se suministra como una solución de material congelado en PBS a una concentración de 0.65 mg/mL 250 µg (385 µl) se intercambio de amortiguador en una columna de 2.8 ml Sephardex G-25 (fino), equilibrado con lOmM Bórax pH 9. Fracciones (250 µl) se recolectaron y Í Ak.a -i i. iií'i- i A ».',. I.., alícuotas de 2 µl se analizaron utilizando un ensayo de proteína Bradford. Cuatro fracciones que eluyen inmediatamente después del volumen hueco contienen la masa • de proteína y se recolectaron (aproximadamente 1 ml) . 1 mg 5 de reactivo de etiquetado Eu (1.5 µmoles) se disuelve en 200 µl de agua y 100 µl de esta solución se agrega al recolectado de proteínas. La proporción de concentración relativa final de Eu:MCP-l fue aproximadamente 26:1. La porción de Eu:NH2 fue aproximadamente 3:1. 10 La mezcla se incubó por 20 horas a 4°C y luego • desalificó en una columna de 15 mL de Sephardex G-25 (fino) equilibrada con 20 mM HEPES (sal hemi-sodio), pH 7.5, y 0.9% NaCl , fracciones de 5 mL se recolectaron y alícuotas de 1 µl se agregaron a 100 µl de solución de mejoran y 15 contaron en el VÍCTOR. Las cinco fracciones que se eluyeron inmediatamente después del volumen hueco mostraron un pico de material que contiene Eu y se recolectaron. 60 µl del recolectado se apartó para ensayo de proteínas. 36 • µl de BSA al 0.1 % (libre de metales pesados; Wallac) se 20 agrega como un estabilizante al resto. El material luego se almacenó a 4°C. El volumen total fue aproximadamente 2.5 ml . La concentración de MCP-1 se determina por un ensayo de proteína BCA con BSA como norma 8.5 µM (74 25 µg/ml) . j>JJaAjl&5Í_¿»-lt«-M¡¡J*a».j|j AAJHA. JU , , i A* . . * *- . *, *, . .-* . . . í,£ A lj La concentración de Eu de material se mide en el VÍCTOR con una curva estándar preparada a partir de la solución estándar Eu que se proporciona del distribuidor, Wallac. La concentración de Eu fue 12 µM. La estequiometria calculada fue quelato 1.4 Eu por molécula MCP-1. C. Preparación de Compuestos para Dosificar sobre Células Los compuestos se proporcionaron como una película seca en una "placa maestra" de poliestireno que contiene 1 µg del compuesto por pozo. Los compuestos se surtieron en placas de células al preparar una solución de material 3X en amortiguador de enlace a partir de las películas secas. Las placas de células se prepararon de acuerdo con el siguiente método. Antes del día de dosificación los compuestos a las células, las "placas maestras" se dejó que alcanzaran temperatura ambiente. 50 µl cada uno de amortiguador de enlace IX (0.125% BSA en agua desionizada) y solución de material MCP-1 (40nM y 600 nM en amortiguador de enlace IX) se agregan a cada pozo. Las placas subsecuentemente se almacenaron a 4°C durante la noche. . D. Ensayo de fluorescencia resuelto en tiempo (TRF) Día 1 Cada placa de cultivo de tejido de 96 pozos (revestida con poli-D-lisina) se sembró con 40,000 células 'fr i-. en medio completo que contiene 0.4 mg/ml G418 (200 µl por pozo) . Las placas se incubaron a 37° C y 6% C02 y dejaron durante la noche. • Día 2 5 Las células fueron aproximadamente 90% confluentes en los pozos al día 2. Las células se lavaron dos veces con amortiguador de enlace (sin BSA) utilizando 200 µl por lavado. 40 µl de amortiguador de enlace se apartan siguiendo el segundo lavado. A estos 40 µl 10 finales, 100 µl de amortiguador de enlace se agregan. Exceso de amortiguador de enlace de cada pozo se retira dejando aproximadamente 15 µl en cada pozo. 15 µl de solución de compuesto se dosifican en cada pozo seguido por 15 µl de solución de trabajo 30 nM Eu-MCP 1. Las placas 15 luego se incubaron a temperatura ambiente por 3 horas. Las placas luego se lavaron dos veces con 150 µl de amortiguador de lavado (250 mM Hepes, pH 7.4: lmM CaCl2; 1.15 M NaCl en agua desionizada) , 15 µl quedan en cada pozo después de un lavado. Luego, las placas se lavaron con 20 amortiguador de lavado utilizando 200 µl por lavado. Después de lavado final, aproximadamente 40 µl de amortiguador de lavado se apartan. A este amortiguador de lavado residual, 100 µl de amortiguador de lavado se agrega . El exceso de amortiguador de lavado luego se 25 retira, dejando aproximadamente 15 µl aparte. 100 µl de . aj^^4g« solución de mejora se agregan a cada pozo. Fluorescencia resuelta con tiempo se lee por el lector Wallac/Victor Píate 60 minutos después. Medidas de fluorometría resuelta • en tiempo se toman de 50 a 400 µseg. 5 E. Método de Identificación de compuestos de Interacción GPCR Se incluyeron controles en cada placa de ensayo de 96 pozos. Los controles fueron (1) pozos sin compuestos y MCPl sin etiquetar, (2) pozos sin compuestos y MCPl no 10 etiquetado (13.3 nM) correspondientes a IC50 y (3) pozos • sin compuestos y MCPl sin etiquetar (200 nM) que corresponden a inhibición completa. Cada control se configura en duplicados. Se definieron aciertos por compuestos que reducen 15 enlace de Eu-MCPl por debajo del nivel de 50% de control de inhibición que contiene MCPl sin etiquetar a la concentración IC50- Inhibición porciento se expresa por la siguiente • formula : 20 inhibición % = [1 - (pozos de prueba cps - fondo cps) / (control sin inhibición cps - fondo cps)] x 100%; en donde el fondo se define como cps del conjunto de control # 3 (pozos con inhibición completa) y el control sin inhibición se define como cps del conjunto de control 25 # 1 (pozos sin compuestos o MCPl sin etiquetar) . ^^^^^^^kaife^^^^^^^^^¡ Aciertos que muestran más de 50% de inhibición se volvieron a probar utilizando otros métodos de ensayo. Los resultados de este ensayo se resumen en las Tablas siguientes. En la Tabla 1, *** representa IC50 menor a 5 µM. representa IC50 de entre 5 y 15 µM. representa IC50 mayor a 15 µM. En la Tabla 2 , *** representa afinidad de unión elevada, ** representa afinidad de unión elevada, y 10 representa algo de afinidad de unión para el receptor • CCR10. Tabla 1: Resultados de ensayo de fluorescencia resuelto en tiempo (TRF) para compuestos de muy alta afinidad de unión 15 • 20 25 10 • 15 20 • 25 ^^^^^^^k -i.**** » k ii *.£ . -A- *. í ? • 10 • 15 • • 10 • 15 • • ^^^^«^^fójAfc^^^^ **^^^^^ *.1. * i i. t???a??mt^m^t??t?ll^ ^^^^J^a^^^^aj 15 Ejemplo 3: Ensayo de enlace directo (ensayo DB) para Identificación de compuestos de enlace GPCR • Método de ensayo de enlace manual CCR10 Los receptores CCR10 en células K293 transceptadas en forma estable, y las células se 20 mantuvieron en medio base DMEM, FBS al 10%, IX glutamina, y 0.4 mg/ml de G418, y en el incubador ajustado a 37°C, 6.0% C02 y 90% de humedad relativa. El día antes del |^ü^j experimento, las células se triptinizaron y 200 µl de suspensión celular (150,000 células/ml) se depositaron en placas Biocoat de 96 pozos (revestidas con poli-D-lisina) . El ensayo de enlace se realiza 24 horas después. Curvas de respuestas de dosis de 8 puntos se generaron como sigue: compuestos a probar se disolvieron en DMSO a 10 mg/ml de concentración y diluyen a 100 µg/ml en n-butanol. 0.75, 1.5, 3, 6, 12, 18, 24, y 30 µl de los compuestos se surtieron en 8 pozos de una placa Costar de 96 pozos. En el caso de los compuestos más potentes, se aplicó más dilución para generar soluciones de compuesto 10 µg/ml en n-butanol, y se emplearon las soluciones para hacer las placas de compuesto al surtir 1, 2, 4, 8, 10, 20 µl de las soluciones diluidas 4 y 8 µl de las soluciones 100 µg/ml, en 8 pozos de la placa. Las placas de compuestos se colocaron en la campana durante la noche para evaporar el butanol, dejando películas secas de los compuestos. El día del ensayo de enlace, 50 µl de amortiguador de enlace filtrado (25 mM HEPES, pH 7.4 , 75 µM EDTA, 11.5 mM KCl, 115 mM NaCl , 6 mM MgS04 , and 1.8 mM CaCl2) se agregaron a cada pozo, y las placas se almacenaron a 4°C por aproximadamente dos horas. Antes de realizar el ensayo de enlace, se resuspendieron completamente los compuestos en el amortiguador de enlace. Las células se lavaron tres veces con el Í?A * lt.?. * kAr.l r **• -<? i A * * amortiguador de enlace al agregar y luego decantar el medio o amortiguador de enlace y secar las placas en toallas de papel . Luego, el amortiguador se agrega lentamente a la pared lateral de los pozos para evitar perturbar las células. Después del tercer lavado, las placas se secaron sobre toallas de papel para dejar aproximadamente 5 µl del amortiguador de enlace en cada pozo. 10 µl adicionales de amortiguador de enlace se agregan a cada pozo. 15 µl de las soluciones de compuesto y luego 15 µl de la solución de ligando MCP-1 etiquetada con Eu3+ (15 nM) en amortiguador de enlace con BSA al 0.1 %, se agregaron. Las mezclas de reacción de enlace se mantuvieron a RT (temperatura ambiente) por tres horas. Después de tres horas de incubación, 150 µl del amortiguador de lavado (25 mM HEPES, pH 7.4 , 0.1 mM CaCl2 y 115 mM NaCl) se agrega en cada pozo y la solución se decanta y las placas secan sobre toallas de papel. Subsecuentemente, tres juegos de tres lavados se realizaron. Amortiguador de lavado fresco se utiliza en cada etgapa, y las puntas de pipetas se cambiaron también para evitar contaminación cruzada del ligando etiquetado con Eu3+. La solución amortiguadora de lavado final se decanta y la placa se seca completamente en una toalla de papel. Por cada juego, 100 µl del amortiguador de mejora (Wallac) se agrega e incuba con las células a RT por una hora. Fluorescencia resuelta con tiempo (Longitud de onda de excitación 320 nM, emisión 615 nM) se mide en el lector de fluorescencia Wallac Víctor. Inhibición de enlace MCP-1 se determina de acuerdo con la siguiente fórmula: % de inhibición = [1- (pozo de prueba cps - fondo cps) /((control sin inhibición cps - fondo cps)] (100%) Las Figuras 1, 2, y 3 ilustran las curvas de enlace para los compuestos A, CU y CV, respectivamente. Ej emplo 4 : Ensayo de reclutamiento inflamatorio basado en célula (ensayo CBIR) Ensayos de movilidad de células THP-1 Una línea celular THP-1 se utiliza que expresa tanto CCR-10 como CCR-2. Las células se colocaron en la mitad superior de una cámara (placa Transwell, 24 pozos, tamaño de poro 5 µM, adquirida de Costar) separada en la mitad por una membrana. Un gradiente de quimocina (MCP-1 o MCP-3, adquirida de R&D) se establece que, en la ausencia de inhibidores, lleva a migración de células a través de la membrana. La cuantificación de migración celular se realiza utilizando una máquina FACScan. El % de migración se calcula como el número de células migradas y divide por el número de células alimentadas. Como se ilustra en las Figuras 4 y 5, los compuestos B y C bloquearon migración inducida por quimocina de células.
Ej emplo 5 : Modulación de Reclutamiento de Tipos de Células Inflamatorias utilizando los compuesto de Enlace GPCR B y C en un Ensayo de Reclutamiento Inflamatorio Murino (ensayo MIR) Estudios de Infiltración Peritoneal de Ratón CCR-10 y sus ligandos MCP-1, MCP-3 (MCP-5 en ratones) han demostrado que median el reclutamiento de eosinófilos y una variedad de otros leucocitos a tejido en donde se expresan. Anticuerpos contra CCR-10 se ha demostrado que bloquean los efectos de estos ligandos. Este ejemplo demuestra que los compuestos B y C son capaces de bloquear reclutamiento de eosinófilo peritoneal inducido por MCP-5. Procedimientos con ratones e in vivo Ratones C57BL/6J se ajusta de 8 a 10 semanas de edad adquirieron del laboratorio de Jackson (Bar Harbor ME) y mantuvieron en la instalación de ratones libres de patógenos específica de Millennium Pharmaceuticals Ine, Ensayos de reclutamiento peritoneal in vivo con MCP-5 o proteína tt?MCP-1 (mJE) se realizaron después de inyección de lmg/ratón i,p, de cualquiera de MCP-5 o mMCP-1. Dos horas después de inyección de quimocina, se realizó lavado peritoneal y se recolectaron y enumeraron los leucocitos de este órgano. En una serie de experimentos de bloqueo, se inyectaron ratones i.v. ya sea con 50 nmol/Kg (7 mM/ratón) o 100 nmol/Kg (15 mM/ratón) del compuesto B o C, 30 minutos antes de administración de MCP-5 o mMCP-1. Cuantificación y determinación de fenotipo inmunoisoquímico de leucocitos Cuentas celulares peritoneales totales se realizaron y se nodulizaron alícuotas (5xl05 células/placa) sobre porta-objetos de vidrio por citocentrifugación. Para determinar el número de eosinófilos y células mononuclearfes, se finieron portaobjetos con Wright -Giemsa (Fisher Diagnostics, Pittsburgh, PA) . Se identificaron por tinción linfocitos-T, linfocitos-B y fagocitos mononucleares por Thy 1,2 (53-2.1H) (PharMingen, San Diego, CA) , IgM (11/41) (PharMingen, San Diego CA) y Moma-2 (Biosource Int. Camarillo. CA) . El porcentaje de eosinófilos, linfocitos, neutrófilos y macrófagos se determinó al contar su número en ocho campos de alta potencia (amplificación 40 x: área total 0.5 mm2) por área aleatoriamente seleccionados y dividendo este número por el número total de células por campo de alta potencia. Para obtener el número absoluto de cada sub-tipo de leucocito en el lavado, estos porcentajes se multiplicaron por el número total de células recuperadas del fluido peritoneal.
Como se ilustra en la Figura 6, ratones pretratados con compuestos B y C antes del ataque con MCP-5 mostraron niveles significativamente reducidos del reclutamiento de eosinófilo que los ratones sin tratar. 5 Experimentos de control con eotaxina demostraron que los compuestos actúan a través de CCR-10 en lugar de por inhibición de la función citoesquéletica . EQUIVALENTES Aquellos con destreza en la especialidad 10 reconocerán o serán capaces de evaluar utilizando solo • experimentación rutinaria, que muchos equivalentes a las modalidades y métodos específicos aquí descritos. Estos equivalentes se pretenden abarcados por el alcance de las siguientes reivindicaciones. •

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Un compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado proteína G en donde el compuesto es de la fórmula: 5 J-M en donde J es una porción aromática; y M es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína G. 2. - El compuesto de enlace de receptor ^fc 10 heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto interactúa con un receptor de ß-quimocina. 3. - El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con 15 la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto interactua como un receptor de quimocina seleccionado del grupo que consiste de CCR2 CCR3 , CCR4 CCR5 , CCR6 , CCR7 , CCR8, y CCR10. . - El compuesto de enlace de receptor 20 heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto modula reclutamiento de al menos un tipo de célula inflamatoria ante administración a un sujeto. 5. - El compuesto de enlace de receptor 25 heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con ^^^i^ jj.^^ la reivindicación 4, caracterizado porque el compuesto modula reclutamiento de leucocitos. 6. - El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el compuesto modula reclutamiento de eosinófilos. 7. - El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto liga a un receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G con una IC50 de aproximadamente 10 µM o menos. 8.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el compuesto liga a un receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G con una IC50 de aproximadamente 1 µM o menos . 9.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque el compuesto liga a un receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G con una IC50 de aproximadamente 50 µM o menos. 10.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G es un receptor de ß- **i í quimocina. 11.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto es un antagonista de un receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G. 12. - El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el compuesto es un antagonista de un receptor de ß-quimocina. 13. - El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto comprende al menos una porción piridilo. 14.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el compuesto comprende dos porciones piridilo. 15.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto comprende al menos una porción pirimidilo. 16.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque el compuesto comprende dos porciones pirimidilo. 17.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto además comprende una porción puente de amida. 18.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto además comprende una porción puente éter. 19.- El compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína G es una porción arilo para-substituida . 20.- Compuesto representado por la fórmula: en donde A se elige del grupo que consiste de porciones alquilo cadena de recta o ramificada, arilo, alquenilo, alquinilo, y heteroarilo opcionalmente substituidas por NR'R", CN, N02, F, Cl , Br, I, CF3, CC13, CHF2 , CHCl2, CONR'R", S(0)NR'R", CHO, OCF3, OCCl3, SCF3, SCCl3, COR', C02R ' , y OR ' y en donde R' y R" cada uno independientemente son hidrógeno, alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, alquilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquenilo con 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, o arilo opcionalmente substituido; Lx es una porción enlazadora seleccionada del grupo que consiste de un enlace, O, S, CHOH, CHSH, CHNH2, CHNHR, CHNRR ' , NH, NR (CH2)n, 0(CH2)n/ y (CH2) nO (CH2) n, una porción de anillo opcionalmente substituido de 4 a 7 átomos que contiene hasta tres heteroátomos, una cadena de 1 a 5 átomos opcionalmente substituida por alquilo con 1 a 6 átomos de carbono, halógenos, en donde n es cualquiera de O, 1, 2 o 3, y R y R' cada uno independientemente son alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono substituido o sin substituir, alquenilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, arilo, un anillo de 4 a 7 átomos de carbono, opcionalmente substituido por hasta tres heteroátomos; B es una porción aromática que contiene de 0 a 3 heteroátomos y contiene 5 a 7 miembros opcionalmente substituidos por NR'R", ciano, nitro, halógeno, CF3, CHF2, CONR'R", S (O) NR'R", CHO, OCF3, SCF3, COR', C02R ' , OR ' en donde R' y R" cada una independientemente son hidrógeno, halógeno, alquilo con a 1 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente substituido o arilo opcionalmente substituido; L2 es una segunda porción de enlace seleccionada del grupo que consiste de un enlace CH2C=0, NHC=0, 0C=O, C=0 CH2NHC=0, CHOH, (CH2)n O, NH, 0(CH2)n, NH(CH2)n CH2CHOH y NRC=0; y E es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína G. ... A...*..*.. .... . A*.*,, *.-*&.** mi*... ? . Í ?. 21.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque A se representa por la siguiente fórmula: en donde Zx y Z2 cada una independientemente representan N o C; Rl t R2, y R3 independientemente se elige del grupo que 10 consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada • con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, o carboxilo . 22.- El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 21, caracterizado porque Zx y Z2 son ambos carbono . 23. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque A se representa por • la siguiente fórmula: 20 25 24 El compuesto de conformidad con la t*fc? reivindicación 23, caracterizado porque Rx es metilo. 25.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque A se representa por w la siguiente fórmula: 10 26.- El compuesto de conformidad con la ^ reivindicación 25, caracterizado porque Rx es alquilo. 27.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque R1 es metilo. 28.- El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 25, caracterizado porque R: es halógeno. 29.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Rx es cloro. 30.- El compuesto de conformidad con la • reivindicación 25, caracterizado porque Rx es alcoxi. 20 31.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque Lx se elige del grupo que consiste de S, NH, y CH2. 32.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque x es O. 25 33.- El compuesto de conformidad con la .1 i A,?..Á,A? . i .. ?3 tAim.m..... ** . . ... .... . ,.***. ,jk* ..-A - ? 1 reivindicación 20, caracterizado porque B se representa por la siguiente fórmula: en donde Z3 y Z4 cada una independientemente representan N o C; R4 y R5 independientemente se eligen del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, o carboxilo. 34. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque B es una porción piridilo substituida o sin substituir. 35.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque B es una porción pirimidilo substituida o sin substituir. 36. -El compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque B se representa por la siguiente fórmula: 37.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque B se representa por la siguiente fórmula: 38.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque L2 es NHC=0. 39.- El compuesto de conformidad con la 15 reivindicación 20, caracterizado porque E se representa por la siguiente formula: en donde R6 es una porción que recibe electrones y el anillo arilo está opcionalmente substituido adicionalmente con 0 o 4 átomos de halógeno . 25 40.- El compuesto de conformidad con la l ' t .ii. i . reivindicación 39, caracterizado porque E está substituido con al menos 1 átomo de flúor. 41.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque E está substituido 5 con dos átomos de flúor. 42. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque R6 es alquilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, halo, alquilamino, hidroxialquilo, tioéter o carboxilo. 10 43.- El compuesto de conformidad con la • reivindicación 39, caracterizado porque E se representa por la siguiente fórmula: 44.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R6 es alquilo sin • substituir. 20 45.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R5 es una porción alquilo substituido. 46.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado porque R6 es una porción 25 alquilo fluorado. 1ftff1^^ . A, . . „ . .. 4 4. . j-l 47.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R6 es perfluorado. 48.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque R6 es trifluorometilo. 49.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque E es heterocíclico. 50. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque E es furanilo substituido o sin substituir. 51.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque E es alquenilo substituido o sin substituir de cadena recta o ramificada. 52. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque E es alquinilo substituido o sin substituir de cadena recta o ramificada. 53. - Compuesto representado por la siguiente fórmula: Zl r Z2, Z3, y Z4 cada una independientemente es N o C; Rl R2, R3, R4, R5, R6, R7, y R8 cada una es independientemente hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada con 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalquilo, hidroxialquilo, halo, haloalquilo, amino, alquilamino, o carboxilo; L: es O, S, NH, NR7, (CHR7)n, CO, 5 CR7OH, 0(CHR7)n, y (CHR7) n0 (CHR7) n en donde n es cualquiera de 1,2 o 3; L2 es una segunda porción de enlace seleccionada del grupo que consiste de un enlace, CH2C=0, NHC=0, 0C=0, C=0, CH2NHC=0, NHC=OCH2, CHOH, (CH2)n, O, NH, 0(CH2)m, NH(CH2)m, CH2CHOH y NRC=0, en donde m es 0, 1, 2, o 3. 10 54. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque Zx y Z2 son ambos carbono . 55.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque R es halógeno, 15 alquilo, alcoxi, R2 y R3 ambos son hidrógeno. 56.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque Lx es O. 57.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R4 y R5 son ambos 20 carbono. 58.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque Lx es NHC=0. 59.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R6 es una porción 25 alquilo substituido o sin substituir. 60.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque R6 es perhalogenado. 61.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque R6 es trifluorometilo o pentafluoroetilo. 62. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque R7 y R8 cada uno es independientemente flúor o hidrógeno. 63. - Un compuesto de reivindicación 53 10 representado por la siguiente estructura: F 15 64. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque es representado por la siguiente estructura: 25 65.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque L1 es O. 66.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado porque L2 es NHC=0. 67.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque R6 es alquilo halogenado, alcoxi, tioéter, o un halógeno. 68.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 67, caracterizado porque R6 es trifluorometilo o pentafluoroetilo. 69.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque R6 es un grupo alcoxi substituido. 70.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R6 es un grupo trifluorometoxi. 71.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 69, caracterizado porque R6 es un grupo trifluorometil tioéter. 72. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque seleccionado del grupo que consiste de: *-mm*í**,*¡ **. i . ... ...... , *kM* m~* .m.m,.. *-..i. .„. , . . ,,* „* _ *** * * ******** *_.^ * , *. *. *t.* * JA. *-*- -' *• * ' .%k xii 73. - Método para tratar un desorden mediado por quimocina en un sujeto afectado con este desorden, caracterizado porque comprende: administrar una cantidad efectiva de un compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G de manera tal que el desorden se trate, ya que al menos un síntoma del desorden se disminuye o alivia, en donde el compuesto es de la fórmula : J-M en donde J es una porción aromática; y M es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína G. 74.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se trata a través de modulación de un receptor de ß-quimocina. 75.- Método de conformidad con la reivindicación 74, caracterizado porque el receptor de ß-quimocina se elige del grupo que consiste de CCR2 CCR3 , CCR4 , CCR1 , CCR6, CCR7, CCR8, y CCR10. 76.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden es un desorden neurológico. 77.- Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, Í .A*k ?. ? -.AA .h.*?,l . * , ^^»-^¿? -?AÁ??A demencias relacionadas a la enfermedad de Alzheimer, enfermedades de Parkinson y otras de cuerpo difuso de Lewy, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, epilepsia, y enfermedad de Jakob-Creutzfieldt . 78.- Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el desorden neurológico se asocia con inflamación. 79.- Método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque el desorden neurológico se elige del grupo que consiste de ataque, lesión traumática al cerebro, lesión traumática a la médula espinal, aplastamiento espinal, y trauma del sistema nervioso central y periférico. 80.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden es un desorden inmunológico . 81.- Método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el desorden inmunológico se elige del grupo que consiste de tiroiditis inmune, hipertiroidismo, diabetes melitus tipo I, diabetes relacionada a insulina, enfermedad de Addison, ooforitis autoinmune, orquitis autoimmune, anemia hemolítica autoinmune, hemoglobinuria fría paroxismal , trombocitopenia autoinmune, neutropenia autoinmune, anemia perniciosa, coagulopatías autoinmunes, miastenia gravis, encefalomielitis alérgica, penfigus y otras enfermedades bulosas, carditis reumática, síndrome de Goodpasture, síndrome de postcardiotomía, artritis reumatoide, queratitis, parotitis, polimositis, dermatomiositis, y escleroderma . 82. - Método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el desorden inmunológico es SIDA. 83.- Método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el desorden inmunológico es lupus. 84. - Método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque el desorden inmunológico es esclerosis múltiple. 85.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se caracteriza por inflamación. 86.- Método de conformidad con la reivindicación 85, caracterizado porque el desorden es asma. 87.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se caracteriza por proliferación celular indeseada. 88.- Método de conformidad con la reivindicación 87, caracterizado porque el desorden es cáncer. 89.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se caracteriza por migración celular indeseada. 90.- Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se caracteriza por transducción de señal celular anormal. 91. - Método de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el desorden se caracteriza por cantidades anormales de quimiotaxia estimulada por quimocina . 92.- Una preparación farmacéutica constituida por una cantidad efectiva de un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G y un portador farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es de la fórmula : J-M en donde J es una porción aromática; y M es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína G. 93.- La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 92, caracterizada porque la cantidad efectiva es efectiva para ajustar un desorden mediado por ß-quimocina. 94.- La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 93, caracterizada porque la cantidad efectiva es una cantidad efectiva para tratar asma. 95.- Un compuesto de enlace de receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G empacado, que comprende un compuesto de enlace receptor de heptahelicoidal acoplado a proteína G empacado con instrucciones para utilizar el compuesto para tratar un desorden mediado por ß-quimocina en donde el compuesto es de la fórmula: J-M en donde J es una porción aromática; y M es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada a proteína G. 96.- El compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G empacado de conformidad con la reivindicación 95, caracterizado porque el desorden mediado por ß-quimocina es asma. 97.- Método para utilizar un compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G que comprende utilizar el compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, para modular la unión de un segundo compuesto a un receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G, en donde el compuesto de enlace receptor heptahelicoidal acoplado a proteína G es de la fórmula: J-M en donde J es una porción aromática; y M es una porción de interacción de cavidad receptora heptahelicoidal acoplada ''•"**•' -"-*"* ' * •**-- 'iHtüiiriililirÉ i* t - ir --">• -. * » —».,-—• - * *. **- * . -.1 a proteína G. • • . 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