ITMI20120785A1 - Modulatori del recettore gpr17 - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
“MODULATORI DEL RECETTORE GPR17
Descrizione
Le presente invenzione si riferisce generalmente a composti chimici che agiscono attraverso il recettore GPR17 per l'uso nel trattamento di malattie, in particolare per l'uso in malattie neurodegenerative croniche e/o acute, sclerosi multipla preferibilmente, malattie infiammatorie, patologie che coinvolgono il sistema immunitario, malattie cardiovascolari, malattie renali.
Stato dell’arte
La famiglia dei recettori a sette-elica transmembrana accoppiati a proteina G (GPCR), che comprende più di 1.000 membri putativi, à ̈ coinvolta nella comunicazione cellula-cellula, nella risposta a fattori ambientali e ormoni, e nella regolazione di importanti funzioni cellulari come la crescita, la differenziazione e la morte. A causa di questi ruoli centrali, il malfunzionamento del GPCR (o di loro cascate di segnalazione) à ̈ associata a malattia. La grande maggioranza dei farmaci attualmente in commercio (compresi i farmaci ampiamente utilizzati anti-ipertensivi, anti-trombotici, anti-psicotici, anti-asmatici e anti-ulcera) infatti agiscono attraverso GPCR.
Tra tutti i GPCR, GPR17, si trova in posizione filogenetica intermedia tra i noti recettori purinergici P2Y e cisteinil-leucotrieni (cysLTs) (CysLTRs). I già caratterizzati recettori P2Y e CysLTRs sono attivati, rispettivamente, da nucleotidi extracellulari (Abbracchio et al., 2006) o cysLTs (Brink et al. 2003), le due famiglie distinte di molecole infiammatorie che agiscono come "segnali di pericolo" (Lecca et al. 2008), che segnalo il danno nei tessuti e attivano processi riparativi locali. Queste molecole endogene di segnalazione e dei loro recettori mediano le risposte immunitarie e le condizioni ischemiche/infiammatorie, comprese l’ictus e molte malattie neurodegenerative attualmente incurabili (Abbracchio et al., 2009). GPR17 segnala attraverso G(i) e l'inibizione della adenilato ciclasi ed à ̈ stato precedentemente dimostrato che GPR17 risponde al nucleotide uracile e ai cysLTs (Ciana et al 2006; Lecca et al 2008; Pugliese et al 2009). Impiegando una varietà di modelli di roditori in vivo di malattie degenerative del sistema nervoso acute e croniche, GPR17 à ̈ stato convalidato come un nuovo bersaglio per la progettazione di nuovi farmaci di uso potenziale in malattie umane caratterizzate da una disfunzione neuronale e mielinica, compresi ictus, traumi del cervello e del midollo spinale e la sclerosi multipla (Lecca et al 2008; Ceruti et al 2009; Chen et al 2009). In un modello murino di ischemia cerebrale focale, il knock-down selettivo in vivo di GPR17 con tecnologia anti-senso o con antagonisti P2Y/CysLTRs porta a una ridotta progressione del danno ischemico (WO2006/045476). Inoltre, il coinvolgimento di GPR17 nel passaggio da precursori degli oligodendrociti a oligodendrociti maturi che esprimono un fenotipo mielinizzante à ̈ stata dimostrata (Lecca et al 2008; Chen et al 2009; Fumagalli et al, 2011). Questi oligodendrociti maturi sono in grado di riparare un danno mielinico, ripristinando la guaina mielinica danneggiata che riveste gli assoni neuronali. Tutti i dati pubblicati sperimentali su GPR17 sono stati ottenuti utilizzando agonisti già disponibili e, nella maggioranza dei casi, antagonisti che sono stati appositamente sviluppati per altri GPCR.
La Sclerosi Multipla (SM) à ̈ una malattia cronica progressiva. Si tratta di una malattia infiammatoria in cui sono danneggiate le guaine mieliniche grasse vicino degli assoni del cervello e del midollo spinale, portando a demielinizzazione e cicatrici nonché un ampio spettro di segni e sintomi. SM à ̈ una delle patologie del sistema nervoso centrale con la più grande diffusione. Essa colpisce circa 1,3 milioni di persone nel mondo, di cui 400.000 in Europa. Questa incidenza à ̈ aggravata dal fatto che la SM colpisce persone ancora giovani, che hanno bisogno di trattamenti cronici, con un forte impatto sociale ed economico. I trattamenti farmacologici attualmente disponibili sono sintomatici e non sono in grado di contrastare la progressione della SM. Immunomodulatori sono effettivamente utilizzati e hanno rivelato un certo grado di efficacia nei trattamenti acuti. Tuttavia, essi non riescono a risolvere la patologia. Inoltre, tutte le terapie attualmente disponibili mostrano effetti collaterali significativi, sia locali che sistemici.
Dato il ruolo GPR17 nel processo di mielinizzazione (Lecca et al 2008, Chen et al 2009; Fumagalli et al, 2011) e nella riduzione della progressione del danno ischemico, vi à ̈ la forte necessità di identificare molecole capaci di specificatamente legare detto recettore GPR17 da utilizzare come nuove terapie per l’ischemia e SM o in qualsiasi altra condizione caratterizzata da demielinizzazione. Vale la pena notare che per molte delle condizioni caratterizzate da demielinizzazione, quali la schizofrenia, depressione, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica e morbo di Huntington, nessuna cura à ̈ attualmente disponibile. Fino ad ora, soltanto composti non specifici sono stati testati su GPR17. In particolare, antagonisti dei CysLTRs sono stati usati, scelti tra Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast. Questi composti sono commercialmente disponibili per la terapia dell'asma. In alternativa, antagonisti dei recettori P2Y sono stati utilizzati. Tra questi, Cangrelor e Ticagrelor. Ticagrelor à ̈ stato approvato dalla FDA ed EMEA come inibitore dell'aggregazione piastrinica.
Lo sviluppo di farmaci razionale à ̈ un processo per sviluppare molecole guida, non testando casualmente migliaia di molecole nella speranza di trovarne una che mostri l'attività desiderata, ma piuttosto deducendo il sito attivo del bersaglio ed elaborando un prodotto chimico che interagisca con tale sito nel modo appropriato. Una struttura cristallografica del GPR17 non à ̈ finora disponibile. Tuttavia, la struttura cristallografica del recettore umano di chemochina CXC 4 (CXCR4) (Wu et al 2010) à ̈ nota ed à ̈ di particolare interesse ai fini dell'invenzione qui rivendicata. Infatti, il recettore accoppiato a proteina G chemochina CXCR4 à ̈ stato dimostrato essere filogeneticamente e strutturalmente molto vicino al GPR17. La struttura cristallografica del CXCR4 ha rivelato un omodimero coerente con un'interfaccia tra eliche V e VI, che possono essere coinvolte nella regolazione di segnalazione (Wu et al 2010). La posizione e la forma dei siti di legame differiscono da altri recettori accoppiati alla proteina G e sono più vicine alla superficie extracellulare.
Qui si descrivono famiglie di composti capaci di interagire specificamente con recettore GPR17. Composti e sali farmaceuticamente accettabili sono utili nel trattamento di condizioni patologiche come ictus, cardiopatia, insufficienza cardiaca, ipertensione, malattie neurodegenerative scelte tra, ad esempio, morbo di Huntington, malattie del motoneurone, le leucodistrofie e SM.
Descrizione dettagliata
La presente invenzione à ̈ diretta a famiglie di composti in grado di interagire con il sito di legame di GPR17, per migliorare un pannello di fenotipi patologici, in particolare malattie neurodegenerative croniche e/o acute, sclerosi multipla, preferibilmente patologie che coinvolgono il sistema immunitario, malattie cardiovascolari, malattie renali .
Descrizione delle figure
Figura 1A: configurazione cys nelle catene di un pannello di GPCR, tra cui CXCR4 e GPR17.
Figura 1B: allineamento proposto per un pannello di GPCR.
Un modello molecolare 3-D di GPR17 incorporato in un doppio strato di fosfolipidi solvatato e raffinato da simulazioni di dinamica molecolare à ̈ stato ottenuto (Parravicini et al 2008). Le simulazioni di dinamica molecolare indicano che la tasca di legame con il nucleotide di GPR17 à ̈ simile a quella descritta per gli altri recettori P2Y, anche se solo uno dei tre residui basici che sono stati tipicamente coinvolti nel riconoscimento del ligando à ̈ conservato (Arg255). La tasca di legame à ̈ racchiusa tra il fascio elicoidale e ricoperta superiormente da EL2. Interazioni guida sono legami idrogeno e ponti salini tra i residui 6,55 e 6,52 e le porzioni di fosfato dei ligandi. Un sito "accessorio" obbligatorio in una regione formata dal EL2, EL3 e il Nt à ̈ stato trovato. Dopo la divulgazione della struttura cristallografica del recettore CXCR4, il modello di sito di legame del GPR17 à ̈ stato attuato. Confrontando la struttura cristallografica di CXCR4 con il modello in silico del recettore GPR17 precedentemente ottenuto utilizzando il suddetto approccio a modello multiplo (Parravicini et al, 2010), in cui sono stati modellati i loop extracellulari del recettore facendo riferimento alle parti più simili di tutti i GPCR di classe A cristallizzati finora (Eberini et al., 2011), gli autori hanno selezionato il CXCR4 struttura cristallografica come il miglior modello per modellare ciascun dominio di recettore GPR17. La figura 1 mostra l'allineamento di un pannello di GPCR disponibili come modelli, tra cui CXCR4: in figura 1A, il valore in ciascuna colonna rappresenta la percentuale di residui della catena che sono accoppiati con i residui identici nelle catene di ciascuna riga; Figura 1B mostra l'albero filogenetico risultante. Come suggerito dall’ allineamento, il miglior modello per GPR17 à ̈ considerato CXCR4.
Grazie a questo modello, i composti capaci di interagire con il recettore GPR17 in modo ottimizzato, sia da un punto di vista geometrico che da un punto di vista energetico, sono stati identificati.
In una forma di realizzazione, la presente invenzione si riferisce a composti di formula (I)
R<3>
N N NS<NH>2
RR
O
(I)
in cui R Ã ̈ H, C1-C4 alchile lineare o ramificato, C1-C4 alchil fenile lineare o ramificato opzionalmente sostituito, un fenile eventualmente sostituito; R2 Ã ̈ H, C1-C4 alchile lineare o ramificato, un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri opzionalmente sostituito ed eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S, R3 Ã ̈ H, C1-C4 alchile lineare o ramificato o NHC(O)R1, in cui R1 Ã ̈ un C1-C4 alchile lineare o ramificato, un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri facoltativamente sostituiti ed eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S. In una seconda forma, la presente invenzione si riferisce a composti di formula (II)
N NNHR<O>O R<2>
(II)
in cui R2 Ã ̈ H, un alchile C1-C4 lineare o ramificato, C1-C4 alchil fenile lineare o ramificato eventualmente sostituito, un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri facoltativamente sostituito ed eventualmente contenente 1-4 eteroatomi scelti tra N, O, S e R Ã ̈ H, un gruppo C1-C4 alchil fenile lineare o ramificato eventualmente sostituito, un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri facoltativamente sostituito ed eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi selezionati tra N, O, S.
In una terza forma di realizzazione, ciò che si rivendica sono composti di formula (III)
O H N
NH
R<1>N S A
R<2>N R
H N
Z
(III)
in cui R1 e R2 sono indipendentemente H o un fenile facoltativamente sostituito, o R1 e R2 formano con N a cui sono legati un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri facoltativamente sostituiti ed eventualmente contenente 1-4 eteroatomi scelti tra N, O, S; A à ̈ un legame o un C, la linea tratteggiata rappresenta doppi legami localizzati o delocalizzati; R à ̈ H, C1-C4 arile, eteroarile opzionalmente sostituito, metilfenile facoltativamente sostituito,-CH2C(O)R3, -CH2C(O)NR4R5; R3 à ̈ scelto tra alchile opzionalmente sostituito, un ciclo a 3-8 elementi opzionalmente sostituito saturo o insaturo eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S, arile opzionalmente sostituito eventualmente contenente 1-4 eteroatomi scelti tra N, O, S; R4 viene scelto tra H, alchile facoltativamente sostituito, un ciclo a 3-8 elementi opzionalmente sostituito saturo o insaturo eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S, arile opzionalmente sostituito eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S; R5 à ̈ scelto tra H, alchile opzionalmente sostituito, un ciclo a 3-8 elementi opzionalmente sostituito, saturo o insaturo eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S, arile opzionalmente sostituito eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi prescelti da N, O, S; R4 e R5 presi insieme con l'azoto al quale sono attaccati possono formare un ciclo a 3-8 elementi opzionalmente sostituito, saturo o insaturo eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S; Z à ̈ H o forma un biciclo con detto anello a 5 o 6 elementi che comprende 3 N chiudendo su una N su detto ciclo, oppure, quando A à ̈ C, chiudendo su detto C, in cui detto secondo anello formato da Z à ̈ preferibilmente un anello a 5 ed à ̈ aperto alla fusione.
Nella prima forma di realizzazione, composti della formula (I)
R<3>
N N NS<NH>2
RR
O
(I)
sono preferibilmente scelti dal gruppo in cui R Ã ̈ scelto dal gruppo comprendente H, metile, etile, fenile, benzile, R<2>Ã ̈ scelto dal gruppo comprendente H, naftalene, fenile, preferibilmente 4Cl-fenile, benzimidazolo, preferibilmente 2-metilbenzimidazolo; R<3>Ã ̈ preferibilmente scelto dal gruppo comprendente H, 4-metil, 4-NHC(O)R<1>, in cui R<1>Ã ̈ fenile o fenile mono, bi o tri sostituito, in cui detti sostituenti su detto fenile sono scelti indipendentemente tra alchile C1-C4 lineare o ramificato, acetil, C1-C4 alcossi, carbossi C1-C4 alchile, F, Cl, Br, I, trifluorometil, nitro, CN.
Preferibilmente, R Ã ̈ H o metile, R<2>Ã ̈ H, naftalene, fenile, preferibilmente 4Cl-fenile, benzimidazolo, preferibilmente 2-metilbenzimidazole, R<3>Ã ̈ H, 4-metil, 4-NHC(O)R<1>, in cui R<1>Ã ̈ fenile, preferibilmente 4Cl-fenile.
Preferibilmente, il composto à ̈ scelto tra N-fenil-2-(5-m-tolil-2H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetammide, 2-(5-m-tolil-2H-[1,2,4] triazol-3-ylsulfanil)-acetammide, N-naftalen-1-il-2-(5-m-tolil-2H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetammide, N-tiazol-2-il-2-(5-p-tolil-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetammide, N-(2-metil-3H-benzoimidazol-5-il)-2-(5-fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetammide. In una forma di realizzazione più preferita, detto composto à ̈ N-[4-[5-[[2-[(4-clorofenil)amino]-2-ossoetil]tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-yl]fenil]-benzamide.
Nella seconda forma di realizzazione, i composti di formula (II)
N NNH
R<O>O R<2>
(II)
sono preferibilmente scelti tra i gruppi in cui R2 Ã ̈ H, fenile, oppure un fenile mono, bi o tri sostituito, in cui detti sostituenti su detto fenile sono scelti indipendentemente tra metile, etile, metiletil, acetile, metossi, etossi, F, Cl, Br, I, carbossietile, trifluorometile, metiltio, dimetilamino, R Ã ̈ H, fenile, benzile, feniletile, fenilpropile, un fenile mono, bi o tri sostituito, in cui detti sostituenti su detto fenile sono scelti indipendentemente tra metile, etile, metiletil, acetile, metossi, etossi, F, Cl, Br, I, carbossietile, trifluorometile, metiltio, dimetilamino, o R Ã ̈ 1,3-benzodiossol-5-il-2,3-diidro, 2,3-diidro-1,4-benzodiossin-6-il, 2-furanilmetil, cicloesano.
In una realizzazione preferita, R<2>Ã ̈ fenile e R Ã ̈ 2,4 dimetossifenile, benzile, 2,3-dimetilfenil o 2,6-dimetilfenile.
Preferibilmente, il composto à ̈ scelto dal gruppo comprendente N-(2,4-dimetossifenil)-2,3-diidro-2 osso-4-fenil-1H-1,5-benzodiazepina-1-acetammide, N-Benzil-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)-acetammide, N-(2,3-dimetil-fenil)-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)-acetammide, N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)-acetammide. Il composto più preferito à ̈ N-(2,4-dimetossifenil)-2,3-diidro-2-osso-4-fenil-1H-1,5-benzodiazepina-1-acetammide.
In una terza forma di realizzazione, i composti di formula (III)
O H N
NH
<1>R N S A
R<2>N R
H N
Z
(III)
sono preferibilmente scelti dal gruppo in cui R<1>e R<2>sono indipendentemente H o un fenile facoltativamente sostituito, o R<1>e R<2>sono chiusi a formare con N a cui sono collegati una 1,2,3,4-tetraidrochinolina, una 1,2,3,4-tetraidroisochinolina, una pirrolidina, una piperidina o piperazina facoltativamente sostituita; A à ̈ C e l'anello a 6 membri à ̈ un anello aromatico; Z costituisce un biciclo con detto anello a 6 chiudendo in A, in cui detto secondo anello formato da Z à ̈ un anello a 5 aperto a fusione, preferibilmente detto anello a 5 à ̈ fuso con un fenile eventualmente sostituito formando un triciclo, preferibilmente detto triciclo à ̈ un 5H-[1,2,4]triazino[5,6-b]indolo facoltativamente sostituito; R à ̈ H o C1-C4 arile.
In una realizzazione preferita, in cui A Ã ̈ un legame e detto anello contenente 3 N Ã ̈ un anello a 5, detti composti di formula (III) sono scelti dal gruppo di formula (III) A
O N N
S
<1>N N R
R N
<2>R
R<6>
R<7>
(III) A
in cui R<1>Ã ̈ H e R<2>Ã ̈ un fenile facoltativamente sostituito, o R<1>e R<2>sono chiusi a formare con N a cui sono collegati una pirrolidina, una pirrolidine opzionalmente sostituita, preferibilmente 2-(2,3-diidro-1,4-benzodiossin-6-il)-1-pirrolidinil, una fenotiazina, una piridina opzionalmente sostituita, un piperidina, una piperidina opzionalmente sostituita, preferibilmente una 2-metilpiperidina, una 4-piperidina carbossiestere, preferibilmente una 4-piperidina-carbossietilestere, una 4-piperidincarbossamide, una 3-metilpiperidina, una 4-metilpiperidina, o una 4-fenilmetilpiperidina o una 3-piperidina acido carbossilico o una 4-piperidina acido carbossilico, o una 4-piperidina carbossamide-N-fenile, o una 3,5-dimetilpiperidina, o una 2,6-dimetilpiperidina, o una 4,5-diidro-5-fenil-1H-pirazol-1-ile, una 4,5-diidro-5-(4-metossifenil)-3-fenil-1H-pirazol-1-ile, una 2-cloro-10H-fenotiazin-10-ile, una 6,7-diidrotieno[3,2-c]piridin-5 (4H)-ile, una 4-morfolino, una 4-morfolina facoltativamente sostituita, preferibilmente 2,6-dimetil-4-morfolina, o una 2-metilmorfolina, una indolina, una indolina opzionalmente sostituita, preferibilmente una 1-[2,3-diidro-5-(1-piperidinilsulfonil)-1H-indol-1-il], una isochinolina, una 1,2,3,4-tetraidroisochinolina, una 1,2,3,4-tetraidrochinolina, una 3,4-diidro-2-metil-1(2H)-chinolina, una 1-[3-(2-benzofuranil)-5-(2-furanil)-4,5-diidro-1H-pirazol-1-il], una 2H-1,5-benzodiazepin-2-one-4-trifluorometil, una 2,3-diidroindol-1-ile, una 2,3-dimetil-1H-indol-1-il, un 1-[4-[(3,5-dimetil-4-isossazolil) solfonil]-1piperazinil], una benzotiazina, una piperazina, una piperazina facoltativamente sostituita, preferibilmente una 4-nitrofenilpiperazina o una 2-nitrofenilpiperazina, o una 4-(2-piridinil)1-piperazina, o una 4-(2-fluorofenil)sulfonil-1-piperazina, o una 4-fenisulfonil-1-piperazina, o una 3-metilfenil-1-piperazina, o una 4-(2-metossifenil)piperazina, o una 4-fenilpiperazina o 4-metilfenilpiperazina o una 4-[3-cloro-5-(trifluorometil)-2-piridinil]-1-piperazina, una 3-trifluorometilfenil-1-piperazina, o una 2-fluorofenil-1-piperazina, una piperidincarbossammide-N-fenile, un 1,3,3-trimetil-6-azabiciclo[3.2.1]ott-6-ile, un 4,5-diidro-3-(2-naftalenil)-5-fenil- 1H-pirazol-1-ile, un 4-[(2,3-diidro-1,4-benzodiossin-2-il)carbonil]-1-piperazinil, un pirrolidone, un 2 (1H)quinossalinone, un [2,3,diidro-5(1-piperidinilsulfonil)1H-indol-1il], un 3,4-diidro-2(1H)isochinolinile, una 3,4-diidro-2-metil-1(2H)chinolina, una 3,4-diidro-6(1-pirrolidinilsulfonil)1 (2H)chinolina, un 10,11-diidro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-ile, un esaidro-1H-azepin-1-ile, preferibilmente R<1>e R<2>sono chiusi a formare con N a cui sono collegati una indolina, una 1,2,3,4-tetraidroisochinolina, una 1,2,3,4tetraidrochinolina, una piperidina, una pirrolidina, R Ã ̈ H, un benzile facoltativamente sostituito oppure -CH2C(O)NR<4>R<5>, R<4>Ã ̈ H, R<5>Ã ̈ un fenile facoltativamente sostituito o un cicloesano facoltativamente sostituito o R<4>e R<5>formano con l'azoto al quale essi sono attaccati una pirroli dina; R<6>e R<7>sono indipendentemente H o un fenile facoltativamente sostituito, o R<6>e R<7>si chiudono a formare un ciclo saturo o insaturo avente da 3 a 8 membri facoltativamente sostituito ed eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S. In una realizzazione preferita, R<6>e R<7>sono chiusi in uno ciclo formando un triciclo, preferibilmente scelto tra un 4H-[1,2,4]triazolo[5,1-f]purina-6,8(5H, 7H)-dione, preferibilmente 5,7-dimetil-4H-[1,2,4] triazolo[5,1-f]purina-6,8(5H,7H)-dione o un 4H-[1,2,4]triazolo[1,5-a]benzimidazolo.
Preferibilmente, il composto à ̈ scelto dal gruppo comprendente 3-[[2-(2,3-diidro-1H-indol-1-il)-2-ossoetil]tio]-N-(2-metilfenil)-9H-1,2,4-Triazolo[4,3-a]benzimidazolo-9-acetamide, 2-[9-(4-Cloro-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-etanone, 2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-1-pirrolidin-1-iletanone, 2-[9-(4-Cloro-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-pirrolidin-1-il-etanone, 2-[3-(2-Osso-2-piperidin-1-il-etilsulfanil)-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-il]-1-pirrolidin-1-il-etanone, 2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-1-(2,3-diidro-indol-1-il)-etanone, 2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-1-piperidin-1-il-etanone, 2-[9-(4-Metil-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-(4-metil-piperidin-1-il)-etanone, 2-{3-[2-(3,4-Diidro-2H-quinolin-1-il)-2-osso-etilsulfanil]-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-il}-1-pirrolidin-1-il-etanone, 2-[9-(2-Cloro-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-pirrolidin-1-iletanone, 2-{3-[2-(2,3-Diidro-indol-1-il)-2-ossoetilsulfanil]-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-il}-1-pirrolidin-1-il-etanone, 1-(2,3-Diidro-indol-1-il)-2-[9-(4-metil-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-etanone, 2-{3-[2-(3,4-Diidro-1H-isoquinolin-2-il)-2-osso-etilsulfanil]-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-il}-1-pirrolidin-1-il-etanone, 1-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-il)-2-[9-(4-fluoro-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil, 2-[9-(2-Fluorobenzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-pirrolidin-1-il-etanone, N-Cicloesil-2-[3-(2-osso-2-pirrolidin-1-il-etilsulfanil)-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-il]-acetamide, 2-[9-(4-Fluoro-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-pirrolidin-1-il-etanone, 2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-1-(3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etanone, 2-[9-(4-Metil-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-1-(3-metil-piperidin-1-il)-etanone, 2-[9-(4-Metil-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil]-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-acetamide, 2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ilsulfanil)-N-(2-piperidin-1-il-fenil)-acetamide. In una forma di realizzazione preferita, detto composto à ̈ 3-[[2-(2,3-diidro-1H-indol-1-il)-2-ossoetil]tio]-N-(2-metilfenil)-9H-1,2,4-Triazol[4,3-a]benzimidazolo-9-acetamide.
I processi sintetici per preparare un composto esemplificativo per ciascuna delle famiglie rivendicate sono riportati negli Esempi 1-3 che seguono.
Per la famiglia di composti (I), l’appropriato aril carbossilato viene fatto reagire con idrazina a ottenere una idrazide che viene poi fatta reagire con l’isotiocianato appropriato per dare un aril-4H-1,2,4-triazol-3-tiolo. Infine, il tiolo viene fatto reagire con la corretta 2-cloroacetammide fornendo così il prodotto desiderato (I).
Per la famiglia di composti (II) il corretto metil[(2-amminofenil) ammino]3-ossopropanoato viene riscaldato in xilene a ricadere per dare 1,3-diidro-2H-1,5-benzodiazepin-2-one, che à ̈ poi reagito con la corretta 2-cloroacetammide per dare il prodotto desiderato (II). Per la famiglia di composti (III) il corretto eteroaril tiolo viene fatto reagire con la corretta 2-cloroacetammide per dare il prodotto (III).
Dette famiglie di composti possiedono una elevata affinità per GPR17, significativamente superiore rispetto a ligandi endogeni e non sono correlate a ligandi noti per interagire con detto recettore, cioà ̈ agonisti e antagonisti di recettori P2Y e CysLTRs. L'energia di legame valutata per i composti qui rivendicati su GPR17 à ̈ significativamente migliore rispetto all'energia di legame valutata per qualsiasi altro dei composti testati, come spiegato negli esempi che seguono.
I composti della presente invenzione si rivelano utili nel trattare una varietà di condizioni patologiche associate con GPR17, in particolare, sclerosi multipla e patologie che coinvolgono il sistema immunitario, malattie cardiovascolari, malattie renali.
I metodi e tecniche per la preparazione di medicamenti di un composto della presente invenzione sono ben noti nella tecnica. Formulazioni farmaceutiche esemplificative e vie di somministrazione sono descritte di seguito. Un esperto nella tecnica apprezzerà che uno o più dei composti qui descritti, comprese le molte forme di realizzazione specifiche, sono preparati applicando le procedure standard di produzione farmaceutica. Tali farmaci possono essere somministrati al soggetto mediante metodi di somministrazione che sono ben noti nelle arti farmaceutiche.
È oggetto della presente invenzione un composto scelto dal gruppo comprendente composti di formula (I), (II), e (III), come sopra definiti, per l'uso nel trattamento di disturbi che comportano l’attivazione di GPR17, in particolare per il trattamento di malattie neurodegenerative croniche e/o acute, malattie infiammatorie, patologie che coinvolgono il sistema immunitario, malattie cardiovascolari, malattie renali. Detti disturbi vengono scelti dal gruppo costituito da morbo di Huntington, malattia di Machado-Joseph, Atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), Dentatorubral Atrofia Pallidoluisiana (DRPLA), sindrome dell'X fragile, fragile XE ritardo mentale, atassia di Friedreich, la distrofia miotonica, atassie spinocerebellari (tipi 8, 10 e 12), atrofia muscolare spinale (malattia di Werdnig-Hoffman, malattia di Kugelberg-Welander), il morbo di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica, morbo di Parkinson, la malattia di Pick, e le encefalopatie spongiformi, compromissione della memoria correlata all'età , demenza grano agirofilica, la degenerazione corticobasale, le condizioni causate da disfunzioni dello sviluppo cerebrovascolare, demenza-multi infartuale, demenza- sottocorticale, la demenza con corpi di Lewy, la demenza del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), la demenza mancante di istologia distinta, discinesia (parossistica), distonie, tremore essenziale, demenza fronto-temporale, malattie del motoneurone, atrofia sistemica multipla, sclerosi multipla e altre patologie demielinizzanti (ad esempio, leucodistrofie), la demenza vascolare. In una realizzazione preferita, detti composti vengono utilizzati in ischemia, trauma cerebrale e SM.
In una ulteriore realizzazione preferita, i composti scelti dal gruppo di composti di formula (I), (II) e (III) come sopra definiti sono utilizzati nel trattamento di una malattia demielinizzante, scelta tra MSM, schizofrenia, depressione, morbo di Alzheimer, morbo di Parkinson, malattia di Huntington, SLA o di una malattia neuroinfiammatoria.
In un'ulteriore forma di realizzazione, detti composti vengono utilizzati nell’ ischemia cerebrale, cardiaca e renale.
In alcune forme di realizzazione della presente invenzione, le composizioni vengono somministrate da soli, mentre in alcune altre realizzazioni, le composizioni sono preferibilmente presenti in una formulazione farmaceutica comprendente almeno un ingrediente attivo/agente, come definito sopra, insieme ad un supporto solido o in alternativa, insieme con uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili e facoltativamente altri agenti terapeutici. Ciascun eccipiente deve essere "accettabile", nel senso che à ̈ compatibile con gli altri ingredienti della formulazione e non pregiudizievole per il soggetto.
Contemplate formulazioni includono quelle adatte per la somministrazione orale e parenterale e anche sottocutanea, intramuscolare, endovenosa e intradermica. In alcune forme di realizzazione, le formulazioni vengono convenientemente presentate in forma di dosaggio unitario e preparate mediante qualsiasi metodo noto nella tecnica di farmacia. Tali metodi includono la fase di portare in associazione l'ingrediente attivo con l’eccipiente che costituisce uno o più ingredienti accessori. In generale, le formulazioni vengono preparate portando in associazione uniforme e intima (per esempio, miscelazione) l'ingrediente attivo con eccipienti e poi, se necessario, sagomando il prodotto.
Le formulazioni della presente invenzione adatte per somministrazione orale possono essere presentate come unità discrete quali capsule, cachet o compresse, in cui ciascuna unità contiene preferibilmente una quantità predeterminata dell'ingrediente attivo; come polvere o granuli; come una soluzione o sospensione in una soluzione acquosa o liquido non acquoso, o come un olio-in-acqua o una emulsione liquida acquain-olio liquido. In altre realizzazioni, l'ingrediente attivo viene presentato come un bolo, elettuario o pasta, ecc.
In alcune realizzazioni, le compresse comprendono almeno un ingrediente attivo e eventualmente uno o più agenti/ eccipienti sono fatti da compressione o stampaggio dei rispettivi agenti. In realizzazioni preferite, compresse vengono preparate comprimendo in una macchina idonea l'ingrediente attivo in una forma liberamente scorrevole quale una polvere o granuli, facoltativamente mescolata con un legante (per esempio, povidone, gelatina, idrossipropilmetilcellulosa), lubrificante, diluente inerte , conservante, disintegrante (ad esempio, amido glicolato sodico, polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilcellulosa di sodio reticolato), tensioattivo o disperdente. Le compresse stampate sono realizzate per stampaggio ponendo in una macchina adatta una miscela del composto in polvere (per esempio, ingrediente attivo), inumidito con un diluente liquido inerte. Le compresse possono eventualmente essere rivestite o incise e possono essere formulate in modo da fornire un rilascio lento o controllato del principio attivo in essa contenuto utilizzando, ad esempio, idrossipropilmetilcellulosa in proporzioni variabili per fornire il profilo di rilascio desiderato. Le compresse possono eventualmente essere dotate di un rivestimento enterico, per fornire un rilascio in parti dell'intestino diverse dallo stomaco. Formulazioni adatte per somministrazione parenterale includono soluzioni isotoniche acquose e non acquose per iniezione sterili che possono contenere antiossidanti, tamponi, batteriostatici e soluti che rendono la formulazione isotonica con il sangue del destinatario, e sospensioni sterili acquose e non acquose che possono includere agenti sospendenti e addensanti, e liposomi o altri sistemi micro particolati che sono progettati per indirizzare il composto a componenti del sangue o a uno o più organi. In alcune realizzazioni, le formulazioni sono presentate/formulate in dose unitaria o contenitori sigillati multidose, per esempio, ampolle e fiale, e possono essere conservate in una condizione liofilizzata (liofilizzato) che richiede solo l'aggiunta dell’eccipiente liquido sterile , ad esempio acqua per iniezioni, immediatamente prima dell'uso. Soluzioni e sospensioni per iniezione estemporanee possono essere preparate da polveri sterili, granuli e compresse del tipo precedentemente descritto.
Si dovrebbe comprendere che in aggiunta agli ingredienti particolarmente menzionati sopra, le formulazioni della presente invenzione possono includere altri agenti convenzionali nella tecnica per quanto riguarda il tipo di formulazione in questione, per esempio, quelle adatte per somministrazione orale possono includere tali ulteriori agenti come edulcoranti, addensanti e aromatizzanti. Inoltre à ̈ previsto che gli agenti, composizioni e metodi della presente invenzione essere combinati con altre composizioni adatte e terapie.
Esempi:
Esempio 1. Sintesi di N-[4-[5-[[2-[(4-clorofenil)ammino]-2-ossoetil]tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il]fenil]-benzammide di formula (I)
O
O NH O Benzoyl
chloride
CH3
H2N
O O CH3
a) b)
Ad una soluzione di a) in DCM / acqua e KOH à ̈ stata aggiunta una soluzione di una quantità equimolare di cloruro di benzoile in DCM, per dare il prodotto b)
che à ̈ stato poi fatto reagire con NH2NH2*H2O in EtOH ;ottenendo così la N-[4-(idrazinilcarbonil) ;fenil]benzammide) c). ;;O NH ;;NH O NH2;;c) ;;c) à ̈ stata quindi fatta reagire con MeNCS in EtOH in ;presenza di KOH, quindi acidificata con HCl ottenendo ;così la N-[4-(4-metil-5-solfanil-4H-1,2,4-triazol-3- ;il)fenil]benzammide d) ;O NH CH3;N ;SH ;NN;;d) ;;facendo reagire d) con 2-cloro-N-(4- ;clorofenil)acetammide e) in EtOH, KOH e TEA ;;NH ;Cl ;O Cl ;;e) ;;il prodotto desiderato à ̈ stato ottenuto. ;Esempio 2. Sintesi di 1H-1 ,5-N-(2,4-dimetossifenil) ;-2,3-diidro-2-oxo-4-fenil-1-benzodiazepine acetammide ;di formula (II) ;;H N<NH>2 H N N;O O O ;;O ;;a) b) ;Metil[(2-amminofenil)ammino]3-osso-3-fenilpropanoato ;a) à ̈ stato fatto reagire in xilene a 140°C per dare ;4-fenil-1,3-diidro-2H-1 ,5-benzodiazepin-2-one b) che ;à ̈ stato poi fatto reagire con 2-cloro-N-(2,4- ;dimetossifenil) acetammide c) in K2CO3, DMF per dare ;il prodotto desiderato che à ̈ 1H-1,5-N-(2,4- ;dimetossifenil)-2,3-diidro-2-osso-4-fenil-1- ;benzodiazepine-acetammide. La 2-cloro-N-(2,4- ;dimetossifenil)acetammide à ̈ stata ottenuta facendo ;reagire 2,4-dimetossibenzenamina con cloruro di ;cloroacetile in MeCN a riflusso. ;H3C ;O NH ;Cl ;O O CH3;;c) ;;Esempio 3. Sintesi di 3-[[2-(2,3-diidro-1H-indol-1- ;il)-2-ossoetil]tio]-N-(2-metilfenil)-9H-1,2,4- ;Triazol[4,3-a]benzimidazole-9-acetamide di formula ;(III) ;;CH3O Cl ;CH3;chloroacetyl chloride ;NH NH2;;a) b) ;;N O N ;ClNH;;H3C ;;d) ;;a) à ̈ stata fatta reagire in MeCN con cloruro di ;cloroacetile a riflusso per dare b) che à ̈ stato poi ;fatto reagire con 2-cloro-1H-benzimidazolo in K2CO3, ;DMF per dare d. d) à ̈ stato quindi fatto reagire con NH2NH2 * H2O in EtOH per dare e) che, fatto reagire con 2-cloro-1-(1,3-diidro-2H-isoindol-2-il)etanone, porta all'ottenimento della 3-[[2-(2,3-diidro-1H-indol-1-il)-2-ossoetil]tio]-N-(2-metilfenil)-9H-1,2,4-Triazol[4,3-a]benzimidazolo-9-acetammide desiderata
H S N O N N N NH
H3C
e)
Esempio 4, Preparazione del database moelcolare
La Platinum Collection Asinex (http://www.asinex.com/download-zone.html) Ã ̈ una biblioteca di composti lead-like contenente ca.
130.000 composti sintetizzati in-house.
Il file SD contenente tutte le strutture à ̈ stato scaricato
e una conformazione singola a bassa energia per ciascun ligando putativo contenuto nel file Asinex SD Ã ̈ stata prodotta.
Esempio 5, Docking molecolare
La proiezione in silico à ̈ stata effettuata con un approccio di docking molecolare. 1.000 conformazioni sono state generate per ogni ligando campionando i loro legami rotabili. La metodologia posizionamento selezionato à ̈ stata effettuata sovrapponendo triplette di atomi ligando e triplette di punti siti recettoriali. Prima di segnare tutti le pose generate, i complessi duplicati sono stati rimossi. Le pose accettate sono state valutate secondo il punteggio di Londra dG, che stima l'energia libera di legame del ligando da un dato di posa.
Tutti i ligandi contenuti nella libreria Platinum sono stati testati secondo la procedura sopra. I 15 migliori punteggi sono stati sottoposti nuovamente alla procedura di docking stessa, mantenendo per ognuno di essi 300 pose. L'affinità di legame stimata e l'efficienza di legame sono stati calcolati, e il pKi à ̈ stato calcolato attraverso l'energia di legame libera stimato con la funzione di Londra punteggio dG.
Dati relativi all’energia di docking ottenuta per un pannello di composti testati in silico sul modello strutturale CXCR4 sono riportati in Tabella 1. Nella prima sezione della tabella, i dati dei composti appartenenti alle 3 famiglie di composti qui rivendicate vengono riportati. Nella seconda sezione, i dati di composti che non condividono le strutture rivendicate sono riportati. Per questo secondo gruppo di composti, l'energia di docking à ̈ notevolmente superiore a quella osservata per il primo gruppo di composti, indicando una bassa affinità per il recettore.
Tabella 1
Composti Energia di docking
Composti di formula (I)
N-[4-[5-[[2-[(4-clorofenil)amino]-2--32.569 ossoetil]tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-yl]fenil]-benzamide
N-Fenil-2-(5-m-tolil-2H-[1,2,4]triazol- -7,295
3-ylsulfanil)-acetamide
2-(5-m-Tolil-2H-[1,2,4]triazol-3- -9,987 ylsulfanil)-acetamide
N-Naftalen-1-yl-2-(5-m-tolil-2H- -18,409
[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetamide
N-Tiazol-2-yl-2-(5-p-tolil-4H- -14,440
[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetamide
N-(2-Metil-3H-benzoimidazol-5-yl)-2-(5- -5,990 fenil-4H-[1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-acetamide
Composti di formula (II)
1H-1,5-N-(2,4-dimetossifenil)-2,3--32.200 diidro-2-oxo-4-fenil benzodiazepine-1-acetamide
N-Benzil-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-acetamide<-8,498>
N-(2,3-Dimetil-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil--29.188 2,3-diidro-benzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-acetamide
N-(2,6-Dimetil-fenil)-2-(2-oxo-4-fenil--24,581 2,3-diidro-benzo[b][1,4]diazepin-1-yl)-acetamide
Composti di formula (III)
3-[[2-(2,3-diidro-1H-indol-1-yl)-2--35.597 oxoetil]tio]-N-(2-metilfenil)-9H-1,2,4-Triazol[4,3-a]benzimidazole-9-acetamide
2-[9-(4-Chloro-benzil)-9H--24.021 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-(3,4-diidro-1H-isoquinolin-2-etanone
2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1- -23,531 c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-1-pirrolidin-1-yl-etanone
2-[9-(4-Cloro-benzil)-9H- -22,275 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-pirrolidin-1-yl-etanone
1-(3,4-Diidro-2H-quinolin-1-yl)-2-(6,8- -21,426 dimetil-9H-1,3,4,9-tetraaza-fluoren-2-ylsulfanil)-etanone
2-[3-(2-Oxo-2-piperidin-1-yl- -21,251 etilsulfanil)-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-yl]-1-pirrolidin-1-yl-etanone
2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1- -20,713 c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-1-(2,3-diidro-indol-1-yl)-etanone
2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1- -20,700 c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-1-piperidin-1-yl-etanone
2-[9-(4-Metil-benzil)-9H- -19,385 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-(4-metil-piperidin-1-yl)-etanone
2-{3-[2-(3,4-Diidro-2H-quinolin-1-yl)-2- -17,248 oxo-etilsulfanil]-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-yl}-1-pirrolidin-1-yl-etanone
2-[9-(2-Cloro-benzil)-9H- -17,126 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-pirrolidin-1-yl-etanone
2-{3-[2-(2,3-Diidro-indol-1-yl)-2-osso- -14,847 etilsulfanil]-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-yl}-1-pirrolidin-1yletanone
1-(2,3-Diidro-indol-1-yl)-2-[9-(4-metil- -13,766 benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-etanone
2-{3-[2-(3,4-Diidro-1H-isoquinolin-2- -13,030 yl)-2-osso-etilsulfanil]-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol 9-yl}-1-pirrolidin-1yl-etanone
1-(3,4-Diidro-2H-quinolin-1-yl)-2-[9-(4- -12,962 fluoro-benzil)-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil
2-[9-(2-Fluoro-benzil)-9H- -12,758 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-pirrolidin-1-yl-etanone
N-Cicloesil-2-[3-(2-osso-2-pirrolidin-1- -12,439 yl-etilsulfanil)-benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-9-yl]-acetamide
2-[9-(4-Fluoro-benzil)-9H- -12,181 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-pirrolidin-1-yl-etanone
2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1- -11,970 c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-1-(3,5-dimetil-piperidin-1-yl)-etanone
2-[9-(4-Metil-benzil)-9H- -10,300 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-1-(3-metil-piperidin-1-yl)-etanone
2-[9-(4-Metil-benzil)-9H- -8,359 benzo[4,5]imidazo[2,1-c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil]-N-(2-piperidin-1-ylfenil)-acetamide
2-(9-Benzil-9H-benzo[4,5]imidazo[2,1--23.545 c][1,2,4]triazol-3-ylsulfanil)-N-(2-piperidin-1-yl-fenil)-acetamide
Altri composti
Benzenesulfonamide, 4-chloro-N-[(5,6-diidro-6-oxo-1,3-dioxolo[4,5-g]quinolin-<208.559>7-yl)metil]-N-[(tetraidro-2-furanil)metil]-
Propanamide,N-[4-[[2-[(8,9,10,11
223.048 tetraidro[1]benzotieno[3,2-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-yl)tio]acetyl]amino]fenil]
Acetamide,N-(5-metil-3-isossazolil)-2-253.290 [(8,9,10,11-tetraidro-5-metil[1]benzotieno[3,2-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3-yl)tio]-
Acetamide,N-[4-(1,1-dimetiletil)-2-253.916 tiazolil]-2-[(5-etil-8,9,10,11-tetraidro[1]benzotieno[3,2-e]-1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidin-3-yl)tio]-
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Claims (9)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula (II) N NNHR<O>O R<2> (II) in cui R<2>Ã ̈ H, un alchile C1-C4 lineare o ramificato, C1-C4 alchil fenile lineare o ramificato eventualmente sostituito, un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri facoltativamente sostituito ed eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi scelti tra N, O, S e R Ã ̈ H, un gruppo C1-C4 alchil fenile lineare o ramificato eventualmente sostituito, un mono, bi o triciclo saturo o insaturo avente da 3 a 16 membri facoltativamente sostituito ed eventualmente contenente da 1 a 4 eteroatomi selezionati tra N, O, S o loro sali farmacologicamente accettabili per l'uso come medicamento.
- 2. I composti per l'uso secondo la rivendicazione 1 in cui R<2>Ã ̈ H, fenile, oppure un fenile mono, bi o tri sostituito, in cui detti sostituenti su detto fenile sono scelti indipendentemente tra metile, etile, metiletil, acetile, metossi, etossi, F, Cl, Br, I, carbossietile, trifluorometile, metiltio, dimetilamino; R Ã ̈ H, fenile, benzile, feniletile, fenilpropile, un fenile mono, bi o tri sostituito, in cui detti sostituenti su detto fenile sono scelti indipendentemente tra metile, etile, metiletil, acetile, metossi, etossi, F, Cl, Br, I, carbossietile, trifluorometile, metiltio, dimetilamino, o R Ã ̈ 1,3-benzodiossol-5-il-2,3-diidro, 2,3-diidro-1,4-benzodiossin-6-il, 2-furanilmetil, cicloesano.
- 3. I composti per l'uso secondo la rivendicazione 1 in cui R<2>Ã ̈ fenile e R Ã ̈ 2,4 dimetossifenile, benzile, 2,3-dimetilfenile, 2,6-dimetilfenile.
- 4. I composti per l'uso secondo la rivendicazione 1 scelti dal gruppo comprendente N-(2,4-dimetossifenil)-2,3-diidro-2-osso-4-fenil-1H-1,5-benzodiazepina-1-acetammide, N-Benzil-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)-acetammide, N-(2,3-dimetil-fenil)-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)-acetammide, N-(2,6-dimetil-fenil)-2-(2-osso-4-fenil-2,3-diidrobenzo[b][1,4]diazepin-1-il)-acetammide.
- 5. I composti per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, in cui detti composti sono usati nel trattamento di disturbi che comportano disfunzione del GPR17, detti disturbi essendo preferibilmente scelti dal gruppo comprendente malattie neurodegenerative croniche e/o acute, preferibilmente sclerosi multipla, malattie infiammatorie, patologie che coinvolgono il sistema immunitario, malattie cardiovascolari, malattie renali.
- 6. Una composizione farmaceutica comprendente almeno uno dei composti scelti tra i composti secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4.
- 7. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6, comprendente inoltre un ulteriore principio attivo dove detto ulteriore principio attivo à ̈ attivo nel trattamento di malattie neurodegenerative croniche e/o acute, sclerosi multipla preferibilmente, malattie infiammatorie, patologie che coinvolgono il sistema immunitario, malattie cardiovascolari, malattie renali.
- 8. La composizione farmaceutica secondo la rivendicazione 6 o 7 per l'uso nel trattamento di un disturbo scelto dal gruppo comprendente: morbo di Huntington, malattia di Machado-Joseph, Atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), Dentatorubral Atrofia Pallidoluisiana (DRPLA), sindrome dell'X fragile, fragile XE ritardo mentale, atassia di Friedreich, la distrofia miotonica, atassie spinocerebellari (tipi 8, 10 e 12), atrofia muscolare spinale (malattia di Werdnig-Hoffman, malattia di Kugelberg-Welander), il morbo di Alzheimer, la sclerosi laterale amiotrofica, morbo di Parkinson, la malattia di Pick, e le encefalopatie spongiformi, compromissione della memoria correlata all'età , demenza grano agirofilica, la degenerazione cortico-basale, le condizioni causate da disfunzioni dello sviluppo cerebrovascolare, demenza-multi infartuale, demenza- sottocorticale, la demenza con corpi di Lewy, la demenza del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), la demenza mancante di istologia distinta, discinesia (parossistica), distonie, tremore essenziale, demenza fronto-temporale, malattie del motoneurone, atrofia sistemica multipla, sclerosi multipla e altre patologie demielinizzanti (ad esempio, leucodistrofie), demenza vascolare.
- 9. La composizione farmaceutica secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 6 a 8 per il trattamento della sclerosi multipla.
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|---|---|---|---|---|
| WO2000046203A2 (en) * | 1999-02-04 | 2000-08-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof |
| WO2011060321A1 (en) * | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Chdi, Inc. | Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
-
2012
- 2012-05-09 IT IT000785A patent/ITMI20120785A1/it unknown
Patent Citations (2)
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