ES2260277T3 - Compuestos de urea y sus procedimientos de utilizacion. - Google Patents
Compuestos de urea y sus procedimientos de utilizacion.Info
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Abstract
Un compuesto de **Fórmula** donde X1 es CR1 o N; donde X2 es CR1 o N; donde X3 es CH o N; siempre que sólo uno de X1, X2 y X3 pueda ser N; donde R1 es uno o más sustituyentes seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido, piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente sustituido, morfolinilo, 1, 4-dioxa-8- aza-espiro[4, 5]decilo, piridilo, fenilo, alquilo C1- C6, haloalquilo C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, amino, azidoalquilo C1-C4, cianoalquilo C1-C4, aminoalquilo C1-C4, halo, hidroxi, (pirrolidinilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, (piperidinilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, (piperazinilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, morfolinilo-C1-C2-, (imidazolilo opcionalmente sustituido)-C1-C2-, ftalimidilo-C1-C2-, azepanilo-C1-C2- opcionalmente sustituido, 1, 4- dioxa-8-azaespiro[4, 5]decilo-C1-C2-, fenoxi-C1-C2- opcionalmente sustituido, alquil(C1-C4)aminotio- carbonilo, alcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, alquil(C1- C4)aminoalquilo C1-C4, hidroxialquil(C1-C4)amino- alquilo C1-C4, aminoalcoxi(C1-C4)alquilo C1-C4, (1- aza-biciclo[2, 2, 2]oct-3-il)oxi, pirrolidinilalcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, azetidinilalcoxi C1- C4 opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi C1-C4 opcionalmente sustituido, alquil(C1-C4)aminoalcoxi C1-C4, tetrahidrofuril-O-, tetrahidrofurilalcoxi C1- C4, piridiloxi opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C4)carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros)alquil(C1-C4)amino- carbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)carbonilo, alquil(C1-C4)aminocarbonilo, alquil(C1-C4)aminoalquil(C1-C4)aminocarbonilo, aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene N)alquil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)amino, alquil(C1-C4)aminoalquil(C1-C4)aminoalquilo C1-C4, y alquil(C1-C4)aminoalquil(C1-C4)amino;y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Description
Compuestos de urea y sus procedimientos de
utilización.
Esta invención se sitúa en el campo de los
agentes farmacéuticos y se refiere específicamente a los compuestos,
composiciones, usos y métodos para tratar los trastornos
relacionados con la proliferación celular y los trastornos
relacionados con la apoptosis.
La identificación de agentes terapéuticos
eficaces en el tratamiento de las enfermedades neoplásicas o para el
tratamiento de trastornos neurológicos es el sujeto de esfuerzos de
investigación significativos.
Las proteína quinasas representan una gran
familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación de
una amplia variedad de procesos celulares y el mantenimiento del
control sobre la función celular. En una lista parcial de tales
quinasas se incluyen ab1, ATK, bcr-ab1, Blk, Brk,
Btk, c-kit, c-met,
c-src, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7,
CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4,
Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr,
FLK-4, flt-1, Fps, Frk, Fyn, Hck,
IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn,
MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70.
Como tal, la inhibición de las quinasas se ha vuelto un importante
objetivo terapéutico.
La proliferación celular es la reproducción
rápida de las células, por ejemplo mediante división celular. El
ciclo celular, que controla la proliferación celular, es controlado
a su vez por una familia de quinasas denominada quinasas
dependientes de ciclina (CDK). La regulación de la activación de CDK
es compleja, y requiere la asociación de CDK con un miembro de la
familia de las ciclinas de las subunidades reguladoras. Se produce
un nivel adicional de regulación a través de fosforilaciones tanto
activadoras como desactivadoras de la subunidad CDK. La activación y
desactivación coordinada de diferentes complejos de ciclina/CDK es
necesaria para la progresión normal a través del ciclo celular.
Ambas transiciones críticas G1-S y
G2-M son controladas mediante la activación de
diferentes actividades de ciclina/CDK. La pérdida de control de la
regulación de CDK es un evento frecuente en las enfermedades
hiperproliferativas y el cáncer. (T. Noguchi y col., Am. J. Pathol.,
156, 2135-47 (2000)). Como tal, la inhibición de las
CDK se ha vuelto un objetivo importante en el estudio de agentes
quimioterapéuticos (A. Senderowicz y E. Sausville, J. Nat. Canc.
Instit., 92, 376-87 (2000)).
Las quinasas también han sido implicadas en
enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por ejemplo,
los pacientes que padecen apoplejía, enfermedad de Alzheimer o
enfermedad de Parkinson podrían beneficiarse de la inhibición de las
quinasas. Se ha demostrado que Cdk5 está implicada en la patología
del Alzheimer (R. Maccioni, y col., Eur. J. Biochem., 268,
1518-27 (2001)) y en el desarrollo neuronal (G.
Paglini y A. Caceres, Eur. J. Biochem., 268, 1528-33
(2001)).
Las proteína quinasas también controlan la
muerte celular programada, también conocida como apoptosis. La
apoptosis es un proceso fisiológico ubicuo utilizado para eliminar
las células deterioradas o no necesitadas en los organismos
multicelulares. Se cree que la desregulación de la apoptosis está
implicada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. El
fracaso de la muerte celular apoptótica ha sido implicado en algunos
cánceres, así como en los trastornos autoinmunitarios. Por el
contrario, el incremento de la apoptosis está asociado con una
variedad de enfermedades que implican pérdida de células tales como
los trastornos neurodegenerativos y el SIDA. Como tal, la
inhibición de la apoptosis se ha vuelto un objetivo terapéutico
importante. Se ha demostrado que Cdk5 está implicada en la patología
de la apoptosis (A. Catania y col., Neuro-Oncology,
89-98 (Abril 2001)).
Los compuestos heterocíclicos sustituidos son
conocidos en la técnica de los plaguicidas. En WO 00/24735,
publicada el 4 de Mayo de 2.000 se describen
1-piridil-1,2,4-triazoles
como plaguicidas. En WO 00/24739, publicada el 4 de Mayo de 2.000 se
describen 1,2,4-triazoles como plaguicidas. En WO
97/01552, publicada el 16 de Enero de 1.997 se describen
1,2,4-triazoles como agentes antifúngicos. En DE
4.204.492 se describen benzamidas sustituidas como plaguicidas. En
WO 98/57969, publicada el 23 de Diciembre de 1.998, se describen
heterociclilpiridinas como plaguicidas. En GB 2.293.380, publicada
el 27 de Marzo de 1.996, se describe el uso de compuestos
heterocíclicos como plaguicidas. En la Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.693.667, presentada en 2 de Diciembre de 1.997, se describen
compuestos heterocíclicos para el tratamiento de la enfermedad del
Pietín de los Cereales. En EP 468695 se describen compuestos
fungicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.294.596,
presentada en 15 de Marzo de 1.994, se describen triazolinonas
herbicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm. 5.395.818,
presentada en 7 de Marzo de 1.995, se describen triazolinonas
herbicidas.
También se conocen tiazoles sustituidos en la
técnica de los plaguicidas. En la Patente de los Estados Unidos Núm.
4.260.765, presentada el 7 de Abril de 1.981, se describen
2-(3-piridil)-5-tiazolocarboxamidas
para el tratamiento de áfidos. En la Patente de los Estados Unidos
Núm. 5.945.380, presentada el 31 de Agosto de 1.999, se describen
4-(4-piridil)pirazoles como insecticidas. En
WO 89/00568, publicada el 26 de Enero de 1.989, se describen
derivados de nicotina como fungicidas.
Las ureas heterocíclicas son conocidas en la
técnica farmacéutica. En WO 99/23091, publicada el 14 de Mayo de
1.999, se describen compuestos heterocíclicos como
antiinflamatorios. En WO 99/32455, publicada el 1 de Julio de 1.999,
se describen ureas heterocíclicas como inhibidores de la quinasa
RAF. En WO 99/32110, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen
ureas heterocíclicas como inhibidores de la quinasa p38. En WO
99/32106, publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen ureas
heterocíclicas como inhibidores de la quinasa RAF. En WO 99/32111,
publicada el 1 de Julio de 1.999, se describen ureas heterocíclicas
como inhibidores de la quinasa p38. En WO 99/32436, publicada el 1
de Julio de 1.999, se describen compuestos de urea como inhibidores
de la quinasa RAF. En WO 99/32463, publicada el 1 de Julio de 1.999,
se describen compuestos de urea que inhiben la quinasa p38. En WO
98/52558, publicada el 26 de Noviembre de 1.998, se describen
compuestos de urea para la inhibición de la quinasa p38. En WO
99/00357, publicada el 7 de Enero de 1.999, se describen compuestos
de urea como inhibidores de la quinasa p38. En WO 99/58502,
publicada el 18 de Noviembre de 1.999, se describen compuestos e
urea como inhibidores de la quinasa p38. En la Patente de los
Estados Unidos Núm. 5.821.245, presentada el 13 de Octubre de
1.998, se describen derivados de naftaleno sustituido para el
tratamiento del crecimiento celular. En la Patente Británica Núm.
1.437.895 se describen 2-tiazolilureas para el
tratamiento de úlceras. En la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.364.871, presentada el 15 de Noviembre de 1.994 se describen
tiazoles como compuestos anti-úlcera. En WO 99/21555, publicada el 6
de Mayo de 1.999, se describen tiazoles sustituidos con piridilo
como antagonistas del receptor de adenosina A3. En WO 96/23783 se
describen derivados de indol como antagonistas del receptor
5-HT. En la Patente de los Estados Unidos Núm.
5.208.248 se describen derivados de indazol como antagonistas del
receptor 5-HT. En WO 99/46244, publicada el 16 de
Septiembre de 1.999 se describen compuestos heterocíclicos como
tirosina fosfatasas. En la Patente Británica Núm. 2.263.109,
publicada el 14 de Julio de 1.993, se describen piridiltiazoles como
antagonistas del receptor PAF.
Los compuestos de tiazol también han sido
descritos como inhibidores de CDK. En WO 00/26203, publicada el 11
de Mayo de 2.000, se describen 2-ureidotiazoles como
inhibidores de cdk. En WO 99/65884 se describen
2-aminotiazoles como inhibidores de CDK. En WO
99/24416 se describen 2-aminotiazoles como
inhibidores de CDK.
No obstante, los compuestos de la presente
invención no han sido descritos como inhibidores de la proliferación
celular o de la apoptosis por ejemplo para el tratamiento del cáncer
o la apoplejía.
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento
de los trastornos proliferativos celulares, los trastornos
neurológicos y la apoptosis es definido por la Fórmula II
donde X^{1} es CR^{1} o N;
donde X^{2} es CR^{1} o N; donde X^{3} es CH o N; siempre que
sólo uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} pueda ser
N;
donde R^{1} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido,
piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente
sustituido, morfolinilo,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, amino, azidoalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, (pirrolidinilo
opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
(piperidinilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
(piperazinilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
morfolinilo-C_{1}-C_{2}-,
(imidazolilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
ftalimidilo-C_{1}-C_{2}-,
azepanilo-C_{1}-C_{2}-
opcionalmente sustituido,
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo-C_{1}-C_{2}-,
fenoxi-C_{1}-C_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1}-C_{4})aminotiocarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{4},
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
aminoalcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4},
(1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)oxi,
pirrolidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido, azetidinilalcoxi C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofuril-O-,
tetrahidrofurilalcoxi C_{1}-C_{4}, piridiloxi
opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterociclil(de 5 o 6
miembros)alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene
N)carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene
N)alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, y
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{2} se selecciona entre halo, alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, benzodioxolilo opcionalmente
sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente
sustituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros
no sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no
sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, amino,
nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
(fenilo opcionalmente sustituido)sulfonilamino, ciano,
haloalcoxi C_{1}-C_{2}, heterociclilo que
contiene N de 5 o 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que
contiene N de 6 miembros)sulfonilo,
haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilaminosulfonilo
y (fenilo opcionalmente sustituido)aminosulfonilo, y
heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4},
haloalquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, amino, halo, piperidinilo,
morfolinilo,
alquil(C_{1}-C_{2})piperazinilo,
alquil(C_{1}-C_{3})aminotiocarbonilo,
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{2})amino y N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-C_{4})amino; y
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo C_{1}-C_{4}, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo, aminocarbonilo, haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino, morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})amino, N,N-di-alquil(C_{1}-C_{2})amino y N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-C_{4})amino; y
donde Y^{2} se selecciona entre O, NH y
CH_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
La invención se refiere adicionalmente a los
compuestos seleccionados del grupo formado por
1-piridin-2-il-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(6-etilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)urea;
1-(6-dietilaminometil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
1-(6-fenoxi-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-etoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)-urea;
1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-piridin-4-il)-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(4-aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
y
1-{6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea.
Una familia de compuestos específicos de
particular interés en la Fórmula II consta de los compuestos y sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos siguientes:
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea;
1-{6-[3-(2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato
de etilo;
(1-Hidroximetil-3-metil-butil)-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-carbamato
de t-butilo;
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilmetil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-urea;
1-[6-(3-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(2-Metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Azepan-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato
de etilo;
1-[6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil]piperidino-2-carboxilato
de etilo;
N,N-Dietil
1-(6-(3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido}piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida;
Ácido
1-(6-(3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-3-carboxílico;
1-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido}piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxilato
de metilo;
1-[6-(3-Metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(2-Fenoxi-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
3-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloximetil}-azetidino-1-carboxilato
de t-butilo;
4-(2-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-iloxi}etil)piperidino-1-carboxilato
de t-butilo;
1-[6-(4-Dimetilaminometil-fenoximetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-metilfenil)oximetilpiridin-2-il)urea;
1-(5-Metoximetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(5-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-(2-ftalimidiletil)piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Cianometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-Cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-(6-Aminopiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Morfolin-4-il-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2,4-Dimetilfenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-p-toliloxipiridin-2-il)-urea;
1-(4-Oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(4-Bencilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-(4-Propilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-[4-(2-Hidroxi-etilamino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-(4-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(4-Cianofenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(4-Hidroxiimino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)-urea;
1-(6-(1-Aza-biciclo[2.2.2]oct-3-iloxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(2-Metiltiazol-4-il)-3-(6-fenoxi-piridin-2-il)urea;
1-[6-(1-Metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(3,4-Difluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[4-(2-Aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Metilamida de ácido
6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carbotioico;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Metilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[6-(2-Dimetilamino-etilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Dietilamino-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]nicotinamida;
4-{4-[3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido]tiazol-2-il}benzenosulfonamida;
2-Dimetilaminoetil
6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
1-[6-(4-Etilpiperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea;
1-[6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(6-Hidrocimetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
Dietil
6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
Éster etílico de ácido
6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carboxílico;
1-[6-(Piperidino-1-carbonil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-9-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Metilpiperazin-2-il)piridin-2-il]-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
Metil
6-(3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
1-(6-(Piperidino-1-carbonil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Etilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Etil
6-(3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida;
Etil
6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-tiocarboxamida;
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]urea;
1-(6-Piperidin-2-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea;
1-(3-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-2-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea;
Hidrocloruro de
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea;
Hidrocloruro de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato
de etilo;
Hidrocloruro de
1-[6-(3,5-dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de
1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de
1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de
1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato
de etilo;
Hidrocloruro de
1-(6-azepan-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de
1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Hidrocloruro de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]piridin-2-ilmetil}-piperidino-2-carboxilato
de etilo;
Hidrocloruro de N,N-dietil
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida;
Hidrocloruro de
1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea;
1-[6-(Azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
1-[6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-aminopiridin-1-il)urea;
1-[2-(2,6-Dicloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]urea;
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il]tiazol-4-il]urea;
1-[6-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-3-il)tiazol-4-il]urea;
1-[6-(Morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea;
Ácido
1-{6-[3-(2-(4-piridinil)-4-tiazolil)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxílico;
1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-(Propilamino)piperidin-1-ilmetil]piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[4-(2-Hidroxietilamino)piperidin-1-ilmetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
N-(6-Aminometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[(3-Hidroxipropilamino)metil]-piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2-Hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
Ácido
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxílico;
4-{4-[3-(6-Propil-piridin-2-il)-ureido)-tiazol-2-il}benzenosulfonamida;
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propilpiridin-2-il)urea;
(4-{4-[3-(6-propilpiridin-2-il)ureido]-tiazol-2-il}fenil)carbamato
de t-butilo;
2-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea;
1-{6-[2-(1-Metilpiperidin-4-il)etoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[6-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[5-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-{6-[2-Aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-{6-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2-Metoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)urea;
1-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-(2-Bromotiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Etoxifenil)tiazol-9-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Dimetilaminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-feniltiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetilpiridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3,5-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2,4-Difluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3,4-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(1H-Indol-5-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-[2-(4-Metiltiofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Cianofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Metoxifenil)tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-2-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(2-Metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(3-Hidroxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[2-(4-Metoxifenoximetil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-{6-[(2-Dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
4-{4-[3-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-ureido]tiazol-2-il}-bencenosulfonamida;
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(3-piridin-3-il-fenil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-[3-(1-morfolinil)propil]amino]piridinil]urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea;
N-[2-(3-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-trifluorometilpiridinil)urea;
N-[2-metil-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-metil-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(3-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea;
N-[2-(3-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea;
N-[2-(2-tienil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-bromopiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-cloropiridinil)urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-(1-piperidinil)piridinil]urea;
N-[2-(2-etil-4-piridinil)-4-tiazolil)-N'-2-(6-propilpiridinil)urea;
Ácido
[[(2-(4-piridinil)-4-tiazolilamino)carbonil)-amino]-6-piridinil-2-carboxílico;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-morfolinil)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-(2-metil-4-piperazinil)piridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N''-metilaminotiocarbonil)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dimetilaminometil)piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil)-N'-2-[6-(N'-metilaminometil)piridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-3-(1-bromoisoquinolinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil)-N'-2-[[[3-(1-morfolinil)propil]aminocarbonil]piridinil]urea;
N-[2-(2-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-[3-(1-morfolinil)propilamino]piridinil]urea;
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dimetilaminoetilamino)piridinil]urea;
y
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea.
Los compuestos de la presente invención podrían
ser útiles para, pero no limitados a, el tratamiento de las
enfermedades proliferativas o de la apoptosis.
Los compuestos de la invención están dotados de
actividad inhibidora de quinasas, tal como actividad inhibidora de
CDK/ciclina quinasa y actividad inhibidora de KDR.
Los compuestos de la invención son útiles en la
terapia como agentes antineoplasia.
Los compuestos de la invención podrían ser
útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo el cáncer,
incluyendo, pero no limitados a: carcinomas tales como cáncer de
vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de
pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario,
páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel (incluyendo
carcinoma de células escamosas); tumores hematopoyéticos de linaje
linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin, linfoma de células
pilosas y linfoma de Burkitt); tumores hematopoyéticos de linaje
mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas,
síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítica); tumores de
origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y
otros sarcomas, v.g. de tejido blando y hueso); tumores del sistema
nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma,
neuroblastoma, glioma y schwannomas); y otros tumores (incluyendo
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma
pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma
de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para
el tratamiento de neoplasias seleccionado entre cáncer de pulmón,
cáncer de colon y cáncer de mama.
Debido al papel clave de las CDK en la
regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son
útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos celulares
proliferativos tales como, por ejemplo, trastornos proliferativos de
los vasos sanguíneos incluyendo la artritis y la restenosis;
trastornos fibróticos incluyendo cirrosis hepática y aterosclerosis;
trastornos proliferativos de las células mesangiales incluyendo
glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis maligna,
síndromes de microangiopatía trombótica, rechazo de trasplantes y
glomerulopatías; trastornos metabólicos incluyendo psoriasis,
diabetes mellitus, curación de heridas crónicas, inflamación, y
retinopatía diabética y otros trastornos de la visión; y otros
incluyendo hiperplasia prostática benigna, poliposis adenomatosis
familiar, neurofibromatosis, fibrosis pulmonar, angiogénesis,
metástasis, proliferación de las células lisas vasculares, estenosis
post-quirúrgica y formación de cicatrices
hipertróficas, eczema, enfermedad inflamatoria del intestino, choque
endotóxico, e infecciones fúngicas.
Los compuestos de la invención son útiles para
evitar la fosforilación de la proteína tau.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo lesiones
neurológicas y enfermedades neurodegenerativas, tales como, pero no
limitadas a la apoplejía, el trauma cerebral, la epilepsia, la
lesión de la médula espinal, la isquemia, la esclerosis múltiple,
los trastornos relacionados con la visión incluyendo pero no
limitados al glaucoma y la degeneración macular, la pérdida de
audición, la demencia relacionada con el SIDA, la retinitis
pigmentosa, la atrofia muscular espinal, la degeneración cerebelar,
la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington y la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de fórmula I, como inhibidores de
las CDK, pueden modular el nivel de síntesis de ARN y ADN celular.
Estos agentes podrían ser útiles por consiguiente en el tratamiento
de las infecciones virales, incluyendo pero no limitadas a HIV,
virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus, virus de
Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus.
Los compuestos de esta invención pueden actuar
también como inhibidores de otras proteína quinasas, v.g. KDR, IKK,
JNK3, y ser efectivos de este modo en el tratamiento de las
enfermedades asociadas con otras proteína quinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de
humanos, estos compuestos también son útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Entre los
animales más preferidos se incluyen caballos, perros, y gatos.
Los inhibidores de ciertas quinasas pueden tener
utilidad en el tratamiento de enfermedades en las que la quinasa no
está mal regulada, pero no obstante es esencial para el
mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición
de la actividad quinasa podría actuar como una cura o como paliativo
para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el
virus del papiloma humano, interrumpen el ciclo celular y llevan las
células a la fase S del ciclo celular. Evitando que las células
entren en la síntesis de ADN tras la infección viral inhibiendo las
actividades de iniciación de la fase S esenciales tales como CDK2,
se puede interrumpir el ciclo vital del virus evitando la
replicación del virus. Este mismo principio puede ser utilizado para
proteger las células normales del organismo de la toxicidad de los
agentes quimioterapéuticos específicos del ciclo. La inhibición de
CDK2 o CDK4 evitará la progresión en el ciclo en las células
normales y limitará la toxicidad de los agentes citotóxicos que
actúan en la fase S, G2 o en la mitosis. Además, también se ha
demostrado que la actividad CDK2/ciclina E regula
NF-KB: La inhibición de la actividad CDK2 estimula
la expresión génica dependiente de NF-KB, un evento
mediado por las interacciones con el coactivador p300.
NF-KB regula los genes implicados en las respuestas
inflamatorias, (tales como las quimioquinas factores de crecimiento
hematopoyéticos y las moléculas de adherencia a leucocitos) y puede
estar implicado en la supresión de las señales apoptóticas en la
célula. Así, la inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis
inducida por fármacos citotóxicos a través de un mecanismo que
implica a NF-KB. La inhibición de la actividad CDK2
puede tener utilidad también en otros casos en los que la regulación
de NF-KB juega un papel en la etiología de la
enfermedad. Se puede considerar un ejemplo adicional de las
infecciones fúngicas: La inhibición de las quinasas de
Aspergillus Cdc2/CDC28 o Nim A puede ocasionar la parada o
muerte del hongo, mejorando el resultado terapéutico para pacientes
con estas infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles como
moduladores de la apoptosis. Como tales son útiles en la prevención
del desarrollo del SIDA en individuos infectados por el VIH, las
enfermedades autoinmunitarias (incluyendo pero no limitadas a el
lupus generalizado, eritematoso, la glomerulonefritis mediada
autoinmunitaria, la artritis reumatoide y la diabetes mellitus
autoinmunitaria), los síndromes mielodisplásicos, la anemia
aplásica, la lesión isquémica asociada con el infarto de corazón, la
apoplejía y la lesión por reperfusión, los trastornos relacionados
con la visión incluyendo pero no limitados al glaucoma y la
degeneración macular, la arritmia, la aterosclerosis, las
enfermedades del hígado inducidas por toxinas o relacionadas con el
alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo pero no limitadas a
anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades degenerativas del
sistema musculoesquelético (incluyendo pero no limitadas a
osteoporosis), rinosinusitis sensible a la aspirina, fibrosis
quística, enfermedades del riñón y dolor por cáncer.
En el término "prevención" se incluye la
prevención del comienzo de los trastornos en conjunto o el retraso
del comienzo de una fase preclínicamente evidente de trastornos en
los individuos. En esto se incluye el tratamiento profiláctico de
aquellos en riesgo de desarrollar una enfermedad, tal como un
cáncer, por ejemplo.
Se desea que la frase "terapéuticamente
eficaz" califique la cantidad de cada agente, que alcanzará la
meta de la mejora de la gravedad de un trastorno y la frecuencia de
incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí mismo,
evitando los efectos secundarios adversos asociados típicamente con
las terapias alternativas. Por ejemplo, los agentes terapéuticos
neuroplásicos efectivos prolongan la supervivencia del paciente,
inhiben el crecimiento celular rápidamente proliferativo asociado
con el neoplasma o efectúan una regresión del neoplasma.
Alternativamente, los agentes terapéuticos eficaces para el
tratamiento de los trastornos neurológicos minimizan el deterioro de
la lesión, mejoran las funciones cognitivas, y similares.
El término "H" indica un átomo de hidrógeno
sencillo. Este radical puede estar anclado, por ejemplo, a un átomo
de oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se utiliza el término "alquilo", o
bien solo o bien en otros términos tales como "haloalquilo" y
"alquilamino", abarca los radicales alquilo lineales o
ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de
carbono o, preferiblemente, uno hasta aproximadamente doce átomos de
carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales
"alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis
átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo, isoamilo, hexilo y similares. Son
aún más preferidos los radicales alquilo inferior que tienen de uno
a cuatro átomos de carbono. El término "alquilenilo" abarca los
radicales alquilo divalentes unidos por puente tales como metilenilo
y etilenilo.
El término "alquenilo" abarca los radicales
lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble
carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte
átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce
átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los
radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a
aproximadamente cuatro átomos de carbono. Entre los ejemplos de los
radicales alquenilo se incluyen etenilo, propenilo, alilo,
propenilo, butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos
"alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan los radicales
que tienen orientaciones "cis" y "trans", o
alternativamente orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" denota radicales
lineales o ramificados que tienen de dos a aproximadamente veinte
átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce
átomos de carbono. Los radicales alquinilo más preferidos son los
radicales "alquinilo inferior" que tienen de dos a
aproximadamente diez átomos de carbono. Los radicales alquinilo
inferior muy preferidos tienen de dos a aproximadamente cuatro
átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen
propargilo, butinilo, y similares.
El término "halo" significa halógenos tales
como los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales
donde uno o más cualesquiera de los átomos de carbono alquílicos
está sustituido con halo como se ha definido antes. Están abarcados
específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y
polihaloalquilo. Un radical monohaloalquilo, para un ejemplo, puede
tener un átomo de yodo, bromo, cloro o flúor en el radical. Los
radicales dihalo- o polihaloalquilo pueden tener dos o más de los
mismos átomos de halógeno o una combinación de diferentes radicales
halo. "Haloalquilo inferior" abarca radicales que tienen
1-6 átomos de carbono. Son aún más preferidos los
radicales haloalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono. Entre los ejemplos de los radicales haloalquilo se incluyen
fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo,
diclorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoroetilo,
difluoroclorometilo, diclorofluorometilo, difluoroetilo,
difluoropropilo, dicloroetilo y dicloropropilo.
"Perfluoroalquilo" significa radicales alquilo que tienen todos
los átomos de hidrógeno reemplazados por átomos de flúor. Entre los
ejemplos se incluyen trifluorometilo y pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" abarca los
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono, de los cuales cualquiera
puede estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los
radicales hidroxialquilo más preferidos son los radicales
"hidroxialquilo inferior" que tienen de uno a seis átomos de
carbono y uno o más radicales hidroxilo. Entre los ejemplos de tales
radicales se incluyen hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo,
hidroxibutilo e hidroxihexilo. Son aún más preferidos los radicales
hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono.
El término "alcoxi" abarca los radicales
que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno
porciones alquílicas de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales
"alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono.
Entre los ejemplos de tales radicales se incluyen metoxi, etoxi,
propoxi, butoxi y t-butoxi. Son aún más preferidos
los radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos
adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor,
cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son
aún más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen de
uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales
se incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi,
trifluoroetoxi, fluoroetoxi y fluoropropoxi.
El término "arilo", solo o combinado,
significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos
anillos donde tales anillos pueden estar anclados entre sí de una
manera pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo"
abarca radiales aromáticos tales como fenilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, indano y bifenilo. El arilo más preferido es
fenilo. Dicho grupo "arilo" puede tener de uno a tres
sustituyentes tales como alquilo inferior, hidroxilo, halo,
haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi y
alquilo(inferior)amino.
El término "heterociclilo" abarca los
radicales de forma anular que contienen heteroátomos saturados,
parcialmente saturados e insaturados, donde los heteroátomos pueden
ser seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No se incluyen
los anillos que contienen porciones -O-O-,
-O-S- o -S-S-. Dicho grupo
heterociclilo puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como
hidroxilo, halo, haloalquilo, ciano, alquilo inferior, aralquilo
inferior, oxo, alcoxi inferior, amino y alquilamino inferior.
Entre los ejemplos de los radicales
heterocíclicos saturados se incluyen un grupo heteromonocíclico de 3
a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno
[v.g. pirrolidinilo, imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un
grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene de 1
a 2 átomos de oxígeno, y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [v.g.
morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado
que contiene de 1 a 2 átomos de azufre, y de 1 a 3 átomos de
nitrógeno [v.g. tiazolidinilo]. Entre los ejemplos de los radicales
heterociclilo parcialmente saturados se incluyen dihidrotiofeno,
dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Entre los ejemplos de los radicales
heterocíclicos insaturados, también denominados radicales
"heteroarilo", se incluyen un grupo heteromonociclilo de 5 a 6
miembros insaturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por
ejemplo, pirrolilo, pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo,
triazolilo [v.g.
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo
heteromonocíclico de 3 a 6 miembros insaturado que contiene 1 átomo
de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo,
3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene 1 átomo de azufre, por ejemplo,
2-tienilo, 3-tienilo, etc.; un grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a
2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo,
oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [v.g.
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico de 5
a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de
1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo
[v.g. 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tia-
diazolilo].
diazolilo].
El término también abarca radicales en los que
los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con
radicales arilo: un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [v.g.,
tetrazolo[1,5-b]piridazinilo]; un
grupo heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2
átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [v.g.
benzoxazolilo, benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condesado
insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de uno a tres
átomos de nitrógeno [v.g., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo].
\newpage
En el término también se incluyen los anillos
heterocíclicos que contienen espiro y oxo unidos por puente, tales
como
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
ftalimidilo,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
y
(1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-ilo).
Entre los radicales heterocíclicos preferidos se
incluyen los radicales de cinco a diez miembros fusionados o no
fusionados. Entre los ejemplos más preferidos de los radicales
alquilo se incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo, piridilo,
tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Los radicales
hateroarilo aún más preferidos son los radicales heteroarilo de 5 o
6 miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre
azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo, furanilo,
pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y pirazinilo.
El término "sulfonilo", ya sea utilizado
solo o conectado a otros términos tales como alquilsulfonilo, indica
radicales -SO_{2}- respectivamente divalentes.
Los términos "sulfamilo",
"aminosulfonilo" y "sulfonamidilo" ya sea solos o
utilizados con términos tales como
"N-alquilaminosulfonilo",
"N-arilaminosulfonilo",
"N,N-dialquilaminosulfonilo" y
"N-alquil-N-arilaminosulfonilo",
indican un radical sulfonilo sustituido con un radical amina,
formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
En el término "alquilaminosulfonilo" se
incluyen "N-alquilaminosulfonilo" y
"N,N-dialquilaminosulfonilo" donde los
radicales sulfamilo están sustituidos, respectivamente, con un
radical alquilo, o dos radicales alquilo. Los radicales
alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales
"alquil(inferior)-aminosulfonilo" que
tienen de uno a seis átomos de carbono. Son aún más preferidos los
radicales alquil(inferior)aminosulfonilo que tienen de
uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales radicales
alquilaminosulfonilo se incluyen
N-metilaminosulfonilo,
N-etilaminosulfonilo y
N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Los términos
"N-arilaminosulfonilo" y
"N-alquil-N-arilaminosulfonilo"
indican radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un
radical arilo, o un radical alquilo y un arilo. Los radicales
N-alquil-N-arilaminosulfonilo
más preferidos son los radicales
"N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo"
que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son
aún más preferidos los radicales
N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo
que tienen de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de
tales radicales
N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo
se incluyen
N-metil-N-fenilaminosulfonilo
y
N-etil-N-fenilaminosulfonilo.
Entre los ejemplos de tales radicales
N-aril-aminosulfonilo se incluyen
N-fenilaminosulfonilo.
El término "arilalquilaminosulfonilo"
abarca los radicales aralquilo descritos antes, anclados a un
radical aminosulfonilo. Son más preferidos los radicales
arilalquilaminosulfonilo que tienen de uno a tres átomos de
carbono.
El término "heterociclilaminosulfonilo"
abarca los radicales heterociclilo descritos antes, anclados a un
radical aminosulfonilo.
Los términos "carboxi" o "carboxilo",
ya sean utilizados solos o con otros términos, tales como
"carboxialquilo", indica -CO_{2}H.
El término "carbonilo", ya sea utilizado
solo o con otros términos, tales como "aminocarbonilo", indica
-(C=O)-.
El término "aminocarbonilo" cuando se
utiliza tal cual o con otros términos tales como
"aminocarbonilalquilo",
"N-alquilaminocarbonilo",
"N-arilaminocarbonilo",
"N,N-dialquilaminocarbonilo",
"N-alquil-N-arilaminocarbonilo",
"N-alquil-N-hidroxiamino-carbonilo"
y
"N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo"
indica un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}.
Los términos
"N-alquilaminocarbonilo" y
"N,N-dialquilaminocarbonilo" indican radicales
aminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo y con
dos radicales alquilo, respectivamente. Son más preferidos
"alquil(inferior)aminocarbonilo" que tienen
radicales alquilo inferior descritos antes anclados a un radical
aminocarbonilo.
Los términos
"N-arilaminocarbonilo" y
"N-alquil-N-arilaminocarbonilo"
indican radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con
un radical arilo, o un radical alquilo y un arilo.
El término "aminoalquilo" abarca los
radicales alquilo sustituidos con radicales amino.
El término "alquilaminoalquilo" abarca los
radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido
con un radical alquilo. En el término se incluyen aminas tanto mono-
como disustituidas. Son aún más preferidos los radicales
alquil(inferior)aminoalquilo que tienen de uno a tres
átomos de carbono.
El término "heterociclilalquilo" abarca los
radicales alquilo sustituidos con heterocíclico. Los radicales
heterociclilalquilo más preferidos son los radicales
"heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones
alquílicas de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo
de 5 o 6 miembros. Son aún más preferidos los radicales
heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquílicas de uno a
tres átomos de carbono. Entre los ejemplos se incluyen radicales
tales como piridilmetilo y tienilmetilo.
El término "aralquilo" abarca los radicales
alquilo sustituidos con arilo. Los radicales aralquilo preferibles
son los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales
arilo anclados a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos
de carbono. Son aún más preferidos los radicales aralquilo
inferiores con fenilo anclado a las porciones alquílicas que tienen
de uno a tres átomos de carbono. Entre los ejemplos de tales
radicales se incluyen bencilo, difenilmetilo y feniletilo. El arilo
en dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo,
alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquenilo" abarca los
radicales alquenilo sustituidos con arilo. Los radicales
arilalquenilo preferibles son los radicales "arilalquenilo
inferior" que tienen radicales arilo anclados a los radicales
alquenilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Entre los
ejemplos de tales radicales se incluye feniletenilo. El arilo de
dicho arilalquenilo puede estar sustituido adicionalmente con halo,
alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquinilo" abarca los
radicales alquinilo sustituidos con arilo. Los radicales
arilalquinilo preferibles son los radicales "arilalquinilo
inferior" que tienen radicales arilo anclados a los radicales
alquinilo que tienen de dos a seis átomos de carbono. Entre los
ejemplos de tales radicales se incluye feniletinilo. El arilo de
dicho aralquilo puede estar sustituido adicionalmente con halo,
alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi. Los términos bencilo y
fenilmetilo son intercambiables.
El término "alquiltio" abarca los radicales
que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son aún
más preferidos los radicales alquil(inferior)tio que
tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de
"alquiltio" es metiltio, (CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" abarca los
radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos
de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son aún más
preferidos los radicales haloalquil(inferior)tio que
tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de
"haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilsulfinilo" abarca los
radicales que tienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno
a diez átomos de carbono, anclado a un átomo divalente -S(=O)-. Son
más preferidos los radicales alquil(inferior)sulfinilo
que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "arilsulfinilo" abarca los
radicales que tienen un radical arilo, anclado a un átomo divalente
-S(=O)-. Son aún más preferidos los radicales fenilsulfinilo
opcionalmente sustituidos.
El término "haloalquilsulfinilo" abarca los
radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos
de carbono, anclados a un átomo divalente -S(=O)-. Son aún más
preferidos los radicales haloalquil(inferior)sulfinilo
que tienen de uno a tres átomos de carbono.
El término "alquilamino" indica grupos
amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos
radicales alquilo, incluyendo los términos
"N-alquilamino" y
"N,N-dialquilamino". Los radicales alquilamino
más preferidos son "alquil(inferior)amino" que
tienen uno o dos radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono,
anclados a un átomo de nitrógeno. Son aún más preferidos los
radicales alquil(inferior)amino que tienen de uno a
tres átomos de carbono. Los radicales "alquilamino" pueden ser
radicales mono- o di-alquilamino tales como
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino o
similares.
El término "arilamino" indica grupos amino
que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden
estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica del
radi-
cal.
cal.
El término "heteroarilamino" indica grupos
amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo,
tales como N-tienilamino. Los radicales
"heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la
porción anular heteroarílica del radical.
El término "aralquilamino" indica grupos
amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales alquilo. Son
más preferidos los radicales
fenilalquil(C_{1}-C_{3})amino,
tales como N-bencilamino. Los radicales
"aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la
porción anular arílica del radical.
Los términos
"N-alquil-N-arilamino"
y
"N-aralquil-N-alquilamino"
indican grupos amino que han sido sustituidos con un radical
aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo,
respectivamente, en un grupo amino.
El término "ariltio" abarca los radicales
arilo divalentes de seis a diez átomos de carbono, anclados a un
átomo de azufre divalente. Un ejemplo de "ariltio" es
feniltio.
El término "aralquiltio" abarca los
radicales descritos antes, anclados a un átomo de azufre divalente.
Son más preferidos los radicales
fenilalquil(C_{1}-C_{3})tio. Un
ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" abarca los radicales
arilo opcionalmente sustituidos, como se ha definido antes, anclados
a un átomo de oxígeno. Entre los ejemplos de tales radicales se
incluye fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca los radicales
aralquilo que contienen oxígeno anclados a través de un átomo de
oxígeno a otros radicales. Los radicales aralcoxi más preferidos son
los radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo
opcionalmente sustituidos anclados a un radical alcoxi inferior como
se ha descrito antes.
En el término "cicloalquenilo" se incluyen
los grupos carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles
carbono-carbono. Están incluidos los compuestos
"cicloalquenílicos" y "cicloalquildienílicos". Entre los
grupos cicloalquenilo preferidos se incluyen los anillos
C_{3}-C_{6}. Entre los compuestos más preferidos
se incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo,
ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
Se desea que el término "comprende" no
tenga límites fijos, incluyendo el componente indicado pero sin
excluir otros elementos.
En la presente invención se incluyen
preferiblemente los compuestos que inhiben selectivamente CDK2 y/o
CDK5.
La presente invención también comprende el uso
de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento ya sea agudamente o crónicamente de un estado de
enfermedad mediado por la proliferación celular o la apoptosis,
incluyendo los descritos previamente. Los compuestos de la presente
invención también son útiles en la fabricación de un medicamento
anticanceroso. Los compuestos de la presente invención son también
útiles en la fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir
trastornos a través de la inhibición de las CDK y otras quinasas.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en la
fabricación de un medicamento para tratar trastornos
neurológicos.
La presente invención comprende una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de
un compuesto de Fórmula II en asociación con al menos un portador,
coadyuvante o diluyente farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también comprende el uso
de un compuesto de fórmula II
donde X^{1} es CR^{1} o N;
donde X^{2} es CR^{1} o N; donde X^{3} es CH o N; siempre que
sólo uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} pueda ser
N;
donde R^{1} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido,
piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente
sustituido, morfolinilo,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, amino, azidoalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, (pirrolidinilo
opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
(piperidinilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
(piperazinilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
morfolinilo-C_{1}-C_{2}-,
(imidazolilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
ftalimidilo-C_{1}-C_{2}-,
azepanilo-C_{1}-C_{2}-
opcionalmente sustituido,
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo-C_{1}-C_{2}-,
fenoxi-C_{1}-C_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1}-C_{4})aminotiocarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{4},
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
aminoalcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4},
(1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)oxi,
pirrolidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido, azetidinilalcoxi C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofuril-O-,
tetrahidrofurilalcoxi C_{1}-C_{4}, piridiloxi
opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterociclil(de 5 o 6
miembros)alquil(C_{1}-C_{4})amino-carbonilo,
heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene
N)carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene
N)alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, y
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{2} se selecciona entre halo, alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, benzodioxolilo opcionalmente
sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente
sustituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 o 6
miembros no sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6
miembros no sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o
dos sustituyentes seleccionados entre halo,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, amino,
nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
(fenilo opcionalmente sustituido)sulfonilamino, ciano,
haloalcoxi C_{1}-C_{2}, heterociclilo que
contiene N de 5 o 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que
contiene N de 6 miembros)sulfonilo,
haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonil-aminosulfonilo
y (fenilo opcionalmente sustituido)aminosulfonilo, y
heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre
piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{4},
haloalquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, amino, halo, piperidinilo,
morfolinilo,
alquil(C_{1}-C_{2})-piperazinilo,
alquil(C_{1}-C_{3})aminotiocarbonilo,
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo
C_{1}-C_{4},
N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo
C_{1}-C_{4},
morfolinil-alquilenil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
aminocarbonilo,
haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino,
morfolinilalquilenil(C_{1}-C_{4})amino,
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino
y
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-C_{4})amino;
y
donde Y^{2} se selecciona entre O, NH y
CH_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento
del cáncer, los trastornos neurológicos y la proliferación
celular.
Si bien los compuestos de la presente invención
pueden ser administrados como único agente farmacéutico activo,
también pueden ser utilizados combinados con uno o más compuestos de
la invención u otros agentes. Cuando se utilizan combinados, los
agentes terapéuticos pueden ser formulados en forma de combinaciones
separadas que son administradas al mismo tiempo o sucesivamente a
diferentes tiempos, o los agentes terapéuticos pueden ser
administrados en forma de una sola composición.
Se desea que la frase
"co-terapia" (o "terapia combinada"), al
definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro
agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una
manera secuencial en un régimen que proporcionará los efectos
beneficiosos de la combinación de fármacos, y se desea que abarque
también la co-administración de estos agentes de una
manera sustancialmente simultánea, tal como en una sola cápsula que
tenga una proporción fija de estos agentes activos o en cápsulas
separadas, múltiples para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos
de la presente invención puede ser junto con terapias adicionales
conocidas para los expertos en la técnica en la prevención o el
tratamiento de la neoplasia, tales como la terapia de radiación o
con agentes citostáticos o citotóxicos.
Si se formulan en una dosis fija, en tales
productos combinados se emplean los compuestos de esta invención en
intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos de Fórmula I
pueden ser administrados también sucesivamente con agentes
anticancerosos o citotóxicos conocidos cuando es inapropiada una
formulación combinada. La invención no está limitada en la secuencia
de administración; los compuestos de fórmula I pueden ser
administrados antes o después de la administración del agente
anticanceroso o citotóxico conocido.
Actualmente, el tratamiento normalizado de
tumores primarios consiste en la escisión quirúrgica seguido de
radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de
quimioterapia típico consta de agentes de alquilación de ADN,
agentes intercaladores de ADN o venenos de microtúbulos. Las dosis
de quimioterapia utilizadas están inmediatamente por debajo de la
dosis tolerada máxima y por consiguiente entre las toxicidades
limitantes de la dosis se incluyen típicamente, náuseas, vómitos,
diarrea, pérdida de cabello, neutropenia etc. Experimentos
realizados en modelos animales in vivo y en análisis basados
en células in vitro han demostrado que combinando agentes
quimioterapéuticos con inhibidores del ciclo celular, tales como
inhibidores de CDK, se produce típicamente un descenso de la
velocidad de crecimiento del tumor o, en algunos casos, la regresión
del tumor. La combinación de la quimioterapia con un inhibidor de
CDK produce típicamente un aumento del índice terapéutico y se
requieren menores niveles de ambos agentes. Esto produce por último
un descenso de la toxicidad y un incremento de la eficacia.
Schwartz y col., Clin. Can. Res., 3,
1467-1472 (1997) han demostrado que combinando el
inhibidor de CDK flavopiridol con mitomicina C (agente de
alquilación de ADN) se produce un aumento de la velocidad de
apoptosis en células de cáncer de estómago y de mama. Bible y col.
(Bible y col., Cancer Res., 57, 3375-3380 (1997)
también han demostrado que existe una sinergia terapéutica entre el
flavopiridol y el paclitaxel, la citarabina, el topotecan, la
doxorrubicina, y el etoposido (todos agentes quimioterapéuticos
normalizados) cuando se someten a ensayo en análisis basados en
células utilizando células de cáncer de pulmón de células no
pequeñas humanas. Los modelos preclínicos (cultivo celular)
sugieren que un inhibidor del ciclo celular potencia el efecto de un
agente citotóxico cuando se administra tras un agente
quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico inducirá controles de
deterioro de ADN/mitótico específicos en células normales lo que
combinado con un inhibidor de CDK ocasionará una detención del ciclo
celular o un efecto citostático. En contraste, las células tumorales
serán llevadas a la apoptosis o a la muerte celular cuando se
combinen un agente quimioterapéutico y un inhibidor de CDK debido a
que las células tumorales intentan activar los controles de
deterioro de ADN y del ciclo celular defectuosos. Además, la
programación de un inhibidor de CDK para las pruebas clínicas debe
incluir un período de reposo que permita a las células normales de
los pacientes recuperarse y reducir el potencial de los efectos
citotóxicos secundarios.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos
disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo
preclínico, que podrían ser seleccionados para el tratamiento de la
neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales
agentes antineoplásicos entran en varias categorías principales, es
decir, agentes de tipo antibiótico, agentes alquilantes, agentes
antimetabolito, agentes hormonales, agentes inmunológicos, agentes
de tipo interferón y una categoría de agentes diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos
que puede ser utilizada combinada con los compuestos de la presente
invención consta de agentes antineoplásicos de tipo
antimetabolito/inhibidores de la timidilato sintasa. Los agentes
antineoplásicos antimetabolito adecuados pueden ser seleccionados
del grupo pero no limitados al grupo formado de
5-FU-fibrinógeno, ácido
acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sodio, carmofur,
Ciba-Geigy CPG-30694,
ciclopentilcitosina, estearato fosfato de citarabina, productos
conjugados de citarabina, Lilly DATHFm Merrel Dow DDFC, dezaguanina,
didesoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC,
doxifluridina, Wellcome EHNA,
Merck & Co. Ex-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato,
Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiofurazin, Erbamont TIF, Trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la tirosina proteína quinasa, Taiho UFT y uricitin.
Merck & Co. Ex-015, fazarabina, floxuridina, fludarabina fosfato, 5-fluorouracilo, N-(2'-furanidil)-5-fluorouracilo, Daiichi Seiyaku FO-152, isopropilpirrolizina, Lilly LY-188011, Lilly LY-264618, metobenzaprim, metotrexato,
Wellcome MZPES, norspermidina, NCI NSC-127716, Warner-Lambert PALA, pentostatin, piritrexim, plicamicin, Asahi Chemical PL-AC, Takeda TAC-788, tioguanina, tiofurazin, Erbamont TIF, Trimetrexato, inhibidores de la tirosina quinasa, inhibidores de la tirosina proteína quinasa, Taiho UFT y uricitin.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos
que pueden ser utilizados combinados con los compuestos de la
presente invención consta de agentes
anti-neoplásicos de tipo alquilante. Los agentes
anti-neoplásicos de tipo alquilante pueden ser
seleccionados pero no limitados al grupo formado por Shionogi
254-S, análogos de aldo-fosfamida,
altretamina, anaxirona, Boehringer Mannheim
BBR-2207, bestrabucil, budotitane, Wakinaga
CA-102, carboplatino, carmustina,
Chinoin-139, Chinoin-153,
clotambucil, cisplatino, ciclofosfamida, American Cyanamid
CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato,
Degussa D-19-384, Sumimoto
DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino
citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai
DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont
FCE-24517, estramustina fosfato sodio, fotemustina,
Unimed G-6-M, Chinoin
GYKI-17230, hepsul-fam, ifosmamida,
iproplatino, lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku
NK-121, NCI NSC-264395, NCI
NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU,
prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina,
semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha
SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku
TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona,
tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos
que puede ser utilizada combinada con los compuestos de la presente
invención consta de agentes antineoplásicos de tipo antibiótico. Los
agentes antineoplásicos de tipo antibiótico pueden ser seleccionados
entre pero no limitados al grupo formado por Taiho
4181-A, aclarrubicina, actinomicina D,
actinoplanona, Erbamont ADR-455, aeroplisinin
derivative, Ajinomoto AN-201-II,
Ajinomoto AN-3, Nippon Soda anisomicinas,
antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina,
Bristol-Myers SL-6859,
Bristol-Myers BMY25067,
Bristol-Myers BMY-25551,
Bristol-Myers BMY26605,
Bristol-Myers BMY-27557,
Bristol-Myers BMY28438, sulfato de bleomicina,
briostatina-1, Taiho C-1027,
calichemicina, cromoximicina, dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa
Hakko DC-102, Kyowa Hakko DC-79,
Kyowa Hakko DC-88A, Kyowa Hakko
DC89-A1, Kyowa Hakko DC92-B,
ditrisarrubicina B, Shionogi DOB-41, doxorrubicina,
doxorrubicina-fibrinogeno,
elsamicina-A, epirrubicina, erbstatina,
esorrubicina, esperamicina-A,
esperamicina-A1b, Erbamont
FCE-21954, Fujisawa FK-973,
fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina,
gregatina-A, grincamicina, herbimicina,
idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirrodinas, Kyowa Hakko
M-5539, Kirin Brewery KRN-8602,
Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko
KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149,
American Cyanamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303,
menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline
M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku
NR-313, Nippon Kayaku NRT-01, SRI
International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina,
peplomicina, pilatina, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina
A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina,
rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo
SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow
Brand SN-07, sorangicina-A,
esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS
Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical
SS-9816B, estefimicina B, Taiho
4181-2, talisomicina, Takeda
TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A,
Upjohn U-73975, Kyowa Hakko
UCN-10028A, Fujisawa WF-3405,
Yoshitomi Y-25024 and zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos
que puede ser utilizada combinada con los compuestos de la presente
invención consta de una familia diversa de agentes antineoplásicos,
incluyendo agentes que interaccionan con tubulina, inhibidores de
topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y agentes
hormonales, seleccionados pero no limitados al grupo formado por
\alpha-caroteno,
\alpha-difluorometil-arginina,
acitretina, Biotec AD-5, Kyorin
AHC-52, alstonina, amonafide, amfetinile, amsacrina,
Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10,
antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5,
antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de
afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacarina, batracilina, benfluron,
benzotript, Ipsen-Beaufour
BIM-23015, bisantrene, Bristol-Myers
BMY-40481, Vestar boro-10,
bromofosfamida, Wellcome BW-502, Wellcome
HW-773, caracemida, hidrocloruro de carmetizol,
Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona, Chemes
CHX-2053, Chemex CHX-100,
Warner-Lambert CI-921,
Warner-Lambert CI-937, WarnerLambert
CI-941, Warner-Lambert
CI-958, clanfenur, claviridenona, ICN compound 1259,
ICN compound 4711, Contracan, Yakult Honsha CPT-11,
crisnatol, curaderm, citocalasina B, citarabina, citocitina, Merz
D-609, DABIS maleato, dacarbazina, dateliptinio,
didemnina-B, éter de dihematoporfirina,
dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar
DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi
Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de
eliptinio, Tsumura EPMTC, los epotilones, ergotamina, etoposido,
etretinato, fenrretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato
de galio, genkwadafnina, Chugai GLA-43, Glaxo
GR-63178, grifolan NMF-5N,
hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221,
homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187,
ilmofosina, isoglutamina, isotretinoína, Otsuka
JI-3S, Ramot K-477, Otsuak
R-76COONa, Kureha Chemical K-AM,
MBCT Corp KI-8110, American Cyanamid
L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck
LU-23-112, Lilly
LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow
MDL-27048, Medco MEDR-340,
merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular
Genetics MGI-135, minactivina, mitonafida,
mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo
MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin
Flour Milling N-021, deshidroalaninas
N-aciladas, nafazatrom, Taisho
NCU-190, derivados de nocodazol, Normosang, NCI
NSC-145813, NCI NSC-311456, NCI
NSC-604782, NCI NSC-95580,
ocreotida, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo
Org-10172, paclitaxel, pancratistatina,
pazelliptina, Warner-Lambert
PD-111707, Warner-Lambert
PD-115934, Warner-Lambert
PD-131141, Pierre Fabre PE-1001,
ICRT péptido D, piroxantrona, polihematoporfirina, ácido polipreico,
Efamol porfirina, probimane, procarbazina, proglumida, Invitron
proteasa nexin I, Tobishi RA-700, razoxano, Sapporo
Breweries RBS, restrictina-P, retelliptina, ácido
retinoico, RhonePoulenc RP-49532,
Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline
SK&F-104864, Sumitomo SM-108,
Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, espatol,
derivados de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS
Pharmaceutical SS-559, estripoldinona, Stipoldione,
Suntory SUN 0237, Suntory SUN 2071, superoxido dismutasa, Toyama
T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin
TEI-U303, teniposido, taliblastina, Eastman Kodak
TJH-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin
TT-82, Kyowa Hakko UCN-41, Kyowa
Hakko UCN-1028, ukraina, Eastman Kodak
USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina,
vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina,
witanolidas and Yamanouchi IM-534.
Alternativamente, los presentes compuestos
también pueden ser utilizados en terapias simultáneas con otros
agentes anti-neoplásicos, tales como acemannan,
aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina,
altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina,
amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN,
trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida,
broxuridina, capecitabina, celecoxib, celmoleucina, cetrorelix,
cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030
(Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox,
deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol,
doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina,
carmustina, citarabina, fluorouracil, HIT diclofenaco, interferón
alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoína, edelfosina,
edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetin beta,
fosfato de Etoposido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim,
finasteride, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina,
nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación
de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelina, heptaplatino,
gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteina fetal humana,
ácido ibandronítico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa,
interferón alfa, natural, interferón alfa-2,
interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b, interferón alfa-N1,
interferón alfa-n3, interferón
alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón
beta, interferón beta-1a, interferón
beta-1b, interferón gamma, interferón
gamma-1a natural, interferón
gamma-1b, interleuquina-1 beta,
iobenguane, irinotecan, irsogladina, lanreotide, LC 9018 (Yakult),
leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinan, letrozol, leukocite
alpha interferón, leuprorelin, levamisol + fluorouracilo, liarozol,
lobaplatino, lonidamina, lovastatina, masoprocol, melarsoprol,
metoclopramida, mifepristona, miltefosina, mirimostim, ARN de
bicatenario con emparejamientos erróneos, mitoguazona, mitolactol,
mitoxantrona, molgramostim, nafarelina, naloxona + pentazocina,
nartograstim, nedaplatino, nilutamide, noscapina, proteína
estimuladora de la eritropoyesis novedosa, NSC 631570 octreotide,
oprelvequin, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel, ácido pamidrónico,
pegaspargase, peginterferón alfa-2b, polisulfato de
pentosan sódico, pentostatina, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo
policlonal antitimocítico de conejo, polietilenglicol interferón
alfa-2a, porfimer sódico, raloxifeno, raltitrexed,
rarsburicase, rhenium Re 186 etidronate, RII retinamida, rituximab,
romurtide, samarium (153 Sm) lexidronam, sargracnostim, sizofiran,
sobuzoxano, sonermin, cloruro de estroncio 89, suramin, tasonermin,
tazaroteno, tegafur, temoporfin, temozolomida, teniposido,
tetraclorodecaoxido, talidomida, tirnalfasin, tirotropina alfa,
topotecan, toremifeno, tositumomab-yodo 131,
trastuzumab, treosulfan, tretinoin, trilostane, trimetrexato,
triptorelin, factor de necrosis timoral alfa, natural, ubenimex,
vacuna contra el cáncer de vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de
producto lisado de melanoma, valrrubicina, verteporfin, vinorelbina,
VIRULIZIN, zinostatin stimalamer, o ácido zoledrónico;
abarelix; AE 941 (Aeterna), ambamustina,
oligonuclelotides antisentido, bcl-2 (Genta), APC
8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina, dexaminoglutetimida,
diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), eniluracilo,
etanidazol, fenretinide, filgrastim SD01 (Amgen), fuivestrant,
galocitabina, inmunógeno de gastrina 17, terapia génica
HZA-B7 (Vical), factor estimulador de las colonias
de granulocitos macrófagos, dihidrocloruro de histamina, ibritumomab
tiuxetan, ilomastat, IM 862 (Cytran),
interleuquina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus),
leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cancer MAb (Japan
Pharmaceutical Development), HER-2 and Fc MAb
(Medarex), MAb 105AD7 idiotípico (CRC Technology), MAb CEA
idiotípico (Trilex), MAb
LIM-1-iodine 132 (Techniclone), MAb
de mucina epitelial polimófica-itrio 90 (Antisoma),
marimastat, menogaril, mitumomab, motexafin gadolinio, MX 6
(Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30, pegvisomant,
pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903 (Shire), rubitecan,
satraplatino, fenilacetato sódico, ácido esparfósico, SRL 172 (SR
Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), tetratiomolibdato,
taliblastina, trombopoyetina, estaño etil etiopurpurina,
tirapazamina, vacuna contra el cáncer (Biomira), vacuna contra el
melanoma (New York University), vacuna contra el melanoma (Sloan
Kettering Institute), vacuna de producto de oncolisis contra
melanoma (New York Medical College), vacuna de productos de
oncolisis celulares de melanoma viral (Royan Newclastle Hospital), o
valspodar.
Alternativamente, el presente compuesto puede
ser utilizado también en terapias simultáneas con otros agentes
anti-neoplásicos, tales como otros inhibidores de
quinasa incluyendo inhibidores de KDR, inhibidores de p38,
inhibidores de TNF, inhibidores de
matriz-metaloproteinasas (MMP), inhibidores de
COX-2, inhibidores de NSAID, de miméticos de SOC, o
\alpha_{v}\beta_{3}.
Alternativamente, los presentes compuestos
también pueden ser utilizados en terapias simultáneas con otros
tratamientos para tratamientos neurológicos tales como agentes
trombolíticos y anticoagulantes incluyendo tPA, uroquinasa e
inhibidores de la agregación de plaquetas, inhibidores de p38,
IL1ra, inhibidores de NMDA, agentes antiparkinsonianos incluyendo
carbidopa y levadopa, e inhibidores de la peroxidación de lípidos,
por ejemplo.
La presente invención comprende un procedimiento
para la preparación de un compuesto de Fórmula
I-V.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y en ese
caso son capaces de existir en forma de isómeros ópticos así como en
forma de mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Los
isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de mezclas
racémicas según procedimientos convencionales, v.g., mediante la
formación de sales diastereoisoméricas, mediante tratamiento con un
ácido o base ópticamente activos. Los ejemplos de los ácidos
apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico,
dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y canforsulfónico y después
separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante cristalización
seguido de la liberación de las bases ópticamente activas de estas
sales. Un procedimiento diferente para la separación de isómeros
ópticos implica el uso de cromatografía en columna quiral elegida
óptimamente para maximizar la separación de los enantiómeros. Otro
método disponible más implica la síntesis de moléculas
diastereoisoméricas covalentes haciendo reaccionar los compuestos de
la invención con un ácido ópticamente puro en forma activada o un
isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados
pueden ser separados mediante métodos convencionales tales como
cromatografía, destilación, cristalización o sublimación, y después
hidrolizados para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los
compuestos ópticamente activos de la invención pueden ser obtenidos
asimismo utilizando sustancias de partida activas. Estos isómeros
pueden estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o
una sal.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer, en general, formas tautoméricas, que están incluidas en la
familia de los compuestos de Fórmula II.
También están incluidas en la familia de
compuestos de Fórmula II las sales farmacéuticamente aceptables de
los mismos. El término "sales farmacéuticamente aceptables"
abarca las sales utilizadas comúnmente para formar sales de metales
alcalinos y para formar sales de adición de ácido libres o bases
libres. La naturaleza de las sales no es crítica, siempre que sean
farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de Fórmula
II pueden ser preparadas a partir de un ácido inorgánico o a partir
de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales ácidos inorgánicos son
ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, carbónico,
sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos apropiados pueden ser
seleccionados entre las clases de ácidos orgánicos alifáticos,
cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos, heterocíclicos,
carboxílicos y sulfónicos, cuyos ejemplos son ácido fórmico,
acético, adípico, butírico, propiónico, succínico, glicólico,
glucónico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico,
glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutámico,
benzoico, antranílico, mesílico, 4-hidroxibenzoico,
fenilacético, mandélico, embónico (pamoico), metanosulfónico,
etanosulfónico, benceno-sulfónico, pantoténico,
2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico,
sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico, canforsulfónico,
diglucónico,ciclopentano-propiónico,
didecilsulfónico, glucoheptanoico, glicerofosfónico, heptanoico,
hexanoico, 2-hidroxi-etanosulfónico,
nicotínico, 2-naftalenosulfónico, oxálico, pamoico,
pectínico, persulfúrico, 2-fenilpropiónico, pícrico,
piválico, propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico,
undecanoico, esteárico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y
galacturónico. Entre las sales de adición de álcalis
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula
I-V adecuadas se incluyen sales metálicas, tales
como las sales formadas a partir de aluminio, calcio, litio,
magnesio, potasio, sodio y cinc, o sales formadas a partir de bases
orgánicas incluyendo aminas primarias, secundarias y terciarias,
aminas sustituidas, incluyendo aminas cíclicas, tales como cafeína,
arginina, dietilamina, N-etilpiperidina, aistidina,
glucamina, isopropilamina, lisina, morfolina,
N-etilmorfolina, piperazina, piperidina,
trietilamina, trimetilamina. Todas estas sales pueden ser preparadas
de mediante métodos convencionales a partir de los compuestos
correspondientes de la invención haciendo reaccionar, por ejemplo,
el ácido o la base apropiada con el compuesto de Fórmula
I-V.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno
alcalinos pueden ser cuaternarizados con agentes tales como haluros
de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de
metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los
sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de
cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo,
laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como los
bromuros de bencilo y fenetilo, y otros. De este modo se obtienen
productos solubles o dispersables en agua o aceite.
Entre los ejemplos de los ácidos que pueden ser
empleados para formar las sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables se incluyen ácidos orgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos
orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y
ácido cítrico. Entre otros ejemplos se incluyen sales con metales
alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio,
calcio o magnesio o con bases orgánicas.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de
tales sales en Berge y col., J. Pharm. Sci./, 66, 1 (1977).
Los compuestos de la invención pueden ser
sintetizados según los siguientes procedimientos de los Esquemas
1-17, donde los sustituyentes se definen como para
la Fórmula II anterior, excepto cuando se observe
adicionalmente.
\newpage
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
Las piridinas sustituidas pueden ser preparadas
según el método señalado en el Esquema 1. Una mezcla de haloanilina
1, amina sustituida y fenol se hizo reaccionar, preferiblemente a
una temperatura por encima de la temperatura ambiente y más
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 150ºC, para
producir el derivado heterocíclico 2a o el derivado de amina
sustituido 2b.
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
Las piridinas sustituidas pueden ser preparadas
según el método señalado en el Esquema 2. Un ácido halopicolínico 3
se hace reaccionar con aminas sustituidas (donde R_{a} y R_{b}
son H, alquilo, alquilo sustituido, etc.) en presencia de ésteres
cloroformiato y una base en un disolvente adecuado para formar los
derivados de halopiridilamida 4. Preferiblemente la reacción es a
una temperatura inferior a la temperatura ambiente, más
preferiblemente la reacción se produce a una temperatura de
aproximadamente 0ºC. La halopiridilamida 4 es deshalogenada, por
ejemplo con NH_{4}OH y polvo de Cu en un disolvente apropiado, tal
como IpOH para formar el derivado de anilina 5. Preferiblemente la
reacción se produce a una temperatura por encima de la temperatura
ambiente, más preferiblemente la reacción se produce a
aproximadamente 100ºC. El derivado de anilina 5 es reducido, por
ejemplo con LiAlH_{4} en Et_{2}O para formar el derivado
aminoalquílico 6.
Esquema
3
Los compuestos de 4-tiazolilurea
sustituidos 12 son preparados a partir de los nitrilos 7
correspondientes según el método señalado en el Esquema 3. Los
nitrilos sustituidos 7 son añadidos a la base a aproximadamente la
temperatura ambiente y se hace burbujear H_{2}S a través de la
solución, para producir la tiona 8. La tiona 8 es combinada con
bromopiruvato de etilo y calentada para formar el éster carboxilato
de tiazolilo 9. Se calienta LiOH acuoso con el éster 9 a una
temperatura por encima de la temperatura ambiente y preferiblemente
a reflujo para dar el ácido tiazolcarboxílico 10. El tratamiento del
ácido tiazolilcarboxílico 10 con una base en un disolvente adecuado
a aproximadamente la temperatura ambiente produce una sal. A
aproximadamente 0ºC, se añade cloruro de oxalilo a una suspensión de
la sal en un disolvente seguido de una cantidad catalítica de DMF.
Después de eso, se añade NaN_{3} para producir la
tiazolilcarbonilazida 11. La carbonilazida 11 es añadida a las
aminas sustituidas para formar el compuesto de tiazolilurea 12.
Esquema
4
Los compuestos de 4-tiazolilurea
12 sustituidos son preparados alternativamente a partir de los
ácidos de tiazol 10 correspondientes según el método señalado en el
Esquema 4. Los ácidos sustituidos 10 se hacen reaccionar con
difenilfosforilazida en un disolvente para producir el compuesto
azida 11. El compuesto azida es hidrolizado para producir la anilina
13. Se añaden agentes acilantes, tales como cloruros o anhídridos de
ácido a la anilina para formar el carbamato 14. Los carbamatos 14 se
hacen reaccionar con aminas sustituidas para formar los compuestos
de tiazolilurea 12.
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
El anillo A es un anillo de tiazolilo, y X y Z
forman juntos un anillo de piridilo junto con el átomo de
nitrógeno.
Los compuestos de urea sustituidos 17 son
preparados a partir de los ácidos 15 correspondientes según el
método señalado en el Esquema 5. El tratamiento de los ácidos
carboxílicos sustituidos 15 con una base en un disolvente adecuado a
la temperatura ambiente produce la sal de sodio. Una suspensión de
la sal en un disolvente es enfriada en un baño de hielo y se añade
cloruro de oxalilo seguido de una cantidad catalítica de DMF.
Después de eso, se añade azida de sodio acuosa produciendo las
carbonilazidas 16. Las carbonilazidas 16 son añadidas a las aminas
sustituidas para formar las ureas 17.
Esquema
6
Los carbamatos sustituidos 20 son preparados a
partir de los alcoholes 18 y azidas 19 correspondientes según el
método señalado en el Esquema 6. El tratamiento de los alcoholes
sustituidos 18 con las azidas 19 en un disolvente adecuado produce
los carbamatos 20.
\newpage
Esquema
7
\vskip1.000000\baselineskip
Las amidas sustituidas 23 son preparadas a
partir de los agentes acilantes 21 (tales como cloruros o anhídridos
de ácido) y las aminas 22 correspondientes según el método señalado
en el Esquema 7. El tratamiento de las aminas sustituidas 22 con los
agentes acilantes 21 en un disolvente apropiado produce las amidas
23.
Esquema
8
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de 4-tiazolilurea
27 sustituidos son preparados a partir de las piridinas 24
correspondientes según el método señalado en el Esquema 8. La
aminación reductiva con una amina (incluyendo los heterociclos que
contienen nitrógeno) y
6-bromo-2-piridinocarboxaldehído
24, se logra por ejemplo en un disolvente halocarbonado tal como
diclorometano, en presencia de NaBH(OAc)_{3} y un
ácido, tal como AcOH, para dar
2-aminometil-6-bromopiridina
25. La
2-aminometil-6-bromopiridina
25 es aminada, por ejemplo con NH_{4}OH en presencia de polvo de
Cu, por ejemplo en presencia de un disolvente alcohólico, a una
temperatura por encima de aproximadamente 50ºC y preferiblemente a
100ºC, por ejemplo en un tubo sellado para dar la anilina
correspondiente 6. Una tiazolilcarbonilazida sustituida, por ejemplo
en un disolvente hidrocarbonado seco tal como tolueno se calentó a
una temperatura por enzima de 50ºC y preferiblemente por encima de
85ºC y se hizo reaccionar con la anilina 6 para dar los compuestos
de 4-tiazolilurea 27.
Alternativamente, la anilina 6 puede ser
acoplada al ácido tiazolilcarboxílico, por ejemplo con
(PhO)_{2}PON_{3} en presencia de una base, tal como TEA,
y tamices moleculares en un disolvente como THF. La reacción se
puede calentar a una temperatura por encima de 50ºC y
preferiblemente a reflujo aproximadamente produciendo los compuestos
de 4-tiazolilurea 27.
\newpage
Esquema
9
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ácidos tiazolilcarboxílicos 31
(especialmente apropiado cuando R' es una sulfonamida o una amina)
son preparados a partir de los benzonitrilos 28 correspondientes
como se describe en el Esquema 9. Se añadió H_{2}S al
4-cianobenceno sustituido 28 en presencia de una
base, tal como Et_{3}N para proporcionar 29. La tiobenzamida 29 se
hizo reaccionar con bromopiruvato de etilo, por ejemplo en un
disolvente alcohólico como EtOH, a una temperatura superior a
aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a aproximadamente 75ºC para
dar el éster de tiazolilo 30. El éster de tiazolilo 30 es
hidrolizado, por ejemplo con monohidrato de LiOH en un alcohol como
MeOH acuoso, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y
preferiblemente a aproximadamente 75ºC, para proporcionar el ácido
31. El ácido puede ser utilizado de una manera similar a la descrita
en el Esquema 8.
Esquema
10
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Las anilinas sustituidas 35 son preparadas a
partir de los compuestos metílicos 32 correspondientes como se
describe en el Esquema 10. La
2-amino-3-picolina
fue protegida por ejemplo con carboetoxiftalimida sólida y una base
como TEA para proporcionar la anilina protegida con ftalimida (Phth)
32. La 3-metilanilina protegida es bromada, por
ejemplo con NBS y 2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN)
a una temperatura por encima de 50ºC y preferiblemente a reflujo
aproximadamente. Puede necesitarse AIBN y NBS adicional para
impulsar la terminación de la reacción. La dibromometilanilina 34
se hace reaccionar con una amina, preferiblemente una amina
secundaria tal como un heterociclo que contiene nitrógeno sustituido
o no sustituido como las piperidinas y las piperazinas, en presencia
de un ácido tal como AcOH glacial y un disolvente halocarbonado tal
como CH_{2}Cl_{2}. El tratamiento con
NaBH(OAc)_{3} proporcionó el compuesto metílico
sustituido protegido que fue deportado, por ejemplo mediante
tratamiento con monohidrato de hidrazina a una temperatura superior
a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo para
proporcionar la anilina sustituida 35.
\newpage
Esquema
11
Las anilinas sustituidas 39 son preparadas a
partir de los compuestos metílicos correspondientes 36 como se
describe en el Esquema 11. Se preparó
N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina
37 mediante el método de M.V. Papadopoulou, y col. (J.
Heterocyclic Chem., 1995, 32, 675-681). El
compuesto bromometílico protegido fue tratado con un alcohol o amina
en presencia de una base, tal como NaH para producir los compuestos
éter- o amino- alquílicos correspondientes 38 (donde X es O o N).
Los compuestos éter- o amino-alquílicos 38 fueron
tratados con una base, por ejemplo en KOH metanólico y se templaron
a una temperatura superior a aproximadamente RT, y preferiblemente a
aproximadamente 55ºC, para proporcionar las anilinas sustituidas
39.
Esquema
12
Las tiazolilcarbonilazidas 43 son preparadas
como se describe en el Esquema 12. El bromotiazol fue acoplado con
un alcohol arílico, tal como fenol, a una temperatura superior a
aproximadamente 100ºC, y preferiblemente a aproximadamente 180ºC,
para proporcionar el compuesto fenoxi 41. El éster de tiazol 41 fue
hidrolizado, por ejemplo, con monohidrato de LiOH en un alcohol como
MeOH acuoso, a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y
preferiblemente a aproximadamente 75ºC, para proporcionar el ácido
42. El ácido 42 es añadido a cloroformiato de etilo y NaN_{3}, en
presencia de una base tal como TEA, para proporcionar la azida 43,
que puede ser utilizada como se describe en el Esquema 8.
Esquema
13
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Los
piridil-2-tiazoles 47 son preparados
como se describe en el Esquema 13. La cloronicotinamida 44 fue
convertida en la tioamida 45 por ejemplo mediante tratamiento con
P_{2}S_{5}, en presencia de una base, tal como Na_{2}CO_{3},
a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente
a reflujo aproximadamente. La tioamida 45 es convertida en el éster
de tiazol 46 mediante tratamiento con piruvato de bromoetilo y
calentando a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y
preferiblemente a reflujo aproximadamente. El éster etílico es
transesterificado al éster metílico mediante tratamiento con una
base, tal como NaOMe. La nueva adición de una base y el
calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y
preferiblemente a reflujo aproximadamente, hidrolizó el éster a
ácido. El NaOMe adicional, en presencia de MeOH, y el calentamiento
a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente
a reflujo aproximadamente, proporcionaron el compuesto de piridina
sustituido con metoxi 47. El uso de otras bases y alcoholes
proporciona compuestos sustituidos con alcoxi alternativos.
Esquema
14
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Las aminoalquilpiridinas protegidas 53 son
preparadas a partir de la
2-amino-6-metilpiridina
48 como se describe en el Esquema 14. El grupo amino de la
2-amino-6-metilpiridina
48 es protegido, por ejemplo con BOC y la química de acoplamiento
normal, por ejemplo con dicarbonato de
di-t-butilo y una base, como TEA, y
DMAP. El compuesto 49 protegido es bromado por ejemplo con NBS y
AIBN y calentado a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC,
y preferiblemente a reflujo para proporcionar el derivado
bromometílico 50. El derivado bromometílico 50 es convertido en el
compuesto cianometílico 51 por ejemplo mediante tratamiento con NaCN
en presencia de un disolvente alcohólico tal como EtOH, y
calentamiento a una temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y
preferiblemente a reflujo. El compuesto cianometílico 51 es
hidrogenado al derivado aminoetílico 52 por ejemplo con hidrógeno en
presencia de Pd(OH)_{2}/C a una temperatura de
aproximadamente la temperatura ambiente. El derivado aminoetílico 52
es convertido en el compuesto diprotegido por ejemplo con anhídrido
ftálico y calentando a una temperatura entre la temperatura ambiente
y aproximadamente 70ºC. Tras el tratamiento con un ácido fuerte, tal
como TFA, se proporciona el compuesto de
2-aminopiridilo 53.
Esquema
15
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Los compuestos de Fórmula I son preparados como
se describe en el Esquema 15. Los compuestos de ftalimidiletilo 54
son preparados a partir del acoplamiento de compuestos preparados de
una manera similar a la descrita en el Esquema 14 y
tiazolilacilazidas como se ha descrito en el Esquema 8. El
tratamiento de 54 con hidrato de hidrazina y el calentamiento a una
temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a
reflujo, proporciona los derivados aminoetílicos 55. La alquilación
de la amina 55, por ejemplo con paraformaldehído y
NaBH(OAc)_{3} en un disolvente haloalquílico, tal
como CH_{2}Cl_{2} proporciona la dimetilamina 56.
\newpage
Esquema
16
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Los compuestos de Fórmula I (donde R^{7} es
fenilo opcionalmente sustituido) son preparados como se describe en
el Esquema 16. El 2-aminotiazol 57 fue preparado a
partir de tiourea y bromopiruvato de etilo, en un disolvente
alcohólico como el etanol, a una temperatura superior a
aproximadamente la temperatura ambiente, y preferiblemente a
aproximadamente 45ºC. El tratamiento del
2-aminotiazol-4-carboxilato
de etilo con HBr, NaNO_{2}, CuBr y el calentamiento a una
temperatura superior a aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a
aproximadamente 70ºC, proporciona el éster de bromotiazol. La
hidrólisis del éster, por ejemplo con NaOH acuoso y alcohol, por
ejemplo EtOH y el calentamiento a una temperatura superior a
aproximadamente 50ºC, y preferiblemente a reflujo proporciona el
ácido de bromotiazol 58. El acoplamiento con aminas sustituidas, de
un modo similar al descrito en el Esquema 8, proporciona la
2-bromotiazolilurea 59. El acoplamiento de Suzuki de
la 2-bromotiazolilurea 59 con ácidos fenilborónicos
proporciona los compuestos en los que R^{7} es fenilo
opcionalmente sustituido 60.
Esquema
17
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Las aminopiridinas 65 sustituidas son preparadas
mediante el método descrito en el Esquema 17. El
2-[(6-bromo-2-piridil)metil]aminopropan-1-ol
61 fue protegido por ejemplo con Boc con dicarbonato de
di-t-butilo en CH_{2}Cl_{2}
seco. La conversión en el aldehído 63 fue completada mediante
tratamiento con cloruro de oxalilo (en CH_{2}Cl_{2}), y DMSO a
una temperatura por debajo de aproximadamente -23ºC y
preferiblemente a aproximadamente -63ºC, hasta que se consumió toda
la sustancia de partida. La adición de una base tal como DEA al
aldehído 63, y el calentamiento a reflujo en una trampa
Dean-Stark, seguido de la adición de una solución de
NaBH(OAc)_{3} en un ácido tal como AcOH a la
temperatura ambiente proporcionó el derivado aminoalquílico 64. La
aminopiridina 65 se prepara como se ha descrito antes.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de
fórmula I-V. Estas descripciones detalladas caen
dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos
Sintéticos Generales descritos antes que forman parte de la
invención. Estas descripciones detalladas son presentadas sólo con
fines ilustrativos y no se desea que restrinjan el alcance de la
invención. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en
grados centígrados a no ser que se especifique lo contrario. Todos
los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus
estructuras asignadas.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
- RT -
- temperatura ambiente
- H_{2}O -
- agua
- Na_{2}SO_{4} -
- sulfato de sodio
- Na_{2}CO_{3} -
- carbonato de sodio
- Et_{2}O -
- éter dietílico
- DMSO -
- dimetilsulfóxido
- NaOMe -
- metóxido de sodio
- NaCl -
- cloruro de sodio
- MgCl_{2} -
- cloruro de magnesio
- EDTA -
- ácido etilendiaminotetraacético
- BSA -
- seralbúmina bovina
- ATM -
- trifosfato de adenosina
- NaN_{3} -
- azida de sodio
- Tris-HCl -
- sal hidrocloruro de Tris(hidroximetil)aminometano
- EGTA -
- etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-ácido N,N,N',N'-tetraacético
- DTT -
- ditiotreitol
- NaOH -
- hidróxido de sodio
- mg -
- miligramo
- g -
- gramo
- ml -
- mililitro
- EtOAc -
- acetato de etilo
- h -
- horas
- min -
- minutos
- Et_{3}N, TEA -
- trietilamina
- DEA -
- dietilamina
- KOH -
- hidróxido de potasio
- THF -
- tetrahidrofurano
- LiOH -
- hidróxido de litio
- Et_{2}NH -
- dietilamina
- IpOH -
- isopropanol
- MeOH -
- metanol
- EtOH -
- etanol
- CH_{3}CN -
- acetonitrilo
- DMF -
- dimetilformamida
- MgSO_{4} -
- sulfato de magnesio
- NH_{4}OH -
- hidróxido de amonio
- LaAlH_{4} -
- hidróxido de litio y aluminio
- NH_{3} -
- amoníaco
- CH_{2}Cl_{2} -
- diclorometano
- P_{2}S_{5} -
- pentasulfuro de fósforo
- HCl -
- ácido clorhídrico
- HBr -
- ácido bromhídrico
- SOV -
- ortovanadato de sodio
- MnCl_{2} -
- cloruro de manganeso
- Cu -
- cobre
- CuBr -
- bromuro de cobre (I)
- H_{2}S -
- sulfuro de hidrógeno
- AcOH -
- ácido acético
- NaBH(OAc)_{3} -
- triacetoxiborohidruro de sodio
- NaH -
- hidruro de sodio
- TEA -
- trietilamina
- BOC -
- t-butiloxicarbonilo
- DMAP -
- 4-(dimetilamino)piridina
- Na_{2}HCO_{3} -
- bicarbonato de sodio
- DIEA -
- diisopropiletilamina
- EDC -
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- AcCN -
- acetonitrilo
- PtO_{2} -
- óxido de platino
- TFA -
- ácido trifluoroacético
- NaCNBH_{3} -
- cianoborohidruro de sodio
- NaBH_{4} -
- borohidruro de sodio
- HOBt -
- hidroxibenzotriazol
- BOP-Cl -
- cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
- (PhO)_{2}PON_{3} -
- difenilfosforilazida
- NBS -
- N-bromosuccinimida
- Pd(OH)_{2}/C
- hidróxido de paladio sobre carbono
Procedimiento
A
Una mezcla de
2-cloro-6-aminopiridina
(200 mg, 1,49 mmoles), morfolina (326 mg, 3,75 mmoles) y fenol (2 g)
se calentó a 150ºC durante 20 horas. Después de enfriar a RT, se
añadió NaOH 3 N (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 50
ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el derivado
de morfolina en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 180
(M+1).
Procedimiento
B
Se añadió gota a gota cloroformiato de etilo
(1,76 g, 16,3 mmoles) a una mezcla de ácido
6-bromopicolínico (3 g, 14,8 mmoles) y Et_{3}N
(1,8 g, 17,8 mmoles) en THF (150 ml) a 0ºC. Después de agitar la
mezcla durante 1 h, se añadió DEA (1,3 g, 17,8 mmoles) lentamente a
la mezcla a 0ºC. La mezcla resultante se agitó a RT durante 5 horas.
Se añadió H_{2}O (200 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x
120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1 N y
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se filtraron. El
producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar
2-bromo-6-N,N-dietilamidopiridina
en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z: 259 (M+1).
Procedimiento
C
Una mezcla de
2-bromo-6-N,N-dietilamidopiridina
(3,5 g), 50 ml de NH_{4}OH al 37% y 0,8 g de polvo de Cu en 40 ml
de IpOH se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 20 h. Después
de enfriar a RT, se añadió salmuera y la mezcla se extrajo con EtOAc
(3 x 120 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío para proporcionar el derivado amínico en forma
de un sólido de color ámbar. EM m/z: 194 (M+1).
Procedimiento
D
A una solución de
2-amino-6-N,N-dietilamidopiridina
(2,2 g, 11,4 mmoles) en 200 ml de THF se le añadieron lentamente
34,2 ml de una solución de LiAlH_{4} (1,3 g, 34,2 mmoles) en
Et_{2}O a 0ºC. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 6
horas. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron a la mezcla
sucesivamente 2 ml de H_{2}O, 1,3 ml de NaOH al 15% y 7,5 ml de
H_{2}O. Después de agitar durante 2 h a RT, la mezcla se filtró a
través de Celite®. El producto filtrado se concentró y se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el
compuesto aminometílico en forma de un aceite de color ámbar. EM
m/z: 180 (M+1).
Procedimiento
E
Una mezcla de
2-bromo-6-aminopiridina
(3 g, 17,34 mmoles), 1-metilpiperazina (2,3 g, 22,54
mmoles) y polvo de Cu (0,5 g, 7,87 mmoles) en 5 ml de
2,4-dietilfenol se calentó a 150ºC durante 20 horas.
Después de enfriar a RT, se añadió HCl 3 N (30 ml) y la mezcla se
extrajo con Et_{2}O (2 x 100 ml). La capa acuosa se alcalinizó con
NH_{4}OH a pH>10 y después se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml).
Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para
proporcionar el compuesto de piperazinilo en forma de un aceite de
color ámbar. EM m/z: 193 (M+1).
Procedimiento
F
Una mezcla de
2-bromo-6-aminopiridina
(0,5 g, 2,92 mmoles),
4-(3-aminopropil)morfolina (1,5 g, 10,42
mmoles) y polvo de Cu (0,6 g, 9,52 mmoles) en 15 ml de IpOH y 5 ml
de H_{2}O se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 24 horas.
Después de enfriar a RT, se añadió agua y la mezcla se extrajo con
Et_{2}O (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el
compuesto de morfolina en forma de un aceite de color ámbar. EM m/z:
237 (M+1).
Procedimiento
G
Una mezcla de
2-bromo-6-aminopiridina
(0,3 g, 1,17 mmoles), N,N-dimetiletilendiamina (1 g,
11,36 mmoles) y polvo de Cu (0,74 g, 11,7 mmoles) en 30 ml de IpOH
se calentó a 100ºC en un tubo sellado durante 20 horas. Después de
enfriar a RT, se añadió agua y la mezcla se extrajo con Et_{2}O (3
x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a
vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para
proporcionar el compuesto aminoetílico en forma de un aceite. EM
m/z: 181 (M+1).
Procedimiento
H
Se añadió 2-cianopiridina (2,6
g, 0,025 moles) a una solución de TEA (5,5 ml) y piridina seca (50
ml) a RT. Se hizo burbujear H_{2}S a través de la solución durante
1 h. Después de eso, se añadió H_{2}O (150 ml) y la mezcla se
extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Los extractos en EtOAc se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y el disolvente se eliminó a
vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna eluyendo con hexanos:EtOAc (4:1) para dar
amino-2-piridilmetano-1-tiona
en forma de un sólido de color amarillo claro. CG/EM m/z: 139 (M+H);
tiempo de retención en la CG: 7,93 minutos.
Procedimiento
I
Se combinaron
amino-2-piridilmetanotiona (1,88 g,
0,0136 moles), bromopiruvato de etilo (1,80 ml, 0,0143 moles) y EtOH
(30 ml) y se calentaron a reflujo. La CG/EM de la mezcla de reacción
al cabo de 3 horas mostró el consumo total de las sustancias de
partida. Después de enfriar a RT, el disolvente se eliminó a vacío
produciendo un aceite de color pardo oscuro (CG/EM m/z: 235 (M+H);
Tiempo de retención en la CG: 10,69 minutos). La sustancia se
recogió en MeOH (20 ml), se añadió LiOH 1,0
M-H_{2}O (20 ml) y la mezcla se calentó a 100ºC
durante 14 horas. Después de enfriar a RT, el MeOH en exceso se
evaporó y el sólido de color pardo resultante se filtró. La
sustancia se lavó con una cantidad mínima de H_{2}O y se secó a
vacío para dar el tiazol en forma de un sólido de color pardo.
Procedimiento
J
A una suspensión de ácido
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico
(Maybridge Chem., 6,0 g, 29,1 mmoles) en 150 ml de MeOH a RT se
añadió NaOH (1,28 g, 32,0 mmoles) y la mezcla se agitó a RT durante
45 minutos. La mezcla de reacción se concentró a vacío, después se
secó a alto vacío durante 60 h (lo mínimo es secar durante la
noche). La sal bruta se suspendió en 150 ml de CH_{2}Cl_{2} y se
enfrió en un baño de hielo. Se añadió cloruro de oxalilo (2,8 ml)
lentamente a la suspensión seguido de una cantidad catalítica de DMF
(0,2 ml). La mezcla se agitó durante 2 horas y se templó a RT. La
reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió una solución de
NaN_{3} (2,27 g) en agua (90 ml) y se continuó agitando durante 3
horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (90 ml) y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 75 ml). Las capas orgánicas
combinadas se filtraron a través de Celite® (\sim12 g) se lavaron
con 90 ml de salmuera, se secaron con MgSO_{4} y se concentraron a
vacío. El secado del producto bruto sobre el conducto de vacío
proporcionó el derivado de azida en forma de un sólido de color
pardo claro. EM m/z: 204,5 (M-N_{2}+H).
Procedimiento
K
De una manera similar a la descrita para la
preparación de
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida,
6,0 g de ácido
2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico
fueron tratados sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una
solución de NaN_{3} en agua para dar la
3-piridinilazida en forma de un sólido de color
pardo claro. EM m/z: 204,5 (M-N_{2}+H).
Procedimiento
L
De una manera similar a la descrita para la
preparación de
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida,
el ácido
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarboxílico
(1,0 g) fue tratado sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una
solución de NaN_{3} en agua para dar la
2-piridinilazida en forma de un sólido de color
pardo claro: p.f. 112-114ºC. EM m/z: 232 (M+H).
Procedimiento
M
De una manera similar a la descrita para la
preparación de
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida,
1,0 g de ácido
2-fenil-4-tiazolilcarboxílico
fueron tratados sucesivamente con NaOH, cloruro de oxalilo y una
solución de NaN_{3} en agua para dar la fenilazida en forma de un
sólido de color blanquecino. EM m/z: 203,5
(M-N_{2}+H).
Procedimiento
N
A una solución agitada de
6-bromo-2-piridin-carboxaldehído
(200 mg, 1,08 mmoles) en dicloroetano (10 ml) se añadió morfolina
(0,14 ml, 1,62 mmoles) seguido de NaBH(OAc)_{3} (458
mg, 2,16 mmoles) y AcOH (0,25 ml, 4,32 mmoles). La mezcla resultante
se agitó a RT durante 12 horas. La reacción se sofocó con
Na_{2}CO_{3} 2 M y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en
Et_{2}O y se lavó con una solución de Na_{2}CO_{3} 2 M. La
capa orgánica se recogió, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró a vacío para dar
2-bromo-6-morfolinilmetilpiridina
en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 256,9 (M+H).
Los siguientes compuestos fueron preparados de
una manera similar a la descrita antes:
- 1]
- El éster etílico de ácido 1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico, en forma de un sólido de color amarillo claro, fue preparado de una manera similar a la descrita en el Procedimiento General N [se añadió 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,16 mmoles) a isonipecotato de etilo (0,5 ml, 3,24 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml)]. EM m/z: 327,0 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}BrN_{2}O_{2}: 326,90.
- 2]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,16 mmoles) se añadió L-leucinol (0,42 ml, 3,24 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-[(6-bromopiridin-2-ilmetil)-amino]-4-metil-pentan-1-ol en forma de un sólido de color pardo. EM m/z: 287,6 (M+H). Calc. para C_{12}H_{19}BrN_{2}O: 287,2.
- 3]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (500 mg, 2,69 mmoles) se añadió 1,4-dioxan-8-azaespiro-[4,5]-decano (0,5 ml, 4,03 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-(4-etoxiacetal)-piperidinilmetilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 313 (M+H). Calculado para C_{13}H_{17}BrN_{2}O_{2}: 313,2.
- 4]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 3,5-dimetilpiperidina (0,4 ml, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-(3,5-dimetil)-piperidinil-metilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 282,2 (M+H). Calculado para C_{13}H_{19}BrN_{2}: 283,2.
- 5]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 4-metilpiperidina (0,4 ml, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-[(4-metil)piperidinilmetil]-piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 269,4 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2}: 269,18.
- 6]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 2-metilpiperidina (0,4 ml, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-[(2-metil)piperidinilmetil]-piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 269,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2}: 269,18.
- 7]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 4-(1-pirrolidinil)piperidina (500 mg, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) para dar 2-bromo-6-[4-(1-pirrolidinil)piperidinilmetil]piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 326,1 (M+H). Calculado para C_{15}H_{22}BrN_{3}: 324,26.
- 8]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (400 mg, 2,15 mmoles) se añadió 3-hidroxipiperidina (326 mg, 3,22 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (15 ml) para dar 2-bromo-6-(3-hidroxipiperidinil)metil]-piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 271,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}BrN_{2}O: 271,15.
- 9]
- A 6-bromo-2-piridinocarboxaldehído (300 mg, 1,62 mmoles) se añadió hexametilenimina (0,27 ml, 2,43 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) para dar 2-bromo-6-(azaperhidroepinilmetil)piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 270,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2}: 269,18.
- 10]
- A 4-hidroxipiperidina (143 mg, 1,41 mmoles) se añadió una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (200 mg, 1,08 mmoles) para dar 2-bromo-6-[(4-hidroxipiperidil)-metil]-piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 271,0 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}BrN_{2}O - 271,15.
- 11]
- Se añadió 3-hidroxipropilamina (0,15 ml, 2,02 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (250 mg, 1,35 mmoles) para dar 2-bromo-6-[(3-hidroxipropil)amino]-metilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 245,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{13}BrN_{2}O - 271,15.
- 12]
- Se añadió etil(piperidil-3-carboxilato (0,92 ml, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar 1-[(6-bromopiridin-2-il)metil]piperidino-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 327,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}BrN_{2}O - 327,22.
- 13]
- Se añadió (2-piperidil)carboxilato de etilo (0,92 ml, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar 1-[(6-bromopiridin-2-il)metil]piperidino-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 327,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{19}BrN_{2}O_{2} - 327,22.
- 14]
- Se añadió N,N-dietilcarbamoil-piperidino-3-carboxamida (0,92 ml, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar N,N-dietil-1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)piperidino-3-carboxamida en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 354,1 (M+H). Calculado para C_{16}H_{24}BrN_{3}O - 354,29.
- 15]
- Se añadió ácido 2-pirrolidinocarboxílico (0,68 g, 5,92 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (1,0 g, 5,38 mmoles) para dar ácido 1-(6-bromopiridin-2-ilmetil)-piperidino-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 285,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{13}BrN_{2}O_{2} - 285,14.
- 16]
- Se añadió 3-metilpiridina (0,33 g, 2,8 mmoles) a una solución de 6-bromo-2-piridinocarboxadehído (350 mg, 1,88 mmoles) para dar 2-bromo-6-[(3-metilpiperidil)metil]-piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 269,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}BrN_{2} - 269,18.
Procedimiento
O
Se añadieron NH_{4}OH (2 ml) y polvo de Cu (10
mg, 0,15 mmoles) a una solución de
2-bromo-6-morfolinilpiridina
(231 mg, 0,90 mmoles) en IpOH (5 ml) y la mezcla resultante se
calentó a 100ºC durante 36 horas en un tubo sellado. Después de
enfriar a RT, la mezcla se repartió entre H_{2}O y EtOAc. La capa
orgánica se recogió, se lavó con salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. La concentración a vacío produjo el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 194,1
(M+H).
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir
de los compuestos bromados correspondientes (preparados mediante el
Procedimiento N) de una manera similar a la descrita en el
Procedimiento General O:
- 1]
- Éster etílico de ácido 1-[6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxílico en forma de un líquido de color pardo. EM m/z: 264,2 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}: 263,34.
- 2]
- 2-Amino-6-[N'-t-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidroxi-4-metil)pentilamino]metilpiridina en forma de un líquido de color pardo. EM m/z: 324,3 (M+H). Calculado para C_{17}H_{29}N_{3}O_{3}: 323,2.
- 3]
- 2-Amino-6-(4-etoxiacetalpiperidinil)-metilpiridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 250 (M+2H). Calculado para C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}: 249,1.
- 4]
- 2-Amino-6-(3,5-dimetilpiperidinil)metil-piridina en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 220,3 (M+H). Calculado para C_{13}H_{21}N_{3}: 219.
- 5]
- 2-Amino-6-(4-metilpiperidinil)metilpiridina en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 206,3 (M+H). Calculado para C_{13}H_{19}N_{3}: 205,28.
- 6]
- 2-Amino-6-(2-metilpiperidinil)metilpiridina en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 206,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3}: 205,28.
- 7]
- 2-Amino-6-[[4-(1-pirrolidinil)piperidinil]-metil]piridina en forma de un líquido de color pardo (335 mg, 93%). EM m/z: 261,1 (M+2H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3}: 260.
- 8]
- 2-Amino-6-(3-hidroxipiperidinil)metilpiridina en forma de un líquido de color amarillo. EM m/z: 410,9 (M+H). Calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O: 410,5.
- 9]
- 2-Amino-6-(azaperhidroepinilmetil)piridina en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 206,1 (M+H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3}: 205,32.
- 10]
- 2-Amino-6-[(4-hidroxipiperidil)metil]piridina en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 208,1 (M+H). Calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O: 207,27.
- 11]
- 2-Amino-6-[(N-t-butoxicarbonil-N-(3-hidroxipropil)amino]metilpiridina en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 282,3 (M+H). Calculado para C_{14}H_{23}N_{3}O_{3} - 281,35.
- 12]
- 1-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-piperidino-3-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 264,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2} - 263,34.
- 13]
- 1-[(6-Aminopiridin-2-il)metil]-piperidino-2-carboxilato de etilo en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 264,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{2} - 263,34.
- 14]
- N,N-Dietil-1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-2-carboxamida en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 291,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{26}N_{4}O - 290,40.
- 15]
- Ácido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidino-2-carboxílico en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 220,3 (M+H). Calculado para C_{11}H_{15}N_{3}O_{2} - 221,26.
- 16]
- 2-Amino-6-[(3-metilpiperidil)metil]piridina en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 206,5 (M+H). Calculado para C_{12}H_{19}N_{3} - 205,30.
- 17]
- Ácido 1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-3-carboxílico en forma de un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 235,0 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} - 235,28.
Procedimiento
P
A una solución agitada de
4-cianofenol (1,7 g, 14,3 mmoles) en 45 ml de DMF
seco se añadió NaH (0,71 g, 17,7 mmoles). Después de agitar a RT
durante 15 minutos, se añadió 2,6-dibromopiridina
(3,2 g, 13,4 mmoles) y la mezcla se calentó a 95ºC durante 24 horas.
Después de enfriar a RT, se añadieron 100 ml de H_{2}O y la mezcla
se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con 40 ml de salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío. El producto bruto intermedio se disolvió en 20
ml de IpOH, se trasfirió a una vasija de presión forrada con Teflón
y se añadieron 20 ml de NH_{4}OH conc. Se añadió Cu en polvo (1 g)
y la vasija se selló y se calentó a 140ºC durante 24 horas. Después
de enfriar a RT, el Cu se eliminó mediante filtración y el producto
filtrado se diluyó con 75 ml de H_{2}O y se extrajo con EtOAc (2 x
75 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron a vacío. El compuesto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando
CHCl_{3}/(NH_{3}/MeOH \sim2 M) 10:1 como eluyente para
proporcionar el compuesto del título (1,5 g, 55%) en forma de un
aceite de color oscuro. EM m/z: 212,2 (M+H).
Los siguientes compuestos fueron preparados a
partir de 2,6-dibromopiridina de una manera similar
a la descrita en el Procedimiento General P:
- 1]
- 6-Fenoxi-piridin-2-ilamina: EM m/z: 187,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{10}N_{2}O: 186,08.
- 2]
- 6-(4-Metilfeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 201,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{12}N_{2}O: 200,09.
- 3]
- 6-(2,4-Dimetilfeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 215,3 (M+H). Calculado para C_{13}H_{14}N_{2}O: 214,11.
- 4]
- 6-[4-(1-Imidazolil)feniloxi]piridin-2-ilamina: EM m/z: 253,3 (M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{4}O: 252,10.
- 5]
- 6-[4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 259,3 (M+H). Calculado para C_{14}H_{14}N_{4}O_{3}: 258,10.
- 6]
- 6-(4-Fluorofeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 205,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{9}FN_{2}O: 204,07.
- 7]
- 6-(4-Difluorofeniloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 223,2 (M+H). Calculado para C_{11}H_{8}F_{2}N_{2}O: 222,06.
- 8]
- {2-[4-(6-Aminopiridin-2-iloxi)fenil]etil}carbamato de t-butilo: EM m/z: 330,4 (M+H). Calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{3}: 329,17.
- 9]
- 6-(2-Dimetilaminoetoxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 182,2 (M+H). Calculado para C_{9}H_{15}N_{3}O: 181,12.
- 10]
- 6-[(1-Metilpirrolidin-2-il)metoxi]piridin-2-ilamina: EM m/z: 208,3 (M+H). Calculado para C_{11}H_{17}N_{3}O: 207,14.
- 11]
- 6-(1-Aza-biciclo[2,2,2]oct-3-iloxi)piridin-2-ilamina: EM m/z: 220,3 (M+H). Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O: 219,14.
- 12]
- 3-[(6-Aminopiridin-2-il)oximetil]-azetidino-1-carboxilato de t-butilo: EM m/z: 280 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}: 279,16.
- 13]
- 4-[2-(6-Aminopiridin-2-iloxi)etil]-piperidino-1-carboxilato de t-butilo: EM m/z: 322 (M+H). Calculado para C_{17}H_{27}N_{3}O_{3}: 321,21.
Preparación
Q
A
2-bromo-6-[2-N-(1-hidroxi-4-metil)-pentilamino]metilpiridina
(550 mg, 1,91 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml) se añadió
(Boc)_{2}O (460 mg, 2,106 mmoles). La mezcla resultante se
agitó en N_{2} a RT durante 15 h. El disolvente se eliminó y el
residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con
H_{2}O, salmuera, y se secó sobre MgSO_{4} y se eliminó para dar
un líquido de color amarillo. EM m/z: 387,6 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{27}BrN_{2}O_{3}:
387,32.
387,32.
Los siguientes compuestos protegidos con BOC
fueron preparados a partir de las aminas correspondientes
(preparadas mediante el Procedimiento N) de una manera similar a la
descrita en el Procedimiento General Q:
- 1]
- La 2-bromo-6-[(N-t-butoxicarbonil-N-(3-hidroxipropil)amino]metilpiridina fue preparada a partir de 2-bromo-6-[(3-hidroxipropil)-amino]-metilpiridina (300 mg, 1,22 mmoles) {purificada mediante cromatografía sobre gel de sílice (hexano/acetona, 80/20) en forma de un aceite incoloro. EM m/z: 345,1 (M+H). Calculado para C_{14}H_{21}BrN_{2}O_{3} - 345,23.
Preparación
R
Una solución de 2-metilimidazol
(68 mg, 0,83 mmoles) en THF seco (8 ml) se trató en N_{2} con NaH
(33 mg, 0,83 mmoles, 60% en aceite mineral) a 0ºC. Tras la adición,
la mezcla se templó a RT y se agitó durante 0,5 h. Después se trató
gota a gota con una solución de
N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina
(150 mg, 0,55 mmoles; M.V. Papadopoulou, y col., J. Heterocyclic
Chem., 1995, 32, 675-681) en THF seco (10 ml) a
lo largo de un período de 15 minutos. Tras la adición, se agitó
durante 1 h. La mezcla resultante se sofocó con NH_{4}Cl (3 ml).
Se eliminó el disolvente y el residuo se extrajo con CHCl_{3}. La
capa orgánica se lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir el compuesto del
título en forma de un sólido de color pardusco claro (145 mg, 96%).
EM m/z: 272,2 (M+H). Calculado para C_{16}H_{21}N_{3}O -
271,37.
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir
de la bromometilpiridina correspondiente de una manera similar a la
descrita en la Preparación R:
- 1]
- 2,2-Dimetil-N-[6-(4-(N,N-dimetilaminometil)feniloximetil)piridin-2-il]propionamida. EM m/z: 342 (M+H).
Preparación
S
Se disolvió
N-pivaloil-2-amino-6-bromometilpiridina
(1,1 g, 4,05 mmoles; M.V. Papadopoulou, y col., J. Heterocyclic
Chem., 1995, 32, 675-681) en THF
seco (15 ml). Se añadieron NaN_{3} (530, 8,1 mmoles) y DMF seca (5
ml) y la mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 2
horas. Después de enfriar a RT, se eliminó el disolvente y el
residuo se repartió entre H_{2}O y CHCl_{3}. La capa orgánica se
lavó con H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo claro. EM m/z: 234,1 (M+H). Calculado para
C_{11}H_{15}N_{5}O - 233,28.
Preparación
T
La
2-(N'-Pivaloil)amino-6-azidometilpiridina
(680 mg, 2,91 mmoles) se disolvió en MeOH (20 ml) y se añadió KOH
(3,4 g, 60,6 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo en
N_{2} durante 2 horas. Después de enfriar a RT, el pH se ajustó a
7 seguido de la eliminación del disolvente. El residuo se repartió
entre H_{2}O y CHCl_{3} y la capa acuosa se extrajo más con
CHCl_{3}. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H_{2}O,
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío
para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
pardo. EM m/z: 150,3 (M+H). Calculado para C_{6}H_{7}N_{5}:
149,5.
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir
de los compuestos bromados correspondientes (preparados mediante las
preparaciones R-S y AA) de una manera similar a la
descrita en la Preparación T:
- 1]
- 3-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)fenilamina: EM m/z: 189,3 (M+H). Calculado para C_{10}H_{12}N_{4} - 188,23.
- 2]
- 2-Amino-6-[4-(dimetilamino)metil]fenoximetil-piridina: EM m/z: 258 (M+H).
- 3]
- 2-Amino-6-[1-(N-t-butoxicarbonil)amino]-etoximetil-piridina. EM m/z: 268 (M+H).
- 4]
- 2-Amino-6-[4-(metilfenil)oximetil]piridina. EM m/z: 215 (M+H).
- 5]
- 2-Amino-6-[1-(N-t-butoxicarbonil)amino]etoximetil-piridina. EM m/z: 267 (M+H).
- 6]
- 2-Amino-5-[1-morfolinilmetil]piridina. EM m/z: 194 (M+H).
- 7]
- 5-Metoximetil-piridin-2-ilamina.
Preparación
U
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (1,0 ml) a
una solución de ácido
1-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-pirrolidino-2-carboxílico
(620 mg, 2,80 mmoles) en MeOH (15 ml) y la mezcla resultante se
calentó a 80ºC durante 10 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla
se sofocó con una solución de Na_{2}CO_{3} 2 M saturada y se
concentró a vacío. Se añadió CHCl_{3} (15 ml) y la solución se
lavó con una solución 1,0 N de NaOH (15 ml). Las capas orgánicas se
recogieron y la capa acuosa se extrajo con CHCl_{3}/IpOH (3/1, 3 x
10 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}
y se concentraron a vacío. El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95/5) para
dar un aceite de color amarillo claro. EM m/z: 236,1 (M+H).
Calculado para C_{12}H_{17}N_{3}O_{2} -
235,28.
235,28.
Preparación
V
Se disolvió
2-amino-3-picolina
(1,00 ml, 8,62 mmoles) en DMF (30 ml) a 23ºC, y se trató con
carboetoxiftalimida sólida (1,98 g, 8,64 mmoles), seguido de TEA
(1,44 ml, 10,3 mmoles). La solución resultante se agitó a 23ºC
durante 15 horas. Al cabo de 15 horas, la mezcla se diluyó con EtOAc
(50 ml), y se lavó con NaCl saturado (1 x 50 ml), H_{2}O (1 x 50
ml), se secó (MgSO_{4}), y se concentró a vacío hasta un sólido de
color amarillo. La purificación sobre gel de sílice (EtOAc/hexanos
al 50%) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco.
Preparación
W
Se disolvió
3-metil-2-(ftalimidil)piridina
(360 mg, 1,51 mmoles) en CCl_{4} (5 ml), y se trató con
NBS(267 mg, 1,50 mmoles), seguido de
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) (46,9 mg, 0,29
mmoles). La suspensión resultante se calentó a reflujo durante 2 h,
se trató de nuevo con AIBN (55,4 mg, 0,34 mmoles), y se calentó a
reflujo durante 12 horas adicionales. Al cabo de 12 h, se añadió de
nuevo AIBN (96,7 g, 0,59 mmoles) y continuó el reflujo. Al cabo de 2
h, se añadió más AIBN (59,6 mg, 0,36 mmoles), y continuó el reflujo.
Al cabo de 2 horas, se añadió NBS adicional (253 mg, 1,42 mmoles) y
la mezcla se trató con AIBN adicional (49,6 mg, 0,30 mmoles), y se
calentó a reflujo durante 12 horas adicionales. La mezcla se enfrió
a RT, se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con NaCl saturado (1 x 50
ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío. El sólido
de color blanco resultante se purificó sobre gel de sílice
(EtOAc/hexanos del 0 al 40%) para proporcionar el compuesto del
título. EM m/z: 397 (M+H).
Preparación
X
Se disolvió
3-(dibromometil)-2-(ftalimidil)piridina (185
mg, 0,47 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y se trató con
piperidina (0,460 ml, 2,80 mmoles) gota a gota. La solución de color
amarillo resultante se agitó a 23ºC durante 2 horas, después se
trató con NaBH(OAc)_{3} (393 mg, 1,86 mmoles) en una
porción, y se continuó agitando durante 14 horas. Después de agitar
durante 14 horas a 232ºC, la mezcla se trató con K_{2}CO_{3} 2 M
(6 ml), y se agitó durante 1 hora. Al cabo de 1 hora, la mezcla se
diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó con H_{2}O (1 x 50 ml), y NaCl
saturado (1 x 50 ml). La fase orgánica se secó después (MgSO_{4})
y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en
forma de un residuo de color amarillo. La sustancia bruta se
utilizó en las transformaciones posteriores sin purificación
adicional. EM m/z: 323 (M+H).
\newpage
Preparación
Y
Se disolvió
2-(ftalimidil)-3-(1-piperidinil)-piridina
(196 mg, 0,609 mmoles) en EtOH (95%, 2 ml) a 23ºC, y se trató con
monohidrato de hidrazina (0,0320 ml, 0,670 mmoles) gota a gota. La
mezcla resultante se templó a reflujo y se agitó durante 3 horas a
reflujo. La solución se trató con monohidrato de hidrazina adicional
(0,150 ml, 3,050 mmoles), y continuó el reflujo. Al cabo de 14 horas
a reflujo, la mezcla se enfrió a RT, y se concentró utilizando un
evaporador rotatorio hasta una pasta de color blanco. La pasta de
color blanco resultante se disolvió en CHCl_{3}:IpOH (3:1, 75 ml),
y se lavó con NaHCO_{3} (3 x 50 ml), y H_{2}O (1 x 50 ml). La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. EM m/z: 192 (M+H).
Preparación
Z
Se disolvió
N-pivaloil-2-amino-5-metilpiridina
(5,12 g, 26,6 mmoles) en CCl_{4} (75 ml) a 23ºC, y se trató con
NBS (9,69 g, 54,4 mmoles), seguido de
2,2'-azobisisobutironitrilo (AIBN) (937 mg, 5,71
mmoles) agitando. La suspensión bifásica de color naranja resultante
se templó después a reflujo durante 4 horas. Al cabo de 4 h a
reflujo, la mezcla de color óxido se enfrió a RT, se filtró a través
de un lecho de Celite®, y se concentró a vacío hasta un residuo de
color rojo. La purificación sobre gel de sílice (gradiente,
EtOAc/hexanos del 0 a 25%) proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 272 (M+H).
Preparación
AA
Se disolvió
N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina
(484 mg, 1,78 mmoles) en THF (6 ml) a 23ºC, y se trató con
2-(N-t-butoxicarbonil)aminoetanol
(0,551 ml, 3,56 mmoles), seguido de NaH (suspensión al 60% en aceite
mineral, 221 mg, 5,52 mmoles) agitando. La mezcla resultante se
agitó a 23ºC durante 14 horas, después se trató con NaH adicional
(75,6 mg, 1,89 mmoles) así como con DMSO (1 ml), y se agitó durante
5 horas adicionales a 23ºC. Al cabo de 5 h a 23ºC, la solución se
templó a 55ºC durante 3 horas, y después se enfrió a RT. La mezcla
se trató con NaHCO_{3} saturado (10 ml), se diluyó con EtOAc (50
ml), y se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml). la mezcla se
secó sobre MgSO_{4} y se purificó sobre gel de sílice para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo claro. EM m/z: 352 (M+H).
Las siguientes aminas fueron preparadas a partir
de la bromometilpiridina correspondiente de una manera similar a la
descrita en el Procedimiento General AA:
- 1]
- 2,2-Dimetil-N-[6-(N-(t-butoxicarbonil)-amino-1-etoximetil)piridin-2-il]propionamida. EM m/z: 352 (M+H).
- 2]
- N-Pivaloil-2-amino-6-[(4-metilfenil)-oximetil]-piridina. EM m/z: 299 (M+H).
- 3]
- N-Pivaloil-2-amino-5-[(4-metilfenil)-oximetil]-piridina. EM m/z: 299 (M+H).
Preparación
AB
Se disolvió
N-pivaloil-2-amino-5-bromometilpiridina
(478 mg, 1,76 mmoles) en THF a 23ºC agitando y se trató con
morfolina (0,770 ml, 8,81 mmoles) gota a gota. La mezcla de color
pardo resultante se agitó a 23ºC durante 14 horas. Después de agitar
durante 14 horas, la mezcla se trató con NaHCO_{3} saturado (2 ml)
y se agitó durante 5 h adicionales a 23ºC. Al cabo de 5 h, la mezcla
de color pardo se templó a 55ºC durante 3 horas, después se enfrió a
RT y se diluyó con EtOAc (50 ml). La mezcla se lavó después con
NaHCO_{3} saturado (2 x 50 ml), se secó (MgSO_{4}), y se
concentró hasta un residuo de color pardo que fue inmediatamente
purifica sobre gel de sílice (MeOH/CHCl_{3} del 0 al 5%) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color
amarillo. EM m/z: 278
(M+H).
(M+H).
Preparación
AC
A un matraz Miller de 3 cuellos de 2 litros
cargado con
2-amino-6-metilpicolina
(15 g, 138,7 mmoles) y THF seco (1 litro) se añadió dicarbonato de
di-t-butilo (33,3 g, 152,6 mmoles),
después TEA (21,2 ml, 152,6 mmoles) a través de un embudo de adición
a 0ºC. La mezcla de reacción se templó a RT y se añadió DMAP (1,7 g,
13,9 mmoles). Al cabo de 3,5 horas, se extrajo con EtOAc, se lavó
con NH_{4}Cl, H_{2}O (3x), y salmuera (3x); se secó (MgSO_{4})
y se concentró a vacío para proporcionar la sustancia bruta en forma
de un aceite turbio de color amarillo. La trituración con hexano
formó un precipitado que se filtró y el producto filtrado se
concentró a vacío para dar el compuesto del título en forma de un
aceite de color amarillo.
Preparación
AD
A una solución de
N-Boc-2-amino-6-picolina
(28,7 g, 138 mmoles) y OCl_{4} (500 ml) se añadió NBS (27,1 g,
151,8 mmoles) y AIBN (2,3 g, 13,8 mmoles) y se calentó a reflujo. Al
cabo de 2 horas, se añadió 0,1 equivalentes de AIBN. La mezcla de
reacción se calentó a reflujo durante 20 horas, se filtró y se
concentró a vacío para dar un aceite de color oscuro. Se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre sílice (hexano al 100% a
EtOAc/hexano al 5%) para proporcionar el compuesto deseado en forma
de un aceite de color amarillo. EM m/z: 288,0 (M+H).
Preparación
AE
A una solución de
N-Boc-2-amino-6-metilbromuropiridina
(12 g, 41,8 mmoles) y EtOH (250 ml) se añadió NaCN (2 g, 41,8
mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas,
después se enfrió a RT y se concentró a vacío. La purificación
mediante cromatografía instantánea sobre sílice (hexano al 100% a
EtOAc/hexano al 20%) proporcionó el compuesto del título en forma de
un aceite de color amarillo. EM m/z: 234,0 (M+H).
Preparación
AF
A una solución de
N-Boc-2-amino-6-metilnitrilopiridina
y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadió TFA (8 ml) y se agitó a RT. Al
cabo de 3 horas, la mezcla se concentró a vacío, se diluyó con EtOAc
y se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} saturado. La mezcla se lavó
con NaHCO_{3} saturado (2x) y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
concentró a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo.
Preparación
AG
Una solución de
N-Boc-2-amino-6-metilnitrilo-piridina
(1 g, 4,3 mmoles) y EtOH (25 ml) se hidrogenó sobre
Pd(OH)_{2}/C al 20% 2,72 atm. Al cabo de 18 horas,
la mezcla se filtró a través de Celite® y se hizo eluir con EtOAc.
El producto filtrado se concentró a vacío para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color
blanco.
Preparación
AH
A una solución de
N-Box-2-amino-6-etilaminopiridina
(1 g, 4,3 mmoles) y CHCl_{3} (25 ml) se añadió anhídrido ftálico
(0,64 g, 4,3 mmoles). Se calentó a 70ºC durante 15 horas, después a
RT durante 5 días. La mezcla se lavó con H_{2}O y salmuera, se
secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar
N-Boc-2-amino-6-etilftalimidilpiridina
bruta, que fue utilizada sin purificación adicional. A una solución
de la
N-Boc-2-amino-6-etilftalimidilpiridina
bruta (1,6 g, 4,3 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se añadieron 10
ml de TFA y la mezcla se agitó a RT. Al cabo de 30 min, la mezcla se
concentró a vacío. El residuo se diluyó con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al
90% y se trató con NaHCO_{3} sólido, se agitó durante 15 minutos
y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo. EM m/z: 268,2 (M+H).
Preparación
AI
A una solución de
(6-bromo-2-piridil)formaldehído
(0,52 g, 2,8 mmoles) en tolueno (14 ml) se añadió
DL-2-amino-1-propanol
(0,67 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo con una trampa
Dean-Stark durante 3 horas en N_{2} hasta que se
formó la completa formación de la imina. La mezcla se llevó a la
temperatura ambiente seguido de la adición de una solución de
NaBH(OAc)_{3} (2,0 g, 9,8 mmoles) en AcOH (6 ml). La
mezcla resultante se agitó a RT y en N_{2} durante 56 horas. La
mezcla se neutralizó (pH 7,0) con una solución saturada de
NaHCO_{3} (ac) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). La
capa acuosa se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo
obtenido se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 50 ml). Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y
se concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM-IE m/z 245 (M+H).
\newpage
Preparación
AJ
A una solución agitada de
2-[(6-bromo-2-piridil)-metil]aminopropan-1-ol
(0,55 g, 2,2 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (11 ml) se añadió
dicarbonato de di-t-butilo (0,51 g,
2,42 mmoles). La mezcla resultante se agitó a RT y en N_{2}
durante 15 horas. La mezcla se concentró mediante evaporación
rotatoria y se purificó sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1,
MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5/95 y, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10/90) como
eluyente para proporcionar el compuesto del título en forma de un
aceite de color blanquecino. EM-IE m/z 345
(M+H).
Preparación
AK
A un matraz seco se añadió cloruro de oxalilo
(72 \mul) seguido de la adición de CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml).
La solución incolora resultante se llevó a -63ºC (hielo
seco/CHCl_{3}) y se añadió lentamente gota a gota una solución de
DMSO (80 \mul) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. Se añadió
lentamente gota a gota una solución de
(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil)metil]-N-(2-hidroxiisopropil)-carboxamida
(0,19 g, 0,55 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (2 ml). La mezcla
resultante se mantuvo a -63ºC y se agitó durante 30 minutos, seguido
de la adición lenta de una solución de TEA (0,31 ml) en
CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml). La mezcla se agitó a -63ºC hasta que
se consumió toda la sustancia de partida (verificado mediante EM).
La mezcla se llevó a -20ºC, se sofocó con una solución saturada de
NH_{4}Cl (ac) y se diluyó con EtOAc. La fase orgánica se separó y
la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas
se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el
compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo
claro. EM-IE m/z 343 (M+H).
Preparación
AL
A una solución agitada de
(t-butoxi-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-(1-metil-2-oxoetil)carboxamida
(0,15 g, 0,44 mmoles) en tolueno (3 ml) se añadió DEA (0,2 ml). La
mezcla resultante se calentó a reflujo en una trampa
Dean-Stark en N_{2} durante 3 horas. La mezcla se
llevó a RT seguido de la adición de una solución de
NaBH(OAc)_{3} (0,33 g, 1,54 mmoles) en AcOH (6 ml).
La solución de color amarillo se agitó a la temperatura ambiente y
en N_{2} durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y
se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (50 ml). La
fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite de color pardo/amarillo.
EM-IE m/z 400 (M+H).
Preparación
AM
A una solución agitada de
N-[2-(dietilamino)-isopropil](t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil)metil]-carboxamida
(80 mg, 0,2 mmoles) en IpOH (4 ml) en un tubo sellado, se añadió
NH_{4}OH (28-30%, 6 ml) seguido de un exceso de
Cu. La solución resultante se calentó a presión a 90ºC durante 24 h.
La mezcla se llevó a RT, se diluyó con H_{2}O (20 ml) y se extrajo
con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante
evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en
forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE
m/z 337 (M+H).
Preparación
AN
A una solución agitada de hidrocloruro de éster
metílico de L-valina (0,54 g, 3,24 mmoles) en
tolueno seco (15 ml) a 80ºC se añadió DIEA (2,0 ml, 11 mmoles)
seguido de
(6-bromo-2-piridil)formaldehído
(0,50 g, 2,70 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 80ºC
durante 3 horas. La reacción se llevó a RT y se añadió una solución
de NaBH(OAc)_{3}
(1,4 g, 6,75 mmoles) en AcOh glacial (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas y se concentró mediante evaporación rotatoria. El aceite de color amarillo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE m/z 301 (M+H).
(1,4 g, 6,75 mmoles) en AcOh glacial (4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 horas y se concentró mediante evaporación rotatoria. El aceite de color amarillo resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante cromatografía instantánea (hexano/EtOAc 2:1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro. EM-IE m/z 301 (M+H).
Preparación
AO
A una solución agitada de
(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-oxometóxido-1-(metiletil)-etil]carboxamida
(0,47 g, 1,57 mmoles) en tolueno seco (25 ml) a -78ºC se añadió gota
a gota una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexano
(4,7 ml). La solución de color pardo resultante se agitó a -78ºC
durante 3 horas, se llevó a RT y se agitó hasta que se consumió la
(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-oxometóxido-1-(metiletil)-etil]carboxamida.
La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó
sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90) para proporcionar
el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
EM-IE m/z 273 (M+H).
Preparación
AP
A una solución agitada de
2-[(6-bromo-2-piridilmetil)amino]-3-metil-butanol
(0,30 g, 1,10 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se añadió
dicarbonato de di-t-butilo (0,26 g,
1,21 mmoles). La solución resultante se agitó durante 15 horas, se
concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de
sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95 y MeOH/CH_{2}Cl_{2} 10:90)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de
color amarillo claro. EM-IE m/z 373 (M+H).
Preparación
AQ
A un matraz secado a la llama se añadió cloruro
de oxalilo (70 \mul) seguido de la adición de CH_{2}Cl_{2}
seco (2 ml). La solución incolora resultante se llevó a -63ºC (hielo
seco(CHCl_{3}) y se añadió lentamente gota a gota una
solución de DMSO (70 \mul) en 0,5 ml de CH_{2}Cl_{2} seco. Se
añadió lentamente gota a gota
(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[2-hidroxi-1-(metiletil)etil]-carboxamida
(0,19 g, 0,51 mmoles), previamente disuelta en CH_{2}Cl_{2} seco
(2 ml). La mezcla resultante se mantuvo a -63ºC y se agitó durante
30 minutos seguido de la adición lenta de una solución de TEA (0,3
ml) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml). La mezcla se agitó a -63ºC
hasta que se consumió toda la sustancia de partida (verificado
mediante EM) (1,5 h). La mezcla se llevó a -20ºC, se sofocó con una
solución saturada de NH_{4}Cl (15 ml) y se diluyó con EtOAc (35
ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con
EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante
evaporación rotatoria sin purificación adicional para proporcionar
el compuesto del título en forma de un semisólido de color amarillo.
EM-IE m/z 371 (M+H).
Preparación
AR
A una solución agitada de
(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]-N-[1-(metiletil)-2-oxoetil]carboxamida
(0,17 g, 0,46 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió DEA (0,14 ml). La
mezcla resultante se calentó a reflujo en una trampa
Dean-Stark en N_{2} durante 3 horas. La mezcla se
llevó a RT seguido de la adición de una solución de
NaBH(OAc)_{3} (0,34 g, 1,61 mmoles) en AcOH glacial
(6 ml). La solución de color amarillo se agitó a RT y en N_{2}
durante 15 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó
con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (15 ml). La capa
acuosa se separó y se concentró a presión reducida. El sólido
obtenido se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y, se
concentraron mediante evaporación rotatoria para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro.
EM-IE m/z 428 (M+H).
Preparación
AS
A una solución agitada de
N-{1-[(dietilamino)-metil]-2-metilpropil}(t-butoxi)-N-[(6-bromo(2-piridil))metil]carboxamida
(5 mg, 0,012 mmoles) en IpOH (5 ml) en un tubo sellado, se añadió
NH_{4}OH (6 ml al 28-30%) seguido de Cu en exceso.
La solución resultante se calentó a presión a 90ºC durante 24 horas.
La mezcla se llevó a RT, se diluyó con H_{2}O (10 ml) y se extrajo
con CHCl_{3} (3 x 20 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante
evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en
forma de un aceite de color verde. No se requirió purificación.
EM-IE m/z 365 (M+H).
Preparación
AT
A una solución agitada de
6-bromo-2-piridincarboxaldehído
(5,05 g, 27 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 ml) a RT, en
N_{2}, se añadió piperidina (2,95 ml, 29 mmoles), seguido de
NaBH(OAc)_{3} (11,51 g, 54 mmoles) y AcOH (6,2 ml,
108 mmoles) 30 minutos más tarde. Al cabo de 20 horas, se añadió una
solución 2 M de Na_{2}CO_{3} (ac) (20 ml). La mezcla se agitó
vigorosamente durante 30 minutos adicionales, se lavó sucesivamente
con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) hasta que el pH de la
capa acuosa alcanzó 7 (2 x 100 ml), H_{2}O (100 ml) y salmuera
(100 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a presión reducida para proporcionar el
compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. Este
fue utilizado en bruto en la siguiente etapa. EM m/z: 255 (M+H), 257
(M+3).
\newpage
Preparación
AU
A una solución de
2-bromo-6-(piperidilmetil)piridina
(5,21 g, 20 mmoles) en propan-2-ol
(30 ml) en un tubo sellado a RT se añadieron una cantidad catalítica
de Cu (100 mg) y NH_{4}OH al 28-30% (35 ml). La
suspensión agitada se calentó a 95ºC durante 40 horas. Después de
enfriar a RT, la mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O (100 ml)
y se extrajo con EtOAc (4 x 80 ml). Las capas orgánicas se
combinaron, después se lavaron con H_{2}O (50 ml) seguido de
salmuera (50 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a presión reducida para
producir el compuesto del título (en forma de un aceite de color
amarillo. Este se utilizó en bruto. EM m/z: 193 (M+H)+.
Preparación
AV
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
en un horno, se colocaron 4-cianobencenosulfonamida
(4,1 g, 22,50 mmoles), TEA (5 ml) en piridina (40 ml). Se hizo
burbujear H_{2}S a través de esta mezcla durante 1 hora a RT. La
reacción se diluyó con EtOAc (125 ml) y H_{2}O (50 ml). Las fases
se separaron, y la capa orgánica se lavó con H_{2}O (4 x 25 ml) y
salmuera (15 ml), se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío
para proporcionar la tiobenzamida bruta en forma de un sólido
oleoso; EM m/z: 217 (M+H). En un matraz de fondo redondo de 100 ml,
secado en un horno, se colocaron la tiobenzamida bruta,
bromopiruvato de etilo (3,0 ml, 23,66 mmoles) en EtOH (40 ml). La
reacción se calentó a 75ºC durante 12 h, después se enfrió a RT. La
mezcla se concentró a vacío para dar la sulfonamida bruta en forma
de un sólido de color amarillo que se filtró, se lavó con H_{2}O
(1 x 10 ml) y Et_{2}O (4 x 10 ml) para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 313
(M+H).
Preparación
AW
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, secado
en un horno, se colocaron
2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxilato
de etilo (1300 mg, 4,2 mmoles), monohidrato de LiOH (350 mg, 8,3
mmoles) en MeOH (40 ml) y H_{2}O (4 ml). La solución se calentó a
75ºC durante 3 horas, se enfrió a RT, y se concentró. El sólido de
color amarillo resultante se disolvió en H_{2}O (10 ml), se
extrajo con EtOAc (1 x 15 ml). La capa acuosa se aciduló con HCl
acuoso 2 N (4,15 ml). El precipitado se filtró, y se lavó con
H_{2}O (10 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 285 (M+H).
Preparación
AX
De una manera similar a la descrita para la
preparación del ácido
2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico,
460 mg de 4-(morfolinosulfonil)benzonitrilo fueron tratados
con H_{2}S, bromopiruvato de etilo, y LiOH sucesivamente para dar
el compuesto del título. EM m/z: 355 (M+H).
Preparación
AY
De una manera similar a la descrita para la
preparación del ácido
2-(4-aminosulfonilfenil)tiazol-4-carboxílico,
4-[(1,1-dietiletoxi)carbonil]amino-benzonitrilo
fue tratado con H_{2}S, bromopiruvato de etilo, y LiOH
sucesivamente para dar el compuesto del título. EM m/z: 321
(M+H).
Preparación
AZ
Una mezcla del bromotiazol (1,03 g, 4,36 mmoles)
y fenol (10,0 g, 106 mmoles) se agitó a 180ºC durante 1 hora, se
enfrió a RT, se diluyó con 100 ml de EtOAc, se lavó con NaOH 1 N (40
x 3), H_{2}O, y salmuera, después se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró a vacío para producir un residuo de color amarillo. La
purificación sobre gel de sílice (gradiente, EtOAc/hexanos del 5% al
10%) proporcionó el compuesto del título. EM m/z: 250
(M+H)+^{+}.
\newpage
Preparación
BA
Se añadió TEA (0,17 ml, 1,20 mmoles) a una
solución del ácido tiazolcarboxílico (0,13 g, 0,59 mmoles) en 10 ml
de THF a 0ºC. La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos después de
lo cual se añadió cloroformiato de etilo (0,065 ml, 0,65 moles).
Después de agitar la mezcla durante 30 min, se añadió una solución
de NaN_{3} (0,043 g, 0,65 mmoles) en 3 ml de H_{2}O, la reacción
se agitó durante 30 minutos, después se templó a RT, se diluyó con
25 ml de H_{2}O, y se extrajo con EtOAc. Las porciones orgánicas
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron, y la eliminación de los disolventes a vacío produjo el
compuesto del título en forma de un sólido de color parduzco claro.
EM m/z: 247 (M+H).
Preparación
BB
A una solución de la
4-cloronicotinamida (5 g, 31,9 mmoles) y THF seco
(200 ml) se añadieron P_{2}S_{5} (15,6 g, 35,1 mmoles) y
Na_{2}CO_{3} (3,7 g, 35,1 mmoles). La mezcla se calentó a
reflujo durante 1,5 horas, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se
separó mediante filtración un sólido de color amarillo. El producto
filtrado se extrajo con EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera; se
secó (MgSO_{4}), después se concentró a vacío para dar el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. EM
m/z: 173,0 (M+H).
Preparación
BC
A una mezcla de la
4-cloro-tionicotinamida (5,5 g, 31,9
mmoles) y EtOH (300 ml) se añadió piruvato de bromoetilo (4,4 ml,
35,1 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, se
enfrió y se concentró a vacío para proporcionar un sólido de color
amarillo/aceite de color naranja. El aceite se diluyó con EtOAc y se
separó mediante filtración un sólido de color amarillo. El producto
filtrado se filtró a través de Celite® y se concentró a vacío para
dar un aceite de color amarillo oscuro. El aceite se diluyó con
MeOH/CH_{2}Cl_{2} y se filtró a través de un lecho de gel de
sílice (150 ml). La elución con MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% (500
ml), seguido de concentración a vacío proporcionó el compuesto del
título en forma de un sólido cristalino de color amarillo. EM m/z:
269,1 (M+H).
Preparación
BD
A una solución del
2-(6-cloro-3-piridil)tiazolo-4-carboxilato
de etilo (0,61 g, 2,3 mmoles) y MeOH (50 ml) se añadió NaOMe sólido
(135 mg, 2,5 mmoles) y se agitó a RT. Al cabo de 3 horas el éster
etílico fue transesterificado al éster metílico. Se añadió NaOMe (1
eq., 135 mg) y la mezcla se calentó a reflujo. Al cabo de 15 horas,
el éster fue hidrolizado al ácido
2-(6-cloro-3-piridil)tiazolocarboxílico.
Se añadió NaOMe (2 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 18
h. La mezcla se aciduló a pH 5 con HCl concentrado, se extrajo con
EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera; se secó con (MgSO_{4}) y
se concentró a vacío para dar el ácido carboxílico deseado en forma
de un sólido de color amarillo. EM m/z: 237,1 (M+H).
Preparación
BE
Una mezcla de ácido
2-(6-metoxi-3-piridil)tiazol-4-carboxílico
(0,6 g, 2,5 mmoles) y THF seco (20 ml) se enfrió a 0ºC agitando. Se
añadió TEA (=,7 ml, 5,0 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó
durante 20 minutos. Se añadió cloroformiato de etilo (0,24 ml, 2,5
mmoles) y la solución se agitó durante 30 minutos. Se añadió una
solución de NaN_{3} (174 mg, 2,7 mmoles) en 3 ml de H_{2}O y la
mezcla de reacción se templó a RT. Al cabo de 30 minutos, se
añadieron 10 ml de H_{2}O y la mezcla se extrajo con EtOAc (3x),
se secó (MgSO_{4}) y se concentró a vacío para dar el compuesto
del título en forma de un sólido de color rosa. EM m/z: 266,0
(M+H)+.
Preparación
BF
Una suspensión de ácido
3-metoxifenilborónico (0,25 g, 1,65 mmoles),
2-bromotiazolo-4-carboxilato
de etilo (0,33 g, 1,4 mmoles), PdCl_{2}(dppf)_{2}
(0,11 g) y Na_{2}CO_{3} (ac) 2 M (2 ml) en DME (10 ml) se
calentó a reflujo durante 20 horas. La mezcla se enfrió a RT, se
filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó
sobre gel de sílice(hexanos/EtOAc 6:1 y hexanos/EtOAc 4:1)
para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de
color pardo claro. EM-IE m/z 264 (M+H).
Preparación
BG
A una solución agitada de
2-(3-metoxifenil)-tiazolo-4-carboxilato
de etilo (0,23 g, 0,87 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió NaOH (ac) 1
N (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que se
consumió la sustancia de partida (2 h). La mezcla se enfrió a RT, se
aciduló con HCl (ac) 1 N y se concentró mediante evaporación
rotatoria. El residuo se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml).
Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron mediante evaporación rotatoria para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino. EM-IE m/z 236 (M+H).
Preparación
BH
Una suspensión de ácido
2-metoxifenilborónico (0,25 g, 1,65 mmoles),
2-bromotiazol-4-carboxilato
de etilo (0,33 g, 1,4 mmoles), PdCl_{2}(dppf)_{2}
(0,11 g, 0,14 mmoles y Na_{2}CO_{3} (ac) 2 M (2 ml) en DME (10
ml) se calentó a reflujo durante 20 horas, se enfrió a RT, se
filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó
sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 6:1 y hexanos/EtOAc 4:1) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color
pardo claro. EM-IE m/z 264 (M+H).
Preparación
BI
A una solución agitada de
2-(2-metoxifenil)-tiazolo-4-carboxilato
de etilo (0,27 g, 1,03 mmoles) en EtOH (10 ml) se añadió NaOH (ac) 1
N (5 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 horas.
La mezcla se enfrió a RT, se aciduló con HCl (ac) 1 N y se concentró
mediante evaporación rotatoria. El residuo se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3 x 15 ml). Los extractos se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron mediante
evaporación rotatoria para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanquecino. EM-IE m/z
236 (M+H).
Preparación
BJ
A una solución agitada de
2-(4-metoxifenoxi)metil]-tiazolo-4-carboxilato
de etilo (0,10 g, 0,34 mmoles) en EtOH (5 ml) se añadió NaOH 1 N (2
ml) y se calentó a reflujo hasta que se consumió la sustancia de
partida (2 h). La mezcla se llevó a RT, se aciduló con HCl 1 N (pH
4,0) y se concentró mediante evaporación rotatoria. El residuo
obtenido se repartió entre EtOAc (50 ml) y H_{2}O (30 ml). La
fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró mediante evaporación rotatoria para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
EM-IE m/z 266 (M+H).
Preparación
BK
A una suspensión agitada de tiourea (23,03 g,
0,30 moles) en EtOH (320 ml) a RT, en N_{2}, se añadió gota a gota
bromopiruvato de etilo (59,0 g, 0,30 mmoles). La solución se calentó
después a 45ºC durante 12 horas. Después de enfriar a RT el matraz
de reacción se colocó en el refrigerador durante la noche. El sólido
resultante se filtró, se lavó con EtOH frío (3 x 50 ml) depuse se
secó al aire para producir el compuesto del título en forma de un
sólido amorfo de color amarillo. EM m/z: 173 (M+H).
Preparación
BL
A una suspensión bien agitada de hidrobromuro de
2-aminotiazolo-4-carboxilato
de etilo (29,99 g, 0,17 moles) en HBr (ac) al 16% (400 ml) a 0ºC, se
añadió gota a gota una solución de NaNO_{2} (12,49 g, 0,18 moles)
en H_{2}O (22 ml). La mezcla se mantuvo a 0ºC durante 35 minutos
adicionales, después se añadieron CuBr (28,23 g, 0,20 moles) y un
volumen adicional de HBr (ac) al 16% (150 ml). Se retiró el baño de
hielo y la suspensión se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla se
filtró en caliente. El producto filtrado se saturó con NaCl, después
se extrajo con EtOAc (2 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a presión
reducida. El aceite de color pardo/residuo sólido fue utilizado
directamente en la siguiente etapa. Una solución del residuo de
color pardo en EtOH (100 ml) y NaOH (ac) 1 M (367 ml, 0,36 mmoles)
se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de
reacción se filtró, después se extrajo con EtOAc (100 ml). La capa
acuosa se separó y se concentró a presión reducida para eliminar el
EtOH restante. La solución acuosa se aciduló a pH con HCl (ac) 2 N.
El sólido se separó mediante filtración y se secó al aire para
producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo de
color beige. EM m/z: 208 (M+H) 210 (M+3).
Preparación
BM
Se disolvió
2,6-dicloropiridin-4-tiocarboxamida
(1,0 g, 4,83 g) en 1,4-dioxano seco seguido de la
adición de bromopiruvato de etilo (0,9 ml, 7,24 mmoles) y piridina
(0,4 ml, 4,83 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo en
N_{2} durante 5 horas. Después de enfriar a RT, se eliminó el
disolvente. El residuo se extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica
se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se
concentró para dar un sólido de color parduzco. Este producto bruto
se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice. La elución
con hexano:acetona (90:10) produjo el compuesto del título en forma
de un sólido de color amarillo. EM m/z 303 (M+H). Calculado para
C_{11}H_{8}Cl_{2}N_{2}O_{2}S -
303,16.
303,16.
Preparación
BN
Se disolvió
2-(2,6-dicloropiridin-4-il)-etiltiazolo-4-carboxilato
de etilo (500 mg, 1,65 mmoles) en MeOH (10 ml) seguido de la adición
de NaOH 1 N (2,5 ml, 2,47 mmoles). La mezcla resultante se agitó a
RT durante 4 horas. El pH se ajustó a 5 utilizando HCl. El
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre EtOAc y
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo más con EtOAc. Las capas
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 275,1 (M+H). Calculado
para C_{9}H_{4}Cl_{2}N_{2}O_{2}S - 275,11.
Preparación
BO
Se calentaron a reflujo
6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridino-3-tiocarboxamida
(800 mg, 3,4 mmoles), bromopiruvato de etilo (0,9 ml, 6,8 mmoles) y
piridina (0,3 ml, 3,4 mmoles) en 1,4-dioxano seco
(20 ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido
de color amarillo claro. EM m/z: 333,1 (M+H). Calculado para
C_{13}H_{11}F_{3}N_{2}O_{3}S - 332,3.
Preparación
BP
Se disolvieron
6-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-3-piridil]tiazolo-4-carboxilato
de etilo (750 mg, 2,25 mmoles) y NaOH 1 N (3,4 ml, 3,4 mmoles) en
MeOH (10 ml) para proporcionar el compuesto del título en forma de
un sólido de color blanco. EM m/z: 305,1 (M+H). Calculado para
C_{11}H_{7}F_{3}N_{2}O_{3}S - 304,25.
Preparación
BQ
Una mezcla de
2-fenoxitiazol-4-carboxilato
de etilo (0,17 g, 0,68 mmoles) y monohidrato de LiOH (0,14 g, 3,40
mmoles) en 2 ml de MeOH, 2 ml de H_{2}O, y 2 ml de THF se agitó a
RT durante la noche, los disolventes se eliminaron a vacío y el
residuo se diluyo con agua. La mezcla acuosa se aciduló con HCl (ac)
1 N a pH = 1-2, después se extrajo con EtOAc, las
porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, la eliminación de los disolventes a
vacío produjo el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. EM-IE = 222,4 (M+H)+. Calculado para
C_{10}H_{7}NO_{3}S: 221,01.
Preparación
BR
A
1-yodo-3-nitrobenceno
(1,0 g, 4,01 mmoles) en DME seco (20 ml) se añadió ácido
piridino-3-borónico (641 mg, 5,22
mmoles), PdCl_{2}dppf (327 mg, 0,40 mmoles), y Na_{2}CO_{3} 2
M (3,0 ml). La mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2}
durante 15 horas. El disolvente se separó del sólido inorgánico
mediante filtración. El disolvente se eliminó y el residuo se
extrajo con CHCl_{3}. La capa orgánica se lavó con agua, salmuera,
y se secó sobre MgSO_{4}. El disolvente se eliminó para dar un
sólido de color pardo oscuro que fue purificado mediante
cromatografía sobre gel de sílice. La elución con una mezcla de
hexano:acetona (80:20) produjo el compuesto final en forma de un
sólido de color tostado. EM m/z: 201,3 (M+H). Calculado para
C_{11}H_{8}N_{2}O_{2} - 200,23.
\newpage
Preparación
BS
A una solución prehidrogenada de
Pd(OH)_{2} (298 mg, 2,12 mmoles) en EtOH (10 ml) se
añadió
3-(3-piridil-1-il)-1-nitrobenceno
(440 mg, 2,12 mmoles) en EtOH (10 ml). La mezcla resultante se agitó
a RT en H_{2} durante 2 horas. El disolvente se separó del
Pd(OH)_{2} mediante filtración a través de Celite®.
El disolvente se eliminó después para dar el compuesto final en
forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 171,3 (M+H).
Calculado para C_{11}H_{10}N_{2} - 170,22.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
A una solución de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(60 mg, 0,260 mmoles) en 10 ml de tolueno se añadió
2-aminopiridina (35 mg, 0,372 mmoles). La mezcla se
calentó a 95ºC durante 18 horas, después se enfrió a RT y se filtró.
El precipitado se lavó con tolueno (3 ml) y se secó a alto vacío
para dar el producto en forma de un sólido de color amarillo. EM
m/z: 298,5 (M+H). Calculado para C_{14}H_{11}N_{5}OS -
297,341.
Ejemplo de Referencia
1
N,N'-bis[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, se calentó
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(130 mg, 0,562 mmoles) en tolueno (10 ml) conteniendo 4 gotas de
H_{2}O para dar el producto en forma de un sólido de color
amarillo claro. EM m/z: 381,5 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{12}N_{6}OS_{2} - 380,453.
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(48 mg, 0,208 mmoles) y 2-aminopiridina (24 mg,
0,255 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar el
producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
298,4 (M+H). Calculado para C_{14}H_{11}N_{5}OS - 297,341.
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,87 mmoles) y 2-aminopiridina (318 mg, 2,6
mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) a 100ºC durante 14
horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante
filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de
Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml). El sólido se
recristalizó en EtOAc para proporcionar el producto en forma de un
sólido blanquecino: p.f. 233-235ºC. EM m/z: 298
(M+H). Calculado para C_{14}H_{11}N_{5}OS - 297,341.
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(69 mg, 0,298 mmoles) y
2-amino-6-metilpiridina
(101 mg, 0,934 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
312,5 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(78 mg, 0,337 mmoles) y
2-amino-6-metilpiridina
(101 mg, 0,934 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
312,2 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(72 mg, 0,311 mmoles) y
2-amino-5-metilpiridina
(106 mg, 0,981 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
312,5 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(3-metilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(135 mg, 0,584 mmoles) y
2-amino-3-metilpiridina
(200 mg, 1,98 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
312,4 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(75 mg, 0,324 mmoles) y
2-amino-6-etilpiridina
(200 mg, 1,63 mmoles) fueron calentadas en tolueno (8 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
326,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(82 mg, 0,355 mmoles) y
2-amino-4-etilpiridina
(106 mg, 0,867 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
326,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo de Referencia 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(89 mg, 0,385 mmoles) y
2-amino-6-(n-propil)piridina
(171 mg, 1,25 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
339,4 (M+H). Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}OS - 339,422.
N-[2-(2-Etil-4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 4, la
2-(4-(2-etil)-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(460 mg, 1,77 mmoles) y
2-amino-6-(n-propil)piridina
(483 mg, 3,55 mmoles) fueron calentadas en tolueno (20 ml) a 100ºC
durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de EtOAc:Et_{2}O (4:1) (4 x 20 ml) para dar el producto en
forma de un sólido de color blanquecino. p.f.
204-206ºC. EM m/z: 368 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{21}N_{5}OS - 367,476.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-trifluorometilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(40 mg, 0,173 mmoles) y
2-amino-5-triflurometilpiridina
(165 mg, 1,02 mmoles) fueron calentadas en 10 ml de tolueno para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
366,3 (M+H). Calculado para C_{15}H_{10}N_{5}OS - 365,339.
\vskip1.000000\baselineskip
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y
2-amino-6-(N,N-dietilamino)piridina
(150 mg, 0,91 mmoles) en tolueno (3 ml) fue calentada a 70ºC durante
1 hora, y después a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la
mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto bruto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea.
EM m/z: 369 (M+1). Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}OS -
368,463.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidrocloruro de
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea
La
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilamino)piridinil]urea
(Ejemplo 25) se disolvió en 5 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se
añadió HCl (1 M) (8 ml) en una solución de Et_{2}O. Los
disolventes se eliminaron a vacío para proporcionar la sal del
título en forma de un sólido de color amarillo.
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N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-morfolinil)piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y
2-amino-6-(4-morfolinil)piridina
(150 mg, 0,84 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante
5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó
a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar
el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo
claro. EM m/z: 383 (M+1). Calculado para
C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S - 382,446.
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N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-piperidinil)piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y
2-amino-6-(1-piperidinil)piridina
(100 mg, 0,56 mmoles) en tolueno (3 ml) fue calentada a 80ºC durante
4 horas. Después de enfriar a RT se añadió H_{2}O y la mezcla se
extrajo con EtOAc (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se purificó
mediante cromatografía sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
1:20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo claro. EM m/z: 381 (M+1). Calculado para
C_{19}H_{20}N_{6}OS - 380,475.
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N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y
2-amino-6-(N,N-dietilaminometil)piridina
(150 mg, 0,84 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante
5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó
a vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar
la base. EM m/z: 383 (M+1). Calculado para C_{19}H_{12}N_{6}OS
- 382,49.
Hidrocloruro de
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea
La
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-dietilaminometilamino)piridinil]urea
(Ejemplo 29) se disolvió en 5 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se
añadió HCl 1 M (8 ml) en una solución de Et_{2}O. Los disolventes
se eliminaron a vacío para proporcionar la sal del título en forma
de un sólido de color amarillo.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y
2-amino-6-(1-(4-metil)piperazinil)piridina
(100 mg, 5,21 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante
5 horas. Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó
a vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice (MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para dar
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea.
p.f. 251-253ºC. EM m/z: 396 (M+1). Calculado para
C_{19}H_{11}N_{6}OS - 395,489.
Hidrocloruro de
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea
La
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-metil-4-piperazinil)piridinil]urea
(Ejemplo 31) se disolvió en 5 ml de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1) y se
añadió HCl 1 M (8 ml) en una solución de Et_{2}O. Los disolventes
se eliminaron a vacío para proporcionar la sal del título en forma
de un sólido de color amarillo.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-[3-(1-morfolinil)propil]amino]piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(200 mg, 0,86 mmoles) y
2-amino-6-(3-(N-morfolinil)propilamino)piridina
(300 mg, 1,27 mmoles) en tolueno (8 ml) fue calentada a 70ºC durante
1 hora, y después a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar la
mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
p.f. 215-217ºC. EM m/z: 440 (M+1). Calculado para
C_{21}H_{25}N_{7}O_{2}S - 439,541.
[[(2-(4-Piridinil)-4-tiazolilamino)carbonil]amino]-2-piridinil-5-carboxamida
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y 6-aminonicotinamida (200 mg,
1,45 mmoles) en tolueno (5 ml) fue calentada a 80ºC durante 6 horas.
Después de enfriar la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y
el producto se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
p.f. 255-257ºC. EM m/z: 341 (M+1). Calculado para
C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}S - 340,37.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N'',N''-aminoetilamino)piridinil]urea
Una mezcla de
2-(4-piridinil)-4-tiazolil-carbonilazida
(200 mg, 0,86 mmoles) y
2-amino-6-(N,N-dimetiletilendiamino)piridina
(234 mg, 1,30 mmoles) en tolueno (10 ml) fue calentada a 70ºC
durante 1 hora, y después a 80ºC durante 5 horas. Después de enfriar
la mezcla a RT el disolvente se eliminó a vacío y el producto se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(MeOH(NH_{3})/CH_{2}Cl_{2} 1:10) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro.
p.f. 210-212ºC. EM m/z: 384 (M+1). Calculado para
C_{18}H_{21}N_{7}OS - 383,48.
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(3-metilpiridinil)urea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(500 mg, 2,2 mmoles) y
2-amino-3-metilpiridina
(183 mg, 6,6 mmoles) se calentaron en tolueno (20 ml) durante 12
horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante
filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de
Et_{2}O (3 x 10 ml). La recristalización del producto en MeOH
proporcionó la sustancia deseada. p.f. 235-237ºC. EM
m/z: 312 (M+H). Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}OS -
311,368.
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(5-metilpiridinil)urea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,87 mmoles) y
2-amino-5-metilpiridina
(183 mg, 1,7 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) a 100ºC
durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar el
producto en forma de un sólido de color tostado. p.f.
228-230ºC. EM m/z: 312 (M+H). Calculado para
C_{15}H_{13}N_{5}OS - 311,368.
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-(3-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(186 mg, 0,804 mmoles) y
2-amino-6-etilpiridina
(364 mg, 2,78 mmoles) fueron calentadas en tolueno (12 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
426,5 (M+H). Calculado para C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,87 mmoles) y
2-amino-6-etilpiridina
(318 mg, 2,6 mmoles) se calentaron en tolueno (10 ml) a 100ºC
durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml) para
proporcionar el producto en forma de un sólido de color beige. p.f.
213-215ºC. EM m/z: 326 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{15}N_{5}OS - 325,395.
N-[2-(4-Metoxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
La
2-(4-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida
(280 mg, 1,1 mmoles) y
2-amino-6-n-propilpiridina
(439 mg, 3,2 mmoles) se calentaron en tolueno (20 ml) a 100ºC
durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml) para
proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanquecino.
p.f. 223-225ºC. EM m/z: 369 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S - 368,461.
N-[2-(4-Hidroxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
A una solución agitada del Ejemplo 45 (100 mg,
0,271 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), se añadió tribromuro de
boro gota a gota a RT. La mezcla se agitó durante 8 horas después de
añadir H_{2}O (10 ml) y los sólidos resultantes se recogieron
mediante filtración. Esta sustancia se lavó varias veces con
H_{2}O y después con EtOAc seguido de secado a vacío para
proporcionar el producto deseado en forma de un sólido de color
amarillo claro. p.f. 227-229ºC. EM m/z: 355 (M+H).
Calculado para C_{18}H_{18}N_{3}O_{2}S - 354,434.
N-[2-(3-Metoxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
La
2-(3-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida
(1,0 g, 3,8 mmoles) y
2-amino-6-n-propilpiridina
(1,05 g, 7,7 mmoles) se calentaron en tolueno (40 ml) a 100ºC
durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 40 ml)
seguido de EtOAc frío (3 x 20 ml) para proporcionar el producto en
forma de un sólido de color blanco. p.f. 192-194ºC.
EM m/z: 369 (M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{4}O_{2}S -
368,461.
N-[2-(3-Metoxifenil)-4-tiazolil]-N'-2-piridinilurea
La
2-(3-metoxifenil)-4-tiazolilcarbonilazida
(1,0 g, 3,8 mmoles) y 2-aminopiridina (0,72 g, 7,7
mmoles) se calentaron en tolueno (40 ml) a 100ºC durante 12 horas.
Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante
filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 40 ml) seguido de
EtOAc frío (3 x 20 ml) para proporcionar el producto en forma de un
sólido de color blanco. p.f. 201-203ºC. EM m/z: 327
(M+H). Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S - 326,380.
N-[2-Fenil-4-tiazolil]-N'-2-(6-etilpiridinil)urea
De una manera similar a la descrita en el
Ejemplo 1, la
2-fenil-4-tiazolilcarbonilazida
(150 mg, 0,652 mmoles) y
2-amino-6-etilpiridina
(250 mg, 2,05 mmoles) fueron calentadas en tolueno (10 ml) para dar
el producto en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
325,4 (M+H). Calculado para C_{17}H_{16}N_{4}OS - 324,407.
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N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-etilpiridinil)urea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,87 mmoles) y
2-amino-4-etilpiridina
(208 mg, 1,7 mmoles) se calentaron en tolueno (15 ml) a 100ºC
durante 12 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar el
producto en forma de un sólido de color tostado. p.f.
196-198ºC. EM m/z: 326 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{15}N_{5}O_{2}S -
325,395.
325,395.
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N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-(6-propilpiridinil)urea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,87 mmoles) y
2-amino-6-(n-propil)piridina
(350 mg, 2,6 mmoles) se calentaron en tolueno (10 ml) a 100ºC
durante 14 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O (2 x 10 ml) y EtOAc frío (3 x 5 ml) para dar el
producto en forma de un sólido de color grisáceo. p.f.
210-212ºC. EM m/z: 340 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{17}N_{5}OS - 339,422.
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N-[2-(2-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[4-(1-metiletil)piridinil]urea
La
2-(2-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(300 mg, 1,3 mmoles) y
2-amino-4-isopropilpiridina
(500 mg, 3,6 mmoles) se calentaron en 10 ml de tolueno a 100ºC
durante 12 horas. Después de enfriar a RT, el disolvente se eliminó
mediante evaporación rotatoria y el aceite bruto se purificó
mediante cromatografía en columna eluyendo con hexano:EtOAc (7:3)
para dar la urea en forma de un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 340 (M+H). Calculado para C_{17}H_{17}N_{5}OS -
339,42.
N-[2-(2-Tienil)-4-tiazolil]-N'-2-(piridinil)urea
La
2-(2-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,85 mmoles) y 2-aminopiridina (154 mg,
1,62 mmoles) se calentaron en 20 ml de tolueno a 100ºC durante 16
horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron mediante
filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml) seguido de
Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar la urea en forma
de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 303 (M+H). Calculado para
C_{13}H_{10}N_{4}OS_{2} - 302,38.
N-[2-(3-Tienil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-etilpiridinil)urea
La
2-(3-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,85 mmoles) y
2-amino-4-etilpiridina
(310 mg, 2,54 mmoles) se calentaron en 10 ml de tolueno a 100ºC
durante 16 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar la
urea en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 331 (M+H).
Calculado para C_{19}H_{14}N_{4}OS_{2} - 330,435.
N-[2-(3-Tienil)-4-tiazolil]-N'-2-(4-metilpiridinil)urea
La
2-(3-tienil)-4-tiazolilcarbonilazida
(200 mg, 0,85 mmoles) y
2-amino-4-metilpiridina
(272 mg, 2,54 mmoles) se calentaron en 10 ml de tolueno a 100ºC
durante 16 horas. Después de enfriar a RT, los sólidos se recogieron
mediante filtración y se lavaron primero con tolueno (2 x 20 ml)
seguido de Et_{2}O:EtOAc (3:1) (3 x 10 ml) para proporcionar el
producto en forma de un sólido de color blanquecino. EM m/z: 317
(M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{4}OS_{2} - 316,408.
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(100 mg, 0,43 mmoles) y tolueno seco (10 ml) se calentó a 85ºC en
N_{2} y se mantuvo durante 5 minutos. Se añadió gota a gota una
solución de
6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-ilamina
(101 mg, 0,52 mmoles) en tolueno seco (2 ml) por medio de una
jeringa y la mezcla resultante se calentó a 100ºC durante 12 horas.
Después de enfriar a RT, se formó un precipitado y se recogió, se
enjuagó con hexano para dar un sólido de color blanco. EM m/z: 397,3
(M+H). Calculado para C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S - 396,14.
Los siguientes compuestos fueron preparados a
partir de las aminas correspondientes de una manera similar a la
descrita antes para el Ejemplo 39:
1-{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato
de
etilo
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(182 mg, 0,87 mmoles) se calentó con
2-(6-aminopiridin-2-ilmetil)-piperidino-4-carboxilato
(230 mg, 0,87 mmoles) en tolueno seco (15 ml) produjo la urea final.
EM m/z: 466,9 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{3}S
- 466,50.
(1-Hidroximetil-3-metil-butil)-1-{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-carbamato
de
t-butilo
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(343 mg, 1,48 mmoles) se calentó con
2-amino-6-[N'-t-butoxicarbonil-N'-2-(1-hidroxi-4-metil)pentilamino]metilpiridina
(480 mg, 1,48 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 527,6 (M+H). Calculado para C_{26}H_{24}N_{6}O_{4}S -
526,66.
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(420 mg, 2,01 mmoles) se calentó con
2-amino-6-(4-etoxiacetal)piperidinilmetilpiridina
(500 mg, 2,01 mmoles) en tolueno seco (30 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z:
452,23 (M+H). Calculado para C_{22}H_{24}N_{6}O_{2}S -
452,23.
1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(200 mg, 0,867 mmoles) se calentó con
2-amino-6-(3,5-dimetil)piperidinil-metilpiridina
(190 mg, 0,867 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z:
423,2 (M+H). Calculado para C_{22}H_{26}N_{6}OS - 422,0.
1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(348 mg, 1,51 mmoles) se calentó con
2-amino-6-(4-metil)piperidinil-metilpiridina
(310 mg, 1,51 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 409,5 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS -
408,52.
1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(101 mg, 1,44 mmoles) se calentó con
2-amino-6-(2-metil)piperidinil-metilpiridina
(90 mg, 0,44 mmoles) en tolueno seco (15 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 409,6 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS -
408,52.
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(293 mg, 1,43 mmoles) se calentó con
2-amino-[4-(1-pirrolidinil)piperidinilmetil]piridina
(330 mg, 1,43 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 464,2 (M+H). Calculado para C_{24}H_{20}N_{7}OS -
463.
1-[6-(3-Hidroxi-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(312 mg, 1,35 mmoles) se calentó con
2-amino-6-(3-hidroxi)piperidinilmetilpiridina
(280 mg, 1,35 mmoles) en tolueno seco (20 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 410,9 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S -
410,5.
N-(6-Azidometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(400 mg, 1,73 mmoles) se calentó con
2-amino-6-azidometilpiridina
(258 mg, 1,73 mmoles) en tolueno seco (15 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z:
353,4 (M+H). Calculado para C_{15}H_{12}N_{6}OS - 352,18.
1-[6-(2-Metil-imidazol-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(110 mg, 0,48 mmoles) se calentó con
2-amino-6-[2-metilimidazol-1-il]metil-piridina
(90 mg, 0,48 mmoles) en tolueno seco (15 ml) para rendir el
compuesto final en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 392,4
(M+H). Calculado para C_{19}H_{17}N_{7}OS - 391,45.
1-(6-Azepan-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(150 mg, 0,65 mmoles) y
2-amino-6-azaperhidroepinilmetilpiridina
(147 mg, 0,71 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentadas a
100ºC durante 18 h para dar un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 409,1 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS -
408,52.
1-[6-(4-Hidroxi-piperidin-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(265 mg, 1,27 mmoles) y
2-amino-6-(4-hidroxi)piperidil-metilpiridina
(220 mg, 1,06 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentadas a
100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
recristalizó en CHCl_{3}/MeOH/hexano (94:2:1) para dar un sólido
de color blanco. EM m/z: 409,1 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S - 410,50.
1-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato
de
etilo
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(150 mg, 0,65 mmoles) y
2-amino-etil(6-piperidilmetil-piridinil)-3-carboxilato
(170 mg, 0,65 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentados a
100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM
m/z: 467,1 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{2}S -
466,56.
1-[6-[3-(2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil]piperidino-2-carboxilato
de
etilo
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(483 mg, 2,09 mmoles) y
2-amino-(6-piperidilmetilpiridinil)-2-carboxilato
de etilo (550 mg, 2,09 mmoles) en tolueno seco (20 ml) fueron
calentados a 100ºC durante 8 h para dar un sólido de color amarillo
claro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM
m/z: 466,9 (M+H). Calculado para C_{23}H_{26}N_{6}O_{3}S -
466,56.
N,N-Dietil-1-{6-[3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(320 mg, 1,38 mmoles) y
2-amino-6-[(N'',N''-dietilcarbamoil)-piperidilmetil]-3-carboxamida
(400 mg, 1,38 mmoles) en tolueno seco (25 ml) fueron calentadas a
100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM
m/z: 494,1 (M+H). Calculado para C_{25}H_{31}N_{7}O_{2}S -
493,63.
Ácido
1-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-3-carboxílico
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(196 mg, 0,85 mmoles) y
2-amino-6-(piperidilmetilpiridinil)-3-carboxilato
(200 mg, 0,85 mmoles) en tolueno seco (10 ml) fueron calentadas a
100ºC durante 8 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido de color blanco. EM
m/z: 437,9 (M+H). Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}S -
438,51.
1-{6-[3-(2-(Piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}pirrolidino-2-carboxilato
de
metilo
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(104 mg, 0,45 mmoles) y
2-amino-6-(2-metoxicarbonil)pirrolidinil-metilpiridina
(105 mg, 0,45 mmoles) en tolueno seco (10 ml) fueron calentadas a
100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 99:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z:
438,7 (M+H). Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{3}S -
438,51.
1-[6-(3-Metil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolcarbonilazida
(259 mg, 1,12 mmoles) y
2-amino-6-(3-metil)piperidinil-metilpiridina
(230 mg, 1,12 mmoles) en tolueno seco (15 ml) fueron calentadas a
100ºC durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CHCl_{3}/MeOH, 99:5) para dar un sólido de color blanco. EM m/z:
408,8 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}OS - 408,53.
1-(2-Fenoxi-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
EM m/z: 410 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S: 409,16.
3-{6-[3-(2-Piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloximetil}-azetidino-1-carboxilato
de
t-butilo
EM m/z: 483 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{26}N_{6}O_{4}S - 482,17.
4-(2-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloxi}etil)-piperidino-1-carboxilato
de
t-butilo
EM m/z: 525 (M+H). Calculado para
C_{26}H_{32}N_{6}O_{4}S - 524,22.
1-[6-(4-Dimetilaminometil-fenoximetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 461 (M+H). Calculado para
C_{24}H_{24}N_{6}O_{2}S: 460,17.
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-(4-metilfenil)oximetilpiridin-2-il)urea
EM m/z: 416 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{19}N_{5}O_{2}S: 417,13.
(2-{6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-ilmetoxi}etil)carbamato
de
t-butilo
EM m/z: 471 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{26}N_{6}O_{4}S - 470,17.
1-(5-Metoximetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 342 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{15}N_{5}O_{2}S: 341,09.
1-(5-Morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 397 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S: 396,14.
1-{6-[2-Ftalimidiletil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 39 a partir de
3-(4-piridil)-tiazol-acilazida
(103 mg, 0,56 mmoles) y
2-amino-6-ftalamidilpiridina
(150 mg, 0,56 mmoles) en tolueno (10 ml). Se concentró a vacío para
proporcionar un sólido de color amarillo que fue tratado con EtOH
(10 ml) y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo. EM m/z: 470,9 (M+H). Calculado para
C_{24}H_{18}N_{6}O_{3}S: 470,12.
1-(6-Cianometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 39 a partir de
2-amino-6-metilnitrilo-piridina
(0,32 g, 2,4 mmoles) y
3-(4-piridil)-4-tiazol-acilazida
(0,51 g, 2,2 mmoles). Al cabo de 1,5 horas, un sólido de color
amarillo precipitó de una solución de tolueno. La mezcla se enfrió a
RT y el sólido se filtró. Se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3%) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. EM m/z: 337,1 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{12}N_{6}OS: 336,08.
1-[2-(2-Cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 39 a partir de
3-(4-piridil)-4-tiazol-acilazida
(0,51 g, 1,9 mmoles) y
2-amino-6-metilmorfolinopiridina
(0,42 g, 2,2 mmoles) en tolueno (50 ml). Al cabo de 3 horas, la
mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido de color púrpura claro.
EM m/z: 431,0 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{19}ClN_{6}O_{2}S: 430,10.
1-(6-Aminopiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 39 a partir de
3-(4-piridil)-4-tiazolacilazida
(148 mg, 0,64 mmoles) y 2,6-diaminopiridina (77 mg,
0,70 mmoles, Aldrich) en tolueno (20 ml). Al cabo de 2 horas, se
formó un precipitado de color amarillo. La mezcla de reacción se
enfrió y se filtró para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo. EM m/z: 180 (M+H). Calculado
para C_{14}H_{12}N_{6}OS: 312,08.
1-(6-Morfolin-4-il-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 383,4 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S: 382,12.
1-[6-(2,4-Dimetilfenoxi)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 418,5 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{19}N_{5}O_{2}S: 417,13.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM m/z: 390,4 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{15}N_{5}O_{2}S: 389,09,3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-(1,4-Dioxa-8-aza-espiro[4,5]dec-8-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 39 utilizando
2-(4-piridinil)-4-tiazol-carbonilazida
y la 2-aminopiridina requisito. EM m/z: 439,5 (M+H).
Calculado para C_{22}H_{22}N_{6}O_{3}S: 438,15.
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\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-p-toliloxi-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 404,4 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{17}N_{5}O_{2}S: 403,11.
1-(4-Oxo-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 495,4 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S: 394,12.
1-(4-Bencilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 486,7 (M+H). Calculado para
C_{26}H_{27}N_{7}OS: 485,20.
1-(4-Propilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 438,6 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{27}N_{7}OS: 437,20.
1-[4-Hidroxi-6-etilamino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 440,5 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{25}N_{7}O_{2}S: 439,18.
1-[4-Amino-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 396,6 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{21}N_{7}OS: 395,15.
1-[6-(4-Cianofenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 415,5 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{14}N_{6}O_{2}S: 414,09.
1-(4-Hidroxiimino)-3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 410,4 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{19}N_{7}O_{2}S: 409,13.
1-[6-(1-Aza-biciclo[2,2,2]oct-3-iloxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 423,6 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{22}N_{6}O_{2}S: 422,15.
1-[6-(3-Dimetilamino-pirrolidin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 410,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{23}N_{7}OS: 409,17.
1-[6-(2-Dimetilamino-etoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 385,5 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{20}N_{6}O_{2}S: 384,14.
1-(2-Metiltiazol-4-il)-3-(6-fenoxi-piridin-2-il)urea
EM - IE m/z: 327,4 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S: 326,08.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-(1-Metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 411,4 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S: 410,15.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-(4-Imidazol-1-il-fenoxi)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 456,6 (M+H). Calculado para
C_{30}H_{17}N_{7}O_{2}S: 455,12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-Fenoxipiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 390,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{15}N_{5}O_{2}S: 389,09.
1-[6-(4-[1,3]Dioxolan-2-il-fenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 462,5 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{19}N_{5}O_{4}S: 461,12.
1-[6-(4-Fluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 408,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{14}FN_{5}O_{2}S: 407,09.
1-[6-(3,4-Difluorofenoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 426,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{13}F_{2}N_{5}O_{2}S: 425,08.
1-{6-[4-(1-Aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 433,5 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{20}N_{6}O_{2}S: 432,14.
Metilamida de ácido
6-[3-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carbotioico
EM - IE m/z: 371,5 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{14}N_{6}OS_{2}: 370,07.
1-(6-Dimetilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 383,5 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{22}N_{6}OS: 382,16.
1-(6-Metilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 341,4 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{16}N_{6}OS: 340,11.
1-[6-(3-Morfolin-4-il-propilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 440,4 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{26}N_{7}O_{2}S: 319,18.
1-[6-(2-Dimetilamino-etilamino)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 384,5 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{21}N_{7}OS: 383,15.
1-(6-Dietilamino-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 369,3 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{20}N_{6}OS: 368,14.
6-[3-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]nicotinamida
EM - IE m/z: 341,3 (M+H). Calculado para
C_{15}H_{12}N_{6}O_{2}S: 340,07.
4-{4-[3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido]tiazol-2-il}-bencenosulfonamida
EM - IE m/z: 418,5 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{19}N_{5}O_{3}S_{2}: 417,09.
2-Dimetilaminoetil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 412,5 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{21}N_{7}O_{2}S: 411,15.
1-[6-(4-Etilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 410,6 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{23}N_{7}OS: 409,17.
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propil-piridin-2-il)urea
EM - IE m/z: 488,7 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{26}N_{5}O_{4}S_{2}: 487,13.
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea
EM - IE m/z: 354,4 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}OS: 353,13.
1-[6-(4-Bencilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 472,5 (M+H). Calculado para
C_{25}H_{25}N_{7}OS: 471,18.
1-[6-(4-Metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 410,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{23}N_{7}OS: 409,17.
1-(6-Hidroximetil-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 428,4 (M+H). Calculado para
C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}S: 327,08.
Dietil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 397,6 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S: 396,14.
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 396,5 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{21}N_{7}OS: 395,15.
1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 395,6 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{22}N_{6}OS: 394,16.
Éster etílico de ácido
6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-ureido]-piridino-2-carboxílico
EM - IE m/z: 370,4 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{15}N_{5}O_{3}S: 369,09.
1-[6-Piperidin-1-carbonil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 409,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}S: 408,14.
1-[6-(4-Metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 397,5 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{20}N_{8}OS: 396,15.
1-(6-Dietilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-pirimidin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 384,6 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{21}N_{7}OS: 383,15.
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 383,5 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{22}N_{6}OS: 382,16.
Metil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 355,3 (M+H). Calculado para
C_{16}H_{14}N_{6}O_{2}S: 354,09.
1-[6-(Piperidino-1-carbonil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 409,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}S: 408,14.
1-(6-Etilaminometilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
EM - IE m/z: 355,5 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{18}N_{6}OS: 354,13.
Etil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-carboxamida
EM - IE m/z: 369,4 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{16}N_{6}O_{2}S: 368,11.
Etil-6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridino-2-tiocarboxamida
EM - IE m/z: 385,5 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{16}N_{6}O_{2}S: 384,08.
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-[6-(4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]urea
EM - IE m/z: 460,5 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{21}N_{9}OS: 459,16.
1-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 395,5 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}OS: 394,16.
1-(2-Piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 381,5 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{20}N_{6}OS: 380,14.
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 459,5 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{22}N_{8}OS: 458,16.
1-[6-(4-Piridin-2-il-piperazin-1-il)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-urea
EM - IE m/z: 459,5 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{22}N_{8}OS: 458,16.
Hidrocloruro de
N-[2-(4-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(1-morfolinilmetil)piridinil]urea
A una solución de
N-[2-(piridin-4-il-4-tiazolil]-N'-2-(6-morfolinilmetilpiridinil)urea
(90 mg, 0,23 mmoles, Ejemplo 60) en MeOH (3 ml) se añadió HCl (0,25
ml, 0,25 mmoles, 1,0 M en Et_{2}O). La mezcla resultante se agitó
a RT durante 2 h y después se concentró a vacío para dar un sólido
de color amarillo claro.
Los siguientes Ejemplos 127-137
fueron preparados a partir de las aminas correspondientes de una
manera similar a la descrita antes para el Ejemplo 126.
Hidrocloruro de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato
de
etilo
El
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-4-carboxilato
de etilo (50 mg, 0,05 mmoles, Ejemplo 61) en MeOH (5 ml) fue tratado
con HCl (0,12 ml, 0,06 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar
la sal del título en forma de un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La
1-[6-(3,5-Dimetilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
(52 mg, 0,123 mmoles, Ejemplo 64) fue tratada con HCl (0,08 ml,
0,123 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título
en forma de un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La
1-[6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
(30 mg, 0,073 mmoles, Ejemplo 175) fue tratada con HCl (0,08 ml,
0,081 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título
en forma de un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-[6-(4-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
La
1-[6-(4-metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
(70 mg, 0,171 mmoles, Ejemplo 65) fue tratada con HCl (0,19 ml,
0,188 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título
en forma de un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-[6-(2-Metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
1-[6-(2-metilpiperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
(70 mg, 0,171 mmoles, Ejemplo 66) fue tratada con HCl (0,19 ml,
0,188 mmoles, 1 M en Et_{2}O) para proporcionar la sal del título
en forma de un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato
de
etilo
Se añadió HCl (0,21 ml, 0,212 mmoles, solución
1,0 M en Et_{2}O) a
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxilato
de etilo (90 mg, 0,193 mmoles, Ejemplo 73) en una solución de MeOH
(2 ml) para dar un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-(6-Azepan-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
Se añadió HCl (0,29 ml, 0,28 mmoles, solución
1,0 M en Et_{2}O) a
1-(6-azepan-ilmetil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
(106 mg, 0,26 mmoles, Ejemplo 71) en una solución de MeOH (4 ml) y
la mezcla resultante se agitó durante 6 horas. La concentración a
vacío produjo un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-iltiazol-4-il)urea
Se añadió HCl (27 \mul, 0,026 mmoles, solución
1,0 M en Et_{2}O) a
1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea
(11 mg, 0,026 mmoles, Ejemplo 179) en una solución de MeOH (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La concentración a
vacío produjo un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-2-carboxilato
de
etilo
Se añadió HCl (0,12 ml, 0,12 mmoles, solución
1,0 M en Et_{2}O) a
1-[6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil]piperidino-2-carboxilato
de etilo (50 mg, 0,11 mmoles, Ejemplo 74) en una solución de MeOH (2
ml) para dar un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
N,N-dietil-1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}
piperidino-3-carboxilato de etilo
piperidino-3-carboxilato de etilo
Se añadió HCl (0,15 ml, 0,156 mmoles, solución
1,0 M en Et_{2}O) a
N,N-dietil-1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-3-carboxamida
(70 mg, 0,142 mmoles, Ejemplo 75) en una solución de MeOH (3 ml)
para dar un sólido de color amarillo.
Hidrocloruro de
1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)iltiazol-4-il]urea
Se añadió HCl (55 \mul, 0,05 mmoles, solución
1,0 M en Et_{2}O) a
1-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
(20 mg, 0,05 mmoles, Ejemplo 180) en una solución de MeOH (1 ml) y
la mezcla resultante se agitó durante 3 horas. La concentración a
vacío produjo un sólido de color amarillo.
Los siguientes Ejemplos 138-139
fueron preparados a partir de las aminas protegidas correspondientes
de una manera similar a la descrita antes para el Ejemplo 130.
1-[6-(Azetidin-3-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea
A partir de
3-{6-[3-(2-Piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloximetil}-azetidino-1-carboxilato
de t-butilo
(Ejemplo 80). EM - IE m/z 382,2 (M+H). Calculado para C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S: 382,12.
(Ejemplo 80). EM - IE m/z 382,2 (M+H). Calculado para C_{18}H_{18}N_{6}O_{2}S: 382,12.
1-[6-(2-Piperidin-4-il-etoxi)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea
A partir de
4-(2-{6-[3-(2-Piridin-4-iltiazol-4-il)ureido]-piridin-2-iloxi}etil)-piperidino-1-carboxilato
de t-butilo (Ejemplo 81). EM - IE m/z 425
(M+H)^{+}. Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{2}S:
424,17.
N-[2-(3-Piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-aminopiridin-2-il]urea
Se añadió TEA (0,27 ml, 1,94 mmoles) a una
solución de ácido
2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico
(200 mg, 0,97 mmoles) y tamices moleculares 4A en THF (25 ml) en
N_{2} a RT. Se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,33 ml, 1,55
mmoles) seguido de 2,6-diaminopiridina (265 mg, 2,43
mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 12
horas. Después de enfriar a RT, la mezcla heterogénea se decantó
para separar los tamices moleculares. El precipitado se recogió, se
enjuagó con EtOAc para dar un sólido de color tostado claro. EM m/z:
313,0 (M+H). Calculado para C_{14}H_{12}N_{6}OS: 312,08.
Los siguientes compuestos son preparados a
partir de las aminas correspondientes de una manera similar a la
descrita antes para el Ejemplo 110.
1-[2-(2,6-Dicloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]urea
El ácido
2-(2,6-dicloropiridin-4-il)tiazol-4-carboxílico
(100 mg, 0,36 mmoles),
2-amino-6-piperidinilmetilpiridina
(76 mg, 0,39 mmoles), (PhO)_{2}PON_{3} (0,1 ml, 0,55
mmoles) y TEA (0,08 ml, 0,55 mmoles) se calentaron en tolueno (15
ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco. EM m/z: 464,3 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{20}Cl_{2}N_{6}OS - 463,39.
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-[6-(2,2,2-trifluoroetoxi)piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
El ácido
2-(4-trifluoroetoxipiridin-4-il)tiazol-4-carboxílico
(150 mg, 0,49 mmoles),
2-amino-6-piperidinilmetilpiridina
(104 mg, 0,54 mmoles), (PhO)_{2}PON_{3} (0,16 ml, 0,74
mmoles), y TEA (0,1 ml, 0,74 mmoles) se calentaron en tolueno (15
ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color blanco. EM m/z: 493,6 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{23}F_{2}N_{6}O_{2}S - 492,52.
1-[6-(2-Metilimidazol-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
El ácido
2-(piridin-3-il)-4-tiazol-4-carboxílico
(75 mg, 0,36 mmoles),
2-amino-6-[2-metilimidazol-1-il]metil-piridina
(75 mg, 0,40 mmoles), (PhO)_{2}PON_{3} (0,12 ml, 0,54
mmoles), y TEA (0,1 ml, 0,54 mmoles) se calentaron en tolueno (15
ml) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color pardo claro. EM m/z: 392,3 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{17}N_{7}OS - 391,45.
N-[6-(Morfolin-4-ilmetil)-piridinil-2-il]-3-[(2-piridin-3-il)tiazol-4-il]urea
Se añadió TEA (0,27 ml, 1,94 mmoles) a una
solución de ácido
2-(piridin-3-il)tiazol-4-carboxílico
(200 mg, 0,97 mmoles) y tamices moleculares 4A en THF (25 ml) en
N_{2} a RT. Se añadió (PhO)_{2}PON_{3} (0,33 ml, 1,55
mmoles) seguido de
2-amino-6-morfolinilmetilpiridina
(280 mg, 1,45 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 12 horas. Después de enfriar a RT, la mezcla heterogénea se
decantó para separar los tamices moleculares. El precipitado se
recogió, se enjuagó con EtOAc y se purificó mediante cromatografía
sobre gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/MeOH, 95:5) para dar un sólido
de color blanco. EM m/z: 397,1 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{20}N_{6}O_{2}S - 396,47.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido
1-{6-[3-(2-(4-piridinil)-4-tiazolil)ureido]-piridin-2-ilmetil}piperidino-2-carboxílico
Se suspendió
1-{6-[3-(2-(piridin-4-il)tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-piperidino-4-carboxilato
de etilo (55 mg, 0,12 mmoles, Ejemplo 61) en MeOH (10 ml) seguido de
la adición de LiOH (50 mg, 1,18 mmoles) en H_{2}O (1 ml). La
mezcla resultante se calentó a 45ºC durante 15 h. Después de enfriar
a RT, se eliminó el disolvente. El residuo se suspendió en H_{2}O
(20 ml). El pH se ajustó a 7 utilizando HCl (1 N). La mezcla
resultante se extrajo con CHCl_{3}:IpOH (3:1). La capa orgánica se
lavó con H_{2}O y salmuera. Después de secar sobre MgSO_{4}
anhidro, el disolvente se eliminó a vacío para producir el compuesto
final en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z: 438,7
(M+H). Calculado para C_{21}H_{22}N_{6}O_{3}S - 438,51.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-(4-Oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridinil-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-etoxiacetal)piperidilmetil]urea
(300 mg, 0,66 mmoles en THF (15 ml) fue tratada con HCl 5 N (5 ml).
La mezcla resultante se calentó a reflujo en N_{2} durante 5 h.
Después de enfriar a RT, la mezcla se alcalinizó utilizando NaOH 5
N. Se eliminó el disolvente y el residuo se extrajo con CHCl_{3}.
La capa orgánica se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró para rendir un sólido de color amarillo
claro. EM m/z: 409,3 (M+H). Calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}O_{2}S - 408,32.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
1-[6-[4-(Propilamino)piperidin-1-ilmetil)piridinil-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
A una suspensión de
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(piperidon-4-il)metil]urea
(50 mg, 0,12 mmoles, Ejemplo 175) en MeOH (10 ml) se añadió
propilamina (0,1 ml, 1,22 mmoles). La mezcla resultante se calentó a
50ºC durante 4 horas en N_{2}. Después de enfriar la mezcla de
reacción a RT, se añadió NaBH_{4} (83 mg, 2,20 mmoles). La mezcla
se agitó a RT en N_{2} durante 3 horas. El disolvente se eliminó a
vacío y el producto bruto se purificó mediante cromatografía sobre
gel de sílice. La elución con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (90:10) produjo
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. EM
m/z: 451,7 (M+H). Calculado para C_{23}H_{29}N_{7}OS -
451,6.
1-{6-[4-(2-Hidroxietilamino)piperidin-1-ilmetil]piridinil-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
La
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(piperidon-4-il)metil]urea
(60 mg, 0,147 mmoles, Ejemplo 175) y etanolamina (0,09 ml, 1,47
mmoles) fueron calentadas en MeOH (10 ml) produjeron el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM m/z:
454,6 (M+H). Calculado para C_{22}H_{27}N_{7}O_{2}S -
453,57.
N-(6-Aminometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea
Se suspendió Pd(OH)_{2} (70 mg,
0,5 mmoles) en EtOH (5 ml) seguido de la adición de
N-(6-azidometil-2-piridil)-N'-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]urea
(70 mg, 0,198 mmoles, Ejemplo 69) en EtOH (8 ml). La mezcla
resultante se calentó a 45ºC en un globo de H_{2} durante 3 h.
Después de enfriar a RT, la mezcla se filtró haciéndola pasar a
través de dos capas de papel de filtro plegado. El disolvente se
eliminó a vacío para producir el compuesto final en forma de un
sólido de color amarillo claro. EM m/z: 327,3 (M+H). Calculado para
C_{15}H_{14}N_{6}OS - 326,38.
N-(6-Dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il]urea
Se añadió trietilborohidruro de litio (0,84 ml,
0,84 mmoles, 1,0 M en THF) a una solución de
1-(6-dietilamino-metil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
(100 mg, 0,24 mmoles, Ejemplo 117) y DIEA (63 \mul, 0,36 mmoles)
en THF (5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas a RT.
La reacción se sofocó por medio de la adición gota a gota de MeOH y
se concentró a vacío. La concentración mediante HPLC preparativa
(CH_{3}CN/H_{2}O 5-60%) produjo un sólido de
color blanco. EM m/z: 389,2 (M+H). Calculado para
C_{19}H_{28}N_{6}OS - 388,53.
1-{6-[(3-Hidroxipropilamino)metil]-piridin-2-il}-3-(2-piperidin-4-il-tiazol-4-il]urea
Etapa
A
La
2-(4-piridinil)-4-tiazolilcarbonilazida
(220 mg, 0,78 mmoles) y
2-amino-6-[(N''-t-butoxicarbonil-N''-3-hidroxipropil)amino]metilpiridina
(196 mg, 0,94 mmoles) en tolueno seco (10 ml) se calentó a 100ºC
durante 12 h para dar un sólido de color amarillo claro que se
purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 95:5) para dar
N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N''-t-butoxicarbonil-N''-(3-hidroxipropil)amino]metilpiridinilurea
en forma de un sólido de color blanco. EM m/z: 485,2 (M+H).
Calculado para C_{23}H_{28}N_{6}O_{4}S - 484,58.
Etapa
B
Se añadió HCl (112 \mul, 0,112 mmoles, 1,0 M
en Et_{2}O) a una solución de
N-[2-(piridin-4-il)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(N''-t-butoxicarbonil-N''-(3-hidroxipropil)amino]metil-piridinilurea
(25 mg, 0,051 mmoles, Etapa A) en MeOH (1 ml) y la mezcla
resultante se calentó a 45ºC durante 12 horas. Se formó un
precipitado de color amarillo y se separó mediante filtración, se
enjuagó con hexano. El producto precipitado se añadió a
CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y se lavó con una solución de NaOH 1 N (5
ml). Las capas orgánicas se recogieron, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para dar un sólido de
color amarillo claro. EM m/z: 385,0 (M+H). Calculado para
C_{18}H_{20}N_{6}O_{2}S - 384,62.
1-[6-(3-Hidroximetilpirrolidin-1-ilmetil)-piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Se añadió LaAlH_{4} (3 mg, 0,079 mmoles) a una
solución de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxilato
de metilo (15 mg, 0,034 mmoles, Ejemplo 77) en THF (5 ml) a RT y la
mezcla resultante se agitó durante 8 h. Se formó un precipitado y se
recogió. El sólido se disolvió en CHCl_{3} (5 ml) y se lavó con
una solución saturada de NaHCO_{3} (5 ml). La capa acuosa se
ajustó a pH 7 con HCl 1 N y se extrajo con CHCl_{3}. Las capas
orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron a vacío para dar un sólido de color amarillo claro. EM
m/z: 411,1 (M+H). Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S -
410,50.
Ácido
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}pirrolidino-2-carboxílico
Una solución de NaOH 1,0 N (0,40 ml) se añadió a
una solución de
1-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]-piridin-2-ilmetil}-pirrolidino-2-carboxilato
de metilo (3 mg, 6,84 \mumoles, Ejemplo 77) en MeOH (1 ml) y la
mezcla resultante se agitó a RT durante 12 horas. La mezcla se
ajustó a pH 7 con una solución de HCl 1 N y se concentró a vacío. El
residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y unas pocas gotas de MeOH.
Se formó un precipitado y se recogió para dar un sólido de color
blanco. EM m/z: 423,5 (M-H). Calculado para
C_{20}H_{20}N_{6}O_{3}S - 424,48.
4-{4-[3-(6-Propil-piridin-2-il)-ureido]-tiazol-2-il}bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, secado
en un horno, se colocaron ácido
2-(p-sulfamoilfenil)tiazol-4-carboxílico
(250 mg, 0,82 mmoles), tamices moleculares (800 mg) en THF (20 ml).
A esta mezcla se añadió Et_{3}N (0,23 ml, 1,64 mmoles), seguido de
DPPA (0,28 ml, 1,28 mmoles). La reacción se agitó durante 5 minutos,
después se añadió
6-propilpiridino-2-amina
(280 mg, 2,06 mmoles). La suspensión se calentó a 75ºC durante 14
horas, se enfrió a RT, se diluyó con H_{2}O (10 ml) y EtOAc (150
ml), y se filtró para separar los tamices moleculares. El producto
filtrado se concentró a vacío para dar el producto bruto en forma de
un sólido de color amarillo que se filtró, se lavó con H_{2}O (3
x 10 ml), EtOAc (1 x 10 ml) y Et_{2}O (3 x 10 ml) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo. EM m/z: 418 (M + H). Calculado para
C_{18}H_{19}N_{6}O_{3}S - 417,09.
1-{2-[4-(4-Morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-il}-3-(6-propilpiridin-2-il)urea
De una manera similar a la descrita para el
Ejemplo de Preparación 154, el ácido
2-[(4-morfolinilsulfonil)fenil]tiazol-4-carboxílico
(354 mg) fue tratado con DPPA y
6-propilpiridin-2-amina
para dar el compuesto del título. EM m/z: 488 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{25}N_{5}O_{4}S_{2}: 487,13.
(4-{4-[3-(6-Propilpiridin-2-il)ureido]-tiazol-2-il}fenil)carbamato
de
t-butilo
De una manera similar a la descrita para el
Ejemplo de Preparación 154, el ácido
2-[4-N-Boc-amino]fenil]tiazol-4-carboxílico
(130 mg) fue tratado con DPPA y
6-propilpiridin-2-amina
para dar el compuesto del título. EM m/z: 454,5 (M+H). Calculado
para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S: 453,18.
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-propilpiridin-2-il)urea
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, secado
en un horno, se colocaron
N-[6-propilpiridin]-N'-[4-[N-Bocamino]fenil-4-tiazolil]urea
(55 mg, 0,12 mmoles, Ejemplo 187), tioanisol (0,35 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió TFA (0,35 ml), la mezcla se
agitó a RT durante 6 horas, después se concentró a vacío. La
purificación mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
[EtOAc/hexano (extraído con NH_{4}OH ac.), 40:60] proporcionó el
compuesto del título. EM m/z: 354 (M + H). Calculado para
C_{18}H_{19}N_{5}OS: 353,13.
1-{6-[2-(1-Metilpiperidin-4-il)etoxi]-piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Una mezcla de
N-[2-(4-piridinil)-4-tiazolil]-N'-2-[6-(4-piperidiniletoxi)piridinil]urea
(0,17 g, 0,40 mmoles, Ejemplo 167), paraformaldehído (0,17 g), y
NaBH(OAc)_{3} (0,21 g, 1,0 mmoles) en 40 ml de
CH_{2}Cl_{2} se agitó a RT en N_{2} durante 12 h. Al cabo de
12 h, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se diluyó con
20 ml de H_{2}O, después se extrajo con CHCl_{3}/IpOH (3:1, 2 x
20 ml). Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera,
y se secaron sobre MgSO_{4}, y los disolventes se eliminaron a
vacío para producir un residuo. La purificación sobre gel de sílice
(gradiente, MeOH/CH_{2}Cl_{2} de 5% al 7,5% con TEA al 0,5%)
proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanquecino. EM m/z: 439 (M + H). Calculado para
C_{22}H_{26}N_{6}O_{2}S: 438,18.
1-[6-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 158. EM m/z 371 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{18}N_{6}O_{2}S: 370,12.
1-[5-(2-Aminoetoximetil)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Preparada de una manera similar a la descrita en
el Ejemplo 158. EM m/z 371 (M+H). Calculado para
C_{17}H_{18}N_{6}O_{2}S: 370,12.
1-{6-[2-Aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
A una mezcla de
1-{6-[2-(ftalimidil)etil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-tiazol-4-il)urea
(75 mg, 0,16 mmoles, Ejemplo 88) y EtOH (10 ml) se añadió hidrato de
hidrazina (0,1 ml, 0,18 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo
durante 2 horas, después se enfrió a RT. El residuo se disolvió en
CH_{3}Cl/IpOH 3:1, se lavó con NaHCO_{3} saturado; se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z 341,0
(M+H). Calculado para C_{16}H_{16}N_{6}OS: 340,11.
1-{6-[2-(N,N-Dimetilamino)etil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
A una solución de
1-{6-[2-aminoetil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
(20 mg, 0,06 mmoles, Ejemplo 192) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se
añadió paraformaldehído (20 mg) y NaBH(OAc)_{3} (30
mg, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2,5 horas. Se
extrajo con CHCl_{3}:IpOH 3:1 y se lavó con salmuera; se secó
(MgSO_{4}) y se concentró a vacío para proporcionar el compuesto
deseado en forma de un sólido de color amarillo. EM m/z 369,1 (M+H).
Calculado para C_{18}H_{20}N_{6}OS: 368,14.
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1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una mezcla de
1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
(100 mg, 0,23 mmoles, Ejemplo 90) y EtOH (50 ml) se añadió una
solución de NaOEt/EtOH al 21% en peso (0,4 ml, 1,2 mmoles) y DMF (2
ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas, después se
añadió una solución de NaOEt/EtOH al 21% en peso adicional (10 ml).
Al cabo de 2,5 h, la reacción se completó evaluando con CL/EM. La
mezcla de reacción se concentró a vacío, después se diluyó con EtOAc
y el sólido se separó mediante filtración. El producto filtrado se
concentró a vacío para proporcionar un aceite casi líquido de color
naranja que se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5-10%) para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo. EM m/z 441,1 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{24}N_{6}O_{2}S: 440,16.
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1-[2-(2-Metoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una mezcla de
1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)urea
(100 mg, 0,23 mmoles, Ejemplo 90) y MeOH (50 ml) se añadió NaOMe
sólido (1,6 g, 29,6 mmoles) y DMF (20 ml). La mezcla se calentó a
130ºC. Al cabo de 2 h, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se
filtró. El producto filtrado se concentró a vacío y se diluyó con
EtOAc y se filtró para separar el sólido. El producto filtrado se
concentró a vacío para proporcionar un aceite de color naranja que
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco. EM m/z 427,2 (M+H).
Calculado para C_{20}H_{22}N_{6}O_{3}S: 426,15.
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\vskip1.000000\baselineskip
1-[2-(2-Etoxipiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etil-piridin-2-il)urea
En un matraz de fondo redondo que contenía
1-[2-(2-cloropiridin-4-il)tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)urea
(40 mg, 0,11 mmoles) (preparada de una manera similar a la descrita
para el Ejemplo 95) se cargó una solución de NaOEt/EtOH al 21% en
peso (5 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo. Al cabo de
2 horas, la mezcla de reacción se enfrió a RT y se diluyó con
H_{2}O, después se concentró a vacío. El residuo sólido se lavó
con CH_{2}Cl_{2} y EtOAc, después el sólido se diluyó con MeOH y
se concentró a vacío. El residuo se diluyó con EtOAc; se lavó con
NH_{4}Cl saturado y H_{2}O; se secó (MgSO_{4}) y se concentró
a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido de color naranja claro. EM m/z 370,2 (M+H). Calculado para
C_{15}H_{15}N_{5}O_{2}S: 369,13.
1-[2-(6-Metoxipiridin-3-il)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una solución del ácido
3-(4-metoxi-3-piridil)tiazolcarboxílico
(200 mg, 0,85 mmoles) y tolueno seco (20 ml) se añadió
(PhO)_{2}PON_{3} (0,2 ml, 0,94 mmoles) y TEA (0,13 ml,
0,94 mmoles). La mezcla se calentó a 85ºC durante 5 minutos y
después se añadió
2-amino-6-metilpiperidinilpiridina
(0,16 g, 0,85 mmoles) en CH_{3}CN (3 ml). La reacción se calentó a
reflujo durante 15 minutos, después se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre sílice
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} del 1% al 5%) para dar el compuesto del
título en forma de un aceite de color naranja. Se diluyó con MeOH
(5 ml) y se añadió un equivalente de HCl 1 M en Et_{2}O. Se
concentró a vacío para proporcionar la sal de HCl en forma de un
sólido de color naranja. EM m/z: 424,9 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{24}N_{6}O_{2}S: 424,17.
1-(2-Bromotiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
A una suspensión agitada de ácido
2-bromotiazol-4-carboxílico
(5,13 g, 2 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (40 ml) a RT, en N_{2},
se añadieron TEA (3,80 ml, 27 mmoles) y (PhO)_{2}PON_{3}
(5,90 ml, 27 mmoles). La solución resultante se calentó a 85ºC. Tras
alcanzar 85ºC, se añadió una solución de
6-(piperidilmetil)-2-piridilamina
(4,74 g, 25 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (60 ml). La reacción se
mantuvo a esta temperatura durante 2,25 horas. Después de enfriar a
RT la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (50 ml), después se lavó
con una solución saturada de NH_{4}Cl (ac) (40 ml). La capa
orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:acetona
3:1/2:1/1:1) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo claro. EM m/z: 396 (M+H), 398 (M+3).
Calculado para C_{15}H_{18}BrN_{6}OS: 395,04.
1-[2-(4-Metoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
Una suspensión agitada de
N-(2-bromo(1,3-tiazol-4-il)){[6-(piperidilmetil)(2-piridil)]amino}carboxamida
(2,23 g, 5,64 mmoles), ácido 4-metoxifenilborónico
(0,94 g, 6,21 mmoles), PdCl_{2}(dppf)_{2} (0,46 g,
0,56 mmoles) y Na_{2}CO_{3} (2,10 g, 17,0 mmoles) en
etilenglicol dimetil Et_{2}O (25 ml) y H_{2}O (8 ml) se calentó
a reflujo durante 12 horas. Después de enfriar a RT la mezcla se
filtró a través de Celite®. El producto filtrado se concentró a
presión reducida. El producto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (EtOAc:acetona 3:1)
para producir el compuesto del título en forma de un sólido amorfo
de color amarillo claro. EM m/z: 424 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: 423,17.
Los siguientes compuestos fueron preparados a
partir de los ácidos borónicos correspondientes de una manera
similar al Ejemplo 168:
1-(2-Benzo[1,3]dioxol-5-il-tiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM m/z: 454 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S: 453,18.
1-[2-(3,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM m/z: 454 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S: 453,18.
1-[2-(4-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 412 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{22}FN_{5}OS: 411,15.
1-[2-(3-Etoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 438 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S: 437,19.
1-[2-(3-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 409 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{24}N_{6}OS: 408,17.
1-[2-(4-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{22}F_{3}N_{5}OS: 461,15.
1-[2-(3-Trifluorometilfenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H)^{+}. Calculado
para C_{22}H_{22}F_{3}N_{5}OS: 461,15.
1-[2-(3-Fluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 412 (M+H)^{+}. Calculado
para C_{21}H_{22}FN_{5}OS: 411,15.
1-[2-(4-Dimetilaminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 437 (M+H)^{+}. Calculado
para C_{23}H_{28}N_{6}OS: 436,20.
1-[2-Feniltiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 394 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{23}N_{5}OS: 393,16.
1-[2-(4-Aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 409 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{24}N_{6}OS: 408,17.
1-[2-(3,5-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{5}OS: 461,08.
1-[2-(2,4-Difluorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 430 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{21}F_{2}N_{5}OS: 429,14.
1-[2-(3,4-Diclorofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 462 (M+H). Calculado para
C_{21}H_{21}Cl_{2}N_{5}OS: 461,08.
Ejemplo
182a
1-[2-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 454 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S: 453,18.
1-[2-(1H-Indol-5-il)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 433 (M+H). Calculado para
C_{23}H_{24}N_{6}OS: 432,17.
1-[2-(4-Metiltiofenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 440 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{25}N_{5}OS_{2}: 439,15.
1-[2-(4-Cianofenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
EM - IE m/z: 419 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{22}N_{6}OS: 418,16. Peso en Moles: 418,5.
1-[2-(3-Metoxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
A una solución agitada de ácido
2-(3-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
(0,17 g, 0,72 mmoles) en tolueno (10 ml) a RT y en N_{2} se añadió
TEA (0,2 ml). Al cabo de 5 minutos, se añadió
(PhO)_{2}PON_{3} (0,25 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 85ºC durante 20 minutos seguido de la adición de
6-(piperidilmetil)-2-piridilamina
(0,21 g, 1,1 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 4 horas en una trampa Dean-Stark. La mezcla
se enfrió a RT, se concentró mediante evaporación rotatoria y se
purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl_{2} 5:95). El sólido de
color amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con
una solución saturada de NH_{4}Cl (ac). La fase orgánica se
separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró mediante
evaporación rotatoria. El producto se recristalizó en hexanos para
proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco. EM - IE m/z: 424 (M+H). Calculado para
C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: 423,17.
1-[2-(2-Metoxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
A una solución agitada de ácido
2-(2-metoxifenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
(0,22 g, 0,94 mmoles) en tolueno (10 ml) a RT y en N_{2} se añadió
TEA (0,3 ml). Al cabo de 5 minutos, se añadió
(PhO)_{2}PON_{3} (0,32 ml) y la mezcla de reacción se
calentó a 85ºC durante 20 minutos seguido de la adición de
6-(piperidilmetil)-2-piridilamina
(0,27 g, 1,41 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 4 horas en una trampa Dean-Stark. La mezcla
se enfrió a RT, se concentró mediante evaporación rotatoria y se
purificó sobre gel de sílice (MeOH/CH2Cl_{2} 5:95). El sólido de
color amarillo obtenido se disolvió en EtOAc (15 ml) y se lavó con
NH_{4}Cl saturado (10 ml). La fase orgánica se separó, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró mediante evaporación
rotatoria para proporcionar el compuesto del título en forma de un
sólido de color amarillo claro. EM - IE m/z: 424 (M+H). Calculado
para C_{22}H_{25}N_{5}O_{2}S: 423,17.
1-[2-(3-Hidroxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
Una mezcla de
1-[2-(3-metoxifenil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea
(Ejemplo 218) y cloruro de berilio (5,0 eq.) en tolueno seco (0,2 M)
y tamices moleculares 4\ring{A} se calentó a reflujo durante 10
horas. La sustancia de partida no era totalmente soluble en tolueno.
La mezcla se llevó a RT, se diluyó con EtOAc y se lavó con
NH_{4}Cl saturado. La fase orgánica se separó, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y
se purificó mediante HPLC preparativa (Columna Phenomenex tipo
Prodigy 50 ODS3 100A tamaño 250 x 21,20 mm 5u, Gradiente de
CH_{2}CN:H_{2}O del 10% al 90% conteniendo TFA al 1% a lo largo
de 20 minutos, Detector 254 nm, Banda 4 nm) para proporcionar el
compuesto del título en forma de un sólido blanquecino. EM - IE m/z:
410 (M+H). Calculado para C_{21}H_{23}N_{5}O_{2}S:
409,16.
1-[2-(4-Metoxifenoximetil)-tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea
A una solución agitada de ácido
2-[(4-metoxifenoxi)metil]-1,3-tiazol-4-carboxílico
(0,10 g, 0,38 mmoles) y TEA (0,06 ml, 0,46 mmoles) en tolueno seco
(15 ml) y tamices moleculares 4\ring{A} se añadió se añadió
(PhO)_{2}PON_{3} (0,10 ml, 0,46 mmoles). La mezcla
resultante se calentó a 85ºC durante 25 minutos seguido de la
adición de
6-(piperidilmetil)-2-piridilamina
(0,09 g, 0,46 mmoles). La mezcla resultante se calentó a reflujo
durante 15 horas, se enfrió a RT, se filtró, se concentró mediante
evaporación rotatoria y se purificó sobre gel de sílice
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} 5:95) para proporcionar el compuesto del
título en forma de un aceite de color amarillo. EM - IE m/z: 454
(M+H). Calculado para C_{22}H_{27}N_{5}O_{3}S: 453,18.
Ejemplo
190
1-{6-[(2-Dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea
Etapa
A
A una solución agitada de
N-[(6-amino(2-piridil))metil]-N-[2-(dietilamino)-isopropil](t-butoxi)-carboxamida
(30 mg, 0,09 mmoles) en tolueno (5 ml) se añadió
2-aza-2-diazo-1-(2-(4-piridil)(1,2-tiazol-4-il))eten-1-ona
(0,02 g, 0,09 mmoles). La solución de color verde resultante se
calentó a reflujo en una trampa Dean-Stark durante
1,5 horas hasta que se consumieron las sustancias de partida. La
mezcla se llevó a RT, se concentró mediante evaporación rotatoria y
el residuo obtenido se repartió entre H_{2}O (10 ml) y CHCl_{3}
(10 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo (3 x
10 ml) con CHCl_{3}. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron, se concentraron mediante evaporación
rotatoria y se purificaron mediante TCL prep (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
10:90) para proporcionar
(2-dimetilamino-1-metil-etil)-{6-[3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)ureido]piridin-2-il}carbamato
de t-butilo en forma de un sólido de color blanco.
EM - IE m/z: 540 (M+H). Calculado para
C_{27}H_{37}N_{7}O_{3}S: 539,27.
Etapa
B
A una solución agitada de
N-[2-dietilamino)-etil](t-butoxi)-N-[(6-{[N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbamoil]
amino(2-piridil))metil]carboxamida (4 mg, 0,007 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La solución resultante se agitó a RT y en atmósfera de N_{2} durante 2 horas, se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante TLC prep (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:1) para rendir 1-{6-[(2-dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea. EM - IE m/z: 540 (M+H). Calculado para C_{21}H_{20}N_{7}OS: 439,22.
amino(2-piridil))metil]carboxamida (4 mg, 0,007 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} seco (1 ml) se añadió TFA (1 ml). La solución resultante se agitó a RT y en atmósfera de N_{2} durante 2 horas, se concentró mediante evaporación rotatoria y el residuo se diluyó con EtOAc (5 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} (ac) (15 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, se concentró mediante evaporación rotatoria y se purificó mediante TLC prep (MeOH/CH_{2}Cl_{2} 1:1) para rendir 1-{6-[(2-dietilamino-1-metiletilamino)metil]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea. EM - IE m/z: 540 (M+H). Calculado para C_{21}H_{20}N_{7}OS: 439,22.
4-{4-[3-(6-Piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-ureido]-tiazol-2-il}-bencenosulfonamida
A una solución agitada de ácido
etil-2-(4-sulfamoilfenil)-1,3-tiazol-4-carboxílico
(90 mg, 0,32 mmoles) en TFA seco (3 ml) y tamices moleculares
4\ring{A} a RT y en N_{2} se añadió TEA (0,1 ml). Al cabo de 5
minutos se añadieron (PhO)_{2}
PON_{3} (0,11 ml) y 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0,10 g, 0,51 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a RT. La mezcla se lavó con HCl al 10% (ac) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa acuosa se llevó a pH 8 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron mediante evaporación rotatoria y se purificaron sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1 y MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM - IE m/z: 473 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{3}S_{2}: 472,14.
PON_{3} (0,11 ml) y 6-(piperidilmetil)-2-piridilamina (0,10 g, 0,51 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas y después se enfrió a RT. La mezcla se lavó con HCl al 10% (ac) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La capa acuosa se llevó a pH 8 y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3 x 10 ml). Los extractos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron mediante evaporación rotatoria y se purificaron sobre gel de sílice (hexanos/EtOAc 2:1 y MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. EM - IE m/z: 473 (M+H). Calculado para C_{21}H_{24}N_{6}O_{3}S_{2}: 472,14.
Ejemplo de Referencia
192
1-[6-(Piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-(3-piridin-3-il-fenil)urea
A una solución agitada de fosgeno (0,35 ml, 0,65
mmoles, 20% en tolueno) en THF seco (5 ml) se añadió gota a gota
3-(3-pirid-1-il)-1-aminobenceno
(85 mg, 0,5 mmoles) gota a gota a través de un embudo de adición.
Después de agitar durante 10 minutos, se añadió isopropiletilamina
(0,26 ml, 2,0 mmoles). La mezcla resultante se agitó a RT en N_{2}
durante 30 minutos. Se añadió gota a gota
2-amino-6-piperidinilmetilpiridina
(96 mg, 0,5 mmoles) en THF seco (5 ml) a la mezcla de reacción a
través de un embudo de adición. La mezcla resultante se agitó a RT
durante 15 h. El disolvente se eliminó para dar un líquido de color
pardo oscuro que se purificó mediante cromatografía sobre gel de
sílice. La elución con una mezcla de CH_{2}Cl_{2}:MeOH (95:5)
produjo el compuesto final en forma de un sólido de color amarillo
claro. EM m/z: 387,9 (M+). Calculado para C_{23}H_{25}N_{5}O -
387,49.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención pueden ser confirmadas mediante diversos ensayos
farmacológicos. Los ensayos farmacológicos ejemplificados que siguen
han sido llevados a cabo con los compuestos según la invención y sus
sales. Los compuestos de los ejemplos 1 a 23 manifestaban actividad
cdk2/ciclina quinasa con valores de CI_{50} menores de 50 \muM.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 23 manifestaban actividad
cdk5/ciclina quinasa con valores de CI_{50} menores de 50 \muM.
El Ejemplo 24 manifestaba actividad KDR con un valor de CI_{50}
menor de 50 \muM.
Los siguientes cebadores oligonucleotídicos que
flanquean las secuencias codificadoras del clon de ADNc de Cdk2
humano fueron utilizados para amplificar el gen y colocar los sitios
de restricción EcoRI y HindIII en los extremos 5' y 3' del gen
respectivamente.
[5' oligo-5'-AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA-3';
3' oligo-5'-CTCGACAAGCTTATTAGAGTCGAAGATGGGGTAC-3']
Los siguientes cebadores oligonucleotídicos que
flanquean las secuencias codificadoras del clon de ADNc de
CycE2 humano fueron utilizados para amplificar el gen y colocar los sitios de restricción XhoI y SphI en los extremos 5' y 3' del gen respectivamente. También se colocó una etiqueta de His en el extremo N de la proteína CycE2 [5' oligo-5'-CCCGGGATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAA-3'; 3' oligo-5'-CCCGGTAGCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC-3']
CycE2 humano fueron utilizados para amplificar el gen y colocar los sitios de restricción XhoI y SphI en los extremos 5' y 3' del gen respectivamente. También se colocó una etiqueta de His en el extremo N de la proteína CycE2 [5' oligo-5'-CCCGGGATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAA-3'; 3' oligo-5'-CCCGGTAGCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC-3']
Los fragmentos de la PCR de
CycE-2 y Cdk2 fueron subclonados en el vector
pFastBacDual (Gibco/Life Techno-
logies) utilizando los sitios de restricción indicados antes. Los virus recombinantes fueron formados siguiendo los protocolos suministrados por el fabricante.
logies) utilizando los sitios de restricción indicados antes. Los virus recombinantes fueron formados siguiendo los protocolos suministrados por el fabricante.
Se hicieron crecer células Hi5 hasta una
densidad celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio
Excell 405 (JRH). Las células fueron infectadas con virus a una
multiplicidad de 1. Los cultivos infectados fueron incubados con
sacudimiento a 28ºC. Las células fueron cosechadas mediante
centrifugación.
Basándose en las secuencias referidas de CDK5 y
p35 humanos, números de acceso GenBank X66364 y X80343
respectivamente, los cebadores oligonucleotídicos que flanquean la
secuencia codificadora de cada gen fueron utilizados para amplificar
CDK5 (5'-GCGATGCAGAAATACGAGAAACT-3';
5'-CCCCACTGTCTCACCCTCTCAA-3') y p35
(5'-CGGTGAGCGGTTTTATCCC-TCC-3';
5'-GCATTGAATCCTTGAGCCATGAGC-3') de
una genoteca de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech). p25, un
fragmento proteolítico C-terminal correspondiente a
los aminoácidos 99-307 de p35 completo (Lew, y
col.), fue subclonado mediante PCR a partir de la secuencia de p35
utilizando los cebadores oligonucleotídicos
(5'-CGGGATCCATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3';
5'-CCAAGCTTT
CACCGATCCAGGCCTAG-3'). El producto de la PCR de p25 (629 pb) fue clonado en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) utilizando BamHI y HindIII. CDK5 fue subclonado mediante PCR utilizando los cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCC-GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'; 5'-GGAC
TAGTCTAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3'). El producto de la PCR de CDK5 (879 pb) fue clonado en el vector de expresión de baculovirus pFastBac1 (Gibco BRL) utilizando BamHI y SpeI. Los baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 y p25 marcado con seis histidinas terminalmente en N humanos fueron generados utilizando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL).
CACCGATCCAGGCCTAG-3'). El producto de la PCR de p25 (629 pb) fue clonado en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) utilizando BamHI y HindIII. CDK5 fue subclonado mediante PCR utilizando los cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCC-GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'; 5'-GGAC
TAGTCTAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3'). El producto de la PCR de CDK5 (879 pb) fue clonado en el vector de expresión de baculovirus pFastBac1 (Gibco BRL) utilizando BamHI y SpeI. Los baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 y p25 marcado con seis histidinas terminalmente en N humanos fueron generados utilizando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL).
Se realizaron infecciones simultáneas de células
Hi5 mediante baculovirus recombinantes que contenían el gen p25 y
otros que contenía el gen CDK5 a una multiplicidad de infección de 5
(cada virus). Estos cultivos Hi5 fueron ajustados a una
concentración celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de
medio Excell de JRH. Los cultivos se hicieron crecer en matraces
Fernbach de 2,6 litros con sacudimiento (110 rpm) a 27ºC durante 60
horas. Las células fueron cosechadas mediante centrifugación.
Todas las etapas fueron realizadas a 4ºC. Las
células de insecto que expresaban o E2/CDK2 o p25/CDK5 fueron
lisadas utilizando un microfluidificador (Microfluidics
Corporation). El tampón de lisis contenía Hepes 10 mM, NaCl 150 mM,
MgCl_{2} 20 mM, imidazol 20 mm, EDTA 0,5 mM, glicerol al 10%, 25
\mug/ml de Aprotinina, 25 \mug/ml de Leupeptina, Pefabloc 1 mM,
pH 7,5). La proteína total fue determinada sobre el producto lisado
resultante utilizando el método Bradford con una curva normalizada
de BSA. Se añadió sulfato de protamina al producto lisado para dar
una proteína:sulfato de protamina 30:1, se incubó durante
15-20 minutos y se centrifugó a 14.000 x g durante
30 minutos para eliminar la materia insoluble. La resina
Ni-NTA Superflow (Qiagen Inc) fue equilibrada en
tampón de lisis e incubada con el sobrenadante de centrifugación
durante 1 hora mientras rotaba. La suspensión se cargó en una
columna de vidrio y se lavó hasta que se alcanzó una línea base UV
estable. Las proteínas fueron eluidas con un gradiente lineal de
imidazol 20-300 mM sobre 15 volúmenes de la columna.
Las fracciones fueron analizadas mediante SDS-PAGE y
transferencia Western. Las fracciones apropiadas fueron reunidas, se
determinó la proteína total, y se sometieron al análisis de la
quinasa.
Los análisis de la quinasa fueron llevados a
cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50
\mul con enzima 1 nM (ciclina2/CDK2 marcada con His), Histona H1 1
\muM (Gibco), ATP 25 \muM, ATP-P^{33} 20
\muCi/ml (Amersham; 2.500 Ci/mmol) en tampón quinasa
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM,
DTT 5 mM, 200 \mug/ml de BSA y
\beta-glicerofosfato 20 mM durante 60 minutos a
25ºC. Las reacciones fueron detenidas mediante la adición de un
volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los
precipitados se formaron mediante incubación a 4ºC durante 60
minutos y después se recogieron mediante filtración en placas de
filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se añadieron cuarenta microlitros de
MicroScint-20 (Packard), y después se contaron en un
Packard TopCount®. Las cpm de partida fueron analizadas con un
ajuste lógico de cuatro parámetros utilizando el algoritmo de
Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS LTD.). Los parámetros
cinéticos fueron calculados mediante un análisis de regresión no
lineal utilizando Grafit (Erithacus Software LTD.). La Riscovitina
(Biomol Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA.) y la
estaurosporina (Sigma, St. Louis MO) fueron utilizadas como
patrones.
Los análisis de la quinasa CDK5 fueron llevados
a cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50
\mul con enzima 1 nM (p25/CDK5 marcada con His), Histona H1 1
\muM (Gibco), ATP 25 \muM, ATP-P^{33} 20
\muCi/ml (Amersham; 2.500 Ci/mmol) en tampón quinasa
(Tris-HCl 50 mM, pH 7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM,
DTT 5 mM, 200 \mug/ml de seralbúmina bovina y
\beta-glicerofosfato 20 mM) durante 60 minutos a
25ºC. Las reacciones fueron detenidas mediante la adición de un
volumen igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los
precipitados se formaron mediante incubación a 4ºC durante 60
minutos y después se recogieron mediante filtración en placas de
filtro Millipore® (MAFC NOB10). Se añadieron cuarenta microlitros de
MicroScint-20 (Packard), y después se contaron en un
Packard TopCount®. Las cpm de partida fueron analizadas con un
ajuste lógico de cuatro parámetros utilizando el algoritmo de
Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS LTD.). Los parámetros
cinéticos fueron calculados mediante un análisis de regresión no
lineal utilizando Grafit (Erithacus Software LTD.). La Riscovitina
(BIOMOL Research Labs Inc., Plymouth Meeting, PA.) y la
estaurosporina (Sigma, St. Louis MO) fueron utilizadas como
patrones.
Los análisis de la quinasa KDR fueron llevados a
cabo en placas de fondo redondo transparentes de 96 pocillos Polypro
(Costar). Se preparó un tampón de reacción para la quinasa acuoso
(Tris-HCl 100 mM, MgCl_{2} 125 mM, MnCl_{2} 25
mM, EGTA 2 mM, SOV 0,25 mM y DTT 2 mM). A cada pocillo se añadieron
tampón (50 \mul) y sustrato para péptido grastrina biotinilado (10
\mul). Una reserva de KR se diluyó (1:10) en el tampón. Se añadió
KDR diluido (10 \mul) a los pocillos excepto para los controles.
Se añadió el inhibidor, disuelto en DMSO (5 \mul) y los pocillos
fueron incubados con sacudimiento durante 30 minutos a 25ºC. Se
añadió un co-sustrato (MnCl_{2} 75 mM, ATP 50
\muM) (10 \mul) de una vez y las placas fueron incubadas durante
60 minutos más con sacudimiento. Una porción de la mezcla de la
quinasa (5 \mul) fue transferida a una placa de fondo negro de 96
pocillos Polypro (Costar) conteniendo 40 \mul de TBS
(Tris-HCl 50 mM, NaCl 100 mM, BSA al 0,1% y Tween 20
al 0,05%), 20 \mul de dilución 1:200 de
estreptavidina-APC y 20 \mul de
Eu-PT66 0,45 nM. Las placas fueron incubadas durante
30 minutos con sacudimiento después fueron leídas en un analizador
de fluorescencia de resolución temporal homogéneo Discovery
(Wallac). La estaurosporina (Sigma) fue utilizada como patrón. Los
parámetros cinéticos fueron calculados utilizando el soporte lógico
Excelfit.
La proliferación celular fue medida utilizando
un inmunoanálisis colorimétrico (B/M Roche #164 7229), basado en la
medición de la incorporación del análogo de pirimidina BrdU durante
la síntesis de ADN en células proliferantes. Las células, v.g.,
células de carcinoma de próstata PC-3 humano,
células fibroblásticas de carcinoma de prepucio humano normales
huFSF, células de carcinoma de colon humano HCT 116 o células de
carcinoma de colon humano HT29, fueron cultivadas en una placa de 96
pocillos durante 24 horas, hasta que se alcanzó un recuento celular
de 3 x 10^{3} a 6 x 10^{3} células por pocillo en pocillos por
duplicado, en un volumen por pocillo de 200 \mul. El medio fue
cambiado y se añadió 1 \mul de 200x inhibidores de control o
compuestos a cada pocillo. Las células son incubadas durante 48
horas a 37ºC. Las células fueron marcadas con BrdU durante 4 horas a
37ºC. El medio de marcaje fue retirado y en una etapa las células
fueron fijadas y el ADN fue desnaturalizado (30 minutos a la
temperatura ambiente). Se añadió anticuerpo
anti-BrdU-POD para unir el BrdU
incorporado al ADN celular recién sintetizado (60-90
minutos a temperatura ambiente). Las células fueron lavadas con 3x
tampón de lavado, se añadió sustrato (100 \mul) y las células
fueron incubadas durante 10 minutos a temperatura ambiente. La
reacción del sustrato fue detenida añadiendo H_{2}SO_{4} (25
\mul de H_{2}SO_{4} 1 M). La cantidad de BrdU incorporada fue
cuantificada midiendo la absorbancia de 450 nm utilizando un lector
de ELISA. Las CI_{50} fueron calculadas utilizando GraFit
(Sigma).
El efecto de los compuestos en el tratamiento
del ataque fue medido en un modelo de rata con MCAO. (L. Belayev y
col., Stroke, 27, 1616-23 (1996). Ratas
Sprague-Dawley macho (300-330 g de
peso corporal) fueron anestesiadas con halotano y la MCAO fue
inducida insertando una sutura monofilamentosa recubierta con
poli-L-lisina en el comienzo de la
arteria cerebral media (MCA). Al cabo de diferentes tiempos (60, 90
o 120 minutos), la sutura intraluminal fue eliminada cuidadosamente
para comenzar la reperfusión. Las condiciones fisiológicas (O_{2}
en sangre, CO_{2}, pH, glucosa, presión arterial) fueron
monitorizadas y mantenidas estables durante la cirugía. El
compuesto fue disuelto en Captisol al 20% en solución salina
tamponada con fosfato y administrado (oralmente, IV o IP) al cabo de
90 minutos del comienzo de la isquemia, al principio de la
reperfusión. La dosificación adicional se produjo a las
4-8 horas y dos veces al día después de eso.
El uso de ensayos de conducta fue directamente
análogo al examen neurológico clínico para evaluar los déficits
isquémicos y las tasas de recuperación de la conducta. La batería
constaba de cuatro ensayos: (1) el ensayo del reflejo postural, (2)
el ensayo de colocación del miembro anterior (JB Bederson y col.,
Stroke, 17:472-76 (1986) (L. Belayev y col., Stroke,
26:2313-20 (1995), (3) el índice de defectos en las
patas contralaterales (A. Tamura y col., J. Cereb Blood Flow Metab.,
1:53-60 (1981) (DM Freeney, Science,
217:855-57 (1982), y (4) la asimetría del cilindro
(TA Jones y T. Schallert, J. Neurosci., 14:2140-52
(1994). Los ensayos fueron realizados una vez al día durante tres
días y después una vez a la semana durante un período de 30 días.
Estos ensayos son útiles para evaluar los déficits neurológicos para
estudios a corto plazo; el ensayo de asimetría del cilindro parecía
ser el más útil para los experimentos a largo
plazo.
plazo.
Al final del experimento, se midió el volumen de
infarto (JB Bederson y col., Stroke, 17:1304-8
(1986) (KA Osborne y col., J. Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50:402
(1987) (RA Swanson y col., J. Cereb. Blood Flow Metab.,
10:290-3 (1990). Los cerebros fueron retirados y
cortados coronalmente en porciones de 1 mm de grosor. Las porciones
de cerebro fueron teñidas con cloruro de
2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2% (p/vol) que
tiñe las áreas infartadas de cerebro de blanco y permite la medición
del volumen de infarto mediante un sistema de análisis de imágenes.
El volumen de edema que contribuye al volumen de infarto fue restado
mediante la comparación con el volumen total del hemisferio
contralateral. Los Ejemplos 11 y 26 mejoraban significativamente
(\sim30%) las respuestas en los ensayos de conducta y reducían el
volumen de infarto cerebral al cabo de 2-3 días a
dosis de 10-30 mg/kg.
También está abarcada en esta invención una
clase de composiciones que comprende los compuestos activos de
Fórmula II asociados con uno o más portadores y/o diluyentes y/o
coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, no tóxicos (referidos
aquí colectivamente como sustancias "portadoras") y, si se
desea, otros ingredientes activos. Los compuestos activos de la
presente invención pueden ser administrados mediante cualquier ruta
adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica
adaptada a semejante ruta, y en una dosis efectiva para el
tratamiento deseado. Los compuestos y las composiciones de la
presente invención pueden, por ejemplo, ser administradas oralmente,
mucosalmente, tópicamente, rectalmente, pulmonarmente por ejemplo
mediante una pulverización para inhalación, o parenteralmente
incluyendo intravascularmente, intravenosamente,
intraperitonealmente, subcutáneamente, intramuscularmente,
intraesternalmente y técnicas de infusión, en formulaciones de
dosificación unitaria que contienen portadores, coadyuvantes y
vehículos farmacéuticamente aceptables convencionales.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención pueden ser tratados conforme a métodos convencionales de
farmacia para producir agentes para la administración a pacientes,
incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma de, por ejemplo, una tableta,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se
elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que
contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos
de semejantes unidades de dosificación son las tabletas o las
cápsulas. Por ejemplo, pueden contener una cantidad de ingrediente
activo de 1 a 2.000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500
mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis
diaria adecuada para un humano u otro mamífero puede variar
ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros
factores, pero, una vez más, puede ser determinada utilizando
métodos rutinarios.
La cantidad de los compuestos que son
administrados y el régimen de dosificación para tratar una condición
de enfermedad con los compuestos y/o las composiciones de esta
invención dependen de una variedad de factores, incluyendo la edad,
el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de
enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y frecuencia de la
administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen de
dosificación puede variar ampliamente, pero puede ser determinado
rutinariamente utilizando métodos normalizados. Una dosis diaria de
aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg de peso corporal, preferiblemente
entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 50 mg/kg de peso
corporal y muy preferiblemente entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg
de peso corporal, puede ser apropiada. La dosis diaria puede ser
administrada en una a cuatro dosis al día.
Para los propósitos terapéuticos, los compuestos
activos de esta invención son combinados por lo común con uno o más
coadyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Si
son administrados per os, los compuestos pueden ser mezclados
con lactosa, sacarosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa o
ácidos alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido
esteárico, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio
y calcio o ácidos fosfórico y sulfúrico, gelatina, goma de acacia,
alginato de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol
vinílico), y después formados en tabletas o encapsulados para la
administración conveniente. Semejantes cápsulas o tabletas pueden
contener una formulación de liberación controlada según puede ser
proporcionado en una dispersión de un compuesto activo en
hidroxipropilmetil-celulosa.
En el caso de la psoriasis y otras afecciones de
la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de los
compuestos de esta invención al área afectada dos o cuatro veces al
día.
Entre las formulaciones adecuadas para la
administración tópica se incluyen preparaciones líquidas o
semilíquidas adecuadas para la penetración a través de la piel
(v.g., linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas
adecuadas para la administración al ojo, al oído, o a la nariz. Una
dosis típica adecuada del ingrediente activo de un compuesto de la
invención es de 0,1 mg a 150 mg administrados de una a cuatro,
preferiblemente una o dos veces al día. Para la administración
tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10% en
p/p, v.g., del 1% al 2% en peso de la formulación, si bien puede
comprender tanto como el 10% en p/p, pero preferiblemente no más del
5% en p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la
formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los
ingredientes activos pueden ser empleados con una base para pomadas
parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes
activos pueden ser formulados en una crema con una base para cremas
de aceite en agua. Si se desea, en la fase acuosa de la base para
crema se puede incluir, por ejemplo, al menos el 30% en p/p de un
alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y mezclas de los mismos. La formulación
tópica puede incluir deseablemente un compuesto que aumente la
absorción o penetración del ingrediente activo a través de la piel
u otras áreas afectadas. Entre los ejemplos de tales aumentadores de
la penetración se incluyen el dimetilsulfóxido y análogos
relacionados.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser administrados mediante un dispositivo transdérmico.
Preferiblemente la administración transdérmica puede ser completada
utilizando un parche de tipo reservorio y membrana porosa o de una
variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo es
liberado continuamente del reservorio o las microcápsulas a través
de una membrana en el adhesivo permeable al agente activo, que está
en contacto con la piel o mucosa del receptor. Si el agente activo
es absorbido a través de la piel, se administra al receptor un flujo
controlado y predeterminado del agente activo. En el caso de las
microcápsulas, el agente encapsulante puede funcionar también como
la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede estar constituida de ingredientes conocidos de una
manera conocida. Si bien la fase puede comprender simplemente un
emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un
emulsionante lipófilo que actúa como un estabilizador. También se
prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o
los emulsionantes con o sin el estabilizador o los estabilizadores
constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el
aceite y la grasa constituyente la denominada base para pomada
emulsionante que forma la fase dispersa oleosa de las formulaciones
en crema. Entre los emulsionantes y los estabilizadores de la
emulsión adecuados para el uso en la formulación de la presente
invención se incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetoestearílico,
alcohol miristílico, monoestearato de glicerilo, laurilsulfato de
sodio, diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otras
sustancias bien conocidas en la técnica.
La elección de los aceites o grasas adecuados
para la formulación está basada en el logro de las propiedades
cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del compuesto activo
en la mayoría de los aceites apropiados para su uso en las
formulaciones en emulsión farmacéuticas es muy baja. De este modo,
la crema debe ser preferiblemente un producto no graso, no colorante
y lavable con la consistencia adecuada para evitar el derrame desde
los tubos u otros recipientes. Se pueden utilizar ésteres alquílicos
mono- o dibásicos de cadena lineal o ramificada tales como
di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de
propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,
palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de
ésteres de cadena ramificada. Estos pueden ser utilizados solos o
combinados dependiendo de las propiedades requeridas.
Alternativamente, se pueden utilizar lípidos con elevado punto de
fusión tales como parafina blanda de color blanco y/o parafinas
líquidas u otros aceites minerales.
Entre las formulaciones adecuadas para la
administración tópica al ojo se incluyen también las gotas oculares
en las que los ingredientes activos están disueltos o suspendidos en
un portador adecuado, especialmente en un disolvente acuoso para los
ingredientes activos. Los ingredientes activos están presentes
preferiblemente en semejantes formulaciones a una concentración del
0,5 al 20%, ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente
aproximadamente el 1,5% en p/p.
Las formulaciones para la administración
parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones
estériles isotónicas acuosas o no acuosas. Estas soluciones y
suspensiones pueden ser preparadas a partir de polvos o gránulos
estériles utilizando uno o más de los portadores o diluyentes
mencionados para el uso en las formulaciones para la administración
oral o utilizando otros agentes dispersantes o humectables y agentes
suspensores. Los compuestos pueden ser disueltos en agua,
polietilenglicol, propilenglicol, etanol, etanol, aceite de maíz,
aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo,
alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de tragacanto, y/o
diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de administración
son bien y ampliamente conocidos en la técnica farmacéutica. Los
ingredientes activos pueden ser administrados también mediante
inyectables en forma de una composición con portadores adecuados
incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con ciclodextrina
(es decir, Captisol), solubilización mediante
co-dixolvente (es decir propilenglicol) o
solubilización micelar (es decir, Tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede
ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente
o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en
forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que pueden ser empleados están el
agua, la solución de Ringer, y la solución de cloruro de sodio
isotónica. Además, los aceites fijados, estériles son empleados
convencionalmente como medio disolvente o suspensor. Para este
propósito puede ser empleado cualquier aceite fijado blando,
incluyendo mono- o diglicéricos sintéticos. Por añadidura, los
ácidos grasos tales como el ácido oleico encuentran uso en la
preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición
farmacéutica puede ser administrada en forma de un aerosol o con un
inhalante incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco pueden ser preparados mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como la manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a las temperaturas normales pero
líquidos a la temperatura rectal y que por consiguiente se fundirán
en el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas puede estar
sometidas a operaciones farmacéuticas convencionales tales como la
esterilización y/o pueden contener coadyuvantes convencionales,
tales como conservantes, estabilizadores, agentes humectantes,
emulsionantes, tampones etc. Las tabletas y las píldoras pueden ser
preparadas adicionalmente con recubrimientos entéricos. Semejantes
composiciones pueden comprender también coadyuvantes, tales como
agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
Lo anterior es meramente ilustrativo de la
invención y no se pretende que limite la invención a los compuestos
descritos. Se desea que las variaciones y cambios que resulten
obvios para los expertos en la técnica se encuentren dentro del
alcance y la naturaleza de la invención que están definidos en las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (5)
1. Un compuesto de Fórmula II
donde X^{1} es CR^{1} o N;
donde X^{2} es CR^{1} o N; donde X^{3} es CH o N; siempre que
sólo uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} pueda ser
N;
donde R^{1} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre H, pirrolidinilo opcionalmente sustituido,
piperazinilo opcionalmente sustituido, piperidinilo opcionalmente
sustituido, morfolinilo,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
piridilo, fenilo, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{4}, amino, azidoalquilo
C_{1}-C_{4}, cianoalquilo
C_{1}-C_{4}, aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, halo, hidroxi, (pirrolidinilo
opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
(piperidinilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
(piperazinilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
morfolinilo-C_{1}-C_{2}-,
(imidazolilo opcionalmente
sustituido)-C_{1}-C_{2}-,
ftalimidilo-C_{1}-C_{2}-,
azepanilo-C_{1}-C_{2}-
opcionalmente sustituido,
1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decilo-C_{1}-C_{2}-,
fenoxi-C_{1}-C_{2}-
opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1}-C_{4})aminotiocarbonilo,
alcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{4},
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino-alquilo
C_{1}-C_{4},
aminoalcoxi(C_{1}-C_{4})alquilo
C_{1}-C_{4},
(1-aza-biciclo[2,2,2]oct-3-il)oxi,
pirrolidinilalcoxi C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido, azetidinilalcoxi C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, piperidinilalcoxi
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalcoxi
C_{1}-C_{4}, tetrahidrofuril-O-,
tetrahidrofurilalcoxi C_{1}-C_{4}, piridiloxi
opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente sustituido,
alcoxi(C_{1}-C_{4})carbonilo,
heterociclil(de 5 o 6
miembros)alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene
N)carbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminocarbonilo,
aminocarbonilo, heterociclil(de 5 o 6 miembros que contiene
N)alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})aminoalquilo
C_{1}-C_{4}, y
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquil(C_{1}-C_{4})amino;
donde R^{2} se selecciona entre halo, alquilo
C_{1}-C_{4},
alquil(C_{1}-C_{4})aminoalquinilo
C_{2}-C_{4}, cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, benzodioxolilo opcionalmente
sustituido, indolilo opcionalmente sustituido, fenoxi opcionalmente
sustituido, heteroarilo que contiene oxígeno o azufre de 5 miembros
no sustituido, heterociclilo que contiene nitrógeno de 6 miembros no
sustituido, fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos
sustituyentes seleccionados entre halo,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, amino,
nitro, alcoxi C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})tio,
alquil(C_{1}-C_{4})carbonilamino,
(fenilo opcionalmente sustituido)sulfonilamino, ciano,
haloalcoxi C_{1}-C_{2}, heterociclilo que
contiene N de 5 o 6 miembros, aminosulfonilo, (heterociclilo que
contiene N de 6 miembros)sulfonilo,
haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino-sulfonilo
y (fenilo opcionalmente
sustituido)amino-sulfonilo, y heterociclilo
que contiene nitrógeno de 6 miembros sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre piridilo,
fenilo, alquilo C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, alcoxi
C_{1}-C_{2}, amino, halo, piperidinilo,
morfolinilo,
alquil(C_{1}-C_{2})piperazinilo,
alquil(C_{1}-C_{3})aminotiocarbonilo,
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo
C_{1}-C_{4},
N-alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilenilo
C_{1}-C_{4},
morfolinilalquilenil(C_{1}-_{4})aminocarbonilo,
aminocarbonilo,
haloalquil(C_{1}-C_{2})carbonilamino,
mofolinilalquilenil-(C_{1}-C_{4})amino,
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino
y
N,N-dialquil(C_{1}-C_{2})amino-alquilenil(C_{1}-_{4})amino;
y
donde Y^{2} se selecciona entre O, NH y
CH_{2};
y las sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 y las
sales farmacéuticamente aceptables del mismo seleccionado entre:
1-piridin-2-il-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(6-etilpiridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)-3-(3,4,5,6-tetrahidro-2H-[1,2']bipiridinil-6'-il)urea;
1-(6-dietilaminometil)piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-iltiazol-4-il)urea;
1-[6-(piperidin-1-ilmetil)piridin-2-il]-3-[2-(piridin-4-il)tiazol-4-il]urea;
1-(6-fenoxi-piridin-2-il)-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(2-etoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-etilpiridin-2-il)-urea;
1-(6-dietilaminometil-piridin-2-il)-3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-urea;
1-[2-(2-metoxi-piridin-4-il)-tiazol-4-il]-3-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-piridin-4-il)-tiazol-4-il)-3-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-urea;
1-(2-feniltiazol-4-il)-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
1-[6-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)piridin-2-il]-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea;
1-[2-(4-aminofenil)tiazol-4-il]-3-(6-piperidin-1-ilmetil-piridin-2-il)urea;
y
1-{6-[4-(2-aminoetil)fenoxi]piridin-2-il}-3-(2-piridin-4-il-tiazol-4-il)urea.
3. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
o 2 para preparar un medicamento para el tratamiento del cáncer.
4. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
o 2 para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno
neurológico.
5. El uso de un compuesto de la reivindicación 1
o 2 para preparar un medicamento para el tratamiento de la
proliferación celular.
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Families Citing this family (79)
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IL144144A0 (en) | 1999-01-13 | 2002-05-23 | Bayer Ag | Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
WO2000042012A1 (en) * | 1999-01-13 | 2000-07-20 | Bayer Corporation | φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS |
US6455734B1 (en) | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
US6645990B2 (en) * | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
MEP36208A (en) † | 2001-12-03 | 2011-02-10 | Bayer Corp | Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers |
EP2198867A1 (en) * | 2001-12-07 | 2010-06-23 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Pyrimidine-based compounds useful as GSK-3 inhibitors |
CA2469615A1 (en) * | 2001-12-13 | 2003-06-19 | Qing Fan | Combination cancer therapy |
CA2475703C (en) | 2002-02-11 | 2016-12-20 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
ITMI20021419A1 (it) * | 2002-06-27 | 2003-12-29 | Univ Degli Studi Milano | Nuovi derivati dell'acido 2-piridin acetico come composti ad attivita' antiproliferativa |
CN1678311A (zh) | 2002-06-27 | 2005-10-05 | 诺沃挪第克公司 | 用作治疗剂的芳基羰基衍生物 |
CA2744893A1 (en) | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Novo Nordisk A/S | Aryl carbonyl derivatives as glucokinase activators |
US20040122016A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-06-24 | Jingrong Cao | Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
US20060148829A1 (en) * | 2002-12-17 | 2006-07-06 | Laurent Meijer | Means for inducing differentiation of supernumerary hair cells and deiters' cells in the developing organ of corti |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) * | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
EP1581222A2 (en) | 2003-01-02 | 2005-10-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING TGF-&bgr; |
CA2511970C (en) | 2003-01-14 | 2012-06-26 | Cytokinetics, Inc. | Urea derivatives useful in the treatment of heart failure |
WO2004067521A1 (en) * | 2003-01-27 | 2004-08-12 | Astellas Pharma Inc. | Thiazole derivatives and their use as vap-1 inhibitors |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
WO2004085433A2 (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
AU2004228028B2 (en) | 2003-04-03 | 2009-12-10 | The Regents Of The University Of California | Improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
US20070020704A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-01-25 | Scott Wilhelm | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
US7297709B2 (en) | 2003-05-22 | 2007-11-20 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
NZ580384A (en) | 2003-07-23 | 2011-03-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions |
CA2551324C (en) | 2004-01-06 | 2012-11-27 | Novo Nordisk A/S | Heteroaryl-ureas and their use as glucokinase activators |
EP1765311A4 (en) | 2004-03-16 | 2009-04-29 | Univ California | REDUCTION OF NEPHROPATHY WITH INHIBITORS OF SOLUBLE EPOXY HYDROLASE AND EPOXYEICOSANOIDS |
JP4602686B2 (ja) * | 2004-04-15 | 2010-12-22 | 広栄化学工業株式会社 | 2,6−ジハロゲノ−4−アリールピリジン類の製造法 |
DE602005020611D1 (de) | 2004-04-28 | 2010-05-27 | Vertex Pharma | Als inhibitoren von rock und anderen proteinkinasen geeignete zusammensetzungen |
EP1751139B1 (en) * | 2004-04-30 | 2011-07-27 | Bayer HealthCare LLC | Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer |
AU2005264988B2 (en) | 2004-06-17 | 2011-09-22 | Cytokinetics, Inc. | Substituted urea derivatives for treating cardiac diseases |
US7176222B2 (en) | 2004-07-27 | 2007-02-13 | Cytokinetics, Inc. | Syntheses of ureas |
NZ554555A (en) | 2004-10-20 | 2011-09-30 | Univ California | Cyclohexyl-urea derivatives as improved inhibitors for the soluble epoxide hydrolase |
WO2006053109A1 (en) * | 2004-11-10 | 2006-05-18 | Synta Pharmaceuticals Corp. | Heteroaryl compounds |
JP2008519850A (ja) * | 2004-11-10 | 2008-06-12 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | Il−12調節化合物 |
EP1828169A2 (en) | 2004-12-07 | 2007-09-05 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of map kinases |
FR2881426B1 (fr) * | 2005-02-03 | 2007-03-30 | Aventis Pharma Sa | Pyrolles et imidazoles substitues, compositions les contenant, procede de frabrication et utilisation |
US7538223B2 (en) | 2005-08-04 | 2009-05-26 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
US7825120B2 (en) | 2005-12-15 | 2010-11-02 | Cytokinetics, Inc. | Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas |
TW200808321A (en) | 2005-12-15 | 2008-02-16 | Cytokinetics Inc | Certain chemical entities, compositions and methods |
EP1959962A2 (en) | 2005-12-16 | 2008-08-27 | Cytokinetics, Inc. | Certain chemical entities, compositions, and methods |
US7989455B2 (en) | 2005-12-19 | 2011-08-02 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
TW200808723A (en) | 2006-03-13 | 2008-02-16 | Univ California | Conformationally restricted urea inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
WO2008039794A1 (en) * | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Arete Therapeutics, Inc. | Soluble epoxide hydrolase inhibitors |
US7790756B2 (en) * | 2006-10-11 | 2010-09-07 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoproliferative diseases and other proliferative diseases |
TW200901974A (en) | 2007-01-16 | 2009-01-16 | Wyeth Corp | Compounds, compositions, and methods of making and using them |
JP2010527367A (ja) * | 2007-05-15 | 2010-08-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ウロテンシンii受容体アンタゴニスト |
JPWO2009096198A1 (ja) * | 2008-02-01 | 2011-05-26 | 一般社団法人ファルマIp | 新規ビアリール誘導体 |
US20100041642A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of map kinases |
UY33200A (es) | 2010-01-26 | 2011-08-31 | Sanofi Aventis | Derivados de ácido 3-heteroaroilamino-propiónico sustituidos con oxígeno y su uso como productos farmacéuticos |
WO2012054093A2 (en) | 2010-01-29 | 2012-04-26 | The Regents Of The University Of California | Acyl piperidine inhibitors of soluble epoxide hydrolase |
US9221808B2 (en) * | 2010-04-16 | 2015-12-29 | H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. | Pyridylthiazole-based ureas as inhibitors of Rho associated protein kinase (ROCK) and methods of use |
WO2012149540A1 (en) | 2011-04-28 | 2012-11-01 | The Broad Institute Inc | Inhibitors of histone deacetylase |
KR20140049020A (ko) | 2011-07-26 | 2014-04-24 | 사노피 | 치환된 3-(티아졸-4-카보닐)- 또는 3-(티아졸-2-카보닐)아미노프로피온산 유도체 및 이의 약제로서의 용도 |
US9409868B2 (en) | 2012-01-24 | 2016-08-09 | H. Lee Moffin Cancer Center and Research Institute, Inc. | Inhibitors of rho associated protein kinases (ROCK) and methods of use |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
EP2877444B1 (en) | 2012-07-27 | 2020-09-02 | The Broad Institute, Inc. | Inhibitors of histone deacetylase |
WO2014100438A1 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | The Broad Institute, Inc. | Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors |
ES2634628T3 (es) | 2013-07-02 | 2017-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Derivados tricíclicos de pirido-carboxamida como inhibidores ROCK |
EP3016951B1 (en) | 2013-07-02 | 2017-05-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic pyrido-carboxamide derivatives as rock inhibitors |
EA029981B1 (ru) * | 2013-08-27 | 2018-06-29 | Бристол-Майерс Сквибб Компани | Ингибиторы ido |
US11008325B2 (en) | 2016-11-14 | 2021-05-18 | Virginia Commonwealth University | Inhibitors of cancer invasion, attachment, and/or metastasis |
WO2018184019A1 (en) * | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Curza Global, Llc | Compositions and methods comprising substituted 2-aminoimidazoles |
MX2020008016A (es) | 2018-01-31 | 2020-11-09 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Terapia de combinación para el tratamiento de tumores del estroma gastrointestinal. |
AU2019287437A1 (en) | 2018-06-12 | 2020-09-10 | Vtv Therapeutics Llc | Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs |
CN110818683B (zh) * | 2018-08-10 | 2023-04-14 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-吡啶取代脲结构小分子化合物及其合成和应用 |
GB201813065D0 (en) * | 2018-08-10 | 2018-09-26 | Aritos Pharma Ltd | Novel compounds |
GB201813060D0 (en) * | 2018-08-10 | 2018-09-26 | Artios Pharma Ltd | Novel compounds |
DK3837256T3 (da) | 2018-08-17 | 2023-05-30 | Novartis Ag | Ureaforbindelser og sammensætninger som smarca2/brm-atpase-hæmmere |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
BR112022002609A2 (pt) | 2019-08-12 | 2022-08-09 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais |
FI4084778T3 (fi) | 2019-12-30 | 2023-12-18 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Amorfisia kinaasi-inhibiittoriformulaatioita ja menetelmiä niiden käyttämiseksi |
AU2020417282B2 (en) | 2019-12-30 | 2023-08-31 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea |
WO2022117064A1 (en) * | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Eubulus Biotherapeutics Inc. | Heteroaryl-acetylenes, pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications |
CN115353512A (zh) * | 2021-07-30 | 2022-11-18 | 上海翊石医药科技有限公司 | 一种杂环脲类化合物及其制备方法和用途 |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (3)
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---|---|---|---|---|
US6040321A (en) * | 1997-11-12 | 2000-03-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
CA2315717C (en) * | 1997-12-22 | 2011-02-01 | Bayer Corporation | Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas |
GB9823873D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
-
2001
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