ES2282646T3 - Derivados de 2-oxo-1,3,4-trihidroquinazolinil utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferacion celular. - Google Patents
Derivados de 2-oxo-1,3,4-trihidroquinazolinil utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la proliferacion celular. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** -NR5C(O)R5, -alquil(C1-C8)-OR5, -alquil(C1-C8)-S(O)nR5, arilo sustituido, un anillo carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo opcionalmente sustituido, donde el anillo no está sustituido o está sustituido con uno o más grupos seleccionados entre H, halo, arilo, alquinilo, alquenilo, -OR5, -N(R5)2, -alquil(C1-C8)-N(R5)2, -alquil(C1-C8)-S(O)nR5, -N(R5)2-alquil(C1-C8)-N(R5)2, alcoxialquilo inferior, -S(O)nR5, -NR5S(O)nR5, ciano, alquilo C1-C8, cianoalquilo inferior, alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior, cicloalquilo C3-C10, nitro, heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente sustituido.
Description
Derivados de
2-oxo-1,3,4-trihidroquinazolinil
utilizados en el tratamiento de trastornos relacionados con la
proliferación celular.
Esta invención se refiere al campo de los
agentes farmacéuticos y específicamente se refiere a compuestos,
composiciones, usos y métodos para tratar trastornos relacionados
con la proliferación celular, la muerte celular y trastornos
relacionados con la apoptosis.
La identificación de agentes terapéuticos
eficaces en el tratamiento de enfermedades neoplásicas o para el
tratamiento de trastornos neurológicos es el sujeto de esfuerzos de
investigación significativos.
Las proteínas quinasas representan una gran
familia de proteínas que juegan un papel central en la regulación
de una gran variedad de procesos celulares y el mantenimiento del
control sobre la función celular. Una lista parcial de tales
quinasas incluye ab1, Akt, bcr-abl, Blk, Brk, Btk,
c-kit, c-met, c-src,
CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRafl,
CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2,
FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, FLK-4,
flt-1, Fps, Frk, Fyn, GSK, Hck,
IGF-1R, INS-R, Jak, KDR, Lck, Lyn,
MEK, p38, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, ros, tie, tie2, TRK, Yes, y Zap70.
Como tal, la inhibición de las quinasas se ha convertido en una
diana terapéutica importante.
La proliferación celular es la rápida
reproducción de las células, por ejemplo mediante división celular.
El ciclo celular, que controla la proliferación celular, es
controlado a su vez por una familia de
treonina-serina quinasas denominadas quinasas
dependientes de ciclina (CDK). La regulación de la activación de las
CDK es compleja, y requiere la asociación de la CDK con un miembro
de la familia de subunidades reguladoras de ciclina. Se produce un
nivel adicional de regulación a través de la activación y la
desactivación de las fosforilaciones de la subunidad CDK. La
activación y desactivación coordinada de diferentes complejos de
ciclina/CDK es necesaria para el progreso normal por el ciclo
celular. Ambas transiciones críticas G1-S y
G2-M están controladas por la activación de
diferentes actividades ciclina/CDK. La pérdida del control de la
regulación de CDK es un evento frecuente en las enfermedades
hiperproliferativas y el cáncer. (T. Noguchi et al., Am. J.
Pathol., 156, 2135-47 (2000)). Como tal, la
inhibición de las CDK se ha convertido en una diana importante en el
estudio de agentes quimioterapéuticos (A. Senderowicz y E.
Sausville, J. Nat. Canc. Instit., 92, 376-87
(2000)).
Las quinasas también han estado implicadas en
enfermedades y trastornos del sistema nervioso central. Por
ejemplo, los pacientes que sufren de ictus, enfermedad de Alzheimer
o enfermedad de Parkinson podrían beneficiarse de la inhibición de
las quinasas. Se ha demostrado que la Cdk5 está implicada en la
patología del Alzheimer (R. Maccioni, et al., Eur. J.
Biochem., 268, 1518-27 (2001)) y en el desarrollo
neuronal (G. Paglini y A. Caceres, Eur. J. Biochem., 268,
1528-33 (2001)).
Las proteínas quinasas controlan asimismo la
muerte celular programada, también conocida como apoptosis. La
apoptosis es un procedimiento fisiológico ubicuo utilizado para
eliminar células dañadas o superfluas en los organismos
multicelulares. Se cree que la desrregulación de la apoptosis está
implicada en la patogénesis de muchas enfermedades humanas. La
interrupción de la muerte celular apoptótica ha sido implicada en
varios cánceres, así como en trastornos autoinmuniatarios. Por el
contrario, el aumento de apoptosis está asociado con una variedad
de enfermedades que implican pérdida celular tales como los
trastornos neurodegenerativos y el SIDA. Como tal, la inhibición de
la apoptosis se ha convertido en una diana terapéutica importante.
Se ha demostrado que Cdk5 está implicada en la patología de la
apoptosis (A. Catania et al., Neuro-Oncology,
89-98 (Abril 2001)).
En la publicación WO 00/24744 se describe que
los derivados de
dihidropirimido[4,5-d]pirimidinona
sustituidos con amino pueden inhibir la tirosina quinasa de las
células T p56^{lck}. En la publicación WO 01/38315 se describe que
las quinazolinas pueden inhibir las quinasas dependientes de
ciclina.
Las ureas cíclicas son conocidas en la técnica.
La
4,4'-Difenil-3,4-dihidro-quinazolinona
se describe en la Patente de los Estados Unidos Núm. 4.695.633,
presentada en 22 de Sep., 1987. Las
2-(1,2,3,4-Tetrahidroquinolinil)-3,4-dihidro-quinazolinonas
son descritas por Leeson et al. como antagonistas de NMDA
(J. Med. Chem., 35, 1954-68 (1992).
No obstante, los compuestos de la presente
invención no han sido descritos como inhibidores de la proliferación
celular o de la apoptosis por ejemplo para el tratamiento del cáncer
o del ictus.
\newpage
Una clase de compuestos útiles en el tratamiento
de los trastornos proliferativos celulares, los trastornos
neurológicos y la apoptosis está definida por la Fórmula I.
donde D se selecciona entre
CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y
CR^{4};
donde E se selecciona entre CR^{1}, CR^{2},
CR^{3}, y CR^{4};
donde F se selecciona entre CR^{1}, CR^{2},
CR^{3}, y CR^{4};
donde G se selecciona entre CR^{1}, CR^{2},
CR^{3}, y CR^{4};
donde Q se selecciona entre H, hidroxi,
-N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5},
-alquilo(C_{1}-C_{8})-OR^{5},
-alquilo(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5},
arilo sustituido, un anillo
carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico no sustituido o
sustituido piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y
piridazinilo opcionalmente sustituido, preferiblemente hidroxi,
-N(R^{5})_{2},
R^{5}SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6},
fenilo sustituido, piridilo
opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido,
pirimidinilo opcionalmente sustituido, piridazinilo opcionalmente
sustituido, y cicloalquilo C_{3}-C_{6}
sustituido o no sustituido, más preferiblemente
-N(R^{5})_{2},
R^{5}SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{3},
fenilo sustituido, y piridilo
opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente sustituido,
pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piridazinilo opcionalmente
sustituido; incluso más preferiblemente
-N(R^{5})_{2},
R^{5b}SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{2};
fenilo sustituido y piridilo
opcionalmente sustituido, piridilo opcionalmente sustituido,
pirazinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente
sustituido, y piridazinilo opcionalmente sustituido; particularmente
amino, heteroarilamino de 6 miembros,
R^{5b}SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{2},
fenilo sustituido, y un anillo
sustituido o no sustituido seleccionado entre piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo y piridazinilo; más particularmente amino,
2-piridilamino, 3-piridilamino,
4-piridilamino, fenilsulfonilamino,
N-metil-N-(2-piridilsulfonil)amino,
N-metil-N-(3-piridilsulfonil)amino,
N-metil-N-(4-piridilsulfonil)-amino,
N-metil-N-(2-tienilsulfonil)amino,
N-metil-N-(fenilsulfonil)amino,
2-piridilsulfonilmetilo,
3-piridilsulfonilmetilo,
4-piridilsulfonilmetilo,
2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo,
2-furilmetilsulfonilmetilo,
3-trifluorometilbencilsulfonilmetilo,
metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo,
4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo,
4-clorofenilmetilsulfonilmetilo, fenilo sustituido
con uno o más sustituyentes seleccionados entre H, hidroxilo, cloro,
flúor, metoxi, amino, aminometilo, metilsulfonilo, metilo, ciano,
trifluorometilo, y pirrolilo, piridilo no sustituido, y piridilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro,
flúor, -NH_{3}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo,
dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo
y
azetidinilo;
muy particularmente piridilo no sustituido o
piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo,
dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo
y azetidinilo;
donde el anillo arílico, el anillo carbocíclico,
el anillo de piridilo, el anillo de pirazinilo, el anillo de
pirimidinilo, o el anillo de piridazinilo descritos para Q no están
sustituidos o están sustituidos con uno o más uno o más grupos
seleccionados entre H, halo, arilo, alquinilo, alquenilo, -OR^{5},
-N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5},
-N(R^{5})_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
alcoxialquilo inferior, -S(O)_{n}R^{5},
-N_{R}^{s}S(O)_{nR}^{5}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{8}, cianoalquilo inferior,
alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior,
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, heterociclilo
de 4-7 miembros opcionalmente sustituido,
fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo
opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5},
-CO_{2}NR^{5}R^{5}, -SO_{2}NHC(O)R^{5},
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
opcionalmente sustituido,
-NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
-NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} y
-C(O)R^{5}; preferiblemente H, halo, fenilo,
alquinilo C_{2}-C_{6}, alquenilo
C_{2}-C_{6}, -OR^{5},
-N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
alcoxialquilo inferior, R^{5}-sulfonilo,
R^{5}-sulfonil-alquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{8}, ciano, cianoalquilo inferior,
alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior,
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, heterociclilo
de 4-7 miembros opcionalmente sustituido,
fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo
opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5},
-CO_{2}NR^{5}R^{5}, -SO_{2}NHC(O)R^{5},
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
opcionalmente sustituido,
-NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
-NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} y
-C(O)R^{5};
donde W es un anillo heterocíclico aromático,
monocíclico o bicíclico que no está sustituid o está sustituido con
uno o más grupos seleccionados entre halo, arilo, cicloalquilo,
-OR^{5}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8},
-N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-arilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-hateroarilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, ciano, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, -NR^{5}S(O)_{n}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5};
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2}, -SO_{2}NR^{5}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-arilo C_{1}-C_{8}, -alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-hateroarilo C_{1}-C_{8}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, ciano, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, arilcarbonilo, -NR^{5}S(O)_{n}R^{5}, -C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5};
preferiblemente heteroarilo de
5-6 miembros sustituido o no sustituido;
más preferiblemente heteroarilo de 5 miembros
sustituido o no sustituido;
incluso más preferiblemente tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo y isotiazolilo;
particularmente tiazolilo y tiadiazolilo;
donde n es 0, 1 o 2;
preferiblemente 2;
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} se
seleccionan independientemente entre H, -OR^{5}, alquilendioxi,
halo, arilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
-NR^{5}_{2},-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
-S(O)_{n}-NR^{5}R^{5},
-S(O)_{n}R^{5}, alquilo
C_{1}-C_{5}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido, nitro,
ciano, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente
sustituido, -C(O)R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5},
arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de
4-10 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
-NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5}; donde
R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar a un anillo
carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de
5-10 miembros; donde R^{2} y R^{3} se pueden
unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado
o insaturado de 5-10 miembros; o donde R^{3} y
R^{4} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o
heterocíclico saturado o insaturado de 5-10
miembros;
donde R^{5} se selecciona independientemente
entre H, alquilo inferior, aminoalquilo inferior opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente
sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo opcionalmente
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6}
opcionalmente sustituido, cicloalquilalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido;
alquil(inferior)-NR^{5}-alquilo
inferior, y haloalquilo inferior;
preferiblemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
fenil-(C_{1}-C_{4})alquilo opcionalmente
sustituido, heterociclilo de 4-10 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-10 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6} opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido, y
haloalquilo C_{1}-C_{4};
más preferiblemente H, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con
fenilo, cicloalquilo C_{3}-C_{6} opcionalmente
sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4}, fenilo opcionalmente sustituido,
fenilalquilo C_{1}-C_{3} opcionalmente
sustituido, heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, y heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido;
incluso más preferiblemente H, metilo, etilo,
propilo, terc-butilo, 2-metilbutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo,
bencilo, feniletilo,
2-amino-3-fenilpropilo,
ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo,
-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
piperidiniletilo,
(pirrolidin-1-il)etilo,
(morfolin-4-il)etilo,
piperidinilpropilo,
(pirrolidin-1-il)propilo,
(morfolin-4-il)propilo,
trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo,
2-tienilo, piperazinilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo
y
4-metilpiperazin-1-ilo;
donde R^{5a} se selecciona independientemente
entre H y alquilo C_{1}-C_{6};
preferiblemente H, y alquilo
C_{1}-C_{2};
más preferiblemente H o metilo;
donde R^{5b} se selecciona independientemente
entre heteroarilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, heteroarilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido y alquilo
C_{1}-C_{6}; preferiblemente heteroarilo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido, y alquilo
C_{1}-C_{4};
más preferiblemente tienilo opcionalmente
sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, furilmetilo opcionalmente sustituido, bencilo
opcionalmente sustituido, metilo y terc-butilo;
donde cada radical alquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, alquinilo, alquinilo, y alcoxi de
cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o R^{5} se puede
unir opcionalmente a otro R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o
R^{5} adyacente o próximo para formar un anillo de
3-7 miembros; y
donde cada radical arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, y heterociclilo, de cualquier R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q y W está opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH,
-CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alcoxi
C_{1}-C_{6},
alcoxi(C_{1}-C_{6})alquilo,
alquilo C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino, fenilo
y heterociclilo;
preferiblemente halo, -NH_{2}, -OH,
-CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
alcoxi C_{1}-C_{2},
alcoxi(C_{1}-C_{2})alquilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y
azetidinilo;
más preferiblemente cloro, flúor, -NH_{2},
-OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo
C_{1}-C_{2},
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
metoximetilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo,
morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula I
donde W es 7
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula II
donde X^{1} es C, CR^{10} o N;
donde X^{2} se selecciona entre NH, N(CH_{3}), S y O;
donde X^{3} es C, CR^{10} o N; donde X^{4} es C, CR^{10} o
N; siempre que al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
no sea N, NH o
N(CH_{3});
preferiblemente X^{2} es S;
donde R^{8} se selecciona entre
-N(R^{11})_{2},
R^{11}S(O)_{n}-alquilo
C_{1}-C_{8}, 9 fenilo sustituido,
piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente
sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y piridazinilo
opcionalmente sustituido;
preferiblemente amino,
2-piridilamino, 3-piridilamino,
4-piridilamino, fenilsulfonilamino,
N-metil-N-(2-piridilsulfonil)amino,
N-metil-N-(3-piridilsulfonil)-amino,
N-metil-N-(4-piridilsulfonil)amino,
N-metil-N-(2-tienilsulfonil)amino,
N-metil-N-(fenilsulfonil)amino,
2-piridilsulfonilmetilo,
3-piridilsulfonilmetilo,
4-piridilsulfonilmetilo,
2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo,
2-furilmetilsulfonilmetilo,
3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo,
metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo,
4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo,
4-clorofenilmetilsulfonilmetilo, fenilo no
sustituido, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre hidroxilo, cloro, flúor, metoxi, amino,
aminometilo, metilsulfonilo, metilo, ciano, trifluorometilo, y
pirrolilo, 4-piridilo no sustituido, y
4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
metilamino, metilo, etilo, dietil-amino,
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y
azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más radicales
seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-
alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2},
hidroxi-alquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
preferiblemente H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino,
2-(piperidin-1-il)etilamino,
2-(pirrolidin-1-il)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
3-(piperidin-1-il)propilamino,
3-(pirrolidin-1-il)propilamino,
3-(morfolin-4-il)propilamino,
N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino,
((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino,
4-metilpiperazin-1-ilamino,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(dietilamino)etilamino,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
(4-piperidilmetil)amino,
(2-metilbutil)amino,
2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi,
((2R)pirrolidin-2-il)metoxi,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
2-(piperid-1-il)etoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo,
fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino,
aminometilo, dimetilaminoetilo,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo,
metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo,
carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido,
1-azepanilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; donde n es 0, 1 o 2
donde R^{10} se selecciona entre H, halo,
arilo, cicloalquilo, -OR^{11}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8},
-N(R^{11})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{11})_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilalquilo, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)N(R^{11})2, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11};
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{11})_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilalquilo, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)N(R^{11})2, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11};
preferiblemente H;
donde n es 0, 1 o 2;
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-(C_{1}-C_{4})alquilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo,
terc-butilo, 2-metilbutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo,
bencilo, feniletilo,
2-amino-3-fenilpropilo,
ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo,
-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
piperidiniletilo,
(pirrolidin-1-il)etilo,
(morfolin-4-il)etilo,
piperidinilpropilo,
(pirrolidin-1-il)propilo,
(morfolin-4-il)propilo,
trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo,
2-tienilo, piperazinilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo
y
4-metilpiperazin-1-ilo,
y
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo;
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula IIa y IIb
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula III
donde el anillo de tiazol está
sustituido con R^{8} en cualquiera de las posiciones 2 o
4;
donde R^{8} se selecciona entre piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo; donde R^{8} no está
sustituido o está sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo
C_{1}-C_{2},
dialquil(C_{1}-C_{2})amino,
alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo
C_{1}-C_{2},
hidroxialquil(C_{1}-C_{2})amino,
heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilalcoxi
C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros,
alcoxi C_{1}-C_{2}, fenilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
preferiblemente 4-piridilo no
sustituido, y
\newpage
4-piridilo sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH,
-CO_{2}H, metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más radicales
seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{2}),
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-,
-alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11}aSO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
preferiblemente H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino,
2-(piperidin-1-il)etilamino,
2-(pirrolidin-1-il)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
3-(piperidin-1- il)propilamino,
3-(pirrolidin-1-il)propilamino,
3-(morfolin-4-il)propilamino,
N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino,
((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino,
4-metilpiperazin-1-ilamino,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(dietilamino)etilamino,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
(4-piperidilmetil)amino,
(2-metilbutil)amino,
2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi,
((2R)pirrolidin-2-il)metoxi,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
2-(piperid-1-il)etoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo,
fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino,
aminometilo, dimetilaminoetilo,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo,
metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo,
carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido,
1-azepanilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo;
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo,
terc-butilo, 2-metilbutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo,
bencilo, feniletilo,
2-amino-3-fenilpropilo,
ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo,
-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
piperidiniletilo,
(pirrolidin-1-il)etilo,
(morfolin-4-il)etilo,
piperidinilpropilo,
(pirrolidin-1-il)propilo,
(morfolin-4-il)propilo,
trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo,
2-tienilo, piperazinilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-l-ilo
y
4-metilpiperazin-1-ilo;
y
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo;
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula IIIa y IIIb
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula IV
donde el anillo de tiazol está
sustituido con el sustituyente fenilo en las posiciones 2 o
4;
donde R^{9} es uno o más radicales
seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
opcionalmente sustituido
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1-2})dioxi, halo, fenilo
opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}-de
4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-(C_{1}-C_{4})alquil-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
(C_{1}-C_{2}), SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{2}),
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquilo (C_{1}-C_{2}))_{2}
N-alquil(C_{1}-C_{4})]NR^{11a}-,
-alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
preferiblemente H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino,
2-(piperidin-1-il)etilamino,
2-(pirrolidin-1-il)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
3-(piperidin-1-il)propilamino,
3-(pirrolidin-1-il)propilamino,
3-(morfolin-4-il)propilamino,
N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino,
((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino,
4-metilpiperazin-1-ilamino,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(dietilamino)etilamino,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
(4-piperidilmetil)amino,
(2-metilbutil)amino,
2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi,
((2R)pirrolidin-2-il)metoxi,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
2-(piperid-1-il)etoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo,
fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino,
aminometilo, dimetilaminoetilo,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo,
metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
N,N-dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo,
bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo;
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo,
terc-butilo, 2-metilbutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo,
bencilo, feniletilo,
2-amino-3-fenilpropilo,
ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo,
-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
piperidiniletilo,
(pirrolidin-1-il)etilo,
(morfolin-4-il)etilo,
piperidinilpropilo,
(pirrolidin-1-il)propilo,
(morfolin-4-il)propilo,
trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo,
2-tienilo, piperazinilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo
y
4-metilpiperazin-1-ilo;
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo;
donde R^{12} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo, alquinilo
C_{2}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, -OR^{11},
-N(R^{11})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N(R^{11})_{2},
alquiloxialquilo inferior, R^{11}-SO_{2}-,
alquilo C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, cianoalquilo
inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior,
alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo
opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente
sustituido, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, -NR^{11}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, -CO_{2}NR^{11}R^{11},
-SO_{2}NHC(O)R^{11}, fenilalquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido,
-NR^{11}C(O)N(R^{11})_{2},
-NR^{11}C(O)R^{11}, -NR^{11}CO_{2}R^{11} y
-C(O)R^{11};
preferiblemente hidroxilo, cloro, flúor, y
metoxi; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula IVa y IVb
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula Va y Vb
donde R^{9} es uno o más
radicales seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
opcionalmente sustituido,
heterociclil(C_{1}-C_{4})alquil-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo(C_{1}-C_{5}),
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2},
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-,
-alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquilo
(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
heterociclilsulfonilo de 4-6 miembros opcionalmente
sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado
entre pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11}CO^{2}R^{11};
preferiblemente H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino,
2-(piperidin-1-il)etilamino,
2-(pirrolidin-1-il)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
3-(piperidin-1-il)propilamino,
3-(pirrolidin-1-il)propilamino,
3-(morfolin-4-il)propilamino,
N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino,
((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino,
4-metilpiperazin-1-ilamino,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(dietilamino)etilamino,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
(4-piperidilmetil)amino,
(2-metilbutil)amino,
2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi,
((2R)pirrolidin-2-il)metoxi,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
2-(piperid-1-il)etoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo,
fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino,
aminometilo, dimetilaminoetilo,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo,
metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo,
N,N-dietilaminocarbonilo, carboxi, metoxicarbonilo,
bencilo opcionalmente sustituido, 1-azepanilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo;
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
preferiblemente H, metilo, etilo, propilo,
terc-butilo, 2-metilbutilo,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclohexilo, fenilo,
bencilo, feniletilo,
2-amino-3-fenilpropilo,
ciclopropilmetilo, 4-piperidilmetilo,
-(1-metilpirrolidin-2-il)metilo,
(pirrolidin-2-il)metilo,
piperidiniletilo,
(pirrolidin-1-il)etilo,
(morfolin-4-il)etilo,
piperidinilpropilo,
(pirrolidin-1-il) propilo,
(morfolin-4-il)propilo,
trifluorometilo, 2-furilmetilo, piridilo,
2-tienilo, piperazinilo,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo
y
4-metilpiperazin-1-ilo;
y
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo;
donde R^{13} se selecciona entre los grupos
heteroarilo de 6 miembros que contienen nitrógeno seleccionados
entre piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente
sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piradizinilo
opcionalmente sustituido, y R^{11} sulfonilalquilo
C_{1}-C_{2};
preferiblemente 4-piridilo,
3-etil-4-piridilo,
4-clorofenilsulfonilmetilo,
2-piridilsulfonilmetilo,
3-piridilsulfonilmetilo,
4-piridilsulfonilmetilo,
2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo,
2-furilmetilsulfonilmetilo,
3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo,
metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo,
4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo y
4-clorofenilmetilsulfonilmetilo;
más preferiblemente 4-piridilo;
y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula Va y Fórmula Vb donde R^{13} se selecciona entre R^{11}
sulfonilalquilo C_{1}-C_{2}.
La invención también se refiere a compuestos de
Fórmula Va y Fórmula Vb donde R^{13} se selecciona entre
4-clorofenilsulfonilmetilo,
2-piridilsulfonilmetilo,
3-piridilsulfonilmetilo,
4-piridilsulfonilmetilo,
2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo,
2-furilmetilsulfonilmetilo,
3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo,
metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo,
4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo y
4-clorofenilmetilsulfonilmetilo.
Una familia de compuestos específicos de
particular interés dentro de la Fórmula I consiste en los siguientes
compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables:
3-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato
de metilo;
ácido
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxílico;
N,N-dietil[2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))(1,3,4-trihidroquinazolin-5-il)]carboxamida;
5-metoxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(2-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(3-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(6-metoxibenzimidazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano
[4,5-g]quinazolin-6-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato
de metilo;
6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(2-(3-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona;
6-[3-(dietilamino)propoxi]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-[3-(2-piperidiletoxi)fenil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-piperidil-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(2,4-dimetilfenoxi)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(3,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(5-(4-piridil)-2-tienil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6,7-dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fluoro-6-piperidil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona;
7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}(1,3-tiazol-4-il))-7-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
y
3-benzimidazol-2-il-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Los compuestos de la presente invención podrían
ser útiles para, pero no limitados a, el tratamiento de las
enfermedades de proliferación celular, muerte celular o de
apoptosis.
Los compuestos de la invención están dotados de
actividad inhibidora de serina-treonina quinasa, tal
como actividad inhibidora de quinasa CDK/ciclina.
Los compuestos de la invención son útiles en la
terapia como agentes antineoplásicos.
Los compuestos de la invención podrían ser
útiles para el tratamiento de la neoplasia incluyendo el cáncer,
incluyendo, pero no limitado a: carcinomas tales como cáncer de
vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de
pulmón de células pequeñas), esófago, vesícula biliar, ovario,
páncreas, estómago, cérvix, tiroides, próstata, y piel (incluyendo
carcinoma de células escuamosas); tumores hematopoyéticos de linaje
linfoide (incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia
linfobástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T,
linfoma de Hodgkin, linfoma de no Hodking, linfoma de células
pilosas y linfoma de Burkett); tumores hematopoyéticos de linaje
mieloide (incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas,
síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica); tumores de
origen mesenquimático (incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma, y
otros sarcomas, p. ej. tejido blando y hueso); tumores del sistema
nervioso central y periférico (incluyendo astrocitoma,
neuroblastoma, glioma y schwanomas); y otros tumores (incluyendo
melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma
pigmentosum, queratoacantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma
de Kaposi).
Preferiblemente, los compuestos son útiles para
el tratamiento de neoplasias seleccionadas entre cáncer de pulmón,
cáncer de colon y cáncer de mama.
Debido al papel clave de las CDK en la
regulación de la proliferación celular, estos compuestos también son
útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos de
proliferación celular tales como, por ejemplo, trastornos
proliferativos de los vasos sanguíneos incluyendo artritis y
restenosis; trastornos fibróticos incluyendo cirrosis hepática y
aterosclerosis; trastornos proliferativos de las células mesangiales
incluyendo glomerulonefritis, nefropatía diabética, nefroesclerosis
maligna, síndromes microangiopáticos trombóticos, rechazo de
trasplantes y glomerulopatías; trastornos metabólicos incluyendo
psoriasis, diabetes mellitus, curación de heridas crónicas,
inflamación, y retinopatía diabética y otros trastornos de la
visión; y otros incluyendo hiperplasia prostática benigna,
poliposis adenomatosa familiar, neuro-fibromatosis,
fibrosis pulmonar, angiogénesis, metástasis, proliferación de
células lisas vasculares, estenosis post-quirúrgica
y formación de cicatrices hipertróficas, eczema, enfermedad
inflamatoria del intestino, choque endotóxico, e infecciones
fungicas.
Los compuestos de la invención son útiles para
prevenir la fosforilación de la proteína tau.
Los compuestos de la invención son útiles en el
tratamiento de trastornos neurológicos, incluyendo lesiones
neurologicas y enfermedades neurodegenerativas, tales como, pero no
limitadas a, ictus, trauma cerebral, epilepsia, lesión en la médula
espinal, isquemia, esclerosis múltiple, trastornos relacionados con
la visión incluyendo pero no limitados a glaucoma y degeneración
macular, pérdida de audición, demencia relacionada con SIDA,
retinitis pigmentosa, atrofia muscular espinal, degeneración
cerebelar, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Parkinson,
enfermedad de Huntington y enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de Fórmula I-V,
como inhibidores de las CDK, pueden modular el nivel de la síntesis
de ARN y ADN celular. Estos agentes podrían por lo tanto ser útiles
en el tratamiento de infecciones virales, incluyendo pero no
limitadas a HIV, virus del papiloma humano, herpesvirus, poxvirus,
virus Epstein-Barr, virus Sindbis y adenovirus.
Los compuestos de esta invención pueden actuar
también como inhibidores de otras proteinas quinasas, p. ej. GSK y
KDR, y de ese modo ser eficaces en el tratamiento de enfermedades
asociadas con otras proteínas quinasas.
Además de ser útiles para el tratamiento de
humanos, estos compuestos son también útiles para el tratamiento
veterinario de animales de compañía, animales exóticos y animales de
granja, incluyendo mamíferos, roedores, y similares. Entre los
animales más preferidos se incluyen caballos, perros y gatos.
Los inhibidores de ciertas quinasas pueden tener
utilidad en el tratamiento de enfermedades cuando la quinasa no
está mal regulada, pero sin embargo es esencial para el
mantenimiento del estado de enfermedad. En este caso, la inhibición
de la actividad quinasa podría actuar como cura o como paliativo
para estas enfermedades. Por ejemplo, muchos virus, tales como el
virus de papiloma humano, interrumpen el ciclo celular y conducen
las células a la fase S del ciclo celular. Evitando que las células
entren en la síntesis de ADN tras la infección viral mediante la
inhibición de actividades esenciales que inician la fase S tales
como CDK2, se puede interrumpir el ciclo vital del virus evitando
la replicación del virus. Este mismo principio se puede utilizar
para proteger las células corporales normales de la toxicidad de
los agentes quimioterapéuticos específicos del ciclo. La inhibición
de CDK2 o CDK4 evitará el progreso en el ciclo en las células
normales y limitará la toxicidad de los agentes citotóxicos que
actúan en la fase S, G2 o en la mitosis. Además, también se ha
demostrado que la actividad CDK2/ciclina E regula
NF-\kappaB: La inhibición de la actividad CDK2
estimula la expresión génica dependiente de
NF-\kappaB, un evento mediado por las
interacciones con el coactivador p300. NF-\kappaB
regula genes implicados en las respuestas inflamatorias, (tales
como factores de crecimiento hematopoyético quimiocinas y moléculas
de adherencia de leucocitos) y puede estar implicado en la supresión
de las señales apoptóticas en el interior de la célula. Así, la
inhibición de CDK2 puede suprimir la apoptosis inducida por fármacos
citotóxicos a través de un mecanismo que implica a
NF-\kappaB. La inhibición de la actividad CDK2
puede tener también utilidad en otros casos en los que la
regulación de NF-\kappaB juega un papel en la
etiología de la enfermedad. Un ejemplo adicional se puede tomar de
las infecciones fúngicas: La inhibición de las quinasas de
Aspergillus Cdc2/CDC28 o Nim A puede ocasionar la parada o
muerte del hongo, mejorando los resultados terapéuticos para
pacientes con estas infecciones.
Los compuestos de la invención son útiles como
moduladores de la apoptosis. Como tales son útiles en la prevención
del desarrollo del SIDA en individuos infectados con HIV,
enfermedades autoinmunitarias (incluyendo pero no limitadas a lupus
eritematoso generalizado, glomerulonefritis mediada por el sistema
inmunitario, artritis reumatoide y diabetes mellitus
autoinmunitaria), síndromes mielodisplásicos, anemia aplásica,
lesión isquémica asociada con infartos de miocardio, ictus y lesión
por reperfusión, trastornos relacionados con la visión incluyendo
pero no limitados a glaucoma y degeneración macular, arritmia,
aterosclerosis, enfermedades del hígado inducidas por toxinas o
relacionadas con el alcohol, enfermedades hematológicas (incluyendo
pero no limitadas a anemia crónica y anemia aplásica), enfermedades
degenerativas del sistema musculoesquelético (incluyendo pero no
limitadas a osteoporosis) rinosinusitis sensible a la aspirina,
fibrosis quística, enfermedades renales y dolor canceroso.
Se desea que la frase "terapéuticamente
efectiva" califique la cantidad de cada agente, que logrará el
objetivo de la mejora de la gravedad del trastorno y la frecuencia
de incidencia a lo largo del tratamiento de cada agente por sí
mismo, a la vez que se evitan los efectos secundarios adversos
asociados típicamente con las terapias alternativas. Los agentes
terapéuticos neoplásicos eficaces prolongan la supervivencia del
paciente, inhiben el crecimiento celular de rápida proliferación
asociado con el neoplasma, o efectúan una regresión del neoplasma.
Alternativamente, los agentes terapéuticos efectivos para el
tratamiento de los trastornos neurológicos minimizan el daño por
lesión, mejoran las funciones cognitivas, y similares.
El término "tratamiento" incluye el
tratamiento terapéutico así como el tratamiento profiláctico
(previniendo el comienzo de todos los trastornos o retrasando el
comienzo de una fase preclínicamente evidente de trastornos en
individuos).
El término "H" denota un solo átomo de
hidrógeno. Este radical se puede anclar, por ejemplo, a un átomo de
oxígeno para formar un radical hidroxilo.
Cuando se utiliza el término "alquilo", ya
sea solo o en otros términos tales como "haloalquilo",
"cianoalquilo" y "alquilamino", abarca radicales lineales
o ramificados que tienen de uno a aproximadamente veinte átomos de
carbono o, preferiblemente, de uno a aproximadamente doce átomos de
carbono. Los radicales alquilo más preferidos son los radicales
"alquilo inferior" que tienen de uno a aproximadamente seis
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentilo, iso-amilo,
hexilo y similares. Son incluso más preferidos los radicales alquilo
inferior que tienen de uno a cuatro átomos de carbono. El término
"alquilenilo" abarca radicales alquilo puente divalentes tales
como metilenilo y etilenilo.
El término "alquenilo" abarca radicales
lineales o ramificados que tienen al menos un enlace doble
carbono-carbono de dos a aproximadamente veinte
átomos de carbono o, preferiblemente, de dos a aproximadamente doce
átomos de carbono. Los radicales alquenilo más preferidos son los
radicales "alquenilo inferior" que tienen de dos a
aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de los
radicales alquenilo incluyen etenilo, propenilo, alilo, propenilo,
butenilo y 4-metilbutenilo. Los términos
"alquenilo" y "alquenilo inferior", abarcan radicales que
tienen orientaciones "cis" y "trans", o alternativamente,
orientaciones "E" y "Z".
El término "alquinilo" denota radicales
lineales o ramificados que tienen al menos un enlace triple
carbono-carbono y que tienen de dos a
aproximadamente veinte átomos de carbono, preferiblemente, de dos a
aproximadamente doce átomos de carbono. Los radicales alquinilo más
preferidos son los radicales "alquinilo inferior" que tienen
de dos a aproximadamente diez átomos de carbono. Los más preferidos
son los radicales alquinilo inferior que tienen de dos a
aproximadamente cuatro átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales incluyen propargilo, butinilo, y similares.
El término "halo" significa halógenos tales
como los átomos de flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" abarca radicales
donde uno cualquiera o más de los átomos de carbono alquílicos están
sustituidos con halo como se ha definido antes. Están abarcados
específicamente los radicales monohaloalquilo, dihaloalquilo y
polihaloalquilo incluyendo perhaloalquilo. Un radical
monohaloalquilo, para un ejemplo, puede tener un átomo de yodo,
bromo, cloro o flúor en el radical. Los radicales dihalo- y
polihaloalquilo pueden tener dos o más de los mismos átomos halo o
a combinación de diferentes radicales halo. "Haloalquilo
inferior" abarca radicales que tienen 1-6 átomos
de carbono. Son incluso más preferidos los radicales haloalquilo
inferior que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos
de los radicales haloalquilo incluyen fluorometilo, difluorometilo,
trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo,
pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, difluoroclorometilo,
diclorofluorometilo, difluoroetilo, difluoropropilo, dicloroetilo y
dicloropropilo. "Perfluoroalquilo" significa los radicales
alquilo que tienen todos los átomos de hidrógeno reemplazados por
átomos de flúor. Los ejemplos incluyen trifluorometilo y
pentafluoroetilo.
El término "hidroxialquilo" abarca
radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a
aproximadamente diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede
estar sustituido con uno o más radicales hidroxilo. Los radicales
hidroxialquilo más preferidos son los radicales "hidroxialquilo
inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono y uno o más
radicales hidroxilo. Los ejemplos de tales radicales incluyen
hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxibutilo y
hidroxihexilo. Son incluso más preferidos los radicales
hidroxialquilo inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono.
El término "alcoxi" abarca los radicales
que contienen oxi lineales o ramificados que tienen cada uno
porciones alquílicas de uno a aproximadamente diez átomos de
carbono. Los radicales alcoxi más preferidos son los radicales
"alcoxi inferior" que tienen de uno a seis átomos de carbono.
Los ejemplos de tales radicales incluyen metoxi, etoxi, propoxi,
butoxi y terc-butoxi. Son incluso más preferidos los
radicales alcoxi inferior que tienen de uno a tres átomos de
carbono. Los radicales "alcoxi" pueden estar sustituidos
adicionalmente con uno o más átomos de halógeno, tales como flúor,
cloro o bromo, para proporcionar radicales "haloalcoxi". Son
incluso más preferidos los radicales haloalcoxi inferior que tienen
de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
incluyen fluorometoxi, clorometoxi, trifluorometoxi, trifluoroetoxi,
fluoroetoxi, y fluoropropoxi.
El término "arilo", solo o combinado,
significa un sistema aromático carbocíclico que contiene uno o dos
anillos donde tales anillos se pueden unir entre sí de una manera
pendiente o pueden estar fusionados. El término "arilo" abarca
radicales aromáticos tales como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo,
indano y bifenilo. El arilo más preferido es fenilo. Dicho grupo
"arilo" puede tener de 1 a 3 sustituyentes tales como alquilo
inferior, hidroxilo, halo, haloalquilo, nitro, ciano, alcoxi, y
alquil(inferior)amino. Benzodioxolilo es considerado
arilo.
El término "heterociclilo" abarca los
radicales anulares que contienen heteroátomos parcialmente saturados
e insaturados, donde los heteroátomos pueden ser seleccionados
entre nitrógeno, azufre y oxígeno. No incluyen anillos que contienen
porciones -O-O-, -O-S- o
-S-S-. Dicho grupo "heterociclilo" puede tener
de 1 a 3 sustituyentes tales como hidroxilo, halo, haloalquilo,
ciano, alquilo inferior, aralquilo inferior, oxo, alcoxi inferior,
amino, y alquil(inferior)amino.
Los ejemplos de los radicales heterocíclicos
saturados incluyen un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros que
contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno [p. ej. pirrolidinilo,
imidazolidinilo, piperidino, piperazinilo]; un grupo
heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado que contiene 1 a 2
átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej.
morfolinilo]; un grupo heteromonocíclico de 3 a 6 miembros saturado
que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de
nitrógeno [p. ej., tiazolidinilo]. Los ejemplos de los radicales
heterociclilo parcialmente saturados incluyen dihidrotiofeno,
dihidropirano, dihidrofurano y dihidrotiazol.
Los ejemplos de los radicales heterocíclicos
saturados, también denominados radicales "heteroarilo",
incluyen grupos heteromonociclilo insaturados de 5 a 6 miembros que
contienen de 1 a 4 átomos de nitrógeno, por ejemplo, pirrolilo,
pirrolinilo, imidazolilo, pirazolilo, 2-piridilo,
3-piridilo, 4-piridilo, pirimidilo,
pirazinilo, piridazinilo, triazolilo [p. ej.,
4H-1,2,4-triazolilo,
1H-1,2,3-triazolilo,
2H-1,2,3-triazolilo]; un grupo
heteromonocíclico de 5 a 6 miembros insaturado que contiene un átomo
de oxígeno, por ejemplo, piranilo, 2-furilo,
3-furilo, etc.; un grupo heteromonocíclico de 5 a 6
miembros insaturado que contiene un átomo de azufre, por ejemplo,
2-tienilo, 3-tienilo, etc.; que
contiene de 1 a 2 átomos de oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno,
por ejemplo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo [p. ej.,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,5-oxadiazolilo]; un grupo heteromonocíclico de
5 a 6 miembros insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de azufre y
de 1 a 3 átomos de nitrógeno, por ejemplo, tiazolilo, tiadiazolilo
[p. ej., 1,2,4-tiadiazolilo,
1,3,4-tiadiazolilo,
1,2,5-tiadiazolilo].
El término también abarca radicales en los que
los radicales heterocíclicos están fusionados/condensados con
radicales arilo: un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 5 átomos de nitrógeno, por ejemplo, indolilo,
isoindolilo, indolizinilo, benzimidazolilo, quinolilo, isoquinolilo,
indazolilo, benzotriazolilo, tetrazolopiridazinilo [p. ej.,
tetrazolo[1,5-b]piridazinil]; un grupo
heterocíclico condensado insaturado que contiene de 1 a 2 átomos de
oxígeno y de 1 a 3 átomos de nitrógeno [p. ej. benzoxazolilo,
benzoxadiazolilo]; un grupo heterocíclico condensado insaturado que
contiene de 1 a 2 átomos de azufre y de 1 a 3 átomos de nitrógeno
[p. ej., benzotiazolilo, benzotiadiazolilo].
El término también incluye anillos
heterocíclicos que contienen puentes, espiro y oxo, tales como
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
ftalimidilo,
1,4-dioxa-8-aza-espiro[4,5]decilo,
y
(1-aza-biciclo[2,2.2]oct-3-ilo).
Los radicales heterocíclicos preferidos incluyen
radicales fusionados o no fusionados de cinco a diez miembros
fusionados o no fusionados. Ejemplos más preferidos de radicales
heteroarilo incluyen quinolilo, isoquinolilo, imidazolilo,
piridilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, furilo, y pirazinilo. Los
radicales heteroarilo incluso más preferidos son heteroarilo de 5 o
6 miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre
azufre, nitrógeno y oxígeno, seleccionados entre tienilo,
furanoilo, pirrolilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, piridilo, piperidinilo y
pirazinilo.
El término "sulfonilo", utilizado solo o
vinculado a otros términos tales como alquilsulfonilo, denota
respectivamente radicales divalentes -SO_{2}-.
Los términos "sulfamilo",
"aminosulfonilo" y "sulfonamidilo", solos o utilizados con
términos tales como "N-alquilaminosulfonilo",
"N-arilaminosulfonilo",
"N,N-dialquilaminosulfonilo" y
"N-alquil-N-arilaminosulfonilo",
denota un radical sulfonilo sustituido con un radical amina,
formando una sulfonamida (-SO_{2}NH_{2}).
El término "alquilaminosulfonilo" incluye
"N-alquilaminosulfonilo" y
"N,N-dialquilaminosulfonilo" donde los
radicales sulfamilo están sustituidos independientemente,
respectivamente, con un radical alquilo, o dos radicales alquilo.
Los radicales alquilaminosulfonilo más preferidos son los radicales
"alquilamino(inferior)sulfonilo" que tienen de
uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los
radicales alquilamino(inferior)sulfonilo que tienen
de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales
alquil(inferior)aminosulfonilo incluyen
N-metilaminosulfonilo,
N-etilaminosulfonilo y
N-metil-N-etilaminosulfonilo.
Los términos
"N-arilaminosulfonilo" y
"N-alquil-N-arilaminosulfonilo"
denotan radicales sulfamilo sustituidos, respectivamente, con un
radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo. Los
radicales
N-alquil-N-arilaminosulfonilo
más preferidos son los radicales
"N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo"
que tienen radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono. Son
incluso más preferidos los radicales
N-alquil(inferior)-N-arilsulfonilo
que tienen de uno a tres átomos de carbono. Los ejemplos de tales
radicales
N-alquil(inferior)-N-aril-aminosulfonilo
incluyen
N-metil-N-fenilaminosulfonilo
y
N-etil-N-fenilaminosulfonilo.
Los ejemplos de tales radicales
N-aril-aminosulfonilo incluyen
N-fenilaminosulfonilo.
El término "arilalquilaminosulfonilo"
abarca los radicales aralquilo descritos antes, anclados a un
radical aminosulfonilo. Son más preferidos los radicales
arilalquil(inferior)aminosulfonilo que tienen de uno a
tres átomos de carbono.
El término "heterociclilaminosulfonilo"
abarca los radicales heterociclilo descritos antes, anclados a un
radical aminosulfonilo.
Los términos "carboxi" o "carboxilo",
utilizado solo o con otros términos, tales como
"carboxialquilo", denota -CO_{2}H.
El término "carbonilo", utilizado solo o
con otros términos, tales como "aminocarbonilo", denota
-(C=O)-.
El término "alquilcarbonilo" denota los
radicales carbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo.
Son más preferidos los radicales
"alquil(inferior)carbonilo" que tienen los
radicales alquilo inferior descritos antes anclados a un radical
carbonilo.
El término "arilcarbonilo" denota radicales
carbonilo sustituidos con un arilo radical. Son más preferidos los
radicales "fenilcarbonilo opcionalmente sustituidos".
El término "cicloalquilcarbonilo" denota
los radicales carbonilo sustituidos con un radical cicloalquilo.
Son más preferidos los radicales "cicloalquilcarbonilo
opcionalmente sustituidos", incluso más preferiblemente
conteniendo cicloalquilo C_{3}-C_{6}.
El término "heterociclilcarbonilo" denota
radicales carbonilo sustituidos con un radical heterociclilo. Son
más preferidos los radicales "heterociclilcarbonilo opcionalmente
sustituidos de 5-6 miembros".
El término "aminocarbonilo" cuando se
utiliza por sí mismo o con otros términos tales como
"aminocarbonilalquilo",
"N-alquilaminocarbonilo",
"N-arilaminocarbonilo",
"N,N-dialquilaminocarbonilo",
"N-alquil-N-arilaminocarbonilo",
"N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilo"
y
"N-alquil-N-hidroxiaminocarbonilalquilo",
denota un grupo amida de fórmula -C(=O)NH_{2}.
Los términos
"N-alquilaminocarbonilo" y
"N,N-dialquilaminocarbonilo" denoten radicales
aminocarbonilo que han sido sustituidos con un radical alquilo
radical e independientemente con dos radicales alquilo,
respectivamente. Son más preferidos "alquilaminocarbonilo
inferior" que tienen los radicales alquilo inferior descritos
antes anclados a un radical aminocarbonilo.
Los términos
"N-arilaminocarbonilo" y
"N-alquil-N-arilaminocarbonilo"
denotan radicales aminocarbonilo sustituidos, respectivamente, con
un radical arilo, o un radical alquilo y un radical arilo.
El término "aminoalquilo" abarca radicales
alquilo lineales o ramificados que tienen de uno a aproximadamente
diez átomos de carbono cada uno de los cuales puede estar sustituido
con uno o más radicales amino. Son radicales aminoalquilo más
preferidos los radicales "aminoalquilo inferior" que tienen de
uno a seis átomos de carbono y uno o más radicales amino. Los
ejemplos de tales radicales incluyen aminometilo, aminoetilo,
aminopropilo, aminobutilo y aminohexilo. Son incluso más preferidos
los radicales aminoalquilo inferior que tienen de uno a tres átomos
de carbono.
El término "alquilaminoalquilo" abarca
radicales aminoalquilo que tienen el átomo de nitrógeno sustituido
independientemente con un radical alquilo. Son radicales
alquilaminoalquilo más preferidos los radicales
"alquilaminoalquilo inferior" que tienen radicales alquilo de
uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los
radicales alquilaminoalquilo que tienen radicales alquilo de uno a
tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalquilo adecuados
pueden estar mono- o disustituidos con alquilo, tales como
N-metilaminometilo,
N,N-dimetilaminoetilo,
N,N-dietilaminometilo y similares.
El término "heterociclilalquilo" abarca
radicales alquilo sustituidos con heterocíclico. Son radicales
heterociclilalquilo más preferidos los radicales
"heteroarilalquilo de 5 o 6 miembros" que tienen porciones
alquílicas de uno a seis átomos de carbono y un radical heteroarilo
de 5 o 6 miembros. Son incluso más preferidos los radicales
heteroarilalquilo inferior que tienen porciones alquílicas de uno a
tres átomos de carbono. Los ejemplos incluyen radicales tales como
piridilmetilo y tienilmetilo.
El término "aralquilo" abarca radicales
alquilo sustituidos con arilo. Son radicales aralquilo preferibles
los radicales "aralquilo inferior" que tienen radicales arilo
anclados a radicales alquilo que tienen de uno a seis átomos de
carbono. Son incluso más preferidos los radicales aralquilo anclados
mediante fenilo a porciones alquílicas que tienen de uno a tres
átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen bencilo,
difenilmetilo y feniletilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar
sustituido adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y
haloalcoxi.
El término "arilalquenilo" abarca radicales
alquenilo sustituidos con arilo. Son radicales arilalquenilo
preferibles los radicales "arilalquenilo inferior" que tienen
radicales arilo anclados a radicales alquenilo que tienen de dos a
seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen
feniletenilo. El arilo en dicho arilalquenilo puede estar
sustituido adicionalmente sustituido con halo, alquilo, alcoxi,
haloalquilo y haloalcoxi.
El término "arilalquinilo" abarca radicales
alquinilo sustituidos con arilo. Son radicales arilalquinilo
preferidos los radicales "arilalquinilo inferior" que tienen
radicales arilo anclados a radicales alquinilo que tienen de dos a
seis átomos de carbono. Los ejemplos de tales radicales incluyen
feniletinilo. El arilo en dicho aralquilo puede estar sustituido
adicionalmente con halo, alquilo, alcoxi, haloalquilo y haloalcoxi.
Los términos bencilo y fenilmetilo son intercambiables.
El término "alquiltio" abarca radicales que
contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de uno a diez
átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son
incluso más preferidos los radicales
alquil(inferior)tio que tienen de uno a tres átomos
de carbono. Un ejemplo de "alquiltio" es metiltio,
(CH_{3}S-).
El término "haloalquiltio" abarca radicales
que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos de
carbono, anclado a un átomo de azufre divalente. Son incluso más
preferidos los radicales haloalquil(inferior)tio que
tienen de uno a tres átomos de carbono. Un ejemplo de
"haloalquiltio" es trifluorometiltio.
El término "alquilsulfinilo" abarca
radicales que contienen un radical alquilo lineal o ramificado, de
uno a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de -S(=O)-
divalente. Son más preferidos los radicales
alquil(inferior)sulfinilo que tienen de uno a tres
átomos de carbono.
El término "arilsulfinilo" abarca radicales
que contienen un radical arilo, anclado a un átomo de -S(=O)-
divalente. Son incluso más preferidos los radicales fenilsulfinilo
opcionalmente sustituidos.
El término "haloalquilsulfinilo" abarca
radicales que contienen un radical haloalquilo, de uno a diez átomos
de carbono, anclado a un átomo de -S(=O)- divalente. Son incluso
más preferidos los radicales haloalquilsulfinilo que tienen de uno a
tres átomos de carbono.
El término "alquilamino" denota grupos
amino que han sido sustituidos con un radical alquilo y con dos
radicales alquilo, incluyendo los términos
"N-alquilamino" y
"N,N-dialquilamino". Son radicales alquilamino
más preferidos los radicales
"alquil(inferior)amino" que tienen uno o dos
radicales alquilo de uno a seis átomos de carbono, anclados a un
átomo de nitrógeno. Son incluso más preferidos los radicales
alquil(inferior)amino que tienen de uno a tres átomos
de carbono. Los grupos "alquilamino" adecuados pueden ser
grupos mono- o dialquilamino tales como
N-metilamino, N-etilamino,
N,N-dimetilamino, N,N-dietilamino y
similares.
El término "arilamino" denota grupos amino
que han sido sustituidos con uno o dos radicales arilo, tales como
N-fenilamino. Los radicales "arilamino" pueden
estar sustituidos adicionalmente en la porción anular arílica
del
radical.
radical.
El término "heteroarilamino" denota grupos
amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales heteroarilo,
tales como N-tienilamino. Los radicales
"heteroarilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la
porción anular heteroarílica del radical.
El término "aralquilamino" denota grupos
amino que han sido sustituidos con uno o dos radicales aralquilo.
Son más preferidos los radicales
fenilalquil(C_{1}-C_{3})amino,
tales como N-bencilamino. Los radicales
"aralquilamino" pueden estar sustituidos adicionalmente en la
porción anular arílica del radical.
El término "alquilaminoalquilamino" denota
grupos alquilamino que han sido sustituidos con uno o dos radicales
alquilamino. Son más preferidos los radicales
alquil(C_{1}-C_{3})aminoalquil(C_{1}-C_{3})amino.
El término "alquilaminoalcoxi" abarca
radicales alcoxi sustituidos con radicales alquilamino. Son
radicales alquilaminoalcoxi más preferidos los radicales
"alquilaminoalcoxi inferior" que tienen alcoxi radicales de
uno a seis átomos de carbono. Son incluso más preferidos los
radicales alquilaminoalcoxi inferior que tienen radicales alquilo
de uno a tres átomos de carbono. Los radicales alquilaminoalcoxi
adecuados pueden estar mono- o disustituidos con alquilo, tales
como N-metilaminoetoxi,
N,N-dimetilaminoetoxi,
N,N-dietilaminoetoxi y similares.
Los términos
"N-alquil-N-arilamino"
y
"N-aralquil-N-alquilamino"
denotan grupos amino que han sido sustituidos con un radical
aralquilo y un alquilo, o un radical arilo y un alquilo,
respectivamente, en un grupo amino.
El término "ariltio" abarca radicales arilo
de seis a diez átomos de carbono, anclado a un átomo de azufre
divalente. Un ejemplo de "ariltio" es feniltio.
El término "aralquiltio" abarca los
radicales aralquilo descritos antes, anclados a un átomo de azufre
divalente. Son más preferidos los radicales
fenilalquil(C_{1}-C_{3})tio. Un
ejemplo de "aralquiltio" es benciltio.
El término "ariloxi" abarca radicales arilo
opcionalmente sustituidos, como se ha definido antes, anclados a un
átomo de oxígeno. Los ejemplos de tales radicales incluyen
fenoxi.
El término "aralcoxi" abarca radicales
aralquilo que contienen oxi anclados a través de un átomo de oxígeno
a otros radicales. Son radicales aralcoxi más preferidos los
radicales "aralcoxi inferior" que tienen radicales fenilo
opcionalmente sustituidos anclados a un radical alcoxi inferior como
se ha descrito antes.
El término "heterociclilalcoxi" abarca
radicales heterociclilalquilo que contienen oxi anclados a través de
un átomo de oxígeno a otros radicales. Son radicales
heterociclilalcoxi más preferidos los radicales "heteroarilalcoxi
inferior" que tienen radicales heteroarilo opcionalmente
sustituidos anclados a un radical alcoxi como se ha descrito
antes.
El término "heterocicliloxialquilo" abarca
radicales heteroarilo anclados a través de un átomo de oxígeno del
éter a un radical alquilo. Son radicales heterocicliloxialquilo más
preferidos los radicales "heteroariloxialquilo inferior" que
radicales heteroarilo opcionalmente sustituidos anclados a un
radical -O-alquilo
C_{1}-C_{6}.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
carbocíclicos saturados. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen
anillos C_{3}-C_{6}. Los compuestos más
preferidos incluyen, ciclopentilo, ciclopropilo, y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
carbocíclicos que tienen uno o más enlaces dobles
carbono-carbono. Están incluidos los compuestos
"cicloalquenilo" y "cicloalquildienilo". Los grupos
cicloalquenilo preferidos incluyen anillos
C_{3}-C_{6}. Los compuestos más preferidos
incluyen, por ejemplo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo,
ciclohexenilo y cicloheptadienilo.
Se desea que el término "comprende" no
tenga límites fijos, incluyendo el componente indicado pero sin
excluir otros elementos.
La frase "Fórmula I-V"
incluye todas y cada una de las subfórmulas tales como IIa, IIb,
IIIa, IIIb, IVa, IVb, Va y Vb.
La presente invención incluye preferiblemente
compuestos que inhiben selectivamente CDK2 y/o CDK5.
La presente invención también comprende el uso
de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento agudo o crónico de un estado de enfermedad mediado por
la proliferación celular o la apoptosis, incluyendo los descritos
previamente. Los compuestos de la presente invención también son
útiles en la fabricación de un medicamento anticanceroso. Los
compuestos de la presente invención también son útiles en la
fabricación de un medicamento para atenuar o prevenir trastornos a
través de la inhibición de las CDK y otras quinasas. Los compuestos
de la presente invención también son útiles en la fabricación de un
medicamento para tratar trastornos neurologicos.
La presente invención comprende una composición
farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva
de un compuesto de Fórmula I-V asociado con al menos
un portador, coadyuvante o diluyente farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere a un
método para tratar trastornos proliferativos celulares, trastornos
mediados por la apoptosis, cáncer, trastornos mediados por CDK o los
trastornos neurológicos, en un sujeto, comprendiendo el método
tratar un sujeto que tiene o es susceptible a tal trastorno con una
cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula
I-V.
Si bien los compuestos de la invención pueden
ser administrados como único agente farmacéutico activo, también se
pueden utilizar combinados con uno o más compuestos de la invención
u otros agentes. Cuando se administran combinados, los agentes
terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se
administran al mismo tiempo o sucesivamente en diferentes momentos,
o los agentes terapéuticos se pueden facilitar como una sola
composición.
Se desea que la frase
"co-terapia" (o "terapia combinada"), al
definir el uso de un compuesto de la presente invención y otro
agente farmacéutico, abarque la administración de cada agente de una
manera sucesiva en un régimen que proporcionará los efectos
beneficiosos de la combinación de fármacos, y también se desea que
abarque la co-administración de estos agentes de
una manera sustancialmente simultánea, por ejemplo en una sola
cápsula que tiene una razón fijada de estos agentes activos o en
cápsulas separadas, múltiples para cada agente.
Específicamente, la administración de compuestos
de la presente invención puede ser junto con terapias adicionales
conocidas por los expertos en la técnica en el tratamiento de la
neoplasia, tales como con terapia de radiación o con agentes
citostáticos o citotóxicos; o en el tratamiento de trastornos
neurológicos, tales como con agentes trombolíticos y
anticoagulantes, agentes anti-inflamatorios,
inhibidores de NMDA, agentes anti-Parkinsonianos, e
inhibidores de la peroxidación lipídica.
Si se formulan como una dosis fija, tales
productos combinados, emplean los compuestos de esta invención
dentro de los intervalos de dosificación aceptados. Los compuestos
de Fórmula I-V pueden ser administrados también
sucesivamente con agentes conocidos cuando una formulación combinada
es inapropiada. La invención no está limitada en la secuencia de
administración; los compuestos de la invención se pueden administrar
antes de, al mismo tiempo o después de la administración del otro
agente.
En la actualidad, el tratamiento normalizado de
los tumores primarios consiste en la extirpación quirúrgica seguido
de radiación o quimioterapia administrada IV. El régimen de
quimioterapia típico consiste en agentes alquilantes de ADN,
agentes interecalantes de ADN o venenos para microtúbulos. Las dosis
de quimioterapia se utilizan justo por debajo de la dosis máxima
tolerada y por lo tanto las toxicidades limitantes de la dosis
incluyen típicamente náuseas, vómitos, diarrea, pérdida de cabello,
neutropenia y similares. Los experimentos realizados en modelos
animales in vivo y análisis basados en células in
vitro han demostrado que la combinación de agentes
quimioterapéuticos con inhibidores del ciclo celular, tales como
inhibidores de CDK, da como resultado típicamente el descenso de la
tasa de crecimiento tumoral o, en algunos casos, la regresión del
tumor. La combinación de la quimioterapia con un inhibidor de CDK
da como resultado típicamente un incremento del índice terapéutico
y se requieren niveles más bajos de ambos agentes. Esto da por
último como resultado un descenso de la toxicidad y un incremento
de
la eficacia.
la eficacia.
Schwartz et al, Clin. Can. Res.,
3,1467-1472 (1997) han demostrado que la combinación
del inhibidor de CDK flavopiridol con mitomicina C (agente
alquilante de ADN) da como resultado un incremento de la tasa de
apoptosis en células cancerosas gástricas y de mama. Bible et
al (Bible et al., Cancer Res., 57,
3375-3380 (1997) han demostrado también que existía
sinergia terapéutica entre flavopiridol y paclitaxel, citarabina,
topotecan, doxorrubicina, y etopósido (todos agentes
quimioterapéuticos normalizados) cuando se sometían a análisis
basados en células en los que se utilizaban células cancerosas de
pulmón de células no pequeñas humanas. Los modelos preclínicos
(cultivo celular) sugieren que un inhibidor del ciclo celular
potencia el efecto de un agente citotóxico cuando se administra
después del agente quimioterapéutico. El agente quimioterapéutico
inducirá controles de lesiones en el ADN/mitóticas específicas en
células normales que en combinación con un inhibidor de CDK
ocasionará una parada del ciclo celular o un efecto citostático. En
contraste, las células tumorales serán dirigidas a la apoptosis o
muerte celular cuando se combinen un agente quimioterapéutico y un
inhibidor de CDK debido al intento de las células tumorales para
activar el deterioro del ADN defectuoso y los controles del ciclo
celular. Además, el programa de un inhibidor de CDK para pruebas
clínicas debe incluir un período de reposo para permitir que se
recuperen las células normales del paciente y reducir el potencial
de los efectos secundarios citotóxicos.
Existe un gran número de agentes antineoplásicos
disponibles en uso comercial, en evaluación clínica y en desarrollo
preclínico, que podrían ser seleccionados para el tratamiento de la
neoplasia mediante quimioterapia de combinación de fármacos. Tales
agentes antineoplásicos se incluyen en varias categorías
principales, a saber, agentes de tipo antibiótico, agentes
alquilantes, agentes antimetabolito, agentes hormonales, agentes
inmunológicos, agentes de tipo interferón y una categoría de agentes
diversos.
Una primera familia de agentes antineoplásicos
que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente
invención consiste en agentes antineoplásicos inhibidores de la
timidilato sintasa de tipo antimetabolito. Los agentes
antineoplásicos antimetabolito adecuados se pueden seleccionar
entre, pero no están limitados al grupo formado por
5-FU-fibrinógeno, ácido
acantifólico, aminotiadiazol, brequinar sódico, carmofur,
Ciba-Geigy CGP-30694, ciclopentil
citosina, estearato fosfato de citarabina, productos conjugados de
citarabina, Lilly DATHF, Merrel Dow DDFC, dezaguanina,
dideoxicitidina, didesoxiguanosina, didox, Yoshitomi DMDC,
doxifluridina, Wellcome EHNA, Merck & Co.
EX-015, fazarabina, floxuridina, fosfato de
fludarabina, 5-fluorouracilo,
N-(2'-furanoidil)-5-fluorouracilo,
Daiichi Seiyaku FO-152, isopropil pirrolizina,
Lilly LY-188011, Lilly LY-264618,
metobenzaprim, metotrexato, Wellcome MZPES, norspermidina, NCI
NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI
NSC-39661, NCI NSC-612567,
Warner-Lambert PALA, pentostatina, piritrexim,
plicamicina, Asahi Chemical PL-AC, Takeda
TAC-788, tioguanina, tiazofurina, Erbamont TIF,
trimetrexato, inhibidores de proteína quinasa tirosina, Taiho UFT y
uricitina.
Una segunda familia de agentes antineoplásicos
que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente
invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo alquilante.
Los agentes antineoplásicos de tipo alquilante pueden ser
seleccionados entre, pero no están limitados al grupo que consiste
en Shionogi 254-S, análogos de
aldo-fosfamida, altretamina, anaxirona, Boehringer
Mannheim BBR-2207, bestrabucil, budotitano,
Wakunaga CA-102, carboplatino, carmustina,
Chinoin-139, Chinoin-153,
clorambucil, cisplatino, ciclofosfamida, American Cianamid
CL-286558, Sanofi CY-233, ciplatato,
Degussa D-19-384, Sumimoto
DACHP(Myr)2, difenilespiromustina, diplatino
citostático, derivados de distamicina Erba, Chugai
DWA-2114R, ITI E09, elmustina, Erbamont
FCE-24517, fosfato sódico de estramustina,
fotemustina, Unimed G-6-M, Chinoin
GYKI-17230, hepsulfam, ifosfamida, iproplatino,
lomustina, mafosfamida, mitolactol, Nippon Kayaku
NK-121, NCI NSC-264395, NCI
NSC-342215, oxaliplatino, Upjohn PCNU,
prednimustina, Proter PTT-119, ranimustina,
semustina, SmithKline SK&F-101772, Yakult Honsha
SN-22, espiromustina, Tanabe Seiyaku
TA-077, tauromustina, temozolomida, teroxirona,
tetraplatino y trimelamol.
Una tercera familia de agentes antineoplásicos
que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente
invención consiste en agentes antineoplásicos de tipo antibiótico.
Los agentes antineoplásicos de tipo antibiótico pueden ser
seleccionados entre, pero no están limitados al grupo que consiste
en Taiho 4181-A, aclarrubicina, actinomicina D,
actinoplanona, Erbamont ADR-456, derivado de
aeroplisinina, Ajinomoto AN-201-II,
Ajinomoto AN-3, anisomicinas Nippon Soda,
antraciclina, azinomicina-A, bisucaberina,
Bristol-Myers BL-6859,
Bristol-Myers BMY-25067,
Bristol-Myers BMY-25551,
Bristol-Myers BMY-26605,
Bristol-Myers BMY-27557,
Bristol-Myers BMY-28438, sulfato de
bleomicina, briostatina-1, Taiho
C-1027, calichemicina, chromoximicina,
dactinomicina, daunorrubicina, Kyowa Hakko DC-102,
Kyowa Hakko DC-79, Kyowa Hakko
DC-88A, Kyowa Hakko DC89-A1, Kyowa
Hakko DC92-B, ditrisarrubicina B, Shionogi
DOB-41, doxorrubicina,
doxorrubicina-fibrinógeno,
elsamicina-A, epirrubicina, erbstatino,
esorrubicina, esperamicina-A1,
esperamicina-Alb, Erbamont
FCE-21954, Fujisawa FK-973,
fostriecina, Fujisawa FR-900482, glidobactina,
gregatina-A, grincamicina, herbimicina,
idarrubicina, iludinas, kazusamicina, kesarirodinas, Kyowa Hakko
KM-5539, Kirin Brewery KRN-8602,
Kyowa Hakko KT-5432, Kyowa Hakko
KT-5594, Kyowa Hakko KT-6149,
American Cianamid LL-D49194, Meiji Seika ME 2303,
menogaril, mitomicina, mitoxantrona, SmithKline
M-TAG, neoenactina, Nippon Kayaku
NK-313, Nippon Kayaku NKT-01, SRI
International NSC-357704, oxalisina, oxaunomicina,
peplomicina, pilatino, pirarrubicina, porotramicina, pirindanicina
A, Tobishi RA-I, rapamicina, rizoxina,
rodorrubicina, sibanomicina, siwenmicina, Sumitomo
SM-5887, Snow Brand SN-706, Snow
Brand SN-07, sorangicina-A,
esparsomicina, SS Pharmaceutical SS-21020, SS
Pharmaceutical SS-7313B, SS Pharmaceutical
SS-9816B, estefimicina B, Taiho
4181-2, talisomicina, Takeda
TAN-868A, terpentecina, trazina, tricrozarina A,
Upjohn U-73975, Kyowa Hakko
UCN-10028A, Fujisawa WF-3405,
Yoshitomi Y-25024 y zorrubicina.
Una cuarta familia de agentes antineoplásicos
que se pueden utilizar combinados con los compuestos de la presente
invención consiste en una familia diversa de agentes
antineoplásicos, incluyendo agentes que interactúan con tubulina,
inhibidores de topoisomerasa II, inhibidores de topoisomerasa I y
agentes hormonales, seleccionados entre, pero no limitados al grupo
que consiste en \alpha-caroteno,
\alpha-difluorometil-arginina,
acitretina, Biotec AD-5, Kyorin
AHC-52, alstonina, amonafide, amfetinilo, amsacrina,
Angiostat, ankinomicina, anti-neoplaston A10,
antineoplaston A2, antineoplaston A3, antineoplaston A5,
antineoplaston AS2-1, Henkel APD, glicinato de
afidicolina, asparaginasa, Avarol, bacharina, batracilina,
benfluron, benzotript, Ipsen-Beaucuatro
BIM-23015, bisantreno,
Bristol-Myers BMY-40481, Vestar
boron-10, bromofosfamida, Wellcome
BW-502, Wellcome BW-773, caracemida,
hidrocloruro de carmetizol, Ajinomoto CDAF, clorsulfaquinoxalona,
Chemes CHX-2053, Chemex CHX-100,
Warner-Lambert CI-921,
Warner-Lambert CI-937,
Warner-Lambert CI-941,
Warner-Lambert CI-958, clanfenur,
claviridenona, ICN compuesto 1259, ICN compuesto 4711, Contracan,
Yakult Honsha CPT-11, crisnatol, curaderm,
citocalasina B. citarabina, citocitina, Merz D-609,
maleato DABIS, dacarbazina, dateliptinio,
didemnin-B, éter de dihematoporfirina,
dihidrolenperona, dinalina, distamicina, Toyo Pharmar
DM-341, Toyo Pharmar DM-75, Daiichi
Seiyaku DN-9693, docetaxel eliprabina, acetato de
eliptinio, Tsumura EPMTC, los epotilones, ergotamina, etopósido,
etretinato, fenretinida, Fujisawa FR-57704, nitrato
de galio, genkwadaphnin, Chugai GLA-43, Glaxo
GR-63178, grifolan NMF-5N,
hexadecilfosfocolina, Green Cross HO-221,
homoharringtonina, hidroxiurea, BTG ICRF-187,
ilmofosina, isoglutamina, isotretinoina, Otsuka
JI-36, Ramot K-477, Otsuak
K-76COONa, Kureha Chemical K-AM,
MECT Corp KI-8110, American Cianamid
L-623, leucorregulina, lonidamina, Lundbeck
LU-23-112, Lilly
LY-186641, NCI (US) MAP, maricina, Merrel Dow
MDL-27048, Medco MEDR-340,
merbarona, derivados de merocianina, metilanilinoacridina, Molecular
Genetics MGI-136, minactivina, mitonafide,
mitoquidona mopidamol, motretinida, Zenyaku Kogyo
MST-16, N-(retinoil)aminoácidos, Nisshin
Flour Milling N-021, deshidroalaninas
N-aciladas, nafazatrom, Taisho
NCU-190, derivado de nocodazol, Normosang, NCI
NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI
NSC-604782, NCI NSC-95580,
ocreotide, Ono ONO-112, oquizanocina, Akzo
Org-10172, paclitaxel, pancratistatino, pazeliptina,
Warner-Lambert PD-111707,
Warner-Lambert PD-115934,
Warner-Lambert PD-131141, Pierre
Fabre PE-1001, ICRT péptido D, piroxantrona,
polihematoporfirina, ácido polopreico, Efamol porfirina, probimane,
procarbazina, proglumida, Invitron proteasa nexina I, Tobishi
RA-700, razoxano, Sapporo Breweries RBS,
restrictina-P, reteliptina, ácido retinoico,
Rhone-Poulenc RP-49532,
Rhone-Poulenc RP-56976, SmithKline
SK&F-104864, Sumitomo SM-108,
Kuraray SMANCS, SeaPharm SP-10094, spatol, derivados
de espirociclopropano, espirogermanio, Unimed, SS Pharmaceutical
SS-554, estripoldinona, Estipoldiona, Suntory SUN
0237, Suntory SUN 2071, superoxido dismutasa, Toyama
T-506, Toyama T-680, taxol, Teijin
TEI-0303, teniposido, taliblastina, Eastman Kodak
TJB-29, tocotrienol, topotecan, Topostin, Teijin
TT-82, Kyowa Hakko UCN-01, Kyowa
Hakko UCN-1028, ukrain, Eastman Kodak
USB-006, sulfato de vinblastina, vincristina,
vindesina, vinestramida, vinorelbina, vintriptol, vinzolidina,
witanolidas y Yamanouchi YM-534.
Alternativamente, los presentes compuestos se
pueden utilizar también en co-terapias con otros
agentes anti-neoplásicos, tales como acemanano,
aclarrubicina, aldesleucina, alemtuzumab, alitretinoina,
altretamina, amifostina, ácido aminolevulínico, amrrubicina,
amsacrina, anagrelida, anastrozol, ANCER, ancestim, ARGLABIN,
trióxido de arsénico, BAM 002 (Novelos), bexaroteno, bicalutamida,
broxuridina, capecitabina, celecoxib, celmoleucina, cetrorelix,
cladribina, clotrimazol, ocfosfato de citarabina, DA 3030
(Dong-A), daclizumab, denileucina diftitox,
deslorelina, dexrazoxano, dilazep, docetaxel, docosanol,
doxercalciferol, doxifluridina, doxorrubicina, bromocriptina,
carmustina, citarabina, fluorouracilo, diclofenaco HIT, interferón
alfa, daunorrubicina, doxorrubicina, tretinoin, edelfosina,
edrecolomab, eflornitina, emitefur, epirrubicina, epoetin beta,
fosfato de etopósido, exemestano, exisulind, fadrozol, filgrastim,
finasterida, fosfato de fludarabina, formestano, fotemustina,
nitrato de galio, gemcitabina, gemtuzumab zogamicina, combinación
de gimeracil/oteracil/tegafur, glicopina, goserelin, heptaplatino,
gonadotropina coriónica humana, alfa fetoproteína fetal humana,
ácido ibandrónico, idarrubicina, (imiquimod, interferón alfa,
interferón alfa, natural, interferón alfa-2,
interferón alfa-2a, interferón
alfa-2b, interferón alfa-N1,
interferón alfa-n3, interferón
alfacon-1, interferón alfa, natural, interferón
beta, interferón beta-1a, interferón
beta-1b, interferón gamma, interferón
gamma-1a natural, interferón
gamma-1b, interleucina-1 beta,
iobenguano, irinotecan, irsogladina, lanreotida, LC 9018 (Yakult),
leflunomida, lenograstim, sulfato de lentinano, letrozol,
interferón alfa de leucocito, leuprorelina, levamisol +
fluorouracilo, liarozol, lobaplatino, lonidamina, lovastatino,
masoprocol, melarsoprol, metoclopramida, mifepristona, miltefosina,
mirimostim, ARN de bicatenario con emparejamientos erróneos,
mitoguazona, mitolactol, mitoxantrona, molgramostim, nafarelin,
naloxona + pentazocina, nartograstim, nedaplatino, nilutamida,
noscapina, proteína estimuladora de la eritropoyesis novedosa, NSC
631570 octreotido, oprelvekina, osaterona, oxaliplatino, paclitaxel,
ácido pamidrónico, pegaspargasa, peginterferón
alfa-2b, pentosan polisulfato de sodio,
pentostatino, picibanil, pirarrubicina, anticuerpo monoclonal
antitimocito de conejo, interferón
alfa-2a-polietilen glicol, porfímero
de sodio, raloxifeno, raltitrexed, rasburicasa, rhenio Re 186
etidronato, retinamida RII, rituximab, romurtida, samario (153 Sm)
lexidronam, sargramostim, sizofiran, sobuzoxano, sonermina, cloruro
de estroncio-89, suramina, tasonermina, tazaroteno,
tegafur, temoporfina, temozolomida, tenipósido, tetraclorodecaoxido,
talidomida, timalfasina, tirotropina alfa, topotecan, toremifeno,
tositumomab-yodo 131, trastuzumab, treosulfan,
tretinoina, trilostano, trimetrexato, triptorelina, factor de
necrosis tumoral alfa, natural, ubenimex, vacuna para cáncer de
vejiga, vacuna Maruyama, vacuna de producto lisado de melanoma,
valrrubicina, verteporfina, vinorelbina, VIRULIZIN, zinostatina
estimalámero, o ácido zoledrónico; abarelix; AE 941 (Aeterna),
ambamustina, oligonucleótido antisentido, bcl-2
(Genta), APC 8015 (Dendreon), cetuximab, decitabina,
dexaminoglutetimida, diaziquona, EL 532 (Elan), EM 800
(Endorecherche), eniluracilo, etanidazol, fenretinida, filgrastim
SD01 (Amgen), fulvestrant, galocitabina, inmunógeno de gastrina 17,
terapia génica HLA-B7 (Vical), factor estimulador de
las colonias de macrófagos granulocitos, dihidrocloruro de
histamina, ibritumomab tiuxetano, ilomastat, IM 862 (Cytran),
interleucina-2, iproxifeno, LDI 200 (Milkhaus),
leridistim, lintuzumab, CA 125 MAb (Biomira), cáncer MAb (Japan
Pharmaceutical Development), HER-2 y Fc MAb
(Medarex), MAb idiotípico 105AD7 (CRC Technology), MAb idiotípico
CEA (Trilex), MAb LYM-1-iodine 131
(Techniclone), MAb de mucina-itrio 90 epitelial
polimórfico (Antisoma), marimastat, menogaril, mitumomab, motexafina
gadolinio, MX 6 (Galderma), nelarabina, nolatrexed, proteína P 30,
pegvisomant, pemetrexed, porfiromicina, prinomastat, RL 0903
(Shire), rubitecan, satraplatino, fenilacetato de sodio, ácido
esparfósico, SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe),
tetratiomolibdato, taliblastina, trombopoyetina, etiopurpurina de
etilo de estaño, tirapazamina, vacuna de cáncer (Biomira), vacuna
de melanoma (New York University), vacuna de melanoma (Sloan
Kettering Institute), vacuna de producto oncolisado de melanoma (New
York Medical College), vacuna de productos lisados celulares de
melanoma viral (Royal Newcastle Hospital),
o valspodar.
o valspodar.
Alternativamente, los presentes compuestos se
pueden utilizar también con co-terapias con otros
agentes anti-neoplásicos, tales como otros
inhibidores de quinasa incluyendo inhibidores de KDR, inhibidores de
p38, inhibidores de TNF, inhibidores de metaloproteasas de la
matriz (MMP), inhibidores de COX-2, NSAID, miméticos
de SOD o inhibidores de \alpha_{v}\beta_{3}.
Alternativamente, los presentes compuestos se
pueden utilizar también en co-terapias con otros
tratamientos para tratamientos neurológicos tales como agentes
trombolíticos y agentes anticoagulantes incluyendo tPA, uroquinasa
e inhibidores de la agregación plaquetaria, inhibidores de p38,
ILlra, inhibiores de NMDA, agentes
anti-Parkinsonianos incluyendo carbidopa y levodopa,
e inhibidores de la peroxidación lipídica, por ejemplo.
La presente invención comprende un procedimiento
para la preparación de un compuesto de Fórmula
I-V.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer, en general, uno o más átomos de carbono asimétricos y son
de ese modo susceptibles de existir en forma de isómeros ópticos así
como en forma de mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
Los isómeros ópticos pueden ser obtenidos mediante resolución de las
mezclas racémicas según procedimientos convencionales, p. ej.,
mediante formación de sales diastereoisoméricas, mediante
tratamiento con un ácido o una base ópticamente activos. Los
ejemplos de los ácidos apropiados son ácido tartárico,
diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico, y
canforsulfónico y después separación de la mezcla de
diastereoisómeros mediante cristalización seguido de la liberación
de las bases ópticamente activas de estas sales. Un procedimiento
diferente para la separación de isómeros ópticos implica el uso de
una columna cromatográfica quiral elegida óptimamente para
maximizar la separación de los enantiómeros. Otro método disponible
implica la síntesis de moléculas diastereoisoméricas covalentes
haciendo reaccionar compuestos de la invención con un ácido
ópticamente puro en forma activada o un isocianato ópticamente puro.
Los diastereoisómeros sintetizados pueden ser separados mediante
métodos convencionales tales como cromatografía, destilación,
cristalización o sublimación, y después hidrolizados para liberar
el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente
activos de la invención pueden ser obtenidos asimismo utilizando
sustancias de partida ópticamente activas. Estos isómeros pueden
estar en forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una
sal.
Los compuestos de la presente invención pueden
poseer, en general, formas tautoméricas, que están incluidas en la
familia de compuestos de la Fórmula I-V.
También están incluidas en la familia de
compuestos de Fórmula I-V las sales
farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" abarca las sales utilizadas comúnmente para formar
sales de metal alcalino y para formar sales de adición de ácidos
libres o bases libres. La naturaleza de la sal no es crítica,
siempre que sean farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición
de ácido farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos
de Fórmula I-V se pueden preparar a partir de un
ácido inorgánico o de un ácido orgánico. Los ejemplos de tales
ácidos inorgánicos son ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico,
nítrico, carbónico, azufreico y fosfórico. Los ácidos orgánicos
apropiados se pueden seleccionar entre las clases de ácidos
orgánicos alifáticos, cicloalifáticos, aromáticos, arilalifáticos,
heterocíclicos, carboxílicos y sulfónicos, ejemplos de los cuales
son ácido fórmico, acético, adípico, butírico, propiónico,
succínico, glicólico, glucónico, láctico, málico, tartárico,
cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico,
aspártico, glutámico, benzoico, antranílico, mesílico,
4-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico
(pamoico), metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
pantoténico, 2-hidroxietanosulfónico,
toluenosulfónico, sulfanílico, ciclohexilaminosulfónico, canfórico,
canforsulfónico, diglucónico, ciclopentanopropionico,
dodecilsulfónico, gluco-heptanoico,
glicerofosfónico, heptanoico, hexanoico,
2-hidroxietanosulfónico, nicotínico,
2-naftalenosulfónico, oxálico, palmoico, pectínico,
perazufreico, 2-fenilpropiónico, pícrico, piválico,
propiónico, succínico, tartárico, tiociánico, mesílico,
undecanoico, esteárico, algénico,
\beta-hidroxibutírico, salicílico, galactárico y
galacturónico. Las sales de adición de bases farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de Fórmula I-V
incluyen sales metálicas, tales como sales elaboradas a partir de
aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc, o sales
elaboradas a partir de bases orgánicas incluyendo aminas primarias,
secundarias y terciarias, aminas sustituidas incluyendo aminas
cíclicas, tales como cafeína, arginina, dietilamina,
N-etilpiperidina, histidina, glucamina,
isopropilamina, lisina, morfolina, N-etilmorfolina,
piperazina, piperidina, trietilamina, trimetilamina. Todas estas
sales pueden ser preparadas mediante métodos convencionales a partir
del correspondiente compuesto de la invención haciendo reaccionar,
por ejemplo, el ácido o la base apropiados con el compuesto de
Fórmula I-V.
Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno
alcalino se pueden cuaternarizar con agentes tales como haluros de
alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo,
etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como los sulfatos
de dimetilo, dietilo, dibutilo, y diamilo, haluros de cadena larga
tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo,
miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de
bencilo y fenetilo, y otros. De ese modo se obtienen productos
solubles o dispersables en agua o aceite.
Los ejemplos de los ácidos que se pueden emplear
para formar las sales de adición de ácido farmacéuticamente
aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como HCl,
H_{2}SO_{4} y H_{3}PO_{4} y ácidos orgánicos tales como
ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros
ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio o magnesio o con
bases orgánicas.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de
tales sales en Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1
(1977).
Los compuestos de la invención se pueden
sintetizar según los siguientes procedimientos de los Esquemas
1-6, donde los sustituyentes se definen como antes,
excepto donde se indique adicionalmente.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Las ureas bicíclicas sustituidas 8, 15, y 18 se
pueden sintetizar según los métodos mostrados en el Esquema 1.
Siguiendo la ruta A, la carboxamida 2 se puede
N-alquilar por ejemplo mediante tratamiento con un
nitrocompuesto arílico 1 (donde L es un grupo eliminable, p. ej.
halo, OTs, etc.) por ejemplo en presencia de una base,
preferiblemente NaH, en un disolvente no reactivo, seco adecuado,
preferiblemente DMF, a una temperatura por encima de RT,
preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más
preferiblemente a aproximadamente 80ºC. El grupo formiato de
prop-2-enilo se separa de 3, por
ejemplo utilizando (Ph_{3}P)_{4}Pd en presencia de un
nucleófilo, tal como morfolina, en presencia de un disolvente no
reactivo, seco, preferiblemente THF, a una temperatura de
aproximadamente RT. La reducción del radical nitro, por ejemplo
mediante reacción con polvo de hierro en presencia de NH_{4}Cl,
en un disolvente acuoso prótico, tal como EtOH, proporciona la amina
4 que puede ser convertida en la urea bicíclica 8, por ejemplo
mediante tratamiento con CDI y una base, preferiblemente NaH, en
presencia de un disolvente no reactivo, seco, preferiblemente DMF, a
una temperatura de aproximadamente RT.
La urea o tiourea bicíclica 8 se puede preparar
también a través de la Ruta B a partir del acoplamiento del
triflato 6 con la bencilamina 5 en condiciones térmicas
(preferiblemente reflujo en dioxano). La sucesiva formación de urea
o tiourea, la hidrólisis del éster y la descarboxilación conduce a
los compuestos de fórmula 8.
Alternativamente, la formación de urea o tiourea
de la arilamina 5 seguido de la acilación con bromuro de
2-bromoacetilo proporciona el derivado de
bromoacetilo 10 que reacciona con una tioamida 11 apropiada para
obtener la urea o tiourea bicíclica sustituida 8 (Ruta C).
La urea o tiourea bicíclica sustituida 15 se
puede preparar a partir de la tiourea 12 por ejemplo mediante
condensación con \alpha-cetobromuro 13 en un
disolvente acuoso, tal como MeOH acuoso al 50%, a una temperatura
por encima de RT, preferiblemente a aproximadamente 40ºC, seguido de
reducción, por ejemplo en presencia de polvo de hierro y
NH_{4}Cl, en un disolvente acuoso prótico, tal como EtOH, a una
temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de
aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente reflujo.
La formación de urea del tiazol 14 mediante tratamiento con
cloroformiato de 4-nitrofenilo y una base
(preferiblemente TEA) en un disolvente anhidro, tal como THF, a una
temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de
aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente reflujo,
preferiblemente mediante tratamiento con CDI o
tiocarbonildiimidazol y una base, tal como NaH, en presencia de un
disolvente no reactivo, seco, tal como DMF, a una temperatura de
aproximadamente RT, proporciona la urea o tiourea bicíclica
sustituida 15 (Ruta D).
La urea o tiourea bicíclica sustituida 18 se
puede preparar a partir de arilamina 5 mediante tratamiento con la
fórmula 16 (donde L es CCl_{3}, o Cl) en un disolvente anhidro,
tal como THF, a una temperatura por encima de RT, preferiblemente
por encima de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a
aproximadamente 60ºC, seguido de la formación de urea o tiourea
(Ruta E).
Esquema
2
Las ureas bicíclicas sustituidas 22 se pueden
sintetizar según el método mostrado en el Esquema 2. El carbamato
19 se puede N-alquilar mediante tratamiento con un
nitro-arilo 1 (donde L es un grupo eliminable, p.
ej. halo, OTs, etc.) en presencia de una base (preferiblemente NaH)
en presencia de un disolvente no reactivo, seco (preferiblemente
DMF) a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima
de aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a aproximadamente
80ºC. El grupo formiato de
prop-2-enilo se puede separar de 20
por ejemplo utilizando (Ph_{3}P)_{4}Pd en presencia de
un nucleófilo, tal como morfolina, en presencia de un disolvente no
reactivo, seco (preferiblemente THF) a una temperatura de
aproximadamente RT. La reducción del radical nitro por ejemplo
mediante reacción con polvo de hierro en presencia de NH_{4}Cl en
un disolvente acuoso, tal como EtOH acuoso al 70%, a una
temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de
aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 80ºC proporciona la amina 21 que puede ser
convertida en la urea o tiourea bicíclica 22 por ejemplo mediante
tratamiento con CDI o tiocarbonildiimidazol y una base
(preferiblemente NaH) en presencia de un disolvente no reactivo,
seco (preferiblemente DMF) a una temperatura de aproximadamente
RT.
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Esquema
3
Los carbamatos 2 y 19 se pueden sintetizar según
el método mostrado en el Esquema 3. Los correspondientes ácidos 23
se tratan con DPPA en presencia de una base, tal como TEA, en un
disolvente anhidro, tal como tolueno, a una temperatura por encima
de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC, seguido
de la introducción de alcohol alílico para proporcionar los
carbamatos 2 y 19.
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Esquema
4
\newpage
La arilamina 5 y la tiourea 12 se pueden
sintetizar según el método mostrado en el Esquema 4. El
correspondiente nitrilo 24 se reduce, por ejemplo con borano, en un
disolvente anhidro, tal como THF, a una temperatura por debajo de
RT y preferiblemente a aproximadamente 0ºC para proporcionar la
arilmetilamina 25. La arilmetilamina 25 se puede reducir mediante
reducción catalítica (preferiblemente polvo de hierro) en presencia
de NH_{4}Cl en un disolvente acuoso, tal como EtOH acuoso al 70%,
a una temperatura por encima de RT, preferiblemente por encima de
aproximadamente 50ºC, más preferiblemente a una temperatura de
aproximadamente 80ºC para proporcionar las arilaminas 5. La amina
25 se puede convertir en la tiourea 12 por ejemplo mediante
tratamiento con isotiocianato de benzoilo a una temperatura por
encima de RT, preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC,
más preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 60ºC,
seguido de hidrólisis en presencia de una base, tal como
K_{2}CO_{3}.
Esquema
5
El triflato 6 se puede preparar según el método
mostrado en el Esquema 5. La condensación del bromomalonato de
dietilo 27 con las tioamidas 11 apropiadas en un disolvente prótico
polar, tal como EtOH, a una temperatura por encima de RT,
preferiblemente por encima de aproximadamente 50ºC, más
preferiblemente a una temperatura de aproximadamente 80ºC
proporciona el tiazol 28 que se puede tratar con anhídrido
triflourometanosulfónico en presencia de una base, tal como
piridina, en el disolvente anhidro, tal como CH_{2}Cl_{2}, a una
temperatura por encima de aproximadamente 0ºC, preferiblemente a
aproximadamente RT para producir el triflato 6.
Esquema
6
El 5-clorotiadiazol 16 se puede
preparar a partir de la correspondiente amina 29 (EP 0641797 A1,
1995) por ejemplo mediante tratamiento con NaNO_{2} y virutas de
cobre en presencia de HCl y HOAc glacial.
En la preparación de las sustancias de partida,
los grupos funcionales existentes, por ejemplo carboxi, hidroxi,
amino, o mercapto, que no participan en la reacción se deben
proteger, si fuera necesario. Tales grupos protectores son aquellos
o similares a aquellos utilizados usualmente en la síntesis de
compuestos peptídicos, cefalosporinas, penicilinas, derivados de
ácidos nucleicos o azúcares. Los grupos protectores preferidos, su
introducción y su eliminación se describen más abajo o en los
ejemplos.
Los grupos protectores pueden estar ya presentes
en los precursores y deben proteger los grupos funcionales
implicados de reacciones secundarias no deseadas, tales como
acilaciones, eterificaciones, esterificaciones, oxidaciones,
solvólisis, y reacciones similares. Es una característica de los
grupos protectores que se prestan a la rápida eliminación, es decir
sin reacciones secundarias no deseadas, típicamente mediante
solvólisis, reducción, fotolisis y también mediante actividad
enzimática, por ejemplo en condiciones análogas a las condiciones
fisiológicas, y que no están presentes en los productos finales. Un
experto en la técnica conoce, o puede establecer fácilmente, qué
grupos protectores son adecuados con las reacciones mencionadas
antes y más adelante.
La protección de tales grupos funcionales
mediante tales grupos protectores, los propios grupos protectores,
y sus reacciones de eliminación son descritas por ejemplo en
trabajos de referencia estándar, tales como J. F. W. McOmie,
"Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London
y New York 1973; in T. W. Greene, "Protective Groups in Organic
Synthesis", Wiley, New York 1981; en "The Peptides"; Volume
3 (editors: E. Gross y J. Meienhofer), Academic Press, London y New
York 1981; en "Metoden der organischen Chemie" (Metods of
organic chemistry), Houben Weilo, 4th edition, Volume 15/1, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart 1974; en H.-D. Jakubke y H. Jescheit,
"Aminosäuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides,
proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel
1982; y en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate:
Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohidratos:
monosaccharides y derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart
1974.
En las etapas adicionales del procedimiento,
llevadas a cabo según se desee, los grupos funcionales de los
compuestos de partida que no deben tomar parte en la reacción pueden
estar presentes en forma no protegida o pueden estar protegidos por
ejemplo por uno o más de los grupos protectores mencionados antes.
Los grupos protectores son eliminados después parcial o totalmente
según uno de los métodos descritos previamente.
En ciertos casos, típicamente en los
procedimientos de hidrogenación, es posible lograr reacciones
estereoselectivas, permitiendo por ejemplo una recuperación más
fácil de los isómeros individuales.
Los disolventes entre los que se pueden
seleccionar que son adecuados para la reacción en cuestión incluyen,
por ejemplo, agua, ésteres, típicamente alcanoatos inferiores de
alquilo inferior, p. ej. EtOAc, éteres, típicamente éteres
alifáticos, p. ej. Et_{2}O, o éteres cíclicos, p. ej. THF,
hidrocarburos aromáticos líquidos, típicamente benceno o tolueno,
alcoholes, típicamente MeOH, EtOH o 1-propanol o
iPrOH, nitrilos, típicamente CH_{3}CN, hidrocarburos halogenados,
típicamente CH_{2}Cl_{2}, amiduros de ácido, típicamente DMF,
bases, típicamente bases nitrogenadas heterocíclicas, p. ej.
piridina, ácidos carboxílicos, típicamente ácidos
alcano(inferior)carboxílicos, p. ej. AcOH, anhídridos
de ácido carboxílico, típicamente anhídridos de ácido alquílicos
inferiores, p. ej. Ac_{2}O, hidrocarburos cíclicos, lineales o
ramificados, típicamente ciclohexano, hexano, o isopentano, o
mezclas de estos disolventes, p. ej. soluciones acuosas, a menos que
se establezca de otro modo en la descripción del procedimiento.
La invención también se refiere a las formas del
procedimiento en las que se parte de un compuesto obtenible de
cualquier fase como compuesto transitorio y se llevan a cabo las
etapas perdidas, o se rompe el procedimiento en cualquier etapa, o
se forma una sustancia de partida en las condiciones de reacción, o
se utiliza dicha sustancia de partida en forma de un derivado
reactivo o sal, o se produce un compuesto obtenible por medio del
procedimiento según la invención y los procedimientos de dicho
compuesto in situ. En la realización preferida, se parte de
las sustancias de partida que conducen a los compuestos descritos
antes según se prefiera.
Los compuestos de Fórmula I-V,
incluyendo sus sales, también son obtenibles en forma de hidratos, o
sus cristales pueden incluir por ejemplo el disolvente utilizado
para la cristalización (presente en forma de solvatos).
Las nuevas sustancias de partida y/o los
intermedios, así como los procedimientos para la preparación de los
mismos, son asimismo el sujeto de esta invención. En la realización
preferida, se utilizan tales sustancias de partida y las
condiciones de reacción se seleccionan de manera que se posibilita
la obtención de los compuestos preferidos.
Las sustancias de partida de la invención, son
conocidas, son asequibles comercialmente, o se pueden sintetizar de
una manera análoga o según los métodos conocidos en la técnica.
Todas las sustancias de partida restantes son
conocidas, susceptibles de ser preparadas según procedimientos
conocidos, u obtenibles comercialmente; en particular, se pueden
preparar utilizando los procedimientos descritos antes o como en los
ejemplos.
Los compuestos de esta invención pueden contener
uno o más centros asimétricos y en ese caso existir en forma de
racematos y mezclas racémicas, mezclas escalémicas, enantiómeros
sencillos, diastereómeros individuales y mezclas diastereoméricas.
Todas estas formas isoméricas de estos compuestos están incluidas
expresamente en la presente invención.
Los compuestos de esta invención también pueden
estar representadas en múltiples formas tautoméricas, por ejemplo,
como se ilustra más abajo:
La invención incluye expresamente todas las
formas tautoméricas de los compuestos descritos en la presente
memoria.
Los compuestos pueden existir también en las
formas isoméricas del enlace doble cis- o trans- o E- o Z-. Todas
estas formas isoméricas de tales compuestos están incluidas
expresamente en la presente invención. Todas las formas cristalinas
de los compuestos descritos en la presente memoria están incluidos
expresamente en la presente invención.
Los sustituyentes de los radicales anulares (p.
ej., fenilo, tiazolilo, etc.) pueden estar anclados a átomos
específicos, con lo cual se pretende que estén fijados a ese átomo o
se pueden dibujar separados del átomo específico, con lo cual se
pretende que estén anclados a cualquier átomo disponible que no esté
ya sustituido por un átomo distinto de H (hidrógeno).
Los compuestos de esta invención pueden contener
sistemas anulares heterocíclicos anclados a otro sistema anular.
Tales sistemas anulares heterocíclicos pueden estar anclados a
través de un átomo de carbono o de un heteroátomo en el sistema
anular.
Se puede sintetizar un compuesto de cualquiera
de las fórmulas esbozadas en la presente memoria según cualquiera
de los procedimientos esbozados en la presente memoria. En los
procedimientos esbozados en la presente memoria, las etapas se
pueden realizar en orden alterno y pueden estar precedidas, o
seguidas, por etapas de protección/desprotección adicionales según
sea necesario. Los procedimientos pueden comprender adicionalmente
el uso de las condiciones de reacción apropiadas, incluyendo
disolventes inertes, reactivos adicionales, tales como bases (p.
ej., LDA, DIEA, piridina, K_{2}CO_{3}, y similares),
catalizadores, y formas salinas de los anteriores. Los intermedios
se pueden aislar o producir in situ, con o sin purificación.
Los métodos de purificación son conocidos en la técnica en
incluyen, por ejemplo, cristalización, cromatografía (en fase
liquida y gaseosa), extracción, destilación, trituración, HPLC en
fase reversa y similares. Las condiciones de reacción tales como
temperatura, duración, presión, y atmósfera (gas inerte, ambiente)
son conocidas en la técnica y se pueden ajustar según sea apropiado
para la reacción. Adicionalmente, los compuestos se pueden producir
metabólicamente.
Como puede apreciar un experto en la técnica, no
se pretende que los esquemas sintéticos anteriores incluyan una
lista comprensiva de todos los métodos por los cuales se puedan
sintetizar los compuestos descritos y reivindicados en esta
solicitud. Los métodos adicionales resultarán evidentes para los
expertos normales en la técnica. Adicionalmente, las diferentes
etapas sintéticas descritas antes se pueden realizar en una
secuencia u orden alterno para dar los compuestos deseados. Las
transformaciones de la química de síntesis y las metodologías con
grupos protectores (protección y desprotección) útiles al sintetizar
los compuestos inhibidores descritos en la presente memoria son
conocidas en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como
las descritas por R. Larock, en Comprehensive Organic
Transformations, VCH Publishers (1989); T. Greene y P. Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., John Wiley
and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's
Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); y L.
Paquette, ed., Enciclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, John Wiley and Sons (1995); P. Lopez et al.,
Synthesis 2, 186 (1998); A. Mikhalev, et al., Khim.
Geterotsikl Soedin, 5, 697 (1997); M. Fernandez, et al.,
Synthesis, 11, 1362 (1995); P. Desos, et al., J. Med. Chem,
39, 197 (1996); G. Timari, et al., Synlett, 9, 1067 (1997);
Y. Tagawa, et al., J. Heterocicl. Chem., 34, 1677 (1997); A.
Fuerstner, et al., Chem. Sci. 50, 326 (1995); y A. Katritzky
and A. Pozharski, Handbook of Heterociclic Chemistry, 2^{nd} Ed.
(2001).
Los compuestos de esta invención pueden ser
modificados mediante el anclaje de las funcionalidades apropiadas
para aumentar las propiedades biológicas selectivas. Tales
modificaciones son conocidas en la técnica e incluyen aquellas que
incrementan la penetración biológica en un compartimento biológico
dado (p. ej., sangre, sistema linfático, sistema nervioso central),
incrementan la aprovechabilidad oral, aumentan la solubilidad para
permitir la administración mediante inyección, alteran el
metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los siguientes ejemplos contienen descripciones
detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de
Fórmulas I-V. Estas descripciones detalladas caen
dentro del alcance, y sirven para ejemplificar, los Procedimientos
Sintéticos Generales descritos antes que forman parte de la
invención. Estas descripciones detalladas se presentan con fines
ilustrativos. Todas las partes son en peso y las temperaturas están
en grados centígrados a no ser que se indique de otro modo. Todos
los compuestos mostraron espectros de RMN coincidentes con sus
estructuras asignadas.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
- AcOH -
- ácido acético
- Ac_{2}O -
- anhídrido acético
- CH_{3}CN -
- acetonitrilo
- ATP -
- trifosfato de adenosina
- NH3 -
- amoníaco
- NH_{4}Cl -
- cloruro de amonio
- NH_{4}OH -
- hidróxido de amonio
- AIBN -
- 2,2'-azobisisobutironitrilo
- PdCl_{2} (dppf) -
- 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno cloruro de paladio
- BH_{3} -
- borano
- BSA -
- seralbúmina bovina
- CCl_{4} -
- tetracloruro de carbono
- CDI -
- 1,1'-carbonil-diimidazol
- CHCl_{3} -
- cloroformo
- d -
- día
- CH_{2}Cl_{2} -
- diclorometano
- Et_{2}O -
- éter dietílico
- DEA, Et_{2}NH -
- dietilamina
- DIBAL-H -
- hidruro de diisobutilaluminio
- DIEA -
- diisopropiletilamina
- DME -
- 1,2-dimetoxietano
- DMAP -
- 4-(dimetilamino)piridina
- DPPA -
- difenilfosforilazida
- EDCI -
- hidrocloruro de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- DMF -
- dimetilformamida
- DMSO -
- dimetilsulfóxido
- DTT -
- ditiotreitol
- EtOH -
- etanol
- EtOAc -
- acetato de etilo
- EGTA -
- ácido etilenglicol-bis(\beta-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético
- EDTA -
- ácido etilendiaminotetraacético
- g -
- gramos
- h -
- horas
- HCl -
- ácido clorhídrico
- H_{2} -
- hidrógeno
- H_{2}S -
- sulfuro de hidrógeno
- HOBt -
- hidroxibenzotriazol
- HEPES -
- ácido [4-(2-hidroxietil)-1-piperazino-etanosulfónico
- Fe -
- hierro
- iPrOH -
- isopropanol
- IPEA -
- isopropiletilamina
- LiBH_{4} -
- borohidruro de litio
- LDA -
- diisopropilamiduro de litio
- LiOH -
- hidróxido de litio
- LHMDS -
- bis(trimetilsilil)amiduro de litio
- MgSO_{4} -
- sulfato de magnesio
- MgCl_{2} -
- cloruro de magnesio
\global\parskip0.970000\baselineskip
- MnCl_{2} -
- cloruro de manganeso
- MnO_{2} -
- óxido de manganeso
- MeOH -
- metanol
- mg -
- miligramos
- mL -
- mililitros
- min -
- minutos
- NBS -
- N-bromosuccinimida
- N_{2} -
- nitrógeno
- Pd/C -
- paladio sobre carbono
- Pd(Ph_{3}P)_{4} -
- paladio (0)-tetrakistrifenilfosfina
- H_{3}PO_{4} -
- ácido fosfórico
- P_{2}O_{5} -
- pentóxido de fósforo
- PBr_{3} -
- tribromuro de fósforo
- K_{2}CO_{3} -
- carbonato de potasio
- KSCN -
- tiocianuro de potasio
- RT -
- temperatura ambiente
- NaN_{3} -
- azida de sodio
- Na_{2}SO_{4} -
- sulfato de sodio
- NaHCO_{3} -
- bicarbonato de sodio
- NaBH(OAc)_{3} -
- triacetoxiborohidruro de sodio
- NaCl -
- cloruro de sodio
- NaH -
- hidruro de sodio
- NaI -
- yoduro de sodio
- Na_{2}SO_{4} -
- sulfato de sodio
- SOV -
- ortovanadato de sodio
- H_{2}SO_{4} -
- ácido azufreico
- TBS-Cl -
- cloruro de terc-butildimetilsililo
- TBAF -
- fluoruro de tetra-n-butilamonio
- THF -
- tetrahidrofurano
- TPAP -
- perrutenato tetrapropilamonio
- SOCl_{2} -
- cloruro de tionilo
- TEA, Et_{3}N -
- trietilamina
- TFA -
- ácido trifluoroacético
- Tris-HCl -
- sal hidrocloruro de tris(hidroximetil)aminometano
- H_{2}O -
- agua
\global\parskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
A una mezcla agitada de ácido
2-(4-piridil)-5-tiazolcarboxílico
(Avocado, 10 g, 48,52 mmoles) y se añadió Et_{3}N (24,6 g, 242,6
mmoles) en tolueno anhidro (200 mL) se le añadió DPPA (Aldrich, 14
g, 50,95 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h,
y se calentó a 80ºC durante 2 h. Se añadió alcohol alílico y se
continuó calentando a 80ºC durante 24 h. La mezcla se enfrió y se
concentró. El residuo se trituró en Et_{2}O, y el sólido de color
amarillo se filtró y se secó con aire.
(b) Preparación de
N-[(2-nitrofenil)metil)prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
A una suspensión agitada de NaH (0,148 g, 3,68 mmoles) en DMF
anhidra (10 mL) se le añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa a) (0,8 g, 3,06 mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h,
se añadió bromuro de 2-nitrobencilo (0,7 g, 3,216
mmoles). La mezcla de reacción se agitó a RT durante 14 h. La mezcla
se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, se
secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron
mediante cromatografía en columna instantánea (1,3%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo
claro.
(c) Preparación de
[(2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una mezcla agitada de
N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (0,7 g, 1,77 mmoles) y morfolina (1,54 g, 17,7 mmoles) en
THF anhidro (10 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd. La
mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró, se
disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y
se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (1,5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color
naranja.
(d) Preparación de
[(2-aminofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Una mezcla de
[(2-nitrofenil)metil]
(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (0,53 g, 1,69 mmoles), NH_{4}Cl (0,05 g, 0,85 mmoles), y polvo de hierro (0,47 g, 8,45 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 20 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite de color pardo.
(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (0,53 g, 1,69 mmoles), NH_{4}Cl (0,05 g, 0,85 mmoles), y polvo de hierro (0,47 g, 8,45 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 20 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite de color pardo.
(e) Preparación de
3-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una mezcla agitada de
[(2-aminofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (0,32 g, 1,13 mmoles) y TEA (0,15 g, 1,47 mmoles) en
p-dioxano anhidro (5 mL) se le añadió cloroformiato
de p-nitrofenilo (0,23 g, 1,25 mmoles). La mezcla
de reacción se agitó a RT durante 1 h y se calentó a reflujo durante
4 h. La mezcla se enfrió y se concentró a vacío. El residuo se
suspendió en H_{2}O y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los
extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea (1,5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color
tostado. Esta sustancia se disolvió en MeOH, y se añadió HCl 4 M en
dioxano. La solución se concentró y se secó para producir un sólido
de color amarillo. Anál. Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{4}OS\cdotHCl: C, 55,59; H, 3,76; N, 16,20;
Encontrado: C, 55,61; H, 3,93; N, 16,03.
(a) Preparación de
2-(bromometil)-3-nitrobenzoato de
metilo. Una mezcla de
2-metil-3-nitrobenzoato
de metilo (Aldrich)(10 g, 51 mmoles), AIBN (0,84 g, 5 mmoles), y
NBS (10,9 g, 61 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a
reflujo durante 36 h. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se
filtró. El producto filtrado se concentró para proporcionar un
aceite de color pardo claro, que se solidificó al reposar a RT. Esta
sustancia se llevó a la siguiente etapa sin purificación.
(b) Preparación de
3-nitro-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato
de metilo. A una suspensión agitada de NaH (1,5 g, 37 mmoles) en
DMF anhidra (100 mL) se le añadió
2-(bromometil)-3-nitrobenzoato de
metilo (Etapa a) (8 g, 31 mmoles). Después de agitar a RT durante 1
h, se añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))
carboxamida (9,24 g, 31 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a
RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (1,3% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido
de color amarillo claro.
(c) Preparación de
3-amino-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato
de metilo. Una mezcla de
3-nitro-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato
de metilo (Etapa b) (5 g, 11 mmoles), NH_{4}Cl (0,3 g, 6 mmoles),
y polvo de hierro (3,08 g, 55 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 140
mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en
caliente, y el producto filtrado se concentró, se disolvió en
H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y
se concentraron para producir un sólido de color amarillo claro.
(d) Preparación de
3-amino-2-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato
de metilo. Una mezcla de
3-amino-2-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato
de metilo (Etapa c) (4,6 g, 11 mmoles), morfolina (9,5 g, 108
mmoles), y (Ph_{3}P)_{4}Pd (1,25 g, 1 mmoles) en THF
anhidro (70 mL) se agitó a RT durante la noche. El sólido
precipitado se filtró. El producto filtrado se concentró, se
disolvió en H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron,
y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un aceite
de color pardo claro.
(e) Preparación de
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato
de metilo. A una mezcla agitada de
3-amino-2-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato
de metilo (Etapa d) (1,8 g, 5 mmoles), Et_{3}N (2,7 g, 26
mmoles), DMAP (0,07 g) en THF anhidro (30 mL) se le añadió
cloroformiato de p-nitrofenilo (Aldrich, 1,98 g, 11
mmoles). Después de agitar a RT durante 1 h, la mezcla de reacción
se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfrió, se
concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se concentraron y la sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea (1,5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo
claro. MS m/z: 367 (M+H) Calcd. para
C_{18}H_{14}N_{4}O_{3}S-366,08.
Una mezcla de
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato
de metilo (Ejemplo 2) (0,25 g, 0,68 mmoles) y NaOH 1 N (1,4 ml,
1,37 mmoles) en dioxano (3 mL) se agitó a RT durante la noche. La
mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se aciduló con HCl 2
N. El sólido de color amarillo claro se filtró, y se trituró en
EtOAc para proporcionar un sólido de color amarillo claro. Esta
sustancia se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en dioxano. La
solución se concentró para producir la sal HCl en forma de un sólido
de color amarillo claro. MS m/z = 353 (M+1) Calcd. para
C_{17}H_{12}N_{4}O_{3}S-352,06.
Una mezcla de hidrocloruro de ácido
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxílico
(Ejemplo 3) (0,020 g, 0,57 mmoles) y SOCl_{2} (0,5 mL, 5,7
mmoles) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se
enfrió y se concentró. Al residuo se le añadió un exceso de
Et_{2}NH y la solución se agitó a RT durante la noche. La mezcla
se concentró, se disolvió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron. La sustancia bruta se purificó mediante TLC
preparativa para proporcionar un sólido de color amarillo claro. MS
m/z-408 (M+1 ). Calcd. para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S-407,14.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
2-(bromometil)-3-metoxi-1-nitrobenceno.
Una mezcla de
3-metoxil-2-metil-1-nitrobenceno
(Aldrich, 10 g, 51 mmoles), AIBN (0,84 g, 5 mmoles), y NBS (10,9 g,
61 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a reflujo
durante 36 h. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se filtró.
El producto filtrado se concentró para proporcionar un aceite de
color pardo claro, que se solidificó al reposar a RT. Esta sustancia
se empleó en la siguiente etapa sin purificación.
(b) Preparación de
N-[(6-metoxi-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
A una suspensión agitada de NaH (0,54 g, 13,6 mmoles) en DMF
anhidra (10 mL) se le añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 1, Etapa a) (3 g, 11,29 mmoles). Después de agitar a RT
durante 1 h, se añadió
2-(bromometil)-3-metoxi-1-nitrobenceno
(Ejemplo 5, Etapa a) (2,91 g, 11,86 mmoles). La mezcla de reacción
se agitó a RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en
H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos
orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea (1,3% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido de color tostado.
(c) Preparación de
[(6-metoxi-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una mezcla agitada de
N-[(6-metoxi-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (4,13 g, 9,69 mmoles) y morfolina (8,44 g, 96,9 mmoles)
en THF anhidro (10 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd
(0,56 g, 0,5 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla
se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea (1,5%
MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color
naranja.
(d) Preparación de
[(2-amino-6-metoxifenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Una mezcla de
[(6-metoxi-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa c) (3,31 g, 9,67 mmoles), NH_{4}Cl (0,3 g, 4,85 mmoles), y
polvo de hierro (2,7 g, 48,4 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 20 mL)
se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente.
El producto filtrado se concentró, se disolvió en H_{2}O, se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea (2% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para
proporcionar un sólido de color pardo.
(e) Preparación de
5-metoxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una mezcla agitada de
[(2-amino-6-metoxifenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (0,40 g, 1,28 mmoles) y CDI (0,62 g, 3,84 mmoles) en DMF
anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,18
g, 4,49 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la
noche, la mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O. El sólido de
color tostado se filtró, se secó, y se trituró en Et_{2}O para
proporcionar un sólido de color tostado. Una porción (0,10 g) del
producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M (0,075 mL) en
p-dioxano. La solución se concentró y se secó para
producir un sólido de color tostado. MS m/z: 339 (M+1). Calcd. para
C_{17}H_{14}N_{4}O_{2}S-338,08.
(a) Preparación de
2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato
de etilo. Se disolvieron tioisonicotinamida
(Pfaltz-Bauer) (20,0 g, 144,7 mmoles) y
bromopiruvato de etilo (Aldrich) (19,0 mL, 151,4 mmoles) en 250 mL
de EtOH. La solución se calentó a 80ºC y se agitó durante la noche.
La mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró. El producto
filtrado se concentró y se filtró una vez más. Los sólidos
combinados se combinaron y se secaron a vacío para producir un
sólido de color amarillo.
(b) Preparación de ácido
2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico.
Se disolvió ácido
etil-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico
(Etapa a) (23,1 g, 98,5 mmoles) en 250 mL de EtOH. Se añadió
lentamente una solución de NaOH (9,6 g, 240,0 mmoles, 75 mL
H_{2}O) reacción. La solución se calentó a 80ºC y se agitó durante
la noche. La solución se enfrió a RT y después se concentró a
vacío. El residuo se disolvió en H_{2}O (50 mL) y se aciduló con
HCl 1 N (ac). El precipitado resultante se filtró y se secó para
producir un sólido de color pardo grisáceo. MS m/z: 207
(M+1). Calcd. para
C_{9}H_{6}N_{2}O_{2}S-206,01.
(c) Preparación de
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
El ácido
2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico
(Etapa b) (14,84 g, 71,9 mmoles) se suspendió en 250 mL de tolueno
y se añadió Et_{3}N (Aldrich) (10,2 mL, 73,2 mmoles). La mezcla
de reacción se dejó agitando a RT durante 1 h. Se añadió DPPA
(Aldrich) (23,5 mL, 108,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó
durante 1 hora adicional. La mezcla de reacción se calentó después
a 80ºC durante 1 h después de introducir el alcohol alílico
(Aldrich) (49 mL, 720,5 mmoles). Después de agitar durante la
noche, la mezcla se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió Et_{2}O hasta que
apareció en la solución un precipitado de color amarillo. El
producto precipitado se filtró y el producto filtrado se concentró
a vacío. El residuo del producto filtrado se disolvió de nuevo en
CH_{2}Cl_{2} y se añadió Et_{2}O hasta que apareció en la
solución un precipitado de color amarillo. El producto precipitado
se filtró. Los sólidos de color amarillo combinados se secaron para
producir un sólido. El producto filtrado se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 6:4 como eluyente para
proporcionar un compuesto adicional. MS m/z: 262 (M+1). Calcd. para
Cl_{2}H_{11}N_{3}O_{2}S-261,06.
(d) Preparación de
3-bromo-2-(bromometil)-l-nitrobenceno.
Se disolvió
2-bromo-6-nitrotolueno
(Aldrich) (3,33 g, 15,4 mmoles) en 20 mL de CCl_{4}. La solución
se calentó a 80ºC, después se añadieron NBS (Aldrich) (3,38 g, 19,0
mmoles) y AIBN (Aldrich) (296 mg, 1,80 mmoles) y la mezcla de
reacción se agitó durante la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se
enfrió a RT y se filtró. El producto filtrado se concentró a vacío
para producir un aceite de color pardo que era una mezcla de
sustancia de partida:compuesto deseado (1:2). Esta mezcla se utilizó
sin purificación adicional.
(e) Preparación de
N-[(6-bromo-2-nitrofenil)
metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
La
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa c) (1,02 g, 3,9 mmoles) se disolvió en 20 mL de DMF seca. Se
añadió NaH (Aldrich, 60% en aceite mineral) a la solución en
porciones. La reacción se agitó durante 45 min a RT y después se
añadió gota a gota una solución de
3-bromo-2-(bromometil)-1-nitrobenceno
(Etapa d) (2,3 g, 5,14) en 5 mL de DMF. La reacción se calentó a
80ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a RT y después se repartió
entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las
capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera,
después se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta
un aceite. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH
97:3 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS
m/z: 476 (M+1). Calcd. para
C_{19}H_{15}BrN_{4}O_{4}S-474,00.
(f) Preparación de
[(6-bromo-2-nitrofenil)metil)(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Se disolvió
N-[(6-bromo-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa e) (936 mg, 2,0 mmoles) en 20 mL de CH_{3}CN. Se añadieron
morfolina (Aldrich) (1,71 mL, 19,6 mmoles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (205 mg, 0,2 mmoles) y la mezcla
de reacción se agitó a RT durante la noche. La mezcla de reacción
se concentró a vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de
EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un aceite de color
pardo. El aceite bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc
6:4 como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS
m/z: 392 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{11}BrN_{4}O_{2}S-389,98.
(g) Preparación de
[(2-amino-6-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Se disolvió
[(6-bromo-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa f) (400 mg, 1,0 mmoles) en 25 mL de EtOH/10 mL de H_{2}O.
Se añadieron polvo de hierro (Aldrich) (255 mg, 4,6 mmoles) y
NH_{4}Cl (Aldrich) (28 mg, 0,5 mmoles) y la mezcla se calentó a
80ºC. Después de agitar durante 3h, la mezcla de reacción se filtró
mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®, y el
Celite® se enjuagó abundantemente con EtOAc. El producto filtrado se
concentró a vacío, y el residuo se repartió entre EtOAc:H_{2}O.
La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y
se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo. MS
m/z: 362 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{13}BrN_{4}S-360,00.
(h) Preparación de
5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
[(2-Amino-6-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa g) (296 mg, 0,8 mmoles), cloroformiato de
p-nitrofenilo (175 mg, 0,9 mmoles), y Et_{2}N
(0,12 mL, 0,9 mmoles) se disolvieron en 10 mL de tolueno/10 mL de
THF y se agitaron durante 1 h a RT. La mezcla de reacción se
calentó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a
RT y después se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas
se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron a vacío hasta un sólido de color amarillo. El sólido
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 a 97:3 como eluyente
para proporcionar un sólido de color blanquecino. MP
283-284ºC. MS m/z: 388 (M+1). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{11}BrN_{4}OS: C, 49,63; H, 2,86; N, 14,47.
Encontrado: C, 49,61; H, 2,99; N, 14,26.
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(a) Preparación de
2-(bromometil)-4-metil-1-nitrobenceno.
Se disolvió alcohol
5-metil-2-nitrobencílico
(Aldrich) (2,16 g, 12,9 mmoles) en 40 mL de CH_{2}Cl_{2} seco.
Se añadió gota a gota PBr_{3} (Aldrich)(1,25 mL, 13,3 mmoles). La
mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se añadió
cuidadosamente NaHCO_{3} (ac) hasta que el pH fue 6. La mezcla de
reacción se repartió y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron a vacío para producir un aceite de color amarillo que
cristalizó al reposar.
(b) Preparación de
3-(5-metil-2-nitrofenil)-2-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))propanoato
de prop-2-enilo. Este compuesto
se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e a partir de
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6, Etapa c) (1,01 g, 3,9 mmoles), NaH (193 mg, 4,8
mmoles), y
2-(bromometil)-4-metil-1-nitrobenceno
(Etapa a) (938 mg, 4,1) para producir un aceite de color pardo
rojizo.
(c) Preparación de
[(5-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
a partir de
3-(5-metil-2-nitrofenil)-2-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))propanoato
de prop-2-enilo (Etapa b) (1,4 g,
3,4 mmoles), morfolina (1,5 mL, 17,2 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (275 mg, 0,2 mmoles) para producir
un sólido de color rojo oscuro.
(d) Preparación de
[(2-amino-5-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
utilizando
[(5-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa c) (350 mg, 1,1 mmoles), polvo de hierro (350 mg, 6,3
mmoles), y NH_{4}Cl (55 mg, 1,0 mmoles). El aceite bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para
proporcionar un aceite de color oscuro. MS m/z: 297 (M+1).
Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}S-296,11.
(e) Preparación de
6-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6h
utilizando
[(2-amino-5-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(296 mg, 0,4 mmoles), cloroformiato de p-nitrofenilo
(172 mg, 0,9 mmoles), TEA (0,27 mL, 1,9 mmoles), y DMAP (5 mg, 0,04
mmoles). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH
98:2 como eluyente para proporcionar un sólido de color
blanquecino. MP 259-261ºC. MS m/z: 323 (M+1).
Anál. Calcd. para C_{17}H_{14}N_{4}OS\cdot0,3H_{2}O: C,
62,29; H, 4,53; N, 17,09. Encontrado: C, 62,49; H, 4,53; N,
16,50.
(a) Preparación de
2-(bromometil)-3-metil-1-nitrobenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
7a, empleando alcohol
6-metil-2-nitrobencílico
(Aldrich) (2,16 g, 12,9 mmoles) y PBr_{3} (1,25 mL, 13,3 mmoles)
para producir un aceite de color naranja claro que cristalizó tras
reposar.
(b) Preparación de
N-[(6-metil-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e
a partir de
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6, Etapa c)(1,07 g, 4,1 mmoles), NaH (210 mg, 5,3 mmoles),
y
2-(bromometil)-3-metil-1-nitrobenceno
(Etapa a) (984 mg, 4,3) para producir un aceite de color pardo
oscuro.
(c) Preparación de
[(6-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
a partir de
N-[(6-metil-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (1,26 g, 3,1 mmoles), morfolina (1,5 mL, 17,2 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (350 mg, 0,3 mmoles) para producir
un sólido de color rojo oscuro.
(d) Preparación de
[(2-amino-6-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
a partir de
[(6-metil-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa c) (630 mg, 1,9 mmoles), polvo de hierro (595 mg, 10,7
mmoles), y NH_{4}Cl (54 mg, 1,0 mmoles). El aceite bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para
proporcionar un aceite de color oscuro. MS m/z: 297 (M+1).
Calcd. para C_{16}H_{16}N_{4}S-296,11.
(e) Preparación de
5-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6h
a partir de
[(2-amino-6-metilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(418 mg, 1,4 mmoles), cloroformiato de
p-nitrofenilo (580 mg, 2,9 mmoles), trietilamina
(0,41 mL, 2,9 mmoles), y DMAP (25 mg, 0,2 mmoles). El sólido bruto
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente para
proporcionar un sólido de color blanquecino. MS m/z: 323 (M+1).
Calcd. para: C_{17}H_{14}N_{4}OS-322,09.
(a) Preparación de
1-(bromometil)-4-fluoro-2-nitrobenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
4-fluoro-2-nitrotolueno
(Aldrich) (4,91 g, 31,7 mmoles), NBS (7,45 g, 41,9 mmoles), y AIBN
(0,55 g, 3,4 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 5% para proporcionar un aceite de color naranja.
(b) Preparación de
N-[(4-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,07 g, 4,1 mmoles), NaH al 60% (208 mg, 5,2 mmoles), y 1-(bromo-
metil)-4-fluoro-2-nitrobenceno (Etapa a) (1,06 g, 4,5 mmoles) para producir un compuesto bruto que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 415 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{4}S-414,08.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,07 g, 4,1 mmoles), NaH al 60% (208 mg, 5,2 mmoles), y 1-(bromo-
metil)-4-fluoro-2-nitrobenceno (Etapa a) (1,06 g, 4,5 mmoles) para producir un compuesto bruto que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 415 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{4}S-414,08.
(c) Preparación de
[(4-fluoro-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
utilizando
alil-N-[(4-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (1,6 g, 3,9 mmoles), morfolina (1,5 mL, 17,1 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (475 mg, 0,4 mmoles). El aceite
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 para proporcionar un
sólido de color naranja parduzco que estaba contaminado con
P(O)Ph_{3}. MS m/z: 331 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{11}FN_{4}O_{2}S-330,06.
(d) Preparación de
[(2-amino-4-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
utilizando
[(4-fluoro-2-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa c) (1,1 g, 3,3 mmoles), polvo de Fe (1,03 g, 18,4 mmoles), y
NH_{4}Cl (96 mg, 1,8 mmoles). El aceite bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
98:2 CH_{2}Cl_{2}:MeOH para proporcionar un aceite de color
pardo claro. MS m/z: 301 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{13}FN_{4}S-300,08.
(e) Preparación de
7-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Esta sustancia se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6h
utilizando
[(2-amino-4-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (330 mg, 1,1 mmoles), cloroformiato de
p-nitrofenilo (450 mg, 2,2 mmoles), TEA (0,46 mL,
3,3 mmoles), y DMAP (Aldrich) (32 mg, 0,26 mmoles). El sólido bruto
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando 7:3 CH_{2}Cl_{2}:EtOAc para proporcionar un sólido
de color blanco. PF: 285-286ºC. MS m/z: 327
(M+1). Anál. Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS: C, 58,89; H,
3,40; N, 17,17. Encontrado: C, 58,90; H, 3,47; N, 16,88.
(a) Preparación de
2-(bromometil)-4-fluoro-1-nitrobenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
5-fluoro-2-nitrotolueno
(Aldrich) (5,30 g, 34,2 mmoles), NBS (7,31 g, 41,1 mmoles), y AIBN
(0,60 g, 3,7 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un aceite de color naranja.
(b) Preparación de
N-[(5-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,03 g, 3,9 mmoles), NaH al 60% (211 mg, 5,3 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-4-fluoro-1-nitrobenceno (Etapa a) (919 mg, 3,9 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color naranja claro. MS m/z: 415 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{4}S-414,08.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,03 g, 3,9 mmoles), NaH al 60% (211 mg, 5,3 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-4-fluoro-1-nitrobenceno (Etapa a) (919 mg, 3,9 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite de color naranja claro. MS m/z: 415 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}FN_{4}O_{4}S-414,08.
(c) Preparación de
N-[(2-amino-5-fluorofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Se disolvieron
N-[(5-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (949 mg, 2,3 mmoles), polvo de hierro (680 mg, 12,2
mmoles), y NH_{4}Cl (79 mg, 1,5 mmoles) en 60 mL de CH_{3}CN y
30 mL de H_{2}O. La solución se agitó a 80ºC durante 2 h, y se
filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®. El
producto filtrado se concentró a vacío hasta una solución acuosa.
La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc
combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y
se concentraron a vacío para proporcionar un sólido de color
tostado. MS m/z: 385 (M+1). Calcd. para
C_{19}H_{17}FN_{4}O_{2}S-384,11.
(d) Preparación de
[(2-amino-5-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Se disolvieron
N-[(2-Amino-5-fluorofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa c) (850 mg, 2,2 mmoles), morfolina (4 mL, 45,7 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (260 mg, 0,2 mmoles) en 30 mL de
THF. La solución se agitó durante 4 h y se concentró a vacío para
eliminar el THF y la morfolina. El residuo se repartió entre
EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las capas
de EtOAc combinadas se lavaron HCl 1 N (ac)(2X). Las capas acuosas
ácidas combinadas se neutralizaron con NaOH 5 N (ac) y después se
extrajeron con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron
con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a
vacío para proporcionar un aceite de color pardo claro. MS
m/z: 301 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{13}FN_{4}S-300,08.
(e) Preparación de
6-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Se disolvieron
[(2-amino-5-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (610 mg, 2,0 mmoles) y CDI (995 mg, 6,1 mmoles) en 20 mL
de DMF anhidra. Se añadió en porciones NaH (60% en aceite mineral)
(290 mg, 7,3 mmoles) y la reacción se agitó durante 4 h. La mezcla
de reacción se diluyó con H_{2}O y después de agitar durante 0,5
h se filtró. El producto precipitado se lavó con H_{2}O (2 x 10
mL), después se agitó en una solución de H_{2}O:Hexano (1:1) para
eliminar cualquier aceite mineral restante. El producto precipitado
se filtró de nuevo y se secó a vacío a 60ºC para proporcionar un
sólido de color blanco. PF: 290-291ºC. MS
m/z: 327 (M+1). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{11}FN_{4}OS\cdot0,1H_{2}O: C, 58,56; H, 3,44; N,
17,07. Encontrado: C, 58,31; H, 3,56; N, 16,82.
(a) Preparación de
2-(bromometil)-3-cloro-1-nitrobenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
2-cloro-6-nitrotolueno
(Aldrich) (4,06 g, 23,6 mmoles), NBS (5,07 g, 28,5 mmoles), y AIBN
(0,45 g, 2,7 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un sólido de color blanco.
(b) Preparación de
N-[(6-cloro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,24 g, 4,8 mmoles), NaH al 60% (260 mg, 6,5 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-3-cloro-1-nitrobenceno (Etapa a) (1,19 g, 4,8 mmoles) para producir un compuesto bruto. MS m/z: 431 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}ClN_{4}O_{4}S-430,05.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e utilizando prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,24 g, 4,8 mmoles), NaH al 60% (260 mg, 6,5 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-3-cloro-1-nitrobenceno (Etapa a) (1,19 g, 4,8 mmoles) para producir un compuesto bruto. MS m/z: 431 (M+1). Calcd. para C_{19}H_{15}ClN_{4}O_{4}S-430,05.
(c) Preparación de
[(2-cloro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
utilizando
N-[(6-cloro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (1,5 g), morfolina (5 mL, 57,2 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (366 mg, 0,3 mmoles) para producir
un sólido de color pardo-naranja. MS m/z:
347 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{11}ClN_{4}O_{2}S-346,03.
(d) Preparación de
[(2-amino-6-clorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
utilizando
[(2-cloro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa c) (1,05 g, 3,0 mmoles), polvo de hierro (935 mg, 16,7
mmoles), y NH_{4}Cl (87 mg, 1,6 mmoles) para producir un aceite
de color pardo claro. MS m/z: 317 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{13}ClN_{4}S-316,05.
(e) Preparación de
5-cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
10e utilizando
[(2-amino-6-clorofenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (740 mg, 2,3 mmoles), NaH al 60% (342 mg, 8,6 mmoles), y
CDI (1,16 g, 7,1 mmoles). El sólido bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 para proporcionar un sólido de color
blanquecino. PF: 292-293ºC. MS m/z: 343
(M+1). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{11}ClN_{4}OS\cdot0,2H_{2}O: C, 55,48; H, 3,32; N,
16,17. Encontrado: C, 55,24; H, 3,47; N, 15,90.
(a) Preparación de
1-metil-2-nitro-4-fenilbenceno.
Se disolvieron bromobenceno (Aldrich) (3,3 mL, 29,6 mmoles), ácido
3-nitro-4-metilbencenoborónico
(Avocado) (5,11 g, 28,3 mmoles), y Na_{2}CO_{3} 2M (63 mL, 126,0
mmoles) en 100 mL de tolueno/15 mL de EtOH. Se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (2,04 g, 1,8 mmoles) y la mezcla
se agitó a 80ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a RT, y se
repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc
(3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando Hexano:EtOAc 98:2 para proporcionar un sólido de
color naranja claro.
(b) Preparación de
1-(bromometil)-2-nitro-4-fenilbenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
1-metil-2-nitro-4-fenilbenceno
(Etapa a) (4,68 g, 22,0 mmoles), NBS (4,73 g, 26,5 mmoles), y AIBN
(0,43 g, 2,6 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un sólido de color blanco.
(c) Preparación de
N-[(2-nitro-4-fenilfenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e
utilizando
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6, Etapa c) (960 mg, 3,7 mmoles), NaH al 60% (190 mg, 4,8
mmoles), y
1-(bromometil)-2-nitro-4-fenilbenceno
(Etapa b) (1,30 g, 4,4 mmoles). El aceite bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para proporcionar un aceite
de color pardo. MS m/z: 473 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{20}N_{4}O_{4}S-472,12.
(d) Preparación de
[(2-nitro-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
utilizando
N-[(2-nitro-4-fenilfenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa c) (800 mg, 1,7 mmoles), morfolina (4,5 mL, 51,4 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (270 mg, 2,3 mmoles) para
producir un aceite de color pardo. MS m/z: 389 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{16}N_{4}O_{2}S-388,10.
(e) Preparación de
[(2-amino-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
utilizando
[(2-nitro-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (499 mg, 1,3 mmoles), polvo de Fe (420 mg, 7,5 mmoles), y
NH_{4}Cl (40 mg, 0,8 mmoles) para producir un aceite de color
pardo claro. MS m/z: 359 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{18}N_{4}S-358,13.
(f) Preparación de
7-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
10e utilizando
[(2-amino-4-fenilfenil)metil](2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa e) (80 mg, 0,22 mmoles), NaH al 60% (27 mg, 1,1 mmoles), y
CDI (105 mg, 0,65 mmoles) para producir un sólido de color
blanquecino. PF: 248-250ºC. MS m/z: 385
(M+1). Anál. Calcd. para
C_{22}H_{16}N_{4}OS\cdot0,4H_{2}O: C, 67,47; H, 4,32; N,
14,31. Encontrado: C, 67,86; H, 4,71; N, 13,77.
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(a) Preparación de
2-(bromometil)-3-fluoro-1-nitrobenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
a partir de
2-fluoro-6-nitrotolueno
(Aldrich) (4,05 g, 26,1 mmoles), NBS (5,61 g, 31,5 mmoles), y AIBN
(443 mg, 2,7 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 2% para proporcionar un sólido de color blanco.
(b) Preparación de
N-[(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e a partir de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,07 g, 4,1 mmoles), NaH al 60% (199 mg, 5,0 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-3-fluoro-1-nitrobenceno (Etapa a) (980 mg, 4,8 mmoles) para producir un aceite de color oscuro.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e a partir de prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida (Ejemplo 6, Etapa c) (1,07 g, 4,1 mmoles), NaH al 60% (199 mg, 5,0 mmoles), y 2-(bromo-
metil)-3-fluoro-1-nitrobenceno (Etapa a) (980 mg, 4,8 mmoles) para producir un aceite de color oscuro.
(c) Preparación de
[(2-fluoro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
a partir de
N-[(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (1,4 g), morfolina (5 mL, 57,2 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (470 mg, 0,4 mmoles) para producir
un aceite de color pardo. MS m/z: 331 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{11}FN_{4}O_{2}S-330,06.
(d) Preparación de
[(2-amino-6-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
a partir de
[(2-fluoro-6-nitrofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa c) (760 mg, 2,3 mmoles), polvo de hierro (680 mg, 12,2
mmoles), y NH_{4}Cl (64 mg, 1,2 mmoles) para producir un aceite de
color pardo claro.
(e) Preparación de
5-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
10e a partir de
[(2-amino-6-fluorofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (230 mg, 0,8 mmoles), NaH al 60% (115 mg, 2,9 mmoles), y
CDI (372 mg, 2,3 mmoles) produjo un sólido de color blanquecino.
PF: 247-249ºC. MS m/z: 327 (M+1). Anál.
Calcd. para C_{16}H_{11}FN_{4}OS: C, 58,89; H, 3,40; N, 17,17.
Encontrado: C, 59,35; H, 3,58; N, 16,90.
(a) Preparación de
6-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
a partir de
6-nitro-o-tolunitrilo
(Aldrich)(5,67 g, 34,9 mmoles), NBS (7,87 g, 31,5 mmoles), y AIBN
(788 mg, 4,8 mmoles). El compuesto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 15% para proporcionar un sólido de color amarillo
claro.
(b) Preparación de
6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo.
Se disolvió
6-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (126 mg, 0,5 mmoles) en 7 mL de DMF. Se añadió morfolina
(0,21 mL, 2,4 mmoles) y la reacción cambió inmediatamente de un
color amarillo claro a naranja tostado. La mezcla de reacción se
repartió entre EtOAc:H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc
(3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y
salmuera, después se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron a
vacío para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 248
(M+1). Calcd. a partir de
C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}-247,10.
(c) Preparación de
[6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina.
Se añadió
6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa b) (1,59 g, 6,4 mmoles) en forma de un sólido a una solución
enfriada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (35 mL, 35 mmoles). La
solución se templó a RT y se agitó durante la noche. La mezcla se
concentró hasta la mitad de su volumen, se vertió cuidadosamente en
40 mL de HCl (ac) al 10%, y se agitó a reflujo durante 3 h. La
mezcla se enfrió a RT y se concentró a vacío para eliminar cualquier
THF restante. La solución acuosa resultante se lavó con benceno
(2X) y se neutralizó con NaOH 1 N. La solución acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron
a vacío para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z:
252 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}-251,13.
(d) Preparación de
4-hidroxi-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Se disolvió tioisonicotinamida (Lancaster Synthesis,
Ltd.) (16,0 g, 115,9 mmoles) en 300 mL de EtOH. Se añadieron
bromomalonato de dietilo (Aldrich) (19,8 mL, 116,1 mmoles) y
piridina (37,5 mL, 463,7 mmoles) y la solución se agitó a 80ºC
durante la noche. La reacción se enfrió a RT y se filtró. El
producto filtrado se concentró hasta aproximadamente la mitad de su
volumen y se filtró de nuevo. Los sólidos combinados se secaron con
aire para producir un sólido de color amarillo. MS m/z: 251
(M+1). Calcd. para
C_{11}H_{10}N_{2}O_{3}S-250,04.
(e) Preparación de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Se añadió lentamente anhídrido
triflourometanosulfónico (Aldrich) (20 g, 70,9 mmoles) a una
solución refrigerada (0ºC) de
4-hidroxi-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (12,7 g, 50,8 mmoles) y piridina (12,5 mL, 154,6
mmoles) en 200 mL de CH_{2}Cl_{2} anhidro. La reacción se templó
a RT y se agitó durante la noche. La reacción se concentró a vacío
y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando Hexano:EtOAc 2:1 a 6:4 como eluyente para producir un
sólido de color amarillo claro. MS m/z: 383 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{9}F_{3}N_{2}O_{5}S_{2}-381,99.
(f) Preparación de
4-({[6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Se disolvieron
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (1,49 g, 3,9 mmoles) y
[6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]-metilamina
(Etapa c) (975 mg, 3,9 mmoles) en 25 mL de dioxano. La solución se
agitó a 80ºC durante 6 h y se enfrió a RT. La mezcla se concentró a
vacío, y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 7:3 a 1:1 como eluyente
para producir un sólido de color naranja-amarillo.
MS m/z: 484 (M+1). Calcd. para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{5}S-483,16.
(g) Preparación de
4-({[2-amino-6-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Se disolvió
4-(([6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa f) (660 mg, 1,4 mmoles) en 30 mL de CH_{3}CN/15
mL de H_{2}O. Se añadieron polvo de hierro (460 mg, 8,2 mmoles) y
NH_{4}Cl (90 mg, 1,7 mmoles) y la solución se calentó a 80ºC
durante 2 h. La reacción se filtró mientras estuvo caliente y se
concentró hasta una solución acuosa, que se extrajo con EtOAc (3X).
Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite
de color pardo claro. MS m/z: 454 (M+1). Calcd. para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S-453,18.
(h) Preparación de
4-[5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo
(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 10e a partir de
4-({[6-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil)metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa g) (530 mg, 1,2 mmoles), NaH al 60% (170 mg, 4,3
mmoles), y CDI (570 mg, 3,5 mmoles). El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4 a 90:10 como eluyente para producir un
sólido de color blanco. PF: 115-117ºC. MS
m/z: 480 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S-407,14.
(i) Preparación de
5-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Se disolvió
4-[5-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa h) (320 mg, 0,7 mmoles) en MeOH:CH_{2}Cl_{2}
5:1. Se añadió NaOH (1N, 15 mL) y la reacción se agitó a RT durante
1 h. La reacción se concentró a vacío hasta un residuo. Se añadió
H_{2}SO_{4} concentrado (20 mL) y la solución se calentó a
120ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a RT, y se alcalinizó
cuidadosamente con NaOH 5 N mientras se enfriaba en un baño de
hielo. La solución acuosa se extrajo con EtOAc (3X) y las capas de
EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 95:5 como eluyente para producir un
sólido de color amarillo claro. MS m/z: 408 (M+1). La base
libre se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (15 mL) y se añadieron MeOH (6
mL), y HCl etérico 1 N (Aldrich) (0,36 mL, 0,4 mmoles). Después de
agitar durante 2 h, la mezcla se concentró a vacío. El residuo
resultante se agitó en Et_{2}O y el precipitado resultante se
filtró y se lavó con Et_{2}O para producir un sólido de color
naranja. PF: 261-263ºC. MS m/z: 408 (M+1).
Anál. Calcd. para
C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S\cdot1,0HCl\cdot2H_{2}O: C,
52,55; H, 5,46; N, 14,59. Encontrado C, 52,52; H, 5,30; N,
14,42.
(a) Preparación de
2-nitro-6-(piperidilmetil)benceno-carbonitrilo.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14b a partir de
6-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Ejemplo 14a) (1,85 g, 7,8 mmoles), piperidina (Aldrich) (0,85 mL,
8,6 mmoles), y 20 mL de CH_{3}CN. El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
hexanos:EtOAc 6:4 como eluyente para proporcionar un sólido de color
pardo claro. MS m/z: 246 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}-245,12.
(b) Preparación de
[2-nitro-6-(piperidilmetil)fenil]-metilamina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14c a partir de
2-nitro-6-(piperidilmetil)-bencenocarbonitrilo
(Etapa a) (1,26 g, 5,1 mmoles) y BH_{3}\cdotTHF 1 M (25 mL, 25
mmoles) para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z:
250 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}-249,15.
(c) Preparación de
4-({[2-nitro-6-(piperidilmetil)-fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14f a partir de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo 14e) (1,62 g, 4,2 mmoles) y
[2-nitro-6-(piperidilmetil)fenil]-metilamina
(Etapa b) (1,06 g, 4,3 mmoles). El aceite bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 7:3 como eluyente para producir un aceite de
color pardo claro. MS m/z: 482 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{27}N_{5}O_{4}S-481,18.
(d) Preparación de
4-({[2-amino-6-(piperidilmetil)-fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14g a partir de
4-(([2-nitro-6-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (800 mg, 1,7 mmoles), polvo de hierro (465 mg,
8,3 mmoles), y NH_{4}Cl (48 mg, 0,9 mmoles) para producir un
sólido de color amarillo. MS m/z: 452 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S-451,20.
(e) Preparación de
4-[2-oxo-5-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. El compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 10e a partir de
4-({[2-amino-6-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (630 mg, 1,4 mmoles), NaH al 60% (195 mg, 4,9
mmoles), y CDI (680 mg, 4,2 mmoles) para producir un sólido de
color amarillo. MS m/z: 478 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}S-477,18.
(f) Preparación de
5-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14; a partir de
4-[2-oxo-5-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (609 mg, 1,3 mmoles), 15 mL de NaOH 1 N, y 20 mL
de H_{2}SO_{4} concentrado. El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 96:4 como eluyente para producir un
sólido de color amarillo claro. MS m/z: 406 (M+1). La base
libre se disolvió en 15 mL de CH_{2}Cl_{2}/6 mL de MeOH,
después se añadió HCl etérico 1 N (Aldrich) (0,65 mL, 0,65 mmoles).
Después de agitar durante 2 h, la mezcla se concentró a vacío. El
residuo se agitó en Et_{2}O y el precipitado resultante se filtró
y se lavó con Et_{2}O para producir un sólido de color naranja.
PF: 278-280ºC. MS m/z: 406 (M+1). Anál.
Calcd. para C_{22}H_{23}N_{5}OS\cdot2HCl\cdot2H_{2}O:
C, 51,36; H, 5,68; N, 13,61. Encontrado C, 51,21; H 5,67; N,
13,33.
(a) Preparación de
amino{[(2-nitrofenil)metil]amino}-metano-1-tiona.
A una solución de hidrocloruro de 2-nitrobencilamina
(Avocado) (4,93 g, 26,1 mmoles) y Et_{3}N (10 mL, 71,8 mmoles) en
CHCl_{3} (300 mL) se le añadió isotiocianato de benzoilo
(Aldrich) (3,4 mL, 25,3 mmoles) y la solución de color amarillo
resultante se calentó a 61ºC. Al cabo de 1,5 h el disolvente se
eliminó a vacío y el residuo se disolvió en MeOH acuoso al 70%. A la
solución se le añadió K_{2}CO_{3} (4,06 g, 29,4 mmoles) y la
reacción se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla de color
amarillo-naranja se enfrió a RT y la sustancia bruta
se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
con Hexanos:EtOAc (4:1, 1:1, 1:3) como eluyente para proporcionar un
sólido de color púrpura. Pf: 228-229ºC. MS
m/z: 212 (M+1). Calcd. para
C_{8}H_{9}N_{3}O_{2}S-211,04.
(b) Preparación de
[(2-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina.
A una suspensión calentada (45ºC) de
amino([(2-nitrofenil)metil]-amino}metano-1-tiona
(Etapa a) (841 mg, 4,0 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (50 mL) se le
añadió hidrobromuro de 4-(bromoacetil)piridina (Aust. J.
Chem. 1989, 42, 1735; 1,16 g, 4,1 mmoles) y la reacción
se agitó a 45ºC durante 1,5 h. La reacción se enfrió a RT y los
sólidos se filtraron y se lavaron con agua. El secado sobre
P_{2}O_{5} durante la noche produjo un polvo de color amarillo
pálido. MS m/z: 313 (M+1), 311 (M-1). Calcd.
para C_{15}H_{12}N_{4}O_{2}S-312,07.
(c) Preparación de
3-(4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Una suspensión de
[(2-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina
(Etapa b) (924 mg, 3,0 mmoles), polvo de hierro (872 mg, 15,6
mmoles), y NH_{4}Cl (119 mg, 2,2 mmoles) en EtOH acuoso al 50%
(30 mL) se calentó a 75ºC durante 1,5 h. La reacción se enfrió a RT
y se concentró a vacío. La solución acuosa se extrajo sucesivamente
con EtOAc, CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La
concentración a vacío produjo un sólido que se disolvió en THF (10
mL) y a esta solución se le añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (Aldrich) (398 mg, 2,0 mmoles)
seguido de Et_{3}N (0,4 mL, 2,9 mmoles). La mezcla de reacción se
calentó a reflujo y al cabo de 9 h, se enfrió a RT y se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con
hexanos:EtOAc (4:1, 1:1) a CH_{2}Cl_{2}:MeOH (19:1, 9:1) como
eluyente para producir un sólido de color blanco. Pf: >267ºC. MS
m/z: 309 (M+1); 307 (M-1). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{4}OS\cdot0,06 MeOH: C, 62,16; H, 3,98; N,
18,06. Encontrado: C, 62,21; H, 4,05; N, 18,04.
Se preparó
[(2-nitrofenil)metil](4-(2-piridil)(1,3-tiazol-2-il)amina
según el método descrito en el Ejemplo 16 (Etapa b) empleando
amino{[(2-nitrofenil)metil]amino}-metano-1-tiona
(Ejemplo 16, Etapa a) (1,04 g, 4,9 mmoles), hidrobromuro de
2-(bromoacetil)piridina (Aust. J. Chem. 1989,
42, 1735; 1,34 g, 4,9 mmoles), y MeOH al 50% (10 mL). Al
cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se eliminó a
vacío. La sustancia bruta se disolvió en EtOH acuoso al 50% y se
añadieron polvo de hierro (Aldrich) (1,419 g, 25,2 mmoles) y
NH_{4}Cl (190 mg, 3,5 mmoles). La reacción se calentó a reflujo
durante 1 h, después se concentró a vacío. El residuo se disolvió
en THF (20 mL) y a esta solución se le añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (1,17 g, 5,8 mmoles) seguido de
Et_{3}N (1 mL, 7,2 mmoles). La reacción se calentó a reflujo
durante 2,5 h después se enfrió a RT. El disolvente se eliminó a
vacío y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice con Hexanos:EtOAc (4:1, 1:1, 0:1)
como eluyente para producir un sólido de color tostado. Pf:
>275ºC. MS m/z: 309 (M+1); 307 (M-1).
Anál. Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}OS\cdot0,5H_{2}O: C,
60,55; H, 4,13; N, 17,65. Encontrado: C, 60,20; H, 4,17; N,
16,92.
Se preparó
[(2-nitrofenil)metil](4-(3-piridil)(1,3-tiazol-2-il)amina
según el método descrito en el Ejemplo 16 (Etapa b) empleando
amino([(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona
(1,03 g, 4,9 mmoles) (Ejemplo 16, Etapa a), hidrobromuro de
3-(bromoacetil)piridina (Aust. J. Chem. 1989,
42, 1735; 1,37 g, 4,9 mmoles), y MeOH al 50% (50 mL). El
aceite bruto de color amarillo, el polvo de hierro (Aldrich) (1,39
g, 24,9 mmoles) y el NH_{4}Cl (198 mg, 3,7 mmoles) en EtOH al 50%
(50 mL) se calentaron a reflujo. Al cabo de 1 h el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se disolvió en THF (20 mL) y a esta
solución se le añadió cloroformiato de
4-nitrofenilo (Aldrich) (860 mg, 4,2 mmoles) seguido
de Et_{3}N (0,85 mL, 6,1 mmoles) y la reacción se calentó a
reflujo. Al cabo de 1 h la reacción se enfrió a RT y se agitó
durante la noche. El disolvente se eliminó a vacío y se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice con
Hexanos:EtOAc (1:1) a CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1, 19:1) como
eluyente para producir un sólido de color blanquecino. Pf:
269-272ºC. MS m/z: 309 (M+1). Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{4}OS-308,07.
Una mezcla de 2-aminobencilamina
(500 mg, 4,1 mmoles) y
2-cloro-5-metoxibenzoimidazol
(210 mg, 1,2 mmoles) se calentó a 120ºC durante 18 h. El residuo
oleoso resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó
con H_{2}O (30 mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, y se concentró para proporcionar la amina de
benzimidazol bruta en forma de un sólido que se trató con CDI (1,0
g, 6,0 mmoles) en DMF anhidra (15 mL). Después de agitar a RT
durante 18 h, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se
purificó mediante TLC prep para producir un aceite que se trituró en
CH_{2}Cl_{2} y hexano para producir un sólido. La purificación
adicional mediante HPLC prep proporcionó el compuesto del título en
forma de un sólido de color blanco. MS m/z: 295 (M+H^{+});
MALDI FTMS (DHB) m/z: 295,1184 (M+H; Calcd. para
C_{16}H_{15}N_{4}O_{2}, 295,1189).
(a) Preparación de metilsulfonato de
(6-nitro-2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il)metilo.
A una mezcla agitada de alcohol 6-nitropiperonílico
(Aldrich, 2,0 g, 10,14 mmoles) y TEA (1,70 mL, 12,25 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} seco se le añadió cloruro de metanosulfonilo (1,30
g, 11,16 mmoles) gota a gota. Después de agitar a RT durante 2 h,
la mezcla de reacción se sofocó con la adición de H_{2}O, y las
capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró para producir un aceite de color
pardo que se solidificó al reposar.
(b) Preparación de
N-[(6-nitro(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,18
g, 4,60 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6c) (1,0 g, 3,83 mmoles). Después de agitar a RT durante 1
h, se añadió metilsulfonato de
(6-nitro-2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolan-5-il)metilo
(Etapa a) (1,05 g, 3,83 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se
purificaron mediante cromatografía en columna instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para proporcionar un sólido de color
amarillo claro. MS (m/z): 441,2 (M+1). Calcd. para
C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
(c) Preparación de
[(6-nitro(2H-bonzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una mezcla agitada de
N-[(6-nitro(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbo-
xamida (Etapa b) (1,20 g, 2,73 mmoles) y morfolina (2,40 g, 27,30 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,160 g, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h después se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el sólido bruto de color pardo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 357,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S-356,06.
xamida (Etapa b) (1,20 g, 2,73 mmoles) y morfolina (2,40 g, 27,30 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd (0,160 g, 0,14 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h después se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el sólido bruto de color pardo se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 357,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S-356,06.
(d) Preparación de
[(6-amino-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Una
mezcla de [(6-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (1,50 g, 4,21 mmoles), NH_{4}Cl (0,12 g, 2,11 mmoles), y polvo de hierro (1,20 g, 21,06 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para proporcionar un sólido de color amarillo. MS (m/z): 327,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S-326,08.
mezcla de [(6-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina (Etapa c) (1,50 g, 4,21 mmoles), NH_{4}Cl (0,12 g, 2,11 mmoles), y polvo de hierro (1,20 g, 21,06 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para proporcionar un sólido de color amarillo. MS (m/z): 327,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S-326,08.
(e) Preparación de
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano[4,5-g]quinazolin-6-ona.
A una mezcla agitada de
[(6-amino(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (0,35 g, 1,11 mmoles) y CDI (0,54 g, 3,31 mmoles) en DMF
anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,15
g, 3,86 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la
noche, la mezcla de reacción se sofocó con la adición de H_{2}O.
El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH
para proporcionar un sólido de color tostado claro. El producto se
disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en dioxano (0,075 mL). La
solución se concentró y después se evaporó a vacío para producir un
sólido de color naranja. MS (m/z): 353,2 (M+1). Anál. Calcd. para
C_{17}H_{12}N4O_{3}S\cdot1,0HCl\cdot0,5H_{2}O: C, 51,32;
H, 3,51; N, 14,07; Encontrado: C, 51,25; H, 3,40; N, 13,89.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de ácido
3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]-metil}benzoi-co.
A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,29
g, 7,35 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6c) (1,60 g, 6,13 mmoles). Después de agitar a RT durante
1 h, se añadió ácido
3-nitro-4-bromometilbenzoico
(1,60 g, 6,13 mmoles). La solución se agitó a RT durante 14 h,
después se sofocó mediante la adición de H_{2}O, y la sustancia
tostada the tan material se recogió mediante
filtración, se secó con aire, y se utilizó en la siguiente etapa. MS (m/z): 441,3 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
filtración, se secó con aire, y se utilizó en la siguiente etapa. MS (m/z): 441,3 (M+1). Calcd. para C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
(b) Preparación de
3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato
de metilo. Una solución de ácido
3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}ben-
zoico (Etapa a) en HCl metanólico (30 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se neutralizó mediante la adición de K_{2}CO_{3} acuoso saturado. Un sólido de color amarillo claro se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para producir un sólido de color amarillo. MS (m/z): 455,3 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{18}N_{4}O_{6}S-454,09.
zoico (Etapa a) en HCl metanólico (30 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se neutralizó mediante la adición de K_{2}CO_{3} acuoso saturado. Un sólido de color amarillo claro se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para producir un sólido de color amarillo. MS (m/z): 455,3 (M+1). Calcd. para C_{21}H_{18}N_{4}O_{6}S-454,09.
(c) Preparación de
3-nitro-4-([(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil)benzoato
de metilo. A una mezcla agitada de
3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]metil}benzoato
de metilo (Etapa b) (1,20 g, 2,73 mmoles) y morfolina (2,40 g,
27,30 mmoles) en THF anhidro (20 mL) se le añadió
(Ph_{3}P)_{4}Pd (0,160 g, 0,14 mmoles). La mezcla se
agitó a RT durante 2 h. La solución se concentró, se disolvió en
H_{2}O, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron,
y se purificaron mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para proporcionar un aceite de
color pardo claro. MS (m/z): 371,3 (M+1). Calcd. para
C_{17}H_{14}N_{4}O_{4}S-370,07.
(d) Preparación de
3-amino-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato
de metilo. Una mezcla de
3-nitro-4-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato
de metilo (Etapa c) (0,30 g, 0,81 mmoles), NH_{4}Cl (0,022 g,
0,41 mmoles), y polvo de hierro (0,23 g, 4,05 mmoles) en
EtOH/H_{2}O (1:1, 10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La
mezcla se filtró en caliente, y el producto filtrado se concentró,
se disolvió en agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido de color pardo. MS (m/z): 371,3 (M+1).
Calcd. para
C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}S-340,10.
(e) Preparación de
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato
de metilo. A una mezcla agitada de
3-amino-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}benzoato
de metilo (Etapa d) (0,14 g, 0,41 mmoles) y CDI (0,20 g, 1,24
mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en
aceite al 60%, 0,06 g, 1,44 mmoles) en porciones. Después de agitar
a RT durante la noche, la mezcla se sofocó con la adición de
H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se
trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El
producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en
p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y
después se secó para producir un sólido de color tostado. MS (m/z):
367,2 (M+1). Calcd. para
C_{18}H_{14}N_{4}O_{3}S-366,08.
(a) Preparación de
5-hidroxi-2-nitrobenceno-carbonitrilo.
Una mezcla de
3-cloro-6-nitrobenzonitrilo
(Aldrich, 10 g, 54,77 mmoles), acetato de potasio (8,06 g, 82,16
mmoles), y éter 18-corona-6 (21,72
g, 82,16 mmoles) en CH_{3}CN anhidro (150 mL) se calentó a
reflujo durante 14 h. La mezcla se enfrió, se disolvió en 50 mL de
NaOH 1 N, se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró, se extrajo
con éter. La capa acuosa se aciduló con HCl al 10%, y un sólido de
color tostado se recogió mediante filtración, que se secó con
aire.
(b) Preparación de
5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrobencenocarbonitrilo.
Una mezcla de
5-hidroxi-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (1,0 g, 6,10 mmoles), K_{2}CO_{3} (3,4 g, 24,38
mmoles), y 1-(3-cloropropil)morfolina (1,46
g, 7,32 mmoles) en acetona (20 mL) se calentó a reflujo durante 24
h. La mezcla se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron
mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
al 2%) para producir un aceite de color amarillo claro.
(c) Preparación de
[5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metilamina.
A una solución agitada de
5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa b) en THF anhidro (40 mL) se le añadió BH_{3}.THF 1,0 M
(13 mL, 12,9 mmoles) gota a gota. La solución se agitó a RT durante
3h. La reacción se sofocó con la adición de HCl acuoso al 10% hasta
pH = 1, y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla
se enfrió, y se extrajo con Et_{2}O. La capa acuosa ácido se
neutralizó con K_{2}CO_{3} acuoso saturado, y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron
para producir un aceite rojizo.
(d) Preparación de
4-({[5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo 14e) (0,10 g, 0,262 mmoles) y
[5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metilamina
(Etapa c) (0,081 g, 0,525 mmoles) en p-dioxano
anhidro (3 mL) se calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se
enfrió, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en
columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%) para
proporcionar una espuma de color amarillo. MS (m/z): 528,2 (M+1).
Calcd. para
C_{25}H_{29}N_{5}O_{6}S-527,18.
(e) Preparación de
4-({[2-amino-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
4-({[5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (0,30 g, 0,569 mmoles), NH_{4}Cl (0,022 g, 0,20 mmoles),
y polvo de hierro (0,16 g, 2,85 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 10
mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró en
caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron, y la sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para
proporcionar un aceite de color pardo claro. MS (m/z): 498,2 (M+1).
Calcd. para
C_{25}H_{31}N_{5}O_{4}S-497,21
(f) Preparación de
4-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-oxo(1,3,
4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada de
4-({[2-amino-5-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (0,14 g, 0,41 mmoles) y CDI (0,20 g, 1,24
mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en
aceite al 60%, 0,06 g, 1,44 mmoles) en porciones. Después de agitar
a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con la
adición de H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó,
y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado.
El compuesto se disolvió en MeOH, y se añadió HCl 4 M en
p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y se
secó para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 524,3
(M+1). Calcd. para
C_{26}H_{29}N_{5}O_{5}S-523,19.
(g) Preparación de
6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Una mezcla de 4-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (0,076 g, 0,145 mmoles) y NaOH 1 N (0,29 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró hasta sequedad. A este sólido se le añadió H_{3}PO_{4} concentrado (1 mL), y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se añadió H_{2}O, y la solución se neutralizó mediante la adición de NH_{4}OH. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 452,3 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{3}S-451,17.
Una mezcla de 4-[6-(3-morfolin-4-ilpropoxi)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (0,076 g, 0,145 mmoles) y NaOH 1 N (0,29 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró hasta sequedad. A este sólido se le añadió H_{3}PO_{4} concentrado (1 mL), y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se añadió H_{2}O, y la solución se neutralizó mediante la adición de NH_{4}OH. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 452,3 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{3}S-451,17.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
4-hidroxi-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una solución agitada de tionicotinamida (Aldrich)
(16,0 g, 115,0 mmoles) en EtOH (300 mL) se le añadió bromomalonato
de dietilo (19,8 mL, 116,1 mmoles) y piridina (37,5 g, 463,7
mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 16 h. La
mezcla se enfrió y se filtró. El producto filtrado se concentró
hasta el volumen mínimo y el precipitado resultante se recogió. Los
sólidos combinados se secaron con aire y se utilizaron en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
(b) Preparación de
2-(3-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada, enfriada (0ºC) de
4-hidroxi-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa a) (16,63 g, 66,49 mmoles) y piridina (13,2 mL,
166,23 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (200 mL) se le añadió
Tf_{2}O gota a gota. Después de agitar a RT durante 14 h, la
reacción se sofocó con la adición de H_{2}O, y las capas se
separaron. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un sólido
de color blanquecino. MS (m/z): 383,3 (M+1). Calcd. para
C_{11}H_{9}N_{2}O_{2}S-233,04.
(c) Preparación de
4-{[(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]amino}-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
2-(3-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa b) (2,0 g, 5,23 mmoles) y
2-amino-6-fluorobencilamina
(1,83 g, 13,08 mmoles) en p-dioxano (40 mL) se
calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró,
y se purificó mediante cromatografía instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para proporcionar un sólido de color
amarillo. MS (m/z): 373,3 (M+1). Calcd. para
C_{18}H_{15}FN_{4}O_{4}S-402,08.
(d) Preparación de
4-{[(2-amino-6-fluorofenil)metil]amino)-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
4-([(6-fluoro-2-nitrofenil)metil]amino}-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa c) (0,30 g, 0,81 mmoles), NH_{4}Cl (0,022 g, 0,41
mmoles), y polvo de hierro (0,23 g, 4,05 mmoles) en EtOH/H_{2}O
(1:1, 10 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró
en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en
agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos
orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%)
para proporcionar un sólido de color pardo. MS (m/z): 373,3 (M+1).
Calcd. para
C_{18}H_{17}FN_{4}O_{2}S-372,11.
(e) Preparación de
4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada
2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-[[6-fluoro-2-amino]bencilamino]-4-carboxilato
de etilo (Etapa d) (0,14 g, 0,41 mmoles) y CDI (0,20 g, 1,24
mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en
aceite al 60%, 0,06 g, 1,44 mmoles) en porciones. Después de agitar
a RT durante la noche, la reacción se sofocó con la adición de
H_{2}O. El sólido resultante se filtró, se secó, y se trituró en
EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El compuesto se
disolvió en MeOH y se añadió HCl 4M en p-dioxano
(0,075 mL). La solución se concentró y se secó para producir un
sólido de color tostado. MS (m/z): 399,3 (M+1). Anál. Calcd. para
C_{19}H_{15}FN_{4}O_{3}S: C, 57,29; H, 3,77; N, 14,06;
Encontrado: C, 57,59; H, 4,02; N, 14,40.
(f) Preparación de ácido
4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxílico.
Una mezcla de
4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (0,076 g, 0,145 mmoles) y NaOH 1 N (0,29 mL,
0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT
durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se
neutralizó con HCl 2 N y se filtró para producir un sólido de color
amarillo claro. MS (m/z): 371. 4 (M+1). Anál. Calcd. para
C_{17}H_{11}FN_{4}O_{3}S: C, 52,85; H, 3,57; N, 15,14;
Encontrado: C, 53,05; H, 3,27; N, 15,38.
(g) Preparación de
5-fluoro-3-(2-(3-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Una mezcla de ácido
4-(5-fluoro-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxílico
(Etapa f) (0,30 g, 0,81 mmoles) y H_{3}PO_{4} conc. (5,0 mL) se
calentó pura durante 1 h a 140ºC. La mezcla se enfrió, se diluyó
con H_{2}O, y se alcalinizó con NH_{4}OH conc. El sólido se
filtró, se secó con aire, y se disolvió en MeOH, y se añadió HCl
1,0 M en éter (0,45 mL). La mezcla se concentró para producir un
sólido de color tostado. MS (m/z): 327,4 (M+1) Calcd. para
C_{16}H_{11}FN_{4}OS\cdotHCl: C, 52,97; H, 3,33; N, 15,44;
Encontrado: C, 52,87; H, 3,45; N, 15,48.
(a) Preparación de
(4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metan-1-ol.
A una solución agitada de
4-nitro-piperonaldehído (Lancaster,
1,0 g, 5,13 mmoles) en EtOH (20 mL) se le añadió NaBH_{4} (0,96 g,
25,62 mmoles) en pequeñas porciones. La mezcla se agitó 1 h a RT, y
se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10%. La mezcla se extrajo
con EtOAc (3x). Los extractos orgánicos se lavaron con NaHCO_{3},
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para
producir un sólido de color amarillo.
(b) Preparación de metilsulfonato de
(4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metilo.
A una mezcla agitada de
(4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metan-1-ol
(Etapa a) (1,0 g, 5,08 mmoles) y TEA (0,92 mL, 6,61 mmoles) en
CH_{2}Cl_{2} seco se le añadió cloruro de metanosulfonilo (0,70
g, 6,09 mmoles) gota a gota. Después de agitar a RT durante 2 h, la
mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O, y las capas se separaron.
La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
concentró y se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (EtOAc/hexano al 10%) para producir un sólido de color
amarillo.
(c) Preparación de
N-[(4-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-il))metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,09
g, 2,13 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 1b) (0,47 g, 1,78 mmoles). Después de agitar a RT durante
1 h, se añadió metilsulfonato de
(4-nitro-2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il)metilo
(Etapa b) (0,48 g, 1,78 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se
purificaron mediante cromatografía en columna instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,3%) para proporcionar un sólido de color
amarillo claro. MS (m/z): 441,3 (M+1). Calcd. para
C_{20}H_{16}N_{4}O_{6}S-440,08.
(d) Preparación de
[(4-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Una mezcla de
N-[(4-nitro(2H-benzo[3,4-d]1,3-dioxolen-5-il))metil]-prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxa-
mida (Etapa c) (0,50 g, 1,14 mmoles), NH_{4}Cl (0,04 g, 0,57 mmoles), y polvo de hierro (0,32 g, 5,68 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 357,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S-356,06.
mida (Etapa c) (0,50 g, 1,14 mmoles), NH_{4}Cl (0,04 g, 0,57 mmoles), y polvo de hierro (0,32 g, 5,68 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró en caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y la sustancia bruta se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 357,2 (M+1). Calcd. para C_{16}H_{12}N_{4}O_{4}S-356,06.
(e) Preparación de
[(4-amino-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una mezcla agitada de
[(4-nitro-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) (0,40 g, 1,12 mmoles) y morfolina (0,98 g, 11,23 mmoles)
en THF anhidro (10 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd
(0,13 g, 0,12 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante la noche. La
mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante
cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1,5%)
para producir un sólido de color pardo. MS (m/z): 327,2 (M+1).
Calcd. para
C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}S-326,08.
(f) Preparación de
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona.
A una mezcla agitada de
[(4-amino-(2H-benzo[d]1,3-dioxolan-5-il))metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa e)
(0,35 g, 1,11 mmoles) y CDI (0,54 g, 3,31 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,15 g, 3,86 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y después se secó para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 353,5 (M+1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{12}N_{5}O_{3}S.HCl.0,25H_{2}O: C, 43,43; H, 4,04; N, 11,19; Encontrado: C, 43,56; H, 3,61; N, 11,09.
(0,35 g, 1,11 mmoles) y CDI (0,54 g, 3,31 mmoles) en DMF anhidra (5 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,15 g, 3,86 mmoles) en porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la mezcla de reacción se sofocó con H_{2}O. El sólido de color tostado se filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido de color tostado. El producto se disolvió en MeOH y se añadió HCl 4 M en p-dioxano (0,075 mL). La solución se concentró y después se secó para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 353,5 (M+1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{12}N_{5}O_{3}S.HCl.0,25H_{2}O: C, 43,43; H, 4,04; N, 11,19; Encontrado: C, 43,56; H, 3,61; N, 11,09.
(a) Preparación de
{3-[4-amino-3-(aminometil)fenoxi]-propil}dietilamina.
Una solución de
2-nitro-5-[[3-[dietila-
mino]propil]oxo]benzonitrilo (Oakwood, Inc.)(2,50 g, 9,22 mmoles) en MeOH (30 mL) se hidrogenó a RT con H_{2} y Pd/C al 10% (0,25 g) durante 14 h. El catalizador se filtró, y el producto filtrado se concentró para producir un aceite de color pardo.
mino]propil]oxo]benzonitrilo (Oakwood, Inc.)(2,50 g, 9,22 mmoles) en MeOH (30 mL) se hidrogenó a RT con H_{2} y Pd/C al 10% (0,25 g) durante 14 h. El catalizador se filtró, y el producto filtrado se concentró para producir un aceite de color pardo.
(b) Preparación de
4-[({2-amino-5-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}metil)amino]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa a) (1,00 g, 2,62 mmoles) y
{3-[4-amino-3-(aminometil)fenoxi]propil)-dietilamina
(1,3 g, 5,23 mmoles) en dioxano anhidro (20 mL) se calentó a
reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se
purificó mediante cromatografía instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
al 7%) para proporcionar una espuma de color pardo. MS (m/z): 484,2
(M+1). Calcd. para
C_{25}H_{33}N_{5}O_{3}S-483,23.
(c) Preparación de
4-{6-[3-(dietilamino)propoxi]-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada de
4-[({2-amino-5-[3-(dietilamino)propoxi]fenil}metil)amino]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa b) (0,73 g, 1,51 mmoles) y CDI (0,73 g, 4,53
mmoles) en DMF anhidra (10 mL) se le añadió NaH (dispersión en
aceite al 60%, 0,21 g, 5,29 mmoles) en porciones. Después de agitar
a RT durante la noche, la reacción se sofocó con la adición de
H_{2}O. El sólido de color tostado resultante se filtró, se secó,
y se utilizó en la siguiente etapa sin purificación. MS (m/z): 510,2
(M+1). Calcd. para
C_{26}H_{31}N_{5}O_{4}S-509,21.
(d) Preparación de
6-[3-(dietilamino)propoxi]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Una mezcla de 4-{6-[3-(dietilamino)propoxi]-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (0,50 g, 0,982 mmoles) y NaOH 5 N (0,6 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se aciduló, y se concentró hasta sequedad. Al sólido resultante se le añadió H_{3}PO_{4} concentrado (5 mL), y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se sofocó con H_{2}O, y se neutralizó mediante la adición de NH_{4}OH. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea (7% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El sólido se disolvió en MeOH, se añadió HCl 1 M en éter (0,35 mL), y la solución se concentró para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 438,2 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S-437,19.
Una mezcla de 4-{6-[3-(dietilamino)propoxi]-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (0,50 g, 0,982 mmoles) y NaOH 5 N (0,6 mL, 0,29 mmoles) en p-dioxano (2 mL) se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se aciduló, y se concentró hasta sequedad. Al sólido resultante se le añadió H_{3}PO_{4} concentrado (5 mL), y la solución se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió, se sofocó con H_{2}O, y se neutralizó mediante la adición de NH_{4}OH. El sólido se filtró y se purificó mediante cromatografía instantánea (7% MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para proporcionar un sólido de color amarillo claro. El sólido se disolvió en MeOH, se añadió HCl 1 M en éter (0,35 mL), y la solución se concentró para producir un sólido de color naranja. MS (m/z): 438,2 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{27}N_{5}O_{2}S-437,19.
(a) Preparación de
4-bromo-1-(bromometil)-2-nitrobenceno.
Una mezcla de
2-metil-3-nitrobenzoato
de metilo (Aldrich) (10 g, 46,29 mmoles), AIBN (1,90 g, 11,57
mmoles), y NBS (9,90 g, 55,56 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL)
se calentó a reflujo durante 72 h. La mezcla se enfrió y el sólido
resultante se filtró. El producto filtrado se concentró, y después
se purificó mediante cromatografía instantánea (10% EtOAc/Hexano)
para producir un sólido de color tostado.
(b) Preparación de
N-[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
A una suspensión agitada de NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,47
g, 11,72 mmoles) en DMF anhidra (40 mL) se le añadió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 1b) (2,55 g, 9,77 mmoles). Después de agitar a RT durante
1 h, se añadió
4-bromo-1-(bromometil)-2-nitrobenceno
(Etapa a) (2,88 g, 9,77 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a
RT durante 14 h. La mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se
purificaron mediante cromatografía instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para proporcionar una espuma de color
pardo. MS (m/z): 477,3 (M+2). Calcd. para
C_{29}H_{15}BrN_{4}O_{4}S-474,00.
(c) Preparación de
N-[(2-amino-4-bromofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida.
Una mezcla de
N-[(4-bromo-2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa b) (1,80 g, 3,79 mmoles), NH_{4}Cl (0,10 g, 1,89 mmoles),
y polvo de hierro (1,10 g, 18,94 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 10
mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró mientras
estuvo caliente. El producto filtrado se concentró, se disolvió en
agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron, y el aceite bruto de color pardo se utilizó en la
siguiente etapa sin purificación adicional. MS (m/z): 447,3 (M+2).
Calcd. para
C_{19}H_{17}BrN_{4}O_{2}S-444,03.
(d) Preparación de
[(2-amino-4-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una mezcla agitada de
N-[(2-amino-4-bromofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa c) (1,50 g, 3,37 mmoles) y morfolina (2,293 g, 33,70 mmoles)
en THF anhidro (30 mL) se le añadió (Ph_{3}P)_{4}Pd
(0,20 g, 1,69 mmoles). La mezcla se agitó a RT durante 2 h. La
mezcla se concentró, se disolvió en H_{2}O, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante
cromatografía en columna instantánea (1,5% MeOH/CH_{2}Cl_{2})
para proporcionar un sólido de color pardo claro. MS (m/z): 363,2
(M+2). Calcd. para
C_{15}H_{13}BrN_{4}S-360,00.
(e) Preparación de
7-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una mezcla agitada de
[(2-amino-4-bromofenil)metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa d) y CDI (1,21 g, 7,48 mmoles) en DMF anhidra (15 mL) se le
añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,35 g, 8,72 mmoles) en
porciones. Después de agitar a RT durante la noche, la reacción se
sofocó con la adición de H_{2}O. El sólido de color tostado se
filtró, se secó, y se trituró en EtOH para proporcionar un sólido
de color blanquecino. El producto se disolvió en MeOH y se añadió
HCl 1 M en Et_{2}O (2,2 mL). La solución se concentró y se secó
para producir un sólido de color tostado. MS (m/z): 368,2 (M+2).
Calcd. para C_{16}H_{11}BrN_{4}OS-385,98.
(a) Preparación de
4-(bromometil)-2-nitrobenceno-carbonitrilo.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
a partir de 3-nitro-p-tolunitrilo (Aldrich)
(10,40 g, 64,1 mmoles), NBS (13,65 g, 76,7 mmoles), y AIBN (1,1 g,
6,6 mmoles). La sustancia bruta se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/Hexano al 15% para
proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(b) Preparación de
4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobenceno
carbonitrilo. Se disolvió
4-(bromometil)-2-nitrobenceno
carbonitrilo (1,92 g, 7,9 mmoles) en 40 mL de CH_{3}CN. Se añadió
morfolina (1,0 mL, 11,4 mmoles) y la reacción cambió inmediatamente
de un color amarillo claro a naranja-tostado. La
mezcla de reacción se concentró a vacío. El residuo bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando CH_{2}Cl_{2} a CH_{2}Cl_{2}:MeOH 96:4 como
eluyente para producir un aceite de color pardo claro. MS
m/z: 248 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}-247,10.
(c) Preparación de
[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]-metilamina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14c a partir de
4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa b) (1,40 g, 5,7 mmoles) y BH_{5}\cdotTHF 1 M (25 mL,
25,0 mmoles). El aceite bruto de color pardo se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para producir un aceite
opaco. MS m/z: 252 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}-251,13.
(d) Preparación de
4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14e a partir de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (863 mg, 3,4 mmoles),
[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina
(Etapa c) (1,30 g, 3,4 mmoles), y 40 mL de dioxano. El residuo
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 7:3, después cambiando a
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de
color amarillo. MS m/z: 484 (M+1). Calcd. para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{5}S-483,16.
(e) Preparación de
4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-(3-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14g con
4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (750 mg, 1,6 mmoles), polvo de Fe (533 mg, 9,5
mmoles) y NH_{4}Cl (54 mg, 1,0 mmoles). Se obtuvo un sólido de
color amarillo. MS m/z: 454 (M+1). Calcd. para
C_{23}H_{27}N_{5}O_{3}S-453,18.
(f) Preparación de
4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 10e a partir de
4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (585 mg, 1,3 mmoles), NaH al 60% (180 mg, 4,5
mmoles), y CDI (670 mg, 4,1 mmoles). Se obtuvo un sólido de color
amarillo. MS m/z: 480 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{25}N_{5}O_{4}S-479,16.
(g) Preparación de
7-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3
tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14i utilizando 4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (460 mg 1,0 mmoles), y NaOH 1 N (15 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (20 mL). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 96:4 como eluyente para producir un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se purificó de nuevo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de color blanco que contenía algo de TEA. La sustancia anterior se disolvió en 15 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N (ac), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un sólido de color blanco. PF: 249-250ºC. MS m/z: 408 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S\cdot0,4H_{2}O: C, 60,82; H, 5,30; N, 16,89. Encontrado C, 60,81; H, 5,24; N, 16,67.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 14i utilizando 4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa f) (460 mg 1,0 mmoles), y NaOH 1 N (15 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (20 mL). El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 a 96:4 como eluyente para producir un sólido de color naranja. El sólido de color naranja se purificó de nuevo mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de color blanco que contenía algo de TEA. La sustancia anterior se disolvió en 15 mL de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con HCl 1 N (ac), salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un sólido de color blanco. PF: 249-250ºC. MS m/z: 408 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{21}N_{5}O_{2}S\cdot0,4H_{2}O: C, 60,82; H, 5,30; N, 16,89. Encontrado C, 60,81; H, 5,24; N, 16,67.
(a) Preparación de
(terc-butoxi)-N-(4-metil-3-nitrofenil)carboxamida.
Se disolvió
4-metil-3-nitroanilina
(1,05 g, 6,9 mmoles) (Aldrich) en 20 mL de THF. Se añadieron
Na_{2}CO_{3} (755 mg, 7,1 mmoles) (Mallinckrodt) y dicarbonato
de terc-butilo (1,75 mL, 7,6 mmoles) (Aldrich) y la solución
se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el
producto filtrado se concentró a vacío. El residuo bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 15% como eluyente para producir un sólido de color
amarillo claro. MS m/z: 251 (M-1). Calcd.
para C_{12}H_{16}N_{2}O_{4}-252,11.
(b) Preparación de
(terc-butoxi)-N-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
(terc-butoxi)-N-(4-metil-3-nitrofenil)carboxamida
(4,75 g, 18,8 mmoles), NBS (3,99 g, 22,4 mmoles), y AIBN (0,30 g,
1,9 mmoles). Se añadió AIBN adicional (0,7 g) en porciones a lo
largo de 24 h para completar la reacción. El producto bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando EtOAc/Hexano al 7,5% a EtOAc/Hexano al 20% para
proporcionar un sólido de color amarillo claro.
(c) Preparación de
(terc-butoxi)-N-(3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carbonilamino]-metil}fenil)carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e
utilizando
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 1b) (2,06 g, 7,9 mmoles), NaH al 60% (383 mg, 9,6 mmoles),
(terc-butoxi)-N-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]carboxamida
(Etapa b) (2,61 g, 7,9 mmoles), y 40 mL de DMF anhidra. El producto
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando EtOAc/CH_{2}Cl_{2} 15% para producir un sólido
de color pardo. MS m/z: 512 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{25}N_{5}O_{6}S-511,15.
(d) Preparación de
(terc-butoxi)-N-(3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}-fenil)carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
utilizando
(terc-butoxi)-N-(3-nitro-4-{[prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))
carbonilamino]metil}fenil)carboxamida (Etapa c) (2,28
g, 4,4 mmoles), morfolina (7,6 mL, 86,9 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (750 mg, 0,7 mmoles) para
producir un residuo de color pardo que se contaminó con
P(O)Ph_{3}. Este material bruto se utilizó sin
purificación adicional.
(e) Preparación de
N-(3-amino-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}fenil)(terc-butoxi)carboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 8g
utilizando
(terc-Butoxi)-N-(3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil)-fenil)carboxamida
(2,05 g, 4,8 mmoles), polvo de Fe (1,35 g, 24,2 mmoles), y
NH_{4}Cl (124 mg, 2,3 mmoles). El aceite bruto se utilizó sin
purificación adicional. MS m/z: 398 (M+1). Calcd. para
C_{20}H_{23}N_{5}O_{2}S-397,16.
(f) Preparación de
7-amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
El compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 10e
utilizando
N-(3-amino-4-([(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-amino]metil}fenil)(terc-butoxi)carboxamida
(Etapa e) (1,6 g, 4,0 mmoles), CDI (1,6 g, 9,9 mmoles), y NaH al
60% (450 mg, 1,3 mmoles). El sólido bruto contenía la anilina y la
anilina protegida con BOC. La sustancia bruta se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3 para proporcionar a mezcla de los dos
productos. El sólido se disolvió en 8 mL de CH_{2}Cl_{2}. El
producto protegido con BOC no era soluble y la solución se filtró
para producir la amina protegida con BOC en forma de un sólido de
color blanquecino. MS m/z: 424 (M+1). El producto filtrado
se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC prep.
(MeCN:H_{2}O:0,1% TFA) para producir la anilina producto en forma
de un sólido de color herrumbre. MS m/z: 324 (M+1). Calcd. para
C_{16}H_{13}N_{5}OS-323,08.
(a) Preparación de
6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14b a partir de bromuro de
3-nitro-2-cianobencilo
(1,95 g, 8,1 mmoles), hexametilenimina (Aldrich) (1,0 mL, 8,9
mmoles), y 40 mL de acetonitrilo. El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2} inicialmente para separar mediante lavado la
sustancia no polar, y después CH_{2}Cl_{2}:EtOAc:MeOH 70:30:2
como eluyente para proporcionar un aceite de color pardo. MS
m/z: 260 (M+1). Calcd. para
C_{14}H_{17}N_{3}O_{2}-259,13.
(b) Preparación de
[6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitrofenil]metilamina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14c a partir de
6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitro-bencenocarbonitrilo
(Etapa a) (1,40 g, 5,4 mmoles) y BH_{3}\cdotTHF 1 M (25 mL, 25
mmoles) para producir un aceite de color pardo claro. MS m/z:
264 (M+1). Calcd. para
C_{14}H_{21}N_{3}O_{2}-263,16.
(c) Preparación de
4-({[6-(azaperhidroepinilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14f a partir de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo ) (1,62 g, 4,2 mmoles) y
[6-(azaperhidroepinil-
metil)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa b) (1,06 g, 4,3 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 496 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}N_{5}O_{4}S-495,19.
metil)-2-nitrofenil]metilamina (Etapa b) (1,06 g, 4,3 mmoles). El aceite bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 496 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{29}N_{5}O_{4}S-495,19.
(d) Preparación de
4-({[2-amino-6-(azaperhidroepinilmetil)fenilmetil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14g a partir de
4-({[6-(azaperhidroepi-
nilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,7 g, 3,4 mmoles), polvo de Fe (966 mg, 17,3 mmoles), y NH_{4}Cl (96 mg, 1,8 mmoles) para producir un residuo de color pardo. MS m/z: 466 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S-465,22.
nilmetil)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,7 g, 3,4 mmoles), polvo de Fe (966 mg, 17,3 mmoles), y NH_{4}Cl (96 mg, 1,8 mmoles) para producir un residuo de color pardo. MS m/z: 466 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{2}S-465,22.
(e) Preparación de
4-[5-(azaperhidroepinilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 10e a partir de
4-({[2-amino-6-(azaperhidroepinilmetil)-fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (380 mg, 0,82 mmoles), NaH al 60% (115 mg, 2,9
mmoles), CDI (408 mg, 2,5 mmoles), y 20 mL de DMF anhidra para
producir un sólido de color pardo. MS m/z: 492 (M+1). Calcd.
para C_{26}H_{29}N_{5}O_{3}S-491,20.
(f) Preparación de
5-(azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 15
a partir de
4-[5-(azaperhidroepinilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (609 mg, 1,3 mmoles), 5 mL de NaOH 1 N, y 20 mL
de H_{2}SO_{4} conc. El sólido bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5. Este sólido resultante se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó (2X) con HCl 1 N (ac). Las capas acuosas
combinadas se neutralizaron con NaOH 1 N (ac) y se extrajeron con
CH_{2}Cl_{2} (3X). Las capas de CH_{2}Cl_{2} combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron
a vacío para producir un sólido de color blanquecino. PF:
202-204ºC. MS m/z: 420 (M+1). Anál. Calcd.
para C_{23}H_{25}N_{5}OS: C, 65,84; H, 6,01; N, 16,69.
Encontrado C, 65,70; H 6,10; N, 16,84.
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(a) Preparación de
3-metoxi-1-(4-metil-3-nitrofenil)-benceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
12a a partir de
4-bromo-2-nitrotolueno
(Aldrich) (4,69 g, 21,7 mmoles), ácido
3-metoxifenilborónico (Aldrich) (3,45 g, 22,7
mmoles), Na_{2}CO_{3} 2M (25 mL, 50,0 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{4} (750 mg, 0,65 mmoles), y 75 mL de
tolueno/20 mL de EtOH. El residuo bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
Hexano:EtOAc 95:5 para proporcionar un aceite de color amarillo
claro, que se solidificó al reposar.
(b) Preparación de
1-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]-3-metoxibenceno.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
3-metoxi-1-(4-metil-3-nitrofenil)benceno
(Etapa a) (4,72 g, 19,4 mmoles), NBS (4,16 g, 23,4 mmoles), y AIBN
(0,40 g, 2,4 mmoles). El producto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/Hexano al 5% para proporcionar un aceite de color amarillo
claro que se solidificó al reposar.
(c) Preparación de
N-{[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]-metil}prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))car-boxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6e
utilizando
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 1b) (1,39 g, 5,3 mmoles), NaH al 60% (260 mg, 6,5 mmoles),
y
1-[4-(bromometil)-3-nitrofenil]-3-metoxibenceno
(Etapa b) (1,71 g, 5,3 mmoles). El aceite bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente para proporcionar un aceite
de color pardo que se solidificó al reposar. MS m/z: 503
(M+1). Calcd. para
C_{26}H_{22}N_{4}O_{5}S-502,13.
(d) Preparación de
{[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6f
utilizando
N-{[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]metil}prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa c) (2,03 g, 4,0 mmoles), morfolina (3,5 mL, 40,0 mmoles), y
Pd(PPh_{3})_{4} (105 mg, 0,09 mmoles). El aceite
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 a 97:3 para producir
un aceite de color rojo, que contenía algo de
P(O)Ph_{3}. Esta sustancia se utilizó sin
purificación adicional. MS m/z: 419 (M+1). Calcd. para
C_{22}H_{18}N_{4}O_{3}S-418,11.
(e) Preparación de
{[2-amino-4-(3-metoxifenil)fenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
utilizando
{[4-(3-metoxifenil)-2-nitrofenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(1,12 g, 2,7 mmoles), polvo de Fe (751 mg, 13,5 mmoles), y
NH_{4}Cl (105 mg, 2,0 mmoles) para producir un sólido de color
rojo-pardo. MS m/z: 389 (M+1). Calcd. para
C_{22}H_{20}N_{4}OS-388,14.
(f) Preparación de
7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
10e utilizando
{[2-amino-4-(3-metoxifenil)fenil]-metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa e) (830 mg, 2,1 mmoles), NaH al 60% (298 mg, 7,5 mmoles), y
CDI (1,03 g, 6,3 mmoles). El sólido bruto se recristalizó a partir
de EtOAc para producir un sólido de color blanquecino. PF:
256-258ºC. MS m/z: 415 (M+1). Anál. Calcd.
para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 66,65; H, 4,38; N, 13,52.
Encontrado: C, 66,64; H, 4,46; N, 13,53.
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Se suspendió NaH al 60% (198 mg, 4,95 mmoles) en
10 mL de DMF seca y la mezcla se enfrió a 0ºC. Se añadió etanotiol
(0,36 mL, 4,86 mmoles) gota a gota. Después de completar la adición
la reacción se agitó durante 15 min a RT. Se disolvió
7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Ejemplo 30) (346 mg, 0,83 mmoles) en 20 mL de DMF seca y se añadió
gota a gota a la solución de la sal de sodio. La solución de color
naranja claro se agitó y se calentó a reflujo 4,5 h. La mezcla de
reacción se enfrió a RT y se sofocó con H_{2}O. La solución se
agitó durante 15 h a RT. Los precipitados resultantes se filtraron
y se lavaron con H_{2}O y hexano para obtener el compuesto del
título en forma de un sólido de color amarillo claro. PF:
320-322ºC. MS m/z: 401 (M+1). Anál. Calcd.
para C_{22}H_{16}N_{4}O_{2}S\cdotO.2H_{2}O: C, 65,40;
H, 4,09; N, 13,87. Encontrado: C, 65,07; H, 4,13; N, 13,53.
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Se disolvió
7-(3-hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Ejemplo 31) (100 mg, 0,25 mmoles) en 10 mL de DMF seca y se añadió
NaH al 60% (19 mg, 0,48 mmoles). La reacción se agitó durante 15
min a RT, y se añadió hidrocloruro de
1-(2-cloroetil)piperidina. Después de agitar
a RT durante 1,5 h, la reacción se agitó a 80ºC durante 4 h. La
reacción se enfrió a RT, y se sofocó con H_{2}O. Después de
agitar durante 2 h, el precipitado resultante se filtró y se lavó
con H_{2}O y hexano. El sólido bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para producir un sólido de
color blanquecino. PF: 206-208ºC. MS m/z: 512
(M+1). Anál. Calcd. para
C_{29}H_{29}N_{5}O_{2}S\cdot1,2H_{2}O: C, 65,32; H,
5,94; N, 13,13. Encontrado: C, 65,12; H, 5,69; N, 13,00.
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(a) Preparación de
2-nitro-4-(piperidilmetil)benceno-carbonitrilo.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
26b a partir de bromuro de
3-nitro-4-cianobencilo
(1,82 g, 7,6 mmoles) y piperidina (1,4 mL, 14,2 mmoles). El residuo
bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 9:1 como eluyente para
producir un aceite de color amarillo claro. MS m/z: 246
(M+1). Calcd. para
C_{13}H_{15}N_{3}O_{2}-245,12.
(b) Preparación de
[2-nitro-4-(piperidilmetil)fenil]-metilamina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14c a partir de
2-nitro-4-(piperidilmetil)-bencenocarbonitrilo
(Etapa a) (1,25 g, 5,1 mmoles) y BH_{3}\cdotTHF 1M (20 mL, 20,0
mmoles) para producir un aceite de color pardo. MS m/z: 250
(M+1). Calcd. para
C_{13}H_{19}N_{3}O_{2}-249,15.
(c) Preparación de
4-({[2-nitro-4-(piperidilmetil)-fenil]-metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14f a partir de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo 14e) (1,40 mg, 3,7 mmoles) y
[2-nitro-4-(piperidilmetil)fenil]-metilamina
(Etapa b) (1,14 g, 4,6 mmoles). El residuo bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 97:3 para obtener un aceite de color naranja.
MS m/z: 482 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{27}N_{4}O_{4}S-481,18.
(d) Preparación de
4-({[2-amino-4-(piperidilmetil)-fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14g a partir de
4-({[2-nitro-4-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa c) (450 mg, 0,93 mmoles), polvo de Fe (288 mg, 5,2
mmoles) y NH_{4}Cl (35 mg, 0,70 mmoles) para producir un sólido
de color amarillo. MS m/z: 452 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}S-451,20.
(e) Preparación de
4-[2-oxo-7-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 10e a partir de
4-({[2-amino-4-(piperidilmetil)fenil]metil}-amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (350 mg, 0,78 mmoles), NaH al 60% (105 mg, 2,6
mmoles), y CDI (377 mg, 2,3 mmoles). La sustancia bruta se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 a 9:1 para producir un sólido oleoso de
color amarillo. MS m/z: 478 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{27}N_{5}O_{3}S-477,18.
(f) Preparación de
7-(Piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14i utilizando
4-[2-oxo-7-(piperidilmetil)(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)1-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (150 mg, 0,31 mmoles), y NaOH 1 N (4 mL) y
H_{2}SO_{4} conc. (6 mL). El sólido bruto se purificó mediante
cromatografía TLC prep sobre placas de gel de sílice de 1000 \mum
de espesor utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 93:7 como eluyente y
eluyendo dos veces para producir un sólido de color tostado. MS
m/z: 406 (M+1). Calcd. para
C_{22}H_{23}N_{5}OS-405,16.
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\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Se suspendió
5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Ejemplo 6) (576 mg, 1,5 mmoles) en 15 mL de DMF anhidra y se
añadió NaH al 60% (74 mg, 1,9 mmoles) en porciones a lo largo de
varios minutos. La mezcla se calentó a 45ºC durante 15 min para
ayudar a disolver los sólidos, después se enfrió a RT. Al cabo de
1,5 h, se añadió gota a gota cloruro de
4-metoxibencilo (0,23 mL, 1,7 mmoles) (Aldrich). La
reacción se agitó durante 4 h, después se añadió H_{2}O y la
solución se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se repartió
entre EtOAc:H_{2}O y la porción acuosa se extrajo con EtOAc (3X).
Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un
sólido rojizo. MS m/z: 507. Calcd. para
C_{24}H_{19}BrN_{4}O_{2}S-506,04.
(b) Preparación de
1-[(4-metoxifenil)metil]-5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Se agitaron
5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Etapa a) (140 mg, 0,28 mmoles) y ácido fenilborónico (40 mg, 0,32 mmoles) (Aldrich) en 9 mL de tolueno/2 mL de EtOH. A esta mezcla se le añadió Na_{2}CO_{3} 2 M (0,75 mL, 1,5 mmoles), después Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,01 mmoles). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para obtener un sólido de color naranja-rojo que contenía algo de P(O)Ph_{3}. La sustancia anterior se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
(Etapa a) (140 mg, 0,28 mmoles) y ácido fenilborónico (40 mg, 0,32 mmoles) (Aldrich) en 9 mL de tolueno/2 mL de EtOH. A esta mezcla se le añadió Na_{2}CO_{3} 2 M (0,75 mL, 1,5 mmoles), después Pd(PPh_{3})_{4} (10 mg, 0,01 mmoles). La mezcla se agitó a 80ºC durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para obtener un sólido de color naranja-rojo que contenía algo de P(O)Ph_{3}. La sustancia anterior se utilizó para la siguiente etapa sin purificación adicional.
(c) Preparación de
5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Se disolvió
1-[(4-metoxifenil)-metil]-5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Etapa b) (100 mg, 0,20 mmoles) en 10 mL de CH_{2}Cl_{2}. Se
añadieron TFA (0,16 mL, 2,1 mmoles) y anisol (0,22 mL, 2,0 mmoles),
y la reacción se agitó a reflujo durante 30 h. La reacción se enfrió
a RT y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con NaHCO_{3} (ac) saturado, salmuera,
se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío. El sólido bruto se
purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice
utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 95:5 como eluyente para obtener un
sólido de color amarillo claro. MS m/z: 385 (M+1). Calcd.
para C_{22}H_{16}N_{4}OS-384,10.
\vskip1.000000\baselineskip
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(a) Preparación de
2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 6a a partir de etionamida (Sigma) (4,05 g, 24,4 mmoles) y
bromopiruvato de etilo (3,3 mL, 23,7 mmoles) para producir un
sólido de color amarillo. MS m/z: 263 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{14}N_{2}O_{2}S-262,08.
(b) Preparación de ácido
2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6b
a partir de
2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxilato
de etilo (Etapa a) (6,9 g) y NaOH 1 N (72 mL, 72,0 mmoles) para
producir un sólido de color amarillo.
(c) Preparación de
N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]prop-2-eniloxicarboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6c
a partir de ácido
2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazolo-4-carboxílico
(Etapa b) (4,4 g, 18,8 mmoles), TEA (3,2 mL, 23,0 mmoles), DPPA
(6,0 mL, 27,8 mmoles), y alcohol alílico (12,5 mL, 183,8 mmoles).
El sólido bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 8:2 como eluyente
para proporcionar un sólido de color amarillo. MS m/z: 290 (M+1).
Calcd. para
C_{14}H_{15}N_{3}O_{2}S-289,09.
(d) Preparación de
N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]-N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxicarboxamida.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6d
utilizando
N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]prop-2-eniloxicarboxamida
(Etapa c) (1,26 g, 4,4 mmoles), NaH al 60% (215 mg, 5,4 mmoles), y
bromuro de 2-nitrobencilo (955 mg, 4,4 mmoles). El
residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea sobre
gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH 99:1 como eluyente
para proporcionar un aceite de color rojo-pardo
oscuro. MS m/z: 425 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{20}N_{4}O_{4}S-424,12.
(e) Preparación de
[2-(2-etil-4-piridil)(1,3-tiazol-4-il)][(2-nitrofenil)metil]amina.
Se agitaron
N-[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]-N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxicarboxamida
(1,58 g, 3,7 mmoles), morfolina (3,25 mL, 37,2 mmoles), y Pd
(PPh_{3})_{4} (129 mg, 0,11 mmoles) en THF anhidro (25
mL) durante 6 h. Se añadió
poli(estireno-co-cloruro de
vinilbencilo-co-divinilbenceno (100
mg) (Aldrich) a la mezcla de reacción para que reaccionara con
P(O)Ph_{3}. La mezcla de reacción se agitó durante
15 min después se filtró sobre un lecho de Celite®. El producto
filtrado se concentró a vacío, después se disolvió en EtOAc y se
lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2X). Las
capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite de
color pardo claro que contenía algo de morfolina. Esta sustancia se
utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 340. Calcd. para
C_{17}H_{16}N_{4}O_{2}S-340,10.
(f) Preparación de
[(2-aminofenil)metil][2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)]amina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo 6g
utilizando
[2-(2-etil(4-piridil))(1,3-tiazol-4-il)][(2-nitrofenil)metil]amina
(Etapa e) (1,58 g), polvo de Fe (1,01 g, 18,1 mmoles), y NH_{4}Cl
(110 mg, 2,1 mmoles). El producto bruto se purificó mediante
cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:MeOH 98:2 como eluyente para producir un sólido de
color pardo claro. MS m/z: 311 (M+1). Calcd. para
C_{17}H_{18}N_{4}S-310,13.
(g) Preparación de
3-[2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
10e utilizando
[(2-aminofenil)metil][2-(2-etil(4-piridil))-(1,3-tiazol-4-il)]amina
(Etapa f) (550 mg, 1,8 mmoles), NaH al 60% (250 mg, 6,3 mmoles), y
CDI (877 mg, 5,4 mmoles) para producir un sólido de color
blanquecino. PF: 239-240ºC. MS m/z: 337
(M+1). Anál. Calcd. para
C_{18}H_{16}N_{4}OS\cdot0,1H_{2}O: C, 63,92; H, 4,83; N,
16,57. Encontrado: C, 63,75; H, 4,81; N, 16,40.
(a) Preparación de
N-({[(2-nitro-5-piperidilfenil)metil]-amino)tioxometil)benzamida.
A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1M (Fluka)
(25 mL, 25 mmoles) se le añadió una solución de
2-nitro-5-piperidil-bencenocarbonitrilo
(J. Med. Chem. 1985, 28, 1387; 1,01 g, 4,4 mmoles) en THF
(10 mL) gota a gota. Al cabo de 0,25 h la reacción se templó a RT.
Al cabo de 18 h adicionales, se eliminó a vacío una mitad del
disolvente. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl
al 10% (30 mL) y se calentó a reflujo. Al cabo de 2 h la solución se
enfrió a RT y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La
solución acuosa se lavó con benceno, se alcalinizó con NaOH 1 N y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron a vacío. El residuo se disolvió en CHCl_{3} (40 mL)
y a esta solución se le añadió isotiocianato de benzoilo (Aldrich)
(0,55 mL) seguido de Et_{3}N (0,60 mL). La solución de color
verde-amarillo se calentó a 61ºC. Al cabo de 2 h la
reacción se enfrió a RT, se concentró a vacío, y se purificó
mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 3:1, 7:3)
como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo.
MS m/z: 399 (M+1). Calcd. para
C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}S-398,14.
(b) Preparación de
[(2-nitro-5-piperidilfenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina.
A una suspensión de
N-({[(2-nitro-5-piperidilfenil)metil]amino}tioxometil)benzamida
(Etapa a) (427, 1,1 mmoles) mg) en MeOH acuoso al 70% se le
añadieron K_{2}CO_{3} (203 mg, 1,4 mmoles) y la reacción se
calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h la reacción se enfrió a RT y a
la mezcla de reacción se le añadió hidrobromuro de
2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona
(309 mg, 1,1 mmoles) y la mezcla se calentó a 45ºC. Al cabo de 2 h
la mezcla de reacción se enfrió a RT y se purificó mediante
cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (99:1, 49:1)
como eluyente para proporcionar un sólido de color
verde-pardo. MS m/z: 396 (M+1); 394
(M-1). Calcd. para
C_{20}H_{21}N_{5}O_{2}S-395,14.
(c) Preparación de
6-piperidil-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una suspensión de
[(2-nitro-5-piperidilfenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina
(Etapa b) (154 mg, 0,4 mmoles) en EtOH acuoso al 70% se le
añadieron NH_{4}Cl (21 mg, 0,4 mmoles) seguido de polvo de Fe (91
mg, 1,6 mmoles) y la reacción se calentó a 74ºC. Al cabo de 1 h, la
reacción se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se
concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con
benceno y se disolvió en DMF (4 mL). A esta solución se le añadió
CDI (Aldrich) (191 mg, 1,2 mmoles) seguido de NaH al 95% (32 mg,
1,3 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15
h, se añadió H_{2}O (15 mL) y el precipitado se filtró, se lavó
con H_{2}O después EtOAc y se secó a vacío para producir un sólido
de color blanquecino. Pf: >272ºC. MS m/z: 392 (M+1); 390
(M-1). Anál. Calcd. para
C_{21}H_{21}N_{5}OS\cdot0,25 H_{2}O: C, 63,45; H, 5,49; N,
17,62. Encontrado: C, 63,42; H, 5,38; N, 17,77.
(a) Preparación de
5-{[2-(dimetilamino)etil]metilamino}-2-nitrobencenocarbonitrilo.
A una solución de
5-cloro-2-nitro-benzonitrilo
(Aldrich) (5,17 g, 28,3 mmoles) en DMF (40 mL) se le añadió
N,N,N'-trimetiletilendiamina (Aldrich) (11,0 mL,
84,6 mmoles) a través de una jeringa, y la reacción se calentó a
50ºC. Al cabo de 2 h la reacción se vertió en H_{2}O (150 mL) y
el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó para
producir un sólido amorfo de color amarillo brillante. MS m/z: 249
(M+1). Calcd. para
C_{12}H_{16}N_{4}O_{2}-248,13.
(b) Preparación de
[3-(aminometil)-4-nitrofenil][2-(dimetilamino)etil]metilamina.
A una solución refrigerada
(0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1M (Fluka) (80 mL, 80,0 mmoles) se le añadió 5-{[2-(dimetilamino)etil]-metilamino}-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (4,01 g, 16,1 mmoles) en porciones a lo largo de un período de 0,25 h. Al cabo de 0,5 h, la reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a RT, y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se lavó con benceno, se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo dorado. MS m/z: 253 (M+1).
(0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1M (Fluka) (80 mL, 80,0 mmoles) se le añadió 5-{[2-(dimetilamino)etil]-metilamino}-2-nitrobencenocarbonitrilo (Etapa a) (4,01 g, 16,1 mmoles) en porciones a lo largo de un período de 0,25 h. Al cabo de 0,5 h, la reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a RT, y las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se lavó con benceno, se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un aceite de color pardo dorado. MS m/z: 253 (M+1).
(c) Preparación de
N-({(5-{[2-(dimetilamino)etil]metil-amino}-2-nitrofenil)metil]amino}-tioxometil)benzamida.
A una solución de
[3-(aminometil)-4-nitrofenil][2-(dimetilamino)etil]metilamina
(Etapa b) (3,26 g, 12,9 mmoles) en 100 mL de CHCl_{3} se le
añadió isotiocianato de benzoilo (Aldrich) (1,85 mL, 13,8 mmoles) y
la solución de reacción se calentó a 61ºC. Al cabo de 2 h la
reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en una cantidad mínima de CHCl_{3} y esta solución se
añadió gota a gota a 300 mL de tolueno. El precipitado de color
amarillo que se formó se filtró y el producto filtrado se concentró
a vacío. El residuo se agitó vigorosamente durante la noche con
hexanos y los sólidos se filtraron, se lavaron con hexanos, y se
secaron a vacío para producir un polvo de color amarillo. MS m/z:
416 (M+1); 414 (M-1). Calcd. para
C_{20}H_{25}N_{5}O_{3}S-415,17.
(d) Preparación de
[2-(dimetilamino)etil]metil(4-nitro-3-{[(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amino]-metil}fenil)-amina.
A una suspensión de
N-(([(5-{[2-(dimetilamino)etil]-metilamino}-2-nitrofenil)metil]-amino}-tioxometil)benzamida
(Etapa c) (1,09 g, 2,6 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (31 mL) se le
añadió K_{2}CO_{3} (416 mg, 3,0 mmoles) y la reacción se
calentó a 65ºC. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió a (45ºC) y
se añadió hidrobromuro de
2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona
(838 mg, 3,0 mmoles). Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se
enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con
CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 M en MeOH (49:1, 19:1) como eluyente
para proporcionar un sólido amorfo de color amarillo. MS m/z:
413 (M+1); 411(M-1). Calcd. para
C_{20}H_{24}N_{6}O_{2}S-412,17.
(e) Preparación de
6-{[2-(dimetilamino)etil]-(metil)-amino)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una suspensión de
2-(dimetilamino)etil]metil(4-nitro-3-{[(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amino]-metil}
fenil)amina (288 mg, 0,7 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (14 mL) se le añadió NH_{4}Cl (45 mg, 0,8 mmoles) seguido de polvo de Fe (175 mg, 3,1 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 4 h la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (343 mg) seguido de NaH al 95% (54 mg) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (25 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un polvo de color blanquecino. Pf: 254-257ºC. MS m/z: 409 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{24}N_{6}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 60,41; H, 6,04; N, 20,13. Encontrado: C, 60,15; H, 5,93; N, 20,04.
fenil)amina (288 mg, 0,7 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (14 mL) se le añadió NH_{4}Cl (45 mg, 0,8 mmoles) seguido de polvo de Fe (175 mg, 3,1 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 4 h la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 10 mL de DMF. A esta solución se le añadió CDI (343 mg) seguido de NaH al 95% (54 mg) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (25 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un polvo de color blanquecino. Pf: 254-257ºC. MS m/z: 409 (M+1). Anál. Calcd. para C_{21}H_{24}N_{6}OS\cdot0,5 H_{2}O: C, 60,41; H, 6,04; N, 20,13. Encontrado: C, 60,15; H, 5,93; N, 20,04.
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(a) Preparación de
5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobenceno-carbonitrilo.
A una solución de
5-cloro-2-nitro-benzonitrilo
(Aldrich) (9,70 g, 53,1 mmoles) en 100 mL de DMF se le añadió
1-metilpiperazina (Aldrich) (17,0 mL, 153,2 mmoles)
y la reacción se calentó a 50ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se
vertió en H_{2}O (200 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con
H_{2}O y se secó para producir un sólido amorfo de color amarillo
brillante. MS m/z: 247 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{14}N_{4}O_{2}-246,11.
(b) Preparación de
[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metilamina.
A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka)
(79 mL, 79 mmoles) se le añadió
5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (3,90 g, 16,0 mmoles) en porciones a lo largo de un
período de 0,25 h. Después de la adición completa, la reacción se
templó a RT. Después de 16 h adicionales el disolvente se concentró
hasta la mitad de su volumen original. La solución concentrada se
añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se calentó a reflujo
durante 3h. Después de enfriar a RT, los sólidos se filtraron y las
sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se
alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron a vacío para producir un aceite de color amarillo.
MS m/z: 251 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{18}N_{4}O_{2}-250,14.
(c) Preparación de
N-[(([5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]metil}amino)tioxometil]-benzamida.
A una solución de
[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metilamina
(Etapa b) (2,85 g, 11,4 mmoles) en 100 mL CHCl_{3} se le añadió
isotiocianato de benzoilo (Aldrich) (1,70 mL, 12,6 mmoles) y la
solución de reacción se calentó a 61ºC. Al cabo de 3,5 h, la
reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía
instantánea con CH_{2}Cl_{2}:NH_{3} 2 M en MeOH (19:1) como
eluyente. El residuo impuro se agitó sobre hexanos y los sólidos se
filtraron y se secaron para proporcionar un sólido amorfo de color
amarillo. MS m/z: 414 (M+1); 412 (M-1).
Calcd. para
C_{20}H_{23}N_{5}O_{3}S-413,15.
(d) Preparación de
{[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metil)(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina.
A una suspensión de
N-[({[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]metil}-amino)-tioxometil]-benzamida
(Etapa c) (1,47 g, 3,5 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (50 mL) se le
añadió K_{2}CO_{3} (550 mg, 3,9 mmoles) y la reacción se
calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió a 40ºC, y
se añadió hidrobromuro de
2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona
(990 mg, 3,5 mmoles). Al cabo de 1 h, la mezcla de reacción se
enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (19:1) como eluyente para proporcionar un
sólido amorfo de color amarillo-naranja. MS
m/z: 411 (M+1); 409 (M-1). Calcd. para
C_{20}H_{22}N_{6}O_{2}S-410,15.
(e) Preparación de
6-(4-metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una suspensión de
{[5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrofenil]-metil}(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina
(Etapa d) (614 mg, 1,5 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (28 mL) se le
añadió NH_{4}Cl (92 mg, 1,7 mmoles) seguido de polvo de hierro
(411 mg, 7,4 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 2 h
la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de
Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo
del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 15 mL de DMF. A
esta solución se le añadió CDI (729 mg, 4,5 mmoles) seguido de NaH
al 95% (109 mg, 4,5 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de
gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (50 mL) y el precipitado
se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para
producir un polvo blanquecino. Pf: 301-304ºC. MS
m/z: 407 (M+1); 405 (M-1). Calcd. para
C_{21}H_{22}N_{6}OS-406,16.
(a) Preparación de
[4-(3,4-difluorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)metil]amina.
A una suspensión agitada
(40ºC) de amino([(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (624 mg, 2,9 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (30 mL) se le añadió bromuro de 3,4-fluorofenacilo (Maybridge) (689 mg, 2,9 mmoles) y la reacción se agitó a 40ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc (9:1, 4:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo. MS m/z: 348 (M+1); 346 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{11}F_{2}N_{3}O_{2}S-347,05.
(40ºC) de amino([(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (624 mg, 2,9 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (30 mL) se le añadió bromuro de 3,4-fluorofenacilo (Maybridge) (689 mg, 2,9 mmoles) y la reacción se agitó a 40ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc (9:1, 4:1) como eluyente para proporcionar un sólido de color amarillo. MS m/z: 348 (M+1); 346 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{11}F_{2}N_{3}O_{2}S-347,05.
(b) Preparación de
3-[4-(3,4-difluorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una suspensión de
[4-(3,4-difluorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)-metil]amina
(Etapa a) (860 mg, 2,5 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (28 mL) se le
añadió NH_{4}Cl (148 mg, 2,8 mmoles) seguido de polvo de hierro
(683 mg, 12,2 mmoles) y la reacción se calentó a 75ºC. Al cabo de 2
h, la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de
Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo
del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 20 mL de DMF. A
esta solución se le añadió CDI (997 mg, 6,1 mmoles) seguido de NaH
al 95% (178 mg, 7,4 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de
gas. Al cabo de 15 h, se añadió H_{2}O (50 mL) y el precipitado
se filtró, se lavó con H_{2}O, MeOH y se añadió EtOAc y se secó a
vacío para producir un sólido de color blanco. Pf:
289-293ºC. MS m/z: 344 (M+1); 342
(M-1). Anál. Calcd. para
C_{17}H_{11}F_{2}N_{3}OS\cdot0,10 H_{2}O: C, 59,15; H,
3,27; N, 12,08. Encontrado: C, 59,09; H, 3,21; N, 12,17.
(a) Preparación de
5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrobenceno
carbonitrilo. A una suspensión de
2,4-dimetilfenol (Aldrich) (3,6 mL, 29,8 mmoles) y
NaH al 95% (717 mg, 29,8 mmoles) en 30 mL de DMF se le añadió
5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo
(Combi-Blocks) (4,45 g, 26,8 mmoles). La mezcla de
reacción se calentó a 50ºC durante 4 h, después se vertió en 120 mL
de H_{2}O. El producto precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O
y se secó a vacío para producir un sólido amorfo de color amarillo
que se utilizó sin purificación adicional. MS m/z: 286 (M+1).
Calcd. para
C_{15}H_{12}N_{2}O_{3}-268,08.
(b) Preparación de
N-L[({[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)tioxometil]-benzamida.
A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka)
(100 mL, 100 mmoles) se le añadió
5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (4,03 g, 15,0 mmoles) en porciones. Después de la adición
completa, la reacción se templó a RT. Al cabo de 18 h el disolvente
se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución
concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se
calentó a reflujo durante 2 h. La solución se enfrió a RT y las
sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa se
alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con H_{2}O, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío. El residuo se
disolvió en 100 mL CHCl_{3} y a la suspensión se le añadió
isotiocianato de benzoilo (2,0 mL, 15 mmoles). Después de calentar a
61ºC durante 2 h la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante
cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 17:3, 3:1, 0:1)
como eluyente. MS m/z: 436 (M+1); 434 (M-1). Calcd.
para C_{23}H_{21}N_{3}O_{4}S-435,13.
(c) Preparación de
{[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-metil}(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina.
A una solución de
N-[({[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]metil}amino)tioxometil]benzamida
(Etapa b) (956 mg, 2,2 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (50 mL) se le
añadió K_{2}CO_{3} (367 mg, 2,7 mmoles) y la reacción se calentó
a reflujo. Al cabo de 3 h, la reacción se enfrió a 40ºC y se añadió
hidrobromuro de
2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona
(624 mg, 2,2 mmoles). Al cabo de 1,5 h, la mezcla de reacción se
enfrió a RT, se concentraron a vacío y se purificó mediante
cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1, 3:1, 1:1) como
eluyente para proporcionar un espuma de color naranja. MS
m/z: 433 (M+1); 431 (M-1). Calcd. para
C_{23}H_{20}N_{4}O_{3}S-432,13.
(d) Preparación de
6-(2,4-dimetilfenoxi)-3-(4-(4-piridil)-(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una suspensión de
{[5-(2,4-dimetilfenoxi)-2-nitrofenil]-metil}(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina
(Etapa c) (125 mg, 0,3 mmoles) en EtOH acuoso al 80% (6 mL) se le
añadió NH_{4}Cl (20 mg, 0,4 mmoles) seguido de polvo de hierro
(82 mg, 1,5 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 2 h,
la reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de
Celite® y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo
del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 5 mL de DMF. A
esta solución se le añadió CDI (138 mg, 0,9 mmoles) seguido de NaH
al 95% (27 mg, 1,1 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas.
Al cabo de 16 h, se añadió H_{2}O (10 mL) y el precipitado se
filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir
un polvo de color amarillo pálido. El sólido bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1)
como eluyente para proporcionar un sólido de color blanco. Pf:
254-258ºC. MS m/z: 429 (M+1); 427
(M-1). Calcd. para C_{24}H_{20}N_{4}O_{2}S-
Masa Exacta: 428,13.
(a) Preparación de
[4-(2,4-dimetoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)metil]amina.
A una suspensión de
amino{[(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona
(Ejemplo 16a) (539 mg, 2,6 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (50 mL) se
le añadió
2-bromo-2",4"-dimetoxi-acetofenona
(Aldrich)(554 mg, 2,1 mmoles) y la reacción se calentó a 40ºC. Al
cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante
cromatografía instantánea con
hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:
MeOH (3:1:0:0, 0:0:19:1) como eluyente para proporcionar una espuma de color amarillo. MS m/z: 372 (M+1); 370 (M-1). Calcd. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{4}S-371,09.
MeOH (3:1:0:0, 0:0:19:1) como eluyente para proporcionar una espuma de color amarillo. MS m/z: 372 (M+1); 370 (M-1). Calcd. para C_{18}H_{17}N_{3}O_{4}S-371,09.
(b) Preparación de
3-[4-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[4-(2,4-dimetoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)-metil]amina
(Etapa a) (484 mg, 1,3 mmoles) y NH_{4}Cl (71 mg, 1,3 mmoles) en
EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (348 mg, 6,2
mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1,5 h, la
reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite®
y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del
residuo dos veces con benceno y se disolvió en 15 mL de DMF. A esta
solución se le añadió CDI (520 mg, 3,2 mmoles) seguido de NaH al 95%
(96 mg, 4,0 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al
cabo de 15 h, H_{2}O (30 mL) se le añadió y el precipitado se
filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir
un sólido de color blanco. Pf: 283-288ºC. MS
m/z: 368 (M+1); 366 (M-1). Anál. Calcd. para
C_{19}H_{17}N_{3}O_{3}S\cdot0,1 MeOH: C, 61,90; H, 4,73;
N, 11,34. Encontrado: C, 61,87; H, 4,76; N, 11,33.
A una suspensión de NaH al 95% (43 mg, 1,8
mmoles) en DMF se le añadió etanotiol (Aldrich) (0,12 mL, 1,6
mmoles) dando como resultado una solución homogénea de color
amarillo. Al cabo de 5 min, se añadió
3-[4-(2,4-dimetoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Ejemplo 41) (112 mg, 0,3 mmoles) y la solución se calentó a 150ºC.
Al cabo de 2,5 h, la reacción se enfrió a RT, se concentró a vacío
y se purificó mediante cromatografía instantánea con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1, 19:1) como eluyente para producir un
sólido amorfo de color blanquecino. MS m/z: 354 (M+1); 352
(M-1). Anál. Calcd. para
C_{18}H_{15}N_{3}O_{3}S: C, 61,18; H, 4,28; N, 11,89.
Encontrado: C, 60,96; H, 4,43; N, 11,87.
(a) Preparación de
(2-cloro-6-nitrofenil)metilamina.
A una solución refrigerada (0ºC) solución de
BH_{3}-THF 1 M (Fluka) (100 mL, 100 mmoles) se le
añadió
5-cloro-2-nitrobenzonitrilo
(3,69 g, 20 mmoles) en tres porciones. Después de la adición
completa, la reacción se templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente
se concentró hasta la mitad de su volumen original. La solución
concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (100 mL) y se
calentó a reflujo. Al cabo de 2,5 h, la solución se enfrió a RT y
las sustancias volátiles se eliminaron a vacío. La solución acuosa
se alcalinizó con NaOH 1 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron a vacío para proporcionar un aceite de color rojo.
MS m/z: 187 (M+1). Calcd. para
C_{7}H_{7}ClN_{2}O_{2}-186,02.
(b) Preparación de
N-({[(2-cloro-6-nitrofenil)metil]-amino}tioxometil)benzamida.
A una solución de
(2-cloro-6-nitrofenil)metilamina
(Etapa a) (3,19 g, 17 mmoles) en 100 mL de CHCl_{3} se le añadió
isotiocianato de benzoilo (2,3 mL, 17 mmoles) y la reacción se
calentó a 61ºC. Al cabo de 2,5 h, la reacción se enfrió a RT y se
purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (9:1,
4:1, 13:7, 1:1) como eluyente para producir un sólido amorfo de
color blanquecino. MS m/z: 348 (M-1). Calcd. para
C_{15}H_{12}ClN_{3}O_{3}S-349,03.
(c) Preparación de
[(2-cloro-6-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina.
A una solución de
N-({[(2-cloro-6-nitrofenil)metil]amino}tioxometil)benzamida
(Etapa b) (1,22 g, 3,5 mmoles) en MeOH acuoso al 70% (50 mL) se le
añadió K_{2}CO_{3} (567 mg, 4,1 mmoles) y la reacción se
calentó a reflujo. Al cabo de 1,5 h, la reacción se enfrió (40ºC) y
se añadió hidrobromuro de
2-bromo-1-(4-piridil)etan-1-ona
(992,4 mg, 3,5 mmoles). Al cabo de 1,5 h, la mezcla de reacción se
enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con
hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1:0:0, 3:1:0:0, 1:1:0:0,
0:0:49:1) como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color
blanquecino. MS m/z: 347 (M+1); 345 (M-1).
Calcd. para
C_{15}H_{11}ClN_{4}O_{2}S-346,03.
(d) Preparación de
5-cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[(2-cloro-6-nitrofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina
(Etapa c) (89 mg, 0,3 mmoles) y NH_{4}Cl (26 mg, 0,5 mmoles) en
EtOH acuoso al 83% (6 mL) se le añadió polvo de hierro (95 mg, 1,7
mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 2 h, la
reacción se enfrió a RT, se filtró a través de un lecho de Celite® y
la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo
dos veces con benceno y se disolvió en 5 mL de DMF. A esta solución
se le añadió CDI (137 mg, 0,8 mmoles) seguido de NaH al 95% (22 mg,
0,9 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 16
h, se añadió H_{2}O (30 mL) y el precipitado se filtró, se lavó
con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío. La sustancia bruta se
purificó mediante cromatografía instantánea con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1) como eluyente para proporcionar un
sólido de color blanquecino. Pf: >300ºC. MS m/z: 342
(M+1). MALDI-FTMS Masa Exacta Calcd. para
C_{16}H_{11}ClN_{4}OS: 343,0415. Encontrada: 343,0413.
(a) Preparación de
[4-(3,4-diclorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)metil]amina.
A una suspensión de
amino
{[(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (515 mg, 2,4 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (30 mL) se le añadió bromuro de 3,4-diclorofenacilo (Maybridge) (660 mg, 2,5 mmoles) y la reacción se calentó a 45ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (3:1) como eluyente para proporcionar una espuma de color naranja. MS m/z: 382, 380 (M+1); 380, 378 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S-378,99.
{[(2-nitrofenil)metil]amino}metano-1-tiona (Ejemplo 16a) (515 mg, 2,4 mmoles) en MeOH acuoso al 50% (30 mL) se le añadió bromuro de 3,4-diclorofenacilo (Maybridge) (660 mg, 2,5 mmoles) y la reacción se calentó a 45ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se enfrió a RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con hexanos:EtOAc (3:1) como eluyente para proporcionar una espuma de color naranja. MS m/z: 382, 380 (M+1); 380, 378 (M-1). Calcd. para C_{16}H_{11}Cl_{2}N_{3}O_{2}S-378,99.
(b) Preparación de
3-[4-(3,4-diclorofenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[4-(3,4-diclorofenil)(1,3-tiazol-2-il)][(2-nitrofenil)-metil]-amina
(Etapa a) (668 mg, 1,8 mmoles) y NH_{4}Cl (95 mg, 1,8 mmoles) en
EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (443 mg, 7,9
mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1,5 h, la
reacción se filtró a través de un lecho de Celite® mientras estuvo
caliente y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo
del residuo dos veces con benceno y se disolvió en 20 mL de DMF. A
esta solución se le añadió CDI (745 mg, 4,6 mmoles) seguido de NaH
al 95% (136 mg, 5,7 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de
gas. Al cabo de 15 h, H_{2}O (40 mL) se le añadió y el
precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío
para producir un sólido de color blanquecino. Pf:
295-299ºC. MS m/z: 374 (M-1).
Anál. Calcd. para C_{17}H_{11}Cl_{2}N_{3}OS: C, 54,26; H,
2,95; N, 11,17; Cl, 18,84. Encontrado: C, 54,14; H, 2,94; N, 11,05;
Cl, 19,01.
(a) Preparación de
[(2-amino-6-fluorofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina.
Un matraz cargado con
2-amino-6-fluorobencilamina
(Lancaster) (1,05 g, 7,5 mmoles) y
2-cloro-4-(4-piridil)-1,3-tiazol
(384 mg, 1,9 mmoles) se calentó a 80ºC durante 16 h. La temperatura
se incrementó a 100ºC durante 5 h adicionales, después se enfrió a
RT y se purificó mediante cromatografía instantánea con
Hexanos:EtOAc (3:1, 1:1) como eluyente para proporcionar un sólido
de color amarillo pálido. MS m/z: 301 (M+1); 299
(M-1). Calcd. para
C_{15}H_{13}FN_{4}S-300,08.
(b) Preparación de
5-fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[(2-amino-6-fluorofenil)metil](4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))amina
(Etapa a) (240 mg, 0,8 mmoles) en 8,0 mL de DMF se le añadió CDI
(259 mg, 1,6 mmoles) seguido de NaH al 95% (45 mg, 1,9 mmoles) a RT,
produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, el precipitado
se filtró, se lavó con H_{2}O, MeOH, y CH_{2}Cl_{2}, y se
secó a vacío para producir un sólido de color blanco. Pf: >300ºC.
MS m/z: 327 (M+1); 325 (M-1). Anál. Calcd. para
C_{16}H_{11}FN_{4}OS: C, 58,88; H, 3,40; N, 17,17. Encontrado:
C, 58,62; H, 3,41; N, 17,06.
(a) Preparación de
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol.
A una suspensión refrigerada (10-15ºC) de
3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-ilamina
(EP 0641797 A1, 1995) (765 mg, 4,3 mmoles) en 13 mL de AcOH glacial
y HCl conc. (3 mL) se le añadieron virutas de cobre (Aldrich) (81
mg). A esta suspensión se le añadió una solución de NaNO_{2} (312
mg, 4,5 mmoles) en H_{2}O (1 mL) gota a gota a lo largo de un
período de 0,5 h. Al cabo de 4 h, se añadió una solución de
NaNO_{2} (312 mg, 4,5 mmoles) en H_{2}O (1 mL) mientras se
mantenía una temperatura de <15ºC. Al cabo de 1 h, la reacción
se vertió en H_{2}O (40 mL) y se extrajo con CHCl_{3}. Los
extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO_{3} saturado,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, y se concentraron a vacío para
producir un polvo de color blanco. MS m/z: 198 (M+1). Calcd.
para C_{7}H_{4}ClN_{3}S-196,98.
(b) Preparación de
3-(3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Etapa a) (202 mg, 1,0 mmoles) en 10 mL de THF se le añadieron
2-amino-bencilamina (Aldrich) (122
mg, 1,0 mmoles) a RT. Al cabo de 2 h, la reacción se calentó a 60ºC.
Al cabo de 15 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 10 mL de DMF y a esta
solución se le añadió CDI (Aldrich) (352 mg, 2,2 mmoles) seguido de
NaH al 95% (58 mg, 2,4 mmoles) a RT. Al cabo de 18 h, se añadió
H_{2}O (20 mL) y el precipitado de color blanco se lavó
consecutivamente con H_{2}O, MeOH y CH_{2}Cl_{2}. La
sustancia bruta se purificó mediante cromatografía instantánea con
CH_{2}Cl_{2}:MeOH (39:1, 19:1) como eluyente para producir un
sólido de color blanco. Pf: >290ºC. MS m/z: 310 (M+1);
308 (M-1). MALDI-FTMS Calcd. para
C_{15}H_{11}N_{5}OS: 310,0757. Encontrada: 310,0744.
(a) Preparación de metilo
5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxilato
de. A una solución de
5-bromotiofeno-2-carboxilato
de metilo (4,02 g, 18 mmoles) y ácido
4-piridinborónico (Frontier) (2,0 g, 16 mmoles) en
150 mL de DME se le añadió PdCl_{2}dppf\cdotCH_{2}Cl_{2}
(Strem) (1,27 g, 1,7 mmoles) seguido de 12 mL de una solución 2 M
de Na_{2}CO_{3}. La reacción se calentó a reflujo durante 16 h y
se enfrió a RT. El disolvente se eliminó a vacío, se repartió entre
EtOAc/H_{2}O y se filtró. La capa orgánica se extrajo con HCl 1 N
(3 X 50 mL) y las capas ácidas combinadas se neutralizaron con NaOH
1 N. El precipitado resultante se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL), se
secó a vacío, y se concentró para producir un polvo de color verde
pálido. MS m/z: 220 (M+1). Calcd. para
C_{11}H_{9}NO_{2}S-219,04.
(b) Preparación de ácido
5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxílico.
A una solución de
5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxilato
de metilo (Etapa a) (2,44 g, 11,1 mmoles) en 130 mL EtOH se le
añadió NaOH 1 N (30 mL) a RT. Al cabo de 2 h el disolvente se
eliminó a vacío. El residuo se disolvió en 100 mL H_{2}O y se
aciduló con HCl 1 N a pH 5. El precipitado de color blanco
resultante se filtró, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío para
producir un polvo blanquecino. MS m/z: 206 (M+1); 204
(M-1). Calcd. para
C_{10}H_{7}NO_{2}S-205,02.
(c) Preparación de
prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))carboxamida.
A una suspensión de ácido
5-(4-piridil)tiofeno-2-carboxílico
(Etapa b) (1,21 g, 6,0 mmoles) en 50 mL tolueno se le añadió
Et_{3}N (1,0 mL, 7,2 mmoles) a RT. Al cabo de 1 h, se añadió DPPA
(Aldrich) (2,1 mL, 9,7 mmoles). Al cabo de una hora adicional la
reacción se calentó a 80ºC. Al cabo de 1 h, se añadió alcohol
alílico (4,0 mL, 62 mmoles) y la reacción se enfrió a 70ºC. Al cabo
de 15 h a esta temperatura, la reacción se enfrió a RT, se concentró
a vacío y se purificó mediante cromatografía instantánea con
Hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:MeOH (3:1:0:0, 1:1:0:0, 0:0:99:1)
como eluyente para producir un sólido amorfo de color amarillo
claro. MS m/z: 261 (M+1); 259 (M-1). Calcd.
para C_{13}H_{12}N_{2}O_{2}S-260,06.
(d) Preparación de
N-[(2-nitrofenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))carboxamida.
A una suspensión a RT de NaH al 95% (101 mg, 4,2 mmoles) en DMF (20
mL) se le añadió gota a gota una solución de
prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))-carboxamida
(Etapa c) (882 mg, 3,4 mmoles) en DMF (15 mL). Al cabo de 1 h, se
añadió una solución de bromuro de 2-nitrobencilo
(Aldrich) (814 mg, 3,8 mmoles) en DMF (10 mL). Al cabo de 16,5 h, la
reacción se concentró a vacío y se purificó mediante cromatografía
instantánea con Hexanos:EtOAc:CH_{2}Cl_{2}:MeOH (3:1:0:0,
1:1:0:0, 0:0:19:1) como eluyente para producir un sólido amorfo de
color amarillo pálido. MS m/z: 396 (M+1); 394
(M-1). Calcd. para
C_{20}H_{17}N_{3}O_{4}S-395,09.
(e) Preparación de
[(2-nitrofenil)metil](5-(4-piridil)(2-tienil))amina.
A una solución de
N-[(2-nitrofenil)-metil]prop-2-eniloxi-N-(5-(4-piridil)(2-tienil))
carboxamida (776 mg, 2,0 mmoles) y morfolina (Aldrich)(1,8 mL, 21
mmoles) en THF (20 mL) se le añadió
Pd(Ph_{3}P)_{4} (Strem) (128 mg, 0,1 mmoles) a
RT. Al cabo de 16,5 h, la reacción se concentró a vacío y se
purificó mediante cromatografía instantánea con Hexanos:EtOAc (3:1,
1:1, 1:4) como eluyente para producir una espuma de color rojo. MS
m/z: 312 (M+1); 310 (M-1). Calcd. para
C_{16}H_{13}N_{3}O_{2}S-311,07.
(f) Preparación de
3-(5-(4-piridil)-2-tienil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[(2-nitrofenil)-me-
til](5-(4-piridil)(2-tienil))amina (Etapa e) (535 mg, 1,7 mmoles) y NH_{4}Cl (95 mg, 1,8 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (482 mg, 8,6 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, se lavó con EtOH caliente y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en DMF (20 mL). A esta solución se le añadió (Aldrich) (754 mg, 4,6 mmoles) seguido de NaH al 95% (132 mg, 5,5 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 16 h, se añadió H_{2}O (40 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 301-305ºC. MS m/z: 308 (M+1); 306 (M-1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{13}N_{3}OS\cdot0,1 H_{2}O: C, 66,04; H, 4,30; N, 13,59. Encontrado: C, 66,21; H, 4,50; N, 13,55.
til](5-(4-piridil)(2-tienil))amina (Etapa e) (535 mg, 1,7 mmoles) y NH_{4}Cl (95 mg, 1,8 mmoles) en EtOH acuoso al 70% (20 mL) se le añadió polvo de hierro (482 mg, 8,6 mmoles) y la reacción se calentó a 78ºC. Al cabo de 1 h, la reacción se filtró a través de un lecho de Celite®, se lavó con EtOH caliente y la solución se concentró a vacío. Se formó el azeotropo del residuo dos veces con benceno y se disolvió en DMF (20 mL). A esta solución se le añadió (Aldrich) (754 mg, 4,6 mmoles) seguido de NaH al 95% (132 mg, 5,5 mmoles) a RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 16 h, se añadió H_{2}O (40 mL) y el precipitado se filtró, se lavó con H_{2}O y MeOH y se secó a vacío para producir un sólido de color blanquecino. Pf: 301-305ºC. MS m/z: 308 (M+1); 306 (M-1). Anál. Calcd. para C_{17}H_{13}N_{3}OS\cdot0,1 H_{2}O: C, 66,04; H, 4,30; N, 13,59. Encontrado: C, 66,21; H, 4,50; N, 13,55.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
[(2-aminofenil)metil][4-(4-metoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)]amina.
A una suspensión calentada (50ºC) de
2-bromo-4'-metoxiacetofenona
(Aldrich) (2,36 g, 10,3 mmoles) y KSCN (1,27 g, 13,1 mmoles) en EtOH
(25 mL) se le añadió 2-aminobencilamina (Aldrich)
(1,23 g, 10,0 mmoles). Al cabo de 18 h, la reacción se enfrió a RT
y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se repartió entre
agua y CH_{2}Cl_{2} y la capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se purificaron mediante cromatografía en
columna para producir un aceite de color amarillo. MS m/z:
312 (M+1); 310 (M-1). Calcd. para
C_{17}H_{17}N_{3}OS-311,11.
(b) Preparación de
3-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[(2-aminofenil)metil][4-(4-metoxifenil)(1,3-tiazol-2-il)]amina
(1,36 g, 4,4 mmoles) en THF (40 mL) se le añadió CDI (Aldrich)
(1,42 g, 8,8 mmoles) seguido de NaH al 60% (402 mg, 10,0 mmoles) a
RT, produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 6 h, se añadió
NH_{4}Cl saturado y se filtró un precipitado, se lavó con H_{2}O
y hexanos y se secó a vacío para producir un sólido de color
blanquecino. Pf: 275-278ºC. MS m/z: 338 (M+1),
Calcd. para
C_{18}H_{15}N_{3}O_{2}S-337,09.
\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de NaH al 60% (212 mg, 5,3
mmoles) en DMF (10 mL) se le añadió etanotiol (Aldrich) (0,38 mL,
5,1 mmoles) gota a gota produciendo desprendimiento de gas. Al cabo
de 5 min, se añadió
3-[4-(4-metoxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Ejemplo 48) (297 mg, 0,9 mmoles) y la reacción se calentó a 150ºC.
Al cabo de 4 h, la reacción se enfrió a RT y el disolvente se
eliminó a vacío hasta la mitad de su volumen original. Se añadió
NH_{4}Cl saturado produciendo un precipitado que se filtró, se
lavó con H_{2}O y se secó a vacío. La sustancia bruta se purificó
mediante HPLC en fase reversa para producir un sólido amorfo de
color tostado. Pf: 288-291ºC. Anál. Calcd. para
C_{17}H_{13}N_{3}O_{2}S: C, 63,14; H, 4,05; N, 12,99.
Encontrado: C, 62,84; H, 3,97; N, 12,95.
(a) Preparación de
[(2-amino-4,5-dimetoxifenil)metil](3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina.
Una solución de
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Ejemplo 46a) (207 mg, 1,05 mmoles) y
2-(aminometil)-4,5-dimetoxifenilamina
(223 mg, 1,22 mmoles) en THF (10 mL) se calentó a 60ºC durante 22
h. La reacción se enfrió a RT, el disolvente se eliminó a vacío y
el residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con
EtOAc:Hexanos:NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:4:0:0,
1:1:0:0, 0:0:1:19, 0:0:1:9) como eluyente para proporcionar un
sólido amorfo de color blanquecino. MS m/z: 344 (M+1); 342
(M-1). Calcd. para
C_{16}H_{17}N_{5}O_{2}S-343,11.
(b) Preparación de
6,7-dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución a RT de
[(2-amino-4,5-dimetoxifenil)metil](3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina
(Etapa a) (165 mg, 0,5 mmoles) y CDI (Aldrich) (155 mg, 1,0 mmoles)
en DMF (5 mL) se le añadió NaH al 60% (40 mg, 7,5 mmoles)
produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 18 h, se añadió a la
mezcla NH_{4}Cl saturado. Los sólidos se filtraron, se lavaron
con agua y hexanos, y se secaron a vacío. La sustancia bruta se
purificó mediante HPLC en fase reversa para producir un sólido de
color amarillo. MS m/z: 370 (M+1); 368 (M-1). Calcd.
para C_{17}H_{15}N_{5}O_{3}S-369,09.
(a) Preparación de
2-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-nitrobenceno-carbonitrilo.
A una suspensión NaH al 60% (214 mg, 5,4 mmoles) en THF (40 mL) se
le añadió N-(2-hidroxietil)morfolina
(Acros) (0,65 mL, 5,4 mmoles) produciendo desprendimiento de gas.
Al cabo de 30 min, a esta solución se le añadió una solución
refrigerada (0ºC) de
2,6-dinitrobenceno-carbonitrilo (J.
Med. Chem. 1990, 434) (790 mg, 4,1 mmoles) en THF (30 mL). La
reacción se templó a RT. Al cabo de 2 h, el disolvente de reacción
se eliminó a vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:39)
como eluyente para proporcionar un sólido amorfo de color tostado.
MS m/z: 278 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{15}N_{3}O_{4}-277,11.
(b) Preparación de
{[2-amino-6-(2-morfolin-4-iletoxi)-fenil]metil}(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina.
A una solución refrigerada (-10ºC) de
2-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-nitrobenceno-carbonitrilo
(Etapa a) (9,37 mg, 3,4 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió
BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka) (18 mL, 18,0 mmoles). La reacción se
templó a RT. Al cabo de 15 h, el disolvente se concentró hasta la
mitad de su volumen original. La solución concentrada se añadió
cuidadosamente a HCl al 10% (40 mL) y se calentó a 55ºC durante 2 h.
La solución se enfrió a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa
se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y
CHCl_{3}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir una goma
de color pardo. MS m/z: 282 (M+1). A una solución de
[2-(2-morfolin-4-iletoxi)-6-nitrofenil]metilamina
(662 mg, 2,4 mmoles) y NH_{4}Cl (130 mg, 2,4 mmoles) en
EtOH:H_{2}O 5:1 se le añadió polvo de hierro (606 mg, 11 mol). La
reacción se calentó a 60ºC. Al cabo de 1 h, se añadieron AcOH (0,5
mL) y cuatro gotas de HCl 1 N. Al cabo de 2 h adicionales, la
reacción se enfrió a RT y se filtró a través de un lecho de Celite®.
El disolvente se eliminó a vacío y el residuo se templó a 60ºC in
MeOH en presencia de carbón. El carbón se filtró, el disolvente se
eliminó a vacío y la sustancia bruta se secó. A una solución de
2-(aminometil)-3-(2-morfolin-4-iletoxi)fenilamina
(2,4 mmoles) se le añadió
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Ejemplo 46a) (407 mg, 2,1 mmoles) en THF (20 mL) y la reacción se
calentó a 60ºC durante 20 h. La reacción se enfrió a RT, el
disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante
cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2}
(0:1, 1:9) como eluyente para proporcionar cristales de color
amarillo pálido. MS m/z: 413 (M+1); 411 (M-1).
Calcd. para
C_{13}H_{15}N_{3}O_{4}-277,11.
(c) Preparación de
5-(2-morfolin-4-iletoxi)-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
{[2-amino-6-(2-morfolin-4-iletoxi)fenil]metil}(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina
(Etapa b) (190 mg, 0,5 mmoles) y CDI (Aldrich) (150 mg, 0,9 mmoles)
en DMF (5 mL) se le añadió NaH al 60% (40 mg, 1,0 mmoles)
produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 17 h, se añadió
NH_{4}Cl saturado y los sólidos se filtraron, se lavaron
sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, hexanos, agua y MeOH y se
secaron a vacío. El residuo se purificó mediante HPLC en fase
reversa para producir un sólido de color blanquecino. Pf:
259-260ºC. MS m/z: 439 (M+1); 437
(M-1). Anál. Calcd. para
C_{21}H_{22}N_{6}O_{3}S \cdot 2,5 CF_{3}CO_{2}H
\cdot 1 H_{2}O: C, 42,11; H, 3,60; N, 11,34; F, 19,22.
Encontrado: C, 41,74; H, 3,52; N, 11,75; F, 19,56.
(a) Preparación de
[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-metilamina.
A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka)
(40 mL, 40 mmoles) se le añadió
2-nitro-4-(trifluorometil)benceno-carbonitrilo
(Lancaster) (1,69 g, 8 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo
de 18 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen
original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al
10% (80 mL) y se calentó a 55ºC durante 3 h. La solución se enfrió
a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH
5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a
vacío para producir un líquido de color amarillo. MS m/z: 221
(M+1). Calcd. para
C_{8}H_{7}F_{3}N_{2}O_{2}-220,05.
(b) Preparación de
3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
[2-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-metilamina
(Etapa a) (1,5 g, 6,9 mmoles) y NH_{4}Cl (364 mg, 6,8 mmoles) en
EtOH acuoso al 70% (70 mL) se le añadió polvo de hierro (2,0 g, 35
mmoles), y la reacción se calentó a 74ºC. Al cabo de 3 h, la
reacción se filtró a través de un lecho de Celite® mientras estuvo
caliente. El disolvente se eliminó a vacío y se formó el azeotropo
del residuo con benceno. La sustancia bruta se disolvió en THF (30
mL) y se añadió
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Ejemplo 46a) (445 mg, 2,2 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC
durante 22 h, el disolvente se eliminó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3} 2 M en
MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:39, 1:49) como eluyente. MS
m/z: 369 (M+1); 367 (M-1). A una solución de
{[2-amino-4-(trifluorometil)fenil]metil}(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina
(2,2 mmoles) y CDI (Aldrich) (533 mg, 3,3 mmoles) en DMF (10 mL) se
le añadió NaH al 60% (138 mg, 3,5 mmoles) produciendo
desprendimiento de gas. Al cabo de 17 h, se añadió NH_{4}Cl
saturado y los sólidos se filtraron, se lavaron sucesivamente con
NH_{4}Cl saturado, hexanos, agua y MeOH y se secaron a vacío para
proporcionar un sólido de color púrpura pálido. Pf: >300ºC. MS
m/z: 378 (M+1); 376 (M-1). Calcd. para
C_{16}H_{10}F_{3}N_{5}OS-377,06.
(a) Preparación de
(2-morfolin-4-il-6-nitrofenil)-metilamina.
A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka)
(13 mL, 13,0 mmoles) se le añadió
6-nitro-2-morfolin-4-ilbencenocarbonitrilo
(preparado mediante el método descrito en el Ejemplo 51a) (610 mg,
2,6 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo de 18 h, el
disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen original. La
solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al 10% (20 mL)
y se calentó a 55ºC durante 2 h. La solución se enfrió a RT y se
lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para
producir un aceite de color naranja-amarillo. MS
m/z: 238 (M+1). Calcd. para
C_{11}H_{15}N_{3}O_{3}-237,11.
(b) Preparación de
5-morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
(2-morfolin-4-il-6-nitrofenil)metilamina
(Etapa a) (487 mg, 2,1 mmoles) y NH_{4}Cl (146 mg, 2,7 mmoles) en
EtOH acuoso al 70% se le añadió polvo de hierro (608 mg, 11 mol), y
se calentó a 74ºC. Al cabo de 2 h, la reacción se filtró a través
de un lecho de Celite® mientras estuvo caliente. El disolvente se
eliminó a vacío y se formó el azeotropo del residuo con benceno. La
amina bruta se disolvió en 30 mL de THF y se añadió
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Ejemplo 46a) (412 mg, 2,1 mmoles). La reacción se calentó a 60ºC
durante 23 h y el disolvente se eliminó a vacío. El residuo se
disolvió en THF y a esta solución se le añadió CDI (Aldrich) (518
mg, 3,2 mmoles) seguido de NaH al 60% (134 mg, 3,3 mmoles)
produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 17 h, se añadió
NH_{4}Cl saturado y los sólidos se filtraron, se lavaron
sucesivamente con NH_{4}Cl saturado, hexanos, H_{2}O, y MeOH y
se secaron a vacío para proporcionar un sólido de color blanco. Pf:
>300ºC. MS m/z: 395 (M+1); 393 (M-1).
Anál. Calcd. para C_{19}H_{18}N_{6}O_{2}S: C, 57,85; H,
4,60; N, 21,31. Encontrado: C, 57,68; H, 4,72; N, 21,24.
(a) Preparación de
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-nitrobencenocarbonitrilo.
A una suspensión de NaH al 60% (956 mg, 24 mmoles) en THF (100 mL)
se le añadió
(S)-(-)-1-metil-2-pirolidinometanol
(Aldrich) (2,8 mL, 24 mmoles) produciendo desprendimiento de gas.
Al cabo de 30 min, se añadió
5-fluoro-2-nitrobenzonitrilo
(Combi Blocks) (3,3 g, 20 mmoles). Al cabo de 3 h la reacción
disolvente se eliminó a vacío y el residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a vacío para producir un
aceite de color rojo. MS m/z: 262 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{15}N_{3}O_{3}-261,11.
(b) Preparación de
{5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxil-2-nitrofenil}metilamina.
A una solución refrigerada (0ºC) solución de BH_{3}\cdotTHF 1 M
(Fluka) (100 mL, 100 mmoles) se le añadió
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (5,1 g, 20 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo
de 16 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen
original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al
10% (100 mL) y se calentó a 50ºC durante 2 h. La solución se enfrió
a RT y se lavó con Et_{2}O y se añadió EtOAc. La solución acuosa
se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron a vacío para producir un aceite de color rojo
naranja. MS m/z: 266 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}-265,14.
(c) Preparación de
((5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-aminofenil)metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina.
Una solución de
{5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-nitrofenil}metilamina
(Etapa b) (1,13 g, 4,2 mmoles) y Pd/C al 10% (290 mg) en MeOH (50
mL) se equipó con un balón cargado con H_{2} y la reacción se
agitó a RT. Al cabo de 6 h, la reacción se filtró a través de un
lecho de Celite® y el disolvente se eliminó a vacío. MS m/z:
498 (M+1); 496 (M-1). Una solución de la
4-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-(aminometil)fenilamina
(851 mg, 3,6 mmoles) y
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Ejemplo 46a) (638 mg, 3,2 mmoles) en 1,4-dioxanos
(32 mL) se calentó a 70ºC. Al cabo de 18 h, la reacción se enfrió a
RT, se diluyó con MeOH y se purificó mediante cromatografía
instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2}:CHCl_{3}
(0:1:0, 1:49:0, 1:19:0, 1:13:0, 1:0:9) como eluyente para
proporcionar una espuma de color naranja. MS m/z: 397 (M+1);
395 (M-1). Calcd. para
C_{20}H_{24}N_{6}OS-396,17.
(d) Preparación de
6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
({5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi}-2-aminofenil}metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina
(Etapa c) (583 mg, 1,5 mol) en THF (20 mL) se le añadió CDI
(Aldrich) (375 mg, 2,3 mmoles) seguido de NaH al 60% (87 mg, 2,2
mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se
añadió H_{2}O y los sólidos se filtraron, se lavaron
sucesivamente con H_{2}O y MeOH, y se secaron a vacío para
proporcionar un sólido de color tostado. Pf: >275ºC. MS
m/z: 423 (M+1). Anál. Calcd. para
C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}S: C, 59,70; H, 5,25; N, 19,89.
Encontrado: C, 59,91; H, 5,32; N, 19,57.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrobencenocarbonitrilo.
A una suspensión refrigerada (0ºC) de NaH al 60% (360 mg, 9,0
mmoles) en THF (100 mL) se le añadió
(S)-(-)-1-metil-2-pirolidinometanol
(Aldrich) (1,1 mL, 9,2 mmoles) produciendo desprendimiento de gas.
Al cabo de 30 min, esta solución se añadió a una solución
refrigerada (0ºC) de 2,6-dinitrobencenocarbonitrilo
(J. Med. Chem. 1990, 434) (1,3 g, 20 mmoles) en THF (50 mL).
Al cabo de 2 h, el disolvente de reacción se eliminó a vacío y el
residuo se purificó mediante cromatografía instantánea con NH_{3}
2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:24) como eluyente para proporcionar
un aceite de color naranja. MS m/z: 262 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{15}N_{3}O_{3}-261,11.
(b) Preparación de
{2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrofenil}metilamina.
A una solución refrigerada (0ºC) de BH_{3}\cdotTHF 1 M (Fluka)
(30 mL, 30 mmoles) se le añadió
2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (1,0 g, 3,8 mmoles). La reacción se templó a RT. Al cabo
de 15 h, el disolvente se concentró hasta la mitad de su volumen
original. La solución concentrada se añadió cuidadosamente a HCl al
10% (30 mL) y se calentó a 60ºC durante 1 h. La solución se enfrió
a RT y se lavó con EtOAc. La solución acuosa se alcalinizó con NaOH
5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se concentraron a
vacío y se purificaron mediante cromatografía instantánea con
NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2} (0:1, 1:33, 1:19, 1:9) como
eluyente para proporcionar un aceite de color naranja. MS m/z: 266
(M+1). Calcd. para
C_{13}H_{19}N_{3}O_{3}-265,14.
(c) Preparación de
({6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-aminofenil}metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina.
Una solución de
{2-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-6-nitrofenil}metilamina
(Etapa b) (307 mg, 1,2 mmoles) y Pd/C al 10% (80 mg) en MeOH (10
mL) se equipó con un balón cargado con H_{2} y la reacción se
agitó a RT. Al cabo de 16 h, la reacción se filtró a través de un
lecho de Celite® y el disolvente se eliminó a vacío para producir
un aceite de color amarillo. Una solución de la
3-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-(aminometil)fenilamina
(204 mg, 0,9 mmoles) y
5-cloro-3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol
(Ejemplo 46a) (176 mg, 0,9 mmoles) en 1,4-dioxanos
(2 mL) se calentó a 70ºC. Al cabo de 18 h, la reacción se enfrió a
RT, se diluyó con MeOH y se purificó mediante cromatografía
instantánea con NH_{3} 2 M en MeOH:CH_{2}Cl_{2}:CHCl_{3}
(0:1:0, 1:49:0, 1:19:0, 1:13:0, 1:0:9) como eluyente para
proporcionar una espuma de color amarillo. MS m/z: 397 (M+1);
395 (M-1). Calcd. para
C_{20}H_{24}N_{6}OS-396,17.
(d) Preparación de
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)-metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
({6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-2-aminofenil}metil)(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))amina
(Etapa c) (122 mg, 0,3 mol) en THF (3 mL) se le añadió CDI
(Aldrich) (76 mg, 0,5 mmoles) seguido de NaH al 60% (29 mg, 0,7
mmoles) produciendo desprendimiento de gas. Al cabo de 15 h, se
añadió NH_{4}Cl saturado y el disolvente se eliminó a vacío. El
residuo se lavó con MeOH y se secó a vacío. La sustancia bruta se
purificó mediante HPLC en fase reversa para proporcionar un sólido
de color blanco. Pf: >250ºC. MS m/z: 423 (M+1); 421
(M-1). Calcd. para
C_{21}H_{22}N_{6}O_{2}S-422,15.
\vskip1.000000\baselineskip
(a) Preparación de
4,5-difluoro-2-nitrobenzoato
de metilo. Se calentó a reflujo ácido
4,5-difluoro-2-nitrobenzoico
(8,55 g, 42,1 mmoles) en SOCl_{2} (50 mL). Al cabo de 17 h, el
SOCl_{2} se eliminó a vacío y el aceite resultante se trató con
una solución de MeOH (100 mL) y TEA (8 mL). Después de agitar
durante 2 h, el disolvente se eliminó a vacío, y el residuo
resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O
(2x) y salmuera. La capa de CH_{2}Cl_{2} se secó con MgSO_{4}
y se concentró a vacío para producir un sólido de color verde
claro.
(b) Preparación de
4-fluoro-2-nitro-5-piperidilbenzoato
de metilo. A una solución de
4,5-difluoro-2-nitrobenzoato
de metilo (Etapa a) (7,6 g, 35,0 mmoles) en CH_{3}CN (100 mL) se
le añadió piridina (5,6 mL, 69,2 mmoles) y piperidina (3,5 mL, 35,4
mmoles). La solución se agitó a RT durante 1,5 h y a 65ºC durante 7
h. La reacción se enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en EtOAc, se lavó con H_{2}O y salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un aceite de color
rojo oscuro. MS: m/z 283 (M+1). Calcd. para
C_{13}H_{15}FN_{2}O_{4}-282,10.
(c) Preparación de
(4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)-metan-1-ol.
A una solución de
4-fluoro-2-nitro-5-piperidilbenzoato
de metilo (Etapa b) (7,74 g, 27,4 mmoles) en Et_{2}O anhidro (100
mL) a 0ºC se le añadió MeOH (3,3 mL, 81,5 mmoles) y una solución 2
M de LiBH_{4} en THF (45,0 mL, 90 mmoles) gota a gota a lo largo
de 20 minutos. La mezcla de reacción se templó a RT y se agitó
durante la noche. La reacción se enfrió después a 0ºC de nuevo, se
sofocó con H_{2}O y se neutralizó con HCl 1 N (ac). La mezcla se
repartió y la capa acuosa se extrajo con Et_{2}O (2x). Las capas
etéricas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido de
color pardo que se utilizó sin purificación adicional.
(d) Preparación de
[2-fluoro-5-(yodometil)-4-nitrofenil)-piperidina.
Se disolvió
(4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)metan-1-ol
(Etapa c) (8,5 g, 27,4 mmoles) en CH_{2}Cl_{2} (50 mL) y TEA
(7,0 mL, 50,2 mmoles). La solución se enfrió a 0ºC y se añadió
cloruro de metanosulfonilo (3,1 mL, 40,0 mmoles) gota a gota a lo
largo de varios minutos. Al cabo de 16 h, la TLC mostró que no se
completaba la reacción y se añadió cloruro de metanosulfonilo
adicional (0,3 mL, 3,9 mmoles). Después de agitar durante 24 h
adicionales, la mezcla de reacción se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. El CH_{2}Cl_{2} se lavó con
H_{2}O, salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a
vacío para producir un sólido de color amarillo. MS: m/z 273 (M+1).
Calcd. para C_{12}H_{14}FIN_{2}O_{2}-364,01.
El sólido de color amarillo (1,54 g, 5,7 mmoles) se disolvió en 100
mL de acetona y se trató con NaI (0,85 g, 5,7 mmoles). Al cabo de
24 h, la mezcla de reacción se concentró a vacío y el residuo se
disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O (2x). La capa
de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre MgSO_{4} y se concentró a vacío
para producir un aceite de color oscuro.
(e) Preparación de
N-[(4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)-metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))car-boxamida.
Se disolvió
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6c) (1,38 g, 5,0 mmoles) en 50 mL de DMF anhidra. Se
añadió NaH al 60% (0,24 g, 5,9 mmoles) en porciones y la solución
se agitó a RT durante 0,5 h. Se añadió gota a gota una solución de
[2-fluoro-5-(yodometil)-4-nitrofenil]piperidina
(Etapa d) (1,81 g, 5,0 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) a lo largo de
1,5 min. La reacción se calentó a 80ºC durante 20 h. Después de
enfriar a RT la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y
H_{2}O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las capas de
EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O, salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 8:2 como eluyente para proporcionar un sólido
de color amarillo. MS: m/z 514 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{24}FN_{5}O_{4}S-497,15.
(f) Preparación de
[(2-amino-4-fluoro-5-piperidilfenil)-metil](2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
Se disolvió
N-[(4-fluoro-2-nitro-5-piperidilfenil)metil]prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Etapa e) (810
mg, 1,58 mmoles) en una solución de EtOH (50 mL) y H_{2}O (20 mL). Se añadieron polvo de hierro (460 mg, 8,2 mmoles) y NH_{4}Cl (50 mg, 0,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1,5 h. La reacción se filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®, y el Celite® se enjuagó abundantemente con EtOAc y MeOH. El producto filtrado se concentró a vacío para dejar un residuo, que se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un residuo de color pardo oscuro. MS: m/z 484 (M+1). El residuo se disolvió en 40 mL de dioxano y se añadió HCl 4 M en dioxano (3 mL, 12 mmoles). La solución se agitó a RT durante 19 h, y se concentró a vacío. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N (ac). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido de color pardo oscuro. MS: m/z 384 (M+1 ). Calcd. para C_{20}H_{22}FN_{5}S-383,16.
mg, 1,58 mmoles) en una solución de EtOH (50 mL) y H_{2}O (20 mL). Se añadieron polvo de hierro (460 mg, 8,2 mmoles) y NH_{4}Cl (50 mg, 0,9 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante 1,5 h. La reacción se filtró mientras estuvo caliente a través de un lecho de Celite®, y el Celite® se enjuagó abundantemente con EtOAc y MeOH. El producto filtrado se concentró a vacío para dejar un residuo, que se extrajo con EtOAc (2X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío hasta un residuo de color pardo oscuro. MS: m/z 484 (M+1). El residuo se disolvió en 40 mL de dioxano y se añadió HCl 4 M en dioxano (3 mL, 12 mmoles). La solución se agitó a RT durante 19 h, y se concentró a vacío. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y NaOH 1 N (ac). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un sólido de color pardo oscuro. MS: m/z 384 (M+1 ). Calcd. para C_{20}H_{22}FN_{5}S-383,16.
(g) Preparación de
7-fluoro-6-piperidil-3-(2-(4-piridil)-(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
(2-amino-4-fluoro-5-piperidin-1-il-bencil)-(2-pirindin-4-il-tiazol-4-il)-amina
(Etapa f) (0,58 g, 1,5 mmoles), CDI (0,73 g, 4,5 mmoles), y 30 mL
de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (0,21 g, 5,3 mmoles) en
porciones a lo largo de varios minutos. La solución se agitó a RT
durante 17 h y se sofocó con 50 mL de H_{2}O. La solución se
agitó durante 5 min, después se filtró. El sólido de color pardo
claro se lavó con H_{2}O (2X) y hexanos (2X). El sólido se
suspendió en hexano (20 mL) y se agitó durante la noche. Después de
la filtración, se obtuvo un sólido de color pardo claro. Pf:
312-314ºC. MS: m/z 410 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{20}FN_{5}OS-409,14. Anál. Calcd. para
C_{21}H_{20}FN_{S}OS\cdot0,5H_{2}O: C, 60,27; H, 5,06; N,
16,74. Encontrado C, 60,67; H, 5,02; N, 16,70.
(a) Preparación de
5-(3-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)-metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
5-bromo-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Ejemplo 34a) (0,18 g, 0,4 mmoles), ácido
3-metoxifenilborónico (95 mg, 0,6 mmoles),
Na_{2}CO_{3} 2 M (0,75 mL, 1,5 mmoles), y 8 mL de tolueno/2 mL
de EtOH se le añadió Pd(PPh_{3})_{4} (29 mg, 0,03
mmoles). La reacción se agitó a 80ºC durante la noche, después se
enfrió a RT y se concentró a vacío. El residuo se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O. La capa acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (2X). Las capas orgánicas combinadas se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron
a vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 40% para
producir un aceite que se solidificó al reposar. MS: m/z 535
(M+1). Calcd. para
C_{31}H_{26}N_{4}O_{3}S-534,17.
(b) Preparación de
5-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
5-(3-metoxifenil)-1-[(4-metoxifenil)metil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Etapa a) (150 mg, 0,3 mmoles), anisol (0,31 mL, 2,9 mmoles), y dicloroetano (10 mL) se le añadió TFA (0,22 mL, 2,9 mmoles). La solución se agitó a 80ºC durante 6 h, y después se añadieron anisol adicional (0,31 mL, 2,9 mmoles) y TFA (0,22 mL, 2,9 mmoles). Después de agitar durante 9 días la reacción se enfrió a RT. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y H_{2}O, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% para producir un sólido bruto. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y precipitó al reposar. La solución se colocó en el congelador durante 2 h antes de filtrar. El sólido se lavó con MeOH frío para producir un sólido. PF: 250-252ºC. MS: m/z 415 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S-414,12. Anál. Calcd.. C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 66,65; H, 4,38; N, 13,52. Encontrado: C, 66,38; H, 4,39; N, 13,51.
(Etapa a) (150 mg, 0,3 mmoles), anisol (0,31 mL, 2,9 mmoles), y dicloroetano (10 mL) se le añadió TFA (0,22 mL, 2,9 mmoles). La solución se agitó a 80ºC durante 6 h, y después se añadieron anisol adicional (0,31 mL, 2,9 mmoles) y TFA (0,22 mL, 2,9 mmoles). Después de agitar durante 9 días la reacción se enfrió a RT. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con NaHCO_{3} saturado y H_{2}O, y se secó sobre MgSO_{4}. La solución se concentró a vacío y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 3% para producir un sólido bruto. El sólido se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/MeOH y precipitó al reposar. La solución se colocó en el congelador durante 2 h antes de filtrar. El sólido se lavó con MeOH frío para producir un sólido. PF: 250-252ºC. MS: m/z 415 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S-414,12. Anál. Calcd.. C_{23}H_{18}N_{4}O_{2}S: C, 66,65; H, 4,38; N, 13,52. Encontrado: C, 66,38; H, 4,39; N, 13,51.
(a) Preparación de
1-metil-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno.
A una solución de
4-metil-3-nitrofenol
(25,15 g, 164,2 mmoles, Aldrich) e imidazol (28,01 g, 411,4 mmoles,
Aldrich) en CH_{2}Cl_{2} (500 mL) se le añadió TBSCl 7 (27,0 g,
179,1 mmoles, Aldrich). Después de agitar a RT durante la noche, se
añadió MeOH (40 mL) y la solución se agitó durante 20 min. La
solución se concentró a vacío para producir un aceite, que se
disolvió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con H_{2}O y salmuera, se
secó sobre MgSO_{4}, y se concentró a vacío para producir un
aceite de color dorado.
(b) Preparación de
1-(bromometil)-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno.
A una solución de
1-metil-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno
(Etapa a) (20,0 g, 74,8 mmoles) en CCl_{4} (250 mL) a 80ºC se le
añadieron NBS (17,30 g, 97,2 mmoles) y AIBN (1,30 g, 7,9 mmoles).
Después de agitar a 80ºC durante 15 h, la reacción se enfrió a RT,
después se filtró y se concentraron a vacío. El aceite de color
amarillo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel
de sílice utilizando EtOAc/hexano al 2,5% como eluyente para
producir un aceite de color amarillo claro.
(c) Preparación de
2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-ilamina.
A una solución de
prop-2-eniloxi-N-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))carboxamida
(Ejemplo 6c) (8,0 g, 30,0 mmoles) en THF (300 mL) se le añadieron
morfolina (26,0 mL, 297,3 mmoles) y
Pd(PPh_{3})_{4} (2,0 g, 1,7 mmoles). La solución
se agitó a RT durante la noche y se concentró a vacío. El residuo
resultante se recogió en EtOAc y se lavó con H_{2}O. La capa
acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Las capas de EtOAc combinadas se
lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron a vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
instantánea sobre gel de sílice utilizando CH_{2}Cl_{2}:MeOH
97:3 para producir un sólido de color naranja.
(d) Preparación de
3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}fenol.
A una solución de
2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-4-ilamina
(Etapa c) (4,30 g, 24,3 mmoles) en DMF anhidra (100 mL) se le
añadió NaH al 60% (1,14 g, 28,5 mmoles) en porciones a lo largo de
varios minutos. Después de completar la adición, la reacción se
agitó durante 45 min, después se añadió una solución de
1-(bromometil)-2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)benceno
(Etapa b) (7,98 g, 22,8 mmoles) en DMF anhidra (10 mL) gota a gota
a lo largo de varios minutos. La reacción se agitó a 80ºC durante
la noche. La reacción se enfrió a RT y se sofocó con H_{2}O. La
reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O. La capa acuosa se
extrajo con EtOAc (3X). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con
salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío.
El residuo bruto se purificó mediante cromatografía instantánea
sobre gel de sílice utilizando EtOAc/hexano al 40% para producir un
sólido de color naranja. MS: m/z 329 (M+1). Calcd. para
C_{15}H_{12}N_{4}O_{3}S-328,06.
(e) Preparación de
{[2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]metil)(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una solución de
3-nitro-4-{[(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amino]metil}fenol
(Etapa d) (2,95 g, 9,0 mmoles) e imidazol (1,54 g, 22,6 mmoles) en
DMF anhidra (80 mL) se le añadió una solución al 50% de TBSCl en
CH_{2}Cl_{2} (4,0 mL, 13,9 mmoles). Al cabo de 1 h, se añadió
MeOH y la mezcla resultante se agitó durante 5 min adicionales. La
solución se concentró hasta la mitad de su volumen original a vacío,
se diluyó con H_{2}O y se extrajo con EtOAc (4X). Las capas de
EtOAc combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, y se concentraron a vacío para producir un aceite
que contenía algo de DMF, pero que se hizo proseguir. MS: m/z
443 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{26}N_{4}O_{3}SSi-442,15.
(f) Preparación de
{[2-amino-4-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)fenil]metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina.
A una solución de
{[2-nitro-4-(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)fenil]metil)(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa e) y 100 mL de EtOH/40 mL de H_{2}O se le añadió polvo de
Hierro (2,53 g, 45,3 mmoles) y NH_{4}Cl (0,29 g, 5,5 mmoles). La
reacción se agitó a 80ºC hasta que la TLC mostró la conversión
completa. La reacción se filtró mientras estuvo caliente a través
de un lecho de Celite® y el producto filtrado se concentró hasta
una solución acuosa. La solución acuosa se extrajo con EtOAc y las
capas de EtOAc combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El residuo bruto se purificó
mediante cromatografía instantánea sobre gel de sílice utilizando
EtOAc/hexano al 40% para producir un sólido de color naranja. MS:
m/z 413 (M+1). Calcd. para
C_{21}H_{28}N_{4}OSSi-412,18.
(g) Preparación de
3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-7-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
{[2-amino-4-(1,1,2,2-tetrametil-l-silapropoxi)fenil]metil}(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))amina
(Etapa f) (0,77 g, 1,9 mmoles), CDI (0,91 g, 5,6 mmoles), y 30 mL
de DMF anhidra se le añadió NaH al 60% (0,25 g, 6,3 mmoles) en
porciones a lo largo de varios minutos. Después de agitar a RT
durante 15 h la reacción se sofocó con 100 mL de H_{2}O. La
solución acuosa se extrajo con EtOAc (4X). Las capas de EtOAc
combinadas se lavaron con H_{2}O y salmuera, se secaron sobre
MgSO_{4}, y se concentraron a vacío. El aceite bruto de color
pardo se purificó mediante cromatografía instantánea sobre gel de
sílice utilizando MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2% para obtener un
sólido de color pardo claro. MS: m/z 439 (M+1). Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}S-324,07.
(h) Preparación de
7-hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución de
3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-7-(1,1,2,2-tetrametil-1-silapropoxi)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona
(Etapa g) (77 mg, 0,2 mmoles) en THF (10 mL) se le añadió TBAF 1 M
(0,2 mL, 0,2 mmoles). Después de agitar durante 2 h a RT, la
solución se concentró a vacío. El residuo resultante se recogió en
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con H_{2}O y salmuera. Las capas
acuosas combinadas se filtraron y el sólido resultante se lavó con
H_{2}O para producir un sólido de color pardo claro. MS:
m/z 325 (M+1). Calcd. para
C_{16}H_{12}N_{4}O_{2}S-324,07.
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(a) Preparación de
2-amino-5-(4-metilpiperazinil)benceno
carbonitrilo. Una mezcla de
5-(4-metilpiperazinil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(preparado mediante el método descrito in Ejemplo 54a) (3,31 g,
13,41 mmoles), NH_{4}Cl (0,36 g, 6,70 mmoles), y polvo de hierro
(3,75 g, 67,04 mole) en EtOH/H_{2}O (2:1, 80 mL) se calentó a
reflujo durante 1 h. La mezcla se filtró mientras estuvo caliente.
El producto filtrado se concentró, se disolvió en agua y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos combinados se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar un
aceite de color pardo. MS (m/z): 217,3 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{16}N_{4}-216,14.
(b) Preparación de
2-(aminometil)-4-(4-metilpiperazinil)-fenilamina.
A una solución agitada de
2-amino-5-(4-metilpiperazinil)bencenocarbonitrilo
(Etapa a) (1,7 g, 7,86 mmoles) en THF seco (15 mL) se le añadió
BH_{3}\cdotTHF 1 M (27,5 mL, 27,5 mmoles) gota a gota. Después
de agitar durante 2 h a RT, la mezcla se enfrió a 0ºC y se sofocó
lentamente con HCl acuoso al 10% hasta pH=1. La mezcla resultante
se calentó a reflujo durante 2 h. Después de enfriar a RT, la
mezcla se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se neutralizó con NaOH
5 N, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Las capas orgánicas se
secaron sobre MgSO_{4}, y se concentraron para producir un aceite
de color amarillo claro. MS (m/z): 206,3 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{20}N_{4}-220,17.
(c) Preparación de
4-({[2-amino-5-(4-metilpiperazinil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)-sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo 14e) (0,87 g, 2,27 mmoles) y
2-(aminometil)-4-(4-metilpiperazinil)fenilamina
(Etapa b) (1,0 g, 4,54 mmoles) en dioxano seco (15 mL) se calentó a
reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió a RT, se concentró, y se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar un aceite de color
pardo claro. MS (m/z): 453,6 (M+1). Calcd. para
C_{23}H_{28}N_{6}O_{2}S-452,20.
(d) Preparación de
4-[6-(4-metilpiperazinil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada de
4-({[2-amino-5-(4-metilpiperazinil)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa c) (0,70 g, 1,56 mmoles) y CDI (0,76 g, 4,69
mmoles) en DMF seca (10 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite
al 60%, 0,22 g, 5,46 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h,
la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}
(3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó
mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
al 8%) para producir un sólido de color pardo claro. MS (m/z):
479,6 (M+1). Calcd. para
C_{24}H_{26}N_{6}O_{3}S-478,18.
(e) Preparación de
6-(4-metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona.
A una solución agitada de
4-[6-(4-metilpiperazinil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d) (0,13 g, 0,27 mmoles) en dioxano (2 mL) se le
añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,82 mmoles) y se agitó durante 18 h. La
mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH=1 y se
calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla resultante se enfrió a RT
y se concentró a vacío. El residuo se disolvió en H_{2}O, se
neutralizó con NaOH 5 N, y se filtró para obtener un sólido de color
tostado que se disolvió en MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:1, 4 mL), se
añadió HCl 2 M en Et_{2}O, se concentró, y se trituró en MeOH para
proporcionar un sólido de color blanquecino. MS (m/z): 407,5 (M+1).
Calcd. para C_{21}H_{22}N_{6}OS-406,16.
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(a) Preparación de
4-(bromometil)-2-nitrobenceno
carbonitrilo. Una mezcla de
4-metil-2-nitrobenzonitrilo
(20 g, 123,34 mmoles), NBS (26,34 g, 148,01 mmoles), y AIBN (4,05
g, 24,67 mmoles) en CCl_{4} anhidro (200 mL) se calentó a reflujo
durante 36 h. La mezcla se enfrió y se filtró. El producto filtrado
se concentró para producir un aceite de color pardo.
(b) Preparación de
4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]-metil}-2-nitrobencenocarbonitrilo.
Una mezcla de
(S)-(+)-2-metimetoxilpirrolidina
(5,8 g, 50,36 mmoles) y
4-(bromometil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (6,07 g, 25,18 mol) en THF seco (30 mL) se agitó a RT
durante 2 h. La mezcla se concentró y se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Hexano al 35%) para
proporcionar un aceite de color amarillo. MS (m/z): 276,3 (M+1).
Calcd. para
C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}-275,13.
(c) Preparación de
(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metilamina.
A una solución agitada de
4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrobenceno-carbonitrilo
(Etapa b) (2,82 g, 10,25 mmoles) en THF seco (20 mL) se le añadió
BH_{3}\cdotTHF 1,0 M (36 mL, 36 mmoles) gota a gota. La mezcla
de reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar,
la mezcla resultante se trató lentamente con HCl acuoso al 10%
hasta pH 1, después se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla
resultante se enfrió a RT y se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa
se alcalinizó con NaOH 5 N y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x).
Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se
concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna
instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para proporcionar un
aceite de color pardo claro. MS (m/z): 265,3 (M+1). Calcd. para
C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}-279,16.
(d) Preparación de
4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
(4-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metilamina
(Etapa c) (11,44 g, 5,16 mmoles) y
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo 14e) (0,99 g, 2,58 mmoles) en dioxano seco (20
mL) se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se
concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna
instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un aceite
de color pardo. MS (m/z): 512,1 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{29}N_{5}O_{5}S-511,19.
(e) Preparación de
4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil)-2-aminofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
4-([(4-([(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metil]ami-
no}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (0,80 g, 1,57 mmoles), polvo de hierro (0,44 g, 7,83 mmoles), y NH_{4}Cl (0,04 g, 0,78 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7%) para producir una espuma de color amarillo. MS (m/z): 482,6 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S-481,21.
no}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (0,80 g, 1,57 mmoles), polvo de hierro (0,44 g, 7,83 mmoles), y NH_{4}Cl (0,04 g, 0,78 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7%) para producir una espuma de color amarillo. MS (m/z): 482,6 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S-481,21.
(f) Preparación de
4-(7-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada de
4-{[(4-{[(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-aminofenil)metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (0,34 g, 0,71 mmoles) y CDI (0,34 g, 2,12
mmoles) en DMF anhidra (8 mL) se le añadió NaH (dispersión en
aceite al 60%, 0,10 g, 2,47 mmoles). Después de agitar a RT durante
16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (3x), se secaron sobre MgSO_{4}, y se
concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en
columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 7%) para producir un
aceite de color amarillo claro. MS (m/z): 508,6 (M+1). Calcd. para
C_{26}H_{29}N_{s}O_{4}S-507,19.
(g) Preparación de hidrocloruro de
7-{[(2S)-2-(metoximetil)pirrolidinil]-metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución agitada de
4-(7-([(2S)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa f) (0,15 g, 0,32 mmoles) en dioxano (2 mL) se le
añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,94 mmoles) y se agitó durante 18 h. La
mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH=1 y se
calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se
concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron
mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2}
al 5%) para producir un sólido de color tostado que se disolvió en
MeOH y se añadió HCl 2 M en Et_{2}O (0,3 mL), y se concentró para
proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 436,6 (M+1).
Calcd. para
C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}S-435,17.
(a) Preparación de
4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]-metil)}-2-nitrobencenocarbonitrilo.
A una mezcla de
(R)-(+)-2-metimetoxilpirrolidina
(3,82 g, 33,18 mmoles) y Et_{3}N (3,40 g, 33,18 mmoles) en THF
anhidro (60 mL) se le añadió
4-bromometil-2-nitrobenzonitrilo
(8,0 g, 33,18 mmoles) y se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se
filtró, y el producto filtrado se concentró y se purificó mediante
cromatografía en columna instantánea (EtOAc/Hexano al 35%) para
proporcionar un aceite de color pardo. MS (m/z): 276,3 (M+1). Calcd.
para C_{14}H_{17}N_{3}O_{3}-275,13.
(b) Preparación de
(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]-metil)-2-nitrofenil)metilamina.
A una solución agitada de
4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrobenceno-carbonitrilo
(Etapa a) (2,50 g, 9,09 mmoles) en THF seco (15 mL) se le añadió
BH_{3}\cdotTHF 1,0 M (31,8 mL, 31,8 mmoles) gota a gota. La
reacción se calentó a reflujo durante 1 h. Después de enfriar a RT,
la mezcla se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10% hasta pH=1, y
se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción resultante se enfrió y
se lavó con Et_{2}O. La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 5 N y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar un
aceite de color rojizo. MS (m/z): 265,3 (M+1). Calcd. para
C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}-279,16.
(c) Preparación de
4-([(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
(4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metilamina
(Etapa b) (1,60 g, 5,76 mmoles) y
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Ejemplo 14e) (1,0 g, 2,62 mmoles) en dioxano (20 mL) se
calentó a reflujo durante 24 h. La mezcla se enfrió, se concentró,
y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 1%) para producir un aceite de color
pardo. MS (m/z): 512,1 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{29}N_{5}O_{5}S-511,19.
(d) Preparación de
4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-aminofenil)-metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-2-nitrofenil)metil]ami-
no}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,12 g, 2,01 mmoles), polvo de hierro (0,56 g, 10,05 mmoles), y NH_{4}Cl (0,05 g, 1 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para producir una espuma de color amarillo. MS (m/z): 482,6 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S-481,21.
no}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa c) (1,12 g, 2,01 mmoles), polvo de hierro (0,56 g, 10,05 mmoles), y NH_{4}Cl (0,05 g, 1 mmoles) en EtOH/H_{2}O (1:1, 40 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 4%) para producir una espuma de color amarillo. MS (m/z): 482,6 (M+1). Calcd. para C_{25}H_{31}N_{5}O_{3}S-481,21.
(e) Preparación de
d-(7-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada de
4-{[(4-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-aminofenil)metil]amino}-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (0,40 g, 0,83 mmoles) y CDI (0,40 g, 2,50 mmoles) en DMF
seca (10 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,12 g,
2,91 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se
sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó
sobre MgSO_{4}, y se concentró para producir un aceite de color
amarillo. MS (m/z): 508,6 (M+1). Calcd. para
C_{26}H_{29}N_{5}O_{4}S-507,19.
(f) Preparación de hidrocloruro de
7-{[(2R)-2-(metoximetil)
pirrolidinil]-metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución agitada de
4-(7-{[(2R)-2-(metoximetil)-pirrolidinil]metil}-2-oxo(1,3,
4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,15 g, 0,30 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,94 mmoles) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH 1, después se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un sólido de color tostado que se disolvió en MeOH. Se añadió HCl 2 M en Et_{2}O (0,3 mL), y la mezcla se concentró para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 436,6 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}S-435,17.
4-trihidroquinazolin-3-il))-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa e) (0,15 g, 0,30 mmoles) en dioxano (2 mL) se le añadió NaOH 5 N (0,2 mL, 0,94 mmoles) y se agitó durante 18 h. La mezcla se enfrió, se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH 1, después se calentó a reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se purificaron mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un sólido de color tostado que se disolvió en MeOH. Se añadió HCl 2 M en Et_{2}O (0,3 mL), y la mezcla se concentró para proporcionar un sólido de color tostado. MS (m/z): 436,6 (M+1). Calcd. para C_{23}H_{25}N_{5}O_{2}S-435,17.
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(a) Preparación de
4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo.
Una mezcla de morfolina (27,8 g, 319,4 mmoles) y
4-bromometil-2-nitrobenzonitrilo
(35,0 g, 145,18 mmoles) en THF anhidro (200 mL) se agitó a RT
durante 2 h. La mezcla se filtró. El producto filtrado se concentró
y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(EtOAc/Hexano al 35%) para proporcionar un aceite de color amarillo.
MS (m/z): 248,3 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{13}N_{3}O_{3}-247,10.
(b) Preparación de
[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina.
A una solución agitada de
4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrobencenocarbonitrilo
(Etapa a) (13,5 g, 54,61 mmoles) en THF anhidro (100 mL) se le
añadió BH_{3}.THF 1,0 M (191 mL, 191,14 mmoles) gota a gota. La
reacción se calentó a reflujo durante 1 h y después se enfrió a RT.
La mezcla resultante se sofocó lentamente con HCl acuoso al 10%
hasta pH=1, y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción
resultante se enfrió y se lavó con éter. La capa acuosa se
alcalinizó con NaOH 5 N, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x).
Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO_{4} y se
concentraron para proporcionar un aceite de color rojizo. MS (m/z):
252,3 (M+1). Calcd. para
C_{12}H_{17}N_{3}O_{3}-251,13.
(c) Preparación de
2-([(4-clorofenil)sulfonil]-metil}-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitro-fenil]-metil}amino)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metilamina
(Etapa b) (3,21 g, 12,76 mmoles) y
2-{[(4-clorofenil)-sulfonil]metil}-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (3,0 g, 6,08 mmoles) en dioxano anhidro (30 mL) se calentó
a reflujo durante 16 h. La mezcla se enfrió, se concentró, y se
purificó mediante cromatografía en columna instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para producir una espuma de color
naranja. MS (m/z): 596,1 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{27}ClN_{4}O_{7}S_{2}-Masa Exacta:
594,10.
(d) Preparación de
4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]metil}amino)-2-{[(4-clorofenil)-sulfonil]metil}-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Una mezcla de
2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-4-({[4-(morfolin-4-ilmetil)-2-nitrofenil]metil}-amino)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa c) (1,20 g, 2,02 mmoles), polvo de hierro (0,56 g,
10,09 mmoles), y NH_{4}Cl (0,05 g, 1,01 mmoles) en EtOH/H_{2}O
(1:1, 50 mL) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos se
secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron para proporcionar una
espuma de color amarillo. MS (m/z): 566,1 (M+1). Calcd. para
C_{25}H_{29}ClN_{4}O_{5}S_{2}-564,13.
(e) Preparación de
2-{[(4-clorofenil)sulfonil]-metil}-4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. A una mezcla agitada de
4-({[2-amino-4-(morfolin-4-ilmetil)-fenil]metil}ami-
no)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (1,09 g, 1,93 mmoles) y CDI (0,94 g, 5,79 mmoles) en DMF seca (20 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,27 g, 6,76 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para producir un aceite de color amarillo claro. MS (m/z): 592,1 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{27}ClN_{4}O_{6}S_{2}-590,11.
no)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-1,3-tiazolo-5-carboxilato de etilo (Etapa d) (1,09 g, 1,93 mmoles) y CDI (0,94 g, 5,79 mmoles) en DMF seca (20 mL) se le añadió NaH (dispersión en aceite al 60%, 0,27 g, 6,76 mmoles). Después de agitar a RT durante 16 h, la mezcla se sofocó con H_{2}O, se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x), se secó sobre MgSO_{4}, se concentró, y se purificó mediante cromatografía en columna instantánea (MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 2%) para producir un aceite de color amarillo claro. MS (m/z): 592,1 (M+1). Calcd. para C_{26}H_{27}ClN_{4}O_{6}S_{2}-590,11.
(f) Preparación de
3-(2-{[(4-clorofenil)sulfonil]-metil}(1,3-tiazol-4-il))-7-(morfolin-4-ilmetil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
A una solución agitada de
2-{[(4-clorofenil)sulfonil]metil}-4-[7-(morfolin-4-ilmetil)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa e) (0,70 g, 1,19 mmoles) en dioxano (10 mL) se le
añadió NaOH 5 N (0,7 mL, 3,56 mmoles) y se agitó durante 18 h. La
mezcla se aciduló con HCl acuoso al 10% hasta pH 1 y se calentó a
reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se enfrió, se
concentró, se disolvió en H_{2}O, se neutralizó con NaOH 5 N, y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (3x). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se concentraron, y se
purificaron mediante cromatografía en columna instantánea
(MeOH/CH_{2}Cl_{2} al 5%) para producir un sólido de color
tostado. MS (m/z): 520,1 (M+1). Calcd. para
C_{23}H_{23}ClN_{4}O_{4}S_{2}-518,08.
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Una mezcla de 2-aminobencilamina
(500 mg, 4,1 mmoles) y 2-clorobenzimidazol (305 mg,
2,0 mmoles) se calentó a 110ºC durante 18 h. El sólido resultante
se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y se lavó con H_{2}O (30
mL). La capa orgánica se separó, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y
se concentró para proporcionar benzimidazolamina bruta (200 mg) que
se trató con CDI (500 mg, 3,0 mmoles) en DMF anhidra (15 mL).
Después de agitar a RT durante 18 h, la mezcla de reacción se
concentró y el residuo viscoso se trituró con CH_{2}Cl_{2}. Los
productos precipitados se filtraron y se recristalizaron en DMSO
(3. mL) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 mL) para proporcionar el compuesto
del título en forma de un sólido de color blanquecino. MS
m/z: 265 (M+ H^{+}). Anál. Calcd. para
C_{15}H_{12}N_{4}O: C, 68,17; H, 4,58; N, 21,20; 0, 6,05;
Encontrado C, 68,35; H, 4,71; N, 21,27; O, 6,04.
Otros compuestos incluidos en esta invención se
muestran en la Tabla 1 de más abajo.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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(a) Preparación de
[6-(metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil]metilamina.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14(c) empleando
2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitrobenzonitrilo
(J. Med. Chem., 1981, 24, 742-748). MS m/z: 251,2
(M+1).
(b) Preparación de
4-({[metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil]metil)amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14(f) empleando
[6-(metilpiperazin-1-il)-2-nitrofenil]metilamina
(Etapa a) y
2-(4-piridil)-4-[(trifluorometil)sulfoniloxi]-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. MS m/z: 483,2 (M+1).
(c) Preparación de
4-({[2-amino-6-(metilpiperazin-1-il)fenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 14(g) con
4-(([metil-piperazin-1-il)-2-nitrofenil]metil}amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa b). MS m/z: 453,2 (M+1).
(d) Preparación de
4-[5-(metilpiperazin-1-il)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)1-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo. Este compuesto se preparó según el método descrito en
el Ejemplo 10(e) a partir de
4-(([2-amino-6-(metilpiperazin-1-il)fenil]metil)amino)-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa c). MS m/z: 479,1 (M+1).
(e) Preparación de
5-(metilpiperazin-1-il)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
Este compuesto se preparó según el método descrito en el Ejemplo
14(i) con
4-[5-(metilpiperazin-1-il)-2-oxo(1,3,4-trihidroquinazolin-3-il)]-2-(4-piridil)-1,3-tiazolo-5-carboxilato
de etilo (Etapa d). MS m/z: 407,0 (M+1).
Las propiedades farmacológicas de los compuestos
de esta invención se pueden confirmar mediante varios análisis
farmacológicos. Los análisis farmacológicos ejemplificados que
siguen se han llevado a cabo con los compuestos según la invención
y sus sales. Los compuestos de la invención mostraron una inhibición
de cdk5/p25 o cdk2/ciclina de más del 10% a 10 \muM.
Se utilizaron los siguientes cebadores
oligonucleotídicos que flanquean la secuencia codificadora del clon
de ADNc de Cdk2 humano para amplificar el gen y colocar sitios de
restricción EcoRI y HindIII en los extremos 5' y 3' del gen
respectivamente. [5'
oligo-5'-AAGCGCGCGGAATTCATAAATATGGAGAACTTCCAAAAGGTGGAA-3'
(SEQ ID NO: 1); 3'
oligo-5'-CTCGACAAGCTTATTAGAGTCGAAGATGGGGTAC-3'(SEQ
ID NO: 2)].
Se utilizaron los siguientes cebadores
oligonucleotídicos que flanquean la secuencia codificadora del clon
de ADNc de CycE2 humano para amplificar el gen y colocar sitios de
restricción XhoI y SphI en los extremos 5' y 3' del gen
respectivamente. También se colocó una etiqueta His en el N terminal
de la proteína CycE2. [5'
oligo-5'-CCCGG
GATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAA-3'(SEQ ID NO: 3); 3' oligo-5'-CCCGGTACCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC -3'(SEQ ID NO: 4)].
GATCTCGAGATAAATATGCATCATCATCATCATTCAAGACGAAGTAGCCGTTTACAA-3'(SEQ ID NO: 3); 3' oligo-5'-CCCGGTACCGCATGCTTAGTGTTTTCCTGGTGGTTTTTC -3'(SEQ ID NO: 4)].
Los fragmentos de la PCR CycE-2
y Cdk2 se subclonaron en el vector pFastBacDual
(Gibco/LifeTechnologies) utilizando los sitios de restricción
indicados antes. Los virus recombinantes se elaboraron siguiendo los
protocolos suministrados por el fabricante.
Se hicieron crecer células Hi5 hasta una
densidad celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio
Excell 405 (JRH). Las células se infectaron con virus a una
multiplicidad de 1. Los cultivos infectados se incubaron con
sacudimiento a 28ºC. Las células se cosecharon mediante
centrifugación.
Basándose en las secuencias referidas de CDK5 y
p35 humanas, números de acceso GenBank X66364 y X80343
respectivamente, se utilizaron los cebadores oligonuclotídicos que
flanquean la secuencia codificadora de cada gen para amplificar
CDK5 (5'-GCGATGCAGAAATACGAGAAACT-3'
(SEQ ID NO: 5);
5'-CCCCACTGTCTCACCCTC
TCAA-3'(SEQ ID NO: 6)) y p35 (5'-CGGTGAGCGGTTTTATCCC-TCC-3' (SEQ ID NO: 7); 5'-GCATTGAATCCT
TGAGCCATGACG-3'(SEQ ID NO: 12)) a partir de una genoteca de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech). Se subclonó mediante PCR p25, un fragmento proteolítico C-terminal correspondiente a los aminoácidos 99-307 de p35 completa (Lew, et. al), a partir de la secuencia p35 utilizando cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATC
CATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3'(SEQ ID NO: 8); 5'-CCAAGCTTTCACCGATCCAGGCCTAG-3'(SEQ ID NO: 9)). El producto de la PCR de p25 (629 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) utilizando BamHI y HindIII. CDK5 se subclonó mediante PCR utilizando cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCC -GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'(SEQ ID NO: 10); 5'-GGACTAGTC
TAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3'(SEQ ID NO: 11)). El producto de la PCR de CDK5 (879 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac1 (Gibco BRL) utilizando BamHI y SpeI. Los baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 humana y p25 marcada con seis histidinas N-terminalmente se generaron utilizando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL).
TCAA-3'(SEQ ID NO: 6)) y p35 (5'-CGGTGAGCGGTTTTATCCC-TCC-3' (SEQ ID NO: 7); 5'-GCATTGAATCCT
TGAGCCATGACG-3'(SEQ ID NO: 12)) a partir de una genoteca de ADNc de cerebro fetal humano (Clontech). Se subclonó mediante PCR p25, un fragmento proteolítico C-terminal correspondiente a los aminoácidos 99-307 de p35 completa (Lew, et. al), a partir de la secuencia p35 utilizando cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATC
CATGGCCCAGCCCCCACCGGCCCA-3'(SEQ ID NO: 8); 5'-CCAAGCTTTCACCGATCCAGGCCTAG-3'(SEQ ID NO: 9)). El producto de la PCR de p25 (629 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBacHTb (Gibco BRL) utilizando BamHI y HindIII. CDK5 se subclonó mediante PCR utilizando cebadores oligonucleotídicos (5'-CGGGATCC -GCCACCATGCAGAAATACGAGAAACTGG-3'(SEQ ID NO: 10); 5'-GGACTAGTC
TAGGGCGGAC-AGAAGTCG-3'(SEQ ID NO: 11)). El producto de la PCR de CDK5 (879 pb) se clonó en el vector de expresión de baculovirus pFastBac1 (Gibco BRL) utilizando BamHI y SpeI. Los baculovirus recombinantes que expresan Cdk5 humana y p25 marcada con seis histidinas N-terminalmente se generaron utilizando el sistema Bac-to-Bac (Gibco BRL).
Se realizaron infecciones simultáneas de células
Hi5 mediante baculovirus recombinante que contenía el gen P25 y
otro que contenía el gen CDK5 a una multiplicidad de infección de 5
(cada virus). Los cultivos de Hi5 se ajustaron a una concentración
celular de 1 x 10^{6} células por ml en 800 ml de medio Excell de
JRH. Los cultivos se hicieron crecer en matraces Fernbach de 2,6 L
con sacudimiento (110 rpm) a 27ºC durante 60 h. Las células se
cosecharon mediante centrifugación.
Todas las etapas se realizaron a 4ºC. Las
células de insecto que expresaban ciclina E2/CDK2 o p25/CDK5 se
lisaron utilizando un microfluidificador (Microfluidics
Corporation.). El tampón de lisis contenía Hepes 10 mM, NaCl 150
mM, MgCl_{2} 20 mM, imidazol 20 mm, EDTA 0,5 mM, 10% de glicerol,
25 \mug/ml de Aprotinina, 25 \mug/ml de Leupeptina, Pefabloc 1
mM, pH 7,5). La proteína total se determinó sobre el producto lisado
resultante utilizando el método Bradford con una curva normalizada
de BSA. Se añadió sulfato de protamina al producto lisado para
producir proteína:sulfato de protamina 30:1 final, se incubó durante
15-20 min y se centrifugó a 14.000 x g durante 30
min para eliminar la materia insoluble. La resina
Ni-NTA superflow (Qiagen Inc) se equilibró en
tampón de lisis y se incubó con el sobrenadante de centrifugación
durante 1 h mientras giraba. La suspensión se cargó en una columna
de vidrio y se lavó hasta que se alcanzó una línea base UV estable.
Las proteínas se hicieron eluir con un gradiente lineal de imidazol
20-300 mM sobre 15 volúmenes de la columna. Las
fracciones se analizaron mediante SDS-PAGE y
transferencia Western. Las fracciones apropiadas se reunieron, se
determinó la proteína total, y sometió al análisis de las
quinasas.
Los análisis de la quinasa CDK2 se llevaron a
cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50
\mul con enzima 1 nM (ciclina 2/CDK2 marcada con His),
Histona-H1 1 \muM (Gibco), ATP 25 \muM,
ATP-P^{33} 20 \muCi/ml (Amersham; 2500 Ci/mmol)
en tampón para quinasa (Tris-HCl 50 mM, pH 7,5,
MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, BSA de 200 \mug/ml y
\beta-glicerofosfato 20 mM durante 60 min a 25ºC.
Las reacciones se detuvieron mediante la adición de un volumen
igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los precipitados se
formaron mediante incubación a 4ºC durante 60 min, después se
recogieron mediante filtración sobre placas de filtro Millipore®
(MAFC NOB10). Se añadió MicroScint-20 (40 \muL,
Packard), y contaron en un Packard TopCount®. Las cpms de partida
se analizaron con un ajuste logístico de cuatro parámetros
utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS
LTD). Los parámetros cinéticos se calcularon mediante un análisis de
regresión no lineal utilizando Grafit (Eritacus Software LTD). Como
patrones se utilizaron Riscovitina (BIOMOL Research Labs Inc.,
Plymouth Meeting, PA.) y estaurosporina (Sigma, St. Louis MO).
Los análisis de la quinasa CDK5 se llevaron a
cabo con inhibidor (disuelto en DMSO) en un volumen total de 50
\mul con enzima 1 nM (p25/CDK5 marcada con His),
Histona-H1 1 \muM (Gibco), ATP 25 \muM,
ATP-P^{33} de 20 \muCi/ml (Amersham; 2500
Ci/mmol) en tampón para quinasa (Tris-HCl 50 mM, pH
7,5, MgCl_{2} 5 mM, EGTA 1 mM, DTT 5 mM, BSA de 200 \mug/ml y
\beta-glicerofosfato 20 mM) durante 60 min a 25ºC.
Las reacciones se detuvieron mediante la adición de un volumen
igual de ácido tricloroacético al 30% (Sigma). Los precipitados se
formaron mediante incubación a 4ºC durante 60 min después se
recogieron mediante filtración en placas de filtro Millipore® (MAFC
NOB10). Se añadió MicroScint-20 (40 \muL,
Packard), y se contaron en un Packard TopCount®. Las cpms de partida
se analizaron con un ajuste logístico de cuatro parámetros
utilizando el algoritmo de Levenburg Marquardt (Xlfit software IDBS
LTD). Los parámetros cinéticos se calcularon mediante un análisis de
regresión no lineal utilizando Grafit (Eritacus Software LTD). Como
patrones se utilizaron Riscovitina (BIOMOL Research Labs Inc.,
Plymouth Meeting, PA.) y estaurosporina (Sigma).
Los ejemplos 1-2, 4,
5-16, 20, 24, 26-34, 36, 43, 45, 49,
51, 55-58 y 95 mostraron actividad quinasa
cdk2/ciclina con valores de CI_{50} menores de 1 \muM. Los
compuestos de ejemplos 1-2, 5-16,
18, 20-21, 24, 26-35, 38, 43,
45-46, 49-50, 52-55,
57-59, y 61 mostraron actividad quinasa cdk5/p25 con
valores de CI_{50} menores de 1 \muM.
La proliferación celular se midió utilizando un
inmunoanálisis colorimétrico (B/M Roche #164 7229), basándose en la
medición la incorporación del análogo de pirimidina BrdU durante la
síntesis de ADN en células proliferantes. Las células, p. ej.,
células de carcinoma de próstata PC-3 humano,
células fibroblásticas de prepucio humano normales, células de
carcinoma de colon humano HCT 116 o células de carcinoma de colon
humano HT 29, se cultivaron en una placa de 96 pocillos durante 24
h, hasta que se logró un recuento celular de 3x10^{3} a 6x10^{3}
células por pocillo en pocillos por duplicado, en un volumen de
pocillo de 200 \mul. El medio se cambió y se añadió a cada
pocillo 1 \mul de 200X inhibidores de control o compuestos. Las
células se incubaron durante 48 h a 37ºC. Las células se marcaron
con BrdU durante 4 h a 37ºC. El medio de marcaje se eliminó y en una
etapa, las células se fijaron y el ADN se desnaturalizó (30 min a
RT). Se añadió anticuerpo
Anti-BrdU-POD para que se uniera al
BrdU incorporado al ADN celular sintetizado nuevamente
(60-90 min a RT). Las células se lavaron 3X con
tampón de lavado, se añadió sustrato (100 \mul) y las células se
incubaron durante 10 min a RT. La reacción del sustrato se detuvo
mediante la adición de 25 \mul de H_{2}SO_{4} 1 M. La cantidad
de BrdU incorporada se cuantificó midiendo la absorbancia a 450 nm
utilizando un lector de ELISA. Las CI_{50} se calcularon
utilizando GraFit (Sigma). Los ejemplos 2, 15, 28,
31-32 y 34 inhibieron la proliferación celular con
valores de CI_{50} menores de 5 \muM.
Se midió el efecto de los compuestos sobre el
tratamiento del ictus en un modelo de rata MCAO. (L. Belayev et
al., Stroke, 27, 1616-23 (1996). Se anestesiaron
ratas Sprague-Dawley macho (300-330
g de peso corporal) con halotano y la MCAO se indujo insertando una
sutura monofilamentosa recubierta con
poli-L-lisina en el comienzo de la
arteria cerebral media (MCA). Después de diferentes momentos (60, 90
o 120 min), la sutura intraluminal se eliminó cuidadosamente para
comenzar la reperfusión. Se vigilaron las condiciones fisiológicas
(O_{2} en sangre, CO_{2}, pH, glucosa, presión sanguínea) y se
mantuvieron estables durante la cirugía. El compuesto se disolvió
en Captisol al 20% en solución salina tamponada con fosfato y se
administró (oralmente, IV o IP) 90 min después del comienzo de la
isquemia, al principio de la reperfusión. Se produjo una
dosificación adicional a las 4-8 h y dos veces al
día después de esto.
El uso de análisis de conducta fue directamente
análogo al examen neurológico clínico para evaluar los déficits
isquémicos y las tasas de recuperación de la conducta. La batería
consistió en cuatro ensayos: (1) ensayo del reflejo postural, (2)
ensayo de colocación del miembro anterior (JB Bederson et
al., Stroke, 17:472-76 (1986) (L. Belayev et
al., Stroke, 26:2313-20 (1995), (3) índice de
defecto contralateral en el pie (A. Tamura et al., J. Cereb
Blood Flow Metab., 1:53-60 (1981) (DM Freeney,
Science, 217:855-57 (1982), y (4) asimetría del
cilindro (TA Jones y T. Schallert, J. Neurosci.,
14:2140-52 (1994). Los ensayos se realizaron una vez
al día durante tres días y después una vez a la semana durante un
período de 30 días. Estos ensayos son útiles para evaluar los
déficits neurológicos para estudios a corto plazo; el ensayo de
asimetría del cilindro parecía ser el más útil para los experimentos
a largo plazo.
Al final del experimentos, se midió el volumen
de infarto (JB Bederson et al., Stroke,
17:1304-8 (1986) (KA Osborne et al, J.
Neurol Neurosurg. Psychiatry, 50:402 (1987) (RA Swanson et
al., J. Cereb. Blood Flow Metab., 10:290-3
(1990). Los cerebros se retiraron y se cortaron coronalmente
secciones de 1 mm de grosor. Las secciones de cerebro se tiñeron
con cloruro de 2,3,5-trifeniltetrazolio (TTC) al 2%
(p/vol) que colorea las áreas infartadas del cerebro de blanco y
permite la medición del volumen de infarto mediante un sistema de
análisis de la imagen. El volumen de edema que contribuye al
volumen de infarto se restó mediante la comparación con el volumen
total del hemisferio contralateral.
También está abarcada en esta invención una
clase de composiciones farmacéuticas que comprende los compuestos
activos de Fórmula I-V asociados con uno o más
portadores y/o diluyentes y/o coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables, no tóxicos (referidos colectivamente en la presente
memoria como materiales "portador") y, si se desea, otros
ingredientes activos. Los compuestos activos de la presente
invención se pueden administrar mediante cualquier ruta adecuada,
preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a
tal ruta, y en una dosis efectiva para el tratamiento pretendido.
Los compuestos y la composiciones de la presente invención se
pueden, por ejemplo, administrar oralmente, mucosalmente,
tópicamente, rectalmente, pulmonarmente por ejemplo mediante
pulverización para inhalación, o parenteralmente incluyendo
intravascularmente, intravenosamente, intraperitonealmente,
subcutáneamente, intramuscularmente intraesternalmente y mediante
técnicas de infusión, en las formulaciones de las unidades de
dosificación que contienen portadores, coadyuvantes, y vehículos
convencionales farmacéuticamente
aceptables.
aceptables.
Los compuestos farmacéuticamente activos de esta
invención se pueden transformar según métodos de farmacia
convencionales para producir agentes medicinales para la
administración a paciente, incluyendo humanos y otros mamíferos.
Para la administración oral, la composición
farmacéutica puede estar en forma, por ejemplo, de comprimido,
cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se
elabora preferiblemente en forma de una unidad de dosificación que
contiene una cantidad concreta del ingrediente activo. Los ejemplos
de tales unidades de dosificación son comprimidos o cápsulas. Por
ejemplo, estos pueden contener una cantidad de ingrediente activo
de aproximadamente de 1 a 2,000 mg, preferiblemente de
aproximadamente de 1 a 500 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria adecuada para un humano
u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo del estado del
paciente y de otros factores, pero, una vez más, se puede determinar
utilizando métodos rutinarios.
La cantidad de los compuestos que son
administrados y el régimen de dosificación para tratar una condición
de enfermedad con los compuestos y/o composiciones de esta
invención depende de una variedad de factores, incluyendo la edad,
el peso, el sexo y la condición médica del sujeto, el tipo de
enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la ruta y la frecuencia
de administración, y el compuesto concreto empleado. Así, el régimen
de dosificación puede variar ampliamente, pero se pueden determinar
rutinariamente utilizando métodos normalizados. Puede ser apropiada
una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg de peso
corporal, preferiblemente entre aproximadamente 0,5 y
aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal y muy preferiblemente
entre aproximadamente 0,1 y 20 mg/kg de peso corporal. La dosis
diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.
Para los fines terapéuticos, los compuestos
activos de esta invención se combinan normalmente con uno o más
coadjuvantes apropriados para la ruta de administración indicada. Si
se administran por la boca, los compuestos se pueden mezclar con
lactosa, sucrosa, polvo de almidón, ésteres de celulosa de ácidos
alcanoicos, ésteres alquílicos de celulosa, talco, ácido esteárico,
estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio
de ácidos fosfórico y azufreico, gelatina, goma de acacia, alginato
de sodio, polivinilpirrolidona, y/o poli(alcohol vinílico),
y después comprimidos o encapsulados para la administración
conveniente. Tales cápsulas o comprimidos pueden contener una
formulación de liberación controlada según se puede proporcionar en
una dispersión de compuesto activo en
hidroxipropilmetil-celulosa.
En el caso de la psoriasis y otras condiciones
de la piel, puede ser preferible aplicar una preparación tópica de
compuestos de esta invención al área afectada de dos a cuatro veces
al día.
Las fórmulaciones adecuadas para la
administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas
adecuadas para la penetración a través de la piel (p. ej.,
linimentos, lociones, pomadas, cremas, o pastas) y gotas adecuadas
para la administración en el ojo, el oído, o la nariz. Una dosis
tópica adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la
invención es de 0,1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro,
preferiblemente una o dos veces al día. Parea la administración
tópica, el ingrediente activo puede comprender del 0,001% al 10%
p/p, p. ej., del 1% al 2% en peso de la formulación, si bien puede
comprender tanto como el 10% p/p, pero preferiblemente no más del
5% p/p, y más preferiblemente del 0,1% al 1% de la formulación.
Cuando se formulan en una pomada, los
ingredientes activos se pueden emplear con una base para pomada
parafínica o miscible con agua. Alternativamente, los ingredientes
activos se pueden formular en una crema con una base para crema de
aceite-en-agua. Si se desea, la fase
acuosa de la base para crema puede incluir, por ejemplo al menos el
30% p/p de un alcohol polihidroxilado tal como propilenglicol,
butano-1,3-diol, manitol, sorbitol,
glicerol, polietilenglicol y sus mezclas. La formulación tópica
puede incluir deseablemente un compuesto que potencia la absorción
o la penetración del ingrediente activo a través de la piel o de
otras áreas afectadas. Los ejemplos de tales potenciadores de la
penetración dérmica incluyen dimetilsulfóxido y análogos
relacionados.
Los compuestos de esta invención también se
pueden administrar mediante un dispositivo transdérmico.
Preferiblemente la administración transdérmica se completará
utilizando un parche de tipo reservorio o membrana porosa o de una
variedad de matrices sólidas. En cualquier caso, el agente activo se
libera continuamente desde el reservorio o las microcápsulas a
través de una membrana al adhesivo permeable al agente activo, que
está en contacto con la piel o la mucosa en el receptor. Si el
agente activo es absorbido a través de la piel, se administra un
flujo controlado y predeterminado del agente activo al receptor. En
el caso de las microcápsulas, el agente encapsulante también puede
funcionar como la membrana.
La fase oleosa de las emulsiones de esta
invención puede ser constituida a partir de ingredientes conocidos
de una manera conocida. Si bien la fase puede comprender meramente
un emulsionante, ésta puede comprender una mezcla de al menos un
emulsionante con una grasa o un aceite o con una grasa y un aceite.
Preferiblemente, se incluye un emulsionante hidrófilo junto con un
emulsionante lipófilo que actúa como estabilizador. También se
prefiere incluir un aceite y una grasa. Juntos, el emulsionante o
los emulsionantes con o sin el estabilizador o los estabilizadores
constituyen la denominada cera emulsionante, y la cera junto con el
aceite y la grasa constituyen la denominada base para pomada
emulsionante que forma la fase oleosa dispersa de las formulaciones
para crema. Los emulsionantes y los estabilizadores de la emulsión
adecuados para su uso en la formulación de la presente invención
incluyen Tween 60, Span 80, alcohol cetostearílico, alcohol
miristílico, monostearato de glicerilo, laurilsulfato de sodio,
distearato de glicerilo solo o con una cera, u otras sustancias bien
conocidas en la técnica.
La elección de los aceites o las grasas
adecuadas para la formulación está basada en la consecución de las
propiedades cosméticas deseadas, puesto que la solubilidad del
compuesto activo en la mayoría de los aceites que se van a utilizar
probablemente en las formulaciones de emulsión farmacéuticas es muy
baja. En ese caso, la crema deberá ser preferiblemente un producto
no grasiento, que no tiña y lavable con la consistencia adecuada
para evitar el derrame desde los tubos u otros recipientes. Se
pueden utilizar ésteres alquílicos mono- o dibásicos tales como
di-isoadipato, estearato de isocetilo, diéster de
propilenglicol de ácidos grasos de coco, miristato de isopropilo,
oleato de decilo, palmitato de isopropilo, estearato de butilo,
palmitato de 2-etilhexilo o una combinación de
ésteres de cadena ramificada. Estos se pueden utilizar solos o
combinados dependiendo de las propiedades requeridas.
Alternativamente, se pueden utilizar lípidos de alto punto de fusión
tales como parafina blanca blanda y/o parafina líquida u otros
aceites minerales.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica en el ojo incluyen gotas oculares en las que
los ingredientes activos se disuelven o suspenden en un portador
adecuado, especialmente un disolvente acuoso para los ingredientes
activos. Los ingredientes activos están presentes preferiblemente en
tales formulaciones a una concentración del 0,5 al 20%,
ventajosamente del 0,5 al 10% y particularmente aproximadamente del
1,5% w/w.
Las formulaciones para la administración
parenteral pueden estar en forma de soluciones o suspensiones para
inyectables acuosas o no acuosas isotónicas estériles. Estas
soluciones y suspensiones se pueden preparar a partir de polvos o
gránulos estériles utilizando uno o más de los portadores o
diluyentes mencionados para su uso en las formulaciones para la
administración oral o utilizando otros agentes dispersantes o
humectantes y agentes suspensores adecuados. Los compuestos se
pueden disolver en agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol,
aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de sésamo, alcohol bencílico, cloruro de sodio, goma de
tragacanto, y/o diferentes tampones. Otros coadyuvantes y modos de
administración son conocidos bien y ampliamente en la técnica
farmacéutica. El ingrediente activo también se puede administrar
mediante inyección en forma de una composición con portadores
adecuados incluyendo solución salina, dextrosa, o agua, o con
ciclodextrina (esto es Captisol), solubilización mediante
co-disolventes (esto es propilenglicol) o
solubilización micelar (esto es tween 80).
La preparación inyectable estéril también puede
ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo en forma
de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los
vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear está agua,
solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sodio.
Además, se emplean convencionalmente aceites fijados estériles, como
disolvente o medio suspensor. Para este propósito se puede emplear
cualquier aceite fijado blando, incluyendo mono- o diglicéridos
sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico
encuentran uso en la preparación de inyectables.
Para la administración pulmonar, la composición
farmacéutica puede ser administrada en forma de aerosol o con un
inhalador incluyendo un aerosol de polvo seco.
Los supositorios para la administración rectal
del fármaco se pueden preparar mezclando el fármaco con un
excipiente no irritante adecuado tal como manteca de cacao y
polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas normales pero
líquidos a la temperatura rectal y por consiguiente se fundirán en
el recto y liberarán el fármaco.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
someter a operaciones convencionales tales como esterilización y/o
pueden contener coadyuvantes convencionales, tales como
conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes,
tampones etc. Los comprimidos y las píldoras se pueden preparar
adicionalmente con recubrimientos entéricos. Tales composiciones
también pueden comprender coadyuvantes, tales como agentes
humectantes, edulcorantes, aromatizantes, y perfumantes.
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<110> AMGEN INC.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<120>
2-OXO-1,3,4-TRIHIDROQUINAZOLINYL
DERIVATIVES AND METHODS OF USE
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\vskip0.400000\baselineskip
<130> A-814 EP
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<140> 03741829,0
\vskip0.400000\baselineskip
<141>
2003-05-29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 10/446,440
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2003-05-27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/384,265
\vskip0.400000\baselineskip
<151>
2002-05-29
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<160> 12
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<170> PatentIn version 3,2
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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<211> 22
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<211> 31
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<213> Homo sapiens
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<211> 36
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<212> DNA
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<213> Homo sapiens
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\hfill36
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<213> Homo sapiens
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\hskip-.1em\dddseqskipggactagtct agggcggaca gaagtcg
\hfill27
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<210> 12
\vskip0.400000\baselineskip
<211> 24
\vskip0.400000\baselineskip
<212> DNA
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
<400> 12
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip0.400000\baselineskip
\hskip-.1em\dddseqskipgcattgaatc cttgagccat gacg
\hfill24
Claims (33)
1. Un compuesto de fórmula 1:
donde D se selecciona entre
CR^{1}, CR^{2}, CR^{3}, y
CR^{4};
donde E se selecciona entre CR^{1}, CR^{2},
CR^{3}, y CR^{4};
donde F se selecciona entre CR^{1}, CR^{2},
CR^{3}, y CR^{4};
donde G se selecciona entre CR^{1}, CR^{2},
CR^{3}, y CR^{4};
donde Q se selecciona entre H, hidroxi,
-N(R^{5})_{2}, -NR^{5}C(O)R^{5},
-alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5},
-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5},
arilo sustituido, un anillo
carbocíclico no aromático, monocíclico o bicíclico, sustituido o no
sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y
piridazinilo opcionalmente
sustituido,
donde el anillo no está sustituido o está
sustituido con uno o más grupos seleccionados entre H, halo, arilo,
alquinilo, alquenilo, -OR^{5}, -N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-S(O)_{n}R^{5},
-N(R^{5})_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
alcoxialquilo inferior, -S(O)_{n}R^{5},
-NR^{5}S(O)_{n}R^{5}, ciano, alquilo
C_{1}-C_{8}, cianoalquilo inferior,
alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior,
cicloalquilo C_{3}-C_{10}, nitro, heterociclilo
de 4-7 miembros opcionalmente sustituido,
fenoxialquilo opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo
opcionalmente sustituido, -SO_{2}NR^{5}R^{5},
-NR^{5}SO_{2}R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5},
-CO_{2}NR^{5}R^{5}, -SO_{2}NHC(O)R^{5},
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
opcionalmente sustituido,
-NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
-NR^{5}C(O)R^{5}, -NR^{5}CO_{2}R^{5} y
-C(O)R^{5};
donde W es un anillo heterocíclico aromático,
monocíclico o bicíclico que no está sustituido o está sustituido con
uno o más grupos seleccionados entre halo, arilo, cicloalquilo,
-OR^{5}, alquenilo C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8}, -N(R^{5})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
-SO_{2}NR^{5}R^{5},
-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}R^{5},
-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-alquil(C_{1}-C_{8})-R^{5},
-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-(C_{1}-C_{8})arilo,
-alquil(C_{1}-C_{8})-SO_{2}-heteroarilo
C_{1}-C_{8}, alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, nitro, ciano, heterociclilo de
5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo,
alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, heterociclilcarbonilo,
arilcarbonilo, -NR^{5}S(O)nR^{5},
C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5},
fenilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
opcionalmente sustituido,
-NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
-NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5};
donde n es 0, 1 o 2;
donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} se
seleccionan independientemente entre H, -OR^{5}, alquilendioxi,
halo, arilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo,
-NR^{5}_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{5})_{2},
-S(O)_{n}-NR^{5}R^{5},
-S(O)_{n}R^{5}, alquilo
C_{1}-C_{8}, haloalquilo
C_{1}-C_{8}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{10} opcionalmente sustituido, nitro,
ciano, heterociclilo de 4-10 miembros opcionalmente
sustituido, -C(O)R^{5}, -NR^{5}SO_{2}R^{5},
-C(O)N(R^{5})_{2}, -CO_{2}R^{5},
arilalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo de
4-10 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{5}C(O)N(R^{5})_{2},
-NR^{5}C(O)R^{5} y -NR^{5}CO_{2}R^{5}; donde
R^{1} y R^{2} se pueden unir para formar a un anillo
carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado de
5-10 miembros; donde R^{2} y R^{3} se pueden
unir para formar a un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o
insaturado de 5-10 miembros; o donde R^{3} y
R^{4} se pueden unir para formar a un anillo carbocíclico o
heterocíclico saturado o insaturado de 5-10
miembros;
donde R^{5} se selecciona independientemente
entre H, alquilo inferior, arilo opcionalmente sustituido, aralquilo
opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} opcionalmente sustituido,
cicloalquilalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido, alquil
inferior-NR^{5}-alquilo inferior,
y haloalquilo inferior;
donde R^{5a} se selecciona independientemente
entre H, y alquilo C_{1}-C_{6};
donde cada radical alquilo, arilo, heteroarilo,
heterociclilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, y alcoxi de
cualquiera de R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o R^{5} se puede
unir opcionalmente con otro R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, o
R^{5} adyacente o próximo para formar un anillo de
3-7 miembros; y
donde cada radical arilo, heteroarilo,
cicloalquilo, y heterociclilo de cualquiera de R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, Q, y W está opcionalmente sustituido con
uno o más grupos seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH,
-CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{6})amino, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alcoxialquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6},
dialquil(C_{1}-C_{6})amino,
fenilo, y heterociclilo;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona,
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto de la Reivindicación 1 donde W
se selecciona entre heteroarilo de 5-6 miembros
sustituido o no sustituido.
3. El compuesto de la Reivindicación 1 donde Q
se selecciona entre hidroxi, -N(R^{5})_{2},
R^{5}SO_{2}-alquilo
C_{1}-C_{6}, 150 fenilo
sustituido, cicloalquilo C_{3}-C_{6} sustituido
o no sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y
piridazinilo opcionalmente sustituido.
4. El compuesto de la Reivindicación 3 y sus
derivados farmacéuticamente aceptables, donde W es un anillo
sustituido o no sustituido seleccionado entre tienilo, tiazolilo,
oxazolilo, imidazolilo, pirrolilo, furilo, pirazolilo, isoxazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo y isotiazolilo.
5. El compuesto de la Reivindicación 4, y sus
derivados farmacéuticamente aceptables, donde W se selecciona entre
tiazolilo y tiadiazolilo.
6. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene
la Fórmula II
donde X^{1} es C, CR^{10} o N;
donde X^{2} se selecciona entre NH, N(CH_{3}), S y O;
donde X^{3} es C, CR^{10} o N; donde X^{4} es C, CR^{10} o
N; siempre que al menos uno de X^{1}, X^{2}, X^{3} y X^{4}
no sea N, NH o
N(CH_{3});
donde R^{8} se selecciona entre
-N(R^{11})_{2},
R^{11}S(O)_{n}-alquilo
C_{1}-C_{8}, 100 fenilo
sustituido, piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo
opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido y
piridazinilo opcionalmente sustituido;
donde R^{9} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
opcionalmente sustituido,
heterociclil-alquil(C_{1}-C_{4})-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
alquil-(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio; alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
(C_{1}-C_{2}),
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-,
alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
donde n es 0, 1 o 2;
donde R^{10} se selecciona entre H, halo,
arilo, cicloalquilo, -OR^{11}, alquenilo
C_{2}-C_{8}, alquinilo
C_{2}-C_{8},
-N(R^{11})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{11})_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilalquilo, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)N(R^{11})_{2}, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11};
-alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{11})_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilalquilo, nitro, ciano, heteroarilo, heterociclilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido, formilo, alquilcarbonilo, cicloalquilcarbonilo, arilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, -NR^{11a}SO_{2}R^{11}, fenilalquilo opcionalmente sustituido, heteroarilalquilo opcionalmente sustituido, -NR^{11a}C(O)N(R^{11})_{2}, -NR^{11a}C(O)R^{11} y -NR^{11a}CO_{2}R^{11};
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{8} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
7. El compuesto de la Reivindicación 6 donde
X^{2} es S; donde R^{8} se selecciona entre amino,
2-piridilamino, 3-piridilamino,
4-piridilamino, fenilsulfonilamino,
N-metil-N-(2-piridilsulfonil)amino,
N-metil-N-(3-piridilsulfonil)amino,
N-metil-N-(4-piridilsulfonil)-amino,
N-metil-N-(2-tienilsulfonil)amino,
N-metil-N-(fenilsulfonil)amino,
2-piridilsulfonilmetilo,
3-piridilsulfonilmetilo,
4-piridilsulfonilmetilo,
2-tienilsulfonilmetilo, fenilsulfonilmetilo,
2-furilmetilsulfonilmetilo,
3-trifluorometilfenilmetilsulfonilmetilo,
metilsulfonilmetilo, terc-butilsulfonilmetilo,
4-fluorofenilmetilsulfonilmetilo,
4-clorofenilmetilsulfonilmetilo, fenilo no
sustituido, fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre hidroxilo, cloro, flúor, metoxi, amino,
aminometilo, metilsulfonilo, metilo, ciano, trifluorometilo, y
pirrolilo, 4-piridilo no sustituido, y
4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, fluoro -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más radicales
seleccionados entre H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino,
2-(piperidin-1-il)etilamino,
2-(pirrolidin-1-il)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
3-(piperidin-1-il)propilamino,
3-(pirrolidin-1-il)propilamino,
3-(morfolin-4-il)propilamino,
N-metil)-N-(2-piperid-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino,
((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino,
4-metilpiperazin-1-ilamino,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(dietilamino)etilamino,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
(4-piperidilmetil)amino,
(2-metilbutil)amino,
2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi,
((2R)pirrolidin-2-il)metoxi,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
2-(piperid-1-il)etoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-(N,N-dietilamino)-propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo,
fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino,
aminometilo, dimetilaminoetilo,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo,
metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo,
carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido,
1-azepanilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y donde R^{10} es H; y sus
derivados farmacéuticamente aceptables.
8. El compuesto de la Reivindicación 1 y sus
derivados farmacéuticamente aceptables seleccionados entre:
3-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1-3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-5-carboxilato
de metilo;
5-metoxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-metil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazo)-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(4-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(4-(3-piridil)-1,3-tiazol-2-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-5,7,8-trihidro-2H-1,3-dioxolano[4,5-g]quinazolin-6-ona;
2-oxo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolino-7-carboxilato
de metilo;
7-(2-(4-piridil)-1,3-tiazol-4-il)-6,7,9-trihidro-2H-1,3-dioxoleno[4,5-h]quinazolin-8-ona;
7-bromo-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(morfolin-4-ilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-amino-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(azaperhidroepinilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazo)-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-(3-hidroxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-[3-(2-piperidiletoxi)fenil]-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona,
7-(piperidilmetil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fenil-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[2-(2-etil-4-piridil)-1,3-tiazol-4-il]-1,3,4,-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(4-(4-piridil(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-cloro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-fluoro-3-(4-(4-piridil)(1,3-tiazol-2-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-[4-(4-hidroxifenil)-1,3-tiazol-2-il]-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6,7-dimetoxi-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-7-(trifluorometil)-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-morfolin-4-il-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-[((2S)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi]-3-(3-(4-piridil)(1,2,4-tiadiazol-5-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
5-(3-metoxifenil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
7-hidroxi-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona;
6-(4-metilpiperazinil)-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidro-quinazolin-2-ona;
y
7-{[(2R)-2-(metoximetil)pirrolidinil]metil}-3-(2-(4-piridil)(1,3-tiazol-4-il))-1,3,4-trihidroquinazolin-2-ona.
9. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene
la Fórmula III
donde el anillo de tiazol está
sustituido en las posiciones 2 y
4;
donde R^{8} se selecciona entre piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo;
donde R^{8} no está sustituido o está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre cloro,
flúor, -NH_{2},
-OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo C_{1}-C_{2}, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxial-
quil-(C_{1}-C_{2})amino, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilalcoxi C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros, alcoxi C_{1}-C_{2}, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
-OH, -CO_{2}H, alquil(C_{1}-C_{2})amino, alquilo C_{1}-C_{2}, dialquil(C_{1}-C_{2})amino, alquil(C_{1}-C_{2})aminoalquilo C_{1}-C_{2}, hidroxial-
quil-(C_{1}-C_{2})amino, heterocicliloxi de 5-6 miembros, heterociclilalcoxi C_{1}-C_{2} de 5-6 miembros, alcoxi C_{1}-C_{2}, fenilo, pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo;
donde R^{9} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2},
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-,
alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a}
donde R^{11} se selecciona entre H, alquilo
C_{1}-C_{6}, aminoalquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con fenilo
opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido,
fenilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido, heterociclilo de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo;
y sus derivados farmacéuticamente
aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
10. El compuesto de la Reivindicación 9 donde
R^{8} es 4-piridilo no sustituido o
4-piridilo sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados entre cloro, flúor, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
metilamino, metilo, etilo, dietilamino, pirrolidinilo, piperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo y azetidinilo; y donde R^{9} es uno o
más radicales seleccionados entre H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
ciclopropilmetilamino, 3-hidroxipropilamino,
2-(piperidin-1-il)etilamino,
2-(pirrolidin-1-il)etilamino,
2-(morfolin-4-il)etilamino,
3-(piperidin-1-il)propilamino,
3-(pirrolidin-1-il)propilamino,
3-(morfolin-4-il)propilamino,
N-metil-N-(2-piperid-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-pirrolidin-1-iletil)amino,
N-metil-N-(2-morfolin-4-iletil)amino,
((2S)-2-amino-3-fenilpropil)amino,
4-metilpiperazin-1-ilamino,
4-metilpiperazin-1-ilo,
3-aminopirrolidin-1-ilo,
(dietilamino)etilamino,
3,5-dimetilpiperazin-1-ilo,
(4-piperidilmetil)amino,
(2-metilbutil)amino,
2-(dimetilamino)etoxi, 2-(metilamino)etoxi,
((2R)pirrolidin-2-il)metoxi,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
2-(piperid-1-il)etoxi,
2-(piperazin-1-il)etoxi,
2-morfolin-4-iletoxi,
3-(N,N-dietilamino)-propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
metilendioxi, hidroxi, benciloxi, metoxi, cloro, flúor, bromo;
fenilo opcionalmente sustituido, amino, metilamino, dietilamino,
aminometilo, dimetilaminoetilo,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
aminosulfonilo, piperazinilsulfonilo, metiltio, metilsulfonilo,
metilo, ciclopropilo, pirrolidinilo, piperazinilo,
4-metilpiperazinilo, piperidinilo, morfolinilo,
metilcarbonilo, fenilcarbonilo, piperidinilcarbonilo,
trifluorometilo, hidroximetilo, hidroxietilo, dietilaminocarbonilo,
carboxi, metoxicarbonilo, bencilo opcionalmente sustituido,
1-azepanilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperazinilmetilo, 4-metilpiperazinilmetilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
11. Un compuesto de la Reivindicación 1 que
tiene la Fórmula IV
donde el anillo de tiazol está
sustituido en las posiciones 2 y
4;
donde R^{9} es uno o más radicales
seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenil-C_{1}-C_{4})alquil-O-
opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-
alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2},
hidroxialquil-(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-,
alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo;
donde R^{12} es uno o más sustituyentes
seleccionados entre hidroxilo, halo, arilo, alquinilo
C_{2}-C_{4}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, -OR^{11},
-N(R^{11})_{2},
-alquil(C_{1}-C_{4})-N(R^{11})_{2},
alquil(inferior)oxialquilo,
R^{11}-SO_{2}-, alquilo
C_{1}-C_{4}, ciano, nitro, cianoalquilo
inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior,
aminoalquilo inferior, alquilaminoalquilo inferior,
alquilaminoalcoxi inferior, aminoalcoxialquilo inferior,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilo de
4-6 miembros opcionalmente sustituido, fenoxialquilo
opcionalmente sustituido, heterocicliloxialquilo opcionalmente
sustituido, -SO_{2}NR^{11}R^{11}, -NR^{11}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, -CO_{2}NR^{11}R^{11},
-SO_{2}NHC(O)R^{11}, fenilalquilo
C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido,
-NR^{11}C(O)N(R^{11})_{2},
-NR^{11}C(O)R^{11}, -NR^{11}CO_{2}R^{11} y
-C(O)R^{11}; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo; y sus
derivados farmacéuticamente aceptables.
\newpage
12. El compuesto de la Reivindicación 11 donde
R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido,
3-(morfolin-4-il)propoxi,
hidroxi, metilendioxi, metoxi, bromo, cloro, flúor, fenilo
opcionalmente sustituido, amino,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
trifluorometilo, metilo, 4-metilpiperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo, N,N-dietilaminocarbonilo,
metoxicarbonilo, carboxi, 1-azepanilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y donde R^{12} es uno o más
radicales seleccionados entre hidroxilo, cloro, flúor, y metoxi; y
sus derivados farmacéuticamente aceptables.
13. Un compuesto de la Reivindicación 1 que
tiene la Fórmula Va o Vb
\vskip1.000000\baselineskip
donde R^{9} es uno o más
radicales seleccionados entre H, hidroxi,
alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenilalquil(C_{1}-C_{4})-O-
opcionalmente sustituido, opcionalmente sustituido de
4-6 miembros
heterociclilalquil(C_{1}-C_{4})-O-,
fenil-O- opcionalmente sustituido,
alquilen(C_{1}-C_{2})dioxi, halo,
fenilo opcionalmente sustituido, -NH_{2},
-NR^{11a}-alquilo C_{1}-C_{5},
heterociclil-NR^{11a}- de 4-6
miembros opcionalmente sustituido,
heterociclil-(C_{1}-C_{4})alquil-NR^{11a}-
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
cicloalquil(C_{3}-C_{6})-alquil(C_{1}-C_{4})-NR^{11a}-
opcionalmente sustituido,
-alquil(C_{1}-C_{2})-NH_{2},
-alquil(C_{1}-C_{2})-NR^{11a}-alquilo
C_{1}-C_{2}, -SO_{2}NR^{11}R^{11},
alquil(C_{1}-C_{4})sulfonilo,
alquil(C_{1}-C_{4})tio, alquilo
C_{1}-C_{4}, haloalquilo
C_{1}-C_{2}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{2},
hidroxialquil(C_{1}-C_{4})amino,
[(alquil(C_{1}-C_{2}))_{2}N-alquil(C_{1}-C_{4})]-NR^{11a}-,
-alquil(C_{1}-C_{2})NR^{11a}-alquil(C_{1}-C_{4})-O-,
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, heterociclilsulfonilo
de 4-6 miembros opcionalmente sustituido,
heterociclilo opcionalmente sustituido seleccionado entre
pirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, y morfolinilo,
-C(O)R^{11}, -NR^{11a}SO_{2}R^{11},
-C(O)N(R^{11})_{2},
-CO_{2}R^{11}, fenilaminoalquilo C_{1}-C_{4}
opcionalmente sustituido, fenilalquilo
C_{1}-C_{2} opcionalmente sustituido,
heterociclilalquilo C_{1}-C_{4} de
5-7 miembros opcionalmente sustituido,
-NR^{11a}C(O)R^{11} y
-NR^{11a}CO_{2}R^{11a};
donde cada R^{11} se selecciona
independientemente entre H, alquilo C_{1}-C_{6},
aminoalquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente
sustituido con fenilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente
sustituido, fenilalquilo (C_{1}-C_{4})
opcionalmente sustituido, heterociclilo de 4-6
miembros opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo
C_{1}-C_{4} de 4-6 miembros
opcionalmente sustituido, cicloalquilo
C_{3}-C_{6},
cicloalquil(C_{3}-C_{6})alquilo
C_{1}-C_{4} y haloalquilo
C_{1}-C_{2};
donde cada R^{11a} se selecciona
independientemente entre H y metilo;
donde R^{13} se selecciona entre un
heteroarilo que contiene nitrógeno de 6 miembros seleccionado entre
piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo opcionalmente
sustituido, pirimidinilo opcionalmente sustituido, y piridazinilo
opcionalmente sustituido, y R^{11}-sulfonilalquilo
C_{1}-C_{2}; y
donde cada radical fenilo, cicloalquilo, y
heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos
seleccionados entre halo, -NH_{2}, -OH, -CO_{2}H,
alquil(C_{1}-C_{4})amino, alquilo
C_{1}-C_{4},
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
haloalquilo C_{1}-C_{4}, pirrolidinilo,
piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, y azetidinilo; y sus
derivados farmacéuticamente aceptables;
siempre que el compuesto no sea
3-(2-piridin-3-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona
o
6-metil-3-(2-piridin-2-il-tiazol-4-il)-3,4-dihidro-1H-quinazolin-2-ona.
14. El compuesto de la Reivindicación 13 donde
R^{9} es uno o más radicales seleccionados entre H,
(terc-butoxicarbonil)amino,
((2R)-1-metilpirrolidin-2-il)metoxi,
3-(N,N-dietilamino)propoxi, fenoxi
opcionalmente sustituido;
3-(morfolin-4-il)propoxi,
hidroxi, metilendioxi, metoxi, bromo, cloro, flúor, fenilo
opcionalmente sustituido, amino,
N-(N',N'-dietilaminoetil)-N-metilamino,
trifluorometilo, metilo, 4-metilpiperazinilo,
piperidinilo, morfolinilo, N,N-dietilaminocarbonilo;
metoxicarbonilo, carboxi, 1-azepanilmetilo,
4-metilpiperazinilmetilo,
(2-metoximetilpirrolidin-1-il)metilo,
piperidinilmetilo, y morfolinilmetilo; y donde R^{13} se
selecciona entre 4-piridilo,
3-etil-4-piridilo, y
4-clorofenilsulfonilmetilo; y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
15. El compuesto de la Reivindicación 13 donde
R^{13} es 4-piridilo; y sus derivados
farmacéuticamente aceptables.
16. El compuesto de la Reivindicación 1 donde W
es
17. El compuesto de la Reivindicación 6 que
tiene la fórmula
18. El compuesto de la Reivindicación 6 que
tiene la fórmula
19. El compuesto de la Reivindicación 9 que
tiene la fórmula
\newpage
20. El compuesto de la Reivindicación 9 que
tiene la fórmula
21. El compuesto de la Reivindicación 11 que
tiene la fórmula
22. El compuesto de la Reivindicación 11 que
tiene la fórmula
23. Una composición farmacéutica que comprende
un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto de cualquiera
de las Reivindicaciones 1-22.
24. Un compuesto como en cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para su uso en un método de
tratamiento terapéutico para el organismo humano o animal.
25. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento
para el tratamiento de cáncer.
26. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento
para el tratamiento de la proliferación celular.
27. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad mediada por serina/treonina
quinasa seleccionada entre trastornos relacionados con la
proliferación celular, trastornos relacionados con la apoptosis,
trastornos neurológicos, infecciones virales, e infecciones
fúngicas.
28. Un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 y sus derivados
farmacéuticamente aceptables; para su uso como una sustancia
terapéutica activa.
29. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento
para el tratamiento de enfermedades mediadas neurológicas.
30. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento
para el tratamiento de la neoplasia.
31. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22, para preparar un medicamento
para el tratamiento de trastornos neurológicos.
32. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-22 para preparar un medicamento
para el tratamiento de la apoptosis.
33. El uso de un compuesto de cualquiera de las
Reivindicaciones 1-23 para preparar un medicamento
para el tratamiento del ictus.
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