JP2006502112A - 置換アントラニルアミド誘導体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
好ましくは、9−員の縮合窒素含有ヘテロアリール、
より好ましくは、インダゾリル、インドリル、イソインドリルおよびベンゾトリアゾリ、
さらに好ましくは、5−インダゾリル、6−インダゾリル、インドリル、イソインドリおよびベンゾトリアゾリル、特に6−インダゾリル、
好ましくは、10−員の縮合窒素含有ヘテロアリールであり、
より好ましくは、キノリニル、イソキノリニル、2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリル、ナフチリジニルおよびキナゾリニル、
さらに好ましくは、4−キノリル、5−キノリル、6−キノリル、1,2−ジヒドロキノリル、キノザリニル、4−イソキノリル、5−イソキノリル、ナフチリジニルおよび6−イソキノリル、
b)−(CH2)1〜2−R3、
好ましくはベンジル、5−インダゾリル−CH2−、4−キノリニル−CH2−、4−キナゾリニル−CH2−、5−イソキノリニル−CH2−、4−キナゾリニル−CH2−、(3−ピリジル)−(CH2)2−、(4−ピリジル)−CH2−、(4−ピリミジニル)−CH2−、(5−ピリミジニル)−CH2−、(6−ピリミジニル)−CH2−、(4−ピリダジニル)−CH2−および(6−ピリダジニル)−CH2−、
より好ましくは、(4−ピリジル)−CH2−、(4−フルオロフェニル−CH2−および4−キノリニル−CH2−、
から選択され、
置換されたRは、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、場合によっては置換されたヘテロシクリルアルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、および場合によっては置換されたヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル基、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、ジメチルアミノプロピニル、1−メチルピペルジニルメトキシ、ジメチルアミノエトキシエトキシ、メトキシおよびエトキシから選択された1つまたは複数の置換基で置換されており、
R1は非置換または置換の、
a)飽和または部分的飽和5〜6員ヘテロシクリルであり、
b)9〜10員2環式および13〜14員3環式飽和または部分的飽和ヘテロシクリル、および
c)フェニル、
好ましくは、9〜10員飽和または部分的飽和2環式ヘテロシクリル、および13〜14員飽和または部分的飽和3環式ヘテロシクリル、
さらに好ましくは、1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、ベンゾ[d]イソチアゾリル、1,4−ベンゾジオキサニル、ジヒドロ−ベンゾイミダゾリル、2,3,4,4a,9,9a−ヘキサヒドロ−1H−3−アザ−フルオレニル、5,6,7−トリヒドロ−1,2,4−トリアゾロ[3,4−a]イソキノリル、およびテトラヒドロキノリニル、
から選択され、
置換されたR1は、ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
好ましくは、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキシ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−fur−5−yl、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホニリル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロール−2−イルメトキシ、ピロール−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロール−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペルジン−4−イルメトキシ、ピペルジン−4−イルメトキシ、1−メチルピペルジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシ、から選択された1つまたは複数の置換基によって置換されたヘテロシクリルであり、
置換されたR1は、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、および場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニルから選択された1つの置換基によって置換され、
ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
好ましくは、モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−フル−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロール−2−イルメトキシ、ピロール−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロール−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペルジン−4−イルメトキシ、ピペルジン−4−イルメトキシ、1−メチルピペルジン−4−イルオキシ、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、4−メチルピペラジニルスルホニル、Boc−ピペリジン−1−イルメチルカルボニルおよび4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチルから選択された1つまたは複数の置換基によって場合によって置換されたフェニルであり、ブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された1つまたは複数の置換基で場合によって置換されており、
R2は、H、
ハロ、
ヒドロキシ、
アミノ、
C1〜6−アルイキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルイキルアミノ、
非置換または置換されたフェニルおよび
非置換または置換された4〜6員ヘテロシクリル、
好ましくは、H、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、プロピニル、モルホリニルエチルアミノ、チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリル、およびピラゾリル、
より好ましくはH
から独立して選択された1つまたは複数の置換基であり、
R3は、置換または非置換アリール、置換または非置換5〜6員ヘテロシクリル、および置換または非置換縮合9、10または11員ヘテロシクリル、
好ましくは置換されたフェニル、非置換または置換された6員ヘテロアリールまたは非置換または置換された9−または10−員ヘテロアリール、
より好ましくは3−ピリジル、4−ピリジル、4−ピリミジニル、5−ピリミジニル、6−ピリミジニル、4−ピリダジニル、6−ピリダジニル、5−インダゾリル、4−キノリニル、5−イソキノリニル、4−キナゾリニルおよびフェニル、
さらに好ましくは4−ピリジル、および4−キノリニルから選択され、
置換されたR3は、ハロ、−OR4、−SR4、−SO2R4、−CO2R4、−CONR4R4、−COR4、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4C(O)OR4、−NR4C(O)R4、シクロアルキル、場合によって置換された5〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、シアノ、ニトロ、低級アルケニル、R2で置換した低アルキニル低アルキル、
好ましくは、クロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシ、
から独立して選択された1つまたは複数の置換基により置換されており、
R4は、H、低アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換されたC3−C6シクロアルキル、フェニル−C1〜6−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキル、および低級ハロアルキル、
好ましくは、H、C1〜4−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキル、場合によって置換されたC3−C6シクロアルキルおよびC1〜2−ハロアルキル、
より好ましくは、H、メチル、フェニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、ベンジル、モルホリニルメチル、4−メチルピペラジニルメチル、アゼチジニル、アゼチジニルメチル、4−メチルピペルジニルメチル、4−モルホリニルメチル、4−モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、1−ピペルジニルエチル、1−ピペルジニルプロピル、1−ピロリジニルプロピルおよびトリフルオロメチル、
から独立して選択され、
R5は、H、C1〜3−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキル、
好ましくは、H、場合によって置換された6員ヘテロシクリル−C1〜C3−アルキル、およびC1〜2−アルコキシ−C1〜2−アルコキシ−C1〜2−アルキル、
より好ましくは、H、ピペリジニルエチルおよびメトキシエトキシエチル、
から選択され、
Raは、HおよびC1〜2−アルキル、
好ましくはHから選択され、
RbおよびRcは、HおよびC1〜2−ハロアルキル、
好ましくは、Hおよびトリフルオロメチル、
から独立して選択される)、薬学的に許容できるその誘導体である。
a)非置換9−または10−員縮合ヘテロシクリルおよび次から選択した1つまたは複数の置換基で置換された9−または10−員縮合ヘテロシクリル、すなわち、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、場合によって置換されたヘテロシクリルアルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、および場合によって置換されたヘテロシクリル−C2〜4−アルキニル、
b)−(CH2)1〜2−R3、および
c)−(CHCH3)−R3であり、
から選択され、R1は、非置換または置換された、
a)5〜6員の置換または部分的に置換されたヘテロシクリル、
b)9〜10員2環式および11〜14員3環式の置換または部分的に置換されたヘテロシクリル、および
c)フェニル、
から選択され、置換されたR1は、ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
から選択した1つまたは複数の置換基で置換されたヘテロシクリルであり、
置換されたR1は、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、ハロ、C3〜C4−アルキルおよび場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、
から選択した置換基1つで置換されたフェニルであり、
このフェニル環は、ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
から選択した1つまたは複数の置換基により場合によってさらに置換され、
R2はH、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3〜6−シクロアルキル、シアノ、C1〜2−ヒドロキシアルキル、ニトロ、C2〜3−アルケニル、C2〜3−アルキニル、C1〜6−ハロアルコキシ、C1〜6−カルボキシアルキル、4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された4〜6員ヘテロシクリルから独立して選択された1つまたは複数の置換基であり、
R3は非置換または置換されたアリール、非置換または置換された5〜6員ヘテロシクリル、および非置換または置換された縮合9−、10−または11−員ヘテロシクリルから独立して選択され、
置換されたR3は、ハロ、−OR4、−SR4、−SO2R4、−CO2R4、−CONR4R4、−COR4、−NR4R4、−SO2NR4R4、NR4C(O)OR4、−NR4C(O)R4、シクロアルキル、場合によって置換された5〜6員ヘテロシクリル、場合により置換されたフェニル、R6で置換された低アルキル、シアノ、ニトロ、低アルケニルおよび低アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の置換基で置換されており、
R4は、H、低アルキル、場合によっては置換されたフェニル、場合によっては置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によっては置換されたC3−C6シクロアルキル、フェニル−C1〜6−アルキル、場合によっては置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキル、および低ハロアルキルから独立して選択され、
R5は、H、C1〜3−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択され、
R6は、H、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、C1〜6−アルコキシ、C1〜2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3〜6−シクロアルキル、シアノ、ニトロ、C1〜6−ハロアルコキシ、カルボキシ、4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された4〜6員ヘテロシクリルから選択され、
RaはHおよびC1〜2−アルキルから選択され、および、
RbおよびRcは、HおよびC1〜2−ハロアルキルから独立して選択される)および薬剤的に許容可能なその誘導体であるが、ただし、R1が非置換フェニルであるか、ハロまたはC1〜6−アルキルで置換されたフェニルであり、R2がHである場合には、R3がアリールでもヘテロアリールでもない。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
(R)−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンズアミド;
N−(1−エチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(ピリダジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
2−[1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンズアミド;
2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル)−ベンズアミド;
N−{4−[l−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−4−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
およびN−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド。
本発明の化合物は、限定はされないが、血管形成関連疾患の予防または治療に有用である可能性がある。本発明の化合物はVEGFR/KDR阻害活性のようなキナーゼ阻害活性を有する。本発明の化合物は抗新生物薬として治療において有用であるか、またはVEGFの有害作用を最小限に抑えるために有用である。
用語「処置」は、予防的処置(障害の発症を完全に防ぐか、個々における前臨床的に明白な障害のステージの発症を遅らせるかのいずれか)とともに治療的処置を含む。
1から2個の酸素原子と1から3個の窒素原子を構成分子として含む不飽和縮合ヘテロ環基(例えば、ベンゾキサゾリル、ベンゾキサジアジアゾリル)、
1から2個の硫黄原子と1から3個の窒素原子を構成分子として含む不飽和縮合ヘテロ環基(例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル)、および、
1から2個の酸素原子または硫黄原子を構成部分として含む飽和、部分不飽和および不飽和縮合へテロ環基(例えば、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]ジオキシニルおよびジヒドロベンゾフリル)である。好ましいヘテロ環基には、5から10員の縮合または非縮合基が含まれる。より好ましいヘテロアリール基の例には、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、およびピラジニルが含まれる。他の好ましいヘテロアリール基は5または6員へテロアリールであり、硫黄、窒素、および酸素から選択された1個または2個のヘテロ原子を構成部分として含み、チエニル、フリル、ピロリル、インダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピペリジニルおよびピラジニルから選択されている。
本発明の化合物は単独の活性な医薬品として投与できるが、一方で、本発明の1つまたは複数の化合物または他の薬剤と併用して使用することも可能である。併用投与する際には、複数の治療薬を、同時にまたは異なる時間に逐次的に投与する別個の組成として製剤化するか、もしくは複数の治療薬を1つの調製物として与えることができる。
本発明の化合物は、次のスキーム1〜17の手順に従って合成可能である。ここでは、格別に言及がない限り、置換基は上記で化学式I〜I’に関しての定義と同様である。
Ac2O− 無水酢酸
Al2O3− アルミナ
AIBN− 2,2’−アゾビスイソブチロニトリル
Ar− アルゴン
AgSO4− 硫酸銀
ATP− アデノシン3リン酸
9−BBN− 9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
BH3 ボラン
BINAP 2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィン)1,1’−ビ
ナフチル
Boc− tert−ブチロキシカルボニル
Boc2O− 無水Boc
BOP−Cl ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸
塩化物
Br2− ブロミン
BSA− ウシ血清アルブミン
t−BuOH− tert−ブタノール
CAN− 硝酸セリウム(IV)アンモニウム
CH3CN、AcCN− アセトニトリル
CH2Cl2− ジクロロメタン
CH3I、MeI− ヨウ化メチル、メチルイオダイド
CCl4− 4塩化炭素
CCl3− クロロホルム
CO2− 二酸化炭素
Cs2CO3− 炭酸セシウム
DIEA− ジイソプロピルエチルアミン
CuI− ヨウ化銅
DCE− 1,2−ジクロロエタン
DEA− ジエチルアミン
DEAD− アゾジカルボン酸ジエチル
DIEA− ジイソプロピルエチルアミン
dppf− 1,1−ジフェニルホスフィノフェロセン
DMAP− 4−(ジメチルアミノ)ピリジン
DMAC− N,N−ジメチルアセトアミド
DMF− ジメチルホルムアミド
DMSO− ジメチルスルホキシド
DTT− ジチオスレイトール
EDC、EDAC− 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボ
ジイミド塩酸塩
EGTA− エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)
−N,N,N’N’−4酢酸塩
EtOAc− 酢酸エチル
EtOH− エタノール
Et2O− ジエチルエーテル
Fe− 鉄
g− グラム
h− 時間
HATU− O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N
,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン
酸塩
H2− 水素
H2O− 水
HCl− 塩酸
H2SO4− 硫酸
H2NNH2− ヒドラジン
HC(OEt)3− オルトギ酸トリエチル
HCHO、H2CO− ホルムアルデヒド
HCOOH− ギ酸
HCO2Na− ギ酸ナトリウム
HOAc、AcOH− 酢酸
HOAT− 1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt− ヒドロキシベンゾトリアゾール
IpOH、I−PrOH− イソプロパノール
K2CO3− 炭酸カリウム
KHMDS− ヘキサメチルシラザンカリウム
KNO3− 硝酸カリウム
KOAc− 酢酸カリウム
KOH− 水酸化カリウム
LAH、LiAlH4− 水素化リチウムアルミニウム
LDA− リチウムジイソプロピルアミド
LiCl− 塩化リチウム
LiHMDS− ヘキサメチルジシラジドリチウム
LiOH− 水酸化リチウム
LiN(TMS)2− リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MeOH− メタノール
MgCl2− 塩化マグネシウム
MgSO4− 硫酸マグネシウム
mg− ミリグラム
min− 分
mL− ミリリットル
MnCl2− 塩化マンガン
NBS− N−ブロモコハク酸イミド
NMO− 4−メチルモルホリン、N−酸化物
NMP− N−メチルピロリドン
Na2SO4− 硫酸ナトリウム
Na2S2O5− メタ重亜硫酸ナトリウム
NaHCO3− 炭酸水素ナトリウム
Na2CO3− 炭酸ナトリウム
NaCl− 塩化ナトリウム
NaH− 水素化ナトリウム
NaI− ヨウ化ナトリウム
NaOH− 水酸化ナトリウム
NaOMe− ナトリウムメトキシド
NaOtBu− ナトリウムtert−ブトキシド
NaCNBH3− 水素化シアノホウ素ナトリウム
NaBH4− 水素化ホウ素ナトリウム
NaNO2− 硝酸ナトリウム
NaBH(OAc)3− トリアセトキシホウ水素化ナトリウムNH4Cl− 塩化アンモニウム
N2− 窒素
Pd/C− パラジウム炭素
PdCl2(pph3)2− 二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム
Pd2(dba)3− パラジウムジベンジリデンアセトン
PdCl2(dppf)− 1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジ
ウム塩化物
Pd(PPh3)4− テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム
Pd(OH)2− 水酸化パラジウム
Pd(OAc)2− 酢酸パラジウム
PMB− パラメトキシベンジル
POCl3− オキシ塩化リン
PPh3− トリフェニルホスフィン
PtO2− 酸化プラチナ
RT− 室温
SiO2− シリカ
SOCl2− 塩化チオニル
TBAI− ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBTU− O−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,
N,N−テトラチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA− トリエチルアミン
Tf2NPh− N−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド
TFA− トリフルオロ酢酸
THF− テトラヒドロフラン
TPAP− テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
Tris−HCL− トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩酸塩
Zn− 亜鉛
調製I− 3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール
1−メトキシ−3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−ベンゼン(10g、Aldrich)とピリジン−HCL(41.8g、Aldrich)を混合して、開放フラスコ中で手際よく温度210℃で加熱した。2.5時間後、混合物をRTまで冷却し、1N HCLとEtOAc間で分配した。EtOAc分画を、1N HCl(4回)、食塩水(1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水した。ろ過後、減圧で濃縮し、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノールをオフホワイトの固形物として形成させた。
3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(8.81g)をTHF(76mL)に溶解させた。1−Boc−4−ヒドロキシ−ピペリジン(8.81g、Aldrich)およびPh3P(11.15g)を加え、溶液を−20℃まで冷却した。温度を−20℃〜−10℃で維持しながら、DEAD(6.8mL、Aldrich)のTHF(36mL)溶液を滴下して加えた。反応物をRTにまで温めて、一晩攪拌した。この反応物を減圧下で濃縮し、ヘキサンで粉砕抽出(triturate)した。黄色固形物をろ過により除去し、この固形物をEt2O(25mL)およびヘキサンで洗浄した。白色のろ液を1N NaOH(2回)、食塩水(1回)で洗浄した。ヘキサン層をNa2SO4で脱水し、ろ過後、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを使用して粗物質を精製し、1−Boc−4−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンを得た。
b)(R)−1−Boc−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシメチル]−ピロリジン。
d)4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシメチル)−1−メチル−ピペリジン。
f)1−Boc−3−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−アゼチジン。
k)(S)3−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシメチル)−1−Boc−ピロリジン。
調製III− 1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン
1−Boc−4−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン(470mg)をMeOH(12mL)に溶解させ、Pd/C(10mg)を添加した。H2を短時間散布した後、この混合物をH2下で6時間攪拌した。ろ過により触媒を除去し、減圧下でMeOH溶液を濃縮して、1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンをオフホワイトの泡沫として得た。
s)(R)3−オキシランイルメトキシ−4−ペンタフルオロエチル−フェニルアミン。
at)3−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン。
1−Boc−2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン(2.35g)をCH2Cl2(60mL)に溶解させ、これにTFA(20mL)を添加した。RTで1時間攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮して、2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンをオイルとして得た。このオイルを放置し、固体化した。これ以上の精製を行わずにこの物質を使用した。
b)(4−アミノエチル−ピリミジン−2−イル)−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチル]−アミン
調製V(5)− 1−メチル−2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン
2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジン(6mmol)をCH3CN(20mL)に溶解させ、これにホルムアルデヒド(2.4mL、37%水溶液)を加えた。NaBH3CN(607mg)を加えて発熱を観察した。15分毎にpHをモニターし、AcOHを使用して7までに調整した。45分後、減圧下で混合物を濃縮し、得られた残渣をEtOAcに溶解させ、6N NaOH、1N NaOH、および2N HCl(3回)で洗浄した。酸洗浄液と一緒にして、固形Na2CO3によりpH10までに調整し、EtOAcで抽出した(2回)。EtOAc分画を一緒に合わせて、Na2SO4で脱水し、フラッシュクロマトグラフィを使用して精製して、1−メチル−2(3−ニトロ−5−トリフルオロチルメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンを得た。(SiO2、95:5:0.5 CH2CL2:MeOH:NH4OH)。
1,3−ジニトロ−4−tert−ブチルベンゼン(10.0g)とH2O(56mL)を混合して、加熱還流した。Na2S(21.42g)および硫黄(2.85g)とH2O(34mL)の混合物を、添加用漏斗を使用して1時間かけて添加した。反応物を1.5時間継続して還流し、次いでRTに冷却した後、EtOAcで抽出した。有機抽出物を一緒に合わせて、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水した。減圧下で濃縮して、4−tert−ブチル−3−ニトロ−フェニルアミンを得た。これ以上の精製を行わずにこれを使用した。
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)フェニルアミン(5g、Alfa−Aesar)をAcOH(140mL)に溶解させ、これにAc2O(5.9mL、Aldrich)を添加した。反応物を一晩RTで攪拌した。混合物をゆっくりH2O(〜700mL)に加え、白色沈殿を発生させた。ろ過により固形物を分離し、H2Oで洗浄し、真空下で乾燥してN−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを得た。
アリルピペリジン(1.96g、Lancaster)を真空下で脱気し、THF(31.2mL、Aldrich)中0.5M 9−BBNに溶解させ、1時間加熱還流した。次いで、RTまで冷却した。N−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド、K2CO3(9.8g)、DMF(32.1mL)およびH2O(3mL)の脱気した混合物にPd(dppf)Cl2/CH2Cl2を加えた。アリルピペリジン溶液を加え、60℃で3時間加熱した。RTまで冷却した後、再度60℃で6時間加熱した。混合物をRTまで冷却し、H2O中に注ぎ入れた。EtOAcで混合物を抽出し(2回)、EtOAc部分を2N HCl(2回)と食塩水で洗浄した。水性層を一緒に合わせて、NaOH(15%)によりpHを〜11に調整し、混濁した懸濁液を得た。混濁した懸濁液をEtOAcで抽出し(2回)、EtOAc部分をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィを用いて粗物質の精製を行い(SiO2、95:5:0.5 CH2Cl2:MeOH:NH4OH)、N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドを褐色オイルとして得た。このオイルを真空下で固体化した。
N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミド(1.33g)をEtOH(40mL)に溶解させ、12N HCL(40mL)を加えた。70℃およびRTで一晩攪拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンを褐色のオイルとして得た。
3,3−ジメチル−1−(1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル)−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールをHCl/EtOAcに溶解させ、2時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、DCEと1N NaOH間で分配した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、脱水(Na2SO4)後、ろ過した。これ以上の精製を行わずにこの物質を使用した。
N−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドは、アリルモルホリンとN−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドから、N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドの調製において記載した手順と同様に調製した。
3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製において記載したものと同様の手順で、N−[3−(3−モルホリン−4−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドから調製した。
Ph3PCH3I(50g、Aldrich)をEt2O(20mL)に懸濁させ、これにブチルリチウム(77.3mL、1.6Mヘキサン溶液、Aldrich)を滴下して加えた。反応物をRTで2時間攪拌して、次いで、これに1−メチルピペリドン(12.3mL、Aldrich)をゆっくり添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。ろ過により固形物を除去し、容量を〜400mLに減らし、付加的な固形物をろ過により除去した。Et2OをH2O(2回)および2N HCl(4回)で洗浄した。酸洗浄液のpHを6N NaOHで〜11に調整し、次いで、これをCH2Cl2で抽出した(4回)。CH2Cl2洗浄液をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して1−メチル−4−メチレン−ピペリジンを得た。これをそのまま使用した。
N−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドは、1−メチル−4−メチレン−ピペリジンとN−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドから、N−[3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドの調製において記載した手順と同様にして調製した。
3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、N−[3−(1−メチルピペリジン−4−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニル]−アセトアミドから、3−(3−ピペリジン−1−イル−プロピル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミンの調製において記載した手順と同様に調製した。
窒素ガス体下でフラスコにLAH粉末(1.6g)を入れた後、直ちにTHF(50mL)を加えた。この混合物を0℃に冷却し、反応混合物に2−モルホリン−4−イル−プロピオン酸メチル(5g)を滴下して加え、0℃で攪拌した。1時間後、混合物にH2O(44mL)、2N NaOH(44mL)、次いでH2O(44mL、3回)を次々に加えた。30分攪拌後、Celite(登録商標)によりろ過し、有機部分を減圧下で濃縮し、2−モルホリン−4−イル−プロパノールを無色のオイルとして得た。
2−メトキシ−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチルベンゼン(9.35g)および塩酸ピリジンを丸底フラスコに一緒に入れ、210℃で1時間加熱し、次いでRTに冷却した。この混合物を、すべての残渣が溶解するまでEtOAcおよび2N HCl(>500mL)で希釈した。有機層を取り出し、2N HCLで洗浄し(2回)、減圧下で濃縮した。得られた残渣をヘキサン類およびEt2Oに溶解させ、2N HCl、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過、減圧下での濃縮、高真空での乾燥により、5−ニトロ−2−ペンタフルオロメチルフェノールを得た。
500mLの3ネック−フラスコ中のH2SO4(98%、389mL)に、2−tert−ブチル−アニリン(40.6mL)を加えた。反応物質を−10℃にまで冷却し、これに1回量3.89gのKNO3を6分毎に計10回添加した。温度を−5℃〜−10℃に維持するようにした。最後のKNO3添加後、反応物を5分間攪拌し、次いで氷(50g)上に注いだ。黒色の混合物をH2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。固形NaOHで水性層をゆっくり塩基性にしてから、EtOAcで抽出した(2回)。一緒に合わせた有機層を6N NaOHで、次いで6N NaOHと食塩水の混合物で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮し、粗2−tert−ブチル−5−ニトロ−アニリンを暗赤黒色のオイルとして得た。これはRTで放置すると固体化した。この粗物質を約130mLのヘキサン類で粉砕抽出した。ヘキサン類をデカントした後、物質を乾燥させて暗赤黒色の固形物を得た。
丸底フラスコ250mL中で、2−tert−ブチル−5−ニトロ−アニリン(7.15g)に20mLの濃H2SO4を加えた。この際、1回量5mLで酸を加え、開始物質のアニリンがすべて溶液になるまで時々加熱して超音波分解した。H2O(84mL)を攪拌しながら添加し、反応物を0℃まで冷却し、黄色から橙黄色の懸濁液とした。この懸濁液に、H2O(11.2mL)中へNaNO2(2.792g)を溶かした溶液を滴下して加え、5分間攪拌した。過剰のNaNO2を尿素で中和してから、混濁した溶液を3ネック丸底フラスコ500mLに移し、これに17mLの1:2 H2SO4:H2O溶液を加え、加熱還流した。1回量5mLの1:2 H2SO4:H2O溶液をさらに2回、1回量7mLの1:2 H2SO4:H2O溶液、および10mLの1:2 H2SO4:H2Oをもう1回、加熱還流しながら添加した。混合物をRTまで冷却すると、水性層の最上部に浮遊黒色層が形成された。この黒色層をEtOAc(300mL)で希釈して、分離した。有機層をH2O、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。8%EtOAc/ヘキサン類を使用したシリカゲルカラムで、粗オイルを精製した。真空下での乾燥時に、2−tert−ブチル−5−ニトロフェノールが褐色固形物として分離された。
ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(78g)を、RTでMeOH(1.2L)に溶解させ、これにホルムアルデヒド(37%、90mL)および酢酸(42mL)を加えて、2時間攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、NaCNBH3(70g)を加えた。混合物を0℃で20分間攪拌した後、RTで一晩攪拌した。混合物を0℃まで冷却し、次いで6N NaOHで反応を抑制した。混合物を減圧下で濃縮し水性層を得た。この層をEtOAcで抽出し(4回)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して1−メチルピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを得た。
2−tert−ブチル−5−ニトロフェノール(1.01g)およびK2CO3(1.72g)に、アセトン(35mL)およびH2O(10.5mL)を加え、次いで1−(2−クロロエチル)ピペリジンHCl(1.909g)およびTBAI(153mg)を加えた。この混合物を一晩還流しながら攪拌した。さらに、K2CO3(850mg)および1−(2−クロロエチル)ピペリジンHCl(950mg)を追加して添加した。この混合物を6時間加熱還流した。減圧下で混合物を濃縮し、水性層を得た。水性層を2N HClで酸性にし、EtOAcで抽出した。水性層を6N NaOHで塩基性にし、CH2Cl2で洗浄した(3回)。一緒に合わせた有機層を、食塩水/1N NaOHで洗浄し、Na2SO4で脱水した。2N NaOH/食塩水でEtOAc層を洗浄し、Na2SO4で脱水した。この粗物質を、15%EtOAc/ヘキサン類を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、1−[2−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンを淡黄褐色の固形物として得た。(M+1)=307.3。
EtOAc(118mL)にピペリジン−4−カルボン酸エチルエステル(23.5g)を溶かして攪拌した溶液に、Boc2OのEtOAc(60mL)溶液を0℃で滴下して加えた。反応液をRTまで温めて、一晩攪拌した。反応物をH2O、0.1N HCl、H2O、NaHCO3、および食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた液体を真空下で乾燥し、1−Boc−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルを得た。
1−Boc−4−ヒドロキシメチル−ピペリジンは、1−Boc−ピペリジン−4−カルボン酸エチルエステルから、2−モルホリン−4−イル−プロパノールの調製において記載した手順と同様にして調製した。
DMF(30mL)中の60%NaH懸濁液のスラリーへ、DMF5mL中の5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノール(3.6g)溶液を室温で加えた。暗赤色の混合物を室温で10分間攪拌し、DMF5mL中1−Boc−4−メチルスルホニルオキシメチル−ピペリジン(3.1g)溶液を加えた。この反応物を60℃および95℃で攪拌した。1時間後、K2CO3 2.94gを添加して105℃で一晩攪拌した。RTに冷却後、反応物をヘキサン類と1N NaOHで希釈した。層に分離し、有機層を1N NaOHおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水後、ろ過し減圧下で濃縮した。8%EtOAc/ヘキサン類を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、1−Boc−4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンを淡黄色の濃厚オイルとして得た。
4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンは、1−Boc−4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンから、2−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピロリジンの調製において記載したものと同様の手順で調製した。
4−(3−ニトロ−6−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジン(316.5mg)を2.7mLのアセトニトリルに溶解させ、37%ホルムアルデヒド/H2O(360μL)、次いでNaBH3CN(90mg)を添加した。NaCNBH3添加時に、反応物はわずかに発熱した。反応物をRTで攪拌し、氷酢酸を滴下してpHを〜7に維持した。約1時間後、混合物を減圧下で濃縮し、2N KOH8mLで処理し、10mLのEt2Oで抽出した(2回)。有機層を0.5N KOHで洗浄し、次いで一緒に合わせた有機層を1N HCLで抽出した(2回)。固形KOHで水性層を塩基性にし、Et2Oで2回抽出した。次いで、この有機層を食塩水/1N NaOHで洗浄し、Na2SO4で脱水後、ろ過し減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、純粋な化合物を得た。
4−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジン(646mg)をDCE(6.4mL)に溶解させ、次いでアセトン(136μl)、NaBH(OAc)3(541mg)、および最後に酢酸(105μL)を添加した。混濁した黄色溶液をN2ガス体下、室温で一晩攪拌した。さらにアセトン130μLを追加し、週末中RTで攪拌した。30mLのNaOH/H2Oにより反応を抑制し、10分間攪拌した。Et2Oで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水後、ろ過し、減圧下で濃縮した。高真空下で数時間乾燥し、1−イソプロピル−4−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−ピペリジンを黄橙黄色の固形物として得た。
3,3−ジメチル−1−ピペリジン−4−イルメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドールを過剰のホルムアルデヒドおよびNaBH(OAc)3で処理し、RTで一晩攪拌した。MeOHで反応を抑制し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcと1N NaOH間で分配した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、(Na2SO4)で脱水し、ろ過、濃縮し、当該化合物を得た。
5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノール(2.69g)、DMF(25mL)、K2CO3(3.03g)および(S)トルエン−4−スルホン酸オキシラニル−メチルエステル(2.27g)を混合し、この混合物を90℃で攪拌した。4時間後、混合物を冷却し、EtOAcで希釈した。H2O、1N NaOH(2回)、1N HCl、次いで食塩水で洗浄した。Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗物質を5%EtOAc/ヘキサンを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、高真空下で乾燥して、(S)2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシメチル)−オキシランを得た。
大型の密封可能な容器で140mLのピリジンを−40℃に冷却した。フリーザーに一晩保管したガスシリンダーからヨウ化トリフルオロメチルに気泡として入れた。20分間かけてICF3を添加した後、2−ヨード−5−ニトロアニソール(24.63g)および銅粉末(67.25g)を加えた。容器を密封し、22時間140℃で激しく攪拌した。−50℃に冷却後、反応容器の封を注意深く開け、氷およびEt2O上に注いだ。Et2OおよびH2Oで繰り返し洗浄した。氷−Et2O混合物をRTに暖まるままにした。層を分離し、有機層を1N HCL(3回)、次いで食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルプラグを通して物質を溶出させ(4.5:1 Hex:CH2Cl2)、5−ニトロ−2−トリフルオロメチルアニソールを得た。
1−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)エチル]ピロリジンを、5−ニトロ−2−トリフルオロメチル−フェノールと1−(2−クロロエチル)ピロリジンから、1−[2−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンに関して記載したものと同様の手順で調製した。
1−[2−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−エチル]ピペリジンは、5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチルフェノールと1−(2−クロロエチル)ピペリジンから、1−[2−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェノキシ)−エチル]−ピペリジンの調製において記載したものと同様の手順で調製した。
3−(2−ピロリジン−1−イル−メトキシ)−4−トリフルオロメチル−フェニルアミンは、1−[2−(5−ニトロ−2−トリフルオロメチルフェノキシ)メチル]−ピロリジンから、1−Boc−4−(3−アミノ−5−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジンの調製において記載したものと同様の手順で調製した。
1−(5−ニトロ−2−ペンタフルオロエチル−フェノキシ)−3−ピロリジン−1−イル−プロパン−2−オール(3.5g)をCH2Cl2(15mL)に溶解させ、これにTEA(2.55mL)を加え、0℃まで冷却した。塩化アセチル(781.3μL)を滴下して加え、懸濁液を作成した。混合物をRTまで温め、1.5時間攪拌した。塩化アセチル(200μL)をさらに追加し、この混合物をもう1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、CH2Cl2でバックエクストラクトした。一緒にした有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラム(5:94.5:0.5 MeOH:CH2Cl2:NH4OH)で残渣を精製し、表題の化合物を黄褐色オイルとして得た。
b)1−(2,2−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[1,4]オキサジン−4−イル)−エタノン。M−NO2 206.4;計算値250.1。
3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール(5g)をDMF(100mL)に溶解させ、HOAt(3.89g)、ジメチルアミノ酢酸(5.83g)およびEDC(3.89g)を加えた。反応物を一晩攪拌した。混合物をCH2Cl2(1L)で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した(3×200mL)。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで(SiO2、EtOAcから5%MeOH/EtOAc)残渣を精製し、表題化合物を得た。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−2−(N−Boc−アミノ)−エタノン(3.9g)をEtOH(30mL)に溶解させ、Fe粉末(3.1g)、NH4Cl(299mg)、およびH2O(5mL)を加えた。反応物を80℃で一晩攪拌した。反応物をCelite(登録商標)によりろ過し、MeOHを蒸発させた。残渣をCH2Cl2と飽和NaHCO3間で分配した。有機層を取り出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィで(SiO2、25%EtOAc/ヘキサン)残渣を精製した。精製した分画を減圧下で濃縮し、当該化合物を白色粉末として得た。
f)1,1,4,4−テトラメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタ−6−イルアミン。
4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(150mg)を、CH2Cl2(3mL)、DIEA(100μL)、DMAP(208mg)、およびBoc2O(204mg)で溶解させ、この混合物をRTで6時間攪拌した。反応物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した。MgSO4で脱水後、ろ過し、濃縮して、当該化合物を得た。これをさらに精製することなく使用した。
CH2Cl2(130mL)中のPMB−アミン(5.35mL)を、2−ブロモ−5−ニトロ−ベンゾイル塩化物(10.55g)およびNaHCO3(9.6g)にゆっくり加え、混合物をRTで1時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(1L)で希釈し、ろ過し、希HClで洗浄し、脱水し、再度ろ過した。濃縮し、真空下で乾燥して、当該化合物を白色固形物として得た。M+H 367。計算値366。
2−ブロモ−N−(4−メトキシ−ベンジル)−N−(2−メチル−アリル)−5−ニトロ−ベンズアミド(23.4mmol)を、DMF(150mL)に溶解させ、これにEt4NCl(4.25g)、HCO2Na(1.75g)およびNaOAc(4.99g)を添加した。この溶液中に10分間N2を泡立てて通した。次いで、Pd(OAc)2(490mg)を加え、混合物を70℃で一晩攪拌した。混合物をEtOAcで抽出し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で脱水後、ろ過した。当該化合物が白色固形物として析出するまで濃縮した。
2−(4−メトキシ−ベンジル)−4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンを、CH3CN(100mL)およびH2O(50mL)に溶解させ、0℃に冷却した。CAN(9.64g)を加え、反応物を0℃で30分間攪拌し、次いで、RTに温め、6時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で抽出し(2×300mL)、飽和NH4Clで洗浄し、Mg2SO4で脱水後、ろ過し、濃縮した。CH2Cl2/EtOAc(1:1)中で、この粗物質を再結晶させて、4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オンを白色固形物として得た。
4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−2H−イソキノリン−1−オン(230mg)をTHF(10mL)に溶解させ、BH3Me2S(400μl)を加え、反応物をRTで一晩攪拌した。MeOH(10mL)およびNaOH(200mg)で反応を抑制し、20分間加熱還流した。混合物をEtOAcで抽出し、飽和NH4Clで洗浄し、10%HCL(20mL)で抽出した。酸性溶液を5N NaOH(15mL)で処理し、EtOAc(30mL)で抽出し、脱水後、ろ過し、溶媒を蒸発させて、当該化合物を黄色の固形物として得た。M+H 207.2。計算値206。
2−メチル−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチル−ベンゼン(2.55g)をCCl4(30mL)に溶解させ、AIBN(164mg)およびNBS(1.96g)を加えた。反応物を加熱還流し、24時間攪拌した。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で脱水後、濃縮し、当該化合物をオイルとして得た。これ以上の精製を行わないでこの化合物を使用した。
2−ブロモメチル−4−ニトロ−1−ペンタフルオロエチル−ベンゼン(2.5g)をCH2Cl2に溶解させ、N−Boc−ピペリジン(2.5g)およびNaHCO3(1g)に加え、RTで一晩攪拌した。この混合物をCH2Cl2(100mL)で抽出し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で脱水後、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン、CH2Cl2:ヘキサン 2:8)により精製し、当該化合物を黄色固形物として得た。
CH2Cl2(120mL)中で3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−安息香酸(4.13g)、4−Boc−ピペラジン(2.97g)、EDC(3.88g)、HOBt(2.74g)、DIEA(3.33mL)を混合して、RTで3時間攪拌した。この混合物をCH2Cl2(100mL)で希釈して、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で脱水後、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン、CH2Cl2:ヘキサン 1:2)により精製し、当該化合物を白色固形物として得た。
(4−Boc−ピペラジン−1−イル)−(3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−メタノン(403mg)をTHF(6mL)に溶解させ、これにBH3Me2S(300μL)を加え、反応物を60℃で3時間、さらにRTで2時間攪拌した。MeOH(5mL)およびNaOH(100mg)で反応を抑制し、RTで1時間攪拌した。混合物を濃縮しCH2Cl2に溶解させ、飽和NH4Cl/NaHCO3で洗浄し、脱水(MgSO4)後、ろ過して、溶媒を蒸発させて当該化合物をオイルとして得た。M+H 390.3。
2−エチル−4−チオピリジルアミド(10g)のMeOH(250mL)溶液に、1ポーションでRaney2800ニッケル(5g、Aldrich)を加えた。この混合物をRTで2日間、次いで60℃で16時間攪拌した。混合物をろ過し濃縮して、意図した化合物を得た。
N−Boc−(2−クロロピリミジン)−メチルアミン(633mg)および4−(アミノプロピル)モルホリン(786mg)をMeOHに溶解させ、減圧下で濃縮した。残渣を100℃で15分間加熱し、固形物とし、これをCH2Cl2/MeOHに溶解させた後、再度濃縮し、さらに15分間加熱した。減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。少量のIpOHで粉砕抽出し、週末中に液体を澄ませた。ろ過し、少量のIpOHでさっと洗い、当該化合物を白色の固形物として得た。
N2ガス流下で冷却しながら、Na金属(2.7g)をMeOH(36mL)に加えた。この際にかなりの発熱を伴った。Naの溶解後、2−クロロ−4−シアノピリジン(15g)のジオキサン:MeOH(1:1、110mL)溶液を10分かけて滴下漏斗で加えた。反応物を3.5時間加熱還流し、次いで〜10℃に一晩冷却した。固形物をろ過により除去し、この固形物をMeOHで洗った。ろ液を〜60mLに濃縮し、H2O(60mL)を加えて、沈殿物を再度溶解させた。さらに濃縮すると、沈殿物が析出し、これをH2Oで洗浄した。さらなる濃縮により、さらに固形物が生じた。固形物を合わせて、減圧下で一晩35℃で乾燥し、4−シアノ−2−メトキシピリジンを得た。これはそのまま使用した。
4−シアノ−2−メトキシピリジン(1.7g)をMeOH(50mL)に溶解させ、濃HCL(4.96mL)を加えた。Pd/C(10%)を加え、H2を加えて、一晩放置した。Celite(登録商標)により固形物をろ過し、ケーキをMeOH(〜250mL)で洗浄した。減圧下で濃縮してオイルを得た。このオイルをMeOH(〜20mL)に溶解させた。Et2O(200mL)を加え、1時間攪拌した。結果的に生じた沈殿物をろ過し、Et2Oで洗浄し、(2−メトキシピリジン−4−イル)メチルアミン(塩酸塩)をオフホワイトの固形物として得た。
2−メチル−2−(4−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(2.1g)をTHF(70mL)に溶解させ、酢酸(5mL)およびZn(10g)を加えた。この混合物を1時間攪拌し、Celite(登録商標)によりろ過した。EtOAcでろ液を洗い、有機物を濃縮し残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(40%EtOAc/ヘキサン類)により精製し、意図した化合物を黄色オイルとして得た。M+H 194。
2−tert−ブチル−フェニルアミンおよびbis−(2−クロロ−エチル)−メチルアミンを、K2CO3(25g)、NaI(10g)、およびジグリム(250mL)と混合し、170℃で8時間攪拌した。冷却し、固形物をろ過し、溶媒を蒸発させた。EtOAcで希釈し、NaHCO3溶液で洗浄し、さらに2回EtOAcで抽出した。食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮して、当該化合物を暗色の固形物として得た。
3−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(8.8g、0.032mmol)を、トリフルオロ−メタンスルホン酸1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル エステル(7.91g、0.032mmol)と2N Na2CO3水溶液(25mL)に加え、これにN2を介して5分間泡立てた。Pd(PPh3)4(3.7g、3.2mmol)を加え、反応物を80℃で16時間加熱した。この反応物をRTまで冷却し、Et2O(100mL)で希釈した。Celite(登録商標)により混合物をろ過し、ろ液をNaHCO3水溶液(25mL)で、次いで食塩水(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc、次いでMeOH/EtOAc中(2M NH3))を通過させて意図した生成物を分離し、黄色オイルとして得た。
3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾ[d]イソチアゾール1,1−ジオキサイドを、0℃に冷却したH2SO4中のKNO3に加え、15分間攪拌した。この反応物をRTに温め、一晩攪拌した。この混合物を氷中に注ぎ入れ、EtOAcで抽出し(3回)、H2Oおよび食塩水で洗浄し、脱水、濃縮して当該生成物を得た。これ以上の精製を行わないでこの生成物を使用した。
3−(5,5−ジメチル−[1,3,2]ジオキサボリナン−2−イル)−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(1.2g)をトリフルオロ−メタンスルホン酸1−メチル−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン−4−イル エステル(1.0g)、LiCi(500mg、Aldrich)、PPh3(300mg、Aldrich)および2M Na2CO3水溶液(6mL)に加え、N2で5分間泡立てた。Pd(PPh3)4(300mg、Aldrich)を加え、反応物を80℃で16時間加熱した。反応物をRTに冷却し、Et2O(100mL)で希釈した。Celite(登録商標)によりこの混合物をろ過し、ろ液をNaHCO3水溶液(25mL)、次いで食塩水(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ(EtOAc、MeOH/EtOAc中10%(2M NH3))により意図した化合物を分離し、黄色オイルとして得た。M+H 257.2;計算値256.1。
無水THF(200mL)および2M LDA(82.8mL)を、温度計と増設漏斗を装着した3ネック丸底フラスコに入れた。この溶液を−78℃まで冷却し、無水THF(70mL)への1−メチル−ピペリジン−4−オン(20mL)の溶液を滴下して加えた。30分間かけて反応物を−10℃に温め、再度−78℃に冷却した。無水THF200mLにTf2NPh(54.32g)を溶かして、添加用漏斗を通して30分かけて加え、漏斗を洗浄するために無水THF(30mL)を加えた。反応物をRTに温め、反応溶液を減圧下で濃縮した。残渣をEt2Oに溶解させ、中性Al2O3カラムクロマトグラフィ(elutantとしてEt2O)により精製した。当該生成物を橙色のオイルとして得た。
無水ジオキサン(50mL)中の3−ブロモ−5−トリフルオロメチル−フェニルアミン(2.38g)、5,5,5’,5’−テトラメチル−[2,2’]bi[[1,3,2]dioxaborinanyl](2.24g、Frontier Scientific)およびKOAc(2.92g)、dppf(165mg、Aldrich)の溶液にN2の気泡を2分間とおした。PdCl2(dppf)(243mg、Aldrich)を加え、反応物を80℃で4時間加熱した。RTに冷却後、混合物を50mLのEt2Oで希釈し、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をEt2O(100mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(50mL)、次いで食塩水(50mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣を3:2 Et2O/Hex(100mL)に溶解させ、Celite(登録商標)によりろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、暗褐色の半固形物を得た。
1−Boc−3−カルボン酸(1.6g)およびEt3N(2mL)の無水THF(60mL)への溶液を0℃に冷却した。シリンジを通してクロロぎ酸イソプロピル(1.3g)をゆっくり加え、ほぼ即刻に沈殿が生じた。反応物を0℃で1時間攪拌し、沈殿物をろ過により除去した。ろ液を再度0℃に冷却し、ピペットを使用してNaBH4水溶液(900mg、5mL)を加え、1時間攪拌した。NaHCO3溶液(50mL)で反応を抑制し、生成物をEtOAc(200mL)で抽出した。有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。残渣をEtOAcに溶解し、短シリカゲルパッドを通過させた。ろ液を減圧下で濃縮して、当該化合物を淡黄色オイルとして得た。
DMF(20mL)中で混合した1−Boc−3−メチルスルホニルオキシメチル−アゼチジン(1.47g)、3−ニトロ−5−トリフルオロメチル−フェノール(1.15g)およびK2CO3(1.15g)を80℃で一晩攪拌した。反応物をRTに冷却し、25mLの飽和NaHCO3および50mLのEtOAcで希釈した。有機相を分離し、食塩水(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィ(50% EtOAc/hex)で精製した。
2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オンを、氷で冷却しながらTHF中のBH3−THF複合体(Aldrich)に加えた。この混合物を2時間加熱還流し、次いで、12mLのMeOHで慎重に希釈し、さらに1時間加熱還流した。濃HCl(12mL)を加え、1時間加熱還流した。混合物を濃縮し、得られた固形物を希NaOH(1M)水溶液に懸濁させ、EtOAcで抽出した(100mL×4)。有機層をH2Oで洗浄し、MgSO4で脱水した。溶媒を蒸発させて黄色固形物を得た。
2,2−ジメチル−6−ニトロ−4H−ベンゾ[1,4]オキサジン−3−オン(1.1g)を、MeI(850mg、Aldrich)、K2CO3(1.38g、Aldrich)およびDMF(30mL、Aldrich)と40℃で48時間混合した。減圧下でDMFを除去し、残渣をEtOAc(80mL)で希釈した。有機相をH2O(50mL)、水性Na2SO3(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄した。得られた溶液を脱水し(MgSO4)、濃縮して当該化合物を得た。この化合物をそのまま使用した。
2−アミノ−4−ニトロ−フェノール(3.08g、Aldrich)とTHF(30mL、Aldrich)を氷浴中で攪拌した。2−ブロモ−2−メチル−プロピオニル臭化物(2.47mL、Aldrich)およびEt3N(2.0g、Aldrich)を、シリンジを用いてゆっくり加えた。この混合物を45分間攪拌し、次いで氷中に注ぎ入れた。水性相をEtOAcで抽出した(50mL×4)。有機相を脱水し、濃縮した。EtOAcから意図した生成物を再結晶した。(Chem.Pharm.Bull 1966,44(1):103−114)。
2−ブロモ−N−(2−ヒドロキシ−5−ニトロ−フェニル)−2−メチル−プロピオンアミドを、20mLのDMF中でK2CO3と混合し、50℃で一晩攪拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ入れた。ろ過により沈殿物を集め、H2Oで洗浄した。粗化合物をEtOHから再結晶した。
1−メチル−4−[1−メチル−1−(4−ニトロ−フェニル)−エチル]−ピリジニウム(8g)を氷HOAc(10mL)に溶解させ、次いでH2SO4(50mL)で希釈し、NBS(3.8g)を加えた。1時間後、NBS(1.2g)を追加して加え、30分後にさらに0.5gのNBSを加え、次いで15分後に、もう200mgのNBSを追加した。1時間後に、この混合物を、氷浴で冷却しながら(濃)NH4OHで中和した。中和した混合物を濃縮し、そのまま使用した。
4−[1−(2−ブロモ−4−ニトロ−フェニル)−1−メチル−エチル]−1−メチル−ピリジニウムヨウ化物を、MeOH(400mL)およびCH2Cl2(200mL)と混合し、次いでNaBH4(2.5g)を分割してこれを処理する。RTで2時間攪拌後、混合物をCH2Cl2で抽出した(300mL×3)。CH2Cl2層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮して意図した生成物を得た。
4−(4−ニトロ−ベンジル)−ピリジン(4.3g)を、MeI(4mL、9.12g)/NaOH(5N、30mL)、Bu4NI(150mg)およびCH2Cl2(50mL)と混合し、RTで一晩攪拌した。50mLのNaOH(5N)とともに、MeI(2mL)を追加した。6時間後、MeI(2mL)をさらに加えた。週末中、混合物をRTで攪拌した。混合物を氷浴で冷却し、濃HCL(水溶液)を滴下して塩基を中和し、pH7にした。得られた化合物をそのまま使用した。
4−(4−ニトロベンジル)−ピリジン(64g)およびTBAI(6g)を、CH2Cl2(500mL)に溶解させ、3Lの3ネック丸底フラスコ中で、この溶液をNaOH(5N水溶液、450mL)で懸濁した。激しく攪拌しながら、ヨウ化メチル(213g)を加え、RTで60時間(または、青色が消失するまで)激しく攪拌した。反応をジメチルアミン(100mL)およびMeOH(300mL)で抑制し、2時間攪拌した。この混合物にNaBH4(19g)を少量ずつ加えた。反応混合物をRTで30分間攪拌し、次いで、CH2Cl2/H2O(500mL/500mL)間で分配した。有機層を集めて、水性層をCH2Cl2(300mL×3)で洗浄した。有機層を一緒に合わせて食塩水で洗浄し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカ洗浄カラム(EtOAc中7%TEA)で精製した。適切な分画を集めて、真空下で濃縮し、意図した化合物を暗灰色の固形物として得た。(MS:M+1=261)。
4A分子ふるいを加熱して100℃にし、真空にした。これらをRTに冷却し、N2により浄化した。CH2Cl2(420mL)およびCH3CN(40mL)、NMO(40g)および1−Boc−4−ヒドロキシメチルピペリジン(50g)を加えた。この混合物を5分間攪拌し、次いで15℃に冷却した。TRAP(4.1g)を加え、発熱が観察された。外部を冷却して反応物をRTに維持した。反応物をRTで3時間攪拌し、ろ過し、濃縮し、50%EtOAc/ヘキサン類で希釈後、シリカゲルプラグ(50%EtOAc/ヘキサン類)で精製した。溶出分画を濃縮して黄色オイルを得た。
2−クロロ−4−シアノピリジンは、Davesら、J.Het.Chem.,1:130−132(1964)により記述された方法と同様にして調製された。
1−(tert−ブチル)−2−ブロモ−4−ニトロベンゼン(3.652g)、TEA(5.92mL)、3−ブテン−1−オール(5.48mL)、Pd(OAc)2(32mg)、Pd(PPh3)4(327mg)およびトルエン(40mL)の混合物を窒素で脱気し、密封した容器内で16時間120℃で加熱した。翌日、反応混合物をRTに冷却し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムで15%〜22%EtOAc/ヘキサン類の勾配系により粗物質を溶出させ、黄褐色のオイルを得た。
4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−ブタ−3−エン−1−オール(1.024g)を10mLのCH2Cl2に溶解させた。これを、シュウ酸クロリド(0.645mL)、DMSO(0.583mL)、および10mLのCH2Cl2の−78℃の混合物へ、5分間かけて滴下して加えた。反応物を−78℃で1時間攪拌し、CH2Cl2 7mLに溶かしたTEA(1.52mL)の溶液で処理した。−78℃でさらに25分間攪拌し、次いで35分間−30℃に温めた。反応物を50mLの飽和NH4Cl水溶液で処理し、H2Oで希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。ろ過後、減圧下で濃縮して黄色のオイルを得た。このオイルをそのまま調製LXXVIにおいて使用した。
4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−ブタ−3−エナール(895mg)を40mLのTHFに溶解させ、この溶液にピロリジン(0.317mL)を加えた。濃橙色の溶液にNaBH(OAc)3(1.151g)および氷AcOH(0.207mL)を加えた。反応物をRTで一晩攪拌し、次いで、飽和NaHCO3水溶液で処理し、Et2Oおよび多少の1N NaOHで希釈した。生じた層を分離し、有機層を2N HCl水溶液で抽出した。6N NaOHで酸性水性層を塩基性にしてpH>12とした。これをEt2Oで抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水、ろ過、減圧下で濃縮して、1−[4−(2−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニル)−ブタ−3−エナール]−ピロリジンを橙褐色のオイルとして得た。
2−ブロモ−5−ニトロアニリン(10g)を500mLのCH2Cl2に溶解させ、この混合物にDIEA(6.6g)を加え、次いでDMAP(100mg)を加えた。混合物を氷浴で0℃に冷却した。反応混合物に塩化アセチル(50mLのCH2Cl2中に4g)を滴下して加えた。混合物をRTで3時間攪拌した後、飽和NaHCO3で1回、食塩水で1回抽出した。結果的に得られた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで、粗物質を1:1 EtOAc:ヘキサンから100%EtOAcにより精製し、N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトアミドを白色固形物として得た。MS:258(M−1)。C8H7BrN2O3の計算値−259.06。
無水DMF(100mL)へのNaH 2g(95%粉末)の懸濁液を−78℃に冷却し、この混合物にN2ガス体下で、ドライ(無水)DMF(50mL)中のN−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)アセトアミド(7g)を加えた。混合物を0℃に温めた後、これに3−ブロモ−2−メチルプロペン(ドライ(無水)DMF20mL中7.3g)を加えた。混合物をRTで一晩攪拌した。翌朝、混合物を氷入り容器に注ぎ入れ、飽和NaHCO3溶液とEtOAc間で抽出した。結果的に得られた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで7:2 ヘキサン:EtOAcにより粗物質を精製し、表題化合物を黄色粘性物質として得た。MS:314(M+1)。C12H13BrN2O3の計算値−313.15。
N−(2−ブロモ−5−ニトロフェニル)−N−(2−メチルプロパ−2−エニル)アセトアミド(4.5g)を無水DMF(50mL)に溶解させ、塩化テトラエチルアンモニウム(2.5g)、ギ酸ナトリウム(1.2g)、NaOAc(3g)を加えた。結果的に得られた混合物にN2ガスの気泡を10分間通した。Pd(OAc)2(350mg)を加え、混合物をN2ガス体下で一晩80℃で加熱した。混合物を減圧下で濃縮した後、飽和NaHCO3溶液とEtOAc間で分配した。結果的に得られた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで2:1 ヘキサン:EtOAcにより粗物質を精製し、表題化合物を黄色粘性物質として得た。MS:235(M+1)。C12H14N2O3の計算値−234.25。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)エタノン(1.8g)をEtOH(50mL)に溶解させ、12N HCL(50mL)を加え、結果的に得られた混合物を一晩70℃に加熱した。混合物を減圧下で濃縮後、飽和NaHCO3溶液とEtOAc間で分配した。結果的に得られた有機層をMgSO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色固形物を得た。MS:193(M+1)。C10H12N2O2の計算値−192.21。
1−(3,3−ジメチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)エタノン(250mg)をMeOH(20mL)に溶解させ、この混合物にH2の気泡を10分間通した。10%Pd/C(50mg)を加え、混合物をH2下で一晩攪拌した。Celite(登録商標)により混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィで1:1 EtOAc:CH2Cl2により粗物質を精製し、表題化合物を白色結晶物質として得た。MS:205(M+1)。C12H16N2Oの計算値−204.27。
EtOH(250mL)中の2−クロロピリミジン−4−カルボニトリル[2.5g、Daves et.al.(J.Het.Chem.,1:130−132(1964))の手順により調製]にN2下でBoc2O(7.3g)を加えた。この混合物を高真空下に短時間置き、N2を流した後、10%Pd/C(219mg)を加えた。RTでの4.2時間の攪拌時に、H2の気泡を混合物に通した(ニードルアウトレットを備えたバルーン圧を使用)。Celite(登録商標)による混合物のろ過後、Boc2O 1.0gを追加し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(5:1→4:1ヘキサン類/EtOAc)で精製して、N−Boc−(2−クロロピリミジン−4−イル)メチルアミンを得た。
ステップA:2−ニトロ−N−{4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]フェニル}ベンズアミドの調製
CH2Cl2(80mL)中の2−ニトロ安息香酸(400mg)、4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−エチル]フェニルアミン(調製IV(aw))(600mg)およびDIEA(0.6mL)の混合物に、EDC(600mg)およびHOBt(350mg)を加えた。この反応物をRTで一晩攪拌し、飽和NaHCO3(300mL),H2O(50mL)および食塩水(30mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、蒸発させて2−ニトロ−N−{4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]フェニル}ベンズアミドを得た。これ以上の精製をせずに次のステップでこれを使用した。
2−ニトロ−N−{4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル]フェニル}ベンズアミド(ステップA、750mg)をEtOH(80mL)中でPd/C(10%、200mg)と混合し、水素ガス下で1時間水素添加した。この溶液をCelite(登録商標)を使用してろ過し、濃縮してアミンを得た。これ以上の精製をせずに次のステップでこれを使用した。
2−アミノ−N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)エチル]フェニル}ベンズアミド(600mg、ステップB)および4−ピリジンカルボキシアルデヒド(0.22mL)の混合物をEtOH(50mL)中で、一晩加熱還流した。NaBH4(250mg)を加え、混合物を10分間加熱還流し、溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2と混合し、H2Oで2回洗浄し、次いで食塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。10%MeOH/CH2Cl2を使用してカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、表題の化合物を得た。MS(ES+):443(M+H)+。C28H34N4Oの計算値−442.27。
MS:(ES+)415(M+H)。C25H26N4O2の計算値−414.21。
MS:(ES+)432(M+H)。C26H26N3O2の計算値−431.20。
MS:(ES+)493(M+H)。C32H36N4Oの計算値−492.29。
MS:(ES+)460(M+H)。C29H34FN3Oの計算値−459.61。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド(実施例2、120mg)をHCl(5N、2.5mL)およびH2O(2.5mL)と共に加熱し、2時間還流した。溶媒を蒸発させ、残渣をMeOHで洗浄した。ろ過後に、意図した化合物をオフホワイトの固形物として採集した。MS:(ES+)373(M+H)。C23H24N4Oの計算値−372.20。
ステップA:N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インド−ル−6−イル)−2−ニトロ−ベンズアミドの調製
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−ニトロ−ベンズアミドをN−[1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−6−(1H−インドール)]および2−ニトロ安息香酸から、実施例1、ステップAに記載したものと同様の方法で調整した。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−ニトロ−ベンズアミド(ステップA)(3.0g、8.5mmol)をHCL(1N、18mL)の存在下でEtOH(80mL)に溶解させた。この溶液を70℃までで一晩加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をEtOAcおよびNaHCO3(aq.sat.)溶液中に分配した。有機層に黄色沈殿物が生じた。水性層から分離した後、有機層をろ過して固形物を得た。ろ液を濃縮してもう1つのバッチを得た。このバッチを合わせて、これ以上の精製をせずに使用した。
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−ニトロ−ベンズアミド(ステップB)(300mg、0.96mmol)をCH2Cl2(50mL)中でアセトアルデヒド(70μL)およびNaBH(OAc)3(300mg、1.4mmol)で一晩処理した。減圧下で乾燥後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィによりEtOAcを使用してこの反応混合物を精製し、意図した化合物を得た。
実施例1ステップB〜Cに関する記載事項に類似の手順に従い、表題の化合物を調製した。MS:(ES+)401(M+H)+。C25H28N4Oの計算値−400.52。
ステップA:N−[3,3−ジメチル−1−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−ニトロ−ベンズアミドの調製
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インド−ル−6−イル)−2−ニトロ−ベンズアミド(実施例7、ステップA)(300mg、0.96mmol)をTHF中でDIEA(40mL)の存在下、65℃で一晩4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル塩化物(200mg、1mmol)で処理した。この混合物をEtOAcと飽和NaHCO3水溶液に分配した。有機層をH2Oおよび食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。有機溶液を減圧下で濃縮し、意図した化合物を得た。
N−[3,3−ジメチル−1−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル]−2−ニトロ−ベンズアミド(ステップA)を使用して、実施例1に関して記載されたものと類似の手順に従い表題の化合物を調製した。MS:(ES+)516、(M+H)。C30H34FN5O2の計算値−515.63。
ステップA:N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−アミノ−ベンズアミドの調製
DMSO(5mL)中の1−(6−アミノ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)−エタノン(1.02g、5mmol)および無水イサトイン酸(0.85g、5.2mmol)の混合物を、150℃で6時間加熱した。RTまで冷却した後、混合物をNaHCO3溶液(40mL)に懸濁させ、CH2Cl2(20mL×3)で抽出した。これらの有機溶液を合わせて減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィにより精製し(EtOAc:ヘキサン類 9:2)、意図した化合物をオフホワイトの固形物として得た。
表題の化合物は実施例1(ステップC)に関して記載されたものと類似の手順に従い調製した。MS:(ES+)465、(M+H)。C29H28N4O2の計算値−464.57。
本化合物を実施例9に関して記載されたものと類似の手順に従い調製した。MS:(ES+)431、(M+H)。C25H26N4O3の計算値−430.50。
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド(実施例9)(150mg、0.32mmol)をEtOH(15mL)および濃HCl水溶液(5mL)に溶解させ、この混合物を50℃までで一晩加熱し、その後80℃で2時間加熱した。減圧下で乾燥後、残渣をCH2Cl2とNaHCO3間で分配した。有機層を採集し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下で濃縮後、意図した化合物を白色固形物として単離した。MS:(ES+)423、(M+H)。C27H26N4Oの計算値−422.53。
表題の化合物は、N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド(実施例10)から実施例11に記載されたものと類似の手順に従い調製した。MS:(ES+)389、(M+H)。C23H24N4O2の計算値−388.47。
ステップA:1−(4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノン
CH2Cl2 7mL中の4−(ジメチルアミノ)ピリジン(0.125g、1.02mmol)、4,4−ジメチル−7−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン(0.21g、1.02mmol)、DIEA(0.53mL、3.06mmol)およびAc2O(0.19mL、2.04mmol)の混合物を、N2下、RTで2日間攪拌した。揮発性物質を真空下で除去した。残渣をEtOAcと食塩水間で分配し、有機部分をNa2SO4で脱水し、ろ過し、濃縮させた。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィ(MeOHの2〜3%CH2Cl2溶液)により精製し、意図した化合物を淡い帯黄色の固形物として得た。MS:(ES+)249.3(M+H)+。C13H16N2O3の計算値−248.28。
MeOH(10mL)中の1−(4,4−ジメチル−7−ニトロ−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−エタノン(ステップA)(0.25g)およびPd/C(10wt%、50mg)の混合物を、H2下に置き、RTで4時間攪拌し、Celite(登録商標)によりろ過し、溶媒を除去し、表題の化合物を淡い帯褐色オイルとして得た。MS:(ES+)219.1(M+H)+。C14H19NOの計算値−218.29。
表題の化合物は1−(7−アミノ−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−エタノンを開始化合物として、実施例1に記載されたものと類似の手順に従い調製した。本化合物はオフホワイトの固形物として得られた。MS:(ES+)479。(M+H)+。C30H30N4O2の計算値−478.58。
ステップA:2−(4−フルオロベンジルアミノ)安息香酸の調製
無水トルエン30mL中のアントラニル酸(1.37g、1.0mmol)、4−フルオロベンズアルデヒド(1.24g、1.0mmol)、およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.025g、0.13mmol)の混合物を1時間攪拌還流し、次いでRTまで冷却してNaBH4(1.1g)を添加した。この混合物をRTで30分間攪拌し、MeOHで反応を抑制した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させた。pH4とするためにAcOHを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。有機部分を合わせて食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を得た。MS(ES+):246.0(M+H)+。C14H12FNO2の計算値−245.09。
CH2Cl230mL中の2−(4−フルオロベンジルアミノ)安息香酸(ステップA、0.7g、1.20mmol)、7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.71g、2.57mmol)、TBTU(0.917g、2.86mmol)、およびDIEA(0.5mL)の混合物をRTで2時間攪拌し、CH2Cl2を追加して希釈した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAcの0〜30%CH2Cl2溶液)で精製し、表題の化合物をオイルとして得た。MS(ES+):504(M+H)+。C30H34FN3O3の計算値−503.26。
7−[2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップB、0.57g、1.13mmol)をCH2Cl2中で50%TFA10mLを使用して処理し、RTで1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題の化合物を白色の固形物として得た。MS(ES+):404(M+H)+。C25H26FN3Oの計算値−403.21。
MS(ES+):422(M+H)+。C25H25F2NOの計算値−421.2。
MS(ES+):422(M+H)+。C25H25F2NOの計算値−421.2。
MS(ES+):422(M+H)+。C25H25F2NOの計算値−421.2。
MS(ES+):440(M+H)+。C25H24F3N3Oの計算値−439.19。
ステップA:2−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−安息香酸
無水トルエン30mL中のアントラニル酸(1.37g、1.0mmol)、2−メトキシ−ピリジン−4−カルバルデヒド(1.37g、1.0mmol)、およびトルエンスルホン酸mohohydrate(0.025g、0.13mmol)の混合物を1時間攪拌還流し、RTまで冷却し、NaBH4(0.9g)を添加した。この混合物をRTで30分間攪拌し、MeOHで反応を抑制した。減圧下で揮発性物質を除去し、残渣を水に溶解させた。AcOHを加えてpH4とし、混合物をEtOAcで抽出した。有機部分をまとめて、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水後、ろ過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、表題の化合物を得た。
CH2Cl230mL中の2−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−安息香酸(ステップA:516mg、2.0mmol)、7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(552mg、2.0mmol)、TBTU(0.706g、2.2mmol)、およびDIEA(0.7mL)の混合物をRTで2時間攪拌した。CH2Cl2を追加してこの混合物を希釈した。有機層を水、次いで食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水した。溶液をろ過し、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAcの0〜30%CH2Cl2溶液)で精製し、表題の化合物をオイルとして得た。MS(ES+):517.2(M+H)+。C30H36N4O4の計算値−516.27。
7−{2−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップB、0.52g、0.84mmol)を10mLの1/1 TFA/CH2Cl2溶液で処理した。混合物をRTで1時間攪拌し、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製した。表題の化合物を白色固形物として得た。MS(ES+):416.9(M+H)+。C25H28N4O2の計算値−416.22。
MS(ES+):435.0(M+H)+。C25H27FN4O2の計算値−434.21。
MS(ES+):435.0(M+H)+。C25H27FN4O2の計算値−434.21。
MS(ES+):435.0(M+H)+。C25H27FN4O2の計算値−434.21。
ステップA:2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−安息香酸の調製
無水トルエン30mL中のアントラニル酸(1.37g、1.0mmol)、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−カルバルデヒド(1.46g、1.0mmol)、およびp−トルエンスルホン酸mohohydrate(0.025g、0.13mmol)の混合物を1時間攪拌し、還流した。RTまで冷却した後に、NaBH4(0.9g)を加え、混合物をRTで30分間攪拌した。MeOHで反応を抑制し、減圧下で揮発性物質を除去した。残渣を水に溶解し、AcOHを添加してpHを4とし、この混合物をEtOAcで抽出した。一緒に合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、表題の化合物を得た。MS(ES+):268.1(M+H)+。C15H13N3O2の計算値−267.10。
2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−安息香酸(ステップA、516mg、2.0mmol)、7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(552mg、2.0mmol)、TBTU(0.706g、2.2mmol)、およびDIEA(0.7mL)を30mLのCH2Cl2中で混合し、RTで2時間攪拌し、次いでCH2Cl2を追加して希釈した。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAcの0〜30%CH2Cl2溶液)で精製し、オイルとして表題の化合物を得た。MS(ES+):526(M+H)+。C31H35N5O3の計算値−525.27。
4,4−ジメチル−7−{2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップB、0.45g、0.86mmol)を10mLの1/1 TFA/CH2Cl2溶液で処理し、RTで1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。MS(ES+):426.1(M+H)+。C26H27N5Oの計算値−425.22。
2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−安息香酸(ステップA、実施例113)(200mg)、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イルアミン(132mg)、TBTU(265mg)、およびDIEA(0.14mL)をDMF中で混合し、N2ガス下、RTで16時間攪拌した。この混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×15mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題の化合物を褐色固形物として得た。MS(ES+):426.0(M+H)+。C26H27N5Oの計算値−425.53。
2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−安息香酸(ステップA、実施例113)(200mg)、7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(143mg)、TBTU(265mg)、およびDIEA(0.14mL)をDMF(2mL)中で混合して、N2ガス下、RTで16時間攪拌した。この混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水(2×15mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で脱水し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5% MeOH/CH2Cl2)で精製し、表題の化合物を白色固形物として得た。MS(ES+):440.0(M+H)+。C26H25N5O2の計算値−439.52。
ステップA:2−[(7−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−アミノ]−安息香酸の調製
7−フルオロ−1H−インドール−3−カルバルデヒド(200mg、1.23mmol)、2−アミノ−安息香酸(168mg、1.23mmol)およびp−トルエンスルホン酸(20mg、10% W/W)の混合物をトルエン(5mL)中で4時間加熱還流した。混合物をRTまで冷却し、CH2Cl2で希釈した。NaBH4(51.4mg)を加え、次にMeOH(2mL)を加えた。混合物を1時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、水で抽出した(2×10mL)。有機層をNA2SO4で脱水し、減圧下で濃縮し、淡黄色の固形物として表題の化合物を得た。ESI MS:(M−1)=283。C16H13FN2O2の計算値−284.29。
2−[(7−フルオロ−1H−インドール−3−イルメチル)−アミノ]−安息香酸(ステップA、200mg、0.70mmol)、7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(194mg、0.70mmol)、TBTU(247mg、0.80mmol)、およびDIEA(0.25mL、1.4mmol)をCH2Cl2中で混合して、N2ガス下、RTで16時間攪拌した。混合物をCH2Cl2(5mL)で希釈し、水(2×10mL)で抽出した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、15% EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色固形物を得た。MS(ES+):543.1。C32H35FN4O3−の計算値542.24。
ステップA:2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−安息香酸エチルエステルの調製
2−ブロモ−安息香酸エチルエステル(458mg、2.0mmol)、7−アミノイソキノリン(144mg、1.0mmol)、Pd(OAc)2(11mg)、BINAP(30mg)およびK2CO3(414mg)の混合物をトルエン1mL中に加え、封管中で105℃で16時間攪拌した。反応物をRTまで冷却し、CH2Cl220mLで希釈し、Celite(登録商標)を使用してろ過し、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物をオイルとして得た。MS(ES+):293.3(M+H)+。C18H16N2O2の計算値−292。
2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル(ステップA、155mg、0.53mmol)およびLiOH水和物(67mg、1.6mmol)をMeOH(1mL)、水(1mL)およびTHF(1mL)の混合溶媒中で混合して、RTで14時間攪拌した。結果的に得られた混合物を濃縮して乾燥させ、対応する酸リチウム塩を白色固形物として得た。
ステップA:7−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
DMF(5mL)中の7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.0g、14.60mmol)、2−アミノ−安息香酸(2.0g、14.60mmol)、TBTU(5.2g、16.06mmol)およびDIEA(2.7mL、16.06mmol)の混合物を封管中で12時間加熱した(50℃)。混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。一緒に合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、薄桃色固形物を得た。MS(ES+):396.0(M+H)+。C23H29N3O3の計算値−395.49。
7−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップA、303mg、0.77mmol)、2−クロロ−[1,7]ナフチリジン(126mg、0.77mmol)、Pd2(dba)3(7.1mg、0.008mmol)、2−ジシクロヘキシル ホスフィノ−2’−(N−N−ジメチルアミノ)ビフェニル(8mg、0.02mmol)、およびLiN(TMS)2(1M THF溶液、2.3mL)の混合物を80℃で12時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5% MeOH/CH2Cl2)により精製し、表題の化合物を得た。MS(ES+):524.0(M+H)+。C31H33N5O3の計算値−523.63。
4,4−ジメチル−7−[2−([1,7]ナフチリジン−2−イルアミノ)−ベンゾイルアミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップB、200mg、0.38mmol)のEtOAc(2mL)溶液に、濃HClのEtOAc(5mL)溶液を添加した。混合物をN2ガス下、RTで5時間攪拌した。固形物をろ過して取り出し、水に溶解させた。5N NaOHでこの水溶液をアルカリ化し、pH11〜14とした。溶液をEtOAcで抽出し、有機層をNa2SO4で脱水した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、5% MeOH/CH2Cl2)により精製し、意図した化合物を白色固形物として得た。MS(ES+):424.0(M+H)+。C26H25N5Oの計算値−423.51。
ステップA:2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−フェニル)−ベンズアミドの調製
DMF5mL中の4−tert−ブチル−フェニルアミン(5.8mL、36.5mmol)、2−アミノ−安息香酸(5.0g、36.5mmol)、TBTU(12.9g、40.2mmol)およびDIEA(6.7mL、40.2mmol)の混合物を封管中で12時間加熱した(50℃)。混合物をEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。一緒に合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2、20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、EtOH:H2O(3:1)から結晶化させ、黄色固形物を得た。MS(ES+):269.4。(M+H)+。C17H20N2Oの計算値−268.35。
2−アミノ−N−(4−tert−ブチル−フェニル)−ベンズアミド(ステップA、163mg、0.61mmol)、2−クロロ−[1,7]ナフチリジン(100mg、0.61mmol)、Pd2(dba)3(6.0mg、0.006mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’−(N−N−ジメチルアミノ)ビフェニル(6.0mg、0.015mmol)、およびLiN(TMS)2(1M THF溶液、2.3mL)の混合物を、封管中で80℃で12時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、EtOHから結晶化させ、意図した化合物を得た。MS(ES+):397.0(M+H)+。C25H24N4Oの計算値−396.48。
ステップA:2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−安息香酸エチルエステルの調製
トルエン(100mL)中の2−ブロモ−安息香酸エチルエステル(7.9g)、キナゾリン−6−イルアミン(5.0g)、Pd(OAc)2(387mg)、BINAP(714mg)、およびK2CO3(26g)の混合物を12時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、水性層をEtOAcで抽出した。一緒に合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、減圧下で濃縮させた。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,50% EtOAc/ヘキサン)により精製し、2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−安息香酸エチルエステルを得た。MS(ES+):294.0(M+H)+。C17H15N3O2の計算値:293.32。
2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−安息香酸エチルエステル(ステップA、2g、6.8mmol)を1:1 MeOH/水の混合物(20mL)に加えた。LiOH(856mg、20mmol)を加え、反応物をRTで5時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗物質をこれ以上の精製をせずに使用した。 ステップC:N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−ベンズアミドの精製
ステップA:7−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルの調製
DMF5mL中の7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.0g、14.60mmol)、2−アミノ安息香酸(2.0g、14.60mmol)、TBTU(5.2g、16.06mmol)およびDIEA(2.7mL、16.06mmol)の混合物を、封管中で12時間加熱した(50℃)。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水性層をEtOAcで抽出した。一緒にまとめた有機層をNa2SO4で脱水し、ろ過し、真空下で濃縮した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,20% EtOAc/ヘキサン)により精製し、薄桃色の固形物を得た。MS(ES+):396.0(M+H)+。C23H29N3O3の計算値:395.49。
7−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(512mg、1.3mmol)、ピリダジン−4−カルバルデヒド(140mg、1.3mmol)およびp−トルエンスルホン酸(10mg)の混合物をトルエン(5mL)中で1時間加熱還流した。混合物をRTまで冷却し、CH2Cl2で希釈した。NaBH4(50mg、1.3mmol)をこの混合物に加え、次いでMeOH(2mL)を加えた。混合物を1時間攪拌した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィ(SiO2,5% MeOH/CH2Cl2)により精製し、黄色固形物を得た。MS(ES+):488.0(M+H)+。C28H33N5O3の計算値−487.59。
4,4−ジメチル−7−{2−[(ピリダジン−4−イルメチレン)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例121、ステップB、200mg、0.41mmol)のEtOAc(1mL)溶液に濃HClのEtOAc(2mL)溶液を添加した。反応物をN2ガス下、RTで5時間攪拌した。固形物をろ過により分離し、水に溶解させた。この水溶液を、5N NaOHを使用してpH11〜14までアルカリ化した。生じた沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させ、褐色固形物として表題の化合物を得た。MS(ES+):388.0(M+H)+。C23H25N5Oの計算値−387.21。
実施例123は実施例121で記載したものと同様の方法で合成した。MS(ES+):538.0(M+H)+。C32H35N5O3の計算値−537.27。
実施例124は実施例122に記載されたものと同様の方法で合成された。MS(ES+):438.0(M+H)+。C27H27N5Oの計算値−437.54。
ステップA:(4−ジメトキシメチル−ピリミジン−2−イル)−メチル−アミンの調製
1,1−ジメトキシ−4−ジメチルアミノブタ−3−エン−2−オン(4.06g、22.3mmol)(Lipinski;J.Het.Chem.(1995),22,1723)、1−メチルグアニジン塩酸塩(2.50g、22.3mmol)およびNaOH(0.89g、22.3mmol)を20mLのIpOH中で混合し、20時間攪拌し、還流した。混合物をRTまで冷却し、MeOHで希釈し、固形物をろ過除去した。ろ液を濃縮し、粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAの5%〜40%CH2Cl2溶液)により精製した。表題の化合物を淡い帯黄色オイルとして得た。MS(ES+):184.2(M+H)+。C8H13N3O2の計算値−183.21。
(4−ジメトキシメチル−ピリミジン−2−イル)−メチルアミン(ステップA、3.60g、19.6mmol)および3N HCl(14.4mL、43.2mmol)を合わせて(結合させ)、48℃で17時間攪拌した。RTに冷却した後に、回数を分けてNaHCO3を加えた。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機部分をMgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して、表題の化合物を黄色固形物として得た。MS(ES+):138.3(M+H)+。C6H7N3Oの計算値−137.14。
アントラニル酸(0.55g、4.0mmol)、2−メチルアミノ−ピリミジン−4−カルバルデヒド(ステップB、0.72g、5.2mmol)、およびp−トルエンスルホン酸mohohydrate(0.025g、0.13mmol)を無水トルエン20mL中で混合し、1時間攪拌還流し、RTまで冷却させた。NaBH4(0.41g、10.8mmol)を添加し、混合物をRTで30分間攪拌した。混合物をMeOHで急冷させ、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水に溶解させた。pH4とするためにAcOHを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。一緒に合わせた有機部分を食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮して残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、表題の化合物を得た。MS(ES+):259.0(M+H)+。C13H14N4O2の計算値−258.28。
2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−安息香酸(ステップC、0.31g、1.20mmol)、7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.33g、1.20mmol)、TBTU(0.43g、1.32mmol)、およびDIEA(0.31mL、1.80mmol)をDMF10mL中で混合して、RTで2時間攪拌した。混合物をEtOAcおよびNa2CO3(aq)間で分配した。有機層を水、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、ろ過し、濃縮し、残渣はフラッシュカラムクロマトグラフィ(EtOAcの0〜30%CH2Cl2溶液)により精製した。表題の化合物を淡い帯黄色固形物として得た。MS(ES+):517.4(M+H)+。C29H36N6O3の計算値−516.63。
4,4−ジメチル−7−{2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンゾイルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(ステップD、0.65g、1.26mmol)をTFAの50%CH2Cl2溶液10mL中に加えて、RTで1時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、白色固形物として表題の化合物を得た。MS(ES+):417.1(M+H)+。C24H28N6Oの計算値−416.52。
ステップA:4−(1,1−ジメトキシ−エチル)−ピリミジン−2−イルアミンの調製
ナトリウムエトキシド21%重量EtOH溶液(59mL、156.68mmol)をグアニジン塩酸塩(15g、156.68mmol)に加えた。5分間攪拌後、1−ジメチルアミノ−4,4−ジメトキシ−ペンタ−1−エン−3−オン(Lipinski;J.Het.Chem.,22:1723(1995))(29.30g、156.68mmol)のEtOH(50mL)溶液を添加した。混合物をN2下80℃で20時間加熱し、RTまで冷却した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を熱EtOAc(200mL)に再溶解させた。不溶性固形物をろ過分離し、溶媒を減圧下で蒸発させて、薄い黄色の固形物を得た。MS m/z:184.3(M+H)。C8H14N3O2の計算値−184.21。
HCOOH(70.0mL)を4−(1,1−ジメトキシ−エチル)−ピリミジン−2−イルアミン(ステップA、15g、81.87mmol)に加えた。結果的に得られた混合物をアルゴン下RTで3時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させた。固形物をEtOHから再結晶させ、褐色固形物を得た。MS m/z:138.2(M+H)。C6H8N3Oの計算値:138.14。
7−(2−アミノ−ベンゾイルアミノ)−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例15、ステップA)(288mg、0.73mmol)、およびHOAc(3滴)を1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−エタノン(ステップB、200mg、1.46mmol)のトルエン(15mL)溶液に加えた。結果的に得られた混合物をN2下95℃で20時間加熱した。反応物をRTまで冷却し、NaBH(OAc)3(620mg、2.92mmol)を添加し、3時間再度過熱した。反応物をRTまで冷却し、Na2CO3溶液(2M、5ml)で反応を抑制し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をCHCl3で抽出した。有機層を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で蒸発させた。粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。CH2Cl2:MeOH(95:5)による溶出から最終化合物を得た。MS m/z:517.3(M+H)。C29H37N6O3の計算値−517.63。
7−{2−[1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(実施例125)(80mg、0.154mmol)のCH2Cl2(3mL)溶液にTFA(2mL)を添加した。結果的に得られた混合物をRTで18時間攪拌し、5N NaOHでアルカリ化し、CH2Cl2(2×15mL)で抽出した。一緒に合わせた有機層を飽和NaHCO3、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下で蒸発させ、本生成物を得た。MS m/z:417.5(M+H)。C24H29N6Oの計算値−417.51。
ステップA:1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エタノンの調製
実施例126、ステップAおよびBに記載されたものと同様の方法で表題の化合物を合成した。MS m/z:417.5(M+H)。C7H10N3Oの計算値:152.17。
アントラニル酸(635mg、4.63mmol)およびTsOH(25mg、0.132mmol)を1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エタノン(ステップA、1.0g、6.61mmol)のドライトルエン(40mL)溶液に添加した。結果として得た混合物を90℃で20時間加熱し、RTまで冷却した。NaBH4(500mg、13.23mmol)を添加し、反応物を5時間攪拌した。反応をMeOHで抑制し、減圧下で蒸発させた。粗固形分をシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。CH2Cl2:MeOH混合液(95:5)による溶出から最終化合物を得た。MS m/z:273.3(M+H)。C14H17N4O2の計算値−273.3。
2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−安息香酸(ステップB、800mg、2.94mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液に7−アミノ−4,4−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(812mg、2.94mmol)、TBTU(1.0g、3.23mmol)、およびDIEA(1.5mL、8.81mmol)を加えた。反応物をN2下RTで20時間攪拌した。飽和NH4Clで反応を抑制し、水、食塩水で洗浄し、MgSO4で脱水して、減圧下で蒸発させた。粗固形物をシリカゲルクロマトグラフィで精製した。ヘキサン:アセトン混合物(80:20)による溶出から最終化合物を得た。MS m/z:531.2(M+H)。C30H37N6O3の計算値−531.66。
実施例127に記載されたものと同様の方法で、tert−ブチル−4,4−ジメチル−7−{2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンゾイルアミノ}−3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−カルボン酸塩(250mg、0.471mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液へTFA(3mL)を加えて、最終生成物を得た。MS m/z:431.2(M+H)。C25H31N6Oの計算値−431.55。
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンズアミド(190mg、0.44mmol)をキラルカラム(Chiralcel AD、250×4.6(mm)10u、n−ヘキサン/i−PrOH/0.2%DEA(70:30)、1mL/分)上で分離した。(S)エナンチオマーを単離した。MS m/z:431.3(M+H)。C25H31N6Oの計算値−431.55。
実施例130に記載されたものと同様の方法で(R)異性体を得た。MS m/z:431.3(M+H)。C25H31N6Oの計算値−431.55。
ステップA:1,2−ジヒドロ−3−スピロ−1’−シクロプロピル−1H−インドールの調製
3−(2−ブロモ−エチル)−1H−インドール(5g)の無水CH3CN(100mL)溶液を、オーブン乾燥したK2CO3(20g)により懸濁させ、10時間加熱還流した。RTまで冷却した後、混合物をろ過し、ろ過ケークをEtOH(50mL)で洗浄した。ろ液をまとめてNaBH4(300mg)で処理し、RTで3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣は水(160mL)およびEtOAc(60mL)間で分配した。有機層をHCL水溶液(0.5N、30mL×2)で抽出し、酸性層をNH4OH(水溶液、濃)でアルカリ化し、EtOAcで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水、濃縮し、意図した化合物を無色希薄なオイルとして得た。MS(ESI、pos.ion)m/z:146(M+1)。
1’,2’−ジヒドロスピロ(シクロプロパン−1,3’−[3H]インドール)(ステップA、1.8g12.4mmol)を、20分間かけて冷却した(−5〜−10℃)NaNO3(1.3g)のH2SO4(濃、30mL)溶液に滴下して加えた。添加後、反応物をさらに40分間攪拌し、粉砕した氷(200mg)の上に注ぎ入れ、結果的に得られた混合物を冷却しながらNH4OH(水溶液、濃)でアルカリ化した。アルカリ化した混合物をEtOAcで2回抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で脱水した。減圧下での濃縮後、暗灰色固形物を意図した化合物として得た。MS(ESI、pos.ion)m/z:191(M+1)。
6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3−スピロ−1’−シクロプロピル−1H−インドール(ステップB、1.3g)のCH2Cl2(100mL)溶液を、NaHCO3(5g)により懸濁させ、激しく攪拌しながらアセチルクロライド(720mg)を滴下して加えた。添加後、反応物を1時間攪拌した。混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ(EtAc:ヘキサン類=3:1〜4:1)により精製し、表題の化合物を得た。MS(ESI、pos.ion)m/z:233(M+1)。
エチル1−アセチル−6−ニトロ−1,2−ジヒドロ−3−スピロ−1’−シクロプロピル−1H−インドール(ステップC、2g)をEtOH(200mL)に溶解し、Pd/C(10%、100mg)で懸濁させ、これにH2を充満させたバルーンを装着した。水素添加は1.5時間で終了した。混合物はCelite(登録商標)層でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、白色固形物として意図した化合物を得た。MS(ESI、pos.ion)m/z:203(M+1)。
実施例128、ステップBおよびCに記載したものと同様の方法で2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−安息香酸(450mg、1.65mmol)、1−アセチル−2,3−ジヒドロ−3−スピロ−シクロプロピル−6−アミノ−1H−インドール(ステップD、334mg、1.65mmol)、TBTU(584mg、1.82mmol)、およびDIEA(1.2mL、6.61mmol)のCH2Cl2(40mL)溶液をRTで攪拌し、表題の化合物を得た。MS m/z:457.3(M+H)。C26H28N6O2の計算値−456.55。
HUVEC増殖アッセイ
ヒト臍帯静脈内皮細胞は、提供者のプールから得られた凍結保存細胞として、Clonetics,Inc.から購入している。第1継代であるこれらの細胞を、解凍し、第2継代または第3継代までEBM完全培地において増殖させる。細胞をトリプシン処理し、DMEM+10%FBS+抗生物質中で洗浄し、1000rpmで10分間回転させる。細胞を遠心分離する前に、細胞数を数えるために、少量を採集する。遠心分離後に、培地を廃棄し、細胞は適量のDMEM+10%FBS+抗生物質中に再懸濁させ、3×105細胞/mLを得る。細胞濃度を確認するために再度細胞数を数える。細胞をDMEM+10%FBS+抗生物質中で3×104細胞/mLに希釈し、100μLの細胞を96ウェルのプレートに添加する。細胞を37℃で22時間培養する。
本化合物のin vivoにおける血管形成への作用を判定するために、選択した化合物をラットの角膜血管新生のマイクロポケットモデルまたはPassaniti,Lab.Invest.,67:519−528(1992)の血管形成アッセイにおいて試験する。
生活面において:体重約250gの雌スプラーグ−ドーリーラットを5つの投与群の1つに無作為に割付けた。賦形剤または化合物による前処理を術前24時間に経口的に行い、1日1回の投与をさらに7日間継続した。手術当日にラットをイソフルランのガス室(酸素+5%イソフルラン2.5L/分供給)において一時的に麻酔した。ラットの口腔内にオトスコープ(othoscope)を設置し、声帯を眼に見えるようにした。先端を丸くしたワイヤーを両声帯間に進め、気管内テフロンチューブ(Small Parts Inc.TFE−standard Wall R−SWTT−18)を設置するためのガイドとして使用した。従量式人工呼吸器(Harvard Apparatus,Inc.Model683)を気管内チューブに接続して酸素と3%イソフランの混合ガスを供給した。深麻酔に達した後、ほほひげを短く切って両眼と眼の周辺部位をベータダイン石鹸で静かに洗浄し、滅菌生理的食塩水でリンスした。角膜を1〜2滴の眼用局所麻酔液塩酸プロパラカイン(0.5%)で潅流した(Bausch and Lomb Pharmaceuticals、Tampa FL)。次にラットを解剖顕微鏡下に置き、角膜表面に焦点を合わせた。ダイヤモンドブレードナイフを使用して角膜中央部位を切開した。細い鋏を使用してポケットを造り、角膜輪部に向かって貫通させながら支質の結合組織層を分離した。ポケットの頂端と角膜輪部間の距離は約1.5mmであった。ポケットを造った後、浸漬したニトロセルロースディスクフィルタ(Gelman Sciences,Ann Arbor MI.)をポケットの弁下に挿入した。本外科処置を両眼に施した。rHu−bFGF浸漬ディスクを右眼に挿入し、rHu−VEGF浸漬ディスクを左眼に挿入した。賦形剤浸漬ディスクを両眼に挿入した。ディスクを辺縁の血管から望ましい距離に押し込んだ。眼用抗菌性軟膏を眼に使用し、乾燥と感染を予防した。7日後に、ラットをCO2で窒息安楽死させ、眼を摘出した。眼の網膜半球に開口部を取り付け、固定を容易にさせ、眼を一晩ホルマリンに漬けた。
PBS賦形剤中の0.1%BSA:BSA0.025gを滅菌1Xリン酸緩衝生理食塩水25.0mLに加え、完全に溶解するまで静かに振盪させ、0.2μmでろ過した。1.0mLの個々のサンプルを25個の使い捨てバイアルに等分し、使用時まで−20℃で保存した。rHu−bFGFディスク用に、この0.1%BSA溶液バイアル1個を室温で解凍した。解凍したならば、100mMのDTTストック溶液10μLを1mLのBSAバイアルに添加し、0.1%BSA中1mM DTTの最終濃度溶液を得た。
A431細胞(ATCC)は培養において発展させ、これを収穫し、5〜8週齢の雌ヌードマウス(CD1 nu/nu、Charles River Labs)(n=5〜15)に皮下注射する。次に経口強制栄養法(10〜200mpk/回)による化合物の投与を、腫瘍細胞によるチャレンジの0日目〜29日目の間のいずれかの時点で開始し、一般的に1日に1〜2回の投与を実験期間中継続する。腫瘍増殖の進行を3次元キャリパー測定法により経過観察し、時間の関数として記録する。初期の統計解析は反復測定分散分析(RMANOVA)により行い、次に多重比較についてのシェフェのポストホックテストを行う。賦形剤単独(Ora−Plus、pH2.0)が陰性対照である。本発明の化合物は150mpk未満の用量で活性を示す。
アジュバント関節炎のラットモデル(Pearson,Proc.Soc.Exp.Biol.91,95−101(1956))を化学式1またはその塩の化合物の抗関節炎活性をテストするために使用する。アジュバント関節炎は2種類の異なる投与スケジュールを使用して治療可能である。すなわち(i)開始時の補助剤(予防用量)による免疫化,または関節炎への奏効がすでに確立された15日からの補助剤(治療用量)である。好ましくは治療用量スケジュールを採用する。
ラットでのカラゲナン誘発性無痛テストを、基本的にはHargreavesらの記載した材料、試薬、手順により実施した(Pain、32、77(1988))。雄のスプラーグ−ドーリーラットを先にカラゲナン足肉趾浮腫テストに関して記載したように処置した。カラゲナン注射後3時間でラットを、光源として強力なランプを床下に置くことができ、取り付け床が透明な特殊なプレキシグラスの容器に入れた。最初の20分の期間後、注射した肢または注射をしていない反対側の肢のいずれかに熱刺激を開始した。脚を引っ込めることにより光が遮断されると、光電セルがランプおよびタイマーをオフにした。ラットが肢を引っ込めるまでの時間を測定した。肢を引っ込めるまでの潜伏時間を対照群および実薬投与群について秒数で判定し、痛覚過敏性の脚の引っ込めを阻害する比率を判定した。
また本発明に包含されるものは、1つまたは複数の非毒性、薬学的に許容できるキャリアおよび/または希釈剤および/または補助剤(ここでは、集合的に「キャリア」原料と呼ぶ)を伴う化学式I〜I’の活性化合物および、望ましい場合には、他の活性原材料を含む1クラスの医薬組成物である。本発明の活性化合物は適当であればいかなる経路でもよいが、意図した治療に有効な経路、および有効な用量を採用した医薬組成物のかたちで投与されることが好ましい。本発明の化合物および組成物は、例えば経口的、経粘膜的、局所的、経直腸的、吸入スプレー等の経肺的、または血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、胸骨内、および注入技法等の非経口的に、従来の薬学的に許容できるキャリア、補助剤、および賦形剤を含む投薬単位の製剤において、投与されてもよい。
Claims (53)
- 式1の化合物
a)非置換または置換された9または10員縮合ヘテロシクリル
(Rはハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、場合によって置換されたヘテロシクリルアルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、および場合によって置換されたヘテロシクリル−C2〜4−アルキニルから選択された1つまたは複数の置換基により置換されている)および
b)−(CH2)1〜2−R3
から選択され、
R1は非置換または置換された
a)5〜6員の飽和または部分的飽和ヘテロシクリル、
b)9〜10員2環式または13〜14員3環式飽和または部分的飽和ヘテロシクリル、および
c)フェニル
から選択され、
置換されたR1は、
ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によっては置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1−C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
置換されたR1は、
場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、および場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニルから選択された1つの置換基で置換されたフェニルであり、
ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
R2は、
H、
ハロ、
ヒドロシ、
アミノ、
C1〜6−アルキル、
C1〜6−ハロアルキル、
C1〜6−アルコキシ、
C1〜2−アルキルアミノ、
アミノスルホニル、
C3〜6−シクロアルキル、
シアノ、
C1〜2−ヒドロキシアルキル、
ニトロ、
C2〜3−アルケニル、
C2〜3−アルキニル、
C1〜6−ハロアルコキシ、
C1〜6−カルボキシアルキル、
4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、
非置換または置換されたフェニルおよび
非置換または置換された4〜6員ヘテロシクリル
から独立して選択された1つまたは複数の置換基であり、
R3は、
置換または非置換のアリール、置換または非置換の5〜6員ヘテロシクリル、および置換または非置換の縮合9−、10−または11員ヘテロシクリルから独立して選択され、
置換されたR3は、ハロ、−OR4、−SR4、−SO2R4、−CO2R4、−CONR4R4、−COR4、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4C(O)OR4、−NR4C(O)R4、シクロアルキル、場合によって置換された5〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、R2で置換された低アルキル、シアノ、ニトロ、低アルケニルおよび低アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の置換基で置換されており、
R4は、H、低アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換されたC3−C6−シクロアルキル、フェニル−C1〜6−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキル、および低ハロアルキルから独立して選択され、
R5は、H、C1〜3−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキル、およびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択され、
Raは、HおよびC1〜2−アルキルから選択され、
RbおよびRcがHおよびC1〜2−ハロアルキルから選択される)
およびその薬学的に許容できる誘導体。 - 式I’の化合物
a)非置換の9または10員縮合ヘテロシクリルならびにハロ、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、場合によって置換されたヘテロシクリルアルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C2〜4−アルキニル、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ、C1〜6−アルキルアミノ−C1〜6−アルコキシ−C1〜6−アルコキシ、および場合によって置換されたヘテロシクリル−C2〜4−アルキニルから選択された1つまたは複数の置換基で置換された9および10員縮合ヘテロシクリル、
b)−(CH2)1〜2−R3、および
c)−(CHCH3)−R3から選択され、
R1は、非置換または置換された
a)5〜6員飽和または部分的に飽和ヘテロシクリル、
b)9〜10員2環式および11〜14員3環式の飽和または部分的に飽和ヘテロシクリル、および
c)フェニル
から選択され、
置換されたR1は、
ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
置換されたR1が、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、ハロ、C3〜C4−アルキルおよび場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニルから選択された置換基で置換されたフェニルであり、前記フェニル環は、ハロ、C1〜6−アルキル、場合によって置換されたC3〜6−シクロアルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜C4−アルキレニル、C1〜2−ハロアルコキシ、場合によって置換されたフェニルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜2−ハロアルキル、C1〜4−アミノアルキル、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、アミノスルホニル、C1〜2−アルキルスルホニル、ハロスルホニル、C1〜4−アルキルカルボニル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルキル、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ、C1〜3−アルキルアミノ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ、C1〜4−アルコキシカルボニル、C1〜4−アルコキシカルボニルアミノ−C1〜4−アルキル、C1〜4−ヒドロキシアルキル、
R2は、H、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜6−アルキル、C1〜6−ハロアルキル、C1〜6−アルコキシ、C1〜2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3〜6−シクロアルキル、シアノ、C1〜2−ヒドロキシアルキル、ニトロ、C2〜3−アルケニル、C2〜3−アルキニル、C1〜6−ハロアルコキシ、C1〜6−カルボキシアルキル、4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された4〜6員ヘテロシクリルから独立して選択された1つまたは複数の置換基であり、
R3は、置換または非置換アリール、置換または非置換5〜6員ヘテロシクリル,および置換または非置換9−、10−または11員ヘテロシクリルから独立して選択され、
置換されたR3は、ハロ、−OR4、−SR4、−SO2R4、−CO2R4、−CONR4R4、−COR4、−NR4R4、−SO2NR4R4、−NR4C(O)OR4、−NR4C(O)R4、シクロアルキル、場合によって置換された5〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換されたフェニル、Hで置換された低アルキル、シアノ、ニトロ、低アルケニルおよび低アルキニルから独立して選択された1つまたは複数の置換基で置換されており、
R4は、H、低アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換されたC3〜C6−シクロアルキル、フェニル−C1〜6−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキル、および低ハロアルキルから独立して選択され、
R5は、H、C1〜3−アルキル、場合によって置換されたフェニル、場合によって置換されたフェニル−C1〜3−アルキル、4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C3−アルキル、C1〜3−アルコキシ−C1〜2−アルキルおよびC1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルコキシ−C1〜3−アルキルから選択され、
R6は、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、C1〜6−アルコキシ、C1〜2−アルキルアミノ、アミノスルホニル、C3〜6−シクロアルキル、シアノ、ニトロ、C1〜6−ハロアルコキシ、カルボキシ、4〜6員ヘテロシクリル−C1〜6−アルキルアミノ、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された4〜6員ヘテロシクリルから選択され、
RaがHおよびC1〜2−アルキルから選択され、
RbおよびRcがHおよびC1〜2−ハロアルキルから独立して選択され、ただし、R1が非置換のフェニルまたはハロもしくはC1〜6−アルキルで置換されたフェニルであり、R2がHである場合に、R3がアリールでもヘテロアリールでもない)
およびその薬学的に許容できる誘導体。 - R1が非置換または置換された9〜10員2環式飽和ヘテロシクリルまたは部分的に飽和ヘテロシクリルから選択され、
RaがHである請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - R1が1,2−ジヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、テトラヒドロキノリニル、および1,4−ベンゾジオキサニルから選択され、
R1が非置換またはブロモ、クロロ、フルオロ、ヨード、ニトロ、アミノ、シアノ、アミノエチル、Boc−アミノエチル、ヒドロキシ、オキソ、アミノスルホニル、4−メチルピペラジニルスルホニル、シクロヘキシル、フェニル、フェニルメチル、モルホリニルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルメチル、1−メチルピペラジン−4−イルプロピル、モルホリニルプロピル、ピペリジン−1−イルメチル、1−メチルピペリジン−4−イルメチル、2−メチル−2−(1−メチルピペリジン−4−イル)エチル、モルホリニルエチル、1−(4−モルホリニル)−2,2−ジメチルプロピル、ピペリジン−4−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−1−イルエチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルエチル、ピペリジン−4−イルメチル、1−Boc−ピペリジン−4−イルメチル、ピペリジン−4−イルプロピル、1−Boc−ピペリジン−4−イルプロピル、ピペリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−1−イルプロピル、ピロリジン−2−イルプロピル、1−Boc−ピロリジン−2−イルプロピル、ピロリジン−1−イルメチル、ピロリジン−2−イルメチル、1−Boc−ピロリジン−2−イルメチル、ピロリジニルプロペニル、ピロリジニルブテニル、フルオロスルホニル、メチルスルホニル、メチルカルボニル、Boc、ピペリジン−1−イルメチルカルボニル、4−メチルピペラジン−1−イルカルボニルエチル、メトキシカルボニル、アミノメチルカルボニル、ジメチルアミノメチルカルボニル、3−エトキシカルボニル−2−メチル−fur−5−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−メチル−1−ピペリジル、1−Boc−4−ピペリジル、ピペリジン−4−イル、1−メチルピペリジン−4−イル、1−メチル−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジル)、イミダゾリル、モルホリニル、4−トリフルオロメチル−1−ピペリジニル、ヒドロキシブチル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、sec−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ノナフルオロブチル、ジメチルアミノプロピル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−ヒドロキシメチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(ピペリジニルエトキシ)メチル、1,1−ジ(トリフルオロメチル)−1−(メトキシエトキシエトキシ)メチル、1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチル、トリフルオロメトキシ、1−アミノエチル、2−アミノエチル、1−(N−イソプロピルアミノ)エチル、2−(N−イソプロピルアミノ)エチル、ジメチルアミノエトキシ、4−クロロフェノキシ、フェニルオキシ、アゼチジン−3−イルメトキシ、1−Boc−アゼチジン−3−イルメトキシ、ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピロール−2−イルメトキシ、ピロール−1−イルメトキシ、1−メチル−ピロール−2−イルメトキシ、1−イソプロピル−ピロール−2−イルメトキシ、1−Boc−ピペルジン−4−イルメトキシ、ピペルジン−4−イルメトキシ、1−メチルピペルジン−4−イルオキシ、イソプロポキシ、メトキシおよびエトキシから選択された1つまたは複数の置換基で置換された請求項3に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - R1が4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノール−7−イル、4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノール−7−イル、2−アセチル−4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノール−7−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インドリル、3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、1−エチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル、および1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルから選択される請求項4の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R1が3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルである請求項5の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R1が4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノール−7−イルである請求項5に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R1が、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜C4−アルキル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C2〜C4−アルケニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルオキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルコキシ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルスルホニル、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルアミノ、場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリルカルボニル、クロロ、C3〜C4−アルキルおよび場合によって置換された4〜6員ヘテロシクリル−C1〜4−アルキルカルボニルから選択された1つの置換基で置換されたフェニルから選択され、
RaがHであり、ただし、R1がクロロまたはアルキルで置換されたフェニルであり、R2がHである場合に、R3がアリールでもヘテロアリールでもない請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - R1が4−クロロフェニル、4−tert−ブチルフェニル、および4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]フェニルから選択される請求項8に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R2がH、クロロ、フルオロ、ブロモ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、オキソ、ジメチルアミノ、アミノスルホニル、シクロプロピル、シアノ、ヒドロキシメチル、ニトロ、プロペニル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメトキシ、カルボキシメチル、モルホリニルエチルアミノ、プロピニル、非置換または置換されたフェニルおよび非置換または置換された、チエニル、フラニル、ピリジル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選択されたヘテロアリール、から選択された請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R2がHである請求項10に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが−(CH2)−R3であり、
およびR3がハロ、アミノ、C1〜3−アルコキシ、ヒドロキシル、C1〜3−アルキルおよびC1〜2−ハロアルキルから独立して選択された1つまたは複数の置換基で置換されたフェニルから選択される請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - Rが、非置換または置換された9または10員縮合窒素含有ヘテロシクリルから選択される請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが、場合によって置換されたインダゾリル、キノリニル、[1,7]ナフチリジニル、キナゾリニルおよびイソキノリニルから選択される請求項13に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが[1,7]ナフチリジン−2−イル、キナゾリン−6−イルおよび7−イソキノリニルから選択される請求項14に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが−(CH2)1〜2−R3であり、R3が置換または非置換の5〜6員窒素含有ヘテロアリールおよび置換または非置換縮合9または10員窒素含有ヘテロアリールから選択される請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが(3−ピリジル)−(CH2)2−、(4−ピリジル)−CH2−、(4−ピリミジニル)−CH2−、(5−ピリミジニル)−CH2−、(6−ピリミジニル)−CH2−、(4−ピリダジニル)−CH2−および(6−ピリダジニル)−CH2−から選択され、
Rが、非置換またはクロロ、フルオロ、アミノ、メチルアミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択された1つまたは複数の置換基で置換された請求項16に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - Rが、5−インダゾリル−CH2−、4−キノリニル−CH2−、(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−CH2−、5−キノキサリニル−CH2−、5−イソキノリニル−CH2−および4−キナゾリニル−CH2−から選択される請求項16に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが、(4−ピリジル)−CH2−、(4−フルオロフェニル)−CH2−、(2−メチルアミノ−4−ピリミジニル)−CH2−、(4−キノリニル)−CH2−、5−キノキサリニル−CH2−、(4−ピリダジニル)−CH2−、(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−CH2−、(2−メトキシ−4−ピリジル)−CH2−、(4−ピリダジニル)−CH2−、(2−アミノ−4−ピリミヂニル)−CH2−、キナゾリン−6−イルおよび7−イソキノリニルから選択される請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが−(CHCH3)−R3であり、
R3が非置換または置換された6員窒素含有ヘテロアリールから選択され、
置換されたR3が、ハロ、アミノ、C1〜3−アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜3−アルキルおよびC1〜2−ハロアルキルから独立して選択された1つまたは複数の置換基で置換される請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - Rが、(4−ピリジル)−(CHCH3)−、(4−ピリミジニル)−(CHCH3)−、(5−ピリミジニル)−(CHCH3)−、(6−ピリミジニル)−(CHCH3)−、(4−ピリダジニル)−(CHCH3)−および(6−ピリダジニル)−(CHCH3)−から選択され、
Rが、非置換であるかまたはクロロ、フルオロ、アミノ、ヒドロキシ、メチル、エチル、プロピル、トリフルオロメチル、メトキシおよびエトキシから選択された1つまたは複数の置換基で置換された請求項20に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - Rが(2−メチルアミノ−4−ピリミジニル)−CHCH3−または(2−アミノ−4−ピリミジニル)−CHCH3−である請求項21に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R5が、H、ピペリジニルエチルおよびメトキシエトキシエチルから選択され、
RaがHであり、RbおよびRcが、Hおよびトリフルオロメチルから独立して選択される請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。 - Rが(4−ピリジル)−CH2−である請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが(4−フルオロフェニル)−CH2−である請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが(4−キノリル)−CH2−である請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル)−CH2−である請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- Rが(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−CHCH3−または(2−メチルアミノピリミジン−4−イル)−CHCH3−である請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- R2がHまたはフルオロである請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる誘導体。
- N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
(R)−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンズアミド;
N−(1−エチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4−tert−ブチル−フェニル)−2−(イソキノリン−7−イルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル}−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(1−オキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(ピリダジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
2−[1−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンズアミド;
2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−N−{4−[1−メチル−1−(1−メチルピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル)−ベンズアミド;
N−{4−[1−メチル−1−(1−メチル−ピペリジン−4−イル)−エチル]−フェニル)−2−[(キノリン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−3−フルオロ−2−(4−フルオロ−ベンジルアミノ)−ベンズアミド;
N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−4−フルオロ−6−[(2−メトキシ−ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド;
およびN−(4,4−ジメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−[(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミド
から選択された請求項2に記載の化合物およびその薬学的に許容できる塩。 - N−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミドを含む請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
- N−(1−アセチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−2−[(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミドを含む請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
- N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−2−(キナゾリン−6−イルアミノ)−ベンズアミドを含む請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
- N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イルメチル)−アミノ]−ベンズアミドを含む請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
- (R)−N−(4,4−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−イソキノリン−7−イル)−2−[1−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−エチルアミノ]−ベンズアミドを含む請求項2に記載の化合物、およびその薬学的に許容できる塩。
- 薬学的に許容できるキャリアおよび請求項1から35のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者におけるがんを治療する方法。
- 抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤および種々の薬剤から選択される化合物との組合せを含む請求項37に記載の方法。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者における血管形成を治療する方法。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む哺乳動物におけるVEGF受容体関連障害を治療する方法。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む哺乳動物における増殖関連障害を治療する方法。
- 前記障害が炎症または炎症関連障害である請求項41に記載の方法。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者の腫瘍における血流を低下させる方法。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者の腫瘍のサイズを減少させる方法。
- 請求項1から35のいずれかに記載の化合物の有効量を投与することを含む対象者における糖尿病性網膜症を治療する方法。
- ヒトまたは動物体の治療的処置方法における使用のための請求項1から35のいずれかに記載の化合物。
- がん治療用の薬物を調整するための請求項1から35のいずれかに記載の化合物の使用。
- 血管形成治療用の薬物を調整するための請求項1から35のいずれかに記載の化合物の使用。
- KDR仲介性疾患治療用の薬物を調整するための請求項1から35のいずれかに記載の化合物の使用。
- 活性な治療用物質として使用するための請求項1から35のいずれかに記載の化合物およびその薬学的に許容できる誘導体。
- 抗新生物の使用のための請求項34に記載の化合物。
- 血管形成治療への使用のための請求項34に記載の化合物。
- 対象者の腫瘍における血流を減少させる薬物を調整するための請求項1から35のいずれかに記載の化合物の使用。
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