JP2004532281A - シアノアントラニルアミド誘導体およびそれらの薬剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
置換されたシアノアントラニルアミド誘導体、それらの製造、およびそれらを持続的な血管新生によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤として使用することについて記載する。本発明による化合物は、乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷に、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎に使用できる。本発明による化合物は、リンパ管新生においてVEGFR−３阻害剤としても使用できる。さらに本発明は、一般式Ｉの化合物であって、Ａは-N(R7)-基を表わし、Y1からY5はそれぞれ窒素原子または-CY6基を表わし、Y6はシアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシを表わすものに関する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたシアノアントラニルアミド誘導体、それらの製造、およびそれらを持続的な血管新生によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤として使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
持続的な血管新生は、種々の疾患、たとえば乾癬、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患および動脈硬化症の原因となり得、またはこれらの疾患の悪化を招くことがある。
持続的な血管新生はVEGF因子によりその受容体を介して誘発される。VEGFがこの作用を発揮し得るためには、VEGFが受容体に結合してチロシンリン酸化が引き起こされることが必要である。
【０００３】
VEGF受容体（VEGF：血管内皮増殖因子）の直接的または間接的抑制は、上記の種類の疾患、VEGFに誘発されるその他の病原性血管新生、および血管透過性条件、たとえば腫瘍血管化の治療に使用できる。たとえば、VEGFに対する可溶型受容体および抗体により腫瘍の成長を抑制できることが知られている。
【０００４】
WO00/27819により公知のアントラニル酸アミドは、乾癬、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷を治療するための薬剤として、およびバルーンカテーテル治療後の血管再閉塞抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後に使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
公知の化合物は、上記の適応において一般に効果的であるが、その効果はたいてい肝臓の新陳代謝酵素（シトクロムＰ450イソ酵素）を抑制する可能性を伴う。これは薬剤の望ましくない相互作用を起こす危険を内包しており、そのために医薬品の適合性が悪くなる。
それゆえより効果的で、しかも毒物学的な懸念がより少なく、さらに適合性がより高い化合物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今や、 下記一般式Ｉ：
【化１】
【０００７】
[式中、
Ａは、-N(R7)-基を表わし、
Ｗは、酸素、硫黄、２個の水素原子または-N(R8) -基を表わし、
Ｚは、結合、-N(R10)-基または＝N-基、分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキル、または次の基：
【０００８】
【化２】
【０００９】
（式中、ｍ、ｎおよびｏは、０〜３を表わし、
Ra 、Rb 、Rc、Rd、ReおよびRfは、互いに独立に、水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたは-N(R11)-基を表わし、そして／あるいは、Raおよび／またはRbはRcおよび／またはRdと共に結合を形成することができ、またはRc はReおよび／またはRfと共に結合を形成でき、あるいはRa〜Rf残基の最大２個が、Ｒ1またはＲ7に、それぞれ最大３個の炭素原子を有する橋を閉じることができる）
であり、
【００１０】
Ｘは、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1は、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-ＮR12R13基により１または数箇所で、等しくもしくは異なって置換された分岐または不分岐C1-C12-アルキルまたはC2-C12-アルケニルを表わし；あるいは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／またはNR12R13基により１または数箇所で、等しくまたはは異なって置換されたC3-C10-シクロアルキルまたはC3-C10-シクロアルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14で１または数回、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
【００１１】
Y1〜Y5は、窒素原子または-CY6基を表わし、
Y6は、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノまたはヒドロキシを表わし、しかも環内に少なくとも１個の窒素原子が含まれており、そして環上に少なくとも１個のシアノ残基が含まれており、
Ｄは、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅは、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆは、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇは、窒素原子またはC-R6基を表わし、
【００１２】
ここで、R3、R4、R5およびR6は、水素もしくはハロゲン、または、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルもそくはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、もしくは場合によってハロゲンで１もしくは数箇所で置換されていてもよく、
R7は水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R8、R9、R10およびR11は、水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R12およびR13は、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
【００１３】
R14は、アルキル残基が酸素により１回もしくは数回遮断されてよいC1-C15-アルキル-R15基、または(CH2-CH2-O)U(CH2)V-R15基を表わし、
R15はアリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17は、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
ｕおよびｖは、０〜５を表わす]
により表される、上記の欠点を克服する化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が、新たに発見された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明による化合物はチロシンリン酸化を防ぎ、もしくは持続的な血管新生を、したがってまた腫瘍の成長と拡散を阻止する。これらの化合物は特にシトクロムＰ450（2C9および2C19）のイソ酵素の抑制が比較的少ないことを特徴としている。それゆえ、本発明による化合物からなる薬剤は、併用する薬剤がイソ酵素によって分解されることを懸念することなく安心して投与できる。
R7がR1と橋を作れば、R1が縮合したヘテロシクレンが生じる。以下にその例を挙げる。
【００１５】
【化３】
【００１６】
Ra 、Rb 、Rc、Rd、ReおよびRfが互いに独立に水素またはC1-C4-アルキルを表わす場合、Ｚはアルキル鎖を形成する。
Raおよび／またはRbが、Rcおよび／またはRdと共に結合を形成する場合、あるいはRcおよび／またはRdが、Reおよび／またはRfと共に結合を形成する場合、Ｚはアルケニル鎖またはアルキニル鎖を表わす。
Ra〜Rfが互いに橋を作れば、Ｚはシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成する。
Ra〜Rf残基の最大２個がＲ1に最大ｍ個の炭素原子を有する橋を作る場合、ＺはＲ1と一緒になってベンゾ縮合またはヘタリール縮合した（Ar）シクロアルキルである。以下に例を挙げる。
【００１７】
【化４】
【００１８】
Ra−Rf残基がＲ7と橋を作れば、窒素複素環が生じ、これは1個の基によりＲ1から分離されてよい。以下に例を挙げる。
【００１９】
【化５】
【００２０】
ここで、アルキルは、それぞれの場合に、直鎖または分岐アルキル残基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを意味する。
ここで、アルコキシは、それぞれの場合に、直鎖または分岐アルコキシ残基、たとえばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシまたはドデシルオキシを意味する。
【００２１】
シクロアルキルは、単環アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、しかしまた二環または三環、たとえばアダマントアニルを意味する。
シクロアルケニルとは、それぞれシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘクセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデケニルを意味し、結合は二重結合でも単結合でも行われてよい。
ハロゲンは、それぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２２】
アルケニルは、それぞれ２−６個、好ましくは２−４個の炭素原子を含んだ直鎖または分岐アルケニル残基を意味する。例として次の残基を挙げる。ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-3-イル、ブタ-3-エン-1-イル、及びアリルを意味する。
アリール残基は、たとえばナフチル、ビフェニル、特にフェニルのように、それぞれ６〜12個の炭素原子を有している。
【００２３】
ヘテロアリール残基は、それぞれ３〜16個の環原子を含み、炭素の代わりに１個または複数の、等しいまたは異なるヘテロ原子、たとえば酸素、窒素または硫黄を環内に含むことができ、単環、二環または三環であってよく、さらにそれぞれベンゾ縮合されてよい。
下記の例が挙げられる。
【００２４】
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、およびこれらのベンゾ誘導体、たとえばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど。またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびこれらのベンゾ誘導体、たとえばチノリル、イソチノリルなど。アゾチニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、プリニルなど、およびこれらの誘導体。キノリニル、フタラジニル、チナゾリニル、チノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキザジニル、キサテニルまたはオキセピニルなど。
【００２５】
アリール残基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、またはハロゲンで１もしくは数箇所で置換されたC1-C4-アルキルにより、１回、２回または３回、等しくまたは異なって置換されてよい。
酸性基が含まれている場合は、有機塩基および無機塩基との生理的に適合した塩、たとえば易溶性のアルカリ塩およびアルカリ土類塩、ならびにN-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1.6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコザミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノ-メタン、アミノプロパンジオール、ソバク塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールとの塩が適している。
【００２６】
塩基性基が含まれている場合は、有機塩基および無機塩基との生理的に適合した塩、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸などとの塩が適している。
一般式Ｉの本発明による化合物は、可能な互変異性体も含み、E-異性体またはZ-異性体、またはキラル中心が存在する場合は、ラセミ体およびエナンチオマーも包含している。
【００２７】
Ａが-N(R7)-基を表わし、
Ｗが酸素を表わし、
が、結合、または分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
【００２８】
Ｒ1が、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-NR12R13基により１または数箇所、等しくまたは異なって置換された分岐または不分岐C1-C12-アルキルまたはC2-C12-アルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-NR12R13基により１もしくは数箇所、等しくまたは異なって置換されたC3-C10-シクロアルキルまたはC3-C10-シクロアルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14により１または数箇所、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
【００２９】
Y1からY5 が、窒素原子または-CY6基を表わし、
Yが、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノまたはヒドロキシを表わし、しかも環内に少なくとも１個の窒素原子が含まれており、そして環上に少なくとも１個のシアノ残基が含まれており、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆが、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇが、窒素原子またはC-R6基を表わし、
【００３０】
ここで、R3、R4、R5およびR6は、水素もしくはハロゲン、またはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、または場合によってハロゲンにより１または数箇所置換されており、
R7が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R9が水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R12およびR13が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
【００３１】
R14が (CH2-CH2-O)U(CH2)V -R15基を表わし、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17が、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、そして
ｕおよびｖが、０〜５を表わす、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が、有効である。
【００３２】
Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合、または分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒがは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14により１または数箇所、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
【００３３】
Y1か〜Y5が、一緒になってピリジル基を表し、これは、シアノ基で置換されており、さらにハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ、C1-C6-カルボキシアルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆが、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇが、窒素原子またはC-R6基を表わし、
【００３４】
ここで、R3、R4、R5およびR6が、水素もしくはハロゲン、またはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、または場合によってハロゲンにより１または数箇所置換されており、
R7が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R9が、水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R14が(CH2-CH2-O)U(CH2)V-R15基を表わし、
【００３５】
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17が、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、そして
ｕおよびｖが、０〜５を表わす、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が非常に有効である。
【００３６】
Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合またはC1-C6-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、インダゾリル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、チノリン、イソチノリン、または下記式：
【００３７】
【化６】
【００３８】
で表される基を表わし、これらは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝Oで１回もしくは数回、等しくもしくは異なって置換されていてもよく、
Y1か〜Y5は、一緒になってピリジル基を表し、これはシアノ基で置換されており、さらにハロゲンで置換されてよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
【００３９】
Ｅが、C-R4基を表わし、
Ｆが、C-R5基を表わし、
Ｇが、C-R6基を表わし、
しかもR3、R4、R5およびR6が、水素を表わし、
R7が、水素を表わし、
R9が、水素を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が特に有効である。
【００４０】
Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合を表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、インダゾリル、チノリン、イソチノリン、または下記式：
【００４１】
【化７】
【００４２】
を表し、これらは、場合によってC1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝Oにより１または数箇所、等しくまたは異なって置換されていてもよく、
Y1〜Y5が、一緒になってピリジル環を表し、これはシアノ基で置換されており、さらにハロゲンで置換されてよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、C-R4基を表わし、
【００４３】
Ｆが、C-R5基を表わし、
Ｇが、C-R6基を表わし、
ここで、R3、R4、R5およびR6が、水素を表わし、
R7が、水素を表わし、
R9が、水素を表わす、請求項１〜４のいずれか１項の記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が非常に有効である。
【００４４】
式Ｉの化合物およびそれらの生理的に適合した塩はそれらの抑制活性に基づき、VEGF受容体のリン酸化に対して薬剤として使用できる。本発明による化合物はそれらの作用特性に基づき、持続性血管新生によって引き起こされ、または助長される疾患の治療に適している。
式Ｉの化合物はチロシンキナーゼ阻害剤KDRおよびFLTとして同定されるので、特にVEGF受容体を介して引き起こされる持続性血管新生、もしくは血管浸透性の増大によって引き起こされ、または助長される病気の治療に特に適している。
本発明の目的物は、本発明による化合物をチロシンキナーゼ阻害剤KDRおよびFLTとして使用することでもある。
したがって本発明の目的物は、腫瘍を治療するための薬剤とその使用でもある。
【００４５】
本発明による化合物は単独で、または薬剤として調製して、乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎に使用できる。
【００４６】
神経組織の損傷の治療において、本発明による化合物により損傷部位における急速な瘢痕形成を防ぐことができる。すなわち、軸索が再び互いに結合し始める前に瘢痕形成が開始するのが防がれる。それにより神経連絡の再構成が容易になるであろう。
さらに本発明による化合物は、患者における腹水形成を抑制できる。また、VEGFに起因する水腫も同様に抑制できる。
リンパ管新生は、リンパ行性転移において重要な役割を果たす（Karpanen,T .et al., Cancere Res.2001 Mar 1,61(5):1786-90, Veikkola.et al., EMBO J.2001,Mar 15;20(6):1223-31）。
【００４７】
本発明による化合物は、VEGFRキナーゼ阻害剤としても卓越した効果を示し、それゆえリンパ管新生の効果的な阻害剤として適している。本発明による化合物で治療することにより、転移の発展の縮小だけでなく、転移数の減少も達成される。
このような種類の薬剤、それらの調製および使用も、本発明の目的物である。
【００４８】
したがって本発明は、一般式Ｉの化合物を、以下に掲げる疾患を治療する薬剤の製造、もしくは以下に掲げる目的に使用することに関する。すなわち、乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞の抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、および無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎。
【００４９】
さらに本発明による化合物により、患者における腹水形成を抑制できる。また、VEGFに起因する水腫も同様に抑制できる。
式Ｉの化合物を薬剤として使用するためにこれらの化合物を、作用物質のほかに、腸管投与または腸管外投与に適した不活性の有機または無機薬用賦形剤、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを含んでいる製剤の形態にする。製剤は固形剤、たとえば錠剤、糖衣錠、座剤、カプセル、または液剤、たとえば溶液、懸濁剤もしくは乳剤の形で存在してよい。さらにこれらの製剤は、場合によって、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤などの助剤を含む。
【００５０】
腸管外投与には、特に注射剤または懸濁剤、とりわけポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油に活性化合物を入れた水溶液が適している。
賦形剤としてまた界面活性助剤、たとえば胆汁酸の塩、または動物性もしくは植物性リン脂質、およびまたそれらの混合物、ならびにリポソームまたはそれらの成分が使用される。
【００５１】
経口投与には、特にタルクおよび／または炭化水素担体または炭化水素結合剤、たとえばラクトース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを使用した錠剤、糖衣錠またはカプセルが適している。投与は液相において、たとえば場合によって甘味剤、または必要に応じて１種類以上の嗜好剤を添加したジュース剤として行うこともできる。
作用物質の用量は投与経路、患者の年齢と体重、治療すべき疾患の種類と重度、その他類似の要因に応じて異なってよい。１日の用量は1.5-1000mg、好ましくは50-200mgであり、当該用量は１回で投与する単独用量、または２回以上に分ける１日量として与えることができる。上述した調製および剤形も本発明の目的物である。
【００５２】
本発明による化合物の製造は、それ自体公知の方法で行われる。たとえば式Ｉの化合物は、次の方法によって得られる。
ａ）下記一般式II：
【００５３】
【化８】
【００５４】
（式中、Ｄ〜Ｇは一般式Ｉで示した意味を有しており、ＡはOR13を表わし、そしてR13は水素、C1-C4-アルキルまたはC1-C6-アシルを表わす）
により表される化合物において、最初にアミン基をアルキル化し、次いでCOAをアミドに転換し；あるいはNH2基をハロゲンに転換し、Ａをアミドに転換し、ハロゲンを対応するアミンに転換し、そして場合によっては保護基を開裂除去し、そしてハロゲンをシアニドに転換し、またはN-酸化物をニトリルに転換するか、あるいは
【００５５】
ｂ）下記一般式III：
【化９】
【００５６】
（式中、Ｄ〜Ｇは一般式Ｉで示した意味を有しており、ＡはハロゲンまたはOR13基を表わし、そしてR13は水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アシルを表わす）
により表される化合物において、COAをアミドに転換し、ニトロ基をアミンに還元し、次いでアルキル化し、そして場合によって複素環をN-オキシドに転換し、あるいは
【００５７】
ｃ）下記一般式IV：
【化１０】
【００５８】
（式中、Ｄ〜Ｇは一般式Ｉで示した意味を有しており、Ｋはヒドロキシまたはハロゲンを表わし、ＡはハロゲンまたはOR13基を表わし、そしてR13は水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アシルを表わす）
により表される化合物において、Ｋをアミンに転換し、COAをアミドに転換し、またはＫがヒドロキシを表わす場合には、これをハロゲンに転換し、次いで上述のように処理するか、あるいは
【００５９】
d）下記一般式V：
【化１１】
の化合物を最初にアルキル化し、次いで無水物をアミドに転換する。
【００６０】
すべての場合において、処理段階の順序は入れ替えることができる。
アミド生成は文献で知られている方法で行う。アミドを生成するために、相応のエステルから出発する。J.Org.Chem.1995,8414によると、トルエンなどの溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で、エステルをアルミニウムトリメチルおよび相応のアミンと反応させる。分子が２個のエステル基を含んでいる場合、両者は同じアミドに移行する。
エステルの代わりにニトリルを用いると、類似の条件でアミジンが得られる。
【００６１】
しかしまたアミドの生成には、タンパク化学で知られているすべての方法を利用できる。たとえば相応の酸を、極性アプロティック溶媒、たとえばジメチルフォルムアミドにおいて、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド、たとえばジイソプロピルカルボイミド、あるいはまたあらかじめ生成された反応試薬、たとえばHATU（Chemi.Comm.1994,201）またはBTUによって得られる活性化された酸誘導体を介して、トルエンなどの溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度でアミンと反応させる。アミド生成には、混合酸無水物、酸塩化物、イミダゾリドまたはアジ化物を介する方法も使用できる。酸塩化物の反応は、溶媒としてジメチルアセタミドを室温から溶媒の沸点までの温度、好ましくは80-100℃で行うと好都合である。
【００６２】
種々のアミド基を分子に導入する場合、たとえば第１のアミド基を形成した後で第２のエステルを分子に導入し、次いでアミド化しなければならないか、または一方の基がエステルであり、他方の基が酸である分子を用いて、両基を種々異なる方法で順次アミド化する。
チオアミドは、アントラニルアミドをピリジンなどの溶媒中で、または全く溶媒なしで、０℃から200℃の温度で、Bull Soc.Chim.Belg.87,229,1978に従いジホスファジチアンと反応させるか、または五硫化リンと反応させることによって得られる。
【００６３】
ニトロ基の還元は極性溶媒中で室温またはそれ以上の温度下で行う。還元用の触媒として、ラネー・ニッケルなどの金属、またはパラジウムやプラチナなどの金属触媒、あるいはまた場合によって担体に載せたパラジウム水化物が適している。水素の代わりに、たとえばギ酸アンモニウム、シクロヘキセンまたはヒドラジンを公知の仕方で利用できる。鉛-II-塩化物またはチタン-(III)-塩化物のような還元剤や複雑な金属水化物も、場合によって重金属塩の存在下で使用できる。還元剤として鉄も使用できる。その場合、反応は酢酸などの酸または塩化アンモニウムの存在下で、場合によって水、メタノール、鉄／アンモニアなどの溶媒を添加して行う。この変形例では、反応時間を長くすると、アミノ基のアクリル化が生じることがある。
【００６４】
アミノ基のアルキル化が望まれる場合は、アルデヒドまたはケトンによりアミンの還元的アルキル化を行うことができる。この場合、ナトリウムシアノ水素化ホウ素などの還元剤を、エタノールなどの適当な不活性溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させる。第一アミノ基から出発する場合は、場合によって２種類のカルボニル化合物と順次反応させることができ、混合誘導体が得られる［文献例：Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al .Synthesis (1991), 1043］。最初にエタノールまたはメタノールなどの溶媒中で、場合によって酢酸などの助剤を添加させて、アルデヒドとアミンを反応させることによってシッフの塩基を生成し、次いで初めてナトリウムシアノ水素化ホウ素などの還元剤を添加すると有利であり得る。これらの反応条件においてN-酸化物は存続する。
【００６５】
Mitsonubo法に従い、トニフェニルホスピンとアゾジカルボン酸エステルの存在下でアルコールと反応させることによってもアルキル化を達成できる。しかしまたアミノ基のアルキル化はハロゲン化物、トシル酸塩、メシル酸塩またはトリフル酸塩などのアルキル化剤によっても行うことができる。溶媒としては、たとえばエタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒が適している。トリエチルアミン、DABCOピリジンまたはカルボン酸カリウムなどの補助塩基を添加することも有利であり得る。
【００６６】
遊離したアミノ基においては二重アルキル化の危険があるので、イサト酸無水物を使用すると好都合であり得る。しかしまた水素化ナトリムなどの塩基を用いて炭酸セシウムを、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で室温から溶媒の沸点までの温度、好ましくは60℃で反応させて、陰イオンに移行させ、さらにアルキル化剤と反応させることができる。
【００６７】
エーテル分解は文献に記載されている方法で行う。この場合、分子中に複数の基が存在する場合も、選択的な分解を達成できる。エーテルは、たとえば三臭化ホウ素などの溶媒中で−100℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは−78℃で処理する。エーテルを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でチオメチル酸ナトリウムによって分解させることも可能である。温度は、室温と溶媒の沸点の間でよく、好ましくは150℃である。ベンジルエーテルの場合は、たとえばトリフルオロ酢酸などの強酸によっても、室温から沸点までの温度で分解に成功する。
【００６８】
六員環ヘテロ化合物の窒素に対してオルト位またはパラ位にあるヒドロキシ基の転換は、たとえばオキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物と、場合によって不活性溶媒中で、溶媒または酸ハロゲン化物の沸点までの温度で行うことができる。
【００６９】
六員環ヘテロ芳香族化合物中の窒素に対してオルト位またはパラ位にあるハロゲン、トリフル酸またはノナフル酸の置換は、相応のアミンを、たとえばキシロールなどの不活性溶媒、またはN-メチルピロリドンやジメチルアセタミドなどの極性溶媒中で60−170℃の温度で反応させることによって成功する。溶媒を用いずに加熱することも可能である。カルボン酸カリウムやカルボン酸セシウムなどの補助塩基、または銅および／または酸化銅を添加することは有利であり得る。活性化されないハロゲンまたはトリフル酸においては、J.Org.Chem.2000,1158に従い、パラジウム触媒作用によりアミン部を導入することが可能である。塩基には、好ましくはナトリム-t-ブチル酸を用い、補助配位子にはビフェニルホスフィンを用いる。
【００７０】
アミノ基を介して塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを導入することは、たとえばサンドマイヤーによっても行うことができる。この場合、亜硝酸塩により中間生成されるジアゾニウム塩を、塩酸、臭化水素またはヨウ化カリウムなど相応の酸の存在下で塩化銅(I)または臭化銅(I)と反応させる。
有機亜硝酸エステルを利用する場合は、たとえばジメチルホルムアミドなどの溶媒中でヨウ化メチレンまたはテトラブロムエタンを添加することによってハロゲンを導入できる。アミノ基の除去は、テトラヒドロフラン中で有機亜硝酸エステルと反応させるか、またはジアゾ化し、次いでジアゾニウム塩を、たとえば亜リン酸により、場合によって酸化銅(I)を添加して還元煮沸することによって実現できる。
【００７１】
フッ素の導入は、たとえばジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩のバルツ・シーマン反応により、またはJ.Fluor.Chem.76,1996,59-62に従いHFxピリジンの存在下でジアゾ化し、次いで、場合によってたとえばテトラブチルフッ化アンモニウムなどのフッ化物イオン源の存在下で煮沸することによって成功する。
t-ブトキシカルボニル基の分解は公知のように、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエタノールなどの溶媒中で、たとえば1N-塩酸などの酸と、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させる。T-BOC基をトリフルオロ酢酸などの強酸により、−20℃と沸点の間の温度、好ましくは室温で分解することも可能である。塩化メチレンなどの溶媒は必ずしも必要ないが、有利であり得る。
【００７２】
アミンのアクリル化は、公知のようにアミド生成について記述した方法によるか、または活性化した酸誘導体、たとえば酸塩化物または酸無水物と、塩化メチレン、アクトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、場合によってトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行う。触媒としてジメチルアミノピリジンを添加すると、有利であり得る。
【００７３】
ニトリル基の導入は、文献に記載されている方法で行う。たとえば重金属に触媒された反応により、ハロゲン、トシル酸塩、メシル酸塩またはトリフル酸塩などの可変基をニトリルと置換できる。触媒にはパラジウム(0)触媒またはパラジウム(II)触媒が適している。シアン化物源には、たとえばシアン化亜鉛(II)を用いる。溶媒として、たとえばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドを用いる。亜鉛粉末およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを添加すると、反応にとって有利である。シアン化銅(I)も使用できる。溶媒として、たとえばジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒が適している。
【００７４】
異性体混合物は、通常の方法、たとえば結晶化、各種クロマトグラフィーまたは塩生成により、鏡像異性体もしくはE-異性体およびZ-異性体に分離できる。
塩の製造は通常の方法で行われ、式Ｉの化合物の溶液を、場合によって同様に溶液の形で存在する塩基または酸と等量もしくは過剰量に混合して沈殿を分離するか、または通常の仕方で溶液を精製する。
【実施例】
【００７５】
以下に、本発明による化合物の製造を説明するが、請求された化合物の範囲はこれらの例に制限されるものではない。
例１ . N-( イソチノリン -3- イル )-2-(4-2- シアノピリジルメチル ) アミノ安息香酸アミド
【００７６】
【化１２】
【００７７】
920mg(2.5mMol)のN-(イソチノリン-3-イル)-2-(4-ピリジルメチル)アミノ安息香酸アミド-N-酸化物をガラス圧力容器内で、20mlのジメチルホルムアミド、760mg(7.5mMol)のトリエチルアミンおよび1.24g(12.5mMol)のシアン化トリメチルシリルと順次混合した後、浴温度110℃で１０時間加熱する。次いで水で約200mlに希釈し、50mlずつの酢酸エステルで３回抽出する。集めた有機相を50mlの水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を最初に溶離剤として酢酸エステルとヘキサンを１：１の割合で加えたシリカゲルを通して、次にジクロメタンとエタノールを100:2の割合で加えたシリカゲルを通してクロマトグラフィ分離を行う。その結果、132mg(理論値の14%)のN-(イソチノリン-3-yl)-2-(4-(2-シアノピリジルメチル)アミノ安息香酸アミドが樹脂として得られた。
【００７８】
同様の方法で次の式：
【化１３】
【００７９】
（式中、
ＤはC-R3基を表わし、
ＥはC-R4基を表わし、
ＦはC-R5基を表わし、
ＧはC-R6基を表わし、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表わす）
で表される化合物を製造する。
【００８０】
【表１】
【００８１】
【表２】
【００８２】
【表３】
【００８３】
【表４】
【００８４】
【表５】
【００８５】
【化１４】
【００８６】
（式中、
Ｄは窒素原子を表わし、
ＥはC-R4基を表わし、
ＦはC-R5基を表わし、
ＧはC-R6基を表わし、
R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表わす）
により表される化合物。
【００８７】
【表６】
【００８８】
ここに記載されていない中間化合物はすでに公知であるか、公知の化合物と類似に製造できるか、またはここに記述した方法で製造できる。
以下の適用例により、本発明による化合物の生物学的効果と使用について説明するが、これらの例に制限されるものではない。
【００８９】
実験に必要な溶液
原液
原液Ａ：3mM ATP 水pH7.0(-70℃)
原液Ｂ：g-33P-ATP 1mCi/100μl
原液Ｃ：poly-(Glu4Tyr)10mg/ml 水
希釈用溶液
基質溶媒：10mM DTT、10mM 塩化マンガン、100mM 塩化マグネシウム
酵素溶液：120mM tris/HCl、pH7.5、10μM 酸化ナトリウムバナジウム
【００９０】
適用例１ . 本発明の化合物の存在下での KDR および FLT-1 によるキナーゼ活性を阻害
先端の尖った微量滴定プレート（タンパク結合なし）に10μlの基質混合物（10μl体積のATP原液Ａと、25μCi g-33P-ATP（約2.5μlの原液Ｂ）と、30μlのpoly-(Glu4Tyr)原液Ｃと、1.21mlの基質溶媒）、10μlの阻害物質溶液（希釈液に応じた物質、対照群として基質溶媒に3%DMSO）、および10μlの酵素溶液（11.25μgの酵素原液：KDRまたはFLT-1キナーゼ）を、４℃で1.25mlの希釈した酵素溶液に入れる。十分に混和し、室温下で10分間培養する。
【００９１】
次いで10μlの阻害溶液（250mM EDTA、pH7.0）を添加して混合し、10μlの溶液をP81リンセルロースフィルターに移す。次いで0.1Mのリン酸で数回洗浄する。濾紙を乾燥させ、Meltilexで被覆し、マイクロベータカウンターで測定する。
IC50は、ブランク値を差し引いた後で、リン酸塩の取り込みを抑制されない取り込み（EDTA停止反応）の50%に抑えるのに必要な阻害剤濃度によって決まる。
以下の表に、キナーゼ阻害（IC50、μM）の結果を掲げる。
【００９２】
【表７】
【００９３】
適用例２ . シトクロムＰ 450 阻害
シトクロムＰ450抑制は、Crespi et al.の出版物(Anal.Biochem.,248,188-190(1997))に従い、バキュロスウイルス／昆虫細胞に発現させたヒトシトクロムＰ450イソ酵素（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）を使用して行った。
以下の表に結果を掲げる。
【００９４】
【表８】
【００９５】
結果から、公知の化合物と比較して本発明による化合物の効果が優ることが明らかに認識できる。
【０００１】
本発明は、置換されたシアノアントラニルアミド誘導体、それらの製造、およびそれらを持続的な血管新生によって引き起こされる疾患を治療するための薬剤として使用することに関する。
【背景技術】
【０００２】
持続的な血管新生は、種々の疾患、たとえば乾癬、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患および動脈硬化症の原因となり得、またはこれらの疾患の悪化を招くことがある。
持続的な血管新生はVEGF因子によりその受容体を介して誘発される。VEGFがこの作用を発揮し得るためには、VEGFが受容体に結合してチロシンリン酸化が引き起こされることが必要である。
【０００３】
VEGF受容体（VEGF：血管内皮増殖因子）の直接的または間接的抑制は、上記の種類の疾患、VEGFに誘発されるその他の病原性血管新生、および血管透過性条件、たとえば腫瘍血管化の治療に使用できる。たとえば、VEGFに対する可溶型受容体および抗体により腫瘍の成長を抑制できることが知られている。
【０００４】
WO00/27819により公知のアントラニル酸アミドは、乾癬、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷を治療するための薬剤として、およびバルーンカテーテル治療後の血管再閉塞抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後に使用される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
公知の化合物は、上記の適応において一般に効果的であるが、その効果はたいてい肝臓の新陳代謝酵素（シトクロムＰ450イソ酵素）を抑制する可能性を伴う。これは薬剤の望ましくない相互作用を起こす危険を内包しており、そのために医薬品の適合性が悪くなる。
それゆえより効果的で、しかも毒物学的な懸念がより少なく、さらに適合性がより高い化合物が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
今や、 下記一般式Ｉ：
【化１】
[式中、
Ａは、-N(R7)-基を表わし、
Ｗは、酸素、硫黄、２個の水素原子または-N(R8) -基を表わし、
Ｚは、結合、-N(R10)-基または＝N-基、分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキル、または次の基：
【０００８】
【化２】
（式中、ｍ、ｎおよびｏは、０〜３を表わし、
Ra 、Rb 、Rc、Rd、ReおよびRfは、互いに独立に、水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたは-N(R11)-基を表わし、そして／あるいは、Raおよび／またはRbはRcおよび／またはRdと共に結合を形成することができ、またはRc はReおよび／またはRfと共に結合を形成でき、あるいはRa〜Rf残基の最大２個が、Ｒ1またはＲ7に、それぞれ最大３個の炭素原子を有する橋を閉じることができる）
であり、
【００１０】
Ｘは、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1は、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-ＮR12R13基により１または数箇所で、等しくもしくは異なって置換された分岐または不分岐C1-C12-アルキルまたはC2-C12-アルケニルを表わし；あるいは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／またはNR12R13基により１または数箇所で、等しくまたはは異なって置換されたC3-C10-シクロアルキルまたはC3-C10-シクロアルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14で１または数回、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
【００１１】
Y1〜Y5は、窒素原子または-CY6基を表わし、
Y6は、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノまたはヒドロキシを表わし、しかも環内に少なくとも１個の窒素原子が含まれており、そして環上に少なくとも１個のシアノ残基が含まれており、
Ｄは、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅは、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆは、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇは、窒素原子またはC-R6基を表わし、
【００１２】
ここで、R3、R4、R5およびR6は、水素もしくはハロゲン、または、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルもそくはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、もしくは場合によってハロゲンで１もしくは数箇所で置換されていてもよく、
R7は水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R8、R9、R10およびR11は、水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R12およびR13は、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
【００１３】
R14は、アルキル残基が酸素により１回もしくは数回遮断されてよいC1-C15-アルキル-R15基、または(CH2-CH2-O)U(CH2)V-R15基を表わし、
R15はアリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17は、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
ｕおよびｖは、０〜５を表わす]
により表される、上記の欠点を克服する化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が、新たに発見された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明による化合物はチロシンリン酸化を防ぎ、もしくは持続的な血管新生を、したがってまた腫瘍の成長と拡散を阻止する。これらの化合物は特にシトクロムＰ450（2C9および2C19）のイソ酵素の抑制が比較的少ないことを特徴としている。それゆえ、本発明による化合物からなる薬剤は、併用する薬剤がイソ酵素によって分解されることを懸念することなく安心して投与できる。
R7がR1と橋を作れば、R1が縮合したヘテロシクレンが生じる。以下にその例を挙げる。
【００１５】
【化３】
Ra 、Rb 、Rc、Rd、ReおよびRfが互いに独立に水素またはC1-C4-アルキルを表わす場合、Ｚはアルキル鎖を形成する。
Raおよび／またはRbが、Rcおよび／またはRdと共に結合を形成する場合、あるいはRcおよび／またはRdが、Reおよび／またはRfと共に結合を形成する場合、Ｚはアルケニル鎖またはアルキニル鎖を表わす。
Ra〜Rfが互いに橋を作れば、Ｚはシクロアルキル基またはシクロアルケニル基を形成する。
Ra〜Rf残基の最大２個がＲ1に最大ｍ個の炭素原子を有する橋を作る場合、ＺはＲ1と一緒になってベンゾ縮合またはヘタリール縮合した（Ar）シクロアルキルである。以下に例を挙げる。
【００１７】
【化４】
Ra−Rf残基がＲ7と橋を作れば、窒素複素環が生じ、これは1個の基によりＲ1から分離されてよい。以下に例を挙げる。
【００１９】
【化５】
ここで、アルキルは、それぞれの場合に、直鎖または分岐アルキル残基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルを意味する。
ここで、アルコキシは、それぞれの場合に、直鎖または分岐アルコキシ残基、たとえばメチルオキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、第二ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシまたはドデシルオキシを意味する。
【００２１】
シクロアルキルは、単環アルキル、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルまたはシクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、しかしまた二環または三環、たとえばアダマントアニルを意味する。
シクロアルケニルとは、それぞれシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘクセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデケニルを意味し、結合は二重結合でも単結合でも行われてよい。
ハロゲンは、それぞれフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【００２２】
アルケニルは、それぞれ２−６個、好ましくは２−４個の炭素原子を含んだ直鎖または分岐アルケニル残基を意味する。例として次の残基を挙げる。ビニル、プロペン-1-イル、プロペン-2-イル、ブタ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-1-イル、ブタ-2-エン-2-イル、2-メチル-プロプ-2-エン-1-イル、2-メチル-プロプ-1-エン-1-イル、ブタ-1-エン-3-イル、ブタ-3-エン-1-イル、及びアリルを意味する。
アリール残基は、たとえばナフチル、ビフェニル、特にフェニルのように、それぞれ６〜12個の炭素原子を有している。
【００２３】
ヘテロアリール残基は、それぞれ３〜16個の環原子を含み、炭素の代わりに１個または複数の、等しいまたは異なるヘテロ原子、たとえば酸素、窒素または硫黄を環内に含むことができ、単環、二環または三環であってよく、さらにそれぞれベンゾ縮合されてよい。
下記の例が挙げられる。
【００２４】
チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルなど、およびこれらのベンゾ誘導体、たとえばベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリルなど。またはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、およびこれらのベンゾ誘導体、たとえばチノリル、イソチノリルなど。アゾチニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、プリニルなど、およびこれらの誘導体。キノリニル、フタラジニル、チナゾリニル、チノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキザジニル、キサテニルまたはオキセピニルなど。
【００２５】
アリール残基およびヘテロアリール基は、それぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン、C1-C4-アルコキシ、C1-C4-アルキル、またはハロゲンで１もしくは数箇所で置換されたC1-C4-アルキルにより、１回、２回または３回、等しくまたは異なって置換されてよい。
酸性基が含まれている場合は、有機塩基および無機塩基との生理的に適合した塩、たとえば易溶性のアルカリ塩およびアルカリ土類塩、ならびにN-メチル-グルカミン、ジメチル-グルカミン、エチル-グルカミン、リシン、1.6-ヘキサジアミン、エタノールアミン、グルコザミン、サルコシン、セリノール、トリス-ヒドロキシ-メチル-アミノ-メタン、アミノプロパンジオール、ソバク塩基、1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールとの塩が適している。
【００２６】
塩基性基が含まれている場合は、有機塩基および無機塩基との生理的に適合した塩、たとえば塩酸、硫酸、リン酸、クエン酸、酒石酸、フマル酸などとの塩が適している。
一般式Ｉの本発明による化合物は、可能な互変異性体も含み、E-異性体またはZ-異性体、またはキラル中心が存在する場合は、ラセミ体およびエナンチオマーも包含している。
【００２７】
Ａが-N(R7)-基を表わし、
Ｗが酸素を表わし、
が、結合、または分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
【００２８】
Ｒ1が、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-NR12R13基により１または数箇所、等しくまたは異なって置換された分岐または不分岐C1-C12-アルキルまたはC2-C12-アルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-NR12R13基により１もしくは数箇所、等しくまたは異なって置換されたC3-C10-シクロアルキルまたはC3-C10-シクロアルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14により１または数箇所、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
【００２９】
Y1からY5 が、窒素原子または-CY6基を表わし、
Yが、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノまたはヒドロキシを表わし、しかも環内に少なくとも１個の窒素原子が含まれており、そして環上に少なくとも１個のシアノ残基が含まれており、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆが、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇが、窒素原子またはC-R6基を表わし、
【００３０】
ここで、R3、R4、R5およびR6は、水素もしくはハロゲン、またはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、または場合によってハロゲンにより１または数箇所置換されており、
R7が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R9が水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R12およびR13が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
【００３１】
R14が (CH2-CH2-O)U(CH2)V -R15基を表わし、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17が、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、そして
ｕおよびｖが、０〜５を表わす、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が、有効である。
【００３２】
Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合、または分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒがは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14により１または数箇所、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
【００３３】
Y1か〜Y5が、一緒になってピリジル基を表し、これは、シアノ基で置換されており、さらにハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ、C1-C6-カルボキシアルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆが、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇが、窒素原子またはC-R6基を表わし、
【００３４】
ここで、R3、R4、R5およびR6が、水素もしくはハロゲン、またはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、または場合によってハロゲンにより１または数箇所置換されており、
R7が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R9が、水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R14が(CH2-CH2-O)U(CH2)V-R15基を表わし、
【００３５】
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17が、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、そして
ｕおよびｖが、０〜５を表わす、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が非常に有効である。
【００３６】
Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合またはC1-C6-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、インダゾリル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、チノリン、イソチノリン、または下記式：
【００３７】
【化６】
で表される基を表わし、これらは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝Oで１回もしくは数回、等しくもしくは異なって置換されていてもよく、
Y1か〜Y5は、一緒になってピリジル基を表し、これはシアノ基で置換されており、さらにハロゲンで置換されてよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
【００３９】
Ｅが、C-R4基を表わし、
Ｆが、C-R5基を表わし、
Ｇが、C-R6基を表わし、
しかもR3、R4、R5およびR6が、水素を表わし、
R7が、水素を表わし、
R9が、水素を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が特に有効である。
【００４０】
Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合を表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、インダゾリル、チノリン、イソチノリン、または下記式：
【００４１】
【化７】
を表し、これらは、場合によってC1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝Oにより１または数箇所、等しくまたは異なって置換されていてもよく、
Y1〜Y5が、一緒になってピリジル環を表し、これはシアノ基で置換されており、さらにハロゲンで置換されてよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、C-R4基を表わし、
【００４３】
Ｆが、C-R5基を表わし、
Ｇが、C-R6基を表わし、
ここで、R3、R4、R5およびR6が、水素を表わし、
R7が、水素を表わし、
R9が、水素を表わす、請求項１〜４のいずれか１項の記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩が非常に有効である。
【００４４】
式Ｉの化合物およびそれらの生理的に適合した塩はそれらの抑制活性に基づき、VEGF受容体のリン酸化に対して薬剤として使用できる。本発明による化合物はそれらの作用特性に基づき、持続性血管新生によって引き起こされ、または助長される疾患の治療に適している。
式Ｉの化合物はチロシンキナーゼ阻害剤KDRおよびFLTとして同定されるので、特にVEGF受容体を介して引き起こされる持続性血管新生、もしくは血管浸透性の増大によって引き起こされ、または助長される病気の治療に特に適している。
本発明の目的物は、本発明による化合物をチロシンキナーゼ阻害剤KDRおよびFLTとして使用することでもある。
したがって本発明の目的物は、腫瘍を治療するための薬剤とその使用でもある。
【００４５】
本発明による化合物は単独で、または薬剤として調製して、乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎に使用できる。
【００４６】
神経組織の損傷の治療において、本発明による化合物により損傷部位における急速な瘢痕形成を防ぐことができる。すなわち、軸索が再び互いに結合し始める前に瘢痕形成が開始するのが防がれる。それにより神経連絡の再構成が容易になるであろう。
さらに本発明による化合物は、患者における腹水形成を抑制できる。また、VEGFに起因する水腫も同様に抑制できる。
リンパ管新生は、リンパ行性転移において重要な役割を果たす（Karpanen,T .et al., Cancere Res.2001 Mar 1,61(5):1786-90, Veikkola.et al., EMBO J.2001,Mar 15;20(6):1223-31）。
【００４７】
本発明による化合物は、VEGFRキナーゼ阻害剤としても卓越した効果を示し、それゆえリンパ管新生の効果的な阻害剤として適している。本発明による化合物で治療することにより、転移の発展の縮小だけでなく、転移数の減少も達成される。
このような種類の薬剤、それらの調製および使用も、本発明の目的物である。
【００４８】
したがって本発明は、一般式Ｉの化合物を、以下に掲げる疾患を治療する薬剤の製造、もしくは以下に掲げる目的に使用することに関する。すなわち、乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞の抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、および無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎。
【００４９】
さらに本発明による化合物により、患者における腹水形成を抑制できる。また、VEGFに起因する水腫も同様に抑制できる。
式Ｉの化合物を薬剤として使用するためにこれらの化合物を、作用物質のほかに、腸管投与または腸管外投与に適した不活性の有機または無機薬用賦形剤、たとえば水、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物油、ポリアルキレングリコールなどを含んでいる製剤の形態にする。製剤は固形剤、たとえば錠剤、糖衣錠、座剤、カプセル、または液剤、たとえば溶液、懸濁剤もしくは乳剤の形で存在してよい。さらにこれらの製剤は、場合によって、保存剤、安定剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を変えるための塩または緩衝剤などの助剤を含む。
【００５０】
腸管外投与には、特に注射剤または懸濁剤、とりわけポリヒドロキシエトキシル化ヒマシ油に活性化合物を入れた水溶液が適している。
賦形剤としてまた界面活性助剤、たとえば胆汁酸の塩、または動物性もしくは植物性リン脂質、およびまたそれらの混合物、ならびにリポソームまたはそれらの成分が使用される。
【００５１】
経口投与には、特にタルクおよび／または炭化水素担体または炭化水素結合剤、たとえばラクトース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプンを使用した錠剤、糖衣錠またはカプセルが適している。投与は液相において、たとえば場合によって甘味剤、または必要に応じて１種類以上の嗜好剤を添加したジュース剤として行うこともできる。
作用物質の用量は投与経路、患者の年齢と体重、治療すべき疾患の種類と重度、その他類似の要因に応じて異なってよい。１日の用量は1.5-1000mg、好ましくは50-200mgであり、当該用量は１回で投与する単独用量、または２回以上に分ける１日量として与えることができる。上述した調製および剤形も本発明の目的物である。
【００５２】
本発明による化合物の製造は、それ自体公知の方法で行われる。たとえば式Ｉの化合物は、次の方法によって得られる。
ａ）下記一般式II：
【００５３】
【化８】
（式中、Ｄ〜Ｇは一般式Ｉで示した意味を有しており、ＡはOR13を表わし、そしてR13は水素、C1-C4-アルキルまたはC1-C6-アシルを表わす）
により表される化合物において、最初にアミン基をアルキル化し、次いでCOAをアミドに転換し；あるいはNH2基をハロゲンに転換し、Ａをアミドに転換し、ハロゲンを対応するアミンに転換し、そして場合によっては保護基を開裂除去し、そしてハロゲンをシアニドに転換し、またはN-酸化物をニトリルに転換するか、あるいは
【００５５】
ｂ）下記一般式III：
【化９】
（式中、Ｄ〜Ｇは一般式Ｉで示した意味を有しており、ＡはハロゲンまたはOR13基を表わし、そしてR13は水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アシルを表わす）
により表される化合物において、COAをアミドに転換し、ニトロ基をアミンに還元し、次いでアルキル化し、そして場合によって複素環をN-オキシドに転換し、あるいは
【００５７】
ｃ）下記一般式IV：
【化１０】
（式中、Ｄ〜Ｇは一般式Ｉで示した意味を有しており、Ｋはヒドロキシまたはハロゲンを表わし、ＡはハロゲンまたはOR13基を表わし、そしてR13は水素、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-アシルを表わす）
により表される化合物において、Ｋをアミンに転換し、COAをアミドに転換し、またはＫがヒドロキシを表わす場合には、これをハロゲンに転換し、次いで上述のように処理するか、あるいは
【００５９】
d）下記一般式V：
【化１１】
【００６０】
すべての場合において、処理段階の順序は入れ替えることができる。
アミド生成は文献で知られている方法で行う。アミドを生成するために、相応のエステルから出発する。J.Org.Chem.1995,8414によると、トルエンなどの溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で、エステルをアルミニウムトリメチルおよび相応のアミンと反応させる。分子が２個のエステル基を含んでいる場合、両者は同じアミドに移行する。
エステルの代わりにニトリルを用いると、類似の条件でアミジンが得られる。
【００６１】
しかしまたアミドの生成には、タンパク化学で知られているすべての方法を利用できる。たとえば相応の酸を、極性アプロティック溶媒、たとえばジメチルフォルムアミドにおいて、たとえばヒドロキシベンゾトリアゾールおよびカルボジイミド、たとえばジイソプロピルカルボイミド、あるいはまたあらかじめ生成された反応試薬、たとえばHATU（Chemi.Comm.1994,201）またはBTUによって得られる活性化された酸誘導体を介して、トルエンなどの溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度でアミンと反応させる。アミド生成には、混合酸無水物、酸塩化物、イミダゾリドまたはアジ化物を介する方法も使用できる。酸塩化物の反応は、溶媒としてジメチルアセタミドを室温から溶媒の沸点までの温度、好ましくは80-100℃で行うと好都合である。
【００６２】
種々のアミド基を分子に導入する場合、たとえば第１のアミド基を形成した後で第２のエステルを分子に導入し、次いでアミド化しなければならないか、または一方の基がエステルであり、他方の基が酸である分子を用いて、両基を種々異なる方法で順次アミド化する。
チオアミドは、アントラニルアミドをピリジンなどの溶媒中で、または全く溶媒なしで、０℃から200℃の温度で、Bull Soc.Chim.Belg.87,229,1978に従いジホスファジチアンと反応させるか、または五硫化リンと反応させることによって得られる。
【００６３】
ニトロ基の還元は極性溶媒中で室温またはそれ以上の温度下で行う。還元用の触媒として、ラネー・ニッケルなどの金属、またはパラジウムやプラチナなどの金属触媒、あるいはまた場合によって担体に載せたパラジウム水化物が適している。水素の代わりに、たとえばギ酸アンモニウム、シクロヘキセンまたはヒドラジンを公知の仕方で利用できる。鉛-II-塩化物またはチタン-(III)-塩化物のような還元剤や複雑な金属水化物も、場合によって重金属塩の存在下で使用できる。還元剤として鉄も使用できる。その場合、反応は酢酸などの酸または塩化アンモニウムの存在下で、場合によって水、メタノール、鉄／アンモニアなどの溶媒を添加して行う。この変形例では、反応時間を長くすると、アミノ基のアクリル化が生じることがある。
【００６４】
アミノ基のアルキル化が望まれる場合は、アルデヒドまたはケトンによりアミンの還元的アルキル化を行うことができる。この場合、ナトリウムシアノ水素化ホウ素などの還元剤を、エタノールなどの適当な不活性溶媒中で０℃から溶媒の沸点までの温度で反応させる。第一アミノ基から出発する場合は、場合によって２種類のカルボニル化合物と順次反応させることができ、混合誘導体が得られる［文献例：Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al .Synthesis (1991), 1043］。最初にエタノールまたはメタノールなどの溶媒中で、場合によって酢酸などの助剤を添加させて、アルデヒドとアミンを反応させることによってシッフの塩基を生成し、次いで初めてナトリウムシアノ水素化ホウ素などの還元剤を添加すると有利であり得る。これらの反応条件においてN-酸化物は存続する。
【００６５】
Mitsonubo法に従い、トニフェニルホスピンとアゾジカルボン酸エステルの存在下でアルコールと反応させることによってもアルキル化を達成できる。しかしまたアミノ基のアルキル化はハロゲン化物、トシル酸塩、メシル酸塩またはトリフル酸塩などのアルキル化剤によっても行うことができる。溶媒としては、たとえばエタノール、テトラヒドロフラン、アセトニトリルまたはジメチルホルムアミドなどの極性溶媒が適している。トリエチルアミン、DABCOピリジンまたはカルボン酸カリウムなどの補助塩基を添加することも有利であり得る。
【００６６】
遊離したアミノ基においては二重アルキル化の危険があるので、イサト酸無水物を使用すると好都合であり得る。しかしまた水素化ナトリムなどの塩基を用いて炭酸セシウムを、テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドなどの溶媒中で室温から溶媒の沸点までの温度、好ましくは60℃で反応させて、陰イオンに移行させ、さらにアルキル化剤と反応させることができる。
【００６７】
エーテル分解は文献に記載されている方法で行う。この場合、分子中に複数の基が存在する場合も、選択的な分解を達成できる。エーテルは、たとえば三臭化ホウ素などの溶媒中で−100℃から溶媒の沸点までの温度、好ましくは−78℃で処理する。エーテルを、ジメチルホルムアミドなどの溶媒中でチオメチル酸ナトリウムによって分解させることも可能である。温度は、室温と溶媒の沸点の間でよく、好ましくは150℃である。ベンジルエーテルの場合は、たとえばトリフルオロ酢酸などの強酸によっても、室温から沸点までの温度で分解に成功する。
【００６８】
六員環ヘテロ化合物の窒素に対してオルト位またはパラ位にあるヒドロキシ基の転換は、たとえばオキシ塩化リンなどの無機酸ハロゲン化物と、場合によって不活性溶媒中で、溶媒または酸ハロゲン化物の沸点までの温度で行うことができる。
【００６９】
六員環ヘテロ芳香族化合物中の窒素に対してオルト位またはパラ位にあるハロゲン、トリフル酸またはノナフル酸の置換は、相応のアミンを、たとえばキシロールなどの不活性溶媒、またはN-メチルピロリドンやジメチルアセタミドなどの極性溶媒中で60−170℃の温度で反応させることによって成功する。溶媒を用いずに加熱することも可能である。カルボン酸カリウムやカルボン酸セシウムなどの補助塩基、または銅および／または酸化銅を添加することは有利であり得る。活性化されないハロゲンまたはトリフル酸においては、J.Org.Chem.2000,1158に従い、パラジウム触媒作用によりアミン部を導入することが可能である。塩基には、好ましくはナトリム-t-ブチル酸を用い、補助配位子にはビフェニルホスフィンを用いる。
【００７０】
アミノ基を介して塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを導入することは、たとえばサンドマイヤーによっても行うことができる。この場合、亜硝酸塩により中間生成されるジアゾニウム塩を、塩酸、臭化水素またはヨウ化カリウムなど相応の酸の存在下で塩化銅(I)または臭化銅(I)と反応させる。
有機亜硝酸エステルを利用する場合は、たとえばジメチルホルムアミドなどの溶媒中でヨウ化メチレンまたはテトラブロムエタンを添加することによってハロゲンを導入できる。アミノ基の除去は、テトラヒドロフラン中で有機亜硝酸エステルと反応させるか、またはジアゾ化し、次いでジアゾニウム塩を、たとえば亜リン酸により、場合によって酸化銅(I)を添加して還元煮沸することによって実現できる。
【００７１】
フッ素の導入は、たとえばジアゾニウムテトラフルオロホウ酸塩のバルツ・シーマン反応により、またはJ.Fluor.Chem.76,1996,59-62に従いHFxピリジンの存在下でジアゾ化し、次いで、場合によってたとえばテトラブチルフッ化アンモニウムなどのフッ化物イオン源の存在下で煮沸することによって成功する。
t-ブトキシカルボニル基の分解は公知のように、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはエタノールなどの溶媒中で、たとえば1N-塩酸などの酸と、室温と溶媒の沸点の間の温度で反応させる。T-BOC基をトリフルオロ酢酸などの強酸により、−20℃と沸点の間の温度、好ましくは室温で分解することも可能である。塩化メチレンなどの溶媒は必ずしも必要ないが、有利であり得る。
【００７２】
アミンのアクリル化は、公知のようにアミド生成について記述した方法によるか、または活性化した酸誘導体、たとえば酸塩化物または酸無水物と、塩化メチレン、アクトニトリルまたはテトラヒドロフランなどの溶媒中で、場合によってトリエチルアミンなどの塩基の存在下で反応させることによって行う。触媒としてジメチルアミノピリジンを添加すると、有利であり得る。
【００７３】
ニトリル基の導入は、文献に記載されている方法で行う。たとえば重金属に触媒された反応により、ハロゲン、トシル酸塩、メシル酸塩またはトリフル酸塩などの可変基をニトリルと置換できる。触媒にはパラジウム(0)触媒またはパラジウム(II)触媒が適している。シアン化物源には、たとえばシアン化亜鉛(II)を用いる。溶媒として、たとえばジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミドを用いる。亜鉛粉末およびビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを添加すると、反応にとって有利である。シアン化銅(I)も使用できる。溶媒として、たとえばジメチルホルムアミドなどの双極性非プロトン性溶媒が適している。
【００７４】
異性体混合物は、通常の方法、たとえば結晶化、各種クロマトグラフィーまたは塩生成により、鏡像異性体もしくはE-異性体およびZ-異性体に分離できる。
塩の製造は通常の方法で行われ、式Ｉの化合物の溶液を、場合によって同様に溶液の形で存在する塩基または酸と等量もしくは過剰量に混合して沈殿を分離するか、または通常の仕方で溶液を精製する。
【実施例】
【００７５】
以下に、本発明による化合物の製造を説明するが、請求された化合物の範囲はこれらの例に制限されるものではない。
例１ . N-( イソチノリン -3- イル )-2-(4-2- シアノピリジルメチル ) アミノ安息香酸アミド
【００７６】
【化１２】
920mg(2.5mMol)のN-(イソチノリン-3-イル)-2-(4-ピリジルメチル)アミノ安息香酸アミド-N-酸化物をガラス圧力容器内で、20mlのジメチルホルムアミド、760mg(7.5mMol)のトリエチルアミンおよび1.24g(12.5mMol)のシアン化トリメチルシリルと順次混合した後、浴温度110℃で１０時間加熱する。次いで水で約200mlに希釈し、50mlずつの酢酸エステルで３回抽出する。集めた有機相を50mlの水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣を最初に溶離剤として酢酸エステルとヘキサンを１：１の割合で加えたシリカゲルを通して、次にジクロメタンとエタノールを100:2の割合で加えたシリカゲルを通してクロマトグラフィ分離を行う。その結果、132mg(理論値の14%)のN-(イソチノリン-3-yl)-2-(4-(2-シアノピリジルメチル)アミノ安息香酸アミドが樹脂として得られた。
【００７８】
同様の方法で次の式：
【化１３】
（式中、
ＤはC-R3基を表わし、
ＥはC-R4基を表わし、
ＦはC-R5基を表わし、
ＧはC-R6基を表わし、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表わす）
で表される化合物を製造する。
【００８０】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【化１４】
（式中、
Ｄは窒素原子を表わし、
ＥはC-R4基を表わし、
ＦはC-R5基を表わし、
ＧはC-R6基を表わし、
R4、R5およびR6は、それぞれ水素を表わす）
により表される化合物。
【００８７】
【表６】
ここに記載されていない中間化合物はすでに公知であるか、公知の化合物と類似に製造できるか、またはここに記述した方法で製造できる。
以下の適用例により、本発明による化合物の生物学的効果と使用について説明するが、これらの例に制限されるものではない。
【００８９】
実験に必要な溶液
原液
原液Ａ：3mM ATP 水pH7.0(-70℃)
原液Ｂ：g-33P-ATP 1mCi/100μl
原液Ｃ：poly-(Glu4Tyr)10mg/ml 水
希釈用溶液
基質溶媒：10mM DTT、10mM 塩化マンガン、100mM 塩化マグネシウム
酵素溶液：120mM tris/HCl、pH7.5、10μM 酸化ナトリウムバナジウム
【００９０】
適用例１ . 本発明の化合物の存在下での KDR および FLT-1 によるキナーゼ活性を阻害
先端の尖った微量滴定プレート（タンパク結合なし）に10μlの基質混合物（10μl体積のATP原液Ａと、25μCi g-33P-ATP（約2.5μlの原液Ｂ）と、30μlのpoly-(Glu4Tyr)原液Ｃと、1.21mlの基質溶媒）、10μlの阻害物質溶液（希釈液に応じた物質、対照群として基質溶媒に3%DMSO）、および10μlの酵素溶液（11.25μgの酵素原液：KDRまたはFLT-1キナーゼ）を、４℃で1.25mlの希釈した酵素溶液に入れる。十分に混和し、室温下で10分間培養する。
【００９１】
次いで10μlの阻害溶液（250mM EDTA、pH7.0）を添加して混合し、10μlの溶液をP81リンセルロースフィルターに移す。次いで0.1Mのリン酸で数回洗浄する。濾紙を乾燥させ、Meltilexで被覆し、マイクロベータカウンターで測定する。
IC50は、ブランク値を差し引いた後で、リン酸塩の取り込みを抑制されない取り込み（EDTA停止反応）の50%に抑えるのに必要な阻害剤濃度によって決まる。
以下の表に、キナーゼ阻害（IC50、μM）の結果を掲げる。
【００９２】
【表７】
適用例２ . シトクロムＰ 450 阻害
シトクロムＰ450抑制は、Crespi et al.の出版物(Anal.Biochem.,248,188-190(1997))に従い、バキュロスウイルス／昆虫細胞に発現させたヒトシトクロムＰ450イソ酵素（1A2、2C9、2C19、2D6、3A4）を使用して行った。
以下の表に結果を掲げる。
【００９４】
【表８】
結果から、公知の化合物と比較して本発明による化合物の効果が優ることが明らかに認識できる。
Claims (12)
- 下記一般式Ｉ：
Ａは、-N(R7)-基を表わし、
Ｗは、酸素、硫黄、２個の水素原子または-N(R8) -基を表わし、
Ｚは、結合、-N(R10)-基または＝N-基、分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキル、または次の基：
Ra 、Rb 、Rc、Rd、ReおよびRfは、互いに独立に、水素、フッ素、C1-C4-アルキルまたは-N(R11)-基を表わし、そして／あるいは、Raおよび／またはRbはRcおよび／またはRdと共に結合を形成することができ、またはRc はReおよび／またはRfと共に結合を形成でき、あるいはRa〜Rf残基の最大２個が、Ｒ1またはＲ7に、それぞれ最大３個の炭素原子を有する橋を閉じることができる）
であり、
Ｘは、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1は、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-ＮR12R13基により１または数箇所で、等しくもしくは異なって置換された分岐または不分岐C1-C12-アルキルまたはC2-C12-アルケニルを表わし；あるいは、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／またはNR12R13基により１または数箇所で、等しくまたはは異なって置換されたC3-C10-シクロアルキルまたはC3-C10-シクロアルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14で１または数回、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
Y1〜Y5は、窒素原子または-CY6基を表わし、
Y6は、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノまたはヒドロキシを表わし、しかも環内に少なくとも１個の窒素原子が含まれており、そして環上に少なくとも１個のシアノ残基が含まれており、
Ｄは、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅは、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆは、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇは、窒素原子またはC-R6基を表わし、
ここで、R3、R4、R5およびR6は、水素もしくはハロゲン、または、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルもそくはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、もしくは場合によってハロゲンで１もしくは数箇所で置換されていてもよく、
R7は水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R8、R9、R10およびR11は、水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R12およびR13は、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
R14は、アルキル残基が酸素により１回もしくは数回遮断されてよいC1-C15-アルキル-R15基、または(CH2-CH2-O)U(CH2)V-R15基を表わし、
R15はアリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17は、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
ｕおよびｖは、０〜５を表わす]
により表される化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩。 - Ａが-N(R7)-基を表わし、
Ｗが酸素を表わし、
が、結合、または分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-NR12R13基により１または数箇所、等しくまたは異なって置換された分岐または不分岐C1-C12-アルキルまたはC2-C12-アルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、C1-C6-アルキルおよび／または-NR12R13基により１もしくは数箇所、等しくまたは異なって置換されたC3-C10-シクロアルキルまたはC3-C10-シクロアルケニルを表わし；あるいは場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14により１または数箇所、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
Y1からY5 が、窒素原子または-CY6基を表わし、
Yが、シアノ、ハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノまたはヒドロキシを表わし、しかも環内に少なくとも１個の窒素原子が含まれており、そして環上に少なくとも１個のシアノ残基が含まれており、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆが、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇが、窒素原子またはC-R6基を表わし、
ここで、R3、R4、R5およびR6は、水素もしくはハロゲン、またはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、または場合によってハロゲンにより１または数箇所置換されており、
R7が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R9が水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R12およびR13が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、
R14が (CH2-CH2-O)U(CH2)V -R15基を表わし、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17が、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、そして
ｕおよびｖが、０〜５を表わす、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩。 - Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合、または分岐もしくは不分岐C1-C12-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒが、場合によってハロゲン、ヒドロキシ、C1-C6-アルキルオキシ、アラルキルオキシ、C1-C6-アルキル、ハロ-C1-C6-アルキル、シアノ-C1-C6-アルキルまたは基＝O、OR14もしくはR14により１または数箇所、等しくまたは異なって置換されたアリールまたはヘタリールを表わし、
Y1か〜Y5が、一緒になってピリジル基を表し、これは、シアノ基で置換されており、さらにハロゲン、C1-C6-アルキル、C1-C6-アルコキシ、アミノ、C1-C6-カルボキシアルキルアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、窒素原子またはC-R4基を表わし、
Ｆが、窒素原子またはC-R5基を表わし、
Ｇが、窒素原子またはC-R6基を表わし、
ここで、R3、R4、R5およびR6が、水素もしくはハロゲン、またはC1-C6-アルコキシ、C1-C6-アルキルまたはC1-C6-カルボキシアルキルを表わし、これらは置換されておらず、または場合によってハロゲンにより１または数箇所置換されており、
R7が、水素もしくはC1-C6-アルキルを表わし、またはＺのRa−RfもしくはR1と最大３個の環構成要素を有する橋を作り、
R9が、水素またはC1-C6-アルキルを表わし、
R14が、(CH2-CH2-O)U(CH2)V-R15基を表わし、
R15が、アリール、ヘタリール、C1-C6-アルキル、アラルキル、-CH2CNまたはNR16R17基を表わし、
R16およびR17が、水素、C1-C6-アルキルもしくはC1-C6-アシルを表わし、またはさらに１個のヘテロ原子を含んでよい環を形成し、そして
ｕおよびｖが、０〜５を表わす、請求項１または２に記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩。 - Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合またはC1-C6-アルキルを表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、チオフェン、フラン、オキサゾール、チアゾール、インダゾリル、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、トリアジン、チノリン、イソチノリン、または下記式：
Y1か〜Y5が、一緒になってピリジル基を表し、これはシアノ基で置換されており、さらにハロゲンで置換されてよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、C-R4基を表わし、
Ｆが、C-R5基を表わし、
Ｇが、C-R6基を表わし、
しかもR3、R4、R5およびR6が、水素を表わし、
R7が、水素を表わし、
R9が、水素を表わす、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩。 - Ａが、-N(R7)-基を表わし、
Ｗが、酸素を表わし、
Ｚが、結合を表わし、
Ｘが、C1-C6-アルキルを表わし、
Ｒ1が、インダゾリル、チノリン、イソチノリン、または下記式：
Y1〜Y5が、一緒になってピリジル環を表し、これはシアノ基で置換されており、さらにハロゲンで置換されてよく、
Ｄが、窒素原子またはC-R3基を表わし、
Ｅが、C-R4基を表わし、
Ｆが、C-R5基を表わし、
Ｇが、C-R6基を表わし、
ここで、R3、R4、R5およびR6が、水素を表わし、
R7が、水素を表わし、
R9が、水素を表わす、請求項１〜４のいずれか１項の記載の式Ｉの化合物、あるいはそれらの異性体、鏡像異性体および塩。 - 請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を少なくとも１種類含む薬剤。
- 乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞の抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎に使用する請求項６記載の薬剤。
- 適当な製剤化物質と賦形剤を伴う、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物または請求項６もしくは７に記載の薬剤。
- チロシンキナーゼ阻害剤KDRまたはFLTとしての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
- 腸管投与、腸管外投与および経口投与のための製剤としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
- 乾癬、水痘様肉腫、再狭窄、たとえばステント誘発再狭窄、子宮内膜症、限局性回腸炎、ホジキン病、白血病、関節炎、たとえば慢性関節炎、血管腫、血管腺維腫、眼疾患、たとえば糖尿病性網膜症、血管新生緑内障、腎疾患、たとえば糸球体腎炎、糖尿病性腎障害、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、移植拒絶反応および糸球体症、腺維性疾患、たとえば肝硬変、メサンギウム細胞増殖疾患、動脈硬化症、神経組織の損傷、バルーンカテーテル治療後の血管再閉塞の抑制、人工血管置換時または血管拡張装置、たとえばステント挿入後、免疫抑制剤、および無瘢痕創傷治癒の支援、ならびに老人性斑点および接触皮膚炎に対しての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物の使用。
- VEGFRキナーゼ３−リンパ管新生阻害剤としての、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
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