DE10123573A1 - N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als Arzneimittel - Google Patents
N-Oxidanthranylamid-Derivate und deren Verwendung als ArzneimittelInfo
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Abstract
Es werden substituierte N-Oxidanthranylamid-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar als bzw. bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, Altersflecken und Kontaktdermatitis.
Description
Die Erfindung betrifft substituierte N-Oxidanthranylamid-Derivate, deren Herstellung
und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch
persistente Angiogenese ausgelöst werden.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie
Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne
Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Artheriosklerose sein
oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor
induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am
Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer
endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und
anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler
Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist
bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum
von Tumoren gehemmt werden kann.
Aus der WO 00/27819 sind Anthranylsäureamide bekannt, die als Arzneimittel zur
Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma,
Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares
Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie,
maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose,
Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen
nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen
von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents,
zum Einsatz kommen.
Die bekannten Verbindungen sind in den angegebenen Indikationen zwar allgemein
wirksam, aber ihre Wirksamkeit geht in der Regel einher mit inhibitorischem Potential
gegenüber metabolisierenden Enzymen der Leber (Cytochrom P 450 Isoenzyme).
Dies birgt die Gefahr von unerwünschten Arzneimittel-Wechselwirkungen und
dadurch bedingt eine schlechtere Verträglichkeit des Medikaments.
Es besteht daher ein Wunsch nach einerseits wirksameren und andererseits
toxikologisch unbedenklicheren Verbindungen, die darüberhinaus auch noch besser
verträglich sein sollten.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe -N(R8)- steht,
Z für eine Bindung, die Gruppe -N(R10)- oder =N-, für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder für die Gruppe
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe -N(R8)- steht,
Z für eine Bindung, die Gruppe -N(R10)- oder =N-, für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder für die Gruppe
steht,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, C1-4 Alkyl oder die Gruppe -N(R11)- stehen und/oder Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc mit Re und/oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R3 steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R4 steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R5 steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R6 steht,
wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Carboxyal kyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, die oben aufgeführten Nachteile überwinden.
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, C1-4 Alkyl oder die Gruppe -N(R11)- stehen und/oder Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc mit Re und/oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R3 steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R4 steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R5 steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R6 steht,
wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder C1-6-Carboxyal kyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, die oben aufgeführten Nachteile überwinden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Tyrosinphosphorylierung
bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein
Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition
von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen. Die Medikation
mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher ohne Rücksicht auf
begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden,
risikolos erfolgen.
Falls R7 eine Brücke zu R1 bildet, entstehen Heterocyclen, an die R1 ankondensiert
ist. Beispielsweise seien genannt:
Stellen Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander Wasserstoff oder C1-4 Alkyl
dar, so bildet Z eine Alkylkette.
Bilden Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc und/oder Rd mit Re und/oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra-Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl. Beispielsweise seien genannt:
Bilden Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc und/oder Rd mit Re und/oder Rf eine Bindung, so steht Z für eine Alkenyl- oder Alkinylkette.
Bilden Ra-Rf eine Brücke mit sich selbst, so stellt Z eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe dar.
Bilden bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit bis zu 3 C-Atomen zu R1 aus, so ist Z zusammen mit R1 ein benzo- oder hetarylkondensiertes (Ar) Cycloalkyl. Beispielsweise seien genannt:
Schließt einer der Reste Ra-Rf zu R7 eine Brücke, so bildet sich ein
Stickstoffheterozyklus, der durch eine Gruppe von R1 getrennt sein kann.
Beispielsweise seien genannt:
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise
Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder
Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie
beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy,
sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy,
Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl,
Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl,
aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl
zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl,
Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei
die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen
erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu
verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die
folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1-en-2-
yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1-
en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl,
Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-
Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol
und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin,
Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder
verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, mit C1-4-Alkyl, ein
oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl, wobei der Hetarylrest R2
mindestens eine Nitril-Gruppe enthalten muß.
Unter N-Oxiden von aromatischen Hetarylen, sind N-Oxide zu verstehen, die
mindestens ein Stickstoff-Atom im Ring bzw in den Ringen aufweisen welches
oxidiert ist
Sind mehrere Stickstoff-Atome im Ring bzw. in den Ringen enthaltenen, so kann
sowohl ein im Ring bzw. in den Ringen enthaltenes Stickstoff-Atom, mehrere im Ring
bzw. in den Ringen enthaltene Stickstoff-Atome oder alle im Ring bzw. in den Ringen
enthaltenen Stickstoff-Atome zu N-Oxiden oxidiert sein.
Beispielsweise seien folgende N-Oxide genannt:
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen
Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut
löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl-glukamin,
Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol,
Tris-hydroxy-methyl-amino-methan, Aminopropandiol, Sovak-Base, 1-Amino-2,3,4-
butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze
organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u. a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die
möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein
chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.
Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I
erwiesen, in der
A für die Gruppe-N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cy<ano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R6 steht,
G für die Gruppe C-R5 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe-N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cy<ano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R6 steht,
G für die Gruppe C-R5 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bilden, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Ganz besonders wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6- alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind
auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-
Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die
erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch
eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT
identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen
Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente
Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder
gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der
erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung
von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in
Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom,
Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis,
wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie
diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie
Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische
mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie,
fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative
Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur
Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der
Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum
Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung
der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum
Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den
erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den
Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die
Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen.
Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei
Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme
unterdrücken.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der
allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw.
zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, Endometriose, Crohns
disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis,
Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie,
Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische
Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie
Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose,
Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen
nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen
von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents,
als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei
Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei
Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme
unterdrücken.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die
Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die
enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder
anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi
arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle,
Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester
Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger
Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabi
lisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen
Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder
Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in
polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der
Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen
davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit
Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose,
Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form
erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf
ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des
Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen
Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg,
wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2
oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls
Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich
bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I
dadurch, daß man
- a) in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
worin D bis G die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A für die Gruppe OR13 steht, wobei R13 für Wasserstoff, C1-4-Alkyl oder C1-6-Acyl steht, zuerst die Amin-Gruppe alkyliert und dann COA in ein Amid überführt; oder die NH2-Gruppe in Halogen überführt, A in ein Amid überführt und Halogen in das entsprechende Amin überführt sowie gegebenenfalls eine Schutzgruppe abspaltet und in ein N-Oxid überführt, oder - b) eine Verbindung der allgemeinen Formel III
worin D bis G die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und A für Halogen oder die Gruppe OR13 steht, wobei für R13 Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Acyl steht, COA in ein Amid überführt, die Nitrogruppe zum Amin reduziert und dann alkyliert und gegebenenfalls einen Heterocyclus in ein N-Oxid überführt, oder - c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin D bis G die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, und K für Hydroxy oder Halogen steht, und A für Halogen oder für die Gruppe OR13 steht, wobei R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder C1-6-Acyl stehen kann, K in ein Amin überführt, COA in ein Amid überführt oder, wenn K für Hydroxy steht, es in Halogen überführt und dann wie oben weiterverfährt. oder - d) eine Verbindung der allgemeinen Formel V zuerst alkyliert und dann das Anhydrid in das Amid überführt.
Die Reihenfolge der Verfahrensschritte kann in allen Fällen vertauscht werden.
Die Amidbildung erfolgt nach literaturbekannten Methoden.
Zur Amidbildung kann man von einem entsprechenden Ester ausgehen. Der Ester
wird nach J. Org. Chem. 1995, 8414 mit Aluminiumtrimethyl oder nach Tetr. Lett. 38,
2685, (1997) mit Dimethylammoniumchlorid oder Lösungsmitteln wie
Methylenchlorid, vorzugsweise bei Raumtemperatur, oder nach Synlett, 1997, 277,
mit Methylammoxan (MAO) in Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Toluol oder
Gemische davon bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur und dem entsprechenden
Amin in Lösungsmitteln umgesetzt. Enthält das Molekül zwei Estergruppen, werden
beide in das gleiche Amid überführt. Beispielsweise kann man ein Säure-Amin auch
nach J. Org. Chem. 61, 4196 (1996), mit katalytischen Mengen an 3,4,5-Trifluor
phenylboronsäure in Lösungsmitteln wie Toluol oder Mesitylen, unter Wasserab
spaltung umsetzen.
Beim Einsatz von Nitrilen statt des Esters erhält man unter analogen Bedingungen
Amidine.
Zur Amidbildung stehen aber auch alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren
zur Verfügung. Beispielsweise kann die entsprechende Säure in aprotischen polaren
Lösungsmitteln wie zum Beispiel Dimethylformamid über eine aktiviertes
Säurederivat, zum Beispiel erhältlich mit Hydroxybenzotriazol und einem Carbodiimid
wie zum Beispiel Diisopropylcarbodiimid oder auch mit vorgebildeten Reagenzien
wie zum Beispiel HATU (Chem. Comm. 1994, 201) oder BTU, bei Temperaturen
zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels mit dem Amin umgesetzt
werden. Für die Amidbildung kann auch das Verfahren über das gemischte
Säureanhydrid, das Säurechlorid, das Imidazolid oder das Azid eingesetzt werden.
Bei Umsetzungen des Säurechlorids ist als Lösungsmittel Dimethylacetamid bei
Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels
vorzugsweise bei 80-100°C bevorzugt.
Sollen verschiedene Amidgruppen in das Molekül eingeführt werden, muss
beispielsweise die zweite Estergruppe nach der Erzeugung der ersten Amidgruppe in
das Molekül eingeführt und dann amidiert werden oder man hat ein Molekül in dem
eine Gruppe als Ester, die andere als Säure vorliegt und amidiert die beiden
Gruppen nacheinander nach verschiedenen Methoden.
Thioamide sind aus den Anthranilamiden durch Umsetzung mit Diphosphadithianen
nach Bull Soc. Chim. Belg. 87, 229, 1978 oder durch Umsetzung mit
Phosphorpentasulfid in Lösungsmitteln wie Pyridin oder auch ganz ohne
Lösungsmittel bei Temperaturen von 0°C bis 200°C zu erhalten.
Die Reduktion der Nitrogruppe wird in polaren Lösungsmitteln bei Raumtemperatur
oder erhöhter Temperatur durchgeführt. Als Katalysatoren für die Reduktion sind
Metalle wie Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Palladium oder Platin
oder auch Palladiumhydroxid gegebenenfalls auf Trägern geeignet. Statt Wasserstoff
können auch zum Beispiel Ammoniumformiat, Cyclohexen oder Hydrazin in
bekannter Weise benutzt werden. Reduktionsmittel wie Zinn-II-chlorid oder Titan-(III)-
chlorid können ebenso verwendet werden wie komplexe Metallhydride eventuell in
Gegenwart von Schwermetallsalzen. Als Reduktionsmittel ist auch Eisen nutzbar. Die
Reaktion wird dann in Gegenwart einer Säure wie z. B. Essigsäure oder
Ammoniumchlorid gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsmittels wie zum
Beispiel Wasser, Methanol, Eisen/Ammoniak etc. durchgeführt. Bei verlängerter
Reaktionszeit kann bei dieser Variante eine Acylierung der Aminogruppe eintreten.
Wird eine Alkylierung einer Aminogruppe gewünscht, so kann man das Amin einer
reduktiven Alkylierung mit Aldehyden oder Ketonen unterwerfen, wobei man in
Gegenwart eines Reduktionsmittels wie beispielsweise Natriumcyanoborhydrid in
einem geeigneten inerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Ethanol bei Temperaturen
von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Wenn man von einer
primären Aminogruppe ausgeht, so kann man gegebenenfalls nacheinander mit zwei
verschiedenen Carbonylverbindungen umsetzen, wobei man gemischte Derivate
erhält [Literatur z. B. Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447;
Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic et al. Synthesis (1991), 1043].
Es kann vorteilhaft sein, zunächst die Schiffsche Base durch Umsetzung des
Aldehyds mit dem Amin in Lösungsmitteln wie Ethanol oder Methanol,
gegebenenfalls unter Zugabe von Hilfsstoffen wie Eisessig zu bilden und dann erst
Reduktionsmittel wie z. B. Natriumcyanoborhydrid zuzusetzen. Ein N-Oxid übersteht
diese Reaktionsbedingungen.
Eine Alkylierung kann man auch dadurch erreichen, daß man nach der Mitsonubo
Variante mit einem Alkohol in Gegenwart von beispielsweise
Triphenylphosphin und Azodicarbonsäureester umsetzt. Eine Alkylierung der
Aminogruppe kann aber auch durch Alkylierungsmittel wie Halogenide, Tosylate,
Mesylate oder Triflate erfolgen. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise polare
Lösungsmittel wie Ethanol, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder Dimethylformamid. Der
Zusatz einer Hilfsbase wie Triethylamin, DABCO Pyridin oder Kaliumcarbonat kann
vorteilhaft sein.
Da bei einer freien Aminogruppe die Gefahr einer Doppelalkylierung besteht, kann
vorteilhaft Isatosäureanhydrid eingesetzt werden. Mit Basen wie Natriumhydrid aber
auch Cäsiumkarbonat in Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran oder Dimethylformamid
bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des
Lösungsmittels, vorzugsweise bei 60°C, lässt es sich in das Anion überführen, das
dann mit dem Alkylierungsmittel weiter umgesetzt wird.
Etherspaltungen werden nach literaturüblichen Verfahren durchgeführt. Dabei kann
auch bei mehreren im Molekül vorhandenen Gruppen eine selektive Spaltung
erreicht werden. Dabei wird der Ether beispielsweise mit Bortribromid in
Lösungsmitteln wie Dichlormethan bei Temperaturen zwischen -100°C bis zum
Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei -78°C behandelt. Es ist aber auch
möglich, den Ether durch Natriumthiomethylat in Lösungsmitteln wie
Dimethylformamid zu spalten. Die Temperatur kann zwischen Raumtemperatur und
dem Siedepunkt des Lösungsmittels vorzugsweise bei 150°C liegen. Bei
Benzyläthern gelingt die Spaltung auch mit starken Säuren wie zum Beispiel
Trifluoressigsäure bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt.
Die Umwandlung einer Hydroxygruppe, die ortho- oder paraständig zu einem
Stickstoff eines 6-Ringhetaryls steht, in Halogen, kann beispielsweise durch
Umsetzen mit anorganischen Säurehalogeniden wie zum Beispiel
Phosphoroxychlorid, gegebnenfalls in einem inerten Lösungsmittel, bei
Temperaturen bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels oder des Säurehalogenids
durchgeführt werden.
Die Substitution eines Halogens, Tosylates, Triflates oder Nonaflates, die ortho oder
para zu einem Stickstoff in einem 6-gliedrigen Heteroaromaten stehen, gelingt durch
Umsetzung mit einem entsprechenden Amin in inerten Lösungsmitteln wie
beispielsweise Xylol oder in polaren Lösungsmitteln wie N-Methylpyrrolidon oder
Dimethylacetamid bei Temperaturen von 60-170°C. Es ist aber auch Erhitzen ohne
Lösungsmittel möglich. Der Zusatz einer Hilfsbase wie Kaliumcarbonat oder
Cäsiumcarbonat oder der Zusatz von Kupfer und/oder Kupferoxid kann vorteilhaft
sein. Bei nicht aktivierten Halogenen oder Triflaten ist nach J. org. Chem. 2000, 1158
eine Palladium-katalysierte Einführung des Aminteils möglich. Als Base dient
vorzugsweise Natrium-t-butylat, als Hilfsligand ein Biphenylphosphin.
Die Einführung der Halogene Chlor, Brom oder Jod über eine Aminogruppe kann
beispielsweise auch nach Sandmeyer erfolgen, indem man die mit Nitriten
intermediär gebildeten Diazoniumsalze mit Kupfer(I)chlorid oder Kupfer(I)bromid in
Gegenwart der entsprechenden Säure wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure
oder mit Kaliumjodid umsetzt.
Wenn ein organischer Salpetrigsäureester benutzt wird, kann man die Halogene z. B.
durch Zusatz von Methylenjodid oder Tetrabrommethan einführen in einem
Lösungsmittel wie zum Beispiel Dimethylformamid. Die Entfernung der Aminogruppe
kann entweder durch Umsetzung mit einem organischen Salpetrigsäureester in
Tetrahydrofuran oder durch Diazotierung und reduktive Verkochung des
Diazoniumsalzes beispielsweise mit phosphoriger Säure gegebenenfalls unter
Zugabe von Kupfer (I) oxid bewerkstelligt werden.
Die Einführung von Fluor gelingt beispielsweise durch Balz-Schiemann-Reaktion des
Diazoniumtetrafluorborates oder nach J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 durch
Diazotierung i. G. von HFxPyridin und anschliessende Verkochung gegebenenfalls
i. G. einer Fluoridionenquelle wie z. B. Tetrabutylammoniumfluorid.
Die Abspaltung der t-Butoxycarbonylgruppe erfolgt bekanntermassen dadurch, daß
man in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Dioxan oder Ethanol mit einer
Säure wie z. B. 1N-Salzsäure bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und dem
Siedepunkt des Lösungsmittels umsetzt. Es ist auch möglich, die t-BOC-Gruppe mit
starkan Säuren wie Trifluoressigsäure bei Temperaturen zwischen -20°C bis zum
Siedepunkt, vorzugswesie bei Raumtemperatur abzuspalten. Ein Lösungsmittel wie
Methylenchlorid ist nicht unbedingt erforderlich, kann aber vorteilhaft sein.
Die Acylierung eines Amins erfolgt in bekannter Weise entweder nach den unter
Amidbildung beschriebenen Verfahren oder durch Umsetzung mit aktivierten
Säurederivaten wie beispielsweise Säurechlorid oder Säureanhydrid in
Lösungsmiteln wie Methylenchlorid, Actonitril oder Tetrahydrofuran gegebenenfalls in
Gegenwart von Basen wie Triethylamin. Ein Zusaz von katalytischen Mengen
Dimethylaminopyridin kann vorteilhaft sein.
Die N-Oxydierung kann nach literaturbekannten Verfahren durch Oxydation mit
Oxydationsmitteln wie beispielsweise m-Chlorperbenzoesäure oder
Magnesiummonoperoxyphtalat erfolgen. Als Lösungsmittel lassen sich
beispielsweise Methylenchlorid bei Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des
Lösungsmittels verwenden. Als Reagenz läßt sich auch intermediär hergestelltes
Dimethyl- oder Methyl-trifluormethyldioxiran in Lösungsmitteln wie Acetonitril bei
Temperaturen von 0°C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels verwenden.
Die Isomerengemische können nach üblichen Methoden wie beispielsweise
Kristallisation, jede Form von Chromatographie oder Salzbildung in die Enantiomeren
bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Herstellung der Salze erfolgt in üblicher Weise, indem man eine Lösung der
Verbindung der Formel I mit der äquivalenten Menge oder einem Überschuß einer
Base oder Säure, die gegebenenfalls in Lösung ist, versetzt und den Niederschlag
abtrennt oder in üblicher Weise die Lösung aufarbeitet.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen
Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese
Beispiele zu beschränken.
1,05 g (4 mMol) N-(Isochinoin-3-yl)benzoesäureamid werden in 48 ml Methanol mit
788 mg (6,4 mMol) 4-Pyridincarbaldehyd-N-oxid und mit 0,24 ml Eisessig versetzt
und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es werden dann in diese Lösung 404 mg
Natriumcyanoborhydrid portionsweise zugegeben und für weitere 5 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Nach Stehen über Nacht wird mit 50 ml verdünnter
Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und dreimal mit je 50 ml Essigester
ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird mit Wasser gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird in wenig Essigester
ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 1,05 g (71% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-
yl)-2-(4-pyridylmethyl)aminobenzoesäureamid-N-oxid vom Schmelzpunkt 212,2°C.
212 mg (0,6 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4-pyridylmethyl)aminobenzoesäureamid
werden in 10 ml Dichlormethan mit 103 mg (0,6 mMol) m-Chlorperbenzoesäure
versetzt und unter Feuchtigkeitsausschluß und Argon 6 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wird dann mit 15 ml gesättigter
Natriumhydrogencarbonatlösung und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen,
getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
Methylenchlorid : Ethanol = 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 68 mg
(30% der Theorie) N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4-pyridylmethyl)aminobenzoesäureamid-N-
oxid vom Schmelzpunkt 212,2°C.
In analoger Verfahrensweise wird hergestellt:
Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese
bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren
herstellbar.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und
Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu
beschränken.
Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ml in Wasser
Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl
Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der
Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml Substratlösemittel),
10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle
3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl Enzymlösung (11,25 µg
Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1,25 ml
Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10
Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10 µl Stop-Lösung
(250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl der Lösung auf einen P 81
Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1M Phosphorsäure
gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im
Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um
den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des
Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden Tabelle
dargestellt:
Die Cytochrom P450-Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von
Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von
Baculovirus/Insektenzellen-exprimierten, humanen Cytochrom P 450 Isoenzymen (
1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Aus dem Ergebnis ist deutlich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen
Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen.
Claims (10)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe -N(R8)- steht,
Z für eine Bindung, die Gruppe -N(R10)- oder =N-, für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder für die Gruppe
steht,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, C1-4 Alkyl oder die Gruppe -N(R11)- stehen und/ oder Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc mit Re und/oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/ der mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe - OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R3 steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R4 steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R5 steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
in der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff, Schwefel, zwei Wasserstoffatome oder die Gruppe -N(R8)- steht,
Z für eine Bindung, die Gruppe -N(R10)- oder =N-, für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder für die Gruppe
steht,
m, n und o für 0-3 stehen,
Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, C1-4 Alkyl oder die Gruppe -N(R11)- stehen und/ oder Ra und/oder Rb mit Rc und/oder Rd oder Rc mit Re und/oder Rf eine Bindung bilden können, oder bis zu zwei der Reste Ra-Rf eine Brücke mit je bis zu 3 C-Atomen zu R1 oder zu R7 schließen können,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/ der mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, Cyano, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe - OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R3 steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R4 steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R5 steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff, Halogen oder unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkyl oder C1-6- Carboxyalkyl stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht oder mit Ra-Rf von Z oder zu R1 eine Brücke mit bis zu 3 Ringgliedern bildet,
R8, R9 R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl stehen,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cy<ano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cy<ano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -OR14 oder -R14 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Cyano, Halogen, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N-Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in
der
A für die Gruppe -N(R7)-steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe - OR14 oder -R14 substituiertes Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- 6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N- Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe -N(R7)-steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe - OR14 oder -R14 substituiertes Hetaryl steht,
R2 für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- 6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N- Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in
der
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe - NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe - OR14 oder -R14 substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht, für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- 6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N- Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
A für die Gruppe -N(R7)- steht,
W für Sauerstoff steht,
Z für eine Bindung oder für verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl steht,
X für C1-6-Alkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR12R13 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1- 6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe - NR12R13 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe - OR14 oder -R14 substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht, für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, C1- 6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl, C1-6-Alkoxy, Amino, Hydroxy und/oder mit der Gruppe -OR18 oder -R19 substituiertes Hetaryl steht, das mindestens eine N- Oxid-Gruppe aufweist,
D für die Gruppe C-R3 steht,
E der für die Gruppe C-R4 steht,
F für die Gruppe C-R5 steht,
G für die Gruppe C-R6 steht, wobei
R3, R4, R5 und R6 für Wasserstoff stehen,
R7 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R9 für Wasserstoff oder C1-6-Alkyl steht,
R12 und R13 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R14 für die Gruppe (CH2-CH2-O)u(CH2)v-R15 steht,
R15 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht,
R16 und R17 für Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl stehen oder einen Ring bildender ein weiteres Heteroatom enthalten kann,
R18 für die Gruppe (CH2-CH2-O)w(CH2)p-R15 steht,
R19 für Aryl, Hetaryl, C1-6-Alkyl, Aralkyl, -CH2CN oder für die Gruppe NR16R17 steht und
u, v, w und p für 0-5 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
5. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen
1 bis 4.
6. Arzneimittel gemäß Anspruch 5, zur Verwendung bei Psoriasis, Kaposis
Sarkom, Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease,
Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma,
Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom,
Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie,
maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome,
Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen
Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen,
Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der
Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefäßprothetik
oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von
Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung
der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei
Kontaktdermatitis.
7. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 und Arzneimittel, gemäß den
Ansprüchen 5 und 6, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.
8. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4,
als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
9. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gemäß den
Ansprüchen 1 bis 4, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die
enteral, parenterale und orale Applikation.
10. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 4 bei Psoriasis,
Kaposis Sarkom, Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins
disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma,
Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie,
Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis,
diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische
mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und
Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose,
mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des
Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach
Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen
von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B.
Stents, und als Immunsuppressiva, undzur Unterstützung der narbenfreien
Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
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2001
- 2001-05-08 DE DE2001123573 patent/DE10123573B4/de not_active Expired - Fee Related
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