DE10125294A1 - Selektive Anthranylamid-Derivate als VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitoren - Google Patents

Selektive Anthranylamid-Derivate als VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitoren

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DE10125294A1 DE2001125294 DE10125294A DE10125294A1 DE 10125294 A1 DE10125294 A1 DE 10125294A1 DE 2001125294 DE2001125294 DE 2001125294 DE 10125294 A DE10125294 A DE 10125294A DE 10125294 A1 DE10125294 A1 DE 10125294A1
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Abstract

Es werden selektive Anthranylamid-Derivate als VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden, beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind verwendbar als bzw. bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombotische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, Altesflecken und Kontaktdermatitis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls verwendbar als VEGFR-3-Inhibitoren bei der Lymphangiogenese.

Description

Die Erfindung betrifft selektive Anthranylamid-Derivate als VEGFR-2 und VEGFR-3 Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen, die durch persistente Angiogenese ausgelöst werden.
Persistente Angiogenese kann die Ursache für verschiedene Erkrankungen wie Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen und Artheriosklerose sein oder zu einer Verschlimmerung dieser Erkrankungen führen.
Die persistente Angiogenese wird durch den Faktor VEGF über seinen Rezeptor induziert. Damit VEGF diese Wirkung entfalten kann ist es nötig, daß VEGF am Rezeptor bindet und eine Tyrosinphosphorylierung hervorgerufen wird.
Eine direkte oder indirekte Inhibition des VEGF-Rezeptors (VEGF = vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) kann zur Behandlung derartiger Erkrankungen und anderer VEGF-induzierter pathologischer Angiogenese und vaskularer permeabiler Bedingungen, wie Tumor-Vaskularisierung, verwendet werden. Beispielsweise ist bekannt, daß durch lösliche Rezeptoren und Antikörper gegen VEGF das Wachstum von Tumoren gehemmt werden kann.
Aus der WO 00/27819 sind Anthranylsäureamide bekannt, die als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, zum Einsatz kommen.
Die bekannten Verbindungen sind in den angegebenen Indikationen zwar allgemein wirksam, aber ihre Wirksamkeit geht in der Regel einher mit einer Toxizität und einer schlechteren Verträglichkeit des Medikaments.
Es besteht daher ein Wunsch nach einerseits wirksameren und andererseits toxikologisch unbedenklicheren Verbindungen, die darüberhinaus auch noch besser verträglich sein sollten.
Es wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6- Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12-Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10- Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo-C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6- Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5 bis 7 gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11 stehen,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze, die oben aufgeführten Nachteile überwinden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen verhindern eine Tyrosin­ phosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen.
Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, sind im allgemeinen weniger toxisch und besser verträglich.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, Pentyl, Isopentyl oder Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl zu verstehen.
Unter Alkoxy ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest, wie beispielsweise Methyloxy, Ethyloxy, Propyloxy, Isopropyloxy, Butyloxy, Isobutyloxy, sek. Butyloxy, Pentyloxy, Isopentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Nonyloxy, Decyloxy, Undecyloxy oder Dodecyloxy zu verstehen.
Unter Cycloalkyl sind monocyclische Alkylringe wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl oder Cyclodecyl, aber auch bicyclische Ringe oder tricyclische Ringe wie zum Beispiel Adamantanyl zu verstehen.
Unter Cycloalkenyl ist jeweils Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cycloheptenyl, Cyclooctenyl, Cyclononenyl oder Cyclodecenyl zu verstehen, wobei die Anknüpfung sowohl an der Doppelbindung wie auch an den Einfachbindungen erfolgen kann.
Unter Halogen ist jeweils Fluor, Chlor, Brom oder Jod zu verstehen.
Unter Alkenyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkenyl-Rest zu verstehen, der 2-6, bevorzugt 2-4 C-Atome enthält. Beispielsweise seien die folgenden Reste genannt: Vinyl, Propen-1-yl, Propen-2-yl, But-1-en-1-yl, But-1- en-2-yl, But-2-en-1-yl, But-2-en-2-yl, 2-Methyl-prop-2-en-1-yl, 2-Methyl-prop-1 - en-1-yl, But-1-en-3-yl, But-3-en-1-yl, Allyl.
Der Arylrest hat jeweils 6-12 Kohlenstoffatome wie beispielsweise Naphthyl, Biphenyl und insbesondere Phenyl.
Der Heteroarylrest kann jeweils benzokondensiert sein. Beispielsweise seien als 5-Ringheteroaromaten genannt: Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol und Benzoderivate davon und als 6-Ring-Heteroaromaten Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin, Isochinolin und Benzoderivate.
Der Aryl- und der Heteroarylrest kann jeweils 1-, 2- oder 3-fach gleich oder verschieden substitutiert sein mit Hydroxy, Halogen, C1-4-Alkoxy, mit C1-4- Alkyl, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-4-Alkyl.
Ist eine saure Funktion enthalten, sind als Salze die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Basen geeignet wie beispielsweise die gut löslichen Alkali- und Erdalkalisalze sowie N-Methyl-glukamin, Dimethyl- glukamin, Ethyl-glukamin, Lysin, 1,6-Hexadiamin, Ethanolamin, Glukosamin, Sarkosin, Serinol, Tris-hydroxy-methylamino-methan, Aminopropandiol, Sovak- Base, 1-Amino-2,3,4-butantriol.
Ist eine basische Funktion enthalten sind die physiologisch verträglichen Salze organischer und anorganischer Säuren geeignet wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Fumarsäue u. a.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I beinhalten auch die möglichen tautomeren Formen und umfassen die E- oder Z-Isomeren oder, falls ein chirales Zentrum vorhanden ist, auch die Racemate und Enantiomeren.
Als besonders wirksam haben sich solche Verbindungen der allgemeinen Formel I erwiesen, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR15 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN, oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R10 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff oder Halogen steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Hervorragende Eigenschaften haben solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C16-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Insbesondere wirksam sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für Isochinolin steht,
R2 für Pyridin oder Thienyl oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11 oder -CH∼CH-R6 steht,
R6 für Wasserstoff oder Tri-C1-6-alkylsilyl steht,
R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 6-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff-Atom enthalten kann und
R13 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren physiologisch verträglichen Salze verhindern eine Tyrosinphosphorylierung bzw. stoppen die persistente Angiogenese und damit das Wachstum und ein Ausbreiten von Tumoren, wobei sie sich insbesondere durch eine geringere Inhibition von Isoformen des Cytochroms P 450 (2C9 und 2C19) auszeichnen. Die Medikation mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann daher auch ohne Rücksicht auf begleitend verabreichte Arzneimittel, die über diese Isoformen abgebaut werden, risikolos erfolgen.
Die Verbindungen der Formel I sowie deren physiologisch verträglichen Salze sind auf Grund ihrer inhibitorischen Aktivität in Bezug auf Phosphorylierung des VEGF-Rezeptors als Arzneimittel verwendbar. Auf Grund ihres Wirkprofils eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die durch eine persistente Angiogenese hervorgerufen oder gefördert werden.
Da die Verbindungen der Formel I als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT identifiziert werden, eignen sie sich insbesondere zur Behandlung von solchen Krankheiten, die durch die über den VEGF-Rezeptor ausgelöste persistente Angiogenese oder eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität hervorgerufen oder gefördert werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Arzneimittel zur Behandlung von Tumoren bzw. deren Verwendung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können entweder alleine oder in Formulierung als Arzneimittel zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis zum Einsatz kommen.
Bei der Behandlung von Verletzungen des Nervengewebes kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen eine schnelle Narbenbildung an den Verletzungsstellen verhindert werden, d. h. es wird verhindert, daß die Narbenbildung eintritt, bevor die Axone wieder Verbindung miteinander aufnehmen. Damit würde eine Rekonstruktion der Nervenverbindungen erleichtert.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Die Lymphangiogenese spielt eine wichtige Rolle bei der lymphogenen Metastasierung (Karpanen, T. et al., Cancere Res. 2001 Mar 1, 61 (5): 1786-90, Veikkola T. et al., EMBO J. 2001, Mar 15; 20 (6): 1223-31).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nun ebenfalls hervorragende Wirkung als VEGFR Kinase 3-Inhibitoren und eignen sich daher auch als wirksame Inhibitoren der Lymphangiogenese.
Durch eine Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen wird nicht nur eine Reduzierung der Größenentwicklung von Metastasen, sondern auch eine Verringerung der Anzahl der Metastasen erreicht.
Derartige Arzneimittel, deren Formulierungen und Verwendungen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Erfindung betrifft somit ferner die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als, bzw. zur Behandlung von Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, als Immunsuppressiva, als Unterstützung bei der narbenfreien Wundheilung, bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
Ferner kann mit den erfindungsgemäßen Verbindungen die Ascites-Bildung bei Patienten unterdrückt werden. Ebenso lassen sich VEGF bedingte Ödeme unterdrücken.
Zur Verwendung der Verbindungen der Formel I als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Trägermaterialien, wie zum Beispiel, Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglykole usw. enthält. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl, geeignet.
Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide, aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstärke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff oder bei Bedarf ein oder mehrere Geschmacksstoffe beigefügt ist.
Die Dosierung der Wirkstoffe kann je nach Verabfolgungsweg, Alter und Gewicht des Patienten, Art und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und ähnlichen Faktoren variieren. Die tägliche Dosis beträgt 0,5-1000 mg, vorzugsweise 50-200 mg, wobei die Dosis als einmal zu verabreichende Einzeldosis oder unterteilt in 2 oder mehreren Tagesdosen gegeben werden kann.
Die oben beschrieben Formulierungen und Darreichungsformen sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der allgemeinen Formel I dadurch, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
worin D, E, F, G und R1 die in der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R ein Halogen oder ein O-Sulfonat, wie z. B. ein Chlor-, Brom- oder Iodatom, ein O-Trifluormethansulfonat oder O-Methylsulfonat bedeutet,
  • a) mit geeignet substituierten terminalen Alkenen in einer Heck Reaktion (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 179ff.) oder mit Vinylboronsäuren oder Vinylboronsäureestern in einer Suzuki-Reaktion (cf. Tetrahedron Lett. 1983, 39, 3271ff.) oder mit Vinylstannanen in einer Stille-Reaktion (cf. Pure & Appl. Chem. 1985, 57, 1771) umgesetzt wird, oder
  • b) mit beliebig substituierten terminalen Alkinen beispielsweise nach der Methode von Stephens-Castro (cf. J. Org. Chem. 1963, 28, 3313ff.) oder Palladium-katalysiert nach der Methode von Sonogashira (cf. "Compre­ hensive Organic Synthesis: Carbon-Carbon σ-Bond Formation", Pergamon Press 1991, Oxford UK, Volume 3, S. 551ff.) gekuppelt wird, oder
  • c) mit Aryl- und Hetarylborsäuren oder deren Estern in einer Suzuki-Reaktion (cf. Acc. Chem. Res. 1991, 63, 419ff. oder J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020ff.), oder mit Aryl- und Hetarylstannanen in einer Stille-Reaktion (cf. Angew. Chem. 1986, 98, 504ff. oder Angew. Chem. Int. Ed. 1999, 38, 2411ff.) oder mit Aryl- und Hetaryl-Grignardverbindungen oder den analogen Zinkorganischen Derivaten in einer Negishi-Reaktion (cf. "Metal-catalyzed Cross-coupling Reaction" Eds. Diederich/Stang, Wiley-VCH 1998, New York, Chapter 1 oder auch J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2719ff.) gekuppelt wird, oder
  • d) in einer Palladium-katalysierten Carbonylierung unter 1 bis 20 bar Kohlenmonoxidatmosphäre in Dimethylformamid in Gegenwart des entsprechenden Alkohols (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 352ff. oder Synth. Comm. 1997, 27, 515ff.) den entsprechenden Carbonsäureester überführt wird, oder
  • e) in einer Palladium-katalysierten Carbonylierung unter 1 bis 20 bar Kohlenmonoxidatmosphäre in Dimethylformamid-Wasser Gemischen in die entsprechende Carbonsäure überführt wird (cf. J. Org. Chem. 1981, 46, 4614ff.). Durch Verseifung der Carbonsäureester können ebenfalls die Carbonsäuren erhalten werden, oder
  • f) in einer Palladium-katalysierten Carbonylierung unter 1 bis 20 bar Kohlenmonoxidatmosphäre in Dimethylformamid in Gegenwart von Aminen die entsprechenden Carbonsäureamide hergestellt werden (cf. "Palladium Reagents in Organic Syntheses", Academic Press 1985, New York, S. 352ff., Tetrahedron Lett. 1982, 23, 3383ff.). Die Synthese der Carbon­ säureamide kann ebenfalls aus Carbonsäureestern erfolgen; besonders bewährt hat sich hier die Methode nach Weinreb (cf. Tetrahedron Lett. 1977, 17, 4171ff., J. Org, Chem. 1995, 60, 8414ff.). Die Carbonsäureamide können ebenfalls aus den unter e) hergestellten Carbonsäuren synthetisiert werden; dazu stehen grundsätzlich alle aus der Peptidchemie bekannten Verfahren zur Verfügung (cf. Synthesis 1972, 453-63 oder "Comprehensive Organic Transformations", Wiley-VCH 1989, New York, 972-6). Beispielsweise kann die entsprechende Carbonsäure in aprotischen polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel Dimethylformamid, über ein aktiviertes Carbonsäurederivat, beispielsweise erzeugt durch Zugabe von Carbonyldiimidazol, bei Tempe­ raturen zwischen 0-120°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mit Aminen umgesetzt werden, oder
  • g) mit Thioalkylen, -arylen und -hetarylen direkt, in Gegenwart von Basen, wie beispielsweise Kaliumhydrid oder Kaliumtertiärbutanolat oder Übergangs­ metallen, wie beispielsweise Kupferspänen, Kupferchlorid oder -bromid oder Palladiumdichlorid in aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon, Dimethylsulfoxid oder Xylol bei Temperaturen zwischen 20-200°C das entsprechende Sulfid überführt wird. Die Durchführung der Reaktion in einer Mikrowellenapperatur kann sich dabei als vorteilhaft erweisen (cf. Tetrahedron 1983, 39, 4153ff.). Die Herstellung von 2-Thiosubstituierten Pyridylderivaten kann auch leicht aus dem 2-Pyridonderivat nach Thionylierung mit Phosphorpentasulfid (cf. Bull. Soc. Chim. Fr.; 1953; 1001ff.) oder Lawesson-Reagenz (Tetrahedron 1984, 40, 2047ff.) und anschließender Alkylierung mit Alkylhalogeniden, vorzugsweise mit Alkyliodiden (cf. J. Org. Chem. 1999; 64, 7935-9) oder Alkylsulfonaten, vorzugsweise Alkyltrifluormethylsulfonaten, erfolgen.
  • h) Durch Oxidation der Sulfide mit gängigen Oxidationsmitteln wie beispiels­ weise Wasserstoffperoxid, Natriumperiodat, Teritiärbutoxyhypochlorit, Natriumchlorit, Metachlorperbenzoesäure, Trifluorperessigsäure, Dimethyldioxiran, Cerammoniumnitrat oder Salpetersäure (cf. "Oxidations in Organic Chemistry", ACS Washington 1990, S. 252-63) in Lösungsmitteln, wie beispielweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidinon, Dimethylsulfoxid, Dimethoxyethan, Diglym, Tetraglym oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels können die entsprechenden Sulfoxide erhalten werden. Die so erhaltenen Sulfoxide können weiter zu den entsprechenden Sulfonen oxidiert werden; dieses wird beispielsweise durch Oxidationsmittel wie Wasserstoffperoxid, Kaliumper­ manganat, Natriumperborat oder Kaliumhydrogenpersulfat (cf. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1287ff.) in Lösungsmitteln, wie beispielweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 20°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels erreicht. Die Behandlung von Sulfiden mit einem Überschuß der oben aufgeführten Oxidationsmittel führt direkt zu den entsprechenden Sulfonen (cf. "The chemistry of sulphones and sulfoxides" in Patai, Wiley 1988, New York, S. 165-231).
  • i) Durch Oxidation der unter g) erhaltenen Thiole können die Chlorsulfonate hergestellt werden; besonders bewährt haben sich hier die Oxidation mit Chlor in wäßriger Salzsäure (cf. J. Org. Chem. 1999; 64, 5896-903) oder Tetrachlorkohlenstoff (cf. J. Med. Chem. 2000, 43, 843-58) oder mit Natriumhypochlorit in Schwefelsäure (cf. Tetrahedron Asymm. 1997; 8; 3559-62).
  • j) Durch Umsetzung mit einem Gemisch aus Kupferrhodanit und Kaliumrhodanit in polar aprotischen Lösungsmitteln, wie beispielsweise Acetonitril, Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Diglym, Tetraglym, N-Methylpyrrolidinon können die entsprechenden Thiocyanate erhalten werden (cf. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1989, 81ff). Aus diesen wiederum können durch Oxidation mit Hypochlorit die entsprechenden Sulfonsäurechloride erhalten werden.
  • k) Durch Umsetzung der unter i) aufgeführten Chlorsulfonate mit Aminen, in Lösungsmitteln, wie beispielweise Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, Acetonitril, Dimethylformamid, N-Methyl­ pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethoxyethan oder Wasser, bei Temperaturen zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels, können die entsprechenden Sulfonamide erhalten werden (cf. Tetrahedron 2000, 56, 8253-62).
  • l) Durch Hydrolyse der unter i) erhaltenen Chlorsulfonate in Wasser oder wäßriger Lauge bei Temperaturen zwischen 5° und 100°C werden die entsprechenden Sulfonsäuren erhalten.
  • m) Durch Palladium-katalysierte Umsetzung mit O,O-Dialkylphosphonaten in aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Dimethylformamid, N-Methyl­ pyrrolidinon, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Toluol in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Diisopropylethylamin, bei Temperaturen zwischen 0° und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt bei 80°C, können die entsprechenden Phosphonate erhalten werden (cf. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1982, 55, 909ff.).
  • n) Durch Metallierung, beispielsweise mit n-Butyllitium, sec-Butyllithium, tert.- Butyllithium, Methyllithium, Lithiumdiisopropyamid oder Ethylmagnesium­ bromid, in aprotischen Lösungsmitteln wie beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen -100°C und 0°C, vorzugsweise bei -78°C in Tetrahydrofuran und Reaktion mit Isocyanaten können die entsprechenden Carbonsäureamide erhalten werden.
  • o) Durch analoge Reaktionsführung wie unter n) beschrieben und Abfangen der metallierten Zwischenstufe mit Carbamoylchloriden können die entsprechenden Carbonsäureester erhalten werden.
  • p) Durch analoge Reaktionsführung wie unter n) beschrieben und Abfangen der metallierten Zwischenstufe mit Dimethylformamid, Ethylformiat oder N- Formylmorpholin können die entsprechenden Aldehyde erhalten werden.
  • q) Durch analoge Reaktionsführung wie unter n) beschrieben und Abfangen der metallierten Zwischenstufe mit Alkylhalogeniden oder Alkylsulfonaten, vorzugsweise Alkyliodide oder Alkyltrifluormethansulfonate, können die entsprechenden Pyridylalkylderivate ergeben.
  • r) Durch Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart katalytischer Mengen Palladium-, Nickel- oder Rhodiummetall oder Salze dieser Metalle, beispielsweise Palladium auf Aktivkohle in polar-protischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, wie beispielsweise Methanol-Eisessig können die unter a) hergestellten Pyridylalkene und die unter b) hergestellten Pyridylalkine in die entsprechenden Pyridylalkane übergeführt werden.
Die Reihenfolge der Verfahrensschritte kann in allen Fällen vertauscht werden.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen, ohne den Umfang der beanspruchten Verbindungen auf diese Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-(pyridin-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid
94 mg (0,22 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-brompyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamid werden in 3,7 ml Toluol nacheinander mit 0,73 ml Ethanol, 0,36 ml einer 2 molaren Natriumcarbonatlösung, 6 mg Palladium(o)tetrakistriphenylphosphin und 32 mg Pyridin-3-boronsäure versetzt und 6,5 Stunden auf 120°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit Wasser auf 25 ml verdünnt und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die gesammelte Essigesterphase wird getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid, Ethanol = 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 45 mg (47% der Theorie) N- (Isochinolin-3-yl)-2-[3-(pyridin-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid als Harz.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.68 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.64 (d, J = 3.8, 1H), 8.57 (d, J = 5.1, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.11-7.94 (m, 4H), 7.85 (d, J = 7.6, 1H), 7.74 (t, J = 7.3, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.5, 1H), 6.63 (t, J = 7.5, 1H), 6.39 (d, J = 8.3, 1H), 4.45 (d, J = 5.0, 2H).
MS (Cl-NH3): 432 (80%, [M + H]+).
Beispiel 2 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-(thien-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamid
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 1 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3- (thien-3-yl)-pyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid hergestellt:
MS (Cl-NH3): 437 (100%, [M + H]+).
Beispiel 3
Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-aminocarbonylpyridin-4-yl- methylamino]-benzoesäureamid
130 mg (0,34 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-cyanopyridin-4-yl-methylamino]- benzoesäureamid werden in 2,5 ml Dimethylsulfoxid mit 126 mg Kaliumcarbonat und 0,25 ml Wasserstoffperoxid (30%ig) versetzt und 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann mit Wasser versetzt und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Der Rückstand wird in einem Gemisch aus Methylenchlorid/Ethanol ausgerührt und abgesaugt. Man erhält 96 mg (71% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-aminocarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid vom Schmelzpunkt: 200°C.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.56 (d, J = 4.7, 1H), 8.25 (br.s, 1H), 8.10-8.04 (m, 3H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 6.9, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.4, 1H), 7.63-7.57 (m, 3H), 7.25 (t, J ≈ 7.0, 1H), 6.64 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.62 (br.d, J = 5.5, 2H).
MS (EI): 397 (38%, [M]+).
Beispiel 4 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-aminocarbonylpyridin-5-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 3 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2- aminocarbonylpyridin-5-yl)-methylamino]-benzoesäureamid
hergestellt.
MS (ESI): 398 (78%, [M + H]+).
Beispiel 5 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
20 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-brompyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid (0,05 mmol), 1,6 mg (0,003 mmol) Bis(diphenylphosphin)ferrocen (DPPF), 0,35 mg (0.0015 mmol) Palladium(11)acetat, 14 µl (0,1 mmol) Triethylamin werden in einem Gemisch aus 1 ml Methanol und 1 ml Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden im Autoclaven unter CO-Atmosphäre (3 bar) bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Membranfilter filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit Hexan : EtOAc = 3 : 7 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 12 mg (58% der Theorie) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2- methoxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid.
1H-NMR (CDCl3): 9.12 (br.s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.61 (d, J = 5.1, 1H), 8.36 (br.s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.5, 1H), 7.81 (d, J = 8.5, 1H), 7.71 (d, J = 7.7, 1H), 7.64 (t, J ≈ 7.8, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.68 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.42 (d, J = 8.0, 1H), 4.50 (br.s, 2H), 3.93 (s, 3H).
MS (ESI): 413 (100%, [M + H]+).
Beispiel 6 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-benzyloxycarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 5 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2- benzyloxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid hergestellt.
1H-NMR (CDCl3); 9.00 (s, 1H), 8.76 (br.s, 1H), 8.68 (d, J = 5.0, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.39 (t, J ≈ 6.1, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9, 1H), 7.85 (d, J = 8.0, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 4H), 7.38-7.25 (m, 4H), 6.73 (t, J ≈ 7.2, 1H), 6.48 (d, J = 7.8, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.56 (d, J = 6.0, 2H).
MS (Cl-NH3): 489 (85%, [M + H]+).
Beispiel 7 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
  • a) 20 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-methoxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]- benzoesäureamid (0,05 mmol) werden in einem Gemisch aus 1 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Methanol mit 10.2 mg (0,25 mmol) Lithiumhydroxyd in Wasser versetzt und 4 Stunden bei 22°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Membranfilter filtriert, eingeengt und über Kieselgel mit Toluol : Essigsäure : Wasser 10 : 10 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 14 mg (69% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxy­ carbonylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid.
  • b) 433 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-brompyridin-4-yl)-methylamino]-benzoe­ säureamid (1 mmol), 50 mg (0.09 mmol) Bis(diphenylphosphin)ferrocen (DPPF), 10 mg (0.045 mmol) Palladium(II)acetat, 280 µl (2 mmol) Triethylamin werden in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 10 ml Dimethylformamid suspendiert und 5 Stunden im Autoclaven unter CO- Atmosphäre (3 bar) bei 50°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird über einen Membranfilter filtriert, eingeengt, in Dichlormethan gelöst, mit Aktivkohle versetzt, erhitzt, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Feststoff wird aus Dichlormethan umkristallisiert. Man erhält 283 mg (71% der Theorie) an N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxycarbonylpyridin-4-yl)-methylamino]- benzoesäureamid.
    1H-NMR (d6-DMSO): 10.73 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.63 (d, J = 4.9, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.22 (br.t, J ≈ 6.0, 1H), 8.10 (d, J = 8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.1, 1H), 7.87 (d, J = 6.8, 1H), 7.74 (t, J ≈ 7.5, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 7.25 (t, J ≈ 7.0, 1H), 6.65 (t, J ≈ 7.6, 1H), 6.54 (d, J = 8.4, 1H), 4.62 (br.d, J = 5.5, 2H). Ein Proton wird nicht beobachtet oder ist verdeckt.
    MS (Cl-NH3): 399 (75%, [M + H]+)
    Schmelzpunkt: 185°C.
Beispiel 8 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-morpholinocarbonylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
Eine Mischung aus 40 mg N-(Isochinolin-3-yl)-2-[(2-hydroxycarbonylpyridin-4- yl)-methylamino]-benzoesäureamid (0,1 mmol) und 9 µl (0,1 mmol) Morpholin in 1 ml Dimethylformamid wird portionsweise mit 34 mg (0,2 mmol) Carbonyl­ diimidazol versetzt. Nach 4 Stunden Rühren bei 22°C wird eingeengt, der Rückstand in 5 ml Dichlormethan gelöst, mit 1 molarer wäßriger Kaliumcarbonatlösung (2 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Farbloses Harz (38 mg, 81% der Theorie).
1H-NMR (CDCl3): 9.02 (s, 1H), 8.71 (br.s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.1, 1H), 8.36 (t, J ≈ 6.0, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 2H), 7.50 (t, J ≈ 7.8, 1H), 7.39 (d, J = 6.1, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.73 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.52 (d, J = 8.1, 1H), 4.55 (d, J = 6.0, 2H), 3.79-3.62 (m, 8H).
MS (EI): 467 (15%, [M + H]+).
Beispiel 9 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
108 mg (0,25 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-brompyridin-4-yl)-methylamino]- benzoesäureamid werden in 1 ml Dimethylformamid mit 1 ml Triethylamin, 5 mg (0,026 mMol) Kupfer-1-jodid, 9 mg (0,008 mMol) Palladiumtetrakistriphenyl­ phosphin und 0,07 ml Trimethylsilylacetylen versetzt und unter Argon und Feuchtigkeitsausschluss 3,5 Stunden auf 70°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit 40 ml Wasser versetzt und dreimal mit je 25 ml Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Essigester : Hexan = 1 : 1 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 38 mg (33,6% der Theorie) an N- (Isochinolin-3-yl)-2-[3-trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoe­ säureamid als amorpher Feststoff.
1H-NMR (d6-DMSO): 10.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.49 (d, J = 4.9, 1H), 8.21 (br.t, J ≈ 6.1, 1H), 8.09 (d, J = 8.2, 1H), 7.92 (d, J = 8.0, 1H), 7.88 (d, J = 7.9, 1H), 7.74 (t, J = 8.0, 1H), 7.57 (t, J ≈ 7.7, 1H), 7.40 (d, J = 5.1, 1H), 7.28 (t, J ≈ 7.5, 1H), 6.65 (t, J ≈ 7.7, 1H), 6.54 (d, J = 8.1, 1H), 4.58 (d, J = 6.0, 2H), 0.27 (s, 3H).
MS (EI): 450 (105%, [M]+).
Beispiel 10 Herstellung von N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)- methylamino]-benzoesäureamid
In analoger Verfahrensweise zu Beispiel 9 wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2- trimethylsilylethinylpyridin-4-yl)-methylamino]-benzoesäureamid
hergestellt.
Herstellung der Ausgangsmaterialien Beispiel A
263 mg (1 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-aminobenzoesäureamid werden in 6 ml MeOH nacheinander mit 0,06 ml Eisessig, 298 mg (1,6 mMol) 3-Brom-pyridin- 4-carbaldehyd (dargestellt nach Tetrahedron 2000, 347) versetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 100 mg (1,6 mMol) Natriumcyanoborhydrid zugefügt und weitere 24 Stunden gerührt. Man versetzt dann mit 50 ml verdünnter Natriumhydrogencarbonatlösung und saugt das ausgefallene Produkt ab. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Methylenchlorid : Ethanol = 95 : 5 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält N-(Isochinolin-3-yl)-2-[3-brompyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid als Harz.
In analoger Verfahrensweise wird auch N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-brompyridin-4- yl-methylamino]-benzoesäureamid hergestellt.
1H-NMR (CDCl3): 9.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (t, J ≈ 5.7, 1H), 8.30 (d, J = 5.1, 1H), 7.92 (d, J = 8.1, 1H), 7.86 (d, J = 8.5, 1H), 7.70-7.65 (m, 2H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.75 (t, J ≈ 7.8, 1H), 6.48 (d, J = 8.5, 1H), 4.48 (d, J = 5.9, 2H).
MS (Cl, NH3): 435 (100%), 433 (100%).
Das eingesetzte 3-Brom-pyridin-4-carbaldehyd wird nach Chem. Pharm. Bull. 1970, 38, 2446 hergestellt.
Beispiel B N-(Isochinolin-3-yl)-2-[2-cyanopyridin-4-yl-methylamino]-benzoesäureamid
920 mg (2,5 mMol) N-(Isochinolin-3-yl)-2-(4-pyridylmethyl)-aminobenzoesäure­ amid-N-oxid werden in einem Glasdruckgefäss nacheinander mit 20 ml Dimethylformamid nacheinander mit 760 mg (7,5 mMol) Triethylamin und 1,24 g (12,5 mMol) Trimethylsilylcyanid versetzt und dann für 10 Stunden auf 110°C Badtemperatur erwärmt. Es wird dann mit Wasser auf ca 200 ml verdünnt und dreimal mit je 50 ml Essigester ausgeschüttelt. Die gesammelte organische Phase wird mit 50 ml Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird zunächst über Kieselgel mit Essigester : Hexan = 1 : 1 und anschliessend nochmals über Kieselgel mit Dichlormethan : Ethanol = 100 : 2 als Elutionsmittel chromatographiert. Man erhält 132 mg (14% der Theorie) an N- (Isochinolin-3-yl)-2-(4-2-cyanopyridylmethyl)aminobenzoesäureamid als Harz.
Soweit die Herstellung der Zwischenverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Anwendungsbeispiele erläutern die biologische Wirkung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen ohne diese auf die Beispiele zu beschränken.
Für die Versuche benötigte Lösungen Stammlösungen
Stammlösung A: 3 mM ATP in Wasser pH 7,0 (-70°C)
Stammlösung B: g-33P-ATP 1 mCi/100 µl
Stammlösung C: poly-(Glu4Tyr) 10 mg/ ml in Wasser.
Lösung für Verdünnungen
Substratlösemittel: 10 mM DTT, 10 mM Manganchlorid, 100 mM Magnesiumchlorid
Enzymlösung: 120 mM Tris/HCl, pH 7,5, 10 µM Natriumvanadiumoxid.
Anwendungsbeispiel 1 Hemmung der KDR- und FLT-1 Kinaseaktivität in Gegenwart der erfindungsgemäßen Verbindungen
In einer spitz zulaufenden Mikrotiterplatte (ohne Proteinbindung) werden 10 µl Substratmix (10 µl Vol ATP Stammlösung A + 25 µCi g-33P-ATP (ca. 2,5 µl der Stammlösung B) + 30 µl poly-(Glu4Tyr) Stammlösung C + 1,21 ml Substratlösemittel), 10 µl Hemmstofflösung (Substanzen entsprechend den Verdünnungen, als Kontrolle 3% DMSO in Substratlösemittel) und 10 µl Enzymlösung (11,25 µg Enzymstammlösung (KDR oder FLT-1 Kinase) werden bei 4°C in 1,25 ml Enzymlösung verdünnt) gegeben. Es wird gründlich durchgemischt und bei 10 Minuten Raumtemperatur inkubiert. Anschließend gibt man 10 µl Stop-Lösung (250 mM EDTA, pH 7,0) zu, mischt und überträgt 10 µl der Lösung auf einen P 81 Phosphozellulosefilter. Anschließend wird mehrfach in 0,1 M Phosphorsäure gewaschen. Das Filterpapier wird getrocknet, mit Meltilex beschichtet und im Microbetazähler gemessen.
Die IC50-Werte bestimmen sich aus der Inhibitorkonzentration, die notwendig ist, um den Phosphateinbau auf 50% des ungehemmten Einbaus nach Abzug des Leerwertes (EDTA gestoppte Reaktion) zu hemmen.
Die Ergebnisse der Kinase-Inhibition IC50 in µM sind in der nachfolgenden Tabelle dargestellt:
Anwendungsbeispiel 2 Cytochrom P450-Inhibition
Die Cytochrom P450-Inhibition wurde entsprechend der Veröffentlichung von Crespi et al. (Anal. Biochem., 248, 188-190 (1997)) unter Verwendung von Baculovirus/Insektenzellen-exprimierten, humanen Cytochrom P 450 Isoenzymen (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4) durchgeführt.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle dargestellt.
Hemmung der Cytochrom P450 Isoenzyme (IC50, µM)
Aus dem Ergebnis ist deutlich die überlegene Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den bekannten Verbindungen zu erkennen.

Claims (12)

1. Verbindungen der allgemeinen Formel I
in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl und/oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes verzweigtes oder unverzweigtes C1-12-Alkyl oder C2-12- Alkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6- Alkyloxy, C1-6-Alkyl und/ oder mit der Gruppe -NR10R11 substituiertes C3-10-Cycloalkyl oder C3-10-Cycloalkenyl steht; oder für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR15 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff, Halogen oder für unsubstituiertes oder gegebenenfalls ein- oder mehrfach mit Halogen substituiertes C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyloxy oder C1-6-Carboxyalkyl steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Aryl oder Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Aryl oder Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11 stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 und 2, in der
D für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
E für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
F für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
G für ein Stickstoffatom oder für die Gruppe -C-X steht,
wobei im Ring maximal ein Stickstoff-Atom steht,
X für Wasserstoff oder Halogen steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Hetaryl steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Hydroxy, C1-6-Alkyloxy, Aralkyloxy, C1-6-Alkyl, Halo-C1-6-alkyl oder mit der Gruppe -SO2R3, OR7, -R7 oder -PO(OR8)(OR9) substituiertes Thiophen, Furan, Oxazol, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, Pyridin, Pyrimidin, Triazin, Chinolin oder Isochinolin steht,
R2 für gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden mit Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, Halo- C1-6-Alkyl oder mit der Gruppe -OR5, -SR4, -SOR4 oder -SO2R3 substituiertes Hetaryl steht, oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11, -SR4, -SOR4, -SO2R3, -SCN, -PO(OR8)(OR9), -CH=CH-COR15 oder -C∼C-R6 steht,
R3 für Hydroxy oder für die Gruppe -NR10R11 steht,
R4 für C1-C6-Alkyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R5 für C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder Halo-C3-C6-Cycloalkyl steht,
R6 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, Tri-C1-6-alkylsilyl, Aryl, Hetaryl oder für die Gruppe -NR10R11 oder -COR16 steht,
R7 für C1-C12-Alkyl steht, welches ein- oder mehrfach mit Sauerstoff unterbrochen ist, oder für die Gruppe -(CH2)2NR10R11, -CH2CN oder -CH2CF3 steht,
R8 und R9 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen,
R10 und R11 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl oder mit Halogen oder mit der Gruppe -OR14 oder -NR10R11 substituiertes C1-C6-Alkyl oder C3-C6-Cycloalkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom oder die Gruppe -N(R12)- enthalten kann,
R12 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Aryl steht,
R13 für Wasserstoff oder für gegebenenfalls mit Halogen ein- oder mehrfach substituiertes C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, Benzyl, Aryl oder Hetaryl steht,
R14 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder C1-C6-Cycloalkyl steht und
R15 und R16 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder für die Gruppe -NR10R11
stehen, bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, in der
D für die Gruppe -C-X steht,
E für die Gruppe -C-X steht,
F für die Gruppe -C-X steht,
G für die Gruppe -C-X steht,
X für Wasserstoff steht,
R1 für Isochinolin steht,
R2 für Pyridin oder Thienyl oder für die Gruppe -COOR13, -CONR10R11 oder -CH∼CH-R6 steht,
R6 für Wasserstoff oder Tri-C1-6-alkylsilyl steht,
R10 und R11 für Wasserstoff oder C1-C6-Alkyl stehen, oder
R10 und R11 gemeinsam einen 6-gliedrigen Ring bilden, der ein Sauerstoff-Atom enthalten kann und
R13 für Wasserstoff, C1-C6-Alkyl oder Benzyl steht,
bedeuten, sowie deren Isomeren und Salze.
6. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, zur Verwendung bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotischen Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes, Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, Gefäßprothetik oder Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
8. Arzneimittel gemäß Anspruch 6, zur Verwendung als VEGFR Kinase 3- Inhibitor der Lymphangiogenese.
9. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 und Arzneimittel, gemäß den Ansprüchen 6 bis 8, mit geeigneten Formulierungs und Trägerstoffen.
10. Verwendung der Verbindungen der Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, als Inhibitoren der Tyrosinkinase KDR und FLT.
11. Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, in Form eines pharmazeutischen Präparats für die enteral, parenterale und orale Applikation.
12. Verwendung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 bei Psoriasis, Kaposis Sarkom, Restenose, wie z. B. Stent-induzierte Restenose, Endometriose, Crohns disease, Hodgkins disease, Leukämie, Arthritis, wie rheumatoide Arthritis, Hämangioma, Angiofribroma, Augenerkrankungen, wie diabetische Retinopathie, Neovaskulares Glaukom, Nierenerkrankungen, wie Glomerulonephritis, diabetische Nephropatie, maligne Nephrosklerose, thrombische mikroangiopatische Syndrome, Transplantationsabstoßungen und Glomerulopathie, fibrotische Erkrankungen, wie Leberzirrhose, mesangialzellproliferative Erkrankungen, Artheriosklerose, Verletzungen des Nervengewebes und zur Hemmung der Reocclusion von Gefäßen nach Ballonkatheterbehandlung, bei der Gefäßprothetik oder nach dem Einsetzen von mechanischen Vorrichtungen zum Offenhalten von Gefäßen, wie z. B. Stents, und als Immunsuppressiva, und zur Unterstützung der narbenfreien Wundheilung, und bei Altersflecken und bei Kontaktdermatitis.
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