CZ2004714A3 - Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu - Google Patents

Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu Download PDF

Info

Publication number
CZ2004714A3
CZ2004714A3 CZ2004714A CZ2004714A CZ2004714A3 CZ 2004714 A3 CZ2004714 A3 CZ 2004714A3 CZ 2004714 A CZ2004714 A CZ 2004714A CZ 2004714 A CZ2004714 A CZ 2004714A CZ 2004714 A3 CZ2004714 A3 CZ 2004714A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
amino
hydroxy
alkenyl
aryl
Prior art date
Application number
CZ2004714A
Other languages
English (en)
Inventor
Ebdrupásoren
Cornelisádeájongájohannes
Jacobsenápoul
Hansenáholgeráclaus
Vedsoáper
Original Assignee
Novoánordiskáa@S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novoánordiskáa@S filed Critical Novoánordiskáa@S
Publication of CZ2004714A3 publication Critical patent/CZ2004714A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/40—2,5-Pyrrolidine-diones
    • C07D207/404—2,5-Pyrrolidine-diones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms, e.g. succinimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/26—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a saturated carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/57—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C233/60—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/04—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/17—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C311/38—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton
    • C07C311/39—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/40—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring having sulfur atoms of sulfonamide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered rings of the same carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/24—Halogenated derivatives
    • C07C39/367—Halogenated derivatives polycyclic non-condensed, containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts, e.g. halogenated poly-hydroxyphenylalkanes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C07D213/643—2-Phenoxypyridines; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/26—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/04—1,2,3-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/12—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/26—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/89—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with two oxygen atoms directly attached in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/16—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted in position 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin, prostředků které je obsahují a jejich použití pro léčbu lékařských chorob, u kterých je žádoucí modulovat aktivitu lipázy, citlivou vůči hormonu.
Dosavadní stav techniky
Celková energetická homeostáza savčího systému vyžaduje vysoký stupeň regulace, aby se zabezpečila dostupnost vhodného substrátu ve vhodnou dobu. Úrovně glukózy v plazmě se během post-prandiálního stavu zvyšují a na pre-prandiální stav se vrací během 2 až 3 hodin. Během těchto 2 až 3 hodin podporuje insulin absorpci glukózy skeletovým svalstvem a adipózovou tkání a snižuje uvolňování volných mastných kyselin (FFA) z adipocytů a zabezpečuje tyto dva substráty, aby si navzájem nekonkurovaly. Jestliže úrovně glukózy v plazmě klesnou, zvýšení FFA v plazmě je nezbytné zabezpečit změnu z glukózy na tuk pomocí různých tkání.
U jednotlivců s odolností vůči insulinu, úrovně FFA neklesají jako odezva na insulin, jako je tomu u normálních jedinců, což brání normálnímu využití glukózy skeletovým svalstvem, adipózou a játry. Dále, existuje zde negativní kolerace mezi citlivostí vůči insulinu a úrovněmi FFA v plasmě.
Lipáza citlivá vůči hormonu (HSL) je enzym, primárně exprimovaný v adipocytech, který katalyzuje konverzi triglyceridů na glycerol a mastné kyseliny. Regulací tohoto enzymu dochází k modulaci úrovní cirkulační FFA. Insulin vede k inaktivaci HSL s následným poklesem úrovní FFA v plazmě během post-prandiálního stavu, následovaný aktivací enzymu, když dojde k poklesu koncentrace insulinu a během post-absorpční periody dojde ke zvýšení katecholaminu. Aktivace HSL vede ke zvýšení FFA v plazmě a ty se stávají hlavním zdrojem energie během hladovění.
Aktívace-inaktivace HSL je primárně zprostředkována cestami přes cAMP-proteinkinázu A a na kináze závislou AMP. Jedná se o sloučeniny, jako je kyselina nikotinová a její deriváty, které snižují aktivaci HSL těmito cestami a způsobují snížení v lipolýze, což vede k redukci • · · · ·
v úrovních FFA. Tato léčiva mají kladný účinek při využití glukózy a při normalizaci přebytku syntézy triglyceridů, pozorovaném u pacientů se zvýšenými FFA. Nicméně, jelikož se tyto cesty používají ostatními procesy v těle, tato léčiva mají závažné vedlejší účinky.
Nalezli jsme sloučeniny, které specificky inhibují lipolytickou aktivitu HSL a které způsobují snížení úrovní FFA v plazmě. Tyto sloučeniny se mohou použít k léčbě chorob, kde je žádoucí snížit úroveň FFA v plazmě, jako je odolnost vůči insulinu, syndrom X, dyslipidemie, abnormality lipoproteinového metabolismu.
Jedním objektem předkládaného vynálezu je poskytnutí sloučenin a farmaceutických prostředků, které inhibují lipolytickou aktivitu HSL. Dalším objekt poskytuje sloučeniny, které mají dobré farmaceutické vlastnosti, jako je rozpustnost, biologická dostupnost atd.
Definice
Následuje podrobná definice výrazů používaných k popsání sloučenin podle vynálezu.
„Halogen“ znamená atom vybraný ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Br a I.
Výraz „Ci-6-alkyl“ v předkládaném kontextu znamená nasycenou, rozvětvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu obsahující od 1 do 6 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, .sefc-butyl, fóre-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, fórc-pentyl, n-hexyl, izohexyl a podobně.
Výraz „C2-6-alkyl“ v předkládaném kontextu znamená nasycenou, rozvětvenou nebo přímou uhlovodíkovou skupinu obsahující od 2 do 6 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, ethyl, n-propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, .se^-butyl, fórc-butyl, n-pentyl, izopentyl, neopentyl, fórc-pentyl, n-hexyl, izohexyl a podobně.
Výraz „Ci-6-alkoxyskupina“ v předkládaném kontextu znamená skupinu -O-Ci-6-alkyl, kde Ci-6-alkyl má význam definovaný shora. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, sefc-butoxyskupinu, fórc-butoxyskupinu, n-pentoxy• 0
0 0 • 0001 skupinu, izopentoxyskupinu, neopentoxyskupínu, fcrc-pentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, izohexoxyskupinu a podobně.
Výraz „C3-6-alkoxyskupina“ v předkládaném kontextu znamená skupinu -O-C3-6-alkyl, kde C3-6-alkyl je nasycená, přímá nebo rozvětvená uhlovodíková skupina obsahující 3-6 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady zahrnují, nikoli však s omezením, n-propoxyskupinu, izopropoxyskupinu, butoxyskupinu, izobutoxyskupinu, ^-butoxyskupinu, ferc-butoxyskupinu, n-pentoxyskupinu, izopentoxyskupinu, neopentoxyskupínu, Zerc-pentoxyskupinu, n-hexoxyskupinu, izohexoxyskupinu a podobně.
Výraz „C2-6-alkenyl“ jak se používá v tomto dokumentu znamená olefinicky nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující alespoň jednu dvojnou vazbu. Příklady takových skupin zahrnují, nikoli však s omezením, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, allyl, izopropenyl, 1,3-butadienyl, 1-butenyl, hexenyl, pentenyl a podobně.
Výraz „C3-io-cykloalkyl“ jak se požívá v tomto dokumentu znamená mono-, bi-n tri- nebo spirokarbocyklickou skupinu obsahující 3 až 10 atomů uhlíku. Reprezentativní příklady jsou cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl,cykloheptyl, cyklooktyl, cyklononyl, cyklodecyl, bicyklo[3.2.1]oktyl, spiro[4.5]decyl, norpinyl, norbomyl, norakryl, adamantyl a podobně.
Výraz „aryl“ jak se používá v tomto dokumentu znamená karbocyklický aromatický kruhový systém, který je buď monocyklický, bicyklický nebo polycyklický, jako je fenyl, bifenyl, naftyl, antracenyl, fenantrenyl, fluorenyl, indenyl, pentalenyl, azulenyl, bifenylenyl a podobně. Výraz aryl také zahrnuje částečně hydrogenované deriváty karbocyklických aromatických systémů, uvedených shora. Neomezující příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů jsou 1,2,3,4-tetrahydronaftyl, 1,4-dihydronaftyl a podobně.
Výraz „aryloxyskupina“ jak se používá v tomto dokumentu představuje aryl, který je vázán přes atom kyslíku, například fenoxyskupina, 1-naftyloxyskupina, 2-naftyloxyskupina a podobně.
Výraz „heteroaryl“ jak se používá v tomto dokumentu představuje heterocyklický aromatický kruhový systém, obsahující jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry, • · · · · · · · • · ·· · · · ····· • · · · · · · ·· ·· ·· · jako je furyl, thienyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, izoxazolyl, izothiazolyl, 1,2,3triazolyl, 1,2,4-triazolyl, pyranyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, 1,2,3-triazinyl, 1,2,4-triazinyl, 1,3,5-triazinyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4oxadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, tetrazolyl, thiadiazinyl, indolyl, izoindolyl, benzofuranyl, benzothiofenyl (thianaftenyl), indazolyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, benzizothiazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, purinyl, chinazolinyl, chinolizinyl, chinolinyl, izochinolinyl, chinoxalinyl, naftyridinyl, pteridinyl, karbazolyl, azepinyl, diazepinyl, akridinyl a podobně. Výraz heteroaryl také zahrnuje částečně hydrogenované deriváty heterocyklických systémů uvedených shora. Neomezující příklady takových částečně hydrogenovaných derivátů jsou 2,3-dihydrobenzofuranyl, 3,4-dihydroiochinolinyl, pyrrolinyl, pyrazolinyl, indolinyl, oxazolidinyl, oxazolinyl, oxazepinyl a podobně.
Výraz „perhalogenmethyl“ jak se používá v tomto dokumentu znamená methylovou část substituovanou třemi atomy halogenu. Neomezujícími příklady perhalogenmethylu jsou CF3, CC13 a CF2C1.
Výraz „perhalogenmethoxyskupina“ jak se používá v tomto dokumentu znamená perhalogenmethyl vázaný přes kyslíkový atom, například -O-CF3, -O-CCI3 a -O-CF2CI.
Výraz „kruhový systém“ jak se používá v tomto dokumentu zahrnuje aromatické a rovněž nearomatické cyklické části, které mohou být monocyklické, bicyklické nebo polycyklické a které zahrnují části s žádným, jedním nebo více heteroatomy vybrané z dusíku, kyslíku a síry. Neomezující příklady takových kruhových systémů jsou aryl, C3-8-heterocyklyl a heteroaryl.
Výraz „heterocyklický systém“ jak se používá v tomto dokumentu zahrnuje aromatické a rovněž nearomatické kruhové části, které mohou být monocyklické, bicyklické nebo polycyklické a které obsahují ve své struktuře jeden nebo více heteroatomů vybraných z dusíku, kyslíku a síry. Neomezující příklady takových heterocyklických systémů jsou C3.8heterocyklyl a heteroaryl.
Určité ze shora uvedených výrazů se mohou ve strukturním vzorci vyskytovat jednou nebo víckrát a v každém takovém výskytu je každý termín definován nezávazně na jiném.
• ·
9 · • · 9
99 9 999 •9 · · · 99999
9 9 9 9 9 • 9 9 9 ·
Výraz „případně substituovaný“ v předkládaném vynálezu znamená, že příslušná skupina je buď nesubstituovaná neboje substituována jedním nebo více specifikovanými substituenty. Jestliže jsou příslušné skupiny substituovány jedním nebo více substituentů, substituenty mohou být stejné nebo různé.
Výraz „případně kovalentně vázán“ jak se používá v tomto dokumentu znamená, že příslušné substituenty nejsou buď navzájem kovalentně vázány nebo substituenty jsou přímo navzájem spojeny kovalentní vazbou. Neomezující příklad takových kovalentně vázaných substituentů je -NR^2, kde R1 je ethyl a R2 propyl, který za předpokladu, že substituenty ethyl a propyl jsou kovalentně vázány může být ethyl-propyl-amino, 1-piperidyl, 3-methyl- 1-pyrrolidyl nebo 2,3-dimethyl-1-azetidyl.
Výraz „hydrolyzovatelná skupina“ jak se používá v tomto dokumentu znamená skupinu, která může být hydrolyzovatelná při určitých podmínkách, t.j. vnitřní kovalentní vazba ve skupině může být štěpena za vzniku dvou sloučenin. Hydrolyzovatelná skupina nesmí být hydrolyzována během provádění předkládaného vynálezu. Například hydrolyzovatelná skupina -C(=X)-L může být hydrolyzována za vzniku produktů -C(=X)OH a HL, což znamená, že kovalentní vazba mezi -C(X) a L se rozštěpila. Příklady hydrolyzovatelných skupin zahrnují karbamáty, estery a amidy.
Výrazy „nemoc“, „stav“ a „choroba“ se používají zaměnitelně a specifikují stav pacienty, který není normálním fyziologickým stavem člověka.
Výraz „léčba“ jak se používá v tomto dokumentu znamená ošetření a péči o pacienta, mající vyvinutou nemoc, stav nebo chorobu a rovněž ošetření a péči o jednotlivce, který je ohrožen vývojem nemoci, stavu nebo choroby před klinickým nástupem uvedené nemoci, stavu nebo choroby. Účelem léčby je boj proti vývoji nemoci, stavu nebo choroby. Léčba zahrnuje podání aktivních sloučenin, aby se zabránilo nebo zpozdilo nástupu symptomů nebo komplikací a eliminovat nebo regulovat nemoc, stav nebo chorobu a rovněž zmírnit symptomy a komplikace spojené s nemocí, stavem nebo chorobou.
Výraz „účinné množství“ jak se používá v tomto dokumentu znamená dávku, která je dostatečná, aby léčba pacienta byla účinná ve srovnání s neléčeným pacientem.
· 4 · ·
4 44 ·
4 4 4 ΦΦΦ
4 4 4 ·
Φ 4 4 4 4
ΦΦΦΦΦ Φ 4
Výraz „modulovat“ jak se používá v tomto dokumentu znamená ovlivnit, t.j. modulovat parametry tak, aby došlo ovlivnění parametru žádaným způsobem. Příklady jsou modulace sekrece insulinu z beta buněk a modulace úrovně mastných kyselin v plazmě.
Výraz „léčivo“ jak se používá v tomto dokumentu znamená farmaceutický prostředek, vhodný pro podání farmaceuticky aktivní sloučeniny pacientovi.
Výraz „farmaceuticky přijatelný“ jak se používá v tomto dokumentu znamená, že je vhodný pro normální aplikace, t.j. nezvyšuje nežádoucí reakce u pacienta atd.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce II R,\ /
M—1/ (II)
kde R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří C^-alkyl, C2-6-alkenyl a C3-io~cykloaIkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
R se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterocyklyl a C3 io-cykloalkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo • · ···· ♦· · ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · · · ·
7· · · · · · ··· · · · · · • · · · · · ··· ··· ··· ·· ·· ·· · více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázány; a
R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, sulfanyl, sulfoskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterocyklyl a C3.io-cykloalkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a Ca-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3qo-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]^-alkylu, C2^-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
X je O nebo S; nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, nebo jejich farmaceuticky přijatelného solvátu nebo jejich tautomerní formy, stereoizomerů, směsí stereoizomerů, včetně racemických směsí nebo polymorfu.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny představovány obecným vzorcem III
kde Rla a R2* jsou nezávisle vybrány ze ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3.8-heterocyklyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-c-alkylu, C2-ň-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocykIylu a C3-io-cykloalkylu je případně • 4
4
4 4
4 4 4 4 4 4 substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde Rla je případně kovalentně vázaná k R2a etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou Rla a R2a vázány; a
R4a, R5a, R6a a R7a jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Cž-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z nich je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
Ala je N nebo C-R8a; A2a je N nebo C-R9a; A3a je N nebo C-R10a; A4a je N nebo C-Rlla; a A5a je N nebo C-R12a; a kde R8a, R9a, R10a, Rlla a R12a jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, ·· ·· · • « « · ♦ · • 11 1 919
111 1 1111
11 19 » ·· ·· ·® 9 arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce III, kde R2a je fenyl, případně substituovaný halogenem nebo methylem.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce III, kde Rla se vybere z methylu a ethylu, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce III, kde Rla a R2a jsou kovalentně vázány, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce III, kde R4a, R5a, R6a a R7ajsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Cj-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce III, kde Aia, A2a, A3a, A4a a A5a se nezávisle vyberou z N, CH, CF, C-Cl a C-CF3.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny představovány obecným vzorcem IV
(IV) kde Rlb a R2b jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří C)^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, C2^-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterocyklyl a C3.i0-cykloalkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cwalkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, • · • · · • 9 ·· « « • 99 • 9
9 9 9 9 9
999 999 99 99 ·
9 9 9 9
9999 9 9
9 sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxy skupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde Rlb je případně kovalentně vázaná k R2b etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou Rlb a R2b vázány; a
R5ba R6b jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R4ba R7b jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, • 9 • 9 99
9 9
9 99
9 9
9 9
99
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
Alb je N nebo C-R8b; A2b je N nebo C-R9b; A3b je N nebo C-R10b; A4b je N nebo C-Rllb; a A5b je N nebo C-R12b; a kde R8b, R9b, R10b, Rllb a R12b jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4b, R5b, R6b, R7b, R8b, R9b, R10b, Rllb a R12b.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IV, kde R2b je fenyl, případně substituovaný halogenem.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce IV, kde Rlb se vybere z methylu a ethylu a, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce IV, kde Rlb a R2b jsou kovalentně vázány, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.
fe · • · fe · fe * • fefe · fefefe fefe fefefe · fefefefe • fefefe fefe · • fefefe fefe fe
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IV, kde R4b, R5b, R6b a R7b jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0)2-0H, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IV, kde Alb, A2b, A3b, A4b a fL
A se nezávisle vyberou z N, CH a CF.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny představovány obecným vzorcem V
kde R4c, R5c, R6c, R7c a R8c jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-<s-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C]-6-alkylu, Cj-g-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C i ^-alkylu, C]-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cj.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C].6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklyIu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny,
999 999
99
9 9 99 • 9 • 9 9 ·
99 •
* • 99 • 9999 • · sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R9c, R10c, R11c, R12c aR13cjsou nezávisle vybrány z vodíku, sulfanylu, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4c, R5c, R6c, R7c a R8°; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9c, R10c, Rllc, R12ca R13c; a alespoň jedna ze skupin R4°, R5c, R6c, R7ca R8c, R9c, R10c, Rllc, R12ca R13c je jiná než vodík.
φφ φφ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce V, kde R9c, R10c, Rllc, R12ca R13c jsou vybrány z H a F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce V, kde R4c, R5c, R6c, R7ca R8c jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce V, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R9c, RIOc, Rllc, R12c a R13c.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce V, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R4c, R5c, R6^ R7c a R8c.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny představovány obecným vzorcem VI
kde R4da R5d jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, C2. 6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, C2.6-alkylu, Cj_6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C].6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná
99
99 • * • 99 • 9 • · 9 • a 9 ·
9 • · • 9 9 • *·*»
9 9 • 9 9 z hydroxyskupiny, sulfanylu, atninoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10· cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
RÓd, p7d Rsd R9d, Riod rim Ri2d, Rnd & R14d jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C1-6 alkylu, Cve-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„i0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4d, R5d, R6d, R7d, R8d a R9d; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10d, Rlld, R12d, R13d a R14d
R 1 99
9
9 9
9 9 9 * 9999
9 9
9
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VI, kde R4d a R5d jsou H.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VI, kde R6d, R7d, R8d a R9d jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci_6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedeni se vynález týká sloučenin obecného vzorce VI, kde R10d, Rlld, R12d, R13da Rl4d jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Cj^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0>2-0H, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R4d, R5d, R6d, R7d, R8d a R9d.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R10d, RIld, R12d, R13d a R14d.
Podle dalšího aspektu vynálezu jsou sloučeniny představovány obecným vzorcem VII
kdeR4e se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C2-6-aIkylu, C^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z C2^-alkyIu, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkyIu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Ca-s-heteroeyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C].6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs-s-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu,
·· « v · · • · · · • « · · ··*· • · · · arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5e se vybere z vodíku, F, kyanoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, C1-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R4e a R5e mohou být navzájem kovalentně vázány vazbou C-O.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VII, kde R4e a R5e se vyberou ze skupiny, kterou tvoří • · 9··· 9999 • · · · 99 999 9 ttt
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 99 99 9 9 9 9 9
kde R6e, R7e, R8e, R9e a R10e jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-beterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxy skup iny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VII, kde R4e a R5e se vyberou ze skupiny, kterou tvoří
kde R6e, R7e, R8e, R9e a R10e jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C].6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.)0-cykloalkylu, může být
0 ·· 0 0 0 0 0 00 000 0000 0 0 0 0 0 0 0 000 000 00 0· 00 · případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.io-čykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VII, kde alespoň jeden ze substituentů R6e, R7e, R8e, R9e a R10e se vybere ze skupiny,kterou tvoři F a perhalogenmethyl.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VII, kde R4e a R5e jsou spojeny vazbou C-0 za vzniku sloučeniny
kde Rlle se nezávisle vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.jocykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyIu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocykiylu a C3„io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3.1021 • · ···· 4 4 4 4
4 44 44 444 4444
4 4444 444
444444 44 44 44 4 cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C ^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-w-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R!2ese vybere z vodíku, F,C1, Cj^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(-O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-S(=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogen methylu.
Podle dalšího aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce VIII
λ z* 5f 6f 7f 9f 1 Of kde R , R , R , R , R a R jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.]o-eykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C, ^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, • · · · · · · · • · ·· ··· ···· • · · · · * · ······ ·« ·· · · ·
C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s výjimkou, že R4f a R5f nejsou v obou případech methoxyskupina; a R8f se nezávisle vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C^-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4f, R5f, R6f, R7f a R8f; a kde může být případně kovelentní vazba mezi R9f a R10f
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VIII, kde R9f a R10f jsou kovalentně vázányza vzniku kruhového systému s C-atomem, ke kterému jsou vázány.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce VIII, kde uvedený kruhový systém je cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, piperidin, piperazin, morfolin a thiomorfolin.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obeného vzorce Vin, kde R4f a R8fjsou navzájem spojeny vazbou C-0 za vzniku sloučeniny
kde Rllf se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R17fse vybere z vodíku, F,C1, C^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-S(=0)2-0H, hydroxyskupiny, aminoskupiny aperhalogen methylu; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R9f a R10f
V jednom aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce IX
kde R4g, R5g, R6g, R7g, R8g, R9g, RIOg a Rllg jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována-jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými
0 · · · 0 0 • 000 0 000
00 000 0000
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R12g se vybere ze skupiny, kterou tvoří -C(=O)-, -C(=O)NH-, -CH2-, -CH2CH2- -CHR15g-, -CH2CHR15g-, -CHR15g-CH2-, -NH-, -NR15g-, -NHC(=O)-, -NR15g-C(=O)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-;
kde R15g se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4g R5g, R6g, R7g a R15g; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R8g, R9g, R10g, Rllg a R15g; a · 99 9 9 9 9
99 999 9999
9 9 9 9 9 9
R13g se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, aiylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3„i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R14g se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C2-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z C2-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-hetero26 cyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R13g a R14g mohou být případně navzájem vázány.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IX, kde R13g a R14g jsou kovalentně vázány za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce IX, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R4g, R5g, R6g, R7g a R15g.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R8g, R9g, R10g, Rllg a Rl5g.
V dalším provedeni se vynález týká sloučenin obecného vzorce IX, kde R4g R5g, R6g, R7g, Rgg, R9g, R)Og, Rllg jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Cj^-alkyl, Ci^alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce X
kde R4h a R5*1 jsou nezávisle vybrány z kyanoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně
44
4
44
4
4 4 4
4 4 4 4
4
4 • 4 4
4 4 4
4 4
4 substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Ca-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R6h, R7*1, RSh, R9h, R10h, R12h, R14h a R15h jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
Rllh a R13h jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu, perhalogenmethoxyskupiny, C2-6-alkylu, methoxyskupiny, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-hete• 9
9 9
9999 rocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, přičemž každá z sulfanylu, aminoskupiny, C2-6-alkylu, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4h, R5h, R6h, R7*1, R8h, R9h; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10h, Rllh, R12h, R13h, R14h a R15h.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce X, kde R6h, R711, R8h, R9h, R10h, R12*1 a R14h jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-e-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(-O)2-NH2, -NH-(S O)2-Oi L hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce X, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R4h, R5h, R6h, R7*1, R8ha R9h.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce X, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R10h, Rllh, R12h, R13h, R14h a R15h
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce X, kde R15hje vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce X, kde Rllh, R13h jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C2-6-alkyl, methoxyskupina, C3.6-alkoxyskupina, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XI • · ·· ·· 99 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9
9 99 99 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 99 9
(XI) kde R5' se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-wcykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C) ^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R6', R7', R8', R9’, R10', R14' a R15'jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci„6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být
• ·
99
9 9 99
9
9 9
99
9
9
9 9 • ··· 9 9 9
9 případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C1.6-alkoxyskupiny, Cž-é-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
Rlh a R131 jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, methoxyskupiny, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfanylu, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C1-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R121 se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxy skup iny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cu,-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde ··· ·· ··
1 1 9 1
111 • 1911
111
1 každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-ó-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.!0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XI, kde R6', R7', R8' a R9' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=xO)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxy skupí na, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XI, kde R10', Rlh, R12', R13' a R14' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C^-alkyl, Ci-e-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XI, kde R15'je vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XI, kde R10', R11', R12', R13i, R14' a R15’ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F a methyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XII
R4', R5j, R6j, R9', R7j, R8j, R9j a RiOj jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyIu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, • fe • fe • · fefe • fefe fefe fe fe · fefefe • fefe fefefe fefe fefe fe fe fefefe • fefefe • fefe · fefefe • fefefe fefe fe nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R6j a R7j; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R5j a R8j; a
Rllj a R12·* jsou nezávisle vybrány z kyanoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a s podmínkou, že když R9j a R10·* jsou obě vodík, může být případně kvalentní vazba spojující RlljaRi2j.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XII, kde R4j, R5j, R6' a R7j jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
999 9 • 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
99 999 · 999
9 9 · 99 9
99 99 9
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XII, kde alespoň jeden ze substituentů R4j, R5j, R6j a R7j je oodlišný od vodíku.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XII, kde R8j se kovalentně váže k R5j.
(XHI) kde R4k se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Či^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkytu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R5k se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Ca-s-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a CYio-cykloalkylu, může být případně substituována jedním • 9 99 • 9
9 9
9 9 « 9 9 9
99 9 9
9
9 9
9 9 9
9 99 9
9 9 nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, Cí-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-galkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že když R4k je vodík, potom R5k není C(=O)N(Me)2; a
RÓk g7k ^8k £9k j^iok gUk j^nk a pý4kjsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
444
4
444 • 4 44 »· 4 4 · • 4 44
4 4 β
4 4 «
4 4
R12k se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4k, R5k,R7k a R8k; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R5k a kterýmkoliv substituentem R7k a R8k; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi R10k, Rllk, R12k R13k a Ri4k
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIII, kde substituenty R4k a R5k jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIII, kde substituenty R5k a R8k jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce ΧΠΙ, kde substituenty R10k a Rllk jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIII, kde substituenty R12k a R13k jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce ΧΠΙ, kde substituenty R6k,
R7k ^8k a ^9k jsou ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, hydroxy skupina, aminoskupina, aminoskupina, methylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a perhalogenmethylová skupina.
• · ·* ·· ·· · • · « · · · · • · ·· · · · · «· ·· ··· · ··· • · · » · * · • ·» 99 99 *
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIII, kde R10k, Rnk, R12k, R13k a R14k jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV
(xiv) kde R1 je Cu,-alkyl, C2-6—alkenyl, Cs-io-oykloalkyl, pncemz kazda z nich je připadne substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupina, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
R je C].6-alkyl, C2.6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3.8-heterocyklyl nebo C3-io-cykloalkyl, přičemž každá znich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2. 6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykIoalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že když R!a R2 jsou identické, nemohou být methyl nebo benzyl; a · v f f ]
R je případně kovalentně vázané k R etherovou nebo thioetherovou skupinou nebo vazbou C-C, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázané; a
R51, R61, R81, R91, R101 a, R111 jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R41aR71 se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, methoxyskupiny, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R41, R51, R61 R71, R81, R91, R101 a R111.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde R’ a R2 jsou kovalentně vázány za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde nejsou žádné kovalentní vazby mezi R1 a R2.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi R81 a kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R9’, Rl01aRnl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi R81 a kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R41 r51 r61 a R71
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R41, R51, R61, R71, R8!, R91, R101 a R1’1.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIV, kde R41, R51, R61 a R71 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XV
kde R4m se vybere z vodíku, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, • · 9 9 9 9 9 9 9 9
9 99 99 999 9999
9 9999 99 9
999999 99 99 99 · halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^e-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, (Xalkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-g-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5m, R6m, R7m, R8m, R9m, R10m, Rllm, R12m, R13“, R14m, R15nl a R16m jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, ·· 9 • · ·
Ci^-alkylu, C|.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.|0cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4™, R5m, R6m R7m a RSm; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9”1, R10m, R”m, R12m, R13m, R14m, R,5m a R,6m
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R5m, R6m, R7m a R8m.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R9m, RiOm, RHm, R12m a Rl3m.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R14ra, R1Sm a R16m.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XV, kde R4 1 se kovalentně váže kR6m
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XV, kde R5m, Róm, R7m, RSm, R9™, R10m, RIlm, R12m, R13m a R14m jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XV, kde R14m, R15m a Rl6m jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C^-alkyl, Cr6-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=O)OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI
(xvi)
• 0 0 0 kde R4n se vybere z vodíku, sulfoskupiny, C2-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, C2.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-ň-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
Z se vybere z S, S(=O) a S(=O)2; a R5n R6n, R7n R8n R9n Rl<ta Rll„ R12n R13n & R14njSQU nezávigle z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty · ·· · * · · • · · · ··· · ·· ·
9 9 9 · · * ·» *· ·· · nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, Cž-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4n, R5, R6n R7n a R8n; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10m, Rlln, R12n a R14”; a alespoň jeden ze substituentů R5n, R6n R7n, R8n, R9n, R10n, Rlln, R12n, R13 a R14njsou jiné než atom vodíku.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R5n, R6n,R7naR8n
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R10n, j^lln j^12h
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI, kde R14“není kovalentně vázané ke kterémukoliv jinému substituentu vybranému ze skupiny, kterou tvoří R4 R5n, R6n
R.^11 R9n R10n Rlin
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI, kde R4n se kovalentně váže k R6n.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI, kde R5n, R6n, R7” a R8n jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-g-alkyl, Ci„6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHCý-Oj-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
• · · ·
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVI, kde R14n se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-e-aikyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2> -NHC(=O)OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XVII
kde R2° se vybere ze sulfo skupiny, C^-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-jo-cykloalkylu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C]-ňalkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, Cí-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-w-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C).6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C^io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu,
4« 44 44 4 • 4 4 4 · · 4 · •4 44 444 44·· · · · · · ·
44 44 ·
C3.8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R2° není methyl; a
R4°, R5°, R6° a R7°jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.<;-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.g-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
A10 je N nebo C-R8°; A20 je N nebo C-R9°; A3° je N nebo C-Rlo°, a A50 je n nebo C-R12°; a r8o R10o? j^iio a j^i2ojsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocykíylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná • 9 · · 9 9 99 9 ·· ·· 9 9 9 9 9 « * • · 9 9 99 9 9 9 9
999999999 9999 • · 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 9 9 9 9 9 9 9 z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.«-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že když jsou A10, A20, A30, A40 a A50 všechny CH a R4°, R5°, R6° a R7° všechny vodík, poté R20 není fenyl; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoliv substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4°, R5°, R6°, R7°, R8°, R9°, R10°, Rlio a R12°.
V jednom provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XVII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R4°, R5°, R6° a R7°. V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů A10, A20, A3°, A40 a A5°.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XVII, kde R2° se vybere ze skupiny, kterou tvoří cykloalkyl, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin a heteroaryl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce IX, kde R4°, R5°, R6oa R70 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci_6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(-O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII
• · kde R4p se vybere z vodíku, sulfoskupiny,C2-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, C2-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a r5p R6p, R7p a R8p jSQu nezávjsje vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C14· alkoxyskupiny, Q-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může
4* 4 • 4 44
4 4 4 · «4 • 4 44 4 4 4 4 •4 44 444 4 444 • 4 4 4 4 4 4 • ·· 44 ·· 4 být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R9p, R10p, Rllp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmkoliv substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R5p, R6p a R7p; a a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4p a R5p za vzniku chromenového kruhového systému; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmkoliv substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R9p, R10p, Rllp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR17p- a -CR17pR18p-; a kde R17p a R18p se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6*· ** • · ♦ * • * ·* • · · * · • · · 9 ·· · • · · • · · « • 9 9*9
9 9 alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8~heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V jednom provedení se předkládaný vynález týká sloučenin obecného vzorce XVII, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -O- a -CR17pR18p-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde R4p a R5p jsou spojeny kovalentní vazbou, takže tvoří uvedený chromenový kruhový systém.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde R4p a R5p jsou spojeny kovalentní vazbou, takže tvoří uvedený chromenový systém
R11p R10p kde R,9p se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, hydroxyskupina, sulfanyl, sulfoskupina, halogen, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Ci^-alkyi, Ci^-aikoxyskupina, C2_6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3_8-heterocyklyl a C3.io-cykloalkyl, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocykIylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-aikylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde R4p se vybere ze skupiny, kterou tvoří
kde R20p, R2,p, R22p, R23p a R24p jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]-6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocykIylu a C3.jo-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxy~ skupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
9 99
9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
9 99 ♦
• ·
9
9 9
9 9 9
9 99 9
9 9
9
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R4p, R5p, R6p, R7p a R8p.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R9p, R10p, Rilp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R10p a Rllp jsou vázány kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVHI, kde R9p, R10p, Rllp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XVIII, kde R5p, R6p, R7p a R8p jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Cj-6-alkylu, Cj.e-alkoxyskupiny, -C(=0)NH2, -NHC(-O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX
kde R4q, R6q, R7q, R9q, R10q, Rllq, R12q, R13q, Ri4q, R13q, Rl6q, R17q a R18q se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-jo-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alky 1 U, Ci-651 » 1 44 alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyldylu a C3_10-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.s-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-galkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5q a R8q se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, Br, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, «· ·· * · 9
99
9 9 » · « ♦ ·· ··
9 ♦ « • · 9 9
9 >···
9 9 ·
sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cu-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu, C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4q, R5q, Réq, R7q a R8q; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9q, RJOq, RUq, R12q, R]3q, R14q, R15q, R16q, R)7q a R18q.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R4q a R6q jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R4q se vybere ze skupiny, kterou tvoří substituovaný heteroaryl a substituovaný C3.8-heterocyklyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R4q se vybere ze skupiny, kterou tvoří
Rl9q, R20q, R21q, R22q a R23q se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cj.g-beterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C).ň-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_g-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io~cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním *· ·· « · • ·♦ · · ·* ·· ·· · ♦ · • · · • 1111 1 1
9 nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu, CYio-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R4q, R5q, Réq, R7q a R8q.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R9q, R10q, Rllq, R12q, R13q, R14q, R15q, R16q, R17qaR18q.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R10p a Rllp jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde Rllp a R13p jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R9q, R10q, Rllq, R12q, R13q, R14q R15q R16q R17q a R18q jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci_6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, -C(=O)NI12, -NHC(~O)-OH, -S(-O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R9q, R10q, Rllq, R12q R14q, R15q, R16q, R17q a R18q jsou vždy F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XIX, kde R5q, R6q, R7q a R8q jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S~O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX
R
F
• · · * · • fe fe* (XX) • · · • fefefe • ·
R4r se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cpé-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C)-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C).6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny,
99 • 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
99
9
9 9 9 9
999 9 9 9
9 nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří RSr, R6r, R7r a R8r; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9r, R10r, Rllr, R12r, Ri3r, R14r, R15r, R16r, R!7r a R18r.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde R4r a R5r jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde R4r se vybere ze skupiny, kterou tvoří substituovaný heteroaryl a substituovaný C3-8-heterocyklyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde R4r se vybere ze skupiny, kterou tvoří
R19r, R20r, R21r, R22r a R23r se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, může být případně substituována jední m nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a Cí-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci„6-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heteroeyklylu a C3-5o-cykIoalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Cu-alkoxy56 • · ·· ·· ·· * • · · · « · · • · ·· 9 9 9 9
99 999 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 9 skupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C]^-alkylu, Cj-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocykIylu a C3io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3_io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R5t, R6r, R?I a R8r.
V dalším provedeni se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R9r, R10r, Rllr, R)2r, R13r, R14r, R15r a R16r.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde R10r a Rllr jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde Rllr a R13r jsou spojeny kovalentní vazbou.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde R9r, R10r, Rllr, Rl2r, R13r, R14r, R15r, R16r, R!7r a R18r jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Cj-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XX, kde R9r, R10r, Rllr, R12r, Rl3r, R14r, R15r, R16r, Rl7r a R18r jsou vždy vodík nebo F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce. XX, kde R5r, R6r, R7r a R8r jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci^-alkylu, C)^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(-O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI
12s
R
9s
R11s R
10s
O
(XXI)
ΦΦ ·
Φ Φ
ΦΦΦ
Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ
ΦΦ *
99
9
99
Φ Φ
Φ Φ Φ ·
ΦΦ ΦΦ
ΦΦΦ kde Als je Ν nebo C-R17s; A2s je N nebo C-R18s; A3s je N nebo C-R19s; A4s je N nebo C-R20s; A5sjeNnebo C-R21s;a kde R17s, R18s, R19s, R20s a R21s se nezávisle vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C38-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5s, R6s, R7s a R8s se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
Μ ·· 99 *
9 9 4 9 9 9 • · · 9 · · · · ·· 4 9 994 4949
9 9 9 9 9 9
99 99 99 9
Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R9s, R10s, R11s, R12s, R13s, R14s, R15s a R16s se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR22s- a -CR22sR23s-; a kdeR22saR23s se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
9
9
9 9
9999
9 «
999 9
99
9 • 99 • · • 9 9
99
Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R5s, R6s, R7s a R8s; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9s, R10s, Rlls, R12s, R13s, R14s, R15s, R16s, Rlíís, R19s, R20s, R21s,R22saR23s.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -O- a -CR22sR23s-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI, kde není žádná vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R5s, R6s, R7s a R8s.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI, kde R5s, R6s, R7s a R8s jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-e-alkoxy skupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI, kde je kovalentní vazba mezi R10saRlls.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI, kde je kovalentní vazba mezi R13s a R22s.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXI, kde R9s, R10s, Rlls, R12s, R13s, R14s, R15s a R16sjsou vždy vodík nebo F.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXII • · · • ·
• · · · • · · • ·· ··
(XXII) kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR18t- a -CR18tR,9t-; a
vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Cj-e-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloa{kylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-w-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-s-alkoxyskupiny, C2-6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.)0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C].6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C]_6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že obě skupiny R4‘ a R5' nejsou methyl; a
kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R91, R10t, R1”, R,2t, RI3t, Rl4t, R]5‘, R16', R17t, R,8t a R19t
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXII, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- a -CR18tR!9t-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXII, kde R18’ je vodík nebo F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXII, kde R10t, R12t, R41 a R6t jsou vždy vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce ΧΧΠ, kde R6t, R7t, R81 a R91 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-ó-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0)2-0H, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce ΧΧΠ, kde je kovalentní vazba mezi Rnt a R13‘.
V dalším provedeni se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXII, kde je kovalentní vazba mezi R,3t a R19t.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXII, kde R10t, R11', R12t, Ri4t, R15t, R56t a R171 jsou vždy vodík nebo F.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIII
(XXIII)
R4u, R5u, R6u, R7u, R8u, R9u, R10u, R11u, R!2u, R13u, Rí4u a R15u se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C)_6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cí-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxy skupiny, C2-6-alkenylu, arylu,
f.j :: .......
heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci„6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-ó-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že skupiny R4u, R5uR6u nejsou vždy vodík; a kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -8(=0)-, -S(=O)2-, -NR16u- a -CR16uR17u-; a
R16uaR17u se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, CM-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná • · z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4u, R5u a R6u; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R8u, R9u, R10u a Rllu; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R12u, R13u, R14u, R15u, R16u a R17“
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIII, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- a -CR16uR17uV dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIII, kde R17u je vodík nebo F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R8u, R9u, R10u a Rllu
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIII, kde R8u, R9u, R10u a Rllu jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0)2-0H, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce ΧΧΙΠ, kde je kovalentní vazba mezi R12u a R13u
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIII, kde R12“, R13u, R14u a R15u jsou vždy vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, methyl a Ci^-alkyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXTVa-b
R4v, R5v, R6v, R7v, R8v, R9v, R10v, Rllv, R12v, R13v, R14v, R15v, R16v, R17v a R18v se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.jocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že žádná ze skupin R4v, R5vR6vnení benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; a ·· ·
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR19v- a -CR19vR20v-; a kde R19v a R20v se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7v a R8v nebo mezi substituenty R9vaR10v;a kde může být případně kovalentní vazba mezi R6v a substituentem vybraným z R8v a R9v; a kde může být kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4v,R5vaR6v;a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Rllv, R12v, R13v, R14v, R15v, R16v, R17v, R18v, R19v a R20v
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- a -CR19vR20v-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde R20v je vodík nebo F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R4v, R5va R6v.
• · · · ·· ·· • · • ·· • · ·· ·· • · • · · • ···«
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R7v, R8v, R9v a R10v.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R4v, R5va R6v a substituentem vybraným zs skupiny kterou tvoří R7v, R8v, R9v a R10v
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde R7v, R8v, R9v a R10v jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-e-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde je kovalentní vazba mezi R12v a R13v
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIV, kde Rllv, R12v, R13v, R14v, R15v, Ri6v, R17v a R18v jsou vždy vodík nebo F.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV
R‘
4w (XXV)
R se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C2^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a Ci-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, aminoskupiny, sulfoskupiny, C2^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs-e-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C)^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C].6-alkoxy67 » · ··..··.
: ,··. . : :
• · · · * i ·» ·· ·· skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-beterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4w není methyl, morfolin nebo 2-chromenový derivát; a
Z se vybere z S, S(=O) a S(=O)2; a R5w r6Wj r7w r8W) r9w, r10w R1 iw R12w, R13w R14w R15w & R16w nezávisJe z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR17v- a -CR17wR18w-; a kdeR17waR18w se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci„6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být ·· ·· . 9 9 · · *
9 99 ·
9 9 9 9 9
9 • 99
9999 případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C340cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4w, R5w, R6w, R7w a R8w; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9w, R10w, Rllw, R12w, R13w, R14w, R15w, R16w, R17waR18w.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde pouze substituenty, které jsou kovalentně vázány jsou R4w a R5w
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R5w, R6w, R7w a R8w
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R9w, R10w, Rllw, R12w, R13w, R14w, R15w a j^16w
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- a -CR17wR18w-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde R18w je vodík nebo F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde R5w, R6w, R7w a R8w jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci_6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0)2-0H, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde je kovalentní vazba mezi R10w a Rllw • ·
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde je kovalentní vazba
R13w „ η I7w a R
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXV, kde R9w, R10w, Rllw, R12w, R13w, R14w, RlSw a R16w jsou vždy vodík nebo F.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVI
kde R4* se vybere z iminoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z iminoskupiny, Cj^-alkylu, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C^alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a Cs.^-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C|.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyIu a Cvl0-cykloaIkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-)o-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, • 99 lb • · · • 9 9 9 •9 999 9999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5x, R6x, R7x, R8x, R9x, R10x, R11x, R12x a R13x se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.g-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -8(=0)-, -S(=0)2-, -NR14x- a -CR15xR16x-; a kde R14x se vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná ze sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, • fe · • · • fefe fefefe··
Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxy skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kdeR15xaR16x se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu, C3-i0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4x a R5x; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R6x, R7x, R8x a R9x; a • ··· kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři R10x, Rllx, R12x, R13x, Rí4x, R!5x a R,6x.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVI, kde R6x, R7x, R8x a R9x jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík, F, Cl, C^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(:=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVI, kde R10x, RUx, R12x a R13x jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVI, kdeje kovalentní vazba mezi R6w a R7x.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVI, kdeje kovalentní vazba mezi R10x a R1 lx.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVI, kdeje kovalentní vazba mezi R10x a substituentem vybraným z R14xa R15x.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVII
(XXVII)
R4y a R1’5, se nezávisle vyberou z iminoskupiny, C^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z iminoskupiny, C]_6alkylu, C«-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.)0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C].6alkoxyskupiny, C2_6-aikenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C i ^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cj.g-heterocyklylu a C3-io-cykloaIkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5y, R6y, R7y, R8y, R9y aR10y se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny,
sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci ^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3,8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3^-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4y a R5y; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R6y, R7y, R8y a R9y; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R10y a Rlly
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVII, kde R6y, R7y, R8y a R9y jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty kde R6y, R7y, R8y a R9y.
V další m provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVII, kde je kovalentní vazba mezi R4y a R5y.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVII, kde je kovalentní vazba mezi R10y a R1,y.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVIII
(XXVI11) • · · · ·· · · · · <7C · · ·· ·· ··· · ··· /J ········· ······ ·· ·· ·· *
R4z, R8z, R9z, R10z, RUz R12z, R13z, R14z, R15z, R16z a R17z se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci„6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5z je substituent vázaný přes uhlík, vybraný z Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každý z nich může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C|.6-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C^-alkenylu, arylu, • · • · · ·· • · • · · • ·♦· .:. .:. ·..··..· heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R6zaR7z se nezávisle vyberou z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -SCO)-, -8(=0)2-, -NR18z- a -CR19zR20z-; a kde R18z se vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná ze sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-al77 ·» ·· ·· 9
9 9 9 9 9
99 9 9 9 9
9 999 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 · kýlu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R19z a R20z se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4z a R5z; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R7z, R8z a R9z; a • · ·* • * · ·
9 9999
9 9
99 > · · <
kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří RIOz, Rllz, R12z, R13z, R14z, Rl5z, R16z, R17z, R18z, R19z a R20z.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVIII, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4z a R5z.
V dalším provedená se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVIII, kde R6z, R7z, R8z a R9z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Cj^alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenm ethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXVIII, kde je kovalentní vazba mezi R13z a substituentem vybraným z R18za R19z.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIX
kde R4aa se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2. 6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocykIylu a Cí-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj ^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_)o-cykloalkylu může být • 0 • 0 • 0
0 • 0 «
0·
0 0 0 t 0 000
0 0
0 případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5aa, R6aa, R7aa, R8aa, R9aa, R10aa, R1Iaa, R12aa a R13aa se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxy skup iny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R5aa a R6aa nebo mezi substituentem R7aa a R8aa; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9aa, R10aa, Rllaa a R12aa; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)- a -S(=0)2-.
♦ 9 • 9 • 9
9
9
9 9
9 9 9 • · 9··«
9 · ♦
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R9aa a R10aa
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIX, kde R5aa, R6aa, R7aa a R8aa jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Cj^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXIX, kde alespoň jeden ze substituentů R5aa, R6aa, R7aa a R8aa je jiný než vodík.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXX
kde R4ab se vybere ze sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3^-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8~heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-<s-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
99- 9
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
9* «9 ► 9 9 4 » 9 99
Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C340cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -NR13ab- a -CR14abR15ab-; a
R5ab, R6ab, R7ab, R8ab, R9ab, R10ab, Rllab, R12ab, R13ab, R14ab a R15ab se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-galkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R5ab a R6ab nebo mezi substituentem R7ab a R8ab; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9ab, R10ab, Rllab a R12ab, R13ab, R14ab a15ab
9
9 9
9999
9 • ♦
9
9·
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R9ab a R10ab.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXX, kde je kovalentní vazba mezi R10ab a substituentem vybraným z R13ab a R14ab
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXX, kde R5ab, R6ah, R7ab a R jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXX, kde alespoň jeden ze substituentů R5ab, R6ab, R7ab a R8ab je jiný než vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXX, kde alespoň jeden ze substituentů R9ab, R10ab, RUab a R12ab, R13ab, R14ab a 15ab je jiný než vodík.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXI
(XXXI) kde R4ac je substituent vázaný přes uhlík, vybraný z C].6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykioalkylu, přičemž každý z nich může být připadne substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C].6-alkoxyskupiny, C2.ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C1.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloaJkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, ·· ** ♦ · · • 99 • * · • 9 9 9
9 ·»· halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
Alacje N nebo C-R9ac; A3c je N nebo C-R10ac; a A5ac je N nebo C-Rllac; a
R5ac, R6ac, R7ac, R8ac, R9ac, R10ac a Rllac se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že A3ac není C-C(OH)(CF3)2; a
A2c je N nebo C-R12ac; a A4ac je N nebo C-R13ac; kde
R12ac a R13ac jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná ze sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkoxyskupiny, C2-6-al9 9
9
9 9
9999
9
9
9 9
9 9 • ··
9 9
9 9
9 9 kenylu, arylu, heteroaiylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4ac a substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R5ac a R6ac; s podmínkou, že Alac, A2ac, A3ac, A4ao a A5ac nejsou všechny CH; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty R6ac,R7acaR8ac;a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vAlao, A2ac, A3ac, A4acaA5ao.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXI, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4ac a R6ac.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXI, kde je kovalentní vazba mezi A3ac a A4ac
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXI, kde je kovalentní vazba mezi A3ac a A2ac.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXI, kde R ac, R6ac, R7ao a R8ac jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxy·· skupina, -C(~0)NH2, -NHC(-O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXI, kde alespoň jeden ze substituentu Alac, A2ac, A3ac, A4ac a A5ac je jiný než CH.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIa-b
R630 p_R 4ad // \\_p7ad ^5ad p6ad kdeR4ad se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj-6-alkylu, C2. 6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každý z nich může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykIoalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs-s-heterocyklylu a C3.]0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cu,-alkylu, Ci/-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5ad, R6ad, R7ad, RSad a R9ad se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.)0-cykloalkylu, přičemž ·· 44 44 · • 4 · 4 4 4 4 • 4 44 · 4 4 4 • 4 4 4 4 4 4 444
4 4 4 4 4 4
44 44 4 každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-f,-alkýlu, Ci-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
R10ad se vybere z iminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxy87 • 4 • · 4
4
4 4 ··
4 4 4 « ·····
4 4 • 4 · skupiny, C2-6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3.«-heterocyklylu a C3.]0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4ad a substituentem vybraným z R6ad a R7ad; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9ad a R10ad za vzniku 5-členného kruhového systému.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIa-b, kde substituenty R9ad a R10ad jsou kovalentně vázány za vzniku 5-členného kruhového systému.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIa-b, kde uvedený 5členný kruhový systém obsahuje alespoň jeden atom dusíku v kruhu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIa-b, kde uvedený 5členný kruhový systém obsahuje 5 atomů uhlíku v kruhu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIa-b, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4ad a R7ad
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXII-ab, kde R5ad, R6ad, R7ad a R8ad jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Cj^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIIa-b
(XXXIIla-b) kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -NR16ae- a -CR,7aeR18ae; a
R4ae, R5ae, R6ae, R7ae, R8ae, R9ae, R10ae, Rllae, R12ae, R13ae, R14ae, R15ae, R16ac, R17ae a R18ae se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, • · · • ·· • fe · · • · · · fefe fefe fefe · • · · • fefefe • · fefet • fefe • fe · aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-g-alkylu, C2-6-alkenylu, aiylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4ae,
R5afi, R6ae a R7ae, s podmínkou, že když R3ae a R6ae jsou kovalentně vázány, netvoří izochinolin-3-yl nebo substituovaný izochinolin-3-yl společně s pyridinem, ke kterému jsou vázány; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R8ae, j^9ae pJOae j^llae j^l2ae j^l3ae j^l4ae j^l5ae j^lóae j^l7ae & j^l8ae
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIIa-b, kde je kovalentní vazba mezi R6ae a R7ae • 4 ··
V · « • ·· « · «
9 I
99
9
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIIIa-b, kdeje kovalentní vazba mezi R5ae a R6ae.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIII-ab, kde alespoň jedna ze skupin R8ae, R9ae, R10a£, Rllae, R12ae, R13ae, R,4aea Rl5ae se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci ^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIV
(XXXIV) kde R4af, R5af, R6af, R7af, R8af, R9af, R10af, RUaf, RI2af, R13af, R,4af a R!5af se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenýlu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a
C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R6af a kterýmikoli substituenty vybranými z R5afaR7af; a
9· ·· • 9 9 · • 9 99 • · · · · « • 9 9 · • ·· ·· ·· 9 • · · • 9 9 9 • · ···
9 9 • 9 9 kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9af a R10af; a
R16af se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_<s-alkylu, C2-6-alkenylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s výjimkou, že R16afnení methyl; a • ·
kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R!2afaR16aí.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIV, kde je kovalentní vazba mezi R5af a R6af
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIV, kde je kovalentní vazba mezi R9afaR,w
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIV, kde alespoň jedna ze skupin R8af, R9af, R10af, Rllaf, R12af, RI3af, R14afaR15af se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-6-alkyl, C^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXV
^a9 (XXXV) kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2~ a -CR16a8R17a8; a kde R4ag, RSas, R6ag, R10aB, Rnae, R12ag, R13ag, R,6ag a R,7ae se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, ·· nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykk>alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4ae není skupina -CH2-N(CH3)2; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R5ag a R6ag; a
R?ag se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alky-
lu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
Cb6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R8ag,R9ag,R14agaR15ag se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cyklo alkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9ag a R10ag; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R12ag a R16ag ·· · • ·
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXV, kde je kovalentní vazba mezi R5®8 a R6®8
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXV, kde je kovalentní vazba mezi R9®8 a R10as.
V dalším provedeni se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXV, kde alespoň jedna ze skupin R8®8, R9®8, R10®8, R11®8, R12®8, R13®8, R14®8 a R15®8 se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, C^-alkyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVla-b
(XXXVla-b) kde R4ah, R5ah, R6ah, R7ah, R8ah a R9ah se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-g-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo vice substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-aikenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io*cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, • · φφ » « φ · sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Ca-g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R5h a R6h nejsou obě CF3; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4ah, R5ah, R6ah a R7ah; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R8ah a R9ah; s podmínkou, že když R8ah a p9ab SpOječně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří fenyl, poté R5ah, R6ah, R7ah a R8ah nejsou všechny vodík.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVla-b, kde je kovalentní vazba mezi R8ah a R9ah
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIa-b, kde je kovalentní vazba mezi R6ah a R7ah.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVla-b, kde je kovalentní vazba mezi R5aíl a R6ah.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIa-b, kde alespoň jedna ze skupin R5ah, R6ah, R7aha R8ah se vybere ze skupiny, kterou tvoři F, Cl, C]^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzrce XXXVII
(XXXVII) ·· ♦·, • · <
• ···· kde R4al, R5al, R6al, R7al, R8al a R9al se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že Ral není CH2-N(Me)2; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4al, R5al, R6al a R7al; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R8ai a R9al; s podmínkou, že R8al a R9al společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány netvoří 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl nebo 4-nitrofenyl.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVII, kde je kovalentní vazba mezi R8al a R9al.
• 9 9 9« 9 99«
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVII, kde je kovalentní vazba mezi R6al a R7al.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVII, kde je kovalentní vazba mezi R5al a R6al.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVII, kde alespoň jedna ze skupin R5al, R6al, R7al a RSal se vybere ze skupiny, kterou tvoři F, Cl, Ci-ó-alkyl, Cj^-alkoxy skupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIII
R4aj
R5aj (XXXVIII) kde R4aj, R5aj, R6aj a R7aj se nezávisle vyberou z aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z aminoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C).6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, • ·· •
0 • 9 · ···· • « heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3^0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-$-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4aj a R5aj; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R6aj a
R7aj.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIII, kde je kovalentní vazba mezi R6aj a R7aj.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIH, kde R6a| a R7aj a uvedená kovalentní vazba se vybere tak, že tvoří kruhový systém vybraný z případně substituovaného piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIII, kde uvedený kruhový systém se vybere z piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXVIII, kde je kovalentní vazba mezi R4a3 a R5aj.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzrce XXXIX
O—N ,4ak \p5ak (XXXIX) kde R4ak, R5ak, R6ak a R7ak se nezávisle vyberou z aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, *
· · * • 9 9* · · 1 ·· · · · • 9 9999 *
aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4ak a R5ak; s podmínkou, že R4ak, R5ak a dusík, ke kterému jsou vázány netvoří substituovanou tetrazolylovou část; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R6ak a R7ak.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIX, kde je kovalentní vazba mezi R6ak a R7ak
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIX, kde R6aj a R7aj a uvedená kovalentní vazba se vybere tak, že tvoří kruhový systém vybraný z případně substituovaného piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIX, kde juvedený kruhový systém se vybere z piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
• · · · · · · • · ·· · · · · • · ·· · · · ···· • · · · · · · • ·· ·· ·· ·
100
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXIX, kde je kovalentní vazba mezi R4ak a R5ak.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX
kde R4al a R5ai se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci ^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8~heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_jo-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-]o-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a ·
101
• 4 · 4 4 4 4 4
• · · · 4 4 4 4
• · 4 4 4 • 4 4444
• · · • · · 4 4 4 4 44 ·
kde může být případně kovalentní vazba mezi R4aI a R5al; s podmínkou, že R4aI a R5al spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány netvoří 2,5-pyrrolidindion nebo anealovaný kruhový systém obsahující 3 nebo více kruhů; a kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(0)2- a -NR14a1-, -CR15alR16a1-; a R6al R7d R8M R9d R10d Rlld R12al, R13d R14al, R15al & R16al se nezáyisle yyberOU Z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_g-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
102
Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7al a R8al; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R10al a substituentem vybraným z R14al a R15al.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4al a R5al.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R7al a R8al.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde je kovalentní vazba mezi R10al a substituentem vybraným z R14al nebo R15al.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde E je -NR14aI-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde se R14al vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde E je -CR15alR16alV dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde se R16al vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci.6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde R15alje vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXX, kde alespoň jedna ze skupin R6al, R7al, R8al, R9al, R10al, Rllal, R12al a R13al se vyberou ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci.6-alkyl, C^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI
103
/
Ί \
(XXXXI) kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -O-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- a -NR14am-, -CR15amR16am-; a kde Alam je N nebo C-R17am; A2am je N nebo C-R18am; A3am je N nebo C-R19am; A4am je N nebo C-R20am; a j^óam j^7am j^8am j^9am pJOam j^lžam j^!3am j^l4am j^l5am j^lóam pJ7am j^lSam j^l9am &
R20a™ se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C]^-alkylu, C2_<s-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io*cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a-C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním
104 * · · · · · · ·
9 99 999 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 · nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkyIu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R17am a R20am nejsou oba hydroxyskupina; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R18am a substituentem vybraným z R17am a R19am; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R10am a substituentem vybraným z R14am a
R15am. „ ; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7am a R8am.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde je kovalentní vazba mezi R18am a substituenty vybranými z R17am a R19am
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde je kovalentní vazba mezi R10am a substituentem vybraným z R14am a R15am
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde E je -NR14am-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde se R14am vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci.6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde E je
0j^l5amj^l6am
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde se R16am vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(-O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde R15amje vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde je kovalentní vazba mezi R15am aR16am.
• ··
105
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXI, kde alespoň jedna ze skupin R6am, R7am, R8am, R9am, RWam, Rllam, R,2am a R,3am se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, C^-alkyl, C,_6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecnho vzorce XXXXII
kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- a -NR17an-, -CR18anR19an-; a p4an pýan j^6an p7an j^8an R9an pjOan j^llan j^l2an j^l3an Rl4an j^lSan j^lóan j^l7an j^l8an & j^lSan se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2-6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná
106 • · ···· ···· • · · ♦ · · · · · ···· * · ······* ······ ·· ·· ·· · z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4an není methyl nebo fenyl; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R13an a substituentem vybraným z R17an a R18a”; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7a” a R8an
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde R4an je substituovaný heteroaryl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde uvedený substituovaný heteroaryl je substituovaný pyridin.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R7an a R8a”.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde je kovalentní vazba mezi R13aa a substituenty vybranými z R17a a R18a“.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde E je -NR17an-.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde E je
0j^l8atij^l9an
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde se R19an vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci/,-alkoxy skup i na, -C(=O)NH2, -NHC(O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde R18a“je vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXII, kde alespoň jedna ze skupin R5an, R6an, R7aa, R8an, R9an, R10an, Rllan, R12an, R13an, R14an, R15an a R16an se vyberou ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-6-alkyi, Cj^-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzrce ΧΧΧΧΙΠ
kde R4aose vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Crs-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloaikylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C.3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]-6-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a CMo-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cyklo•0 00
0
0 0
0 0 0
0 00 0
0 0
0 0
108
0
00 alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
R5ao, R6ao, R7ao, R8ao, R9ao, R10ao, Rllao a R12ao se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu,sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-<s-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
9·
9 9
9 99 ·· 9 9
9 9 9 9 9 9
99 ·· ·
9
9 9
999
109 s podmínkou, že kterákoliv skupina R6ao a R8ao není methyl; a s další podmínkou, že R4ao, R5ao, R6ao, R7ao a R830 nejsou vždy vodík; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4ao a R6ao; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7ao a R8ao; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9ao a R10ao
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXIII, kde R5ao, R6a0, R7ao a R8aose nezávisle vyberou z vodíku a fluoru.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXIII, kde R9ao, R10ao, r]íao a pnaosg nezávjsle vyberou z vodíku a fluoru.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzrce XXXXIVa-b
(XXXXIVa-b) kde Rlap a R2apse nezávisle vyberou z Ci-6-alkylu, Cí^-álkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z Ci^-alkylu, C2-<s-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Cí^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_w-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-é-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu,
9
9 9
999
9
9 9
110 ·
9 9 99
9
9 9 9 9 9
99 9 heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykIoalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci„6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že jestliže Rlap a R2ap jsou identické, potom nejsou methyl nebo ethyl; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty Rlap a R2ap; a kde R5ap, R6ap a R7ap jsou nezávisle vybrány z vodíku a F; a kde R4ap se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-g-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu,
111 • · · • · heteroarylu, C3-«-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, C2^-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3-io-cykloaIkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4ap není methyl.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXIVa-b, kde Rlap a R2ap nejsou identické.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVa-b
kde RIaq a R2aq se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná
112 *· 99 99 0
0 · · ·0
000 0 000
0 0 · 0 0 000
0 0 0 0 0 0 ·0· ·00 00 00 00 0 z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že Rlaq a R2aq nejsou oba methyly; a kde může být případně kovalentní vazba mezi Rlaq a R2aq; a kde R4aq, R5aq, R6aq, R7aq, R8aq, R9aq, R10aqa Rllaq se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně • · 99 ·· ·· ·· · 9 9 · 9 9 9 • · 99 99 9999
11Ο ! J ·· 9 9 9 9 9 9 999 ιΐ3 ·ϊ· ..··..· ·..· :
substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4aq a R5aq; a kde R3aq se vybere ze skupiny, kterou tvoří -C(=O)-, -C(=O)NH-, -CIL-, -CH2CH2-, -CHF-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -NH-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-, -NHC(O)2-, -NHC(=O)-, -0-, -S, -S(=0)-, -S(=0)2-; a kde může být případně kovalentní vazba mezi dvěma substituentyvybranými z R8aq, R9aq, R10aqaRllaq
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVa-b, kde je kovalentní vazba mezi substituenty Rlaq a R2aq.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVa-b, kde R4aq, R5aq, R6aqaR7aq se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru.
114 • · ·· ·Φ » • ·* · · · • * · * · · · » · · · · *· ·· ··
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVa-b, kde R3aq se vybere z -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, -NH-C(=0)-, -C(=0)-NH-, -S(O)2-NH a -NHS(=0)2-.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVI
kde Alar je N nebo C-R,Oar; a A2ar je N nebo C-R1)ar; a A3ar jeN nebo C-R12ar; a kde Rlar, R2ar, R3ar, R4ar, R5ar, R6ar, R7ar, R8ar, R9ar, R10ar, RUar a R12ar se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být připadne substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6~alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny,
115 •fe ·» fefe · « · · · fe 11 • · ·· · * · ·
1 9 9 9 19 · ··· • · · · ·· · • ·· fe· fefe « aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že jestliže Rlar a R2ar jsou identické, potom nejsou methyl nebo ethyl; a kde může být případně kovalentní vazba mezi Rlar a R2ar.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVI, kde R9ar je S(=O)2-R13ar nebo C(=O)-R13ar; a kde R13ar se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cyklo116 .:. ..........
alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVI, kde Rlar a R2ar nejsou identické.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVI, kde je kovalentní vazba mezi substituenty Rlar a R2aT.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVII
kde Rlas, R2as, R3“, R4as, R5as, Réas, R7as, R8as a R9as se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru; a kde RiOas se vybere z arylu a heteroarylu, který je případně substituován jedním nebo více substiuenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R12as se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci-e-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, -alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně • · substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R13as, R14as, R15as a R16as se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R12as, R13as, R14as, R15as a R16as nejsou všechny vodík; a 119 .:..:/=..---- ···· : kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R13as a R14as.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVII, kde R13as, R14as, Risas a pj6as jsou nezávisle vybrány z vodíku a fluoru.
V dalším aspektu se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVIII
»6at r> 7at 8at 9at , lOat llal , 12al , 13aJ T>14al r»15at , 16at (XXXXVIII) kde R3al Roai R/ai Reai Ryai RIua* Rliai R1Jai RJ4ai Rlja< R
R17ata R38at se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru; a kde R4at se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C,^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.)0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj ^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, • · ·· · heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R19at se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3. 10-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci„6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykíoalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, fluoru, jodu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu; s podmínkou, že R19at není methoxyskupina.
• · ·
121 • · · · · • · · « ·· ··
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVIII, kde R5al, R6at, R7at, R8al, R9al, R10at, Rllal, R12al, R13al, R14at, R35a‘, R16a’, R,7a,a R18aljsou všechny vodík.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce XXXXVIII, kde R4at je případně substituovaný aryl nebo heteroaryl.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIII, kde uvedená sloučenina obsahuje pouze jeden F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I-XXXXVHI, kde uvedená sloučenina obsahuje dva atomy F a výhodně tři atomy F.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIII, kde uvedená sloučenina obsahuje skupinu CF3.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIII, kde uvedená sloučenina obsahuje hydrofilní substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoři hydroxyskupina, aminoskupina, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, NHS(=O)2OH, -NHC(=O)-Rlam, -NHS(=O)2Rlam, -N(Rlam)C(=O)-R2am, -N(Rlam)S(=O)2-R2am, kde Rlam a R2am jsou nezávisle vybrány z Ci-6-alkylu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIII, kde uvedená sloučenina obsahuje část vybranou ze skupiny, kterou tvoří
Příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- (3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
122 ··· ··· ♦ ·
• · » · · t ♦ ·«♦ • * ·· *
4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2- benzensulfonyl-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarb amo vé,
4-fórc-butoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- (4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- fenoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-chlorbenzoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pyrrol-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-imidazol-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-trifluormethylsulfanylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pentafluormethyloxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-benzyloxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-benzylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4'-kyanbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4'-brombifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, bifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[3 -(4-chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-nitrofenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-heptylsulfanylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-butoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-( 1,3-dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny czs-methylfenylkarbamové, 4-(cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(4-fózr-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny czs/Zrazzs-methylfenylkarbamové,
4-[(4-fez,c-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny cis-methylfenylkarbamové, 4-[(4-fórc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny trans-methylfenylkarbamové, 4-(3,3-dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
123 tu ·
•
999 9
-benzyl-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2~oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2#-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- (2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
-(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/Y-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- methyl-2-oxo-3-fenyl-2/í-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- (2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
4- pyrrolidin-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-piperidin-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-morfolin-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(6-chlorpyridin-3 -karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-chlorfenylmethylkarbamové,
4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-chlorfenylmethylkarbamové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3 -yloxy)fenylester kyseliny (4-chlorfenyl)methylkarbamové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny ethylfenylkarbamové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny ethylfenylkarbamové, pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3,4,5-tribrompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-(4-methoxyfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
124
imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, [ 1,2,3 ]triazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- chlorpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- chlorpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- chlorpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- methylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- methylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- methylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- (4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- (4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 3 -(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 3-(4-nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-(2-nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
-(2-fluorfenyl)pyrazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- (2-fluorfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- (2-fluorfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- fenylsulfanylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-thiofen-3-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-bromimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-jodimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-methylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-fenylsulfanylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-(4-fluorfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-thiofen-2-ylimidazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2- pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2.5- dichlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-brom-2,5-dichlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2.5- dioxopyrrolidin-l-ylester kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové, 4-(l,3,5-trimethyl-177-pyrazol-4-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-kyanethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-([l,2,3,4]thiatriazol-5-ylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pentylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-methoxyethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-acetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyridin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
6-methylpyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, izochinolin-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- fenoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- acetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- acetyl-2-karbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- acetyl-3-methylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, l-oxoindan-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, benzothiazol-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, benzo[d]izoxazol-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
-(methylfenylkarbamoyl)- 177-benzimidazol-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(pyridin-3-karbony l)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3 -pyridin-3 -ylakryloyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akryloyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-diethylkarbamoyl-2-methoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- fenylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- (4-methylpiperazin-1 -karbonyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, • · · ·
126
• · · »
3- acetylaminofenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- benzoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, bifenyl-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, l//-indol-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
1,3 -dioxo-1,3 -dihydroizobenzofuran-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-morfolin-4-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5,6-dichlor-1,3-dioxo-1,3-dihydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-fenoxyacetylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[methyl(thiofen-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-butyrylaminofenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-methansulfonylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(3-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-yl)acetylamino]fenylester kyseliny, 4-fenylacetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- {[4-(methylfenylkarbamoyloxy)-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3 -karbonyljamino} fenyl ester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[(4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-hydroxybenzyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-trifluormethylbenzylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(butylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(methylfenethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[(pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-pyridin-2-ylethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-fenylaminoethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3 -methylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-cyklohexylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
127
4-cyklopropylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- (cyklohexylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- nitropyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
7-chlorchinolin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-methylizoxazol-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinoxalin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-methylchinolin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- methylchinoxalin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4,6-dimethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, izochinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, izochinolin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-nitropyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- chlorpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-(2-nitrofenyl)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-nitro-3-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4,5-dichlorpyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-(cyklohexankarbonylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2//-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-(2,2-dimethylpropionylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-(2-cyklohexylacetylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- (4-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
-(3,4-dichlorfenoxy)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
6- pyridin-2-ylmethylpyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
6-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
6-(2,4-dichlorbenzyl)pyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
128
benzotriazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, [ l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3-(2-nitrofenyl)pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 3-(4-nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 3-pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 3-thiofen-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 3-(2-fluorfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3- brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- (4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- benzoylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
-(4-dimethylaminofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4.5- dijodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-thiofen-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 2-methylsulfanylimidazol- 1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
3.5- bis-(4-methoxyfenyl)pyrazol- 1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-3 -(4-methylfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-(methylfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methy lfenylkarb amové,
4-acetylpyrazol- 1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-(4-nitrofenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-chlor-5-(4-methylfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-formylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-hydroxymethylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-fenylethynylpyrazol- 1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 2-bromimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 2-fenylsulfanylimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové, 4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamo vé, 4-(5 -trifluormethylpyridin-2-y loxy)fenylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamo vé,
129 • ·
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-p-tolylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové, 4-trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové,
4- trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové,
5- (3,3-dimethylbutyrylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-[(pyridin-2-karbonyl)amino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)pyrimidin-5-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-brompyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- (2,2-dimethylpropylkarbamoyl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
6- (3,4-dichlorfenoxy)pyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2/7-[l,3 ]bipyridinyl-6 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-(4-trifluormethylbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-(4-chlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-(4-methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-methylfenylkarbamové, 4,4-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2Z/-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-methylchinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
Zerc-butylester kyseliny {2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethyl} karbamové, 4-(2-aminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(5-dimethylaminonaftalen-1 -sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, methylester kyseliny 2-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylsulfamoyl}benzoové, 4-[2-(2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(l-methyl-l/ř-imidazol-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonylamino)ethyl]fenyl kyseliny methylfenylkarbamové,
130 • φ φ φφ φ φ φφφ φ φ φφφ • φ··
4-[2-(4-nitrobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(6-chlorimidazo[2,1 -b]thiazol-5-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(2-trifluormethoxybenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-dimethylaminosulfonylaminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-methansulfonylaminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- [2-(6-morfo lin-4-ylpyridin-3 - sulfony lamino)ethyl] feny lester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(6-fenoxypyridin-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- {2-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzensulfonylamino]ethyl} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(4-dimethylaminobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-{2-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzensulfonylamino]ethyl}fenylester kyseliny methy lfenylkarb amo vé,
4-(2-cyklohexylethylsulfamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(3-methylbutylsulfamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(l, l,3,3-tetramethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(2-dimethylaminoethyl)methylkarbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(cyklopropylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(lH-benzimidazol-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- [2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5- aminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-benzensulfonylaminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, kyselina 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanová, kyselina 2,2-dimethyl-N-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-yl]sukcinamová, 5-(3,3-dimethyl-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové 5-[3,3-dimethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-oxopentanoylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-[3,3-dimethyl-4-(pyridin-3-ylkarbamoyl)butyrylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, ·
131
5-(3,3-dimethyl-5-morfolin-4-yl-5-oxopentanoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
5-[4-(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyrylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-jodfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4'-trifluormethylbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, '-trifluormethoxybifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-pyridin-3-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5-chlorthiofen-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, '-benzylsulfamoylbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-styrylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-fenylethynylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, methyl ester kyseliny 3 -[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl] akrylové,
4-(toluen-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-( 1 -methyl- l//-imidazol-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2,5-dichlorthiofen-3 -sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5-chlor-1,3-dimethyl- l//-pyrazol-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, methylester kyseliny 2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenylsulfamoyl]benzoové,
4-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pyridin-2-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-pyridin-3-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-trifluormethylbenzyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-thiofen-3-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-thiofen-2-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(4-aminobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-{2-[(pyridin-3-karbonyl)amino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(2-dimethylaminoacetylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-(toluen-4-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
132
99 99 · • · 9 9 9 9
99 999
9 9 9 9 9 9 » 9 9999 99
999 999 9· 99 99
2-[4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl ester kyseliny methylfenylkarbamové,
4- {2-[(1 -methylpiperidin-4-karbonyl)amino]ethyl} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2-(3,4-difluorbenzensulfonyl)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
1- methyl-2-(toluen-4-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
2- [4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin kyseliny methylfenylkarbamové,
-methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, kyselina 3,3 -dimethyl-4- {2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylkarbamoyl} butanová 4- {2-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzoylamino]ethyl} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzylamino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin- l-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, ethylester kyseliny 3,3-dimethyl-4-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylkarbamoyl} butanové,
4-hydroxymethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-hydroxyethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(4-imidazol-1 -ylfenoxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxymethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(pyrazol-1 -yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(imidazol-1 -yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-oxo-27f-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(pyridin-2-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(4-imidazol-l-ylfenoxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-{2-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-(pyrazol-1 -yloxy)ethyl] fenyl ester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(imidazol-l-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(5 -methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, ·· · • · « • · · · • · · · · • · · ·· « ·· ··
133
4-(4-oxo-4fř-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamo vé,
4-[2-(pyridin-3-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-oxo-27/-pyridin- l-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(pyridin-3 -yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(1,3-dioxo-l,3-dihydropyrrolo[3,4-]pyridin-2-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-( 1 -methyl- l/7-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-tetrazol-l-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2,5-dioxopyrrolídin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(2-thioxo-277-pyridin-1 -yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(l,3-dioxo-l,3-dihydropyrrolo[3,4]pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarb amové,
4-[ 1,2,4]triazol-1 -ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-thioxo-2H-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(1-methyl- l//-imidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-tetrazol-l-ylethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(pyrimidin-2-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(l-pyridin-3-yl-l//-imidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
4-(2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny benzylmethylkarbamové a 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny benzylmethylkarbamové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny izopropylmethylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny cyklohexylmethylkarbamové,
4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny dimethylkarbamové,
4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenylester kyseliny methylpyridin-2-ylkarbamové,
134
4* 44 44 4 · 4 4 4 4 ·4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4 ·44 4 4 4 4 4 4 4 *· 4· 44 4
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-dimethylaminoethyl)methylkarbamové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (6-methoxypyridin-2-yl)methylkarbamové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (4-methoxyfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-methoxyfenyl)methylkarbamové 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-karbamoyl-4-chlorfenyl)methylkarbamové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-karbamoylfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-chlorfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2,4-difluorfenyl)methylkarbamové, a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-(2-trifluormethoxyfenyl)karbamové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny pyrrolidin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2,3-dihydroindol-l-karboxylové a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l,3-dihydroizoindol-2-karboxylové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3 -yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
2-benzensulfonyl-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-fórc-butoxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-fenoxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-(4-chlorbenzoyl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
9 9
9 9 9
9 9 999
9 9 ·
··
135 • 99
9 9 9
9 99
9 9 9 • 9 9 9
99
4-[4-(4-chlorfenyl)thíazol-2-yl]fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-pyrrol-l-ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-imidazol-l-ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové, 4-triťluormethylsulfanylfenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-pentafluormethyloxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-benzyloxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-benzylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4'-kyanbifenyl-4-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4'-brombifenyl-4-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové, bifenyl-4-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-[3 -(4-chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(4-nitrofenoxy)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-heptylsulfanylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-butoxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové, 4-(l,3-dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny czs-piperidin-1 -karboxylové, 4-(cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-(2-cyklohexylacetylamíno)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-[(4-terc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny c/s/Zranv-piperidin-1 -karboxylové,
4-[(4-/erc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny cž.s-piperidin-1 -karboxylové, 4-[(4-ferc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny Zram-piperidin-1 -karboxylové,
4-(3,3-dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
3-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-277-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/y-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
136 * 9 • · · 9 999 • 9
3-(2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2Z7-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
3- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4- methyl-2-oxo-3-fenyl-2H-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové, 3-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin- 1-karboxylové,
3- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2Jfír-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové
4- pyrrolidin-l-ylfenylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4-piperidin-l-ylfenylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4-morfolin-l-ylfenylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny piperidin-l-karboxylové, 4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny piperidin-l-karboxylové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny piperidin-l-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
3- brompyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4- brompyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
5- brompyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
3,4,5-tribrompyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4-chlorpyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4-jodpyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
-(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
-(4-nÍtrofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
3-(2-fluorfenyl)pyrazol- 1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
3- pyridin-2-ylpyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
4- fenylsulfanylpyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
3-thiofen-2-yl-pyrazol- 1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
5- thiofen-2-yl-pyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové, imidazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
2-chlorimidazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
137
• fe • fe • fe •
• • fefe • • •
• fe • • fe • fe fe •
• fefe • fefe • • fefe • fe fe · • • · •
2-bromimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
2-jodimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
2-methylimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
2-fenylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
2-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
2-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
2- pyridin-2-ylimidazol-l -ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
2,5-dichlorimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-brom-2,5-dichlorimidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2-methylpiperidin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-methylpiperidin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperidin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3 -hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro- l/T-izochinolin-2-karboxylové,
4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-l-karboxylové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3 -yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-277-chinolin-1 -karboxylové,
3- (3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-methyl-2-oxo-2ř/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
-benzyl-4-methy l-2-oxo-2ř/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-277-chinolin-1 -karboxylové,
3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2ff-chinolin-1-karboxylové,
-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
3-(2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
138
99 9 9 9 9 9 • « 9 9 99 9
9 ·9 99 999 · ·······
999 999 99 99 99 9
9 9 9 9
999
3-(4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-277-chinolin-1-karboxylové,
6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2Z/-chinolin-1 -karboxylové,
3- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1-karboxylové,
4- methyl-2-oxo-3 -fenyl-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/Z-chinolin-1 -karboxylové,
3-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2ř/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-άϋηαΐΓ0-2Ζ/-chinolin-1 -karboxylové,
3- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
4- (5 -trifluormethyl pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2jfZ-chinolin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-oxopiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[5-(4-dimethylaminofenyl)-l//-pyrazol-3-yl]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-furan-2-yl- l/Z-pyrazol-3-yl)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylaminopiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3 -hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrrolidin-l-ylpiperidin-l-karboxylové,
4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové,
139
444 444
4 4
4 4 4 • 4
44
4
444
4 4 ·
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzoylpiperidin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny [l,4']bipiperidinyl-l '-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-diethylkarbamoylpiperidin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-karbamoylpiperidin-1 -karboxylové,
4- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3 -karbamoylpiperidin-1 -karboxylové,
5- benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny 4-(fórc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -karboxylové,
5-benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové,
-trifluormethylpyridin-2-y lester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
5-(4-chlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 5-(3-methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové, 5-(4-methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 5-(2,4-dichlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
-(4-trifluormethylbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
4,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2/7-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
5-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové,
5-(3, 5-dichlorpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-aminomethylpiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzimidazol-1 -ylpiperidin-1 -karboxylové,
4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-aminofenyl)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(methylpyridin-3 -ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
140
4* 44 44 4 • 4 44 4 4 · ·
4 44 4 4 4 4444
4 4 4 4 4 4
44 44 4
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxopyrrolidin-1 -yl)pxperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(methylfenethylamino)piperidin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(benzylethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methylfenethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(cyklohexylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(ethylpyridin-4-ylmethylamino)methyljpiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(benzylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(methylpyridin-3-ylmethylamino)methy l]pip eridin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l,3-dihydroizoindol-2-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzotriazol-1 -ylpiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(cyklopropylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklohexylmethylamino)piperidin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(izopropylmethylamino)piperidin-1-karboxylové,
4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové,
4,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-27/[l,3']bipyridinyl-6'-yl kyseliny piperidin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methyl-(2-pyridin-4-ylethyl)amino]piperidin-1 -karboxylové, • Φ · • · · · · · · • · ·· · · · · • · · · · · · · ··· • · Φ · · · · ·· ·· ·· ·
141
4-(5-trífluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylpyridin-4-ylmethylamino)pip eridin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin~2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[cyklopropyl-(2-fluorbenzyl)amino]piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylmethylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylmethylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-hydroxypiperidin- 1-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4- {3 -[ 1 -(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yljpropyl }piperidin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyrrolidin-l-ylethyl)piperidin-l-karboxylové,
4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové, 4-[2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)ethyl]fenyl kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
4-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové,
4-pyridin-2-ylmethylfenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
4-pyridin-3 -ylmethylfenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
4-(4-trifluormethylbenzyl)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-aminofenyl)piperidin-l-karboxylové,
4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-fenylpiperidin-l-karboxylové a 4-(5-Methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-277-pyridin-1 -karboxylové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methylpiperazin-1 -karboxylové,
142
99 «9
9 9 9 9 9 •999 99 • · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 9
9999
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluonnethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyrrolidinokarbonylmethyl)piperazin-1 -karboxylo vé,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-fenylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(izopropylaminokarbonylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-ethylpiperazin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-propylpiperazin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-butylpiperazin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-triťluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(difenylmethyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kysel iny 4-(3 -trifluormethylfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
9*
143 • · • · · ♦ 999
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxy fenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[3-trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-methylendioxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyridin-4-yl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-acetylfenyl)piperazin-l -karboxylové,
4-(5-trifíuormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1 -karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
3- brompyrazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
4- brompyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
5- brompyrazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
3,4,5-tribrompyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l -karboxylové,
4-chlorpyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
4-jodpyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
-(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
-(4-nitrofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
-(2-fluorfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
144
0 0 0 0 0 0 0 00 ··
0 0 0 00
0 • 00 0 00· 0 0 0
-pyridin-2-ylpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l -karboxylové,
4-fenylsulfanylpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
-thiofen-2-yl-pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
-thiofen-2-yl-pyrazol-1 -yl ester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, imidazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
2-chlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
2-bromimidazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
2-jodimidazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
2-methylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
2-fenylsulfanylimidazoI-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 2-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 2-thiofen-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 2-pyridin-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
2,5-dichlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
4-brom-2,5-dichlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
4- brom-2-chlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
5- (4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 5-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 5-thiofen-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 5-pyridin-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(5 -chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-3 -ylmethylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(difenylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fórc-butylbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
145
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-thienylethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l-fenyl ethyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-oktylpiperazin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin
1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-fenethylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -fenylpropyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fenylbutyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-chlorfenylester kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové,
4-chlorfenylester kyseliny 4-(4-fenylbutyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-karboxylové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-( 1 -ethylpropyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cykloheptylpiperazin-1 -karboxylové,
146
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1-karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(4-methylbenzyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(3 -chlor-5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-l-karboxylové, pyrazol-l-ylester kyseliny 4-fenylpiperazin-l-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové, pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové, pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzo[ 1,3 ]dioxol-5-ylpiperazin-1 -karboxylové,
4-jodpyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-1 -karboxylové,
4-jodpyrazol- 1-ylester kyseliny 4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l -karboxylové,
4-jodpyrazol-1-ylester kyseliny 4-fenylpiperazin-l-karboxylové,
4-j odpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové,
4-jodpyrazol-1-ylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-karboxylové,
4-jodpyrazol- 1-ylester kyseliny 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methyl-1,4-diazepan-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzyl-l,4-diazepan-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(3 -chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydroíuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(3 -chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylmethylpiperazin-1-karboxylové,
147
4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(3 -chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-naftalen-1 -ylmethylpiperazin-1 -kar boxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-cyklohexylethyl)piperazin-l-kar boxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-[2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1-karboxylové,
4-[2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trÍťluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethyl [ 1,4]diazepan-1 -karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyrazin-2-yl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(benzoizothiazol-3-yl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-y loxy)fenylester kyseliny 4-(3 -trifluormethylfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5 -chlor-2-methylfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-( 1 -methylpiperidin-4-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-bifenyl-4-ylmethyl[ 1,4]diazepan-1 -karboxylové,
148 • · · · · · · • · · · · · · · • · ·· · · · · · · · I • · · · · · · • ·· · · ·· ·
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-dimethylaminonaftalen-1 -sulfonyl)piperazin-1 -karboxylová,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-methoxybenzyl)piperazin-l-kar· boxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylester kyseliny 4-(3-fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 5-(4-trifluormethoxybenzyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-triťluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-2-karboxylové,
4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1-karboxylové, 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-l -karboxylové,
4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-karboxylové,
4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-pyridin-3 -ylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-l-karboxylové,
4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
149
4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylacetyl)piperazin-l-karboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester fórc-butylesteru kyseliny piperazin-1,4-dikarboxylové,
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylacetyl)piperazin-l-karboxylové a
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-4-ylethyl)piperazin-l-karboxylové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-(5-trifluormethylpyridÍn-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3 -yloxyjfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2- benzensulfonyl-4-(3 -chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4 -karboxylové,
4-Zerc-butoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3- (4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-277-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4- fenoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(4-chlorbenzoyl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-pyrrol-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-imidazol-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(3 -chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-trifluormethylsulfanylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-pentafluormethyloxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-benzyloxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, • · • · ·
150 • · · • ····
4-benzylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4'-kyanbifenyl-4-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4'-brombifenyl-4-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, bifenyl-4-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-[3 -(4-chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé,
4-(4-nitrofenoxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-heptylsulfanylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-butoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(l ,3-dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny czs-morfolin-4-karboxylové, 4-(cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[(4-terc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny cis/írans-morfolin-4-karboxylové,
4-[(4-/erobutylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny cz.s-morfolin-4-karboxylové, 4-[(4-ferc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny Zram-morfolin-4-karboxylové, 4-(3,3-dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-benzyl-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2íf-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z7-chromen-7-ylester kyseliny tnorfolin-4-karboxylové,
3- (2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2Z7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin4- karboxylové,
3- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4- methyl-2-oxo-3 -fenyl-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé, 3-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
151
-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-(5,7-bis-trifluormethyl[l,8]naftyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-pyrrolidin-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-piperidin-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-morfolin-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-[(6-chlorpyridin-3 -karbonyl)amino]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[(6-chlorpyridin-3 -karbonyl)amino]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2,6-dimethylmorfolin-4-karboxylové, pyrazol-l-yíester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3- brompyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4- brompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
5- brompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3,4,5-tribrompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-chlorpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-(4-methoxy fenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé,
3-(4-nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-(2-fluorfenyl)pyrazol-l -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3- pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3-thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
5- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, imidazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-bromimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-jodimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-methylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-fenylsulfanylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé, • 9
9 9
999«
152
2-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2.5- dichlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-brom-2,5-dichlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4- brom-2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
5- (4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
5-(4-fluorfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny morfblin-4-karboxylové,
5-thiofen-2-ylimidazol-l -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
5-pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, imidazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-bromimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2-fenylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
2- (4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-brompyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
3.4.5- tribrompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
-(4-methoxy fenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé,
3- thiofen-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové a
4- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 1 -oxo- lÁ4-thiomorfolin-4-karboxy lové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou.
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-p-tolylkarbamové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové,
4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny 4-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-l-karboxylové, 4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 2,6-dimethylmorfolin-4-karboxylo vé, 4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny kyseliny thiomorfolin-4-karboxylové, • · · • ···· ·· • · · • ·· • · · • · · ·· ··
4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 3,5-dimethylmorfolin-4-karboxylové,
4- jodpyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové,
2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové, a
5- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové.
Dalšími příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou:
/V-methyl-/V-fenyl-5-hexylsulfanyl-3-p-tolyl[l,2,4]triazol-l-karboxamid,
A/-methyl-7V-fenethyl-5-ethyl-3 -(4-chlorfenyl)[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid, [3 -(4-chlorfenyl)-5-methylsulfanyl[ 1,2,4]triazol-1 -yl]morfolin-4-ylmethanon, jV,7V-dimethyl-5-methylsulfanyl-3 -naftalen-2-yl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid,
N, /V-dimethyl-3 -(4-chlorfenyl)-5-ethylsulfanyl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid a
7V)2V-dimethyl-3-bifenyl-4-yl-5-methylsulfanyl[l,2,4]triazol-l-karboxamid.
Předkládaný vynález také zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII, které vykazují řadu farmakologicky žádaných vlastností.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají rozpustnost ve vodě alespoň 0,5 mg/1, výhodně alespoň 2 mg/1, výhodněji alespoň 10 mg/1, ještě výhodněji alespoň 50 mg/1 a nejvýhodněji alespoň 200 mg/1, jak bylo stanoveno při 25 °CapH7,0.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají rozpustnost ve vodě alespoň 0,5 mg/1, výhodně alespoň 2 mg/1, výhodněji alespoň 10 mg/1, ještě výhodněji alespoň 50 mg/1 a nejvýhodněji alespoň 200 mg/1, jak bylo stanoveno při 25 °C a pH 2,0.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají hodnotu IC50 ne větší než 5 μΜ, jak bylo stanoveno zkouškou 3190.2 nebo 3180.1 popsanou v tomto dokumentu.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají hodnotu IC50 menší než 1 μΜ, výhodně menší než 500 nM, výhodně menší než 100 nM, výhodně menší než 50 nM, výhodněji menší než 25 nM, výhodněji menší než 10 nM a ještě výhodněji menší než 5 nM, jak bylo stanoveno zkouškou 3190.2 nebo 3180.1 popsané v tomto dokumentu.
• 4» ·
154
4· »
•
4
4 4
4··4 4 ·
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které jsou ionizovány při pH 7,0.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají pKa v rozsahu 8 až 12, výhodně 9 až 12, výhodněji 10 až 12.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají molární hmotnost ne větší než 1000 D.
V dalším provedení se vynález týká sloučenin obecných vzorců I-XXXXVIII, které mají molární hmotnost menší než 750 D, výhodně menší než 500 D, výhodněji menší než 400 D, výhodněji menší než 300 D a ještě výhodněji menší než 250 D.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I
kde R1 se vybere z vodíku, Ci^-alkylu, C«-alkenylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
R2 se vybere z Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cj-g-heterocyklylu a C3.!0-cykloaikylu, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenyiu, arylu, heteroarylu, C38-heterocyklylu a C3-]o-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Cí^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C]^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny,
155
kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny, a kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázány; a
XjeOneboS;a
L js skupina tak, že -C(=:X)-L je hydrolyzovatelná skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát nebo jejich tautomerní formy, stereoizomery, směs stereoizomerů, včetně racemické směsi nebo polymorfu pro inhibici lipolytické aktivity lipázy senzitivní vůči hormonům proti triacylglycerolům, diacylglycerolům, cholesterolacylesterům nebo steroidacylesterům.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití sloučeniny obecného vzorce I
R'
N
(O
156 • 9
♦ · 9 • 9
9 9
999· 9 · kde R1 se vybere z vodíku, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
R2 se vybere z Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázány; a
157 ·· ·· • · • 44 • ·
4 • 4 4 4 4
444· 4 ·
Xje O nebo S; a
L js skupina tak, že -C(=X)-L je hydrolyzovatelná skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát nebo jejich tautomerní formy, stereoizomery, směs stereoizomerů, včetně racemické směsi nebo polymorfů pro přípravu léčiva pro léčbu kterékoli choroby, kde je to žádoucí, k modulaci úrovně mastných kyselin, glycerolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu, insulinu a/nebo glukózy v plazmě a/nebo modulaci ukládání intracelulárního triacylglycerolu a nebo cholesteroesteru, intracelulární úrovně mastných kyselin, esterů mastných kyselin, jako jsou diacylglyceroly, fosfatidové kyseliny, acyl-CoA' s dlouhým řetězcem a rovněž citrátové nebo malonyl-CoA; a/nebo zvýšení citlivosti vůči insulinu v adipózové tkáni, skeletovém svalstvu nebo pankreatických β buňkách; a/nebo modulaci sekrece insulinu z pankreatických β-buněk.
Další aspekt vynálezu se týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu farmaceutického léčiva.
V jednom provedení se vynález týká uvedeného použití, kde uvedená choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, diabetes typu 1 a 2; metabolický syndrom X, zhoršená tolerance vůči glukóze, hyperglykemie, dyslipidemie, obezita, abnormality lipoproteinového metabolismu a jakákoliv jejich kombinace.
Další aspekt předkládaného vynálezu je farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu obecného vzorce I ·« ·
kde R1 se vybere z vodíku, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu a C3-io-cykloa]kylu, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
R2 se vybere z Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_!o-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny,
159 ·· ··· • »9 · ·
9 ·
9 9 9 9 ·99· • · kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, z ♦ 1 2 z za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R a R vázány; a
Xje O nebo S; a
L js skupina tak, že -C(=X)-L je hydrolyzovatelná skupina;
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo jejich farmaceuticky přijatelný solvát nebo jejich tautomerní formy, stereoizomery, směs stereoizomerů, včetně racemické směsi nebo polymorfu.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde Xje O.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, zahrnujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde Xje O.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L obsahuje O, přes který se váže L k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, zahrnujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L obsahuje O, přes který se váže L k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L obsahuje N, přes který se váže L k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, zahrnujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L obsahuje N, přes který se váže L k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků, obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde L se vybere ze skupiny, kterou tvoří φφ φ φ φ φ φ ♦ · * φ φ φφφφ φ * · φφ «
160 »
φ φφφ «φ φ
φ · φφ
Φ· φφ φφ
161
Ra1
«· ··
H.F • · • · · • ···· • · • ♦
·· ·
kde Y je O nebo S; a
Ral, Ra2, R“3, Ra4, Ra5 a Ra6 se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C] ^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkeriylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a CYio-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]_6-alkylu, C2_6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde alespoň jedna ze skupin Rai,
Ra2, R43, Ra4, Ra5 a je F ·· · • ·
163 • ··
9 · ·
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L je případně substituovaná -O-fenyl skupina, přes kterou se L váže k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou navzájem vázány kovalentně tak, že skupina R^N-R2 tvoří piperazin, přičemž uvedený piperazin se váže k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 a R2 jsou navzájem vázány kovalentně tak, že skupina RJ-N-R2 tvoří piperidin, přičemž uvedený piperidin se váže k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, C2-6-alkenyl a C3-6-cykloalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je methyl.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je fenyl.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu
Λ obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R je heteroaryl.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde R1 je methyl a R2 je fenyl.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L je případně substituovaná -O-fenyl skupina, přes kterou se L váže k C v obecném vzorci I a R1 a R2 se navzájem váží kovalentně, takže skupina R^N-R2 tvoří piperazinový kruh, kde uvedený piperazinový kruh je vázán k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L je případně
164 substituovaná -O-fenyl skupina, přes kterou se L váže k C v obecném vzorci I a R1 a R2 se navzájem váží kovalentně, takže skupina R^N-R2 tvoří piperidinový kruh, kde uvedený piperidinový kruh je vázán k C v obecném vzorci I.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina L je případně substituovaná -O-fenyl skupina, přes kterou se L váže k C v obecném vzorci I a R1 je methyl a R2 je fenyl.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde pKa skupiny L je mezi 4 a 12, mezi 6 a 12, mezi 7 a 12, mezi 8 a 12, výhodně mezi 8,5 až 11,5 a nejvýhodněji mezi 9,0 až 11,0.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I, kde podání uvedené sloučeniny je orální podání.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I a použití sloučeniny obecného vzorce I nasální, transdermální, pulmonální nebo parenterální cestou.
V dalším aspektu se vynález týká způsobu léčení jakékoliv choroby, kde je žádoucí inhibovat lipolytickou aktivitu lipázy senzitivní vůči hormonům proti triacylglycerolům, diacylglycerolům, cholesterolacylesterům nebo steroidacylesterům, kde uvedený způsob zahrnuje použití jak je popsáno shora.
V dalším provedení se vynález týká způsobu léčení jakékoliv choroby, kde je žádoucí modulovat úroveň mastných kyselin v plasmě nebo modulovat nakládání, ukládání a oxidaci intracelulární mastné kyseliny a cholesterolu, kde uvedený způsob zahrnuje použití jak je popsáno shora.
V dalším provedení se vynález týká uvedené metody, kde uvedená choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, diabetes typu 1, diabetes typu 2, metabolický syndrom X, zhoršená tolerance vůči glukóze, hyperglykemie, dyslipidemie, obezita, abnormality lipoproteinového metabolismu a jakákoliv jejich kombinace.
V dalším aspektu se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVHI nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde způsob zahrnuje reakci vhodného alkoholu • ·
165 • · · • · « ·· *·
Rz-OH s vhodným karbamoylačním činidlem, Lv-C(=O)-NrxRy, v rozpouštědle podle reakčního schématu Pj
Rx 1 Báze/ rozpouštědlo Rx 1
/OH Lv. .N. Rz^ + YY Ry ... ...... ,0. ,N. r2- Y Ry
O 0
a izolaci disubstituovaného karbamátového produktu.
V jednom provedení se vynález týká způsobu Pi, kde uvedené karbamoylační činidlo
Rx
Lv Ň
Y o
se vybere ze skupiny, kterou tvoří
o
Rx γ’Υ o
V dalším provedení se vynález týká způsobu podle schématu Pj, kde uvedené rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří tetrahydrofuran, dimethylformamid a N-methylpyrolidon.
V dalším provedení se vynález týká způsobu podle schématu Pj, kde uvedená báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří triethylamin, N,N-diizopropyl-N-ethylamin a DABCO.
V dalším aspektu se vynález týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce II (II)
RzZ Xr3 kde R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří CY-alkyl, C2.6-alkenyl a C3.!0-cykloalkyl, přičemž každý z nich je případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
R se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, C2.6-alkenyl, aryl, heteroaryl, Cs-s-heterocyklyl a C3.io-cykloalkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, • ·
halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázány; a
R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, sulfanyl, sulfoskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3„8-heterocyklyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z nich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.g-alkylu, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-)o-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cyklo alkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Ca^-heterocyklylu a C3.io-cyklo alkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.s-heterocykl ylu a C3.]o-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cyklo· alkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
X je O nebo S; nebo sloučeniny podle kteréhokoliv vzorce IH-XXXXVIII; nebo nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
kde uvedený způsob zahrnuje zpracováni vhodného aminu, R'-NH-R2, s vhodným acylačním činidlem, Y-C(=X)-R3, v rozpouštědle, v přítomnosti báze podle reakčního schématu P2
V jednom provedení se vynález týká postupu podle schématu P2, kde Y je Cl.
V dalším provedení se vynález týká postupu podle schématu P2, kde R3 je aryloxyskupina.
• · · 4 ··<
168
V dalším provedení se vynález týká postupu podle schématu P2, kde uvedené rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří diethylether, tetrahydrofuran a dichlormethan.
V dalším provedení se vynález týká postupu podle schématu P2, kde uvedená báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří trimethylamin, triethylamin, ethyldiizopropylamin a 1,4-diazabicyklo [2.2.2] oktan.
V dalším provedení se vynález týká postupu podle schématu P2, kde uvedená báze je přítomná jako funkční skupina v jednom nebo obou substituentech R1 a R2, a tak tvoří sůl s kyselinou H-Y.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká farmaceutického prostředku, obsahujícího sloučeninu obecných vzorců I-XXXXVTH nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
V jednom provedení se vynález týká farmaceutického prostředku, kde uvedený prostředek je v jednotkové dávkové formě, obsahující od okolo 0,05 do okolo 2000 mg, výhodně od okolo 0,1 do okolo 500 mg a ještě výhodněji od okolo 1,0 do okolo 100 mg sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro použití jako léčiva k inhibici lipolytické aktivity lipázy senzitivní vůči hormonům proti triacylglycerolům, diacylglycerolům, cholesterolacylesterům nebo steroidacylesterům, kde uvedený prostředek obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv vzorce I-XXXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a ředidlem.
V dalším provedení se vynález týká farmaceutického prostředku pro orální, nasální, transdermální, pulmonámí nebo parenterální podání.
V dalším aspektu se vynález týká použití sloučeniny podle kteréhokoliv vzorce I-XXXXVni pro přípravu léčiva k inhibici lipolytické aktivity lipázy senzitivní vůči hormonům proti triacylglycerolům, diacylglycerolům, cholesterolacylesterům nebo steroidacylesterům.
V jednom provedení se vynález týká uvedeného použití, přičemž se použijí další antidiabetická léčiva, léčiva proti obezitě, antihypertenzivní léčiva nebo léčiva regulující chuť.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká sloučeniny podle kteréhokoliv vzorce IXXXXVIII pro přípravu léčiva pro léčbu kterékoli choroby, kdeje to žádoucí, k • 44
169 modulaci úrovně mastných kyselin, glycerolu, LDL cholesterolu, HDL cholesterolu, insulinu a/nebo glukózy v plazmě; a/nebo modulaci ukládání intracelulárního triacylglycerolu a nebo cholesteroesteru, intracelulámí úrovně mastných kyselin, esterů mastných kyselin, jako jsou diacylglyceroly, fosfatidové kyseliny, acyl-CoA' s dlouhým řetězcem a rovněž citrátové nebo malonyl-CoA; a/nebo zvýšení citlivosti vůči insulinu v adipózové tkáni, skeletovém svalstvu nebo pankreatických β buňkách; a/nebo modulaci sekrece insulinu z pankreatických β-buněk.
V jednom provedení se vynález týká uvedeného použití, kde uvedená choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, diabetes typu 1 a 2; metabolický syndrom X, zhoršená tolerance vůči glukóze, hyperglykemie, dyslipidemie, obezita, abnormality lipoproteinového metabolismu a jakákoliv jejich kombinace.
V dalším provedení se vynález týká použití sloučeniny podle kteréhokoliv obecného vzorce IXXXXVIII nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva.
V dalším provedení se vynález týká způsobu léčby choroby pacienty, kde je požadována modulace lipázy senzitivní vůči hormonům, kde způsob zahrnuje podání uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv obecného vzorce I-XXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
V jednom provedení se vynález týká uvedené metody, kde uvedené podání se provede orálně, nasálně, transdermálně, pulmonálně nebo parenterálně.
V jiném provedení se vynález týká uvedené metody, kde uvedená choroba se vybere ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, diabetes typu 1 a 2, metabolický syndrom X, zhoršená tolerance vůči glukóze, hyperglykemie, dyslipidemie, obezita, abnormality lipoproteinového metabolismu a jakákoliv jejich kombinace.
V dalším provedení se vynález týká uvedené metody, kdy se pacientovi podá další antidiabetické léčivo, léčivo proti obesitě, antihypertenzivní léčivo nebo léčivo regulující chuť.
• · · • »··«
170
Předkládaný vynález také zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu. Takovéto soli zahrnují farmaceuticky přijatelné adiéní soli kyselin, farmaceuticky přijatelné adiční soli bází, farmaceuticky přijatelné soli kovů, amonné soli a alkylované amoniové soli. Adiční soli kyselin zahrnují soli anorganických kyselin a rovněž soli organických kyselin. Reprezentativní příklady vhodných anorganických kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu fosforečnou, kyselinu sírovou, kyselinu dusičnou a podobně. Reprezentativní příklady vhodných organických kyselin zahrnují kyselinu mravenčí, kyselinu octovou, kyselinu trichloroctovou, kyselinu trifluoroctovou, kyselinu propionovou, kyselinu benzoovou, kyselinu skořicovou, kyselinu citrónovou, kyselinu filmařovou, kyselinu glykolovou, kyselinu mléčnou, kyselinu maleinovou, kyselinu jablečnou, kyselinu malonovou, kyselinu mandlovou, kyselinu, šťavelovou, kyselinu pikrovou, kyselinu pyrohroznovou, kyselinu salicylovou, kyselinu jantarovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu ethansulfonovou, kyselinu vinnou, kyselinu askorbovou, kyselinu pamoovou, kyselinu bismethylensalicylovou, kyselinu ethandisulfonovou, kyselinu glukonovou, kyselinu citrakonovou, kyselinu aspartovou, kyselinu stearovou, kyselinu palmitovou, EDTA, kyselinu glykolovou, kyselinu p-aminobenzoovou, kyselinu glutamovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu p-toluensulfonovou, sulfáty, dusičnany, fosforečnany, chloristany, boritany, acetáty, benzoáty, hydroxynaftoáty, glycerofosfáty, ketoglutaráty a podobně. Další příklady farmaceuticky přijatelných solí anorganických nebo organických kyselin zahrnují farmaceuticky přijatelné soli uvedené v J. Pharm. Sci. 1997, 66, 2, kteiý je zde uveden jako odkaz. Příklady solí kovů zahrnují soli lithia, sodíku, draslíku, hořčíku, zinku, vápníku a podobně. Příklady aminů a organických aminů zahrnují amonium, methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, diethylamin, propylamin, butylamin, tetramethylamin, ethanolamin, diethynolamin, triethanolamin, meglumin, ethylendiamin, cholin, ΛζΑ'-dibenzylethylendiamin, A-benzylfenylethylamin, jV-methyl-D-glukamin, guanidin a podobně. Příklady kationtových aminokyselin zahrnují lysin, arginin, histidin a podobně.
Farmaceuticky přijatelné soli se připraví reakcí sloučeniny vzorce I-XXXXVIII s 1 až 4 ekvivalenty báze, jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, fórc-butoxid draselný, hydroxid vápenatý, hydroxid hořeěnatý a podobně, v rozpouštědlech, jako je ether, THF, methanol, fórc-butanol, dioxan, izopropanol, ethanol a podobně. Může se rovněž použít směs rozpouštědel. Mohou se také použít organické báze, jako lysin, arginin, diethanolamin, cholin, guanidin a jejich deriváty. Alternativně se kyselé adiční soli, kde jsou aplikovatelné, připraví
171
99
9 9
9·
9 ·
9 ·
9 9 9 9
999 9 * •
zpracováním s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina maleinová, kyselina salicylová, kyselina hydroxynaftoová, kyselina askorbová, kyselina palmitová, kyselina jantarová, kyselina benzoová, kyselina benzensulfonová, kyselina vinná a podobně, v rozpouštědlech, jako je ethylacetát, ether, alkoholy, aceton, THF, dioxan, atd. Mohou se rovněž použít směsi rozpouštědel.
Stereoizomery sloučenin, tvořící část předkládaného vynálezu se mohou použít za použití reakčních složek v jejich jednotlivé enantiomemí formě v postupu, kde to je možné nebo provedením reakce v přítomnosti reakčních činidel a katalyzátorů v jejich jednotlivé enantiomerní formě nebo rozdělením směsi stereoizomerů obvyklými způsoby. Některé z výhodných metod zahrnují použití mikrobiálního dělení, enzymatického dělení, dělení diastereomemích solí vzniklých s chirálními kyselinami, jako je kyselina mandlová, kafrsulfonová, vinná, mléčná a podobně kde to je možné, nebo chirálními bázemi, jako je brucin, (R)- neo (Áj-fenylethylamin, alkaloidy chinové kůry a jejich deriváty a podobně. Obvykle používané metody uvádí Jaques a kol. v „Enantiomers, Racemates and Resolution“ (Wiley Interscience, 1981). Specifičtěji, sloučenina obecného vzorce I se může konvertovat na 1:1 směs diastereoizomerních amidů zpracováním s chirálními aminy, aminokyselinami, aminoalkoholy odvozenými od aminokyselin; konvenční reakční podmínky mohou být použity ke konverzi kyseliny na amid; diastereomery se mohou separovat buď frakční krystalizací nebo chromatografií a stereoizomery sloučenin vzorců I-XXXXV11I se mohou připravit hydrolýzou čistého diastereomerního amidu.
Různé polymorfy sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIH tvořící část předkládaného vynálezu se mohou připravit krystalizací sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII při různých podmínkách; krystalizací při různých teplotách; různými způsoby chlazení, od velmi pomalého k velmi rychlému chlazení během krystalizace. Polymorfy se také mohou získat zahříváním nebo tavením sloučeniny, následované pozvolným nebo rychlým chlazením. Přítomnost polymorfu může být stanovena NMR spektroskopií, IR spektroskopií, diferenční skanovací kalorimetrií, difrakcí rentgenového záření prášku nebo takovými dalšími technikami.
172 • 0
0 • 000
Předkládaný vynález také zahrnuje prekurzory sloučenin podle vynálezu, u kterých po podání dojde metabolickými procesy k chemické přeměně, dříve než se stanou farmakologicky aktivními sloučeninami. Obecně takové prekurzoiy budou funkčními deriváty sloučenin obecného vzorce I, které jsou snadno přeměnitelné in vivo na požadovanou sloučeninu obecného vzorce I-XXXXVHI. Běžné postupy výběru a přípravy vhodných prekurzorových derivátů jsou popsány například v „Design of Prodrugs“, vyd. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Vynález také zahrnuje aktivní metabolity sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká farmaceutických prostředků, obsahujících jako aktivní složku alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její jakýkoli optický nebo geometrický izomer nebo tautomerní formu, včetně jejich směsí nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl, společně s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly.
Dále, vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIII nebo jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymerů, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich farmaceuticky přijatelných solvátů pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci chorob, kde je žádoucí snížení FFA v plazmě, jako jsou stavy uvedené shora.
V dalším aspektu se předkládaný vynález týká způsobu léčení a/nebo prevence diabetů typu 2, rezistence k inzulínu, metabolického syndromu X, zhoršené tolerance vůči glukóze, dyslipidemie a abnormalit lipoproteinového metabolismu.
Ještě v dalším aspektu se předkládaný vynález týká použití jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I-XXXXVIII nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčbu a/nebo prevenci diabetů typu 2, rezistence k insulinu, metabolického syndromu X, zhoršené tolerance vůči glukóze, dyslipidemie a abnormalit lipoproteinového metabolismu.
Ještě v dalším aspektu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro zpoždění nebo k prevenci postupu ze zhoršené tolerance ke glukóze k diabetů typu 2.
φφ · φ φ · · φ φ · · φφφ φ ΦΦ·· φ · · J • Φ ·
173 • φφ φφ • · · • · • · · • · · φφ
Ještě v dalším aspektu jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné pro zpoždění nebo k prevenci postupu z diabetů typu 2, který nevyžaduje insulin k diabetů typu 2 vyžadující insulin.
V dalším aspektu předkládané sloučeniny snižují úrovně triglyceridů a jsou proto užitečné pro léčbu a/nebo prevenci chorob a nemocí jako jsou diabet a/nebo obesita.
Ještě v dalším aspektu jsou sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVin užitečné pro léčbu hyperglykemie, zvýšené úrovně HbAic, hyperinsulinemie, diabetů typu 1,5, latentního autoimmuního diabetů dospělých a dospívajících, apoptózy beta-buněk, diabetů indukovaného chemochromatózou, zhoršené tolerance ke glukóze, zhoršené úrovně glukózy při půstu, metabolického syndromu X, odolnosti vůči insulinu, zhoršené tolerance vůči lipidům, diabetů souvisejícímu s cystickou fibrózou, polycystického syndromu vaječníku a gestationálního diabetů.
Ještě v dalším aspektu jsou sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII užitečné pro léčbu obesity, dyslipidemie, diabetické dyslipidemie, hyperlipidemie, hypertriglyceridimie, hyperlipoproteinmie, hypercholesterolemie, hypertenze, esenciální hypertenze, akutní hypertenzivní náhlé příhody, ateriosklerózy, restenózy, přerušovaného kulhání (atherosclerosis oblitterens), kardiovaskulární choroby, kardiomyopatie, srdeční hypertrofie, levé ventrikulární hypertrofie, choroby koronární artérie, začínající choroby koronární artérie, srdeční nedostatečnosti, tolerance cvičení, chronického srdečního selhání, mírného chronického srdečního selhání, arytmie, srdeční dysrytmie, synkopie, srdečního záchvatu, infarktu myokardu, infarktu myokardu vlny Q, mrtvice, akutního koronárního syndromu, angíny pectoris, nestabilní angíny, reokluse srdečního bypasu, diastolické dysfunkce, systolické dysfunkce, srdeční nekrózy non-Q-vlny, katabolických změn po chirurgickém zákroku, akutní pankreatidy, a dráždivého střevního syndromu.
Ještě v dalším aspektu se mohou sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII použít pro léčbu diabetické retinopatie, retinopatie pozadí, preproliferační retinopatie, proliferační retinopatie, makulárního edému, kataraktu, nefropatie, nefrotického syndromu, diabetické nefropatie, mikroalbuminurie, neuropatie, diabetické neuropatie, distální symetrické sensorimotorové polyneuropatie a diabetické autonomní neuropatie.
·* • · • ·* • · • · 9 · ♦· ··
174 t ·
9 9
9999 9 ·
Ještě v dalším aspektu jsou sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVin užitečné pro zvýšení počtu beta-buněk u pacienta, zvýšení velikosti beta-buněk u pacienta nebo stimulaci proliferace beta-buněk, modulaci funkce beta-buněk a sekreci insulinu u pacienta v případě takové potřeby, kde způsob spočívá v podání pacientovi, v případě potřeby, účinného množství sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVHI.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro snížení tělesné hmotnosti u pacienta v případě takové potřeby.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro hmotnostní neutrální léčbu shora uvedených nemocí bez ovlivňování tělesné hmotnosti.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro redistribuci tuku u pacienta v případě takové potřeby.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro redistribuci centrálního tuku u pacienta v případě takové potřeby.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro snížení nebo prevence centrální obesity.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro snížení postprandiálních odchylek lipidu v séru.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro léčbu chorob spojených s oxidací mastných kyselin, jako je MCAD.
Ještě v dalším aspektu jsou sloučeniny jsou sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII považovány za užitečné pro léčbu nemoci, stavu nebo choroby, kde cholesterol je prekurzor. Takové nemoci, stavy nebo choroby se mohou vztahovat k testosteronu, například mužské antikoncepci, nadbytečné úrovni testosteronu, PCOS a rakovině prostaty. Mohou se také vztahovat ke kortisolu nebo kortikotropinu, například Cushingově nemoci.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro léčbu rakoviny. Tak se mohou sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVHI použít pro léčby inzulomu (nádory Langerhansových ostrůvků slinivky břišní), například maligních inzulomů a násobných inzulomů, adipózy buněčných karcinomů, například lipokarconomu.
Sloučeniny podle vynálezu jsou také považovány za užitečné pro léčbu pchaechromocytomu a dalších nemocí se zvýšenou inkrecí katecholaminu.
175
999
9 9
9 9 9 *· 9 ·* • 9 9 9 • 9 9<99 · ·
Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné pro léčbu rakoviny prostaty, například adenokarcinomu.
V dalším aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVin užitečné pro léčbu hepatické steatózy.
V dalším aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVHI užitečné pro léčbu cirhózy.
V dalším aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII užitečné pro léčbu AIDS nebo nemoci, stavu nebo choroby příbuzné s AIDS.
V dalším aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVin užitečné pro léčbu lipodystrofie.
V dalším aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIII užitečné pro léčbu laktické acidózy.
V dalším aspektu mohou být sloučeniny obecného vzorce I-XXXXVIH užitečné pro léčbu nemocí, stavů nebo chorob CNS.
Tak se mohou sloučeniny podle vynálezu použít pro léčbu Parkinsonovy choroby, Alzheimerovy choroby, ADHD (hyperaktivita spojená s deficitem pozornosti), stravovací choroby, jako je anorexie, deprese, úzkost, choroby paměti, úbytek poznání spojený s věkem, mírné zhoršení poznání a schizofrenie.
Ještě v dalším aspektu mohou být sloučeniny podle vynálezu užitečné pro léčbu zánětlivých nemocí, například revmatické artritidy, psoriázy, syndromu systémové zánětlivé odezvy, sepse a podobně.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s jedním nebo více farmakologicky aktivními substancemi, vybranými z činidel proti obesitě, antidiabetik, antihypertenzivních činidel, činidel pro léčbu a/nebo prevenci komplikací, které vznikající z diabetů nebojsou spojené s diabetem, a činidly pro léčbu a/nebo prevenci komplikací a chorob vznikajících z obezity nebo které jsou spojené s obesitou.
Tak v dalším aspektu vynálezu předkládané sloučeniny mohou být podávány v kombinacemi s činidly proti obezitě nebo činidly regulující chuť.
φφ φφ
176 φ φ φ φ φ • φ « φ φφφ φ φφφφ
φφφ
Taková činidla mohou být vybrána ze skupiny zahrnující agonisty CART (kokainový amfetaminový regulovaný přepis), antagonisty NPY (neuropeptid Y), angonisty MC4 (melanocortin 4), orexinové antagonisty, agonisty TNF (faktor nekrózy nádoru), agonisty CRF (faktor uvolňující kortikotropin), antagonisty CRF BP (protein, vázající se k faktoru uvolňujícímu kortikotropin), agonisty urocortinu, β3 agonisty, agonisty MSH (hormon stimulující melanocyty), antagonisty MSH (hormon koncentrující melanocyty), agonisty CCK (cholecystokinin), inhibitory opětného příjmu serotoninu, inhibitory opětného příjmu serotoninu a noradrenalinu, směsné serotoninové a noradrenergní sloučeniny, agonisty 5HT (serotonin), agonisty bombestinu, antagonisty galaninu, růstový hormon, sloučeniny uvolňující růstový hormon, agonisty TRH (hormon uvolňující thyreotropin), modulátory UCP 2 nebo 3 (nekopulující protein 2 nebo 3), agonisty leptinu, agonisty dopaminu (bromcriptin, doprexin), inhibitory lipázy/amylázy, modulátory RXR (receptor retinoidu X) nebo β agonisty TR.
V jednom provedení je činidlo působící proti obezitě leptin.
V jiném provedení je činidlo působící proti obezitě dexamfetamin nebo amfetamin.
V jiném provedení je činidlo působící proti obezitě fenfluramin nebo dexflenfuramin.
V ještě jiném provedení je Činidlo působící proti obezitě sibutramin.
V dalším provedení je činidlo působící proti obezitě orlistat.
V jiném provedení je činidlo působící proti obezitě mazindol nebo fentermin.
Vhodná antidiabetická činidla zahrnují insulin, exendin-4, GLP-1 (peptid-1 podobný glukagonu) deriváty, jako jsou ta, která jsou popsána ve WO 98/08871, Novo Nordisk A/S, která je zde uváděna jako odkaz a rovněž orálně aktivní hypoglykemická činidla.
Orálně aktivní hypoglykemická činidla s výhodou zahrnují sulfonylmočoviny, biguanidy, meglitinidy, inhibitory glukozidázy, antagonisty glukagonu jako jsou ty, které jsou popsány ve WO 99/01423 od Novo Nordisk A/S a Agouron Pharmaceuticals, lne., agonisty GLP-1, otvírače draslíkového kanálu, jak jsou popsány ve WO 97/26265, WO 99/03861 a WO 00/37474, Novo Nordisk A/S, které jsou zde uváděné jako odkaz, inhibitory DPP-IV (dipeptidylpeptidázy-IV), inhibitory jaterních enzymů zahrnutých ve stimulaci glukogenezy a/nebo glykogenolýzy, modulátory zachycování glukózy, sloučeniny modifikující metabolismus lipidů, jako jsou antihyperlipidemická činidla a antilipidemická činidla jako
4
4
4·4 4 4444
177 jsou inhibitory HMG Co A (statiny), činidla snižující příjem potravy, agonisté PXR a činidla působící na draslíkový kanálek β-buněk závislá na ATP.
V jednom provedení předkládaného vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s insulinem.
V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci se sulfonylmočovinou, jako je například tolbutamid, glibenclamid, glipizid nebo glicazid.
V dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s biguanidem, například metforminem.
Ještě v dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s meglitinidem, například repaglinidem nebo senaglinidem.
Ještě v dalším provedení vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s inhibitorem α-glukozidázy, jako jsou například miglitol nebo akarbóza.
V dalším provedení jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s činidlem působícím na draslíkový kanál β-buněk, závislý na ATP, jako jsou například tolbutamid, glibenclamid, glipizid, glicazid nebo repaglinid.
Dále, předkládané sloučeniny mohou být podávány v kombinaci s nateglinidem..
V ještě jiném provedení jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s antihyperlipidemickým nebo antilipidemickým činidlem, jako jsou například cholestyramin, colestipol, clofibrát, gemfibrozil, lovastatin, pravastatin, simvastatin, probucol nebo dextrothyroxin.
V dalším aspektu vynálezu jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s více než jednou ze shora uvedených sloučenin, například v kombinaci se sulfonylmočovinou a metforminem, sulfonylmočovinou a akarbózou, repaglinidem a metmorfinem, insulinem a sulfonylmočovinou, insulinem a metmorfinem, insulinem, insulinem a lovastatinem, atd.
178 ··· • · · • ·Φ φ · φ φ
Dále mohou být sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinaci s jedním nebo více činidly, která působí jako antihypertenzivní činidla. Příklady antihypertenzivních činidel jsou βblokátory, jako je alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol, metoprolol, inhibitory ACE (enzym přeměňující angiotensin), jako jsou benazepril, captopril, alatriopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril a ramipril, blokátory vápníkového kanálu, jako jsou nifedipin, felodipin, nicardipin, isradipin, nimodipin, diltíazem a verapamil, a α-blokátory, jako jsou doxazosin, urapidil, prazosin a terazosin. Dále je možno odkázat na Remington: The Science and Practice ofPharmacy, 19. vydání, Gennaro, vyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Je třeba vzít v úvahu, že jakákoli vhodná kombinace sloučenin podle vynálezu s jednou nebo více výše uvedených sloučenin a případně s jednou nebo více farmakologicky aktivními sloučeninami je považována za spadající do rozsahu předkládaného vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká postupu podle reakčních schémat Pi a P2 pro přípravu shora uvedených nových sloučenin, jejich derivátů, jejich analogů, jejich tautomerních forem, jejich stereoizomerů, jejich polymorfů, jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo farmaceuticky přijatelných solvátů.
Farmaceutické prostředky
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávané samotné nebo v kombinaci s farmakologicky přijatelnými nosiči nebo pomocnými látkami v jedné nebo několika dávkách. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být formulovány spolu s farmaceuticky přijatelnými nosiči nebo ředidly a rovněž s jakýmikoli adjuvanty a pomocnými látkami, v souladu s běžně používanými technikami, jak jsou popsány v Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydání, Gennaro, vyd. Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995. Prostředky mohou být v obvyklých formách, například kapsle, tablety, aerosoly, roztoky, suspenze nebo pro místní aplikace.
Farmaceutické prostředky mohou být specificky připraveny pro podávání jakoukoli vhodnou cestou, jako je orální, rektální, nazální, plicní, místní (včetně podání sliznicí a podjazykového podání), kožní, intracistemální, intraperitoneální, vaginální a parenterální (včetně podkožního, nitrosvalového, intratekálního, intravenózního a intradermálního) cesta, přičemž přednost je ·· · • · • · · • ···· ♦ ·· • 4 « ·· 4 ·
179 dávána cestě orální. Je nutno vzít v úvahu, že výhodný způsob podání bude záviset na všeobecném stavu a věku pacienta, který bude léčen a na vybrané aktivní složce.
Farmaceutické prostředky pro orální podání zahrnují pevné dávkové formy, jako jsou kapsle, tablety, dražé, pilulky, pastilky, prášky a granule. Pokud je to vhodné, mohou být připraveny s povlakem, jako jsou enterické povlaky nebo mohou být připraveny tak, že umožňují kontrolované uvolňování aktivní složky, jako je trvalé nebo prodloužené uvolňování pomocí metod, které jsou v oboru známé.
Tekuté dávkové formy pro orální podávání zahrnují roztoky, emulze, suspenze, sirupy nebo tinktury.
Farmaceutické prostředky pro parenterální podávání zahrnují sterilní vodné nebo nevodné injekční roztoky, disperze, emulze nebo suspenze, rovněž sterilní prášky, které budou před použitím rozpuštěny ve sterilních injekčních roztocích nebo disperzích. Depotní injekční přípravky jsou také považovány za spadající do rozsahu předloženého vynálezu.
Jiné vhodné formy pro podávání zahrnují čípky, spreje, masti, krémy, gely, inhalační prostředky, kožní náplasti, implantáty atd.
Terapeutická dávka sloučeniny bude záviset na frekvenci a způsobu podání, pohlaví, stáří, hmotnosti a všeobecném stavu léčeného pacienta, na povaze a vážnosti léčeného stavu a jakýchkoli léčených průvodních nemocech a jiných faktorech, které jsou zřejmé osobám se zkušeností v oboru. Přípravky mohou být výhodně prezentovány v jednotkové dávkové formě pomocí metod, které jsou známy osobám se zkušeností v oboru. V jednom provedení obsahuje prostředek v jednotkové dávkové formě od okolo 0,05 do okolo 2000 mg, výhodně od okolo 0,1 do okolo 500 mg sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
Ještě v dalším provedení je prostředek pro orální, nazální, transdermální, plicní nebo parenterální podání.
Pro parenterální cesty podávání, jako je intravenózní, intratekální, nitrosvalové a podobné podání, typické dávky jsou řádově asi poloviční oproti dávkám používaným pro orální podání.
180 • · · · · · · · · · • · · · · · ··· ···· • · · · · · · · · ······ · · · · · · ·
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou obecně používány jako volné sloučeniny nebo jako jejich farmaceuticky přijatelná sůl. Jedním příkladem je kyselá adiční sůl u sloučeniny, která se běžně používá jako volná báze. Jestliže sloučenina obecného vzorce I obsahuje volnou bázi, takové soli se připraví běžným způsobem, zpracováním roztoku nebo suspenze volné báze sloučeniny s chemickým ekvivalentem farmaceuticky přijatelné kyseliny, například anorganických a organických kyselin. Reprezentativní příklady jsou uvedeny shora. Fysiologicky přijatelné soli sloučeniny s hydroxyskupinou zahrnují anion uvedené sloučeniny v kombinaci s vhodným aniontem, jako je sodný nebo amoniový ion.
Pro parenterální podávám mohou být použity roztoky předkládaných sloučenin ve sterilním vodném roztoku, vodném roztoku propylenglykolu nebo v sezamovém oleji či oleji z podzemnice olejně. Tyto vodné roztoky by měly být, pokud to je nezbytné, vhodně pufrovány a tekuté rozpouštědlo by mělo být předem upraveno na izotonické, pomocí dostatečného množství fyziologického roztoku nebo glukózy. Vodné roztoky jsou zvláště vhodné pro intravenózní, nitrosvalové, podkožní a intraperitoneální podávání. Použitá sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná pomocí standardních technik, které jsou známé odborníkům.
Vhodné farmaceutické nosiče zahrnují inertní pevná ředidla nebo plnidla, sterilní vodné roztoky a různá organická rozpouštědla. Příklady vhodných nosičů jsou voda, solné roztoky, alkoholy, polyethylenglykoly, polyhydroxyethoxylovaný ricinový olej, olej z podzemnice olejně, olivový olej, želatina, laktóza, bílá hlinka, sacharóza, cyklodextrin, amylóza, stearát hořečnatý, mastek, želatina, agar, pektin, akácie, kyselina stearová nebo nižší alkylestery celulózy, kyselina křemičitá, mastné kyseliny, aminy mastných kyselin, monoglyceridy a diglyceridy mastných kyselin, estery mastných kyselin a pentaerytritolu, polyoxyethylen, hydroxymethylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Podobně, nosič nebo ředidlo může zahrnovat jakýkoli materiál známý v oboru, který je schopný zajistit trvalé uvolňování, jako je monostearát glycerolu nebo distearát glycerolu, ať již samotné nebo smíchané s voskem. Formulace také mohou obsahovat smáčedla, emulgační a suspenzační činidla, konzervační činidla, sladidla a aromáty.
Farmaceutické prostředky tvořené kombinováním sloučenin podle vynálezu a farmaceuticky přijatelných nosičů je potom možné podávat snadno v řadě dávkových forem, které jsou
181 vhodné pro popsané způsoby podávání. Přípravky mohou být vhodně podávány v jednotkových dávkových formách způsoby, které jsou v oboru farmacie známé.
Přípravky, které jsou předmětem předkládaného vynálezu, vhodné pro orální podávání mohou být podávány jako diskrétní jednotky jako jsou kapsle nebo tablety, z nichž každá obsahuje předem určené množství aktivní složky, a která může obsahovat vhodnou pomocnou látku. Tyto přípravky mohou být ve formě prášku nebo granulí, jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné tekutině nebo jako tekuté emulze typu olej ve vodě nebo voda v oleji.
Pokud se pro orální podání použije pevný nosič, může být přípravek tabletován, umístěn do tvrdé želatinové kapsle ve formě prášku nebo pelety nebo může být ve formě pilulky nebo pastilky. Množství pevného nosiče se může značně lišit, obvykle bude v rozmezí od okolo 25 mg do okolo 1 g. Pokud jsou použity tekuté nosiče, prostředek může být ve formě sirupu, emulze, měkké želatinové kapsle nebo sterilní injekčně podávané tekutiny, jako jsou vodné nebo nevodné tekuté suspenze nebo roztoky.
Typická tableta, která může být připravena běžnými tableto vací mi technikami může obsahovat:
Jádro:
Aktivní sloučenina (jako volná sloučenina nebo její sůl) 5,0 mg
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil) 1,5 mg
Mikrokrystalická celulóza (Avicel) 70 mg
Modifikovaná celulózová guma (Ac-Di-Sol) 7,5 mg
Stearát hořečnatý q.s.
Povlak:
Hydroxypropylmethylcelulóza přibližně 9 mg
Mywacett 9-40 T* přibližně 0,9 mg * Acylovaný monoglycerid použitý jako zvláčftovač při povlékání filmem.
·· ·
182 • · · · · · • · · • · ·
Sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány, v případě potřeby, pacientovi, který je savec, zejména člověk. Takoví savci zahrnují také zvířata, jak domácí zvířata, například domácí mazlíčky a zvířata, žijící v přírodě.
Podle dalšího aspektu vynálezu, sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být podávány v kombinaci s dalšími farmakologicky aktivními látkami, například antidiabetickými nebo jinými farmaceuticky aktivními látkami, zahrnující další sloučeniny pro léčbu a/nebo prevenci odolnosti vůči insulinu a nemocí, kde odolnost vůči insulinu je patologickým mechanismem.
Dále, sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány v kombinaci s činidly proti obezitě nebo s činidly regulujícími chuť.
Příklady provedení vynálezu
Obecné metody
Všechny reakce zahrnující reakční činidla citlivá vůči vzduchu se provádějí pod dusíkem za použití technik injekční stříkačka-septumový uzávěr. Skleněné nádobí se suší zahříváním teplometem. K sušení roztoků se používá MgSO4. Rozpouštědla se odstraňují ve vakuu rotačním odpařením. Teploty tání se zaznamenávají na zařízení Buchi 535, zařízení Bruker AMX 400 a Bruker DRX 300 se používají k zaznamenání spektra l i NMR při 400 respektive 300 MHz s tetramethylsilanem (TMS) jako vnitřním standardem. Interakční konstanty (J) jsou udávány v Hz.
Materiály
Testované sloučeniny se syntetizují nebo, pokud jsou komerčně dostupné, získají se od Specs, Maybridge, Comgenex, Peakdale nebo Bionet. V případě syntézy sloučenin jsou postupy a naměřené charakteristiky sloučenin uvedeny v příkladě. Všechny sloučeniny, pro které není uveden postup syntézy v příkladech jsou komerčně dostupné a byly získány od dodavatele nebo byly připraveny standardními metodami popsanými v literatuře.
V-Methylfenethylkarbamoylchlorid se připravil z A-methylfenethylaminu a fosgenu za použití triethylaminu a báze v dichlormethanu. 1 -Methyl-3 -(moriblin-4-karbonyl)-3//-imid183 azol-1 -iumj odid, 3 - (3,4-dihydro-2/Z-chinolin-1 -karbony 1)-1 -methyl-3 /Y-imidazol-1 -iumjodid a l-methyl-3-(methylfhenylkarbamoyl)-327-imidazol-l-iumjodid se připraví jak popsal Batey, R. A., Tetrahedron Lett. 39,1998, 6267.
1- Hydroxypyrazol se připraví jak popsal Begtrup, Vedso, J. Chem. Soc. Perkin Trans 1,1995, 243. l-Hydroxy-4-bromopyrazol se připraví jak popsal Balle et al., J. Org. Chem. 64,1999, 5366. l-Hydroxy-3- (4-methoxyfenyl)pyrazol se připraví jak popsal Eskildsen et al., J. Org. Chem. 2001 (v tisku). 1-Hydroxyimidazol se připraví jak popsal Eriksen et al., J. Org. Chem. 63, 1998, 12. 1-Hydroxy-1,2,3-triazol se připraví jak popsal Uhlmann et al., J. Org. Chem. 62, 1997, 9177.
2- Piperidin-4-ylmethyl-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolin, cyklohexylmethylpiperidin-4- ylmethylamin, methylfenethylpiperidin-4-ylmethylamin, ethylpiperidin-4-ylmethylpiperidin-4-ylmethylamin, benzylmethylpiperidin-4-ylmethylamin, benzylethylpiperidin-4-ylmethylamin, methylpiperidin-4-ylmethylpiperidin-3-ylmethylamin, l-piperidin-4-ylmethylpiperidin-4-ol, 2-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-l//-izoindol, cyklopropylmethylpiperidin-4-ylmethylamin se připraví z Zerc-butylesteru 4-formylpiperidin-l-karboxylové kyseliny jak popsal Ting, P. C. (Bioorg, Med. Chem. Lett, 11,4, 491, 2001) a vhodného aminu reduktivní aminací (obecný postup 19).
Benzylpiperidin-4-yl-amin, methylpiperidin-4-yl-(2-pyridin-2-ylethyl)amin, cyklohexylmethylpiperidin-4-ylamine, iszpropylmethylpiperidin-4-ylamin, methylfenethylpiperidin-4-ylamin, methylpiperidin-4-ylpyridin-3-ylmethylamin, se připraví z ferc-butylesteru 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny standardní reduktivní aminací, jak popsal Mattson R. J. (J. Org. Chem. 55, 2552, 1990).
Cyklopropylpiperidin-4-ylpyridin-4-ylmethylamin se připraví z ferc-butylesteru 4-(cyklopropylpyridin-4-ylmethylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny klasickou N-deprotekční reakcí (plynný HCI v diethyletheru nebo ethanolu). ferc-Butylester 4-(cyklopropylpyridin-4-ylmethylamino)piperidin-l-karboxylové kyseliny se připraví z terc-butylesteru 4-cyklopropylamino-piperidin-1-karboxylové kyseliny a pyridin-4-ylacetaldehydu klasickým reduktivním aminačním postupem, jak popsal Mattson R. J. terc-Butylester 4cyklopropylaminopiperidin-1-karboxylové kyseliny se připraví z cyklopropylaminu a tercbutylesteru a 4-oxopiperidin-l-karboxylové kyseliny standardním aminačním postupem, jak
184
popsal Mattson R. J. Cyklopropyl-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-ylamin, cyklopropylpiperidin4-yl-pyridin-3 -ylmethylamin, cyklopropylmethylpiperidin-4-ylpyridin-3 -ylmethylamin a cyklopropylmethylpiperidin-4-ylpyridin-4-ylmethylamin se připraví podobným postupem jak je popsáno pro cyklopropylpiperidin-4-ylpyridin-4-ylmethylamin.
Chlorformiáty se syntetizují z vhodných fenolů a fosgenu nebo náhražky fosgenu, jako je například trichlormethylchlorformiát, jak popsal K Onakahara, Ozaki, Sáto, Gold, Synthesis 1993 (1) 103-106, s výjimkou, že surový produkt se separuje z hydrochloridu diizopropylethylaminu extrakcí s diethyletherem, spíše než s THF.
Nekomerční N-monosubstituované piperaziny se připraví alkylaci (alkylační postup, jak popsal například Masaguer, Ravina, Tetrahedron Lett. 1996,37 (29) 5171-5174) 1-Bocpiperazinu a následným odstraněním Boc skupiny při kyselých podmínkách, například zahříváním ve směsi kyseliny chlorovodíkové a ethanolu. N-Monosubstituovné homopipraziny a N-monosubstituované 2,5-diazabicyklo[2.2.1]heptany se připraví podobným způsobem.
Chromatografie na tenké vrstvě se provádí na Merck DC-Alufolien, siliakgel 60 F254 a složky se vizualizují UV254. Mžiková chromatografie se provádí za použití silikagelu Merck 60 velikost 0,04-0-063 mm a mžikového systému Quad 12/25.
Preparativní HPLC (metoda A)
Systém se skládá ze dvou pump Gilson 322, opatřených 30 ml čerpadlovými hlavami. Kombinovaným autoinjektorem Gilson 215 a frakčním kolektorem se provádí injekce a sběr frakcí. Detekce se provádí Gilsonovým diodovým mřížkovým detektorem. Separace se provádí na koloně Waters Xterra 19,8 mm * 100 mm, průtoková rychlost 25 ml/min. Nejpoužívanější gradient vychází z 10% acetonitrilu ve vodě a končí po 11 minutách za použití 100% acetonitrilu, systém je pufrován 0,01 % TFA. Ve speciálních případech se gradient mění, aby se přizpůsobil separační potřebě.
Preparativní HPLC (metoda B)
Čištění HPLC:
Použilo se následující zařízení:
Pumpa Gilson 306
185 ·· · · a β · · ···· a · a · · 0 a • · a a * · ·
Manometrický modul Gilson 806 Dynamický mixér Gilson 811C Gilson UV/VIS-155 Frakční kolektor Gilson 202
Zařízení bylo regulováno pomocí software Gilson Unipoint.
HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: 0,01% TFA ve vodě
B: 0,01% TFAv acetonitrilu
Čištění se provedlo při teplotě místnosti tak, že byl injektován vzorek o vhodném objemu (výhodně 2 ml) do kolony, která byla eluována s gradientem acetonitrilu.
Podmínky HPLC a nastavení detektoru byly následující:
Kolona: Waters Xterra MS C-18 x 19 x 100 mm
Gradient: 50% - 100% acetonitril lineárně po dobu 12 minut při 20 ml/min
Detekce: 210 a 270 nm
Preparativní HPLC (metoda C)
Systém se skládá ze dvou pump Gilson 322, opatřených 30 ml čerpadlovými hlavami. Gilson manometrický modul 805. Kombinovaným autoinjektorem Gilson 215 a frakčním kolektorem se provádí injekce a sběr frakcí. Detekce se provádí Gilsonovým diodovým mřížkovým detektorem. Vzorek obsahuje 25-100 mg materiálu rozpuštěném v 0,5-2,0 ml rozpouštědla (minimální koncentrace vody: 10%).
Separace se provádí na Waters Xterra, RP18 7 pm, kolona 19 mm x 150 mm, průtoková rychlost 15 ml/min (vzorek se přidává rychlostí 5 ml/min po dobu okolo 1 minuty). Nejpoužívanější gradient vychází z 5% acetonitrilu ve vodě a končí po 14 minutách za použití 95% acetonitrilu. Tato koncentrace se udržuje po dobu 6 minut. Systém je pufrován 0,05 % TFA. Ve speciálních případech se gradient mění, aby se přizpůsobil separační potřebě. Získané frakce se odpaří do sucha ve vakuu.
HPLC-MS
Použijí se následující zařízení:
99 99 9
186 • 9 9999 9999 * »9 99 999 99999
9 9999 999
999 999 99 99 99 9
- čerpadlo Hewlett Packard série 1100 G1312A
- kolona Hewlett Packard série 1100
- diodový mřížkový detektor Hewlett Packard série 1100 G13 15 A DAD
- Hewlett Packard série 1100 MSD
Zařízení bylo regulováno pomocí software HP Chemstation.
HPLC pumpa byla připojena ke dvěma zásobníkům elučních roztoků, které obsahovaly:
A: 0,01% TFA ve vodě
B. 0,01 % TFA v acetonitrilu
Analýza se prováděla při 40 °C injektováním vhodného objemu vzorku (výhodně 1 μΐ) do kolony, která byla eluována s gradientem acetonitrilu.
Podmínky HPLC, nastavení detektoru a nastavení hmotového spektrometru byly následující:
Kolona: Waters Xterra MS C-l8 x 3 mm (vnitřní průměr)
Gradient: 10% -100% acetonitril lineárně po dobu 7,5 minut při 1,0 ml/min
Detekce: 210 nm (analogový výstup z DAD)
MS: Ionizační mód ΑΡΙ-ES, skaň 100 - 1000 amu, krok 0,1 amu
Obecný postup 1
Fenol (1,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) ve skleněné nádobě se šroubovým uzávěrem a při teplotě místnosti se přidá l,4-diazabicyklo[2,2.2]oktan (DABCO) (2,0 mmol), společně s příslušným karbamoylchloridem (2,0 mmol). Reakční směs se třepe po dobu 16 hodin a vlije se do ethylacetátu (20 ml) a vodné kyseliny citrónové (5%; 20 ml). Organická fáze se suší a po odpaření se získá surový produkt.
Obecný postup 2
Fenol (1,0 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (15 ml) ve skleněné nádobě se šroubovým uzávěrem. Při teplotě místnosti se přidá triethylamin (1,0 mmol) společně s příslušným l-methyl-377-imidazol-l-iumjodidem (1,0 mmol). Reakční směs se třepe po dobu 16-48 hodin
4
4 4
444 • · • 4
4 4
187 při 80 °C, ochladí se na teplotu místnosti a odpaří se. Odpařená reakční směs se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a extrahuje se s vodným chlorovodíkem (0,1 M; 20 ml). Vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem (3 x 20 ml). Spojené organické fáze se suší a po odpaření se získá surový produkt.
Obecný postup 3
Příslušný fenol (1,0 mmol), 3/7-imidazol-l-iumjodid (1,0 mmol) a triethylamin (1,0 mmol) v acetonitrilu (3 ml) se zahřívá ve skleněné lékovce přes noc při teplotě 50 °C. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (S1O2, ethylacetát/heptan) a získá se příslušný karbamát.
Obecný postup 4
Karbonyldiímidazol (3,6 ml) se suspenduje v THF (10 ml) a přidá se příslušný sekundární amin (3,0 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 24 až 72 hodin, dokud není detekován žádný amin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a organická fáze se odpaří a získá se produkt vysoké čistoty. Surový produkt se použije bez dalšího čištění.
Obecný postup 5
Surový imidazolkarboxamid (3,0 mmol) se rozpustí v acetonitrilu (10 ml) a při teplotě místnosti se přidá methyljodid (12 ml). Reakční směs se míchá 24 až 48 hodin, organická fáze se odpaří a získá se surový produkt, který se použije bez dalšího čištění.
Obecný postup 6
Příslušné l,2,4-(lH)-triazoly (2,0 mmol) se připraví jak popsal Blaine (US 3 308 131).
1,2,3-(1H)-Triazoly se karbamoylují za použití následující metody:
Příslušný l,2,4-(lH)-triazol (2,0 ml) se rozpustí v dimethylformamidu (10 ml) ve skleněné nádobě se šroubovým uzávěrem a při teplotě místnosti se přidá l,4-diazabicyklo[2,2.2]oktan (DABCO) (5,0 mmol) společně s příslušným karbamoylchloridem (5 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin, odpaří se do sucha a přidá se ethylacetát (20 ml) a vodná kyselina citrónová • · • ·
188 (5%, 20 ml). Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje s ethylacetátem (20 ml). Spojené organické fáze se suší a po odpaření se získá surový produkt.
Obecný postup 7
Arylchlorformiát se připraví z odpovídajícího fenolu, trichlormethylchlorformiátu a ethyldiizopropylaminu v dichlormethanu podle postupu, kteiý popsal T. Konakahara, T. Ozaki, K. Sáto a B. Gold, Synthesis, 1993 (1) 103-106, s výjimkou, že surová reakční směs se použije bez odstranění hydrochloridu ethyldiizopropylaminu. K míchanému, čerstvě připravenému roztoku arylchlorformiátu v dichlormethanu (1 mmol ve 3 ml) se při -15 °C přidá roztok substituovaného piperazinu (1 mmol) v dichlormethanu. Směs se míchá při 0 °C po dobu 2-6 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a pevný zbytek se trituruje s diethyletherem (3x5 ml) a poté s nepatrným množstvím vody (½ - 2 ml) k odstranění hydrochloridu ethyldiizopropylaminu, filtruje se a po vysušení se získá hydrochlorid odpovídajícího arylesteru piperazin-1-karboxylové kyseliny.
Obecný postup 8
K roztoku jV-hydroxyazolu (1,0 mmol) a ethyldiizopropylaminu (1,5 mmol) v CH2CI2 (3 ml) se přidá při teplotě místnosti příslušný karbamoylchlorid (1,5 mmol). Reakční směs se míchá 16 hodin, přidá se CH2C12 (20 ml) a promyje se vodnou kyselinou citrónovou (5%; 3 x 20 ml). Organická fáze se oddělí, suší (MgSO^ a po odpaření se získá surový produkt.
Obecný postup 9
Roztok substituovaného piperazinu v diethyletheru se přidá k míchanému roztoku ekvimolárního množství arylchlorformiátu (připraven z odpovídajícího fenolu obvyklými způsoby) ve stejném rozpouštědle při teplotě při teplotě 0 °C. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny a poté více než 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se filtruje, filtrační koláč se promyje s diethyletherem a po sušení se získá hydrochlorid příslušného arylesteru piperazin-1-karboxylové kyseliny.
Obecný postup 10
189 φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φφφφ • φ φ
Disubstituovaný amin (1,0 ekv.) a diizopropylethylamin (1,5 ekv.) se vloží pod dusíkem do suché reakční nádoby. Přidá se dichlormethan nebo tetrahydrofuran tak, aby se získala 0,5 raM koncentrace aminu. Příslušný arylchlorformiát (1,0 ekv.) (připraven z odpovídajícího fenolu obvyklými způsoby) se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách při teplotě místnosti. Reakční směs se míchá přes noc, přidá se kyselina citrónová (5%) a dvě fáze se rozdělí. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s dichlormethanem, spojené organické fáze se suší s MgSO4, filtrují se a po odpaření se získá surový produkt.
Obecný postup 11
Vhodný amin (1,0 ekv.) se rozpustí v dichlormethanu (0,5 mM koncentrace aminu) pod dusíkem v suché reakční nádobě. Příslušný arylchlorformiát (1,0 ekv.) (připraven z odpovídajícího fenolu obvyklými způsoby) se rozpustí v minimálním množství dichlormethanu nebo tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách při teplotě místnosti. Přidá se heptan tak, aby se získal 20% roztok v dichlormethanu a surový produkt se izoluje filtrací. Surový produkt se promyje směsí dichlormethan/heptan (5:1) a suší se ve vakuu.
Obecný postup 12
Vhodný amin (1,0 ekv.) a diizopropylethylamin (1,0 ekv.) se rozpustí v tetrahydrofuranu (0,5 mM koncentrace aminu) pod dusíkem v suché reakční nádobě. Příslušný arylchlorformiát (1,0 ekv.) (připraven z odpovídajícího fenolu obvyklými způsoby) se rozpustí v minimálním množství tetrahydrofuranu a přidá se po kapkách při teplotě místnosti. K reakční směsi se přidá kyselina octová (pH 3 - 5) a reakční směs se filtruje. Organická fáze se odpaří a surový produkt se podrobí preparativní HPLC.
Obecný postup 13
2,5-Dioxopyrrolidin-l-ylester 4-(methylefnylkarbamoyloxy)benzoové kyseliny (1 ekv.) a diizopropylethylamin (1,5 ekv.) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 mM fenolu). Reakční směs se přidá k mono nebo disubstituovanému aminu. Reakční směs se míchá při 50 °C po dobu 16
190 • e ·· · • « · · · ·
99 · · 9 9
999 9 9999
9·· 9 9 9 hodin. Přidá se kyselina citrónová (5%) a /erc-butylmethylether a dvě fáze se rozdělí. Organická fáze se odpaří a získá se surový produkt.
Obecný postup 14
Fenol (1,0 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (15 ml) ve skleněné nádobě s šroubovým uzávěrem a při teplotě místnosti se přidá l,4-diazabicyklo[2,2.2]oktan (DABCO) (2,0 mmol) společně s příslušným karbamoylchloridem (2,0 mmol). Reakční směs se třepe 16 hodin.
K reakční směsi se přidá kyselina octová (pH 3-5) a reakční směs se filtruje. Organická fáze se odpaří a surový produkt se podrobí preparativní HPLC.
Obecný postup 15
Roztok substituovaného piperazinu v diethyletheru se přidá k míchanému roztoku ekvimolárního množství arylchlorformiátu ve stejném rozpouštědle při teplotě 0 °C. Po skončení přidávání se směs míchá při teplotě okolí po dobu 1-2 hodin. Míchání se přeruší a co největší množství rozpouštědla se odstraní dekantací. Zbytek se promyje dvakrát etherem za míchání a následuje dekantace a konečně sušení na rotační odpařovačce a získá se hydrochlorid příslušného aryl esteru piperazin-1-karboxylové kyseliny.
Pokud to je nezbytné, provede se dále čištění zpracováním surového produktu směsí ethylacetátu a slabého přebytku hydrogenuhliěitanu sodného (přibližně 1,1 ekv.) ve vodě, vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem, spojené extrakty se suší, filtrují a po odpaření se získá arylester piperazin-1-karboxylové kyseliny jako volná báze.
Obecný postup 16
K roztoku 7V-hydroxyazolu (1,0 mmol) a ethyldiizopropylaminu (1,0 mmol) v CHCL (1 ml) se přidá při -30 °C trichlormethylchlorformiát (1,1 mmol). Roztok se míchá při -30 °C po dobu 10 minut a při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Roztok se odpaří do sucha při teplotě místnosti a znovu se rozpustí v CH2CI2 (2 ml) a ochladí se na -30 °C, načež se přidá příslušný piperazin (3 mmol). Roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti během 30 minut a po odpaření se získá surový produkt.
191 • · 99 99 99 9
99 9999 999
9 99 99 9999
9 99 99 999 9 9999
9 · 9 · 9 999
99· 999 99 99 99 ·
Obecný postup 17
K roztoku 4-(2-aminoethyl)fenylesteru TV-methyl-TV-fenylkarbamové kyseliny (0,75 mmol) v CH2CI2 (2 ml) se přidá DIPEA (1,25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 216 hodin, odpaří se do sucha a znovu se rozpustí v MeCN a čistí se preparativní HPLC (Gilson).
Obecný postup 18
Roztok substituovaného piperazinu v diethyletheru se přidá k míchanému roztoku ekvimolárního množství arylchlorformiátu ve stejném rozpouštědle při teplotě 0 °C. Poté se přidá ekvimolární množství diizopropylethylaminu (DIPEA) v diethyletheru a směs se míchá při teplotě okolí 1 - 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní na rotační odpařovačce a zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Vodná fáze se extrahuje dvakrát s ethylacetátem a spojené organické fáze se suší a filtrují. Odstraněním rozpouštědla se získá arylester piperazin-1karboxylové kyseliny.
Obecný postup 19 fcrc-Butylester 4-formylpiperidin-l-karboxylové kyseliny (1,5 g, 7,03 mmol) připravený jak popsal Ting, P. C. se vloží pod dusíkem do suché nádoby se šroubovým uzávěrem. Přidá se vhodný amin (7,03 mmol), methanol (10 ml) a kyselina octová (100 μΐ) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Během 1 minuty se přidá kyanborohydrid sodný (1,0 mol roztok v THF, 4,7 ml) a směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a extrahuje se s dichlormethanem (3 x 75 ml) z 10% vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (100 ml). Organické fáze se oddělí, suší a po odpaření do sucha se získá surový meziprodukt, který se podrobí mžikové chromatografií (ethylacetát/heptan/methanol, 1:2:1 —> 4:0:1).
K meziproduktu se přidá 3M roztok chlorovodíku (50 ml) a reakční směs se míchá 16 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a získá se surový produkt, který se suší ve vakuu. Surový produkt se použije bez dalšího čištění.
Obecný postup 20
192 • · ·· 99 99 9
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9
9 9999999 9 4444 · 4444 444 • 44 444 4· ·4 44 ·
Arylboronová kyselina (1,2 mmol), KF (3,3 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 mmol) a Pd(P(ferc-Bu)3)2 (0,06 mmol) se vloží do Schlenkovy zkumavky pod dusíkem. Schlenkova zkumavka se evakuuje a pětkrát se znovu naplní dusíkem. Přidá se arylhalogenid (1,0 mmol) v THF (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin.
Obecný postup 21
K suspenzi 4-aminofenylesteru methylfenylkarbamové kyseliny (0,5 mmol) (viz přípravu dále) a arylsulfonylchloridu (0,75 mmol) v CH2C12 (2 ml) se přidá DIPEA (1,25 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2-16 hodin, odpaří se do sucha a znovu se rozpustí v MeCN a čistí se preparativní HPLC (Gilson).
Obecný postup 22
Roztok l-benzyloxy-4-jodbenzenu (4,1 mmol) v suchém THF (20 ml) se ochladí na -78 °C. Během 2 minut se přidá n-butyllithium (1,57 M v hexanech, 4,1 mmol). Směs se míchá dalších 5 minut a přidá se arylaldehyd (4,1 mmol). Směs se nechá ohřát během 20 minut na teplotu místnosti a zalije se vodným NaHCO3. Následuje extrakce s CH2C12, sušení (MgSO^, filtrace a odpařením se získají surové diarylmethanoly, které se rekrystalizují ze směsi EtOAc-heptan. K roztoku diarylmethanolového produktu (2 mmol), Nal (14 mmol) v suchém MeCN (20 ml) se přidá trimethylsilylchlorid (14 mmol) a směs se míchá při teplotě 18 °C po dobu 19 hodin. Purpurová reakční směs se odpaří do sucha a zpracuje se vodným roztokem Na2SO3. 4-Arylmethylfenoly se izolují filtrací po extrakci s CH2C12 a následně se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, EtOAc-heptan).
Obecný postup 23
Roztok sulfonamidu (0,2 mmol), 37% vodného formaldehydu (0,5 ml) a TFA (2 ml) se zahřívá v uzavřené nádobě ve Smith Creatorově mikrovlnné peci po dobu 300 vteřin na 150 °C. Surový produkt se odpaří do sucha a čistí se preparativní HPLC (Gilson).
Obecný postup 24 ·· • * • *· • 1 · · * ·· 11
193 ·
• 11
111
1 1111
111 i
Suspenze fenolu (1,0 mmol), l,4-diazabicyklo[2,2.2]oktanu (DABCO) (1,5 mmol) a 3-[4(Zerc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -karbonyl]-1 -methy 1-3/7-imidazol-1 -iumjodidu (1,5 mmol) v CH2CI2 (1 ml) se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, EtOAc-heptan). Čistý ferc-butyldimethylsilyletrher se desilyluje mícháním s 3,2 M roztokem HCI v Et2O (20 ml) po dobu 3 hodiny při teplotě místnosti.
Obecný postup 25
Roztok alkoholu (0,4 mmol) ve fenolu (0,4 mmol), diizopropylethylaminu (0,44 mmol) a tributylfosfmu (0,5 mmol) v THF (2 ml) se míchá pod argonem při teplotě místnosti. Přidá se ADDP (0,5 mmol) rozpuštěný v THF (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin, filtruje se a odpaří se do sucha a znovu se rozpustí v MeCN a čistí se preparativní HPLC (Gilson).
Obecný postup 26
Roztok alkoholu (0,4 mmol), fenol/thiofenol/A-hydroxyazol/azolu nebo imidu (0,4 mmol), diizopropylethylaminu (0,44 mmol) a trifenylfosfin na pevném nosiči (3 mmol/g, 1,2 mmol) v CH2C12 (2 ml) se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Přidá se di-Zerc-butylazodikarboxylát (DBAD, 1,2 mmol) rozpuštěný v CH2C12 (1 ml) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Přidá se TFA (0,5 ml) a směs se míchá další 1 hodinu při teplotě místnosti. Poté se přidá EtOAc, následuje filtrace a odpaření do sucha a získá se surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, EtOAc-heptan) nebo se znovu rozpustí v MeCN a čistí se preparativní HPLC (Gilson).
Příprava 1 -methyl-3/7-imidazol-1 -iumjodidů
-Methyl-3 -(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-277-chinolin-1 -karbonyl)-37/-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: Imidazol-l-yl-(7-trifluormethyl-3, 4-dihydro-2//-chinolin-i-yl)methanon ·· ·· ·· φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφφφ φ φ · φφφ φ φφφφ φφφφ φ φ φ φφ φφ φφ φ
194
Produkt uvedený v názvu se připraví z 7-(trifluormethyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se světle žlutý olej. HPLC-MS: m/z = 296,1 (M+l); Rt: 2,85 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 2,11 (qi, 2H), 2,93 (t, 2H), 3,90 (t, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,34 (d,lH), 7,77 (s, 1 H).
Stupeň Β: 1 -Methyl-3 -(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-277-chinolin-1 -karbonyl)-377-imidazol-1 iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z imidazol-1-yl-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2/7-chinolin-l-yl)methanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získají se světle žluté krystaly. HPLC-MS: m/z - 310,2 (M+l), Rt: 1,84 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 2,01 (qi, 2H), 2,94 (t, 2H), 3,83 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 7,52 (s, 2H), 7,76 (s, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,85 (s, 1 H), 9,62 (s, 1 H).
3-(Cyklohexylmethylkarbamoyl)-1 -methyl-377-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: Cyklohexylmethylamid imidazol-1-karboxylové kyseliny
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklohexylmethylaminu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získají se ne zcela bílé krystaly. HPLC-MS: m/z = 208,1 (M+l), Rt: 1,85 min. δΗ (300MHz; CDCI3): 1,05-1,22 (m, 1H), 1,25-1,45 (m, 2H), 1,50-1,61 (dt, 2H), 1,63-1,75 (d, 1H), 1,76, 1,95 (m, 4H), 3,80-3,95 (m, 1H), 7,09 (bs, 1H), 7,21 (bs 1H), 7,87 (bs, 1H).
Stupeň B: 3 -(Cyklohexylmethylkarbamoyl)-1 -methyl-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklohexylmethylamidu imidazol-1-karboxylové kyseliny, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získají se žluté krystaly; HPLC-MS: m/z = 222,2 (M+l), Rt: 1,15 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 1,03-1,25, (m, 1H), 1,30-1,60 (m, 4H), 1,62-1,78 (m, 1H), 1,82-2,00 (t, 4H), 3,21 (s, 3H), 3,90-4,10 (m, 1H), 4,29 (s, 3H), 7,52 (bs, 1H), 7,66 (bs, 1H), 10,37 (bs,
1H).
9· 9
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9 ·· 99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 9
99
195 • ·
-(2,6-Dimethylmorfolin-4-karbonyl)-1 -methyl-3 //-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (2,6-Dimethylmorfolinlin-4-yl)imidazol-l-yl-methanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,6-dimethylmorfolinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se bezbarvý olej. PPLC-MS: m/z = 210,10 (M+l), Rt: 0,63 min.
5h(300MHz; CDCI3): 1,20 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 2,82 (dd, 2H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,93 (d, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,87 (s, 1H).
Stupeň B: 3-(2,6-Dimethylmorfolin-4-karbonyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (2,6-dimethylmorfolin-4-yl)imidazol-l-yl-methanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se světle žlutý olej; HPLC-MS: m/z = 224,2 (M+l), Rt: 0,40 min. Óh(300MHz; CDCI3): 1,23 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,90-3,10 (m, 2H), 3,73,9 (m, 2H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,26 (s, 3H), 7,67 (s, 1 H), 7,73 (s, 1 H) 10,05 (s, 1 H).
-(Benzylmethylkarbamoyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: Benzylmethylamid imidazol-1-karboxylové kyseliny
Produkt uvedený v názvu se připraví z benzylmethylaminu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získají se světle žluté krystaly. HPLC-MS: m/z = 216,1 (M+l), Rt: 1,53 min. δκ(300ΜΗζ; CDCI3): 3,04 (s, 3H), 4,65 (s, 3H), 7,08 (bs, 1 H), 7,22-7,34 (m, 3H), 7,34-7,50 (m, 3H), 7,93 (bs, bs, 1H).
Stupeň B: 3-(Benzylmethylkarbamoyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z benzylmethylamidu imidazol-1-karboxylové kyseliny, jak je popsáno v postupu 5. Získají se světle žluté krystaly. HPLC-MS m/z = 230,1 (M+l), Rt: 1,23 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,25 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 4,76 (s, 2H), 7,27-7,50 (m, 5H), 7,56 (bs, 1 H), 7,70 (bs, 1 H), 10,29 (bs, 1 H).
• « 9 9 99 »99» ιηζ- * 9 · 9 99 999 9 9999
196 ....... · í
9*9 999 99 9 9 99 ·
3-(Fenylethylkarbamoyl)-l-methyl-3/y-imidazol-l-iumjodid
Stupeň A: Fenylethylamid imidazol-l-karboxylové kyseliny
Produkt uvedený v názvu se připraví z fenylethylaminu, jak je popsáno v obecném postupu 4.
Získá se světle hnědý olej. HPLC-MS m/z = 2l6,l (M+l), Rt: 1,75 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,26 (t, 3H), 3,92 (q, 2H), 6,79 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,10 (d, 2H), 7,277,45 (m, 3H), 7,55 (s, 1 H).
Stupeň B: 3-(Fenylethylkarbamoyl)-l-methyl-3Ff-imidazol-l-iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z fenylethylamidu imidazol-1-karboxylové kyseliny, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získají se světle žluté krystaly. HPLC-MS m/z = 230,2 (M+l), Rt: 1,16 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 1,28 (t, 3H), 3,96 (q, 2H), 4,10 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,357,60 (m, 6 H), 9,70 (s, 1H).
3-(2,3-Dihydroindol-1 -karbony 1)- l-methyl-3/ř-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (2,3-Dihydroindol-l-yl)imidazol-l-yl-methanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z indolinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získají se růžové krystaly. HPLC-MS m/z = 214,1 (M+l), Rt: 1,62 min.
Óh(300MHz; CDCI3): 3,21 (t, 2H), 4,21 (t, 2H), 7,21 (dt, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,17-7,29 (m, 2H),
7,36 (t, 1 H), 7,40 (d, 1 H), 8,03 (bs, 1 H).
Stupeň B: 3 -(2,3 -Dihydroindol-1 -karbonyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (2,3-dihydroindol-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získají se světle hnědé krystaly. HPLC-MS m/z = 228,1 (M+l), Rt: 0,94 min.
5h(300MHz; CDCI3): 3,42 (t, 2H), 4,34 (s, 3H), 4,71 (t, 2H), 7,17-7,36 (m, 4H), 7,78 (bs, 1 H), 7,86 (d, 1 H), 10,76 (bs, 1 H).
3-[(4-Chlorfenyl)methylkarbamoyl]-l-methyl-3Z/-imidazol-l-iumjodid
Stupeň A: (4-Chlorfenyl)methylamid imidazol-1-karboxylové kyseliny
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-chlor-A-methylanilinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získají se světle žluté krystaly. HPLC-MS m/z = 236,1 g/mol (M+1), Rt: 1,91 min. 6h(300MHz; CDCI3): 3,47 (s, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 7,60 (s, 1H).
Stupeň B: [(4-Chlorfenyl)methylkarbamoyl]-1 -methy 1-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-chlorfenyl)methylamidu imidazol-1-karboxylové kyseliny, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získají se oranžové krystaly. HPLC-MS m/z = 250,1 (M+1), Rt: 1,06 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 3,55 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 7,16 (bs, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,45 (t, 1 H), 7,51 (t, 1 H), 7,53-7,55 (m, 1 H), 9,92 (bs, 1 H).
-(Izopropylmethylkarbamoyl)-1 -methyl-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: Izopropylmethylamid imidazol-1-karboxylové kyseliny
Produkt uvedený v názvu se připraví z izopropylmethylaminu, jak je popsáno v obecném postup 4. Získá se světle žlutý olej. HPLC-MS m/z =168,1 (M+1), Rt: 0,51 min. δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 1,25 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 2,93 (s, 3H), 4,36 (Qi, 1 H), 7,08 (bs, 1 H), 7,22 (bs, 1H), 7,88 (bs, 1H).
Stupeň B: 3 -(Izopropylmethylkarbamoyl)-1 -methy l-3//-imidazol-1 -iumj odid ♦ t ·* • · · • · ··
198 «
• · * « 9 9 9 • · » · <9 9
9 9 • · *
Produkt uvedený v názvu se připraví z ízopropylmethylamídu ímidazo 1-1-karboxylové kyseliny, jak je popsáno v obecném postupu 5. Světle žluté krystaly. HPLC-MS m/z = 182,2 (M+l), Rt: 0.41 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 1,31 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 4,29 (s, 3H), 4,30-4,50 (m, 2H), 7,62 bs, 1H), 7,71 (bs, 1H), 10,29 (bs, 1H).
3-(l ,3-Dihydroizoindol-2-karbonyl)-1 -methyl-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (l,3-Dihydroizoindol-l-yl)imidazol-l-yl-methanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z izoindolu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Olej.
Stupeň B: 3 -(1,3 -Dihydroizoindol-2-karbonyl)-1 -methyl-377-imidazol-1 -iumj odid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (l,3-dihydroizoindol-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získají se krystaly.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 3,96 (s, 3H), 4,98 (s, 2H), 5,04 (s, 2H), 7,35 (bs, 3H), 7,44 (bs, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 9,74 (s, 1H).
-Methyl-3 -(piperidin-1 -karbonyl)-37/-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: Piperidin-1-yl-imidazol-l-ylmethanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z piperidinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se olej.
Stupeň B : l-Methyl-3-(piperidin-l-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z piperidin-1-ylimidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se olej.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 1,74 (s, 6H), 3,66 (bs, 4H), 4,28 (s, 3H), 7,78 (s, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 10,07 (s, 1H).
9
199 • ·· • 9 I • · « • · · · • · ···
9 9
9
-Methyl-3 -(2-methylpiperidin-1 -karbony l)-3//-irnidazol-l -iumjodid
Stupeň A: (2-Methylpiperidin-l-yl)imidazol-l-yl-methanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-methylpiperidinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se světle žlutý olej. HPLC-MS m/z = 194,2 (M+l), Rt: 0,92 min. δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 1,33 (d, 3H) 1,45-1,67 (m, 2H), 1,68-1,85 (m, 4H), 3,17 (dt, 1H), 3,86 (dd, 1H), 4,35-4,50 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,84 (s, 1H).
Stupeň B: 1 -Methyl-3 -(2-methylpiperidin-1 -karbonyl)-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (2-methylpiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se oranžová pevná látka. HPLC-MS m/z = 208,1 (M+l), Rt: 0,57min. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,40 (d, H), 1,60-1,98 (m, 6H), 3,45 (t, 1H), 3,90 (d, 1H), 4,30 (s, 3H), 4,45-4,60 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 10,06 (s, 1 H).
-Methyl-3-(3 -methylpiperidin-1 -karbonyl)-377-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (3-Methylpiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-methylpiperidinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se světle žlutý olej. HPLC-MS m/z = 194,2 (M+l), Rt: 1,15 min. δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 0,94 (d, 3H), 1,05-1,35 (m, 1 H), 1,50-2,00 (m, 4H), 2,67 (t, 1 H), 3,01 (dt, 1H), 3,98 (t, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
Stupeň B: 1 -Methyl-3 -(3 -methylpiperidin-1 -karbony l)-3Z/-imidazol-1 -iumj odid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (3-methylpiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se žlutý olej, HPLC-MS m/z = 208,1 (M+l), Rt: 0,69 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCI3): 0,97 (d, 3H), 1,15-1,40 (m, 1H), 1,55-2,00 (m, 4H), 2,92 (t, 1H), 3,28 (t, 1H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,28 (s, 3H), 7,60-7,75 (m, 2H), 10,14 (s, 1H).
200
0 0*0® • 0 ·· · · · • 0 · · ·· • « 0 0 0 0 • · · 0 · 0 ··· 000 ·· 00
0 « 0 0 • 0 · ·
0 0000
0 0
0
-Methyl-3-(4-methylpiperidin-1 -karbony l)-3/Y~imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (4-Methylpiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-methylpiperidinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se světle žlutý olej. HPLC-MS m/z = 194,2 (M+l), Rt: 1,32 min. Óh(300MHz; CDCI3): 1,00 (d, 3H), 1,15-1,35 (m, 2H), 1,55-1,85 (m, 3H), 3,02 (dt, 2H), 4,08 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,85 (s, 1H).
Stupeň Β: 1 -Methyl-3 -(4-methylpiperidin-1 -karbonyl)-37/-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-methylpiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se žlutý olej. HPLC-MS m/z = 208,1 (M+l), Rt: 0,65 min.
Óh(300MHz; CDCI3): 1,00 (d, 3H), 1,20-1,50 (m, 2H), 1,66-1,90 (m, 3H), 3,32 (t, 2H), 4,13 (d, 2H), 4,28 (s, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 10,15 (s, 1H).
-Methyl-3 -(4-benzylpiperidin-1 -karbonyl)-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (4-Benzylpiperidin-l-yl)imidazol-l-yl-methanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-methylpiperidinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se světle žlutý olej. HPLC-MS m/z = 270,2 (M+l), Rt: 2,58 min. Óh(300MHz; CDCI3): 1,10-1,50 (tn, 2H), 1,65-2,00 (m, 3H), 2,59 (d, 2H), 2,97 (dt, 2H), 4,08 (d, 2H), 7,05-7,40 (m, 7H), 7,84 (s, 1 H).
Stupeň Β: 1 -Methyl-3 -(4-benzylpiperidin-1 -karbonyl)-377-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-benzylpiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se žlutý olej. HPLC-MS m/z = 208,1 (M+l), Rt: 0,65 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,30-1,50 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 3H), 2,59 (d, 2H), 3,15-3,40 (m, 2H),
201 • · • · • · · • ····
4,05-4,20 (m, 2H), 4,25 (s, 3H), 7,10-7,35 (m, 5H), 7,45 (bs, 1H), 7,60 (bs, 1H), 10,22 (s,
1H).
-Methyl-3 -(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1 -karbonyl)-37/-imidazol-1 -iumjodid
Stupeň A: (1,2,3,4-Tetrahydroizochinolin-1 -yl)imidazol-1 -ylmethanon
Produkt uvedený v názvu se připraví z 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu, jak je popsáno v obecném postupu 4. Získá se olej.
Stupeň Β: 1 -Methyl-3-(1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-1 -karbonyl)-377-imidazol-1 -iumjodid
Produkt uvedený v názvu se připraví z (l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl)-imidazol-l-yl-methanonu, jak je popsáno v obecném postupu 5. Získá se olej.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 2,97 (t, 2H), 3,73 (bs, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,75 (s, 2H), 7,15-7,35 (m,
4H), 7,88 (d, 1H), 8,09 (d, 1H), 9,63 (s, 1H).
Příprava fenolů l-(4-Hydroxyfenyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion
Směs 4-aminofenolu (3,27 g, 30,0 mmol) a anhydridu 3,3-dimethylglutarové kyseliny (4,26 g, 30,0 mmol) se zahřívá v baňce s kulatým dnem na teplotu 165 °C po dobu 1 hodiny a poté na teplotu 180 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný materiál rozpustí v horkém ethanolu, přidá se aktivní uhlí a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Pevný materiál se odstraní filtrací za horka. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek krystalizuje ze směsi voda/ethanol a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,51 g, 50% výtěžek, růžová pevná látka).
'H NMR (300 MHz, DMSO-cU): δ 1,08 (s, 6H), 2,63 (s, 4H), 6,77 + 6,86 (AB-system, 4H), 9,56 (s, 1 H).
cÁs-2-(4-Hydroxyfeny l)hexahydroizoindol-1,3 -dion
202 φ φ φ φ
Směs 4-aminofenolu (5,46 g, 50,0 mmol) a anhydridu c/v-lý-cykl o hexandi karboxylové kyseliny (7,71 g, 50,0 mmol) se zahřívá v nádobě s kulatým dnem na 170 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný materiál rozpustí v horkém ethanolu (200 ml), přidá se aktivní uhlí a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Pevný materiál se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se částečně odpaří. Pevná látka se sebere filtrací, promyje se rychle malým množstvím ethanolu a po sušení ve vakuu při 40 °C se získá sloučenina uvedená v názvu (8,52 g, 69% výtěžek, růžová pevná látka).
'HNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,38 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 9,66 (s, 1H, OH); HPLC-MS: m/z = 246 (M+l) ; Rt = 2,53 min.
(4-Hydroxyfenyl)amid cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku 4-aminofenolu (5,0 mg, 45,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá cyklohexankarbonylchlorid (6,72 g, 45,8 mmol) a pyridin (3,70 ml, 45,8 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (100 ml), organická fáze se odstraní a vzniklý roztok se extrahuje s ethylacetátem 3 x 399 ml). Spojené organické fáze se promyjí s vodou (2 x 200 ml), suší se, filtrují a odpaří a získá se ne zcela bílá pevná látka. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (S1O2, ethylacetát/heptan (40:60)) a získá se směs dvou sloučenin, která se rozpustí v THF. Přidá se 6N NaOH (vodný, 32 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevná látka se sebere filtrací, suší se a rekrystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,20 g, 41 %, ne zcela bílá pevná látka).
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,12-1,48 (m, 5H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 220 (M+l); Rt = 2,69 min.
2-Cyklohexyl-JV-(4-hydroxyfenyl)acetamid
K roztoku 4-aminofenolu (3,83 g, 35,1 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá cyklohexylacetylchlorid (11,26 g, 70,1 mmol) a pyridin (5,67 ml, 70,1 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání
203
pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v THF (300 ml). Přidá se 6N NaOH (vodný, 41 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Roztok se okyselí 1 N kyselinou chlorovodíkovou a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Pevná látka se sebere filtrací, suší se ve vakuu při 40 °C a rozpustí se v methanolu (100 ml). Přidá se roztok KOH (5,5 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, přidá se voda (200 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vodná fáze se okyselí 1 N HCl. Pevná látka se izoluje filtrací a suší se ve vakuu při teplotě 40 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (6,31 g, 77 %výtěžek, růžové krystaly).
JH NMR (200 MHz, DMSO-dé): δ 0,82-1,32 (m, 5H), 1,54-1,76 (m, 6H), 2,12 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 9,12 (s, 1 H), 9,57 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 234 (M+l); Rt = 3,09 min.
(4-Hydroxyfenyl)amid c/.s'/Zran5-4-ferc-butylcykloehxankarboxylové kyseliny
K roztoku 4-aminofenolu (3,08 g, 28,2 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá cis/trans-4-terc-butylcyklohexankarbonylchlorid (11,43 g, 56,4 mmol) a pyridin (4,56 ml, 56,4 mmol), přičemž se směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v THF (300 ml). Přidá se 6N NaOH (vodný, 33 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Organická fáze se odstraní odpařením. Přidá se voda (200 ml) a pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se ve vakuu při 40 °C a rozpustí se v methanolu (100 ml). Přidá se roztok KOH (5,5 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se voda (200 ml) a organická fáze se odstraní odpařením. Vodná fáze se okyselí 1 N HCl a extrahuje se s ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným, suší se, filtrují a po odpaření se získá růžový olej, který se suší ve vakuu při teplotě 40 °C. Pevný materiál se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,03 g, 26 %, růžové krystaly). Z prvního vodného extraktu se izoluje druhá část produktu extrakcí s ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické fáze se promyjí s vodou (400 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 400 ml), suší se, filtrují a po odpaření se získá růžový hustý olej. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/heptan se získá další množství sloučeniny uvedené v názvu (2,75 g, 35 %).
204 • · • · • · · • ····
Úl NMR (300 MHz, DMSO-de): 5 0,80 + 0,84 (2 x s, 9H), 0,98 (m, 2H), 1,23-1,57 (m, 4H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1,5H), 2,57 (m, 0,5H), 6,65 (d, 2H), 7,34 (d x d, 2H), 9,09 (s, 1 H), 9,36 + 9,50 (2 x s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 276 (M+l); Rt = 4,19 a 4,27 min.
ÍV-(4-Hydroxyfenyl)-3,3-dimethylbutyramid
K roztoku 4-aminofenolu (3,27 g, 30,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá 3,3-dimethylbutyrylchlorid (8,08 g, 60,0 mmol) a pyridin (4,85 ml, 60,0 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v THF (300 ml). Přidá se 6NNaOH (vodný, 35 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Organická fáze se odstraní odpařením. Přidá se voda (200 ml) a pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se ve vakuu při 40 °C a rozpustí se v methanolu (100 ml). Přidá se roztok KOH (3,37 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, přidá se voda (300 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vodná fáze se okyselí 1 N HCI. Pevné látky se seberou filtrací a suší se ve vakuu při 40 °C a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,97 g, 31 %, růžová pevná látka). Matečný louh se extrahuje s ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické fáze se promyjí nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 250 ml), suší se ve vakuu, filtrují se a po odpaření se získá druhá část sloučeniny uvedené v názvu (0,67 g, 10 %). Z prvního vodného extraktu se izoluje další část produktu extrakcí s ethylacetátem (4 x 250 ml). Spojené organické fáze se promyjí s vodou (400 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 400 ml), suší se, filtrují a po odpaření se získá růžový hustý olej. Krystalizací ze směsi ethylacetát/heptan se získá třetí množství sloučeniny uvedené v názvu (2,11 g, 34 %).
Úí NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,00 (s, 9H), 2,12 (s, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 9,12 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 208 (M+l); Rt = 2,50 min.
l-(4-Hydroxyfenyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion
Směs 4-aminofenolu (3,27 g, 30,0 mmol) a anhydridu 3,3-dimethylglutarové kyseliny (4,26 g, 30,0 mmol) se zahřívá v baňce na 165 °C po dobu 1 hodiny a poté následuje zahřívání na 180 °C po dobu 7 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný materiál rozpustí v horkém ethanolu, přidá se aktivní uhlí a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Pevný • · • · • 9
205 materiál se odstraní za horka filtrací. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se krystalizuje (voda/ethanol) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,51 g, 50 %, růžová látka).
'H NMR (300 MHz, DMSO-de): 6 1,08 (s, 6H), 2,63 (s, 4H), 6,77 + 6,86 (AB-system, 4H), 9,56 (s, 1H).
cz.y-2-(4-Hydroxyfenyl)hexahydroizoindol-1,3-dion
Směs 4-aminiofenolu (5,46 g, 50,0 mmol) a anhydridu cis- 1,2-cyklohexandikarboxylové kyseliny (7,71 g, 50,0 mmol) se zahřívá v baňce na 170 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevný materiál rozpustí v horkém ethanolu (200 ml), přidá se aktivní uhlí a roztok se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Pevný materiál se odstraní filtrací a rozpouštědlo se částečně odpaří. Pevné látky se seberou filtrací, promyjí se malým množstvím ethanolu a po sušení ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (8,52 g, 69 %, růžová pevná látka).
’ΉNMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,38 (m, 4H), 1,73 (m, 4H), 3,02 (m, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,02 (d, 2H), 9,66 (s, 1H, OH); HPLC-MS: m/z = 246 (M+l); Rt = 2,53 min.
(4-Hydroxyfenyl)amid cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku 4-aminofenolu (5,00 g, 45,8 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá cyklohexankarbonylchlorid (6,72 g, 45,8 mmol) a pyridin (3,70 ml, 45,8 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Přidá se voda (100 ml), dichlormethan se odstraní odpařením a vzniklý roztok se extrahuje s ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze se promyjí s vodou (2 x 200 ml), suší se, filtrují a po odpaření se získá ne zcela bílá pevná látka. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (SiO2, ethylacetát/heptan (2:3)) a získá se směs dvou sloučenin, které se rozpustí v THF. Přidá se 6N NaOH (vodný, 32 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a THF se odstraní odpařením. Pevný materiál se sebere filtrací, suší se ve vakuu a rekrystalizuje se (ethylacetát/heptan) a získá se sloučenina uvedená v názvu (4,20 g, 41 %, ne zcela bílá pevná látka).
206 *H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,12-1,48 (m, 5H), 1,65 (m, 1H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,27 (m, 1H), 6,66 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 9,10 (s, 1H), 9,50 (s, 1H); HPLC-MS: m/z- 220 (M+l); Rt = 2,69 min.
2-(Cyklohexyl)-7V-(4-hydroxyfenyl)acetamid
K roztoku 4-aminofenolu (3,83 g, 35,1 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá cyklohexylacetylchlorid (11,26 g, 70,1 mmol) a pyridin (5,67 ml, 70,1 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v THF (300 ml). Přidá se 6N NaOH (vodný, 41 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny. Roztok se okyselí s 1 N kyselinou chlorovodíkovou a organická fáze se odstraní odpařením. Pevný materiál se sebere filtrací, suší se a rozpustí se v methanolu (100 ml). Přidá se roztok KOH (5,5 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, přidá se voda (200 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vodná fáze se okyselí 1 N HCI. Produkt uvedený v názvu se izoluje filtrací a suší se ve vakuu (6,31 g, 77 %, růžové krystaly).
NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ 0,82-1,32 (m, 5H), 1,54-1,76 (m, 6H), 2,12 (d, 2H), 6,66 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 9,12 (s, 1H), 9,57 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 234 (M+l); Rt= 3,09 min.
(4-Hydroxyfenyl)amid czs/řrara-4-ferc-butyl-cyklohexankarboxylové kyseliny
K roztoku 4-aminofenolu (3,08 g, 28,2 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá cis/trans-4-Zerc-butylcyklohexankarbonylchlorid (11,43 g, 56,4 mmol) a pyridin (4,56 ml, 56,4 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v THF (300 ml). Přidá se 6N NaOH (vodný, 33 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Organická fáze se odstraní odpařením. Přidá se voda (200 ml) a pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se a rozpustí se v methanolu (100 ml). Přidá se roztok KOH (2,4 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, přidá se voda (200 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vodná fáze se okyselí 1 N HCI a extrahuje s ethylacetátem (3 x 300 ml). Spojené organické fáze se suší a odpaří a získá se oranžový olej, který se suší ve vakuu. Pevný materiál se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a získá se sloučenina uvedená v názvu (2,03 g, 26 %)
207
9« ·· • · * 9 9 99
9 9
9 9
99
9 9 9 9
9999 9 « jako růžové krystaly. Z prvního vodného extraktu se izoluje další část produktu extrakcí s ethylacetátem (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s vodou (400 ml), nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 400 ml), suší se, filtrují a po odpaření se získá růžový hustý olej. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/heptan se získá druhé množství sloučeniny uvedené v názvu (2,75 g, 35 %).
'H NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 0,80 + 0,84 (2 x s, 9H), 0,98 (m, 2H), 1,23-1,57 (m, 4H), 1,76-1,90 (m, 2H), 2,02-2,14 (m, 1,5H), 2,57 (m, 0,5H), 6,65 (d, 2H), 7,34 (d x d, 2H), 9,09 (s, 1 H), 9,36 + 9,50 (2 x s, 1H); HPLC-MS: m/z = 276 (M+l); Rt = 4,19 a 4,27 min.
yV-(4-Hydroxyfenyl)-3,3 -dimethylbutyramid
K roztoku 4-aminofenolu (3,27 g, 30,0 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se přidá 3,3-dimethylbutyrylchlorid (8,08 g, 60,0 mmol) a pyridin (4,85 ml, 60,0 mmol), přičemž se reakční směs chladí v ledové lázni. Po skončení přidávání se chladící lázeň odstraní a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozpustí v THF (300 ml). Přidá se 6N NaOH (vodný, 35 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a rozpouštědlo se odpaří. Přidá se voda (200 ml) a pevná látka se sebere filtrací, promyje se vodou, suší se ve vakuu při 40 °C a rozpustí se v methanolu (100 ml). Přidá se roztok KOH (3,37 g) v methanolu (50 ml). Směs se míchá 2 dny při teplotě místnosti, přidá se voda (300 ml) a organické rozpouštědlo se odstraní odpařením. Vodná fáze se okyselí 1 N HCI. Pevné látky se seberou a suší a získá se sloučenina uvedená v názvu (1,97 g, 31% výtěžek, růžová pevná látka). Matečný louh se extrahuje s ethylacetátem (3 x 250 ml).
Spojené organické fáze se promyjí s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (2 x 250 ml), suší se nad síranem, sodným, filtrují se a po odpaření se druhá část sloučeniny uvedené v názvu (0,67 g, 10 %). Z prvního vodného extraktu se izoluje další část produktu extrakcí s ethylacetátem (4 x 250 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s vodou (400 ml), suší se, filtrují a po odpaření se získá růžový hustý olej. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/heptan se získá třetí množství sloučeniny uvedené v názvu (2,11 g, 34 %).
ΧΗ NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 1,0 (s, 9H), 2,12 (s, 2H), 6,67 (d, 2H), 7,33 (d, 2H), 9,12 (s, 1 H), 9,50 (s, 1 H); HPLC-MS: m/z = 208 (M+l); Rt = 2,50 min.
4-(3 -Trifluormethylfenoxy)fenol ·· ·
208 .:. .:. ·..··..· ·
Monobenzylether hydrochinonu (1 g, 5,0 mmol), 3-(trifluormethyl)fenylboronová kyselina (1,9 g, 10 mmol), octan měďnatý (0,91 g, 5,0 mmol) a triethylamin (2,53 g, 25,0 mmol) se rozpustí/suspenduje v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se míchá 70 hodin při teplotě místnosti a odpaří se do sucha. Surový produkt se podrobí mžikovou chromatografií (ethylacetát/heptan (1:4)) (42 %) a hydrogenuje se (10% Pd/C) za použití ethanolu jako rozpouštědla. Organická fáze se odpaří a přidá se vodný hydroxid sodný (IN, 30 ml), společně s dichlormethanem. Obě fáze se rozdělí a vodná fáze se extrahuje s dichlormethanem (30 ml x 2). Vodná fáze se okyselí vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 N) a extrahuje se s dichlormethanem (30 m x 5). Organická fáze se suší a odpaří a získá se surový produkt (47 %). HPLC-MS m/z = 254,9 (M+l), Rt: 4,39 min.
δΗ (300MHz; CDC13): 6,85 (dt, 2H), 6,94 (dt, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,16 (bs, 1H), 7,24-7,30 (m, 1H), 7,39 (t, 1H).
2,5-Dioxopyrrolidin-l-ylester kyseliny 4-hydroxybenzoové
Kyselina 4-hydroxybenzoová (30 g, 0,217 mmol) a 4-hydroxysukcinamid (25,32 g, 0,220 mmol) se při teplotě místnosti rozpustí v 1,4-dioxanu (550 ml). Po 20 minutách se čistý roztok ochladí na 15 °C a přidá se dicyklohexylkarbodiimid (44,82 ml, 0,217 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 18 hodin a filtruje se. Organická fáze se odpaří do sucha (86 g).
K surovému produktu se přidá ethanol (250 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku. Surový produkt se krystalizuje ze směsi ethanol/voda (5:1) (22 g, 43 %), a matečný louh se rekrystalizuje ze směsi ethanol/voda (25 g, 49 %). HPLC-MS: m/z = (M + 1); Rt: min.
7V-(6-Methoxypyridin-3 -yl)benzamid
Roztok 5-amino-2-methoxypyridinu (2,48 g, 20,0 mmol) a //-ethyldiizopropylaminu (2,84 g, 22,0 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se ochladí v ledové lázni. Injekční stříkačkou se pomalu přidá benzoylchlorid (3,09 g, 22 mmol). Chladící lázeň se odstraní a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se dichlormethan a roztok se extrahuje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a získá se tmavá pevná látka. Krystalizací ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (3,44 g, 75% výtěžek).
• · • · • · ·
209 *H NMR (300 MHz, CDC13): 8 3,93 (s, 3H), 6,77 (d, 1H), 7,44 - 7,59 (m, 3H), 7,81 (široký s, 1H), 7,87 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,16 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 229 (M+H); Rt = 2,52 min.
(6-Methoxypyridin-3-yl)amidhydrochlorid kyseliny cyklohexankarboxylové
5-Amino-2-methoxypyrid (3,72 g, 30,0 mmol) rozpuštěný v malém množství tetrahydrofuranu se pomalu přidá k roztoku cyklohexankarbonylchloridu (4,40 g, 30,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po odstavení na dobu 0,5 hodiny se přidá diethylether (250 ml) a pevné látky se seberou osátím a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (8,12 g, 100% výtěžek) ve formě fialové pevné látky.
'li NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,11 - 1,48 (m, 5H), 1,63 (m, 1H), 1,68 - 1,83 (m, 4H), 2,32 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,92 (dd, 1H), 8,00 (široký s, 1H), 8,38 (d, 1H), 9,92 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 235 (M+H); Rt = 2,89 min.
6'- Methoxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3//-[ 1,3 ']bipyridinyl-2,6-dion
Směs 5-amino-2-methoxypridu (3,72 g, 30,0 mmol) a 3,3-dimethylglutarového anhydridu (4,26 g, 30,0 mmol) se zahřívá po dobu 7 hodin při 175 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka rozpustí v malém množství dichlormethanu a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografii (SÍO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 40:60) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,56 g, 34% výtěžek) ve formě bíle pevné látky.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,20 (s, 6H), 2,69 (s, 4H), 3,95 (s, 3H), 3,81 (d, 1H), 7,28 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 249 (M+H); Rt = 2,43 min.
Hydrochlorid A-(6-methoxypyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu
5-Amino-2-methoxypyrid (3,72 g, 30,0 mmol) rozpuštěný v malém množství tetrahydrofuranu se pomalu přidá k roztoku 2,2-dimethylpropionylchloridu (3,62 g, 30,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po stání po dobu 0,5 hodiny se přidá diethylether (250 ml) a vysráží se hustý olej. Rozpouštědlo se dekantuje a zbytek se suší za sníženého tlaku a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (5,50 g, 75% výtěžek) ve formě fialové pěny.
210
*Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,22 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 6,86 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,42 (d, 1H), 9,41 (s, 1H), 9,54 (Široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 209 (M+H); Rt - 2,28 min.
Hydrochlorid 2-cyklohexy l-2V-(6-methoxypyridin-3 -yl)acetamidu
5-Amino-2-methoxypyrid (3,72 g, 30,0 mmol) rozpuštěný v malém množství tetrahydrofuranu se pomalu přidá k roztoku cyklohexylacetylchloridu (4,82 g, 30,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po stání po dobu 0,5 hodiny se přidá diethylether (250 ml) a pevné látky se seberou odsátím a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (8,54 g, 100% výtěžek) ve formě fialové pevné látky.
'H NMR (300 MHz, DMSO-de); δ 0,88 - 1,04 (m, H), 1,09 - 1,32 (m, 3H), 1,54 - 1,82 (m, 6H), 2,18 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,85 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,81 (široký s, 1H), 10,10 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 249 (M+H); Rt = 3,32 min.
2V-(6-Hydroxypyridin-3-yl)benzamid
ZV-(6-Methoxypyridin-3-yl)benzamid (2,38 g, 10,4 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a diethyletheru. Plynný HCl se po dobu 5 minut probublává roztokem. Přidá se další diethylether a bílá sraženina se sebere odsátím, dvakrát se promyje diethyletherem a při 180 °C se po dobu 0,5 hodiny zahřívá v kugelrohrově zařízení. Pevná látka se kiystalizuje ze směsi methanol/voda, dvakrát se promyje vodou a přes noc se suší v sušárně a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,19 g, 53% výtěžek) ve formě šedé pevné látky.
JH NMR (300 MHz, CDC13): δ 6,39 (d, 1H), 7,47-7,61 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,96 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): tn/z = 215 (M+H); Rt = 1,52 min.
(6-Hydroxypyridin-3-yl)amid kyseliny cyklohexankarboxylové
Hydrochlorid (6-methoxypyridin-3-yl)amidu kyseliny cyklohexankarboxylové (8,12 g, 30,0 mmol) se při 1900 C po dobu 25 minut zahřívá v kugelrohrově zařízení. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka krystalizuje ze směsi methanol/voda, dvakrát se promyje vodou a přes noc se suší v sušárně a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (3,09 g, 47% výtěžek) ve formě fialové pevné látky.
211 • · ·· ·· ·
]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,09 - 1,46 (m, 5H), 1,63 (m, 1H), 1,68 - 1,80 (m, 4H), 2,23 (m, 1H), 6,33 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,87 (d, 1H), 9,54 (s, 1H), 11,29 (široký s, 1H); HPLCMS (metoda A): m/z = 221 (M+H); Rt = 1,84 min.
6'-Hydroxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3A-[l,3']bipyridinyl-2,6-dion
6'-Methoxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3A-[l,3']bipyridinyl-2,6-dion(2,56 g, 10,3 mmol) se rozpustí ve směsi tetrahydrofuranu a diethyletheru. Roztokem se probublává po dobu 5 minut plynný HCl. Přidá se další diethylether a bílá sraženina se seber odsátím, dvakrát se promyje diethyletherem a při 190 °C se po dobu 15 minut zahřívá v kugelrohrově zařízení a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,16 g, 89% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
]H NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,08 (s, 6H), 2,52 (s, 4H), 6,34 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,31 (d, 1H), 11,42 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 235 (M+H); Rt = 1,32 min.
A-(6-Hydroxypyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamid
V proudu plynného dusíku se hydrochlorid A-(6-methoxypyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu (5,50 g, 22,5 mmol) zahřívá v nádobě s kulatým dnem po dobu 15 minut při teplotě 180 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka krystalizuje ze směsi methanol/voda a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,13 g, 26% výtěžek) ve formě tmavě šedé pevné látky.
’Η NMR (300 MHz, CDC13): δ 1,18 (s, 9H), 6,32 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 8,97 (široký s, 1H), 11,30 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z =195 (M+H); Rt = 1,15 min.
2-Cyklohexyl-A-(6-bydroxypyridin-3-yl)acetamid
Hydrochlorid 2-cyklohexyl-A-(6-methoxypyridin-3-yl)acetamidu (8,54 g, 30,0 mmol) se zahřívá při teplotě 160 °C po dobu 0,5 hodiny v kugelrohrově zařízení. Po ochlazení na teplotu místnosti se pevná látka krystalizuje ze směsi methanol/voda, dvakrát se promyje vodou a suší se přes noc v sušárně a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (4,53 g, 64% výtěžek) ve formě šedé pevné látky.
‘HNMR (300 MHz, CDC13): δ 0,90 - 1,38 (m, 5H), 1,60 - 1,92 (m, 6H), 2,17 (d, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,80 (široký s, 1H), 11,81 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 235 (M+H); Rt = 2,29 min.
212 • · · · · · « • · * · · ··· • · · · ♦·· · ····
3-Dimethylamino-2-(4-methoxyfenoxy)propenal
Oxychlorid fosforečný (18,4 g, 120 mmol) se přidá k dimethylformamidu (8,8 g, 120 mmol) a teplota se udržuje pod 25 °C vnější ledovou lázní. Po dokončení přidávání se reakční směs po dobu 45 minut zahřívá na 50 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se chloroform (35 ml) a výsledný roztok se přivede k zpětnému toku. Po částech se přidá diethylacetal 4methoxyfenoxyacetaldehydu (9,61 g, 40,0 mmol). Po zahřívání při zpětném toku po dobu 3 hodin se roztok ochladí na teplotu místnosti a opatrně se vlije do roztoku uhličitanu draselného (115 g) ve vodě (100 ml). Směs se ochladí v ledové lázni přibližně na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu a tak se získá hnědý olej. Zbytek se zahřívá směsí ethylacetát/heptan a pak se dekantuje a získá se hnědý olej. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a tak se získá hnědý olej, který se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (S1O2, ethylacetát) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (3,87 g, 44% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,00 (s, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,54 (s, 1H), 7,80 + 7,87 (ABsystém, 4H), 8,80 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 222 (M+H); Rt = 1,73 min.
2-(3,4-Dichlorfenoxy)-3 -dimethylaminopropenal
Oxychlorid fosforečný (18,4 g, 120 mmol) se přidá k dimethylformamidu (8,8 g, 120 mmol), přičemž se teplota udržuje pod 25 °C vnější ledovou lázní. Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá po dobu 45 minut na teplotu 50 °C a poté se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se chloroform (35 ml) a výsledný roztok se přivede k zpětnému toku. Po částech se přidá diethylacetal 3,4-dichlorfenoxyacetaldehydu (9,61 g, 40,0 mmol). Po zahřívání při zpětném toku po dobu 3 hodin se roztok ochladí na teplotu místnosti a opatrně se vlije do roztoku uhličitanu draselného (115 g) ve vodě (100 ml). Směs se ochladí v ledové lázni přibližně na teplotu místnosti a dvakrát se extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu a tak se získá hnědý olej, který se čistí mžikovou sloupovou chromatografii (SÍO2, ethylacetát) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (5,38 g, 52% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,10 (s, 6H), 6,58 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 8,80 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 260 (M+H); Rt = 3,14 min.
• ····· • · ·
0· ·
213
5-(4-Methoxyfenoxy)pyrimidin-2-ol
Roztok ethoxidu sodného, připravený ze sodíku (0,80 g, 35,0 mmol), 3-dimethylamino-2-(4-methoxyfenoxy)propenalu (3,87 g, 17,5 mmol) a močoviny (2,10 g, 35,0 mmol) v ethanolu (25 ml) se zahřívá po dobu 4 hodin při zpětném toku. Přidá se voda (1 ml) a zahřívání pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se ledovou kyselinou octovou. Většina rozpouštědla se odstraní odpařením ve vakuu. Přidá se voda a sraženina se izoluje odsátím a poté sušením ve vakuové troubě a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,80 g, 21% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
JH NMR (300 MHz, CDC13): δ 3,80 (s, 3H), 6,85 - 7,95 (AB-systém, 4H), 8,12 (s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 219 (M+H); Rt = 1,77 min.
5-(3,4-Dichlorfenoxy)pyrimidin-2-ol
Roztok ethoxidu sodného, připravený ze sodíku (0,95 g, 41,4 mmol), 2-(3,4-dichlorfenoxy)-3-dimethylaminopropenalu (5,38 g, 20,7 mmol) a močoviny (2,48 g, 41,4 mmol) v ethanolu (25 ml) se po dobu 4 hodin zahřívá při 60 °C. Přidá se voda (1 ml) a zahřívání pokračuje po dobu dalších 2 hodin. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a neutralizuje se ledovou kyselinou octovou. Většina rozpouštědla se odstraní odpařením ve vakuu. Přidá se voda a sraženina se izoluje odsátím a poté sušením ve vakuové sušárně a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,92 g, 17% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,08 (dd, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 8,35 (s, 2H), 12,06 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 257 (M+H); Rt = 2,75 min.
5-(2-Nitrofenyl)pyrimidin-2-ol
Roztok 3-(dimethylamino)-2-(2-nitrofenyl)akrylaldehydu (2,00 g, 9,08 mmol), močoviny (0,60 g, 9,99 mmol) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,50 ml) v ethanolu (25 ml) se zahřívá po dobu 18 hodin při 60 °C v dusíkové atmosféře. Přidá se další alikvot koncentrované kyseliny chlorovodíkové (0,50 ml) a poté se zahřívá po dobu 24 hodin při teplotě 70 °C. Rozpouštědlo se odstraňuje odpařováním za sníženého tlaku. Zbytek se krystalizuje z methanolu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,35 g, 18% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
• · · · · · «·
214 • ·· · ·
Y NMR (300 MHz, DMSO-de): δ 7,54 (dd, 1H), 7,62 (dt, 1H), 7,76 (dt, 1H), 8,06 (dd, 1H), 8,29 (s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 218 (M+H); Rt = 1,26 min.
JV-(6-Hydroxypyridin-3-yl)-3,3-dimethylbutyramid
3,3-Dimethylbutyroylchlorid (4,04 g, 30,0 mmol) se po kapkách přidá k míchanému roztoku 5-amino-2-methoxypyridinu (3,72 g, 30,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá diethyl ether a pevná látka se izoluje odsátím. Hydrochlorid 7V-(6-methoxypyridin-3-yl)-3,3-dimethylbutyramidu (4,13 g, 15,96 mmol) se zahřívá po dobu 15 při teplotě 180 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt rozpustí v methanolu. Částečným odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu (1,15 g, 35% výtěžek) ve formě pevné látky.
kH NMR (300 MHz, DMSO-de): δ = 1,00 (s, 9H), 2,12 (s, 2H), 6,38 (d, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,42 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 209 (M+H); Rt = 1,71 min.
Dihydrochlorid (6-methoxypyridin-3-yl)amidu kyseliny pyridin-2-karboxylové
5-Amino-2-methoxypyridin (4,40 g, 35,4 mmol) rozpuštěný v malém množství tetrahydrofuranu se pomalu přidá k míchanému roztoku hydrochloridu pyridin-2-karbonylchloridu (7,12 g, 40,0 mmol) v tetrahydrofuranu (75 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se přidá diethylether. Pevné látky se izolují odsátím, promyjí se diethyletherem a suší se v sušárně při 45 °C a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (7,89 g, 75 %).
'ti NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,87 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,03 (široký s, 2 HCI + H2O),
7,70 (m, 1H), 8,09 (dt, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,68 (d, 1H), 8,73 (m, 1H), 10,82 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 230 (M+H)+; Rt = 2,45 min a 264 + 266; Rt = 3,15 min.
Hydrochlorid (6-hydroxypyridin-3-yl)amidu kyseliny pyridin-2-karboxylové
Dihydrochlorid (6-methoxypyridin-3-yl)amidu kyseliny pyridin-2-karboxylové (0,66 g, 1,99 mmol) se zahřívá při teplotě 180 °C po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se získá sloučenina uvedená v názvu a použije se bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 216 (M+H)+; Rt = 2,14 min.
• φ
215
Φ · · φ φ φ φ • · · · • Λ « · • φ φ · · φ ΦΦΦ·
ΦΦ ·
5-Methoxypyrimídín-2-ylamin
V dusíkové atmosféře se chlorid fosforečný (21 g, 0,10 mmol) přidá po částech k 1,1,3-trimethoxyethanu (12,0 g, 0,10 mmol) za míchání a s vnějším ochlazením (lázeň). Po dokončení přidávání pokračuje míchání po dobu dalších 30 minut při teplotě místnosti. Kapací nálevkou se přidá dimethylformamid (22,5 ml) zatímco reakční směs se ze vně chladí ledovou lázní. Po dokončení přidávání se reakční směs zahřívá po dobu 70 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se poté ochladí v lázni a po kapkách se přidá methanol (50 ml). Výsledný roztok se přidá po kapkách k míchanému roztoku hydroxidu sodného (24 g) v methanolu (80 ml) přičemž se chladí v ledové lázni. Přidají se guanidinnitrát (20,0 g, 0,16 mmol) a hydroxid sodný (7,0 g, 0,175 mmol) a roztok se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti. Přidá se voda (150 ml) a roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se odpaří ve vakuu a tak se získá hnědý olej. Podle 'H NMR analýzy se získá směs žádaného produktu a meziproduktu β-dimethylamin-a-methoxyakroleinu. Směs se rozpustí v methanolu (100 ml). Přidá se guanidinnitrát (15,0 g, 0,12 mmol) a hydroxid sodný (5,25 g, 0,13 mol) a reakční směs se zahřívá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin a poté se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Přidá se voda a roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (5,43 g, 43% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
JH NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,80 (s, 3H), 5,08 (široký s, 2H), 8,04 (s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z =126 (M+H)+; Rt = 0,39 min.
l-(5-Methoxypyrimidin-2-yl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion
Směs 5-methoxypyrimidin-2-ylaminu (1,00 g, 7,99 mmol) a anhydridu kyseliny 3,3-dimethylglutarové (1,14 g, 7,99 mmol) se zahřívá při teplotě 180 °C po dobu 9 hodin. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozpustí v malém množství dichlormethanu a čistí se mžikovou sloupcovou chromatografií (SÍO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 70:30) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,79 g, 40% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,23 (s, 6H), 2,67 (s, 4H), 3,97 (s, 3H), 8,48 (s, 2H); HPLCMS (metoda A): m/z = 250 (M+H)+; Rt = 1,86 min.
l-(5-Hydroxypyrimidin-2-yl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dion • 9 • · 9 9 ·· · • · 9 9 9 9
99 9 999
999 99999
9 9 9 9 9 9
216
Směs l-(5-methoxypyrimidin-2-yl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu (0,99 g, 3,97 mmol) a pyridinhydrochloridu (1,50 g, 7,99 mmol) se zahřívá při teplotě 190 °C po dobu 2,5 hodiny. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozpustí v malém množství dichlormethanu a filtruje se přes krátký polštářek silikagelu a promyje se ethylacetátem. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,60 g, 64% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,23 (s, 6H), 2,65 (s, 4H), 8,42 (s, 2H), 9,94 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 236 (M+H)+; Rt = 1,53 min.
6-Chlor-7V-(6-hydroxypyridin-3-yl)nikotinamid
Roztok 6-chlomikotinoylchloridu (0,40 g, 2,27 mmol) a 5-amino-2-hydroxypyridinhydrochloridu (0,33 g, 2,25 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se nasycený hydrogenuhličitan sodný (vodný) a roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve směsi methanolu (10 ml) a vodném hydroxidu sodném (IN, 2 ml). Po míchání při teplotě místnosti po dobu 2 hodin se přidá voda a roztok se extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z - 250 (M+H)+; Rt = 1,52 min.
A-(2,2-Dimethylpropyl)-6-hydroxynikotinamid
Roztok kyseliny 6-hydroxynikotinové (1,39 g, 10,0 mmol), l-hydroxy-7-azabenztriazolu (1,50 g, 11,0 mmol) a hydrochloridu l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (2,11 g, 11,0 mmol) v dimethylformamidu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Přidá se roztok 2,2-dimethylpropylaminu (0,96 g, 11,0 mmol) a Λζ/V-diizopropylethylaminu (1,42 g, 11,0 mmol) v malém množství dimethylformamidu. Míchání pokračuje po dobu 0,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se ethylacetát a reakční směs se dvakrát extrahuje vodou. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 209 (M+H)+; Rt = 1,86 min.
217 • ·· ·· ·· · • · « · · ♦ ♦ » 9 • ♦ · ·· · · · · « « ' ' · · · · «·«« • · ♦ · · 9 9« • · » · · · 9 * » ·
3-Chlor-6-(3,4-dichIorfenoxy)pyridazin
Roztok 3,6-dichlorpyridazinu (4,47 g, 30,0 mmol), 3,4-dichlorfenolu (4,89 g, 30,0 mmol) a hydroxidu draselného (1,68 g, 30,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (20 ml) se zahřívá při 60 °C přes noc. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50). Malá množství výchozího materiálu se odstraní kugelrohrovým zařízením. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (1,74 g, 21% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 7,10 (dd, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,54 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 275 a 277 (M+H)+; Rt = 4,00 min.
6-(3,4-Dichlorfenoxy)pyridazin-3 -ol
Roztok 3-chlor-6-(3,4-dichlorfenoxy)pyridazinu (1,74 g, 6,32 mmol) v kyselině mravenčí (25 ml) se zahřívá při teplotě 100 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění. HPLC-MS (metoda A): m/z = 257 (M+H)+; Rt = 3,13 min.
(4-Hydroxypiperidin-1 -yl)imidazol-1 -ylmethanon
Roztok 4-hydroxypiperidinu (20,0 g, 198 mmol) a N,yV'-karbonyldiimidazoIu (32,06 g, 198 mmol) v tetrahydrofuranu (250 ml) se přes noc zahřívá při zpětném toku a poté se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou dnů. Rozpouštědlo se odpaří a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 196 (M+H)+; Rt = 0,39 min.
[4-(ferc-Butyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -yljimidazol-1 -ylmethanon fórc-Butyldimethylsilylchlorid (30,14 g, 0,20 mol) se přidá k míchanému roztoku (4-hydroxypiperidin-l-yl)imidazol-l-ylmethanonu (39,05 g, 0,20 mol) v dimethylformamidu (200 ml).
Po míchání po dobu 3 dnů při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se znovu rozpustí v dichlormethanu, dvakrát se extrahuje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
• « • ·
218 ·» · • « · • · · · • · ···« • » · ·· · JH NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,07 (s, 6H), 0,90 (s, 9H), 1,64 (m, 2H), 1,81 (m, 2H), 3,53 - 3,74 (m, 4H), 4,06 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,86 (m, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 310 (M+H)+; Rt - 3,40 min.
-[4-(/erc-Butyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -karbonyl]-1 -methyl-3/7-imidazol-1 -iumjodid
Methyljodid (113,5 g, 0,80 mol) se přidá k míchanému roztoku [4-(/erc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-yl]imidazol-l-ylmethanonu (61,9 g, 0,20 mol) v acetonitrilu (400 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se promyje směsí ethylacetát/heptan a suší se v sušárně při 45 °C a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (60,92 g, 68% výtěžek ve třech krocích) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,57 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,06 (m, 1H), 7,87 (m, 1H), 8,03 (m, 1H), 9,56 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 324 (M-I')+; Rt = 2,95 min.
4-Chlor-/V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamid
4-Chlorbenzoylchlorid (1,75 g, 10,0 mmol) se opatrně přidá k míchanému roztoku 5-amino-2-methoxypyridinu (1,24 g, 10,0 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se zahřívá v předehřátém kugelrohrově zařízení při teplotě 200 °C po dobu 5-10 minut ve vakuu (okolo 2,02 kPa) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 249 (M+H)+; Rt = 2,18 min.
4-Fluor-A-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamid
Vycházeje z 4-fluorbenzoylchloridu (1,59 g, 10,0 mmol) a za použití postupu popsaného pro přípravu 4-chlor-/V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 233 (M+H)+; Rt - 1,76 min.
A-(6-Hydroxypyridin-3 -y l)-3 -methoxybenzamid • 9
219 fe fe • fe ··· ·
Vycházeje z 3-methoxybenzoylchloridu (1,71 g, 10,0 mmol) a za použití postupu popsaného pro přípravu 4-chlor-V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 245 (M+H)+; Rt = 1,81 min.
jV-(6-Hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzamid
Vycházeje z 4-methoxybenzoylchloridu (1,71 g, 10,0 mmol) a za použití postupu popsaného pro přípravu 4-chlor-7V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 245 (M+H)+; Rt = 1,72 min.
7V-(6-Hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzamid
Vycházeje z 2,4-dichlorbenzoylchloridu (2,10 g, 10,0 mmol) a za použití postupu popsaného pro přípravu 4-chlor-V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 283 (M+H)+; Rt = 2,28 min.
A-(6-Hydroxypyridin-3-yl)-4-trifluormethylbenzamid
Vycházeje z 4-trifluormethylbenzoylchloridu (2,09 g, 10,0 mmol) a za použití postupu popsaného pro přípravu 4-chlor-/V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzaniidu se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 283 (M+H)+; Rt = 2,28 min.
6'-Hydroxy-4,5-dihydro-3H[l,3']bipyridinyl-2,6-dion
Anhydrid kyseliny glutarové (1,14 g, 10,0 mmol) se přidá k roztoku 5-amino-2-methoxypyridinu (1,24 g, 10,0 mmol) v dichlormethanu (25 ml). Po stání na 1 hodinu při teplotě místnosti se přidá thionylchlorid (5,95 g, 50,0 mmol) a poté se zahřívá přo zpětném toku po dobu 0,5 hodiny. Rozpouštědlo a přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu a tak se získá 4-(6-methoxypyridin-3-ylkarbamoyl)butyrylchlorid, který se používá bez dalšího čištění.
220 • ·♦ ·· ♦ · · ·· · « · t » t ·
9 9 99 9 9 9 9 «· · * · ♦ · ····· • · · 9 9 9 9 9
99 99 99 99 9 'η NMR (300 MHz, CDC13): δ = 1,81 (kvintet, 2H), 2,28 (t, 2H), 2,38 (t, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,91 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 10,24 (s, 1H, NH).; HPLC-MS (metoda A): m/z = 253 (M+H)+; Rt = 1,94 min. (analyzováno jako methylester).
Surový 4-(6-methoxypyridin-3-ylkarbamoyl)butyrylchlorid se znovu rozpustí v dichlormethanu (25 ml). Přidá se thionylchlorid (5,95 g, 50 mmol) a roztok se zahřívá při zpětném toku přes noc. Rozpouštědlo a přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu a tak se získá 6'-methoxy-4,5-dihydro-3H[l,3 ]bipyridinyl-2,6-dionhydrochlorid, kteiý se používá bez dalšího čištění.
'H NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,00 (kvintet, 2H), 2,72 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,90 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 9,71 (široký s, HCI + H2O); HPLC-MS (metoda A): m/z = 221 (M+H)+; Rt = 1,38 min.
Surový 6'-methoxy-4,5-dihydro-3/7-[l,3']bipyridinyl-2,6-dionhydrochlorid (2,57 g, 10,0 mmol) se zahřívá v předehřátém kugerohrově zařízení při teplotě 180 °C po dobu 5 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/aceton v poměru 25:75) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,48 g, 23% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,10 (kvintet, 2H), 2,81 (t, 4H), 3,53 (široký s, 3H), 7,12 (široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 8,09 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 340 (M+H)+; Rt = 2,89 min.
l-(6-Methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion
Směs 5-amino-2-methoxypyridinu (1,24 g, 10,0 mmol) a anhydridu kyseliny jantarové (1,00 g, 10,0 mmol) se zahřívá teplometem po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se produkt čistí mžitkovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/aceton v poměru 25:75). Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 2,92 (s, 4H), 3,96 (s, 3H), 6,82 (d, 1H), 7,50 (dd, 1H), 8,11 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 207 (M+H)+; Rt = 1,26 min.
l-(6-Hydroxypyridin-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion «00
221 • 00 · · *
00« 0 000
0 «00 « ««♦·
0 0 0 0 0 0 0 · 0 «0 ·
1- (6-Methoxypyridin-3-yl)pyrrolidin-2,5-dion se rozpustí v tetrahydrofuranu a plynný HCI se probublává roztokem po dobu 5 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se zahřívá po dobu 10 minut při teplotě 180 °C v předehřátém kugelrohrově zařízení. Po ochlazení na teplotu místnosti se zbytek čistí mžitkovou sloupcovou chromatografií (S1O2), a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (285 mg, 15% výtěžek ve dvou krocích).
*H NMR (400 MHz, DMSO-dé): δ = 2,72 (s, 4H), 6,40 (d, 1H), 7,31 (dd, 1H), 7,39 (d, 1H),
11,76 (široký s, 1H, OH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 193 (M+H)+; Rt = 0,37 min.
2- Methoxy-5-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)pyridin
Roztok 5-hydroxy-2-methoxypyridinu (1,25 g, 10,0 mmol), 2-chlor-5-trifluormethylpyridinu (1,82 g, 10,0 mmol) a hydroxidu draselného (85% čistota, 1,08 g, 10,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (25 ml) se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 2,5 hodiny. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se vlije do vody (200 ml). Po ochlazení vnější ledovou lázní se sraženina sebere odsátím, důkladně se promyje vodou a suší se ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,56 g, 95% výtěžek).
*H NMR (300 MHz, CDCb): δ = 3,95 (s, 3H), 6,80 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 271 (M+H)+; Rt = 3,88 min.
5-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ol
Směs 2-methoxy-5-(5-triťluormethylpyridin-2-yloxy)pyridinu (0,28 g, 1,04 mmol) a pyridinhydrochloridu (1,00 g, 8,65 mmol) se zahřívá v kugelrohrově zařízení při teplotě 200 °C po dobu 10 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs rozpustí v dichlormethanu a extrahuje se vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (180 mg, 68% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300 MHz, CDCb): δ - 6,63 (m, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,92 (dd, 1H),
8,42 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 257 (M+H)+; Rt - 2,32 min.
-(3,5-Dichlorpyridin-2-y loxy)-2-methoxypyridin
9
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9
9 • 9 ·· • · 9
99
9 9
9 9 9
9· 99
222
Roztok 5-hydroxy-2-methoxypyridinu (1,25 g, 10,0 mmol), 2,3,5-trichlorpyrídinu (1,82 g, 10,0 mmol) a hydroxidu draselného (85% čistota, 1,08 g, 10,0 mmol) v dimethylsulfoxidu (25 ml) se zahřívá při teplotě 90 °C po dobu 1,5 hodiny. Roztok se pomalu vlije do vody (200 ml). Sraženina se sebere odsátím, důkladně se promyje vodou a suší se ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (2,39 g, 88% výtěžek).
XH NMR (300 MHz, CDC13): δ = 3,95 (s, 3H), 6,80 (d, ÍH), 7,41 (dd, ÍH), 7,77 (d, ÍH), 7,93 (d, ÍH), 8,03 (d, ÍH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 271 (M+H)+; Rt = 4,18 min.
5-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ol
Směs 5-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)-2-methoxypyridinu (2,39 g, 8,82 mmol) a pyridinhydrochloridu (7,00 g, 60,6 mmol) se zahřívá v kugelrohrově zařízení při teplotě 200 °C po dobu 25 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá dichlormethan a voda. Pevný materiál, který byl nerozpustný v dichlormethanu a vodě, se izoluje odsátím a suší se ve vakuové sušárně při teplotě 45 °C a tak se získá sloučenina uvedená v názvu, která se používá bez dalšího čištění. HPLC-MS (metoda A): m/z = 257 (M+H)+; Rt = 2,53 min.
4,4-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2//-[ 1,3 'jbipyridiny 1-6'-ol
V dusíkové atmosféře se lithiumaluminiumhydrid (1,90 g, 50,0 mmol) po částech přidá k míchané suspenzi 6'-methoxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H[l,3']bipyridinyl~2,6-dionu (2,85 g, 10,0 mmol) v suchém diethyletheru (100 ml). Po míchání po dobu 3 hodin při teplotě místnosti se postupně přidá voda (1,90 ml), 15% vodný hydroxid sodný (1,90 ml) a voda (5,70 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se soli odstraní filtrací a třikrát se promyjí diethyletherem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžitkovou sloupcovou chromatografií (SiO2, dichlormethan a poté směs ethylacetát/heptan v poměru 25:75) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,28 g, 58% výtěžek) ve formě žlutého oleje.
Ή NMR (300 MHz, CDC13): δ = 0,98 (s, 6H), 1,53 (m, 4H), 3,03 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,67 (d, ÍH), 7,30 (dd, ÍH), 7,80 (d, ÍH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 221 (M+H)+; Rt = 2,14 min.
4,4-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2Z7-[ 1,3' ]bipy ridinyl-6 '-ol
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
223
Směs 6,-methoxy-4,4-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2//-[l,3ř]bipyridinylu (1,28 g, 5,81 mmol) a pyridinhydrochloridu (5,00 g, 43,3 mmol) se zahřívá v kugelrohrově zařízení při teplotě 200 °C po dobu 15 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá voda a roztok se mírně neutralizuje vodným IN hydroxidem sodným. Roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem a spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,86 g, 72% výtěžek).
HPLC-MS (metoda A): m/z = 207 (M+H)+; Rt = 1,31 min.
4-Aminofenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku N-Boc chráněného 4-aminofenolu (10 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se při teplotě místnosti přidá yV-methyl-/V-fenylkarbamoylchlorid (15 mmol) aDABCO (15 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se CH2CI2 (20 ml) a promyje se vodnou kyselinou citrónovou (5 %) a solankou. Organická fáze se oddělí, suší se (MgSCL) a odpaří se a tak se získá surový produkt, který se čistí FC (Quad flash 40 MeOH/CH2Cl2 v poměru 5:95). Vyčištěný meziprodukt se rozpustí v CH2C12 (90 ml). Přidá se TFA (6 ml) a směs se míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a suší se ve vakuu při teplotě 50 °C přes noc a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 72% výtěžku ve formě bezbarvých krystalků.
HPLC-MS: m/z = 243,1 (M+l); Rt = 2,02 min.
Příklad 1 (obecný postup 9)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(l,3-benzodioxol-5-yl)methyl]piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-piperonylpiperazinu, výtěžek 67 %. Rekrystalizací z 96% ethanolu se získají bílé krystaly, t.t. 239 až 240 °C; HPLC-MS m/z = 502 (M+H), 524 (M+Na); Rt = 3,3 min.;.; Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,64 (br, 1H, NH), 8,62 - 8,52 (br, 1H, py-H6), 8,31-8,19 (m, 1H, py-H4), 7,40 - 7,15 (m, 6H, py-H3 + C6H4+ 1 arom.), 7,15 6,93 (m, 2H, arom), 4,53 - 3,96 (br, 4H, CH2 při 4,26 + 2 CH), 3,80 - 2,89 (br, 6H, voda při 3,38 + 4C-H); IR (KBr): v 1724 (C=O).
Příklad 2 (obecný postup 1)
9
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
224 • · 9 «
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a/V-methyl-yV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (36 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z - 389,1 (M+l); Rt; 5,13 min.
δΗ(300 MHz; CDC13): 3,43 (s, 3H), 6,98 (d, 1H, J 8,7), 7,09 - 7,22 (m, 4H), 7,30 - 7,34 (m, 1H), 7,35 (d, 2H, J 7,1), 7,40 (t, 2H, J 6,8), 7,88 (dd, 1H, J 8,7 a 2,3), 8,42 (s, 1H).
Příklad 3 (obecný postup 1)
3- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a TV-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (Quad flash 25, dichlormethan) (89 %, olej). HPLC-MS m/z = 389,1 (M+l); Rt; 5,08 min. δΗ(300ΜΗζ; DMSO-d6): 3,34 (s, 3H), 7,00 - 7,15 (m, 3H), 7,27 (t, 2H), 7,35 - 7,55 (m, 5H), 8,24 (dd, 1H), 8,58 (s, 1H).
Příklad 4 (obecný postup 1)
4- (3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a JV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí přípravným HPLC (53 %, krystaly). HPLC-MS m/z = 389,1 (M+l); Rt: 5,1 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,43 (s, 3H), 7,07 - 7,20 (m, 4H), 7,27 - 7,48 (m, 5H), 7,75 (d, 1H, J 2,2), 7,93 (d, 1H,J2,2).
Příklad 5 (obecný postup 1)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenolu a N-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC a tak se získá produkt uvedený v názvu (32 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z - 388,2 (M+l); Rt: 4,72 min. Óh(300MHz; CDC13): 3,44 (s, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,81 (bs, 1H), 7,12 (d, 2H), 7,27 - 7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, 1H), 8,42 (bs, 1H).
225
99 9
9« 9« 9999 999
9 99 99 9999
999 99 999 9 999
9 9999 999
999 999 99 99 99 9
Příklad 6 (obecný postup 1)
4-(3, 5-Dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenolu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (41 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 389,1 (M+l); Rt: 4,97 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,42 (s, 3H), 6,81 (d, 2H, J 9,0), 7,07 (d, 2H, J 7,9), 7,25 - 7,43 (M, 5H), 8,55 (s, 2H).
Příklad 7 (obecný postup 1)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenolu a A-methyl-W-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (78 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 388,0 (m+l); Rt: 5,59 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,43 (s, 3H), 7,02 (d, 4H, J 8,7), 7,14 (d, 2H, J 8,7), 7,31 (1H, d, J 6,8), 7,35 (d, 2H, J 7,2), 7,41 (t, 2H, J 7,1), 7,55 (d, 2H, J 8,6).
Příklad 8 (obecný postup 1)
4-(3-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-trifluormethylfenoxy)fenolu a TV-methyl-Α-'-Ι'εnylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (73 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 388,2 (M+l); Rt: 5,37 min.
Příklad 9 (obecný postup 1)
4-(2-Kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-kyano-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenolu a /V-methyl-V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (74 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 414,1 (M+l); Rt: 4,8 min.
Óh(300MHz; CDC13): 3,44 (s, 3H), 7,11 (d, 2H, J 9), 7,32 - 7,1 (m, 3H), 7,32 - 7,50 (m, 5H), 8,63 (s, 1H).
•4 44 ·· 4
226
4 44 4 4 4 4 ·· 4 4 4 4 4 · ···
4 4 4 4 4 4
Příklad 10 (obecný postup 1)
2- Benzensulfonyl-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-benzensulfony 1-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a TV-methyl-jV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (68 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 563,1 (M+1); Rt: 5,3 min. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (s, 3H), 7,20 - 7,50 (m, 12H), 7,91 (bs, 1H), 8,00 (d, 1H, J 2,3), 8,23 (s, 1H).
Příklad 11 (obecný postup 1)
4-Zerc-Butoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-fórc-butoxyfenolu a /V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (Quad 12/25, flash 12, dichlormethan) a poté se rekrystalizuje z ethanolu (41 %, krystaly). HPLC-MS m/z = 300,3 (M+1); Rt: 4,7 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,31 (s, 9H), 3,41 (s, 3H), 6,90 - 7,07 (m, 4H), 7,20 - 7,28 (m, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 4H).
Příklad 12 (obecný postup 1)
3- (4-Fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-fluorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2//-chromen-2-onu a 2V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu.
Surový produkt byl velice čistý a byl testován bez čištění (~ 100%, krystaly); t.t.: 185 až 186 °C. HPLC-MS m/z = 418,2 (M+1); Rt: 5,2 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 2,43 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 6,95 (dt, 2H, J 8,7 a 2,3), 7,10 (m, 2H), 7,21 (dt, 2H, J 7,2 a 2,3), 7,27 - 7,45 (m, 5H), 7,58 (d, 1H, J 8,3).
Příklad 13 (obecný postup 1)
4- Fenoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové • <· • 4 ···
227 • 4 4 44 4 4
44 44 444 4
4444 44 4
444 44 44 44 4
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-fenoxyfenolu a A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (86 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 320,1 (M+l); Rt: 5,13 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,43 (s, 3H), 6,94 - 7,02 (m, 4H), 7,08 (t, 2H, J 6,8), 7,04 - 7,12 (m,
1H), 7,32 (t, 2H, J 7,5), 7,28 - 7,35 (m, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 4H).
Příklad 14 (obecný postup 1)
4-(4-Chlorbenzoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-chlorbenzoyl)fenolu a 7V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (90 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 366,1 (M+l); Rt: 5,19 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,45 (s, 3H), 7,19 - 7,37 (m, 4H), 7,40 (t, 2H, J 7,2), 7,37 - 7,40 (m,
1H), 7,46 (dt, 2H, J 8,7 a 2,3), 7,73 (dt, 2H, J 8,7 a 2,2), 7,79 (d, 2H, J 8,7).
Příklad 15 (obecný postup 1)
4-(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenolu a JV-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Připraven jak je uvedeno v obecném postupu 1.
Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda (78 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z =
423,1 (m+l); Rt: 5,31 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,43 (s, 3H), 7,10 - 7,23 (m, 4H), 7,27 (t, 1H, J 6,8), 7,35 (d, 2H, J 7,5),
7,41 (t, 2H, J 7,4), 7,96 (d, 1H, J 1,9), 8,23 (bs, 1H).
Příklad 16 (obecný postup 1)
4-[4-(4-Chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenolu a/V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (59 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 421,1 (M+l); Rt: 5,85 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,45 (s, 3H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,41 (m,
4H), 7,43 (d, 2H, J 6,8), 7,41 - 7,46 (m, 1H), 7,92 (dt, 2H, J 8,6 a 2,2), 8,00 (d, 2H, J 8,7).
228
99 »9 9
9 9 9 9 9
99« 9 999
999 9999
9 9 9 9 9
99 99 9
Příklad 17 (obecný postup 1)
4-Pyrrol-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-pyrrol-l-ylfenolu a7V-methyl-2V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (27 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 293,2 (M+l); Rt: 4,51 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (s, 3H), 6,33 (t, 2H, J 2,2), 7,03 (t, 2H, J 2,2), 7,17 (bd, 2H, J 8,3), 7,29 (d, 1H, J 6,8), 7,31 - 7,38 (m, 4H), 7,41 (t, 2H, J 6,8).
Příklad 17a (obecný postup 1)
4-Imidazol-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-imidazol-l-ylfenolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (4 %, čistý olej). HPLC-MS m/z = 294,1 (M+l); Rt: 2,25 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (s, 3H), 7,27 - 7,39 (m, 4H), 7,39 - 7,50 (m, 5H), 7,53 (bs, 1H), 8,83 (bs, 1H).
Příklad 18 (obecný postup 1)
4-(3-Chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenolu a 7V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu.
Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (74 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z =
421,1 (M+l); Rt: 5,23 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,40 (s, 3H), 4,33 (s, 2H), 7,03 (d, 2H, J 8,3), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,3 (d, 2H, J 7,2), 7,38 (t, 2H, J 7,2), 7,87 (d, 1H, J 1,5), 8,69 (bs, 1H).
Příklad 19 (obecný postup 1)
4-Trifluormethylsulfanylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-trifluormethylsulfanylfenolu a TV-methyl-TVfenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (70 %, čistý olej). HPLC-MS m/z = 328,0 (M+l); Rt: 5,16 min.
·· *· 4 ·· »« · · · · · · ·
ΛΛΛ · · ···· ····
229 · · ·· · · ··· ···· * « ···· ··· ······ ·· ·· ·· *
5h(300MHz; CDC13): 3,42 (s, 3H), 7,19 (d, 2H, J 6,4), 7,26 - 7,37 (m, 3H), 7,41 (t, 2H, J 7,9),
7,63 (d, 2H, J 8,3).
Příklad 20 (obecný postup 1)
4-Pentafluormethyloxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-pentafluormethyloxyfenolu a TV-methyl-TVfenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (66 %, čistý olej).
HPLC-MS m/z = 362,0 (M+l); Rt: 5,31 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,42 (s, 3H), 7,10 - 7,22 (m, 4H), 7,29 (d, 1H, J 7,2), 7,34 (d, 2H, J 7,1), 7,41 (t, 2H, J 7,1).
Příklad 21 (obecný postup 1)
4-Benzyloxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-benzyloxyfenolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (83 %, bílé krystaly).
HPLC-MS m/z = 334,2 (M+l); Rt: 4,88 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,41 (s, 3H), 5,03 (s, 2H), 6,92 (dt, 2H, J 9,0 a 2,2), 7,02 (d, 2H, J 8,7),
7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,34 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,44 (m, 4H).
Příklad 22 (obecný postup 1)
4-Benzylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-benzylfenolu a TV-methyl-Tý-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (56 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 318,1 (M+l); Rt: 5,05 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,41 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,12 - 7,19 (m, 5H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,26 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,42 (m, 3H).
Příklad 23 (obecný postup 1)
4'-Kyanbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
0·
230
00
0 ·
00 • 0 0
0 0
00 • 0
0 0 0 ·00
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-hydroxy-4-bifenylkarbonitrilu a N-methyl-TVfenylkarbamoylchloridu za použití postupu 1. Surový produkt se rekrystalizuje (směs ethanol/voda) (87 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 329,2 (M+l); Rt: 4,63 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (s, 3H), 7,18 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 2H), 7,34 - 7,46 (m,
4H), 7,56 (d, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,712 (d, 2H).
Příklad 24 (obecný postup 1)
4'-Brombifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-brom-4'-hydroxybifenylu a A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (ethanol) (72 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 382,0) (M+l); Rt: 5,41 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCb): 3,44 (s, 3H), 7,15 - 7,23 (d, 2H), 7,26 - 7,31 (m, 1H), 7,34 - 7,45 (m, 6H), 7,47 - 7,57 (m, 4H).
Příklad 25 (obecný postup 1)
Bifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-hydroxybifenylu a/V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (ethanol) (75 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 304,2 (M+l); Rt: 4,95 min.
5h(300MHz; CDCb): 3,45 (s, 3H), 7,19 (d, 2H), 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,46 (m, 6H), 7,55 (d, 4H).
Příklad 26 (obecný postup 1)
4-[3 -(4-Chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(4-chlorfenyl)ureido]fenolu a/V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (33 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 396,1 (M+l); Rt: 4,40 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCb): 3,52 (s, 3H), 6,85 - 7,03 (m, 7H), 7,09 (d, 2H), 7,30 - 7,50 (m, 6H).
Příklad 27 (obecný postup 1)
4-(4-Nitrofenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové ι» · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· ·
231 ··>
• · e · • · ·· • · * t • · · · ·· ··
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-nitrofenoxy)fenolu a A-methyl-jV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (71 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 365,0 (M+l); Rt: 4,83 min.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,26 - 7,32 (m, 1H), 7,33 7,49 (m, 4H), 8,20 (dt, 2H).
Příklad 28 (obecný postup 1)
4-Heptylsulfanylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-heptylsulfanylfenolu a TV-methyl-AZ-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (74 %, bezbarvý olej, HPLC-MS m/z = 358,2 (M+l); Rt: 6,21 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 0,87 (t, 3H), 1,15 - 1,50 (m, 8H), 1,50 - 1,75 (m, 2H), 2,86 (t, 2H),
3,41 (s, 3H), 7,04 (d, 2H), 7,15 - 7,50 (m, 7H).
Příklad 29 (obecný postup 1)
4-Butoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-butoxyfenolu a A-methyl-jV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu (22 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z =
300,1 (M+l); Rt: 5,20 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 0,96 (t, 3H), 1,45 (qi, 2H), 1,74 (qi, 2H), 3,41 (s, 3H), 3,92 (t, 2H), 6,84 (d, 2H), 6,99 (d, 2H), 7,25 - 7,27 (m, 1H), 7,30 - 7,45 (m, 4H).
Příklad 30 (obecný postup 1)
4-(4-Chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenolu a 7V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (46 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 402,1 (M+l); Rt: 4,65 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,41 (s, 3H), 7,21 - 7,35 (m, 5H), 7,39 (d, 2H), 7,46 (dt, 2H, 7,84 (dt, 2H) 7,90 (d, 2H).
232
Příklad 31 (obecný postup 1)
4-(4-Chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenolu a 7V~methyl-2V-fenylkarbamoylchloridu. Vodná fáze se upraví na pH 7,0 (fosfátový pufr) před extrakcí ethylacetátem. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (21 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z - 359,0 (M+l); Rt: 4,60 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (s, 3H), 4,73 (s, 2H), 7,20 (bd, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 6H), 7,92 (bd, 2H).
Příklad 32 (obecný postup 3)
4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-(4-hydroxyfenyl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu (233 mg, 1,00 mmol) a l-methyl-3-(rnethylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (343 mg, 1,00 mmol) použitím obecného postupu 3 (192 mg, 52 %, bílá pevná látka). HPLC-MS m/z = 367 (M+l); Rt = 3,78 min.
Úf NMR (300MHz, CDC13): δ 1,19 (s, 6H), 2,65 (s, 4H), 3,42 (s, 3H), 7,03 (d, 2H), 7,15 7.43 (m, 7H).
Příklad 33 (obecný postup 3)
4-(l,3-Dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny cžv-methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (293 mg, 77% výtěžek, bílé krystaly) se připraví z cz.s-2-(4-hydroxyfenyl)hexahydroizoindol-l,3-dionu (245 mg, 1,00 mmol) a l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3J7-imidazol-l-iumjodidu (343 mg, 1,00 mmol). HPLC-MS m/z = 379 (M+l); Rt = 4,08 min.
XH NMR (300MHz, CDC13): δ 1,50 (m, 4H), 1,90 (m, 4H), 3,00 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 7,13 7.44 (m, 9H).
Příklad 34 (obecný postup 3)
4-(Cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové • · · · · · ·
233
Sloučenina uvedená v názvu (283 mg, 80% výtěžek, bílé krystaly) se připraví z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny cyklohexankarboxylové (219 mg, 1,00 mmol) a 1 -methyl-3 -(methy 1fenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (343 mg, 1,00 mmol). HPLC-MS m/z = 353 (M+l); Rt = 4,23 min.
'Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 1,27 (m, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,70 (m, 1H), 1,76 - 1,97 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 3,42 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,32 - 7,50 (m, 7H).
Příklad 35 (obecný postup 3)
4-(2-Cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (284 mg, 77% výtěžek, bílé krystaly) se připraví z 2-cyklohexyl-7V-(4-hydroxyfenyl)acetamidu (233 mg, 1,00 mmol) a l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)3/f-imidazol-l-iumjodidu (343 mg, 1,00 mmol). HPLC-MS m/z = 367 (M+l); Rt = 4,51 min. ]H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0,87 - 1,03 (m, 2H), 1,07 - 1,38 (m, 3H), 1,60 - 1,92 (m, 6H), 2,14 (d, 2H), 3,41 (s, 3H), 6,97 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,30-7,44 (m, 6H), 7,55 (široký s, 1H, NH);.
Příklad 36 (obecný postup 3)
4-[(4-terc-Butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny cz.s//razz.s'-methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (353 mg, 86% výtěžek, bílé krystaly) se připraví z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny cz'5//ra«5-4-terc-butylcyklohexankarboxylové (275 mg, 1,00 mmol) a l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-irnidazol-l-iumjodidu (343 mg, 1,00 mmol). HPLC-MS m/z = 409 (M+l); Rt = 5,28 a 5,42 min.
Ή NMR (300MHz, CDCh): δ 0,82 + 0,86 (2 x s, 9H), 1,03 (m, 2H), 1,23 - 1,70 (m, 4H),
1,82 - 2,22 + 2,58 (m, 4H), 3,42 (s, 3H), 7,01 (m, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31 - 7,48 (m, 7H, arom. + NH).
Příklad 37 (obecný postup 3)
4-[(4-ferc-Butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny Zram-methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se získá z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny cis/trans-4—tercbutylcyklohexankarboxylové preparativní HPLC (metoda B). Rt = 5,50 min.
234
'H NMR (300MHz, CDC13): δ 0,85 (s, 9Η), 1,03 (tn, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,88 (tn, 2H), 2,01 (m, 2H), 2,12 (tt, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 7,01 (široký d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,31 7,48 (m, 7H, arom. + NH).
Příklad 38 (obecný postup 3)
4-[(4-/erc-Butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny c/s-methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se získá z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny cis/trans-4-tercbutylcyklohexankarboxylové preparativní HPLC (metoda B). Rt = 6,34 min.
Pnklad 39 (obecný postup 3)
4-(3,3-Dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (262 mg, 77% výtěžek) se připraví z 7V-(4-hydroxyfeny 1)-3,3-dimethylbutyramidu (275 mg, 1,00 mmol) a l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-1-iumjodidu (343 mg, 1,00 mmol). HPLC-MS m/z = 341 (M+l); Rt = 4,15 min.
Ή NMR (300MHz, CDC13) δ 1,07 (s, 9H), 2,16 (s, 2H), 3,43 (s, 3H), 6,98 (d, 2H), 7,26 (m, 1H), 7,32 - 7,43 (m, 6H), 7,51 (široký s, 1H, NH).
Pnklad 40 (obecný postup 3)
3-Benzyl-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3 -benzyl-7-hydroxy-4-methyl-2//-chromen-2-onu a 3-(methylfenylkarbamoyl)-l-methyl-3/7-imidazol-l-iumjodÍdu. HPLC-MS m/z = 400 (M+l); Rt: 4,90 min.
Pnklad 41 (obecný postup 3)
-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(3,4-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2/ř-chromen-2-onu a 3-(methylfenylkarbamoyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu (bílá pevná látka). HPLC-MS m/z = 468 (M+l); Rt: 5,47 min.
Pnklad 42 (obecný postup 3) • 9 · · · 9 9
235 • · · 9 9 · 99··
9 99 99 999 99999
9 9999 ··« • 99 999 9 9 · 6 « 9 ·
3-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/Z-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2/7-chromen-2-onu a 3-(methylfenylkarbamoyl)-l-methyl-37/-imidazol-l-iumjodidu použitím postupu 3. HPLC-MS m/z = 452 (M+l); Rt: 5,15 min.
Příklad 43 (obecný postup 3)
-(2,6-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2,6-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2/7-chromen-2-onu a 3-(methylfenylkarbamoyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. HPLC-MS m/z = 468 (M+l); Rt: 5,37 min.
Příklad 44 (obecný postup 3)
3-(2,6-Dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-27í-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-7-hydroxy-4-methyl-2/7-chromen-2-onu a 3-(methylfenylkarbamoyl)-!-methyl-3//-imidazol- l -iumjodidu. HPLCMS m/z = 502 (M+l); Rt: 5,68 min.
Příklad 45 (obecný postup 3)
6-Chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-fluorbenzyl)-6-chlor-7-hydroxy-4-n-propyl-2//-chiOmen-2-onu a 3-(methylfenylkarbamoyl)- l-inethyl-37/-imidazol-l-iumjodidu. HPLCMS m/z = 480 (M+l); Rt: 5,61 min.
Příklad 46 (obecný postup 3)
-(4-Methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
236
Sloučenina uvedená v názvu (90 mg, 43% výtěžek, bílá pevná látka) se připraví z 7-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-methylchromen-2-onu (141 mg, 0,50 mmol) a 1 -methyl-3-(methy 1fenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (175 mg, 0,51 mmol).
Ή NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2,28 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,18 7,33 (m, 5H), 7,40 - 7,53 (m, 4H), 7,83 (d, 1H); HPLC-MS m/z = 416 (M+l); Rt = 4,67 min.
Příklad 47 (obecný postup 3)
4-Methyl-2-oxo-3 -fenyl-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (120 mg, 52% výtěžek, bílá pevná látka) se připraví z 7-hydroxy-4-methyl-3-fenylchromen-2-onu (126 mg, 0,50 mmol) a 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3A-imidazol-l-iumjodidu (175 mg, 0,51 mmol).
Ή NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2,26 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 7,16 - 7,54 (m, 12H), 7,86 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 386 (M+l); Rt = 4,69 min.
Příklad 48 (obecný postup 3)
-(2,5-Dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (30 mg, 13% výtěžek, bílá pevná látka) se připraví z 3-(2,5-dimethoxyfenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-onu (156 mg, 0,50 mmol) a 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3A-imidazol-l-iumjodidu (175 mg, 0,51 mmol).
Ή NMR (300MHz, CDC16): δ 2,21 (s, 3H), 3,45 (široký s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,74 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,12 (široký s, 2H), 2,76 - 7,46 (m, 5H), 7,63 (d, 1H); HPLCMS: m/z = 446 (M+l); Rt = 4,60 min.
Příklad 49 (obecný postup 3)
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu (30 mg, 13% výtěžek, olej) se připraví z 3-(3,4-dimethoxyfenyl) -7-hydroxy-4-methylchromen-2-onu (156 mg, 0,50 mmol) a 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3A-imidazol-l-iumjodidu (175 mg, 0,51 mmol).
237 'li NMR (300MHz, CDCI3): δ 2,31 (s, 3H), 3,45 (široký s, 3H), 3,89 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 6,83 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,12 (široký s, 2H), 7,27 - 7,48 (m, 5H), 7,62 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 446 (M+l); Rt = 4,61 min.
Příklad 50 (obecný postup 2)
4-(5-T rifluormethy lpyridin-2-y loxy)fenylester kyseliny 4-chlorfenylmethylkarbamo vé
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-[(4-chlorfenyl)methylkarbamoyl]-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5) (77 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 423,1 (M+l); Rt: 5,3 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,42 (s, 3H), 6,99 (d, 1H, J 8,7), 7,10 - 7,20 (m, 4H), 7,30 (d, 2H, J 8,3), 7,37 (d, 2H, J 8,6), 7,88 (dd, 1H, J 8,7 a 2,2), 8,42 bs, 1H).
Příklad 51 (obecný postup 2)
4-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-chlorfenylmethylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-[(4-chlorfenyl)methylkarbamoyl]-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (Quad flash 12, dichlormethan (67 %). HPLC-MS m/z = 422,9 (M+l); Rt: 5,5 min.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 3,41 (s, 3H), 7,20 - 7,08 (m, 4H), 7,29 (d, 2H, J 9), 7,37 (dd, 2H, J 6,4 a 2,2), 7,76 (d, 1H, J 2,3), 7,93 (d, 1H, J 2,3).
Příklad 52 (obecný postup 2)
4-(2-Kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny (4-chlorfenyl)methylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-kyan-5-triťluormethylpyridin-3-yloxy)fenolu a 3-[(4-chlorfenyl)methylkarbamoyl]-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (25 %). HPLC-MS m/z = 448,2 (M+l); Rt: 5,1 min.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 3,43 (s, 3H), 7,12 (d, 2H, J 9,0), 7,19-7,35 (m, 4H), 7,39 (dd, 2H, J 6,6 a 1,8), 7,36 - 7,41 (m, 1H), 8,63 (d, 1H, J 0,7).
238
Příklad 53 (obecný postup 1)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny ethylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a N-ethyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5) (78 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 403,2 (M+l); Rt: 5,17 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,25 (t, 3H, J 6,8), 3,83 (q, 2H, J 6,8), 6,98 (d, 1H, J 8,6), 7,12 (m, 4H), 7,32 (d, 2H, J 7,1), 7,32 (m, 1H), 7,41 (t, 2H, J 7,5), 7,87 (dt, 1H, J 8,7 a 2,7), 8,42 (bs, 1H).
Příklad 54 (obecný postup 1)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny ethylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenolu a 2V-ethyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se vystaví mžikové chromatografii (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5) (77 %, bílé krystaly. HPLC-MS m/z = 402,1 (M+l); Rt: 5,6 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,25 (t, 3H, J 7,2), 3,83 (q, 2H, J 7,2), 7,01 (d, 4H, J 8,6), 7,12 (d, 2H, J 8,3), 7,30 (t, 2H, J 6,8), 7,30 (m, 1H), 7,42 (dt, 2H, J 7,5), 7,54 (d, 2H, J 8,6)
Příklad 55 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny benzylmethylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-triťluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(benzylmethylkarbamoyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5 (69 %, bezbarvý olej)). HPLC-MS m/z = 403,2 (M+l); Rt: 5,11 min.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 3,03 (d, 3H, J 8,0), 4,64 (d, 2H, J 24,9), 7,00 (d, 1H), 7,10 - 7,26 (m, 4H), 7,30 - 7,50 (m, 5H), 7,88 (dd, 1H), 8,43 (s, 1H).
Příklad 56 (obecný postup 2)
4-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny benzylmethylkarbamové
239 • · * · · · « • · · * ♦ · 9 • · · · · · · ·
9 9 9 999 9999·
9 9 9 9 9 9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(benzylmethylkarbamoyl)-l -methyl-3H-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (Quad flash 12, dichlormethan) (92 %, olej). HPLC-MS m/z = 403,2 (M+l); Rt: 5,4 min.
,δκ(300ΜΗζ; CDC13): 3,02 (d, 3H, J 7,2), 4,60 (d, 2H, J 24,1), 7,05 - 7,25 (m, 4H), 7,28 7,45 (m, 5H), 7,76 (d, 1H, J 2,3) 7,95 (d, 1H, J J 2,2).
Příklad 57 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny ferc-butylmethylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(terc butyl methy lkarbamoyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (34 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 369,1 (M+l); Rt: 5,17 min. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,47 (s, 9H), 3,08 (s, 3H), 6,99 (d, 1H), 7,09 - 7,20 (m, 4H), 7,87 (dd, 1H), 8,43 (bs, 1H).
Příklad 58 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny izopropylmethylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(izopropylmethylkarbamoyl)-l -methyl-3 /7-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5) (77 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 355,1 (M+l); Rt: 4,80 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,21 (m, 6H), 2,91 (d, 3H), 4,49 (qi, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 8,44 (s, 1H).
Příklad 59 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny cyklohexylmethylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(cyklohexylmethylkarbamoyl)-l-methyl-377-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5) (80 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 395,2 (M+l); Rt: 5,7 min.
240 δκ(300ΜΗζ; CDC13): 1,13 (m, 1H), 1,50 - 1,30 (m, 4H), 1,68 (d, 1H, J 13,2), 1,75 - 1,95 (m, 4H), 2,93 (d, 2H, J 12,1), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 4,02 (t, 1H, J 12,1), 6,99 (d, 1H, J 8,7), 7,10 7,17 (, 4H), 7,88 (dd, 1H, J 8,7 a 2,3), 8,44 (s, 1H).
Příklad 60 (obecný postup 1)
4-(3, 5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny dimethylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a dimethylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (38 %). HPLC-MS m/z = 327,0 (M+l); Rt: 4,7 min.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 2,92 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 8,17 (d, 1H), 8,34 (d, 1H).
Příklad 61 (obecný postup 1)
4-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny pyrrolidin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-pyrrolidinkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (64 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 353,0 (M+l); Rt: 5,00 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,95 (qi, 4H, J 6,4), 3,48 (t, 2H, J 6,4), 3,56 (t, 2H, 6,4), 7,10 (t, 1H, J 2,7), 7,13 (t, 1H, J 2,7), 7,17 (t, 1H, J 2,0), 7,20 (t, 1H, J 2,3), 7,76 (d, 1H, J 2,6), 7,95 (d, 1H, J2,6).
Příklad 62 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2,3 -dihydroindol-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(2,3-dihydroindol-l-karbonyl)-l-methyl-3/7-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:5) (73 %, krystaly). HPLCMS m/z = 401,1) (M+l); Rt: 5,5 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,24 (t, 2H, J 8,4), 4,25 (t, 2H, J 8,4), 7,10 (m, 2H), 7,15 - 7,35 (m,
6H), 7,90 (dd, 2H, J 8,7 a 2,6), 8,44 (bs, 1H).
Příklad 63 (obecný postup 2)
241 * ♦
9 ·
9 9 9 9 • ·
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l,3-dihydroizoindol-2-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(1,3-dihydroizoindol-2-karbonyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se rekrystalizuje (ethanol) («100). HPLC-MS m/z = 401,1 (M+l); Rt: 5,1 min. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 4,85 (s, 2H), 4,95 (s, 2H), 7,01 (d, ÍH, J 8,69), 7,16 (dt, 2H, J 9,4 a 2,7), 7,22 - 7,29 (m, 2H), 7,30 - 7,35 (m, 4H), 7,89 (dd, ÍH, J 8,6 a 3,0), 8,45 (m, ÍH).
Příklad 64 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methyl-3-(piperidin-1-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se rekiystalizuje (ethanol) (45 %). HPLC-MS m/z = 367,02 (M+l); Rt: 4,9 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,65 (bs, 6H), 3,58 (d, 4H, J 21,4), 6,99 (d, ÍH, J 8,7), 7,10 - 7,24 (m, 4H), 7,88 (dd, ÍH, J 8,7 a 2,2), 8,44 (bs, ÍH).
Příklad 65 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2-methylpiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methyl-3-(2-methylpiperidin-l-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití Quad flash 25 (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:6), (71 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 381,1 (M+l); Rt: 5,2 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCb): 1,26 (d, 3H), 1,40 - 1,85 (m, 6H), 3,03 (t, ÍH), 4,11 (dd, ÍH), 4,50 4,65 (m, ÍH), 6,95 - 7,02 (d, ÍH), 7,10 - 7,20 (m, 4H), 7,88 (dd, ÍH), 8,43 (bs, ÍH).
Příklad 66 (obecný postup 2)
4-(5 -Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3 -methylpiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methyl-3-(3-methylpiperidin-l-karbonyl)-3//-ímidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití Quad flash 25 (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:6), (75 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 381,1 (M+l); Rt: 5,4 min.
• · 9
99
9
242 • 9 9 9 9
9999 9 9
8h(3OOMHz; CDC13): 0,94 (d, 3H), 1,05 - 1,20 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 3H), 1,80 - 1,95 (m, 1H), 2,45 - 2,75 (dt, 1H), 2,80 - 3,00 (m, 1H), 4,00 - 4,25 (m, 2H), 6,95 - 7,05 (d, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 8,43 (bs, 1H).
Příklad 67 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methylpiperidin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methyl-3-(4-methylpiperidin-l-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití Quad flash 25 (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:6), (73 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 381,1 (M+l); Rt: 5,4 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,00 (d, 3H), 1,23 (dq, 2H), 1,52 - 1,65 (m, 1H), 1,70 (d, 2H), 2,75 3,05 (m, 2H), 4,15 - 4,35 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,05 - 7,20 (m, 4H), 7,88 (dd, 1H), 8,43 (s, 1H).
Příklad 68 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methyl-3-(4-benzylpiperidin-l-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití Quad flash 25 (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:6), (72 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 457,2 (M+l); Rt: 6,0 min.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 1,20 - 1,40 (m, 2H), 1,65 - 1,85 (m, 3H), 2,59 (d, 2H), 2,70 - 3,00 (m, 2H), 4,15 - 4,35 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,05 - 7,22 (m, 6H), 7,22 - 7,35 (m, 3H), 7,88 (dd, 1H), 8,43 (bs, 1H).
Příklad 69 (obecný postup 2)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-l/7-izochinolin-2-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(3,4-dihydiO-l//-izochinolin-2-karbonyl)-l-methyl-3/7-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se rekrystalizuje (ethanol) (53 %). HPLC-MS m/z = 415,2 (M+l); Rt: 5,3 min.
243 •9 99 99 «
9 9 · 9 ·
9 9 9 9 9 9
9 · 9 99999
9 9 9 9 9 9
9999 »9 · δκ(300ΜΗζ; CDCb): 2,96 (d, 2H, J 4,9), 3,86 (dt, 2H, J 23,3 a 6,0), 4,79 (d, 2H, J 35,4), 7,00 (d, 1H, J 8,7), 7,10 - 7,23 (m, 8H), 7,88 (dt, 1H, J 8,7 a 2,1), 8,44 (s, 1H).
Příklad 70 (obecný postup 2)
4-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(3,4-dihydro-2Z/-chinolin-l-karbonyl)-l-methyl-3Z/-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se rekiystalizuje (ethanol) (68 %). HPLC-MS m/z = 415,2 (M+l); Rt: 5,6 min.
Óh(300MHz; CDCb): 2,05 (Qi, 2H, J 6,8), 2,85 (t, 2H, J 6,8), 3,92 (t, 2H, J 6,8), 7,06 (dt, 1H, J 7,4 a 1,1), 7,11-7,19 (m, 4Η), 7,21 (t, 1H, J 2,8), 7,24 (t, 1H, J 2,7), 7,77 (d, 1Η, J 2,3), 7,75 - 7,80 (m, 1H), 7,95 (d, 1H, J 2,39).
Příklad 71 (obecný postup 2)
4-(2-Kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-lkarboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenolu a 3 -(3,4-dihydro-2Z/-chinolin-1 -karbonyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumj odidu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (Quad flash 12, dichlormethan) (43 %, olej). HPLC-MS m/z = 440,2 (M+l); Rt: 5,2 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDCb): 2,07 (Qi, 2H, J 6,4), 2,87 (t, 2H, J 6,4), 3,94 (t, 2H, J 6,4), 7,25 - 7,04 (m, 5H), 7,26 - 7,36 (m, 2H), 7,44 (d, 1H, J 1,5), 7,76 (bd, 1H, J 7,2), 8,64 (s, 1H).
Příklad 72 (obecný postup 3)
3-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chi nolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(3,4-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2//chromen-2-onu a 3 -(3,4-dihydro-2Z/-chinolin-1 -karbonyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodidu. HPLC-MS m/z = 494 (M+l); Rt: 5,86 min.
Příklad 73 (obecný postup 3)
9
9 99 99
99 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 99 9 9 9 9 s>AA · 9 99 99 999 9 9999 * · 9 9 9 9 9 9 9
999 999 99 99 ·· ·
3-Benzyl-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2J7-chinolin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-benzyl-7-hydroxy-4-methyl-2/7-chromen-2-onu a 3-(3,4-dihydro-2//-chinolin- 1-karbonyl)-1 -methyl-3/7-imidazol-1 -iumjodidu. HPLC-MS m/z = 426 (M+1); Rt: 5,34 min.
Příklad 74 (obecný postup 3)
3-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2/7-chromen-2-onu a 3 -(3,4-dihydro-2//-chi nolin-1 -karbony 1)-1 -methyl-3/7-imidazol-1 iumjodidu. HPLC-MS m/z = 478 (M+1); Rt: 5,58 min.
Příklad 75 (obecný postup 3)
3-(2,6-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2,6-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2Z/-chromen-2-onu a 3-(3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karbonyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodidu. HPLC-MS m/z = 494 (M+1); Rt: 5,79 min.
Příklad 76 (obecný postup 3)
-(2,6-Dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-7-hydroxy-4-methyl2//-chromen-2-onu a 3 -(3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karbonyl)-1 -methy 1-3/7-imidazol-1 -iumjodidu. HPLC-MS m/z = 530 (M+1); Rt: 6,09 min.
Příklad 77 (obecný postup 3)
3-(4-Fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1-karboxylové • ·
245
4 44 · • · · 4 · * « • 4 ·· · 4 4 4 • · 4 4 444 4 4·44 • · · · 4 4 4 ·♦ ·· 44 ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-flurobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2Z/-chromen-2-onu a 3-(3,4-dihydro-27/-chinolin-1 -karbonyl)-1 -methyl-3//-imidazol-1 -iumjodidu. HPLC-MS m/z = 444 (M+l); Rt: 5,36 min.
Příklad 78 (obecný postup 3)
6-Chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-fluorbenzyl)-6-chlor-7-hydroxy-4-n-propyl-2/7-chromen-2-onu a 3 -(3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karbonyl)-1 -methy 1-3//-Í midazol-1 -iumjodidu. HPLC-MS m/z = 506 (M+l); Rt: 6,01 min.
Příklad 79 (obecný postup 3)
3- (4-Methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (130 mg, 59% výtěžek, bílá pevná látka) se připraví z 7-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-methylchromen-2-onu (141 mg, 0,50 mmol) a 3-(3,4-dihydro-2//-chinolin-l -karbonyl)-1-methy 1-3/7-imidazol-l -iumjodidu (188 mg, 0,51 mmol).
’H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2,00 (kvintet, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,88 (t, 2H), 7,02 (d, 2H), 7,08 (m, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,27 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (d, 1H); HPLC-MS: m/z - 442 (M+l); Rt - 5,13 min.
Příklad 80 (obecný postup 3)
4- Methyl-2-oxo-3-fenyl-277-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (150 mg, 73% výtěžek, bílá pevná látka) se připraví z 7-hydroxy-4-methyl-3-fenylchromen-2-onu (126 mg, 0,50 mmol) a 3-(3,4-dihydro-2/7-chinolin-1-karbonyl)-l-methyl-327-imidazol-l-iumjodidu (188 mg, 0,51 mmol).
Ή NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1,99 (kvintet, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,82 (t, 2H), 3,88 (t, 2H), 7,08 (m, 1H), 9,19 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,46 (m, 4H), 7,74 (d, 1H), 7,90 (d, 1H); HPLCMS; m/z = 412 (M+l); Rt = 5,14 min.
246 • Φ φφ • φ · • φφ
9 · ·
9 9 9
ΦΦ φ* · • Φ Φ • ΦΦΦ • ΦΦΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ ·
Příklad 81 (obecný postup 3)
3-(2,5-Dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (50 mg, 21% výtěžek, bílá pevná látka) se připraví z 3-(2,5-dimethoxyfenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-onu (156 mg, 0,50 mmol) a 3-(3,4-dihydro-2/7-chinolin-l-karbonyl)-l-methyl-3/7-imidazol-l-iumjodidu (188 mg, 0,51 mmol).
NMR (300MHz, CDC13): δ 2,08 (kvintet, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,87 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,94 (t, 2H), 6,74 (m, 1H), 6,93 (m, 2H), 7,07 - 7,26 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (široký d, 1H); HPLC-MS: m/z = 472 (M+l); Rt = 5,04 min.
Příklad 82 (obecný postup 3)
3- (3,4-Dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2í/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (50 mg, 21% výtěžek, olej) se připraví z 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-onu (156 mg, 0,50 mmol) a 3-(3,4-dihydro-27/-chinolin-l-karbonyl)-l-methyl-3Z/-imidazol-l-iumjodidu (188 mg, 0,51 mmol).
3H NMR (300MHz, CDC13): δ 2,08 (kvintet, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,88 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,06 (t, 2H), 6,65 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 5H), 7,68 (d, 1H), 7,77 (široký d, 1H); HPLC-MS: m/z = 472 (M+l); Rt = 5,14 min.
Příklad 83 (obecný postup 2)
4- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 7-trifluormethyl-3,4-dihydro-277-chinolin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methyl-3-(7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2/7-chinolin-l-karbonyl)-3//-Ímidazol-l-Íumjodidu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (66 %). HPLC-MS: m/z = 483,1 (M+l); Rt: 5,87 min.
6h(200MHz; CDC13): 2,08 (Qi, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,98 (t, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,1 - 7,40 (m,
6H), 7,90 (dd, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,44 (d, 1H).
247 ·· *4 *
4 « · 9 9
999 9 999
444 9 9999
9 9 9 9 4
4 · · ·· 9
Příklad 84 (obecný postup 1)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a morfolin-4-karbonylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (37 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z - 369,1 (M+l); Rt: 4,3 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,59 (bs, 2H), 3,67 (bs, 2H), 3,76 (m, 4H), 7,01 (d, 1H, J 8,7), 7,12 7,18 (m, 2H), 7,16 (d, 2H, J 3,7), 7,90 (dd, 1H, J 8,7 a 2,6), 8,43 (s, 1H).
Příklad 85 (obecný postup 1)
4-(3,5-Dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenolu a morfolin-4-karbonylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (66 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 368,9 (M+l); Rt: 4,0 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,57 (bs, 2H), 3,65 (bs, 2H), 3,74 (m, 4H), 6,83 (d, 1H, J 9), 6,83 (m, 1H), 7,08 (d, 1H, J 9), 7,08 (m, 1H), 8,56 (s, 2H).
Příklad 86 (obecný postup 1)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenolu a morfolin-4-karbonylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (74 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 368,1 (M+l); Rt: 4,85 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,59 (bs, 2H), 3,68 (bs, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,04 (d, 2H, J 6,4), 7,04 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J 9), 7,13 (m, 1H), 7,57 (d, 2H, J 8,3).
Příklad 87 (obecný postup 1)
4-/erc-Butoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(ferc-butoxy)fenolu a 4-morfolinkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (ethanol) (69 %, krystaly); t.t.: 128,8 až 129,5 °C. HPLC-MS m/z = 280,1 (M+l); Rt: 3,6 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 1,33 (s, 9H), 3,58 (bs, 2H), 6,8 - 7,1 (m, 4H) • ·
248 • · « I · · 4 ·· ·· ·· Φ • · Φ • Φ * · • 9 99 99
9 9
9 9
Příklad 88 (obecný postup 1)
4-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenolu a morfolin-4-karbonylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (45 %, krystaly). HPLC-MS m/z = 369,1 (M+l); Rt: 4,3 min.
Příklad 89 (obecný postup 1)
3- (4-Fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-flurobenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-27/-chromen-2-onu a morfolin-4-karbonylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (ethanol) (78 %, krystaly). HPLC-MS m/z = 398,0 (M+l); Rt: 4,3 min.
δΗ(200ΜΗζ; DMSO-d6): 2,47 (s, 3H), 3,45 (bs, 2H), 3,56 - 3,72 (m, 6H), 3,96 (s, 2H), 7,08 (t, 2H), 7,16 - 7,35 (m, 4H, 7,83 (d, 1H).
Příklad 90 (obecný postup 1)
4- (5,7-Bistrifluormethyl[l,8]naftypyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5,7-bistrifluormethyl[l,8]naftylpyridin-2-yloxy)fenolu a morfolin-4-karbonylchloridu. Surový produkt se testuje bez čištění 100 %). HPLC-MS m/z = 488,0 (M+l); Rt: 5,0 min.
Příklad 91 (obecný postup 3)
3-(3,4-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(3,4-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2ZZ-chromen-2-onu a 3-(morfolin-4-karbonyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. HPLC-MS m/z = 448,0 (M+l); Rt: 4,73 min.
Příklad 92 (obecný postup 3)
249
0 « • 0 1 • 00
0 • Φ
0 • 0 0 0 0*
3-(Benzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(benzyl)-7-hydroxy-4-inethyl-2/7-chromen-2-onu a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. HPLC-MS m/z = 380 (M+l); Rt: 4,05 min.
Příklad 93 (obecný postup 3)
3-(2-Chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2í7-chromen-2-onu a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. HPLC-MS m/z = 432 (M+l); Rt: 4,36 min.
Příklad 94 (obecný postup 3)
3-(2,6-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2,6-dichlorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-277-chromen-2-onu a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-37/-imidazol-l-iumjodidu. HPLC-MS m/z = 448 (M+l); Rt: 4,59 min.
Příklad 95 (obecný postup 3)
3-(2,6-Dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-7-hydroxy-4-methyl-2//-chromen-2-onu a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-3/7-imidazol-1-iumjodidu. HPLCMS m/z = 484 (M+l); Rt: 4,99 min.
Příklad 96 (obecný postup 3)
-(4-Fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karbamové
250 ·· 99 • · φ · • 9
999 ««·
9«
9« • · * · • φ >9 • · · 9 φ φ φ · φφ 9Φ ·· · φ 9 9
ΦΦΦ
V Φ 99999 9 9 Φ • 9 Φ
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-fluorbenzyl)-7-hydroxy-4-methyl-2//-chromen-2-onu a 1-methy 1-3-(morfolin-4-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. HPLC-MS m/z = 398 (M+l); Rt: 4,12 min.
Příklad 97 (obecný postup 3)
6-Chlor-3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-npropy-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-fluorbenzyl)-6-chlor-7-hydroxy-4-n-propyl-2/7-chromen-2-onu a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu. HPLCMS m/z = 460 (M+l); Rt: 4,90 min.
Příklad 98 (obecný postup 3)
4-Methyl-2-oxo-3 -fenyl -27/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (75 mg, 41% výtěžek, krystaly) se připraví z 7-hydroxy-4-methyl-3-fenylchromen-2-onu (126 mg, 0,50 mmol) a 1 -methy 1-3-(morfolin-4-karbony 1)-377-imidazol-l-iumjodidu (165 mg, 0,51 mmol).
'H NMR (300MHz, CDC13): δ 2,27 (s, 3H), 3,45 (široký s, 2H), 3,62 (široký s, 2H), 3,68 (m, 4H), 7,23 (dd, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,43 (m, 3H), 7,87 (d, 1H); HPLC-MS m/z = 366 (M+l); Rt = 3,79 min.
Příklad 99 (obecný postup 3)
-(4-Methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (120 mg, 61% výtěžek, krystaly) se připraví z 7-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-4-methylchromen-2-onu (141 mg, 0,50 mmol) a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)-377-imidazol-l-iumjodidu (165 mg, 0,51 mmol).
‘HNMR (300MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (s, 3H), 3,43 (široký s, 2H), 3,61 (široký s, 2H), 3,66 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 7,01 (d, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 4H), 7,84 (d, 1H); HPLC-MS m/z - 396 (M+l); Rt = 3,80 min.
Příklad 100 (obecný postup 3)
251
3-(3,4-Dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (120 mg, 56% výtěžek) še připraví z 3-(3,4-dimethoxyfenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-onu (156 mg, 0,50 mmol) a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)3/Z-imidazol-l-iumjodidu (165 mg, 0,51 mmol).
Ή NMR (300MHz, DMSO-dg): δ 2,29 (s, 3H), 3,46 (široký s, 2H), 3,62 (široký s, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,74 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,83 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,22 (dd, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,85 (d, 1H); HPLC-MS m/z = 426 (M+l); Rt= 3,80 min.
Příklad 101 (obecný postup 3)
3- (2,5-Dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu (120 mg, 56% výtěžek) se připraví z 3-(2,5-dimethoxyfenyl)-7-hydroxy-4-methylchromen-2-onu (156 mg, 0,50 mmol) a l-methyl-3-(morfolin-4-karbonyl)377-imidazol-l-iumjodidu (165 mg, 0,51 mmol).
*H NMR (300MHz, CDC13): δ 2,23 (s, 3H), 3,60 (široký s, 2H), 3,74 (široký s, 2H + s, 3H), 3,80 (m, 4H + s, 3H), 6,73 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,13 (m, 2H), 7,64 (d, 1H); HPLC-MSA): m/z = 426 (M+l); Rt: 3,69 min.
Příklad 102 (obecný postup 2)
4- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2,6-dimethylmorfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-(2,6-dimethylmorfolin-4-karbonyl)-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodidu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (39 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 397,1 (M+l); Rt: 4,64 min. δΗ(200ΜΗζ; CDC13): 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 2,50 - 3,00 (m, 2H), 3,55 - 3,9 (m, 2H), 4,00 - 3,30 (bd, 2H), 6,90 - 7,50 (m, 5H), 7,91 (dd, 1H), 8,44 (bs, 1H).
Příklad 103
Benzotriazol-1-ylester kyseliny dimethylkarbamové
Příklad 104
252
2-Oxo-7V-p-tolylacetamid O-(cyklohexylkarbamoyl)oxim
Příklad 105
Č?-Cyklohexylkarbamoyloxim 10,1 l-dihydrodibenzo[a,d]cyklohepten-5-onu
Příklad 106
O-Cyklohexylkarbamoy loxim 1 -(4-chlorfenyl)non-1 -en-3 -onu
Příklad 107 (9-Cyklohexylkarbamoyloxim l,7,7-trimethylbicyklo[2,2,l]heptan-2-onu
Příklad 108
O-Izopropylkarbamoy loxim 1 -(4-bromfenyl)-6-methylhept-1 -en-3 -onu
Příklad 109
O-ízopropylkarbamoyloxi m 1 -(4-chlorfenyl)non-1 -en-3 -onu
Příklad 110 (9-Methylkarbamoyloxim 4-brom-2-(4-chlorbenzyl)-27/-pyrazol-3-karbaldehydu
Příklad 111
O-Propylkarbamoyloxim 1 -(4-bromfenyl)-6-methylhept-1 -en-3 -onu
Příklad 112
7V-(4-Fluorbenzylkarbamoyloxy)izobutyrimidoylchlorid
Příklad 113
7V-(2-Hydroxy-2-fenylethylkarbamoyloxy)izobutyrimidoylchlorid
Příklad 114
6-Methansulfonylindol-l-ylester kyseliny dimethylkarbamové
Příklad 115 l-Bifenyl-4-yl-3-methylaminopropenoncyklohexylkarbamová kyselina
253
Příklad 116
4-Oxo-1,2,3 -benzotriazin-3 -ylester kyseliny dimethylkarbamové
Příklad 117
4-Chlorfenylester kyseliny [l-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yl)-l//-pyrrol-2-yl]karbamové
Příklad 118 (obecný postup 6)
7V-Methyl-7V-fenyl-5-hexylsulfanyl-3-p-tolyl[l,2,4]triazol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z p-toluylchloridu, 1-bromhexanu aTV-methylfenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje (směs etbanol/voda); HPLC-MS m/z = 409,2 (M+l); Rt: 6,66 min.
δΗ(300ΜΗζ; [2H,;]DMSO): 0,87 (t, 3H), 1,20 - 1,35 (m, 4H), 1,35 - 1,48 (m, 2H), 1,72 (Qi, 2H), 2,99 (s, 3H), 3,25 (t, 2H), 3,46 (s, 3H), 7,13 - 7,30 (m, 5H), 7,36 (t, 2H), 7,52 (d, 2H).
Příklad 119 (obecný postup 6)
TV-Methyl-?/-fenethyl-5-ethyl-3 -(4-chlorfenyl)[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-chlorbenzoylchloridu, 1-bromethanu a /V-methylfenethylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC; HPLCMS m/z = 401,1 (M+l); Rt: 6,17 min.
δΗ(300ΜΗζ; [ÚLODMSO): 1,37 (t, 3H), 2,98 (t, 2H), 3,11 (bs, 3H), 3,23 (Q, 2H), 3,80 (m, 2H), 7,10 - 7,40 (m, 5H), 7,58 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
Příklad 120 (obecný postup 6) [3-(4-Chlorfenyl)-5-methylsulfanyl[l,2,4]triazol-l-yl]morfolin-4-ylmethanon
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-chlorbenzoylchloridu, methyljodidu a morfolin-4 -karbonylchloridu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění; HPLC-MS m/z = 339,1 (M+l); Rt: 4,68 min.
δΗ(300ΜΗζ; [2H6]DMSO): 2,68 (s, 3H), 3,25 - 3,65 (m, 4H), 3,65 - 3,85 (m, 4H), 7,58 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
»· · · ·
254
Příklad 121 (obecný postup 6) jV-/V-Dimethyl-5-methylsulfanyl-3 -naftalen-2-yl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-naftoylchloridu, methyljodidu a dimethylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu; HPLC-MS m/z =
313,2 (M+l); Rt: 4,91 min.
δπ(300ΜΗζ; [2He]DMSO): 2,74 (s, 3H), 3,18 (s, 6H), 7,53 - 7,65 (m, 2H), 7,92 - 8,00 (m, 1H), 8,00 - 8,17 (m, 3H), 8,62 (s, 1H).
Příklad 122 (obecný postup 6)
A//V-Dimethyl-3 -(4-chlorfenyl)-5-ethylsulfanyl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-naftoylchloridu, methyljodidu a dimethylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje z ethanolu; HPLC-MS m/z =
311,0 (M+l); Rt: 5,13 min.
δΗ(300ΜΗζ; [2H6]DMSO): 1,39 (t, 3H), 3,13 (bs, 6H), 3,26 (q, 2H), 7,58 (d, 2H), 8,03 (d, 2H).
Příklad 123 (obecný postup 6)
A/7V-Dimethyl-3-bifenyl-4-yl-5-methylsulfanyl[l,2,4]triazol-l-karboxamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-bifenylkarbonylchloridu, methyljodidu a dimethylkarbamoylchloridu. Surový produkt se použije bez dalšího čištění; HPLC-MS m/z = 339,1 (M+l); Rt: 5,27 min.
δκ(300ΜΗζ; pH^DMSO): 2,70 (s, 3H), 3,16 (bs, 6H), 7,40 (t, 1H), 7,50 (t, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,82 (d, 2H, 8,12 (d,2H).
Příklad 124
7ý?/-Dimethyl-3 -(4-chlorfenyl)-5-methylsulfanyl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid
Příklad 126
7V-(4-Chlorfenyl)-3-(4-chlorfenyl)-5-(3-hydroxypropyl)pyrazol-l-karboxamid
0 0 · ·
255 · 0 0 0 0 0 00 000 0000 0· 0 0 0 · · 0 0 · 0 ·
Příklad 127
Fenethylamid kyseliny 5-morfolin-4-yl-3-(4-fenoxyfenyl)pyrazol-l-karboxylové
Příklad 128
7V-Fenyl-4-(4-chlorbenzensulfonyl)-5-(4-chlorfenyl)pyrazol-l-karboxamid
Příklad 129
2V-(3,4-Dichlorfenyl)-2-fenylbenzimidazol-l-karboxamid
Příklad 130
-Izopropylsulfanyl-4-(3 -trifluormethyl feny 1)-477- [ 1,2,4]triazol-3 -ylester kyseliny dimethylkarbamové
Příklad 131 l-Benzyl-2-oxo-3,5-difenyl-l,2-dihydropyridin-4-ylester kyseliny dimethylkarbamové
Příklad 132
7-Methoxy-1 -methyl-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-4-ylester kyseliny dimethylkarbamové
Příklad 133
4-(3-Chlorfenyl)-5-(4-methylbenzylsulfanyl)-4//-[l, 2,4]triazol-3-ylester kyseliny dimethylkarbamové
Pnklad 134 (obecný postup 7)
4-(5-T rifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methylpiperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 249 až 250 °C (rozklad.); HPLC-MS m/z = 458 (M+H); Rt: 3,15 min.; XH NMR (DMSO-d6): δ 11,56 (br, 1H, NH), 8,61 - 8,54 (br, 1H, py-H6), 8,30 - 8,20 (m, 1H, py-H4), 7,32 - 7,19 (d + široký s, 5H, py-H3 + CeKU), 4,5 - 3,0 (br, 10H, 8 CH + H2O), 2,79 (s, 3H, CH3); IR (KBr): v 1713 (C=O).
Pnklad 135 (obecný postup 7)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové • · 9 9 9 9 9
256 • · · · 9 · · · • · 9 9 9 9 9 9···· ··· · · · 9» 99 «9
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-benzylpiperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 229 až 231 °C; HPLC-MS m/z - 458 (M+H); Rt: 3,15 min.; Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,17 (br, 1H, NH), 8,61 - 8,54 (br, 1H, pyH6), 8,30 - 8,20 (m, 1H, py-H4), 7,74 - 7,59 (m, 2H, arom.), 7,52 - 7,41 (m, 3H, arom.), 7,31 - 7,17 (d + široký s, 5H, py-H3 + CeH,), 4,5 - 4,0 (br, 4H, CH2 + 2 CH), 3,8 - 3,0 (br, 8H, 6 CH + H2O); IR (KBr): v 1720 (C=O).
Příklad 136 (obecný postup 7)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a l-(2-hydroxyethyl)piperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 255 °C; HPLC-MS m/z =
412 (M+H); Rt: 2,12 min.; 'H NMR (DMSO-de): δ 10,66 (br, 1H, NH), 8,61 - 8,54 (br, 1H, py-H6), 8,30 - 8,20 (m, 1H, py-H4), 7,32 - 7,20 (d+ široký s, 5H, py-H3 + C6H4), 5,39 (br, 1H, OH), 4,18 (br, 2H), 3,87 - 3,70 (široký t, 2H), 3,70 - 3,02 (br, 8H + voda); IR (KBr): v 1714 (C=O).
Příklad 137 (obecný postup 7)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxo-2-pyrrolidin-l-ylethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a l-(pyrrolidinokarbonylmethyl)piperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 224 °C; HPLCMS m/z = 479 (M+H); Rt: 2,73 min.; Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,43 (br, 1H, NH), 8,62 - 8,52 (br, 1H, py-H6), 8,31 - 8,20 (m, 1H, py-H4), 7,34-7,18 (d+ široký s, 5H, py-H3 + C6H4), 4,40 - 3,05 (br, CH2 při 4,26 + voda při 3,37 + N-C-H), 2,03 - 1,72 (m, 4H, CH2).
Příklad 138 (obecný postup 7)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-fenylpiperazin-1-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-fenylpiperazinu (0,5 mmol). Surový produkt (0,15 g) se rozdělí mezi • · · * ·· ··»»
ΛΓΖ7 · ········· ·«·
Z0/ ········· ······ ·· ·· «· « ethylacetát (4 ml) a ethyldiizopropylamin (0,04 ml) rozpuštěný ve vodě (4 ml). Organická vrstva se promyje vodou (2x5 ml) a suší se nad síranem sodným. Sušidlo se odfiltruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,095 g). Bílé krystaly, t.t. 117 °C; HPLC-MS m/z = 444 (M+H); Rt: 5,12 min.; *H NMR (DMSOde): δ 8,61 - 8,55 (br, 1H, py-H6), 8,29 - 8,20 (m, 1H, py-H4), 7,32 - 7,14 (m, 7H, py-H3 + CéHt + 2 arom.), 7,05 - 6,71 (m, 3H, arom.), 3,83 - 3,51 (br, 4H, 2 CH2), 3,28 - 2,99 (m, 4H, 2 CH2).
Příklad 139 (obecný postup 8)
Pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a/V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad flash 25, EtOAcheptan) (79 %, olej, který pomalu krystalizuje). HPLC-MS m/z = 218,1 (M+l); Rt: 2,82 min. T.t. 63 až 67 °C.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,45 (bs, 3H), 6,28 (s, 3H), 7,30 - 7,47 (m, 7H).
Příklad 140 (obecný postup 8)
4-Brompyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-brompyrazolu a/V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad flash 25, EtOAc-heptan) (89 %, olej). HPLC-MS m/z = 298,0 (M+l); Rt: 3,77 min. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (bs, 3H), 7,32 - 7,47 (m, 7H).
Příklad 141 (obecný postup 8)
3,4,5-Tribrompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3,4,5-brompyrazolu a /V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad flash 25, EtOAc-heptan) (93 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 455,8 (M+l); Rt: 4,88 min. T.t. 115ažll9°C.
δκ(300ΜΗζ; CDC13): 3,44 (bs, 3H), 7,36 - 7,48 (m, 5H).
258 » · · · » · · I » · · I • · · ·
Příklad 142 (obecný postup 8)
3- (4-Methoxyfenyl)pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)pyrazolu a A+methyl JV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad flash 25, EtOAc-heptan) (93 %, olej). HPLC-MS m/z = 346,1 (M+Na); Rt: 4,21 min. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,45 (bs, 3H), 3,84 (s, 3H), 6,50 (d, 1H), 6,91 (d, 2H), 7,30 - 7,48 (m, 6H), 7,70 (d, 2H).
Příklad 143 (obecný postup 8)
Imidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxyimidazolu a/V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad flash 25, EtOAcheptan) (68 %, olej). HPLC-MS m/z = 218,1 (M+l); Rt: 1,53 min.
δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,45 (bs, 3H), 7,00 (bs, 1H), 7,05 (bs, 1H), 7,32 - 7,49 (m, 5H), 7,55 (bs, 1H).
Příklad 144 (obecný postup 8) [l,2,3]Triazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-l,2,3-triazolu a TV-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se vystaví mžikové chromatografii (Quad flash 25, EtOAcheptan) (80 %, olej). HPLC-MS m/z = 219,1 (M+l); Rt: 2,50 min. T.t. 105 až 106 °C. δΗ(300ΜΗζ; CDC13): 3,46 (bs, 3H), 7,00 (bs, 1H), 7,05 (bs, 1H), 7,31 - 7,48 (m, 5H), 7,62 (bs, 1H), 7,74 (s, 1H).
Příklad 145 (obecný postup 7)
4- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(izopropylkarbamoylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-methylpiperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 234 až 235 °C; HPLC-MS m/z = 466 (M+H); Rt: 2,75 min.; ‘HNMR (DMSO-d6): δ 10,50 (br, 1H, NH), 8,66 - 8,54 (br, 2H, NH +
259 • · * · · 9 9 ·♦♦ · «·« • · · * · · · · ·« « « • · · · 9 9 9 ·· 99 99 9 py-H6), 8,30 - 8,20 (dd, 1H, py-H4), 7,31 - 7,20 (d+ široký s, 5H, py-H3 + CJU), 4,00 3,82 (široký m, 5H, methin + 4 CH), 3,70 - 3,09 (br, 9H, 6H + voda), 1,11 (d, 6H, CH3).
Příklad 146 (obecný postup 9)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-cyklopentylpiperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 294 až 295 °C; HPLC-MS m/z = 476 (M+H); Rt: 2,92 min.; 'HNMR (DMSO-d6): δ 11,15 (br, 1H, NH), 8,60 - 8,55 (br, 1H, py-H6), 8,29 - 8,20 (m, 1H, py-H4), 7,32 - 7,21 (d+ široký s, 5H, py-H3 + C6H4), 4,35 - 3,98 (br, 2H), 3,72 - 3,37 (široký m, 5H), 3,29 - 2,97 (br, 2H), 2,12 - 1,45 (široký m, 8H).
Příklad 147 (obecný postup 9)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-butylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-butylpiperazinu. Bílá pevná látka, t.t. 221 až 222 °C; HPLC-MS m/z = 424 (M+H); Rt: 2,94 min.; Ή NMR (DMSO-d6): δ 10,86 (br, 1H, NH), 8,60 - 8,55 (br, 1H, py-H6), 8,29 - 8,21 (m, 1H, py-H4), 7,31 - 7,22 (d+ široký s, 5H, py-H3 + QIU), 4,32 4,03 (br, 2H), 3,65 - 3,44 (široký m, 4H), 3,28 - 2,97 (br, 4H), 1,81 - 1,60 (široký m, 2H),
1,45 - 1,22 (br, 4H), 0,92 (t, 3H, CH3).
Příklad 148 (obecný postup 1)
2,5-Dioxopyrrolidin- 1-ylester kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-hydroxybenzoové a 7V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se rekrystalizuje z methanolu (74 %, bílé krystaly).
Ή NMR (CDC13): 8,13 (d, 2H), 7,38 - 7,55 (m, 6H), 7,30 (t, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,89 (s, 4H).
Příklad 149 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-hydroxymethylpiperidinu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (směs ethylacetát/heptan, 1:2 —» 2:1) (78 %, světle žlutý olej). Vyčištěný produkt se krystalizuje z směsi ethylacetát/heptan (51 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 397,1 (M+l); Rt: 4,08 min. !H NMR (CDC13): δ 8,44 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,17 (d, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 4,45 - 4,20 (bs, 2H), 3,55 (t, 2H), 3,10 - 2,75 (m, 2H), 1,95 - 1,65 (m, 3H), 1,47 (t, 1H), 1,29 (dq, 2H).
Příklad 150 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-oxopiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-piperidonmonohydrátu. Použité rozpouštědlo je směs dichlormethanu a dimethylformamidu (1:1). Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (7 %, olej). HPLC-MS: m/z = 381,1 (M+l); Rt: 4,17 min.
Příklad 151 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[5-(4-dimethylaminofenyl)- 1H-pyrazol-3 -yljpiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a N,N-d\methyl-4-[3-(4-piperidinyl)-l//-pyrazol-5-yl]anilinu. Použité rozpouštědlo je směs dichlormethanu a dimethylformamidu (1:2). Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (4 %, olej). HPLC-MS: m/z = 552,2 (M+l); Rt: 4,17 min.
JH NMR (CDCb): 8,44 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,53 (d, 2H), 7,22 - 7,10 (m, 4H), 7,00 (d,
1H), 6,73 (d, 2H), 6,27 (s, 1H), 4,45 - 4,20 (ds, 2H), 3,25 - 2,95 (m, 3H), 2,88 (s, 6H), 2,15 2,00 (m, 2H), 1,90 - 1,70 (dq, 2H).
Příklad 152 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-furan-2-yl-l//-pyrazol-3-yl)piperidin-1 -karboxylové • 9 99 99 999 •9 99 9999 99«
9 99«« 9999
9 99 99 9 9 9 9«99
261
999 999 99 «9 99 9
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-(3-(2-furyl)-l//-pyrazol-5-yl]piperidinu. Použité rozpouštědlo je směs dichlormethanu a dimethylformamidu (1:2). Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (4 %, olej). HPLCMS: m/z = 499,1 (M+l); Rt: 4,60 min.
'H NMR (CDCb): 8,44 (d, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,24 - 7,10 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 6,34 (s, 1H), 4,40 - 4,25 (bs, 2H), 3,25 - 2,85 (m, 3H), 2,08 (d,2H), 1,79 (dq, 2H).
Příklad 153 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylaminopiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a benzylpiperidin-4-ylaminu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (20 %, olej). HPLC-MS: m/z = 472,2 (M+l); Rt: 3,34 min.
Příklad 154 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dihydro- l/7-izochinolin-2-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a
2-piperidin-4-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (12 %, olej). HPLC-MS: m/z = 512,2 (M+l); Rt: 3,21 min.
Příklad 155 (obecný postup 1)
4-(l,3,5-Trimethyl-177-pyrazol-4-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-((1,3,5-trimethyl-17/-pyrazol-4-yl)methyl]fenolu a A-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (88 %, olej). HPLC-MS: m/z = 350,0 (M+l); Rt: 3,52 min. (66% čistota).
Příklad 156 (obecný postup 10)
262 • » 99 99 9
9 99 9 9 9 9
99 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a
3- hydroxymethylpiperidinu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad Flash 12, směs ethylacetát/heptan v poměru 1:2). (56 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 397,1 (M+l); Rt: 4,19 min.
1H NMR (DMSO-d6, 90 °C): 8,37 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 6,95 - 7,10 (m, 5H), 4,09 (bs, 1H), 3,91 (dd, 1H), 3,78 (d, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,15 (t, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,65 (t, 1H), 1,45 - 1,70 (m, 3H), 1,25 - 1,45 (m, 1H), 1,08 (q, 1H).
Příklad 157 (obecný postup 10)
4- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-hydroxypiperidin-1-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a
3- hydroxypiperidinu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad Flash 12, směs ethylacetát/heptan v poměru 1:2 (56 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 383,0 (M+l); Rt: 3,98 min.
Ή NMR (CDC13): 8,43 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 4H), 7,00 (d, 1H), 3,80-4,00 (m, 2H), 3,60 - 3,80 (m, 1H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 1,80 - 2,05 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m, 3H).
Příklad 158 (obecný postup 10)
4- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-benzyl-4-hydroxypiperidinu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografii (Quad Flash 12, směs ethylacetát/heptan (1:2) (48 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 473,0 (M+l); Rt: 5,04 min.
'HNMR (CDCI3): 8,44 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,28 - 7,45 (m, 3H), 7,10 - 7,24 (m, 6H), 7,00 (d, 1H), 4,00 - 4,14 (bs, 2H), 3,15 - 3,45 (dt, 2H), 2,81 (s, 2H), 1,66 - 1,85 (dt, 2H), 1,55 1,65 (m, 2H), 1,27 (s, 1H).
Příklad 159 (obecný postup 1)
263 ·· 99
9 9 9
9 99
9 9 9 *
9 9 9
9 99
9
9 9
9 9 9
99999
9 »
9 9
4-(2-Kyanethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-(4-hydroxyfenyl)propionitrilu a 7V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (11 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 281,2 (M+l); Rt: 3,75 min, čistota 80 %.
!H NMR (CDCb): 7,26 - 7,50 (m, 7H), 7,00 - 7,15 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,94 (t, 2H), 2,59 (8t, 2H).
Příklad 160 (obecný postup 1)
4-([ 1,2,3,4]Thiatriazol-5-ylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(l,2,34-thiatriazol-5-ylamino)fenolu a 7V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (10 %, světle hnědá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 328,0 (M+l); Rt: 3,69 min, čistota 81 %.
Ή NMR (CDCb): 7,61 (d, 2H), 7,38 - 7,52 (m, 4H), 7,19 - 7,35 (m, 2H), 6,86 - 6,95 (m, ÍH), 3,35 (s, 3H), 3,33 (s, 1H).
Příklad 161 (obecný postup 1)
4-Pentylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-pentylfenolu a /V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (4 %, světle hnědý olej). HPLC-MS: m/z = 298,2 (M+l); Rt: 5,61 min.
Ή NMR (CDCb): 7,31 - 7,50 (m, 4H), 7,18 - 7,30 (m, ÍH), 7,13 (d, 2H), 7,00 (d, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,57 (t, 2H), 1,58 (qi, 2H), 1,20 - 1,40 (m, 4H), 0,87 (t, 3H).
Příklad 162 (obecný postup 1)
4-(2-Methoxyethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(2-methoxyethyl)fenolu a jV-methyl-A^-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (4 %, světle žlutý olej).
HPLC-MS: m/z = 286,1 (M+l); Rt: 4,01 min.
lH NMR (CDCb): 7,30 - 7,48 (m, 4H), 7,12 - 7,30 (m, 3H), 7,03 (d, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 2,85 (t, 2H).
264 • * • · ♦ · · • ··»
Příklad 163 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-triťluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-hydroxypiperidinu. Surový produkt se podrobí mžikové chromatografií (ethylacetát/heptan (1:1) (48 %, světle žlutý olej). HPLC-MS: m/z = 383,0 (M+l); Rt: 3,88 min, čistota 93 %.
]H NMR (CDC13): 8,44 (s, 1H), 7,89 (dd, 1H), 7,08 - 7,20 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 3,85 - 4,10 (m, 3H), 3,20 - 3,45 (m, 2H), 1,85 - 2,02 (m, 2H), 1,50 - 1,70 (m, 3H).
Příklad 164 (obecný postup 1)
4-Acetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4'-hydroxyacetofenonu a Y-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (78 %, bezbarvý olej). HPLCMS: m/z = 270,1 (M+l); Rt: 3,62 min.
'flNMR (CDCb): 7,96 (d, 2H), 7,15 - 7,7,48 (m, 7H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Příklad 165 (obecný postup 1)
Pyridin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-hydroxypyridinu a /V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (11%, žlutá pevná látka). HPLCMS: m/z = 229,2 (M+l); Rt: 1,66 min, čistota: 67 %.
Příklad 166 (obecný postup 1)
Pyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-hydroxypyridinu a/V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (94 %, bezbarvý olej). HPLC-MS:
m/z = 229,2 (M+l); Rt: 2,54 min.
’tí NMR (CDCI3): 10,70 (bs, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,45 - 8,65 (m, 1H), 7,70 - 7,90 (m, 1H),
7,51 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,28 - 7,37 (m, 1H), 3,43 (s, 3H).
99
99 9 • 9 99
99 9
99 9 · · ·· 9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9 » ♦
Příklad 167 (obecný postup 1)
6-Methylpyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-hydroxy-6-methylpyridinu a /V-methyl-ZV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (79 %, bezbarvý olej). HPLCMS: m/z = 243,1 (M+l); Rt: 2,24 min.
'H NMR (CDC13): 10,8 (bs, 1H), 8,54 (m, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,26 - 7,50 (m, 6H), 3,42 (s, 3H), 2,69 (s, 3H).
Příklad 168 (obecný postup 1)
Izochinolin-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z a 7V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (15 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 279,1 (M+l); Rt: 3,67 min.
Příklad 169 (obecný postup 1)
3-Fenoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-fenoxyfenolu a /V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (79 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z =
320,1 (M+l); Rt: 5,16 min.
‘H NMR (CDCI3): 7,20 - 7,50 (m, 8H), 7,11 (t, 1H), 6,95 - 7,06 (m, 2H), 6,70 - 6,93 (m,
3H), 3,40 (s, 3H).
Příklad 170 (obecný postup 1)
3-Acetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z m-hydroxyacetofenonu a/V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (62 %, bezbarvý olej). HPLCMS: m/z = 270,1 (M+l); Rt: 3,56 min.
*HNMR (CDCI3): 7,78 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,22 - 7,50 (m, 7H), 3,43 (s, 3H), 2,58 (s, 3H).
Příklad 171 (obecný postup 1)
266 • 9
9 99
9 9 9
9 99
9 9 9 9 9
9 9 9
99
9 • * · • 9 9 9
9 999
9 9
9 9
4-Acetyl-2-karbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 5-acetylsalicylamidu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (87 %, bílá pevná látka). HPLC-MS m/z = 313,1 (M+l); Rt: 2,51 min.
JH NMR (CDC13): 8,47 (bs, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,30 - 7,52 (m, 6H), 6,05 (bs, 1H), 5,38 (bs, 1H), 3,43 (s, 3H), 2,61 (s, 3H).
Příklad 172 (obecný postup 1)
4-Acetyl-3-methylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4'-hydroxy-2'-methylacetofenonu a TV-methyl-JV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (76 %, bílé krystaly). HPLC-MS: m/z = 284,2 (M+l); Rt: 3,65 min.
XH NMR (CDCI3): 7,72 (d, 1H), 7,22 - 7,47 (m, 5H), 6,90 - 7,12 (m, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,52 (s, 3H).
Příklad 173 (obecný postup 1) l-Oxoindan-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-hydroxyindanonu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (77 %, světle žlutý olej). HPLC-MS: m/z = 282,1 (M+l); Rt: 3,54 min.
Ή NMR (CDCh): 7,61 (d, 1H), 7,27 - 7,50 (m, 7H), 3,45 (s, 3H), 3,00 (ds, 2H), 2,67 (t, 2H).
Příklad 174 (obecný postup 1)
Benzothiazol-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-benzothiazololu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (70 %, bílé krystaly). HPLC-MS:
m/z = 307,1 (M+l); Rt: 4,24 min, čistota 85 %.
kH NMR (CDCI3): 7,78 (m, 2H), 7,28 - 7,50 (m, 7H), 3,40 - 3,70 (d, 3H).
Příklad 175 (obecný postup 1)
267 • 99
99 ·♦
99
9 ·
9 9
9
9
9·9
5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 6-hydroxy-l-tetralonu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (49 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 296,2 (M+l); Rt: 3,90 min.
*14 NMR (CDCla): 8,04 (d, 2H), 7,27 - 7,50 (m, 5H), 7,00 - 7,10 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,94 (t,2H), 2,63 (t,2H), 2,12(qu,2H).
Příklad 176 (obecný postup 1)
Benzo[d]izoxazo 1-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z benzo[d]izoxazol-3-olu a A-methyl-A-fenylkarbamoyl chloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (53 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 291,1 (M+23); Rt: 4,05 min.
Ή NMR (CDCb): 7,60 - 7,75 (m, 1H), 7,49 - 7,60 (m, 2H), 7,38 - 7,48 (m, 4H), 7,28 - 7,36 (m,2H), 3,46 (s, 3H).
Příklad 177 (obecný postup 1)
Pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-hydroxypyridinu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (57 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 229,1 (M+23); Rt: 2,80 min.
Ή NMR (CDCb): 8,38 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 4H), 7,22 - 7,34 (m, 1H), 7,14 7,21 (t, 1H), 6,99 - 7,15 (bs, 1H), 3,44 (s, 3H).
Příklad 178 (obecný postup 1)
-(Methylfenylkarbamoyl)- l//-benzimidazol-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-hydroxybenzimidazolu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (14 %, bílé krystaly). HPLCMS: m/z = 401,2 (M+l); Rt: 3,88 min, čistota: 83 %.
ΉΝΜΚ (CDCla): 7,32 (dd, 2H), 7,24 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,24 (m, 2H), 7,29 (t, 1H), 7,12
-7,19 (m, 5H), 7,09 - 7,15 m, 2H), 3,28 (s, 6H).
268 • · • fe • · · • fefe • fe fe • · fe fe fefe • fe · • fefe • fefefe • fefefefe • fefe • · ·
Příklad 179 (obecný postup 1)
4-[(Pyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny metbylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z AL(4-hydroxyfenyl)nikotinamidu a TV-methyl-jY-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC. (1 %, světle žluté krystaly). HPLC-MS: m/z = 348,1 (M+l); Rt: 2,96 min.
Příklad 180 (obecný postup 11)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrrolidin-1 -ylpiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-(l-pyrrolidinyljpiperidinu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (68 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 436,2 (M+l); Rt: 2,98 min.
]H NMR (DMSO-d6): 10,90 (bs, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,24 (dd, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 5H), 4,00 4,40 (m, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 2H), 2,75 - 3,25 (m, 4H), 2,05 - 2,25 (d, 2H), 1,80 - 2,05 (m, 5H), 1,60 - 1,80 (m, 2H).
Příklad 181 (obecný postup 12)
4-(TrifluormethylpyridÍn-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 7V-methyl-o-toluidinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (51 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 403,2 (M+l); Rt: 4,89 min.
Ή NMR (CDC13): 8,40 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,05 - 7,18 (m, 4H), 6,96 (d, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Příklad 182 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenylester kyseliny methylpyridin-2-ylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a
2-(methylamino)pyridinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (55 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 390,1 (M+l); Rt: 4,31 min.
269
0 0 0 • 0 0 » 00 ·· 0 «00 ·
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
0 ·
Příklad 183 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a jV-methyl-m-toluidinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (51 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 403,2 (M+l); Rt: 4,98 min.
*H NMR (CDCb): 8,42 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 7H), 6,97 (d,
1H), 3,41 (s, 3H), 2,38 (s, 3H).
Příklad 184 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 3-chlor-zV-methylanilinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (54 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 423,1 (M+l); Rt: 5,07 min.
Ή NMR (CDCb): 8,42 (m, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,22 - 7,30 (m, 2H), 7,10 - 7,7,22 (m, 4H), 6,99 (d, 1H), 3,43 (s, 3H).
Příklad 185 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-p-tolylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a N-methyl-p-toluidinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (54 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 403,2 (M+l); Rt: 4,99 min.
JH NMR (CDCb): 8,42 (s, 1H), 7,87 (dd, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 8H), 6,98 (d, 1H), 3,40 (s, 3H), 2,36 (s, 3H).
Pnklad 186 (obecný postup 14)
4-(3-Pyridin-3-ylakryloyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-(4-hydroxyfenyl)-3-pyridin-3-ylprop-2-en-l-onu a jV-methyl-iV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (56 %, ne zcela bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 359,0 (M+l); Rt: 3,27 min.
270 • 0
00 00 0 0 0 t 0 0 0
00· 0 000
00 0 0 0 0 0' 0 0 0 0 0 0 ·
00 00 0 *H NMR (CDCb): 8,87 (d, 1H), 8,65 (dd, 1H), 8,03 (d, 2H), 7,97 (dt, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,33 - 7,47 (m, 5H), 7,27 - 7,33 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,49 (t, 1H), 1,21 (t, 1H).
Příklad 187 (obecný postup 14)
4-[3-(3,4,5-Trimethoxyfenyl)akryloyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-(4-hydroxyfenyl)-3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)prop-2-en-l-onu a jV-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (82 %, žlutá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 448,2 (M+l); Rt: 4,61 min.
JH NMR (CDCb): 8,01 (d, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,33 - 7,47 (m, 4H), 7,28 - 7,33 (m, 2H), 6,86 (s, 1H), 3,92 (s, 6H), 3,90 (s, 3H), 3,45 (s, 3H).
Příklad 188 (obecný postup 14)
4-Diethylkarbamoyl-2-methoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z A(/V-diethyl-4-hydroxy-3-methoxybenzamidu a 7V-methyl-jV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (58 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z - 357,1 (M+l); Rt: 3,64 min.
Ή NMR (CDCb): 7,34 - 7,44 (m, 4H), 7,21 - 7,28 (m, 1H), 7,03 - 7,09 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,15 - 3,65 (bs, 4H), 3,43 (s, 3H), 1,05 - 1,35 (m, 6H).
Příklad 189 (obecný postup 14)
3-Fenylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-hydroxy-A-fenylbenzamidu a/V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (54 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 347,2 (M+l); Rt: 4,01 min.
3H NMR (CDCb): 7,76 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,58 - 7,65 (m, 3H), 7,27 - 7,51 (m, 8H), 7,15 (t, 1H), 3,44 (s, 3H).
Příklad 190 (obecný postup 14)
Chinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
271 • φ
Produkt uvedený v názvu se připraví z 7-hydroxychinolinu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (28 %, bílá pevná látka). HPLC-MS:
m/z = 279,1 (M+l); Rt: 2,55 min.
Ή NMR (CDCI3): 8,93 (dd, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,83 - 7,86 (m, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,35 - 7,50 (m, 6H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 3,47 (s, 1H).
Příklad 191 (obecný postup 14)
4-(4-Methylpiperazin-1 -karbonyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové • 4 44 φ φφφφ ·
4*4 >
Φ Φ Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦΦ Φ
ΦΦ ΦΦ Φ φ « 4 • 444
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-(4-hydroxybenzoyl)-4-methylpiperazinu a JV-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (22 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 354,1 (M+l); Rt: 2,07 min.
^NMR (CDC13): 7,37 - 7,49 (m, 4H), 7,28 - 7,37 (m, 3H), 7,16 - 7,25 (m, 2H), 4,60 - 4,00 (bs, 2H), 3,43 (s, 3H), 3,35 - 3,90 (bs, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,55 - 2,90 (bs, 2H).
Příklad 192 (obecný postup 14)
3- Acetylamino fenyl ester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-acetamidofenolu a/V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (66 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 285,1 (M+l); Rt: 3,09 min.
*H NMR (CDCI3): 7,40 - 7,49 (m, 1H), 7,31 - 7,40 (m, 5H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,84 (bd, 1H), 3,42 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).
Příklad 193 (obecný postup 14)
4- Benzoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-hydroxyfenyl)fenylmethanonu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (36 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 332,2 (M+l); Rt: 4,42 min.
Ή NMR (CDCb): 7,75 - 7,85 (m, 4H), 7,58 (tt, 1H), 7,33 - 7,52 (m, 6H), 7,27 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,25 (m, 2H), 3,44 (s, 3H).
Příklad 194 (obecný postup 14)
272 • · ·· 9 · · 9 • · · 9 · 9 9 »»«·
9 9 9 · · 9 ·· ·« ·· 9
Bifenyl-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 3-fenylfenolu a/V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (52 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 304,2 (M+l); Rt. 4,75 min.
*H NMR (CDC13): 7,52 - 7,67 (m, 2H), 7,22 - 7,52 (m, 11H), 7,03 - 7,22 (m, 1H), 3,45 (s, 3H).
Příklad 195 (obecný postup 14) l//-Indol-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-hydroxyindolu a /V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (48 %, ne zcela bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 267,1 (M+l); Rt: 3,57 min.
Ή NMR (CDC13): 8,20 (ds, 1H), 7,36 - 7,50 (m, 4H), 7,17 - 7,35 (m, 2H), 7,08 - 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 6,44 (s, 1H), 3,48 (s, 3H).
Příklad 196 (obecný postup 14)
5,6,7,8-Tetrahydronaftalen-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftolu a A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (42 %, bezbarvý olej). HPLCMS: m/z = 282,1 (M+l); Rt: 4,77 min.
3H NMR (CDCb): 7,33 - 7,45 (m, 4H), 7,22 - 7,32 (m, 1H), 7,02 - 7,13 (t, 1H), 6,82 - 7,96 (m, 2H), 3,42 (s, 3H), 2,70 - 2,82 (m, 2H), 2,50 - 2,65 (m, 2H), 1,62 - 1,83 (m, 4H).
Příklad 197 (obecný postup 14)
5-Oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 5,6,7,8-tetrahydro-l-naftolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (60 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 296,1 (M+l); Rt: 3,81 min.
>H NMR (CDCb): 7,91 (dd, 1H), 7,21 - 7,50 (m, 7H), 3,44 (s, 3H), 2,60 - 2,93 (bs, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,02 - 2,20 (m, 2H).
273 • 4
4* 94 4
4 9 4
4« 4 9 4 ·
994 4 >94
9 4 9
49 ·
Příklad 198 (obecný postup 14) l,3-Dioxo-l,3-dihydroizobenzofuran-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-hydroxyizobenzofuran-l,3-dionu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (50 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 298,1 (M+l); Rt: 2,58 min, čistota: 85 %.
'HNMR (CDC13): 7,90 (d, 1H)', 7,48 - 7,62 (m, 2H), 7,28 - 7,45 (m, 5H), 3,38 (s, 3H).
Příklad 199 (obecný postup 1)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenolu a TV-methyl-TV-fenylkarbatnoylchloridu. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (ethylacetát/heptan (1:5) (85 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 355,1 (M+l); Rt: 4,56 min.
bH NMR (CDC13): 8,10 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,31 - 7,44 (m, 4H), 7,25 - 7,30 (m, 1H), 7,05 - 7,20 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 3,43 (s, 3H).
Příklad 200 (obecný postup 14)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a 3-fluor-yV-methylanilinu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (31 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 407,0 (M+l); Rt: 4,93 min.
Ή NMR (CDC13): 8,42 (s, 1H), 7,88 (dd, 1H), 7,36 (q, 1H), 7,07 - 7,24 (m, 6H), 7,00 (d,
1H), 7,92 - 7,05 (m, 1H), 3,44 (s, 3H).
Příklad 201 (obecný postup 11)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenolu a 1-benzylpiperazinu. Produkt uvedený v názvu se vysráží z reakční směsi a sebere se filtrací (88 %, ne zcela bílá pevná látka) HPLC-MS: m/z = 424,1 (M+l); Rt: 2,91 min.
274 ·♦· 9
9 9 9 9 9 9 • · ·· 9 9 9 9 * · · · 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 9 '14 NMR (CDCIj): 13,86 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 3H), 7,45 - 7,55 (m, 3H), 7,05 - 7,20 (m, 4H), 6,98 (d, 1H), 4,26 - 4,40 (m, 2H, 4,15 - 4,25 (m, 2H), 3,38 - 3,53 (m, 2H), 3,60 - 4,15 (m, 2H), 2,72 - 2,92 (m, 2H).
Příklad 202 (obecný postup 11)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenolu a (3-pyridylmethyl)piperazinu. Produkt uvedený v názvu se vysráží z reakční směsi a sebere se filtrací a rekrystalizuje se z ethanolu (35 %, ne zcela bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 425,2 (M+1); Rt: 2,39 min.
ď-INMR (CDC13): 13,00 - 14,50 (bs, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,50 (bs, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,06 - 7,14 (m, 4H), 6,88 (d, 1H), 3,6-4,4 (m, 6H), 2,70 - 3,50 (m, 4H).
Příklad 203 (obecný postup 14)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenolu a 4-hydroxymethylpiperidinu. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:1) (75 %, bezbarvý olej). HPLC-MS: m/z = 363,1 (M+1); Rt: 3,58 min. ‘HNMR (CDCI3): 8,12 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,05 - 7,24 (m, 4H), 6,85 (d, 1H), 4,33 (ds, 2H), 3,56 (t, 2H), 2,75 - 3,10 (m, 2H), 1,69 - 1,95 (m, 3H), 1,56 (s, 1H), 1,19 - 1,45 (m, 2H).
Příklad 204 (obecný postup 1)
4-Morfolin-4-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z a 4-morfolin-4-ylfenolu a jV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem z kyseliny citrónové (5 %). Spojené organické fáze se odpaří a produkt se krystalizuje z ethanolu (22 %, krystaly). HPLCMS: m/z = 313,2 (M+1); Rt: 3,75 min.
*H NMR (DMSO-dé): 7,35 - 7,50 (m, 4H), 7,22 - 7,32 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,92 (d, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,05 (t, 4H).
Příklad 205 (obecný postup 1)
275 • · ···· ···· « · ·· · · ··· ···· 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999999 99 99 9 9 9
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-piperidonethylenketalu. Surový produkt se extrahuje dichlormethanem z kyseliny citrónové (5 %). Spojené organické fáze se odpaří a produkt se krystalizuje z ethanolu (61 %, krystaly). HPLC-MS: m/z = 425,2 (M+l); Rt: 4,45 min.
Příklad 206 (obecný postup 14)
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-(4-hydroxyfenyl)indan-l,3-dionu a A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (1 %, olej). HPLC-MS: m/z = 372,1 (M+l); Rt: 4,80 min.
Příklad 207 (obecný postup 14)
4-(5,6-Dichlor-l,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 5,6-dichlor-2-(4-hydroxyfenyl)izoindol-l,3-dionu a /V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (2 %). HPLC-MS: m/z = 441,1 (M+l); Rt: 5,00 min.
Příklad 208 (obecný postup 14)
4-(2-Fenoxyacetylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z /V-(4-hydroxyfenyl)-2-fenoxyacetamidu a 7V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (54 %, olej). HPLC-MS: m/z = 277,2 (M+l); Rt: 4,19 min.
Příklad 209 (obecný postup 14)
4-[2-(4-Chlorfenyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(4-chlorfenethyl)fenolu a 7V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (57 %, bílé krystaly). HPLCMS: m/z ~ 366,1 (M+l); Rt: 5,58 min.
·· φφ ·· φ
2Ί6 • φφφ φ φφφ • φ · · φφφ φφφφ φφφφ φ φ φ • · · φ φ φ · 'HNMR (CDCla): 7,31 - 7,45 (m, 4Η), 7,17 - 7,30 (m, 3Η), 6,96 - 7,12 (m, 6H), 3,41 (s, 3H), 2,85 (s, 4H).
Příklad 210 (obecný postup 14)
4-[(Pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny pyridin-2-karboxylové a 7V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (41 %). HPLC-MS: m/z = 348,1 (M+l); Rt: 4,00 min.
'H NMR (CDCI3): 7,32 - 7,47 (m, 4H), 7,24 - 7,31 (m, 3H), 7,10 - 7,23 (m, 4H), 7,79 (d, 2H), 3,41 (m, 6H).
Příklad 211 (obecný postup 14)
4-[MethyI(thiofen-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-hydroxyfenyl)methylamidu kyseliny thiofen-2-karboxylové a 7V-methyl-/V-fenylkarbamoylchlorídu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (16 %, olej). HPLC-MS: m/z = 367,2 (M+l); Rt: 3,97 min.
Příklad 212 (obecný postup 14)
4-Butyrylaminofenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4'-hydroxybutyranilidu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (60 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 313,2 (M+l); Rt: 3,58 min.
Příklad 213 (obecný postup 14)
4-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenolu a jV-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (59 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 366,1 (M+l); Rt: 4,50 min.
^NMR (CDCb): 7,59 (d, 2H), 7,32 - 7,45 (m, 4H), 7,23 - 7,31 (m, 1H), 7,16 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 3,43 (s, 1H), 2,32.
277
Příklad 214 (obecný postup 14)
4-Methansulfonylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-methylsulfonylfenolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (50 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 306,1 (M+l); Rt: 3,22 min.
Příklad 214 (obecný postup 14)
4-[2-(3-Oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-yl)acetylamino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 7V-(4-hydroxyfenyl)-2-(3-oxo-l,2,3,4-tetrahydro-2-chinoxalinyl)acetamidu a/V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (20 %, žlutá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 431,2 (M+l); Rt: 3,55 min.
Příklad 216 (obecný postup 14)
4-Fenylacetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z benzyl 4-hydroxyfenylketonu a 2V-methyl-JV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (68 %, světle žlutý olej). HPLC-MS: m/z - 431,2 (M+l); Rt: 3,55 min.
Příklad 217 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzoylpiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-benzoylpiperidinu (29 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 471,3 (M+l); Rt: 5,12 min.
Příklad 218 (obecný postup 11)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny [ 1,4']bipiperidinyl-1 '-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenolu a 4-piperidinopiperidinu. Surový produkt se filtruje z reakční směsi a promyje se • · ·· ·
278 • · · · · · • · · · ··· • · · · • · · · · diethyletherem a tak se získá produkt uvedený v názvu (50 %, ne zcela bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 450,1 (M+l); Rt: 3,12 min.
Příklad 219 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-1 -yl)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a l-piperidin-4-yl-l,3-dihydrobenzoimidazol-2-onu (44 %, olej). HPLC-MS: m/z = 499,1 (M+l); Rt: 4,35 min.
^NMR (CDC13): 10,15 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,23 (t, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 4H), 7,06 - 7,13 (m, 2H), 7,02 (d, 1H), 4,40 - 4,70 (m, 3H), 2,95 - 3,30 (m, 2H), 2,40 - 2,63 (m, 2H), 1,86 (d, 2H).
Příklad 220 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-diethylkarbamoylpiperidin-l-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a N,N-diethylnipekotamidu (56 %, olej). HPLC-MS: m/z = 466,1 (M+l); Rt: 4,51 min.
Příklad 221 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-karbamoylpiperidin-l-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a amidu kyseliny piperidin-4-karboxylové. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (47 %, bílá pevná látka). HPLC-MS: m/z = 410,2 (M+l); Rt: 3,45 min.
Příklad 222 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-karbamoylpiperidin-l -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenolu a nipecotamidu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (60 %, bílá pevná látka). HPLCMS: m/z = 410,2 (M+l); Rt: 3,45 min.
• 9
279 » 9 9 4
Příklad 223 (obecný postup 14)
4- {[4-(Methylfenylkarbamoyloxy)-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3 -karbonyl] amino} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny 4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-karboxylové a/V-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (6,6 %, olej). HPLC-MS: m/z = 563,2 (M+l); Rt: 4,46 min.
*H NMR (CDCb): 8,38 (d, ÍH), 7,75 (t, ÍH), 7,35 - 7,45 (m, 4H), 7,22 - 7,34 (m, ÍH), 7,14 7,21 (t, ÍH), 6,99-7,15 (bs, ÍH), 3,44 (s, 3H).
Příklad 224 (obecný postup 14)
4-[(4-Hydroxy-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3 -karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z (4-hydroxyfenyl)amidu kyseliny 4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-karboxylové a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu (5 %). HPLC-MS: m/z = 430,1 (M+l); Rt: 4,80 min, čistota: 70 %.
Příklad 225 (obecný postup 14)
4-(4-Hydroxybenzyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4,4'-dihydroxydifenylmethanu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (21 %, bílé krystaly, které po stání zčervenají). HPLC-MS: m/z = 324,2 (M+l); Rt: 4,21 min.
Příklad 226 (obecný postup 13)
4-(4-Trifluormethylbenzylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a 4-trifluormethylbenzylaminu (94 %, bílé krystaly). HPLCMS: m/z = 429,2 (M+l); Rt: 4,35 min.
Příklad 227 (obecný postup 13) •» · · · · 9
280
4-(Butylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a n-butylmethylaminu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (20 %, olej). HPLC-MS: m/z = 341,2 (M+l); Rt: 3,96 min.
Příklad 228 (obecný postup 13)
4-(Methylfenethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a methylfenethylaminu. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (29 %, olej). HPLC-MS: m/z = 389,2 (M+l); Rt: 4,15 min.
Příklad 229 (obecný postup 13)
4-[(Pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a 2-aminomethylpyridinu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (57 %, olej). HPLC-MS: m/z = 362,2 (M+l); Rt: 2,43 min.
‘HNMR (MeOH-d4): 8,50 (d, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,83 (dt, 1H), 7,38 - 7,50 (m, 5H), 7,26 7,37 (m, 2H), 7,15 - 7,26 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,41 (s, 3H).
Příklad 230 (obecný postup 13)
4-(2-Pyridin-2-ylethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a 2-aminoethylpyridinu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (26 %, olej). HPLC-MS: m/z = 376,2 (M+l); Rt: 2,25 min.
XHNMR (MeOH-de): 8,51 (d, 1H), 7,87 (dt, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,33 - 7,50 (m, 6H), 7,25 7,33 (m, 1H), 7,18 (d, 2H), 3,74 (t, 2H), 3,41 (bs, 3H), 3,13 (t, 2H).
Příklad 231 (obecný postup 13)
4-(2-Fenylaminoethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové ·· ·· · ·· · 9 · · • · · · · · · 9 9 · • · ♦ · 99 999 9 · 9 9
ΛΠ1 9 9 9999999
2θ1 999*99 ·» ·9 ·· 9
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a /V-fenylethylendiaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (80 %, ne zcela bílá pěna). HPLC-MS: m/z = 390,2 (M+l); Rt: 3,51 min.
‘H NMR (MeOH-d4): 7,82 (d, 2H), 7,36 - 7,48 (m, 4H), 7,22 - 7,34 (m, 1H), 7,15 - 7,22 (d,
2H), 7,10 (t, 2H), 6,69 (d, 2H), 6,62 (t, 1H), 3,72 (t, 2H), 3,57 (t, 2H), 3,40 (s, 3H), 3,20 (s,
1H).
Příklad 232 (obecný postup 13)
4-(3-Methylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a izoamylaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (95 %, olej). HPLC-MS: m/z = 341,2 (M+l); Rt: 3,99 min.
Ή NMR (MeOH-d4): 7,82 (d, 2H), 7,36 - 7,50 (m, 4H), 7,26 - 7,35 (m, 1H), 7,15 - 7,24 (d,
2H), 3,34 - 3,46 (m, 5H), 1,67 (sept, 1H), 1,50 (q, 2H), 0,96 (d, 6H).
Příklad 233 (obecný postup 13)
4-(3,3-Dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a 3,3-dimethylbutylaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (88 %, olej). HPLC-MS: m/z = 355,1 (M+l); Rt: 3,10 min.
JH NMR (MeOH-d4): 7,82 (d, 2H), 7,36 - 7,50 (m, 4H), 7,25 - 7,35 (m, 1H), 7,15 - 7,25 (d,
2H), 3,33 - 3,47 (m, 5H), 1,49 - 1,57 (m, 2H), 0,97 (s, 9H).
Příklad 234 (obecný postup 13)
4-[(Tetrahydrofuran-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a C-(tetrahydrofuran-2-yl)methylaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (86 %, olej). HPLC-MS: m/z = (M+l); Rt: min.
JHNMR (MeOH-d4): 7,84 (d, 2H), 7,35 - 7,50 (m, 4H), 7,25 - 7,35 (m, 1H), 7,12 - 7,25 (d,
2H), 4,10 (qui, 1H), 3,87 (q, 1H), 3,68 - 3,82 (m, 1H), 3,41 (s, 3H), 3,35 - 3,54 (m, 2H), 1,82 - 2,10 (m, 3H), 1,58 - 1,72 (m, 1H).
282
• 9 · • 9 · 9 • 9 ··· • 9 · ·· 9
Příklad 235 (obecný postup 13)
4-Cyklohexylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a cyklohexylaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (79 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS: m/z = 353,2 (M+l); Rt: 3,98 min.
'HNMR (MeOH-d.(): 8,18 (d, 1H), 7,85 (d, 2H), 7,36 - 7,52 (m, 4H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,20 (d, 2H), 3,74 (m, 1H), 1,77 - 1,88 (m, 2H), 1,65 - 1,77 (m, 2H), 1,60 (d, 1H), 1,24 - 1,40 (m, 4H), 1,07 - 1,23 (m, 1H).
Příklad 236 (obecný postup 13)
4-Cyklopropylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a cyklopropylaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (97 %, olej). HPLC-MS: m/z = 311,2 (M+l); Rt: 3,21 min.
3H NMR (MeOH-d4): 7,81 (d, 2H), 7,36 - 7,50 (m, 4H), 7,25 - 7,36 (m, 1H), 7,18 (d, 2H),
3,40 (bs, 3H), 2,78 - 2,87 (m, 1H), 0,75 - 0,85 (m, 2H), 0,57 - 0,65 (m, 2H).
Příklad 237 (obecný postup 13)
4- (Cyklohexylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové a C-cyklohexylmethylaminu. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (84 %, olej). HPLC-MS: m/z = 367,3 (M+l); Rt: 4,28 min.
3H NMR (MeOH-d4): 7,81 (d, 2H), 7,36 - 7,49 (m, 4H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,19 (d, 2H),
3,40 (bs, 3H), 3,20 (d, 2H), 1,55 - 1,82 (m, 5H), 1,13 - 1,35 (m, 4H), 0,90 - 1,10 (m, 2H).
Příklad 238
5- Nitropyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-hydroxy-5-nitropyridinu (1,40 g, 10,0 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3H-imidazol-l-iumjodidu (3,43 g, 10,0 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 10,0 mmol)
283 • ··· v acetonitrilu (25 ml) se zahřívá při 50 °C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SÍO2, směs ethylacetát/heptan (25:75)) a poté se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,13 g, 41% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 3,44 (široký s, 3H), 7,17 (široký d, 1H), 7,27 - 7,45 (m, 5H), 8,49 (široký d, 1H), 9,19 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 296 (M+Na); Rt = 3,45 min.
Příklad 239
Pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-hydroxypyrimidinhydrochloridu (0,40 g, 3,00 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,83 ml, 6,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, ethylacetát) a poté se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,08 g, 12% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
1HNMR (300MHz, CDCI3): δ 3,43 (široký s, 3H), 7,14-7,31 (m, 2H), 7,39 (m, 4H), 8,68 (d, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 252 (M+Na); Rt = 2,32 min.
Příklad 240
7-Chlorchinolin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 7-chlor-4-hydroxychinolinu (0,54 g, 3,00 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, ethylacetát/heptan (40:60)) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,87 g, 93% výtěžek) ve formě bezbarvého olej, který se stáním tuhne.
JHNMR (300MHz, CDCI3): δ 3,47 (široký s, 3H), 7,28 - 7,58 (m, 8H), 8,05 (široký s, 1H), 8,85 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 313 (M+H); Rt = 3,79 min.
Příklad 241
Chinolin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
9
9 9 « · · · • * ··· ·
9 9 ·» ·
284 • · · ·
9 99 • · · · • 9 9 '»
9 99
Směs 4-hydroxychinolinu (0,44 g, 3,00 mmol), 1 -methy 1-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedena v názvu (0,75 g, 90 %), ve formě bílé pevné látky.
]HNMR (300MHz, CDC13): δ 3,49 (široký s, 3H), 7,37 (široký t, 1H), 7,41 - 7,62 (m, 7H), 7,69 (široký t, 1H), 8,08 (široký d, 1H), 8,87 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 279 (M+H); Rt = 2,56 min.
Příklad 242
5-Methylizoxazol-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Směs 3-hydroxy-5-methylizoxazolu (0,30 g, 3,00 mmol), 1-methy 1-3-(methy lfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 25:75) atak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,67 g, 96% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.
*H NMR (300MHz, CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 3,40 (široký s, 3H), 6,14 (široký s, 1H), 7,28 7,44 (m, 5H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 255 (M+Na); Rt = 3,31 min.
Příklad 243
Chinoxalin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Směs 2-hydroxychinoxalinu (0,44 g, 3,00 mmol), 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoy 1)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a poté se zahřívá po dobu 24 hodin při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 30:70) atak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,65 g, 77% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300MHz, CDC13): δ 3,48 (široký s, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,41 (m, 4H), 7,72 (m, 2H), 8,00 (m, 1H), 8,10 (m, 1H), 8,67 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 280 (M+H); Rt = 3,66 min.
• · fefe fefefe
285 fe fefefe · fefefe fefe fefe fefefe fe fefefe • fefefe fefefe fefe fefe fefe fe
Příklad 244
4-Methylchinolin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Směs 2-hydroxy-4-methylchinolinu (0,48 g, 3,00 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3J7-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a poté se po dobu 4 dní zahřívá při 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 30:70) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,24 g, 27% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Úí NMR (300MHz, CDC13): δ 2,70 (s, 3H), 3,49 (široký s, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,27 (m, 1H),
7,40 (m, 4H), 7,53 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,00 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 293 (M+H); Rt = 3,88 min.
Příklad 245
3-Methyl chinoxalin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Směs 2-hydroxy-3-methylchinoxalinu (0,48 g, 3,00 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3/7-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a poté se zahřívá po dobu 3 dnů při teplotě 50 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,59 g, 6% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300MHz, CDC13): δ 2,61 (široký s, 3H), 3,48 (široký s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,69 (m, 2H), 7,99 (m, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 294 (M+H); Rt = 3,92 min.
Příklad 246
4,6-Dimethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 4,6-dimethyl-2-hydroxypyrimidu (0,37 g, 3,00 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylace• · + 9 9· 9 9 9 9 · 9 · 9 9 9 9 9 9 9999
9 · · 9 9 9 9 9
999999 99 99 99 ·
286 tát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,46 g, 60% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300MHz, CDCb): δ 2,48 (s, 6H), 3,43 (široký s, 3H), 6,92 (široký s, 1H), 7,22 (m,
1H), 7,37 (m, 4H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 258 (M+Na); Rt = 2,77 min.
Pnklad 247
Izochinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6-hydroxychinolinu (0,44 g, 3,00 mmol), 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3/7-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,80 g, 96% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. Ή NMR (300MHz, CDCb): δ 3,47 (s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,33 - 7,54 (tn,
6H), 7,59 (s, 1H), 8,08 (d, 2H), 8,86 (m, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 279 (M+H); Rt =
2,63 min.
Příklad 248
Chinolin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-hydroxychinolinu (0,44 g, 3,00 mmol), 1 -methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-377-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se další acetonitril (60 ml) a roztok se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 40:60) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,33 g, 40% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
'HNMR (300MHz, CDCb): δ 3,50 (široký s, 3H), 7,14 - 7,30 (m, 2H), 7,42 (m, 4H), 7,52 (t,
1H), 7,71 (t, 1H), 7,82 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,19 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 279 (M+H); Rt = 3,91 min.
Příklad 249
Izochinolin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové * ··
287
Roztok 3-hydroxyizochinolinu (0,44 g, 3,00 mmol), 1 -methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se při teplotě místnosti míchá po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,82 g, 99% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
YNMR (300MHz, CDC13): δ 3,49 (široký s, 3H), 7,24 (m, 1H), 7,33 - 7,47 (m, 5H), 7,51 (t, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 9,06 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 279 (M+H); Rt = 3,68 min.
Příklad 250
4-Trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 4-(trifluormethyl)-2-pyrimidolu (0,49 g, 3,00 mmol), 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//~imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 (ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 30:70) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,35 g, 39% výtěžek) ve formě bezbarvého oleje.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 3,45 (široký s, 3H), 7,28 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,52 (široký s, 1H), 8,93 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 320 (M+Na); Rt = 3,58 min.
Příklad 251
4-Trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Roztok 4-(trifluormethyl)-2-pyrimidolu (0,49 g, 3,00 mmol), 4-morfolinkarbonylchloridu (0,45 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,51 g, 3,00 mmol) v A/JV-dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se voda a roztok se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan (30:70 - 50:50)) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,66 g, 80% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
’ΐί NMR (300MHz, CDC13): δ 3,57 - 3,81 (m, 8H), 7,57 (d, 1H), 8,97 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 300 (M+Na); Rt = 2,36 min.
Φ* Φ
Φ » Φ
Φ ΦΦΦ
Φ Φ ΦΦΦ
ΦΦΦ «Φ Φ
288
ΦΦ ΦΦ
Příklad 252
3-Nitropyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-hydroxy-3-nitropyridinu (0,42 g, 3,00 mmol), 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3/7-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 40:60) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,41 g, 50% výtěžek) ve formě žluté pevné látky.
NMR (300MHz, CDC13): δ 3,41 + 3,58 (2 x široký s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,42 (m, 5H),
8,45 (široký d, 1H), 8,49 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 296 (M+Na); Rt = 3,22 min.
Příklad 253
5-Chlorpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 5-chlor-2-pyridolu (0,39 g, 3,00 mmol), 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3/7-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, ethylacetát/heptan v poměru 30:70) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,78 g, 99% výtěžek) ve formě bílé pevné látky. *H NMR (300MHz, CDC13): δ 3,44 (široký s, 3H), 7,00 (široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,69 (d, 1H), 8,30 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 285 (M+Na); Rt = 3,47 min.
Příklad 254
5-(2-Nitrofenyl)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 5-(2-nitrofenyl)pyrimidin-2-olu (0,35 g, 1,61 mmol), 1-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3ňř-imidazol-l-iumjodidu (0,55 g, 1,61 mmol) a triethylaminu (0,22 ml, 1,61 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se zahřívá při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs
9* 99
9 9 9
9 99 ♦ 9 9 9 9 • · 9 *
9 • 99
999
9
289 ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,18 g, 32% výtěžek) ve formě žlutého oleje.
Ί ΐ NMR (300MHz, CDC13): δ 3,47 (široký s, 3H), 7,29 (m, 1H), 7,40 (m, 5H), 7,63 (dt, 1H),
7,72 (dt, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,61 (široký s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 351 (M+H),
373 (M+Na), 723 (2M+Na); Rt = 3,65 min.
Příklad 255
5-Trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-hydroxy-5-(trifluormethyl)pyridinu (0,49 g, 3,00 mmol), 1-methy 1-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 15:85) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,59 g, 66% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 3,43 (široký s, 3H), 7,23 (široký s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,94 (široký d, 1H), 8,62 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 319 (M+Na); Rt = 3,85 min.
Příklad 256
-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 3-chlor-5-(trifluormethyl)-2-pyridinolu (0,59 g, 3,00 mmol), l-methyl-3-(methylfenylkarbamoyl)-3//-imidazol-l-iumjodidu (1,03 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v acetonitrilu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 15:85) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (146 mg, 15% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
NMR (300MHz, CDC13): δ 3,43 (široký s, 3H), 7,30 (m, 1H), 7,40 (d, 4H), 8,00 (široký s, 1H), 8,52 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 353 (M+Na); Rt = 4,29 min.
Příklad 257
5-Nitro-3-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové »4 99
9 9 9
9 99
9 9 9
9 9 ·
9 9 9 • 9 *
9 9
9 9 9
9 99 9 «99
9 9
290
Roztok 2-hydroxy-5-nitro-3-(trifluormethyl)pyridinu (0,36 g, 1,73 mmol), TV-methyl-TV-fenylkarbalmoylchloridu (0,44 g, 2,59 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,29 g, 2,59 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 15:85) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,55 g, 92% výtěžek) ve formě oranžové pevné látky.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 3,46 (široký s, 3H), 7,23 - 7,46 (m, 5H), 8,70 (široký s, 1H), 9,37 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 364 (M+H); Rt = 4,08 min.
Příklad 258
4-Trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové
Při teplotě 0 °C se difosgen (0,99 g, 5,00 mmol) přidá k míchanému roztoku 4-trifluormethyl-2-hydroxypyrimidinu (1,64 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Chladící lázeň se odstraní a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K jedné čtvrtině roztoku se přidá (3-chlorfenyl)methylamin. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 20:80) a poté preparativní HPLC a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (332 mg, 40 %) ve formě bezbarvého oleje.
'H NMR (300MHz, CDCb): δ 3,45 (široký s, 3H), 7,23 - 7,44 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 8,94 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 354 (M+H); Rt = 4,03 min.
Příklad 259
4-Trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové
Při teplotě 0 °C se difosgen (0,99 g, 5,00 mmol) přidá k míchanému roztoku 4-trifluormethyl-2-hydroxypyrimidinu (1,64 g, 10,0 mmol) v tetrahydrofuranu (25 ml). Chladící lázeň se odstraní a míchání pokračuje při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. K jedné čtvrtině roztoku se přidá methyl-m-tolylamin (0,30 g, 2,50 mmol). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 20:80) a poté preparativní HPLC a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (51 mg, 7 %) ve formě bezbarvého oleje.
JH NMR (300MHz, CDCb): δ 2,37 (s, 3H), 3,42 (široký s, 3H), 7,07 - 7,31 (m, 4H), 7,52 (široký s, 1H), 8,92 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 334 (M+Na); Rt = 3,92 min.
·* ·* ·» · • 9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
99 99 9
291
Příklad 260
4- Trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Roztok 4-trifluormethyl-2-hydroxypyrimidinu (0,49 g, 3,00 mmol), 4-morfolinkarbonylchloridu (0,45 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,34 g, 3,00 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a solanka a roztok se extrahuje dvakrát s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (SiO2, směs ethylacetát/heptan (30:70 - 50:50) atak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,66 g, 80% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
JH NMR (300MHz, CDC13): δ 3,45 (široký s, 3H), 7,23 - 7,44 (m, 4H), 7,56 (d, 1H), 8,94 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 354 (M+H); Rt = 4,03 min.
Příklad 261
4,5-Dichlorpyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 4,5-dichlor-3-hydroxypyridazinu (0,49 g, 3,00 mmol), JV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a triethylaminu (0,42 ml, 3,00 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 20:80) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 14% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300MHz, CDC13): δ 3,50 (s, 3H), 7,18 - 7,32 (m, 5H), 7,63 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 320 (M+Na); Rt = 2,91 min.
Příklad 262
5- Benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok /V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu (0,64 g, 3,00 mmol), /V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,34 g, 3,00 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a sraženiny se seberou odsátím. Pevné látky se rozpustí v dichlormethanu a roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a filtruje
292 «4 « 9 9 9
44 4 444
4 4 9 9 9 4*44
9 4 4 4 4 4
44 99 ♦ se nad malým polštářkem oxidu křemičitého. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,70 g, 68% výtěžek) ve formě hustého oleje.
NMR (300MHz, CDC13): 5 3,40 (široký s, 3H), 6,90 (široký s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,31 7,44 (m, 6H), 7,50 (m, 1H), 7,88 (d, 2H), 8,08 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,79 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 348 (M+H); Rt = 3,49 min.
Příklad 263
5-(Cyklohexankarbonylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok (6-hydroxypyridin-3-yl)amidu kyseliny cyklohexankarboxylové (0,66 g, 3,00 mmol), /V-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,34 g, 3,00 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda a sraženiny se seberou odsátím. Pevné látky se rozpustí v dichlormethanu a roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,75 g, 71% výtěžek) ve formě slabě zbarvené pevné látky.
*H NMR (300MHz, CDC13): δ 1,18 - 1,33 (m, 3H), 1,42 - 1,59 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 1,77 1,94 (m, 4H), 2,20 (m, 1H), 3,45 (široký s, 3H), 6,91 (široký s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,94 (široký s, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,20 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z - 354 (M+H); Rt - 3,74 min.
Příklad 264
4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-27ř-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6'-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3//-[l,3']bipyridinyl-2,6-dionu (0,70 g, 3,00 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,34 g, 3,00 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se voda a sraženiny se seberou odsátím a následně se suší ve vakuové sušárně a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,75 g, 71% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 1,20 (s, 6H), 2,68 (s, 4H), 3,44 (široký s, 3H), 7,14 (široký s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,37 (m, 4H), 7,48 (široký d, 1H), 8,08 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 368 (M+H); Rt = 3,41 min.
293 • ·* ·♦ ·♦ *
9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 · · 9
99 99 999 9 999
9 9 9 9 9 9 9
999 99 9· ♦· ·
Příklad 265
5-(2,2-Dimethylpropionylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 7V-(6-hydroxypyridin-3-yl)-2,2-dimethylpropionamidu (0,58 g, 3,00 mmol), A-methylTV-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,34 g, 3,00 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a utvoří se hustý olej. Voda se poté dekantuje a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,55 g, 56% výtěžek) ve formě hnědého oleje, který stáním tuhne.
3H NMR (300MHz, CDC13): δ 1,29 (s, 9H), 3,43 (široký s, 3H), 6,97 (široký s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,64 (široký s, 1H), 8,10 (dd, 1H), 8,28 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 348 (M+H); Rt = 3,49 min.
Příklad 266
5-(2-Cyklohexylacetylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-cyklohexyl-Ar-(6-hydroxypyridin-3-yl)acetamidu (0,70 g, 3,00 mmol), /V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,34 g, 3,00 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a sraženiny se seberou odsátím. Pevné látky se rozpustí v dichlormethanu a roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,79 g, 72% výtěžek) ve formě hnědé pevné látky.
‘H NMR (300MHz, CDC13): δ 0,86 - 1,01 (m, 2H), 1,05 - 1,37 (m, 3H), 1,60 - 1,78 (m, 5H), 1,83 (m, 1H), 2,13 (d, 2H), 3,46 (široký s, 3H), 6,90 (široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m,
4H), 7,98 (d, 1H), 8,12 (s + široký s, 2H, CH + NH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 368 (M+H); Rt = 4,04 min.
Příklad 267
5-(4-Methoxyfenoxy)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 5-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-olu (0,44 g, 2,00 mmol), A-methyl-ALfenylkarbamoylchloridu (0,34 g, 2,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,22 g, 2,00 mmol) • *
294
99 99 9
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
99 999 99999
9 9 9 9 9 9
99 99 99 9 v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a sraženiny se seberou odsátím. Pevné látky se rozpustí v dichlormethanu a roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,55 g, 79% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
lH NMR (300MHz, CDC13): δ 3,43 (široký s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,91 + 7,00 (AB-systém, 2 x 2H), 7,26 (m, 1H), 6,39 (m, 4H), 8,33 (s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 352 (M+H); Rt = 4,02 min.
Příklad 268
5- (3,4-Dichlorfenoxy)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 5-(3,4-dichlorfenoxy)pyrimidin-2-olu (0,51 g, 2,00 mmol), A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu (0,34 g, 2,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,22 g, 2,00 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a sraženiny se seberou odsátím. Pevné látky se rozpustí v dichlormethanu a roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,51 g, 65% výtěžek) ve formě ne zcela bílé pevné látky.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ 3,44 (široký s, 3H), 6,89 (dd, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,44 (d, 1H), 8,42 (s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 390 (M+H); Rt = 4,66 min.
Příklad 269
6- Pyridin-2-ylmethylpyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6-(2-pyridinylmethyl)-3-pyridazinolu (100 mg, 0,53 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (91 mg, 0,53 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (60 mg, 0,53 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se voda a roztok se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, ethylacetát) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (70 mg, 41% výtěžek) ve formě žlutého oleje.
295
9 99
99 9 9 9
9 9 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9 • 99 999 99
9· 9
9 9 9
9 9 9
9 9 9 999
9 9 9
9 ’Η NMR (300MHz, CDC13): δ 3,42 (široký s, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,11 - 7,33 (m, 4H), 7,39 (d, 4H), 7,60 (m, 2H), 8,52 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 321 (M+H); Rt = 1,98 min.
Příklad 270
6-(4-Methoxybenzyl)pyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6-(2-pyridinylmethyl)-3-pyridazinolu (97 mg, 0,45 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (76 mg, 0,45 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (50 mg, 0,45 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se voda a roztok se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovu chromatografii (SÍO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) atak se získá sloučenina uvedená v názvu (117 mg, 41% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
JH NMR (300MHz, CDC13): δ 3,43 (široký s, 3H), 3,79 (s, 3H), 4,28 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,17 (d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,40 (d, 4H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 350 (M+H); Rt = 3,60 min.
Příklad 271
6-(2,4-Dichlorbenzyl)pyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6-(2,4-dichlorbenzyl)-3-pyridazinolu (98 mg, 0,38 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (65 mg, 0,38 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (43 mg, 0,38 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se voda a roztok se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 40:60) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (119 mg, 80% výtěžek) ve formě žlutého oleje.
Ή NMR (300MHz, CDCI3): δ 3,43 (široký s, 3H), 4,42 (s, 2H), 7,17 - 7,44 (m, 10H); HPLCMS (metoda A): m/z = 388 (M+H); Rt = 4,44 min.
Příklad 272 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-l-karboxylové • 4 44
296 • 4 · 4 ·* • *4 4 4 4 4 • · · · · 4
44 4·* 44 ·· 4
4 4 4
4 444 • · ·
4
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-pyridin-2-ylpiperazinu. Bílé krystaly, výtěžek 87 %, t.t. 247 až 248 °C; HPLC-MS: m/z = 445 (M+H); IR (KBr): v 1713 (C=O) cm4.
Příklad 273 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l,3-benzodioxol-5-yl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(l,3-benzodioxol-5-yl)piperazinu. Surový produkt se rozdělí mezi dichlormethan a 1 M vodný uhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/heptan v poměru 1:4 a sraženina se sebere filtrací a suší se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Výtěžek 39 %; t.t. 146 až 147 °C; *HNMR (DMSO-de): δ 8,60 - 8,56 (br, 1H), 8,29 - 8,20 (podobné dd, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 5H), 6,84 - 6,72 (podobné dd, 1H), 6,76 - 6,72 (podobné d, 1H), 6,45 - 6,36 (podobné dd, 1H), 3,81 - 3,47 (široký m, 4H), 3,16 - 3,00 (široký m, 4H); HPLC-MS: m/z = 488 (M+H); IR (KBr): v 1719 (C=O) cm4.
Příklad 274 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 2-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinu. Výtěžek 13 %. 'líNMR (DMSO-d6): δ 10,8 (br), 8,61 - 8,54 (br, 1H), 8,30 - 8,21 (podobné dd, 1H), 7,32 - 7,19 (m, 5H), 4,3 - 1,9 (br, 2H), 3,9 - 3,0 (široký m, alicyklika a alifatika + voda); HPLC-MS: m/z = 456 (M+H); IR (KBr): v 1724 (C=O) cm4.
Příklad 275 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(difenylmethyl)piperazin-l-karboxylové φφ· φ φ φ φ φ φφφ φ φφφφ φφφ φφ φ
297 φφ φφ φ φ · • φ φ • * φ φ • · · φ φφ φφ
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(difenylmethyl)piperazinu, bílé krystaly, výtěžek 74 %; t.t. 168 až 169 °C;
JHNMR (DMSO-dg): δ 12,4 (br, 1H), 8,60 - 8,54 (d podobný m, 1H), 8,28 - 8,20 (dd podobné m, 1H), 7,98 - 7,82 (br, 2H), 7,55 - 7,15 (široký m, 13H), 5,6 (br, 1H), 4,35 - 3,48 (br, 3H), 3,35 - 3,0 (br, 5H); IR (KBr): v 1723 (OO) cm'1.
Příklad 276 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-/erc-butylbenzyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(4-/erc-butylbenzyl)difenylmethyl)piperazinu, bílé krystaly, výtěžek 56 %; t.t. 274 až 275 °C; HPLC-MS: m/z = 514 (M+H); IR (KBr): v 1721 (C=O) cm'1.
Příklad 277 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(4-fluorbenzyl)piperazinu, bílé krystaly, výtěžek 69 %; t.t. 240 až 243 °C; HPLC-MS: m/z = 476 (M+H), 498 (M+Na); IR (KBr): v 1720 (C=O) cm'1.
Příklad 278 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-thienylethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu al-(2-thienylethyl)piperazinu, bílé krystaly, výtěžek 62 %; t.t. 236 až 237 °C; Ή NMR (DMSO-d6): δ 11,51 (široký s, 1H), 8,61 - 8,54 (široký m, 1H), 7,48 - 7,17 (m, 6H), 7,06 - 6,89 (m, 2H), 4,4 - 3,9 (br, 2H), 3,9 - 2,6 (široký m, 1H, 16,5 H ~ 12 H + voda); HPLC-MS: m/z = 478 (M+H); IR (KBr): v 1714 (C=O) cm'1.
• ·» *· ·· ·
298 • 9 «··· · · · · • « >· · · 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
999 999 9· 99 99 9
Příklad 279 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l-fenylethyl)piperazin-1 -karboxylové
Surový hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(l-fenylethyl)piperazinu. Triturací vodou, filtrací a sušením zbytku se získají bílé krystaly, výtěžek 31 %; t.t. 242 °C; 'H NMR (DMSO-de): δ 11,56 (široký s, 1H), 8,61 - 8,52 (široký m, 1H), 8,30 - 8,19 (m podobný dd, 1H), 7,77 - 7,31 (široký m, 5H), 7,31 - 7,13 (m, 5H), 4,60 - 3,27 (široký m, 6H + voda), 3,27 - 2,57 (br, 3H),
I, 73 (široký d, 3H); IR (KBr). v 1712 (C=O) cm1.
Příklad 280 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-oktylpiperazin-1 -karboxylové
Surový hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(l-fenylethyl)piperazinu. Triturací vodou, filtrací a sušením zbytku se získají bílé krystaly, výtěžek 31 %; t.t. 244 až 245 °C; 'HNMR (DMSO-de): δ
II, 16 (široký s, 1H), 8,61 - 8,57 (široký m, 1H), 8,30 - 8,20 (m podobný dd, 1H), 7,32 - 7,18 (m, 5H), 4,39 - 3,96 (br, 2H), 3,77 - 3,38 (br, 4H), 3,25 - 2,88 (br, 4H), 1,84 - 1,58 (br, 2H), 1,42 - 1,12 (široký s, 10H), 0,87 (široký t, 3H); IR (KBr): v 1731, 1713 (C=O) cm·'.
Příklad 281 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin1-karboxylové
Surový hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-dimethylaminopropyl)piperazinu. Suspenze produktu v etheru se míchá přebytečným HCI v etheru a sraženina se promyje etherem a suší se a tak se získá dihydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílých krystalů, t.t. 292 až 293 °C; Ή NMR (DMSO-de): δ 11,35 (široký s, 1H), 10,46 (široký s, 1H), 8,61 - 8,52 (široký m, 1H), 8,31 - 8,17 (m, 1H), 7,35 - 7,16 (m, 5H), 4,45 - 4,00 (br, 2H), 3,80 - 3,45 (br, 4H), 3,30 3,01 (br, 6H), 2,78 (široký s, 6H), 2,31 - 2,07 (br, 2H); IR (KBr): v 1731,1713 (C=O) cm·'.
Příklad 282 (obecný postup 15)
299 • 4» • · ·« ·· ·
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
99 9 9 9 9 999
9 9 9 9 9 9
9999 99 ·
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(pyrimidin-2-yl)piperazinu. Surový produkt se suší ve vakuu při teplotě 50 °C po dobu 80 minut a extrahuje se etherem. Etherová fáze se odpaří a zbytek se čistí mžikovou chromatografii na oxidu křemičitém zředěném směsí ethylacetát/heptan v poměru 1:1 a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílých jehliček. Výtěžek 14 %; t.t. 120 až 121 °C; ’H NMR (DMSO-dg): δ 8,61 - 8,56 (br, 1H), 8,41 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,29 - 8,20 (podobné dd, 1H), 7,31 - 7,20 (m, 5H), 6,69 (m podobný t, J ~ 4,8 Hz, 1H), 3,94 3,78 (široký s, 4H), 3,78 - 3,45 (široký d, 4H); HPLC-MS: m/z - 446 (M+H); IR (KBr): v 1719 (C-O) cm'1.
Příklad 283 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-cyklopropylpiperazinu, výtěžek 62 %. Rekrystalizací z 0,2 M HCI se získají bílé krystaly, t.t. 238 až 239 °C; 'Η NMR (DMSO-dg): δ 11,51 (široký s, 1H), 8,61 8,55 (m, 1H), 8,30 - 8,20 (m, dd, 1H), 7,32 - 7,19 (m, d+s, 5H), 4,44 - 4,00 (br, 2H), 3,80 3,40 (široký m, 4H), 3,29 - 2,93 (Široký m, 4H), 1,28 - 1,05 (široký m, 1H), 0,75 - 0,58 (m, 2H), 0,50 - 0,35 (m, 2H). IR (KBr): v 1730, 1713 (C=O) cm'1.
Příklad 284 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methyl-1,4-diazepan-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-methylhomopiperazinu; bílé krystaly, t.t. 210 až 211 °C; *HNMR (DMSO-d6): δ 11,27 (široký s, 1H), 8,61 - 8,54 (m, 1H), 8,30 - 8,20 (m podobný dd, 1H),
7,34 - 7,18 (m, 5H), 4,13 - 3,08 (br, 11H, 8H + voda), 2,80 (široký s, 3H), 2,47 - 1,98 (široký m, 2H); IR (KBr): v 1723, 1711 (C=O) cm'1.
Příklad 285 ·· ·· • 9 · ·
9 99 • · · · 9 9
9 9 9 • 9 99 <
9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
300 ·«·
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-fenethylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-fenethylpiperazinu, výtěžek 54 %. Rekrystalizací z 99 % EtOH se získají bílé krystaly, t.t. 245 až 247 °C; ’H NMR (DMSO-d6): δ 11,72 (br, 1H), 8,63 - 8,53 (br, 1H), 8,31-8,19 (m podobný dd, 1H), 7,44 - 7,16 (m, 10H), 4,44 - 4,01 (br, 2H), 3,83 3,45 (br, 4H), 3,45 - 2,95 (br, -8H, 6H + voda); IR (KBr): v 1713 (C=O) cm'1.
Příklad 286 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-2-ylmethylpiperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-pyridin-2-ylmethylpiperazinu. Bílé krystaly, výtěžek 64 %; t.t.
189 až 190 °C; Ή NMR (DMSO-dg): δ 8,72 - 8,63 (m, 1H), 8,60 - 8,55 (br, 1H), 8,29 - 8,20 (dd-like, 1H), 8,02 - 7,90 (m, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 5H), 4,52 (široký s, 2H), 4,06 - 3,68 (široký s, 4H), 3,68 - 2,93 (br, 4H + NH + voda); HPLCMS: m/z = 459 (M+H); IR (KBr): v 1717 (C=O) cm'1.
Příklad 287 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-pyridin-3-ylmethylpiperazinu. Triturací vodou, filtrací a sušením zbytku se získají bílé krystaly. !H NMR (DMSO-de): δ 8,78- 8,51 (m, 3H), 8,30 - 8,18 (podobné dd, 1H), 8,12 - 8,00 (široký d, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 1H), 7,32 - 7,17 (m, 5H), 4,65 - 4,11 (br, 2H), 4,11 - 2,78 (široký m, 6H + voda); HPLC-MS: m/z = 459 (M+H); IR (KBr): v 1723, (C=O) cm'1.
Příklad 288 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -fenylpropyl)piperazin-1 -karboxylové
301
• · · · • · · · • · · ·
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-fenylpropyl)piperazinu, výtěžek 68 %. T.t. 235 až 238 °C; 3H NMR (DMSO-de): δ 11,51 (br, 1H), 8,61 - 8,55 (br, 1H), 8,29 - 8,20 (m podobný dd, 1H), 7,38 - 7,16 (m, 10H), 4,38 - 3,96 (br, 2H), 3,83 - 3,40 (br, 4H), 3,30 - 2,91 (br, 4H), 2,75 2,57 (m podobný t, 2H), 2,20 - 1,94 (m, 2H); IR (KBr): v 1715 (C=O) cm4.
Příklad 289 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fenylbutyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(4-fenylbutyl)piperazinu, výtěžek 71 %. T.t. 232 až 234 °C; XH NMR (DMSO-de): δ 11,32 (široký s, 1H), 8,61 - 8,55 (br, 1H), 8,29 - 8,20 (m podobný dd, 1H), 7,36 - 7,13 (m, 10H), 4,40 - 3,97 (br, 2H), 3,81 - 3,39 (široký m, 4H), 3,26 - 2,91 (br, 4H), 2,71 -2,55 (m podobný t, 2H), 1,88 - 1,51 (široký m, 4H); IR (KBr): v 1728, 1713 (C=O) cm4.
Příklad 290 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzyl-1,4-diazepan-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-benzylhomopiperazinu, surový výtěžek 70 %. 0,20 g ze surového produktu se zahřívá se 3 ml vody, ochladí se na 0 °C a sraženina se odfiltruje a suší se; t.t. 231 až 233 °C; Ή NMR (DMSO-de): δ 11,38 (široký s, 1H), 8,62 - 8,55 (br, 1H), 8,30 - 8,20 (m podobný dd, 1H), 7,76 - 7,60 (br, 2H), 7,52 - 7,41 (široký m, 3H), 7,32 - 7,19 (m, 5H), 4,38 (široký s, 2H), 4,18 - 3,01 (široký m, 8H + voda), 2,6 - 2,0 (br, 2H + DMSO); IR (KBr): v 1726, 1710 (C=O) cm4.
Příklad 291 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3,4-dichlorfenyl)piperazinu. Surový produkt se rozdělí mezi
302 ··· ··· 9 9 9 9 9 9 9 dichlormethan a 2 M vodný uhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/heptan v poměru 1:4 a sraženina se sebere filtrací a suší se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílých krystalů. Výtěžek 28 %; t.t. 115 až 116 °C; 'H NMR (DMSO-d6): δ 8,61 - 8,55 (br, ÍH), 8,30 - 8,20 (podobné dd, ÍH), 7,48 - 7,40 (podobné d, ÍH), 7,31 - 7,16 (m, 6H), 7,04 - 8,94 (podobné dd, ÍH), 3,83 - 3,47 (široký m, 4H), 3,36 - 3,24 (široký s, 4H + voda); HPLC-MS: m/z = 512 (M+H); IR (KBr): v 1724, 1706 cm'1.
Příklad 292 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(4-fluorfenyl)piperazinu. Bílé krystaly, výtěžek 20 %; t.t. 131 až 132 °C; 'H NMR (DMSO-de): δ 8,61 - 8,53 (br, ÍH), 8,30 - 8,19 (podobné dd, ÍH), 7,33 7,17 (m, 5H), 7,17 - 6,95 (m, 4H), 3,85 - 3,47 (široký d, 4H), 3,25 - 3,07 (široký m, 4H); HPLC-MS: m/z = 462 (M+H); IR (KBr): v 1739, 1714 cm1.
Příklad 293 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(2-chlorfenyl)piperazinu. Sušením ve vakuu při 50 °C po dobu tří a půl hodiny se získá sloučenina uvedená v názvu; ’H NMR (DMSO-de): δ 8,61 - 8,55 (br, ÍH), 8,29 - 8,20 (podobné dd, ÍH), 7,53 - 7,41 (m, ÍH), 7,39 - 7,17 (m, 7H), 7,14 - 7,03 (m, ÍH), 4,58 (široký s, NH + voda), 3,85 - 3,55 (široký m, 4H), 3,12 - 2,99 (široký m, 4H); HPLC-MS: m/z = 478 (M+H); IR (KBr): v 1733 (C=O) cm’1.
Příklad 294 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-dimethylaminoethyl)methylkarbamové
303 * · · · · · • · · · ·· • ······· • · · · · · • ·· ··· ·· · ·
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a A/A/Af-trimethylethylendiaminu; t.t. 139 až 140 °C; *HNMR (DMSO-de): 5 8,45 - 8,38 (br, 1H), 8,15 - 8,05 (m podobný dd, 1H), 7,31-7,11 (m, 5H), 3,84 - 3,73 (široký m, 2H), 3,54 - 3,38 (široký m, 3H), 3,19 (široký s, 2H), 2,99 (široký s, 6H); stopy nečistot při 3,9 (br) a 3,1 (br); IR (KBr): v 2695, 1705 (C=O) cm'1.
Příklad 295 (obecný postup 15)
4-Chlorfenylester kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-chlorfenylchlorformiátu a 1-methylpiperazinu, výtěžek 81 %. Bílé krystaly, t.t. 237 až 240 °C; Ή NMR (DMSO-de): δ 11,67 (široký s, 1H), 7,50, 7,45, 7,24, 7,20 (AB-systém, d = 7,47 a 7,22; J = 8,84 Hz, 4H), 4,40 - 3,91 (br, 2H, 3,77 - 2,92 (široký m, 6H + voda), 2,77 (s, 3H); IR (KBr): v 1717 cm'1.
Příklad 296 (obecný postup 15)
4-Chlorfenylester kyseliny 4-(4-fenylbutyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-chlorfenylchlorformiátu a l-(4-fenylbutyl)piperazinu, výtěžek 86 %. Bílé krystaly, t.t. 230 až 232 °C; JH NMR (DMSO-de): δ 11,43 (br, 1H), 7,51 - 7,43 (m podobný d, 2H), 7,33 - 7,15 (m, 7H), 4,33 - 3,95 (br, max při 4,21 a 4,10 ppm; 2H), 3,72 - 3,36 (široký m, 4H), 3,22 - 2,96 (br, max při 3,10 ppm, 4H), 2,62 (t, J = 7,54 Hz, 2H), 1,84 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,54 (m, 2H) ppm; IR (KBr): v 1736, 1720 (C=O) cm'1.
Příklad 297 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a 2-(2-hydroxyethoxy)ethylpiperazinu. Bledý prášek, t.t. 176 až 178 °C; ΧΗ NMR (MeOH-d^: δ dva AB-systémy: 7,68 - 7,58 (podobné d, 2H) a 7,29 - 7,04 (m, 6H); 4,74 - 3,18 (komplex, 16 H, částečně se překrývající s MeOH-cU); HPLC-MS: m/z = 455 (M+H), 477 (M+Na); Rt = 3,08 min.; IR (KBr): v 1718 (C=O) cm'1.
304 • · · · ·· ··· ····· • · · · · · ··· • ·· · ·· ·· · · ·· ·
Příklad 298 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(l-ethylpropyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a l-(l-ethylpropyl)piperazinu, výtěžek 74 %. Bílé krystaly, 'HNMR (DMSO-d6): δ 10,59 (široký s, 1H), 2 AB-systémy: 7,81 - 7,70 (podobné d, 2H) a 7,31 - 7,09 (m, 6H); 4,38 - 3,99 (široký s, 2H), 3,90 - 3,38 (br, 4H), 3,33 - 2,99 (br, 3H), 2,01 - 1,77 (m, 2H), 1,77 - 1,49 (m, 2H), 0,98 (t, 6H); HPLC-MS: m/z = 437 (M+H).
Příklad 299 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cykloheptylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a 1-cykloheptylpiperazinu. Surový produkt se rozdělí mezi dichlormethan a vodný uhličitan sodný. Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří se. Zbytek se trituruje směsí ethylacetát/heptan v poměru 1:4 a sraženina se sebere filtrací a suší se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Bílé krystaly, 'H NMR (MeOH-d4): δ Dva AB-systémy: 7,68 - 7,58 (podobné d, 2H) a 7,23 - 7,04 (m, 6H); 3,86 - 3,50 (široký d, 4H), 2,98 - 2,66 (br, 5H), 2,04 - 1,37 (m, 12H); HPLC-MS: m/z = 463 (M+H); IR (KBr): v 1730, 1707 cm'1.
Příklad 300 (obecný postup 15)
4-(4-Tnfluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a 1-cyklohexylpiperazinu, výtěžek 80 %. Bílé krystaly, t.t. 290 až 291 °C, 'H NMR (DMSO-de): δ 10,82 (široký s, 1H), 2 AB-systémy: 7,83 - 7,69 (podobné d, 2H) a 7,32 - 7,10 (m, 6H); 4,40 - 4,02 (br, 2H), 3,75 - 3,39 (br, 4H), 3,31 - 2,98 (br, 3H), 2,23 - 2,02 (m, 2H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,70 - 0,97 (m, 6H); HPLC-MS: m/z = 449 (M+H); IR (KBr): v 1717 (C-O) cm'1.
Příklad 301 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-karboxylové
305 • · · · · ·
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a l-(4-chlorbenzyl)piperazinu, výtěžek 86 %. Bílé krystaly, t.t. 232 až 234 °C; ’Η NMR (DMSO-d6): δ 11,92 (široký s, 1H), 3 AB-systémy: 7,83 - 7,62 (podobné t, 4H) a 7,62 - 7,48 (podobné d, 2H), a 7,32 - 7,07 (m, 6H); 4,51 - 3,95 (široký s při 4,37 ppm překrývající se s br signálem při 4,2 ppm, 4H), 3,95 - 2,95 (široký m, 9H: 6H + voda); IR (KBr): v 1717 (OO) cm'1.
Příklad 302 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(4-methylbenzyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a l-(4-methylbenzyl)piperazinu, výtěžek 96 %. Bílé krystaly, t.t. 250 až 252 °C; HPLC-MS: m/z = 472 (M+H); IR (KBr): v 1720 (C=O) cm1.
Příklad 303 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(4-methoxybenzyl)piperazÍnu, výtěžek 78 %. Bílé krystaly, t.t.
237 až 238 °C; HPLC-MS: m/z = 488 (M+H); IR (KBr): v 1719 C=O) cm'1.
Příklad 304 (obecný postup 15)
4-(5 -T rifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperazinu. Bílé krystaly, t.t. 204 až 205 °C (z ethanolu); HPLC-MS: m/z = 510 (M+H); IR (KBr). v 1726 (C=O) cm'1.
Příklad 305 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové
9 ·» · · ·
306 • 9 9 9 • · · · • · 9 ·
9 9 9
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a l-(3-methoxyfenyl)piperazinu. Bílé krystaly, t.t. 168 až 171 °C (speče se při 160 °C); HPLC-MS: m/z = 473 (M+l); IR (KBr): v 1739, 1716 (C=O) cm'1.
Příklad 306 (obecný postup 15)
4-(3 -Chlor-5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny-uvedené v názvu se připraví z 4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2 -yloxy)fenylchlorformiátu a 1-benzylpiperazinu, výtěžek 94 %. Bílé krystaly; t.t. 111 až 113 °C (znovu ztuhne) a 114 až 115 °C; HPLC-MS m/z = 492 (M+H).
Příklad 307 (obecný postup 8)
4-Jodpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu aTV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (98 %, olej).
1II NMR (300MHz; CDC13): δ 3,44 (bs, 3H), 7,30 - 7,48 (m, 7H).; HPLC-MS: m/z = 343,9 (M+l); Rt = 4,12 min.
Příklad 308 (obecný postup 8)
Benzotriazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxybenzotriazolu a A-methyl-A-fcnylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (98 %, pomalu krystalizuje).
lH NMR (300MHz; CDC13): δ 3,50 (bs, 3H), 7,37 - 7,57 (m, 8H), 8,04 (d, 1H).; HPLC-MS: m/z = 269,0 (M+l); Rt = 3,69 min.
Příklad 309 (obecný postup 8) [1,2,3]Triazolo[4,5-b]pyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové • · · · · · · • ··· · ··· •fe fefe fefefe fefe···
307 fefefefe·· fefe ·· fefe fe
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z [l,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3-olu a/V-methyl-JV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/beptan) (99 %, olej).
'H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,50 (bs, 3H), 7,30 - 7,60 (m, 6H), 8,40 (d, 1H), 8,75 (d, 1H);
HPLC-MS: m/z = 270,0 (M+l); Rt = 3,18 min.
Příklad 310 (obecný postup 8)
3-(2-Nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(2-nitrofenyl)pyrazolu a zV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (94 %, olej).
ÚfNMR (300MHz; CDC13): δ 3,45 (bs, 3H), 6,44 (bs, 1H), 7,30 - 7,50 (m, 7H), 7,58 (dt,
1H), 7,72 - 7,78 (m, 2H); HPLC-MS: m/z = 339,1 (M+l); Rt = 4,15 min.
Příklad 311 (obecný postup 8)
3-(4-Nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(4-nitrofenyl)pyrazolu a TV-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (99 %, žluté krystaly).
ÚÍNMR (300MHz; CDC13): δ 3,47 (bs, 3H), 6,70 (bd, 1H), 7,32 - 7,50 (m, 6H), 7,94 (d, 2H), 8,26 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 339,1 (M+l); Rt = 4,41 min.
Příklad 312 (obecný postup 8)
3-Pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(2-pyridyl)pyrazolu a/V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (90 %, olej).
Úl NMR (300MHz; CDC13): δ 3,48 (bs, 3H), 6,95 (d, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 6H), 7,70 (dt, 1H), 7,93 (d, 1H), 8,61 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 295,1 (M+l); Rt = 2,75 min.
Příklad 313 (obecný postup 8)
308
3-Thiofen-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(2-thienyl)pyrazolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (66 %, olej).
Ή NMR (300MHz; CDCI3): δ 3,46 (bs, 3H), 6,48 (bd, 1H), 7,03 (dd, 1H), 7,30 - 7,48 (m, 7H); HPLC-MS: m/z = 300,1 (M+l); Rt = 4,16 min.
Příklad 314 (obecný postup 8)
3-(2-Fluorfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(2-fluorfenyl)pyrazolu a A-methyl-M -fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (97 %, olej).
XH NMR (300MHz; CDCI3): δ 3,48 (bs, 3H), 6,75 (bt, 1H), 7,07 - 7,47 (m, 9H), 7,97 (dt, 1H); HPLC-MS: m/z = 312,1 (M+l); Rt = 4,45 min.
Příklad 315 (obecný postup 8)
3-Brompyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-brompyrazolu a A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (63 %, olej).
Ή NMR (300MHz; CDCb): δ 3,43 (bs, 3H), 6,31 (d, 1H), 7,26 - 7,48 (m, 6H).; HPLC-MS: m/z = 298,0 (M+l); Rt = 3,97 min.
Příklad 316 (obecný postup 8)
5-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-5-jodpyrazolu a JV-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (64 %, olej).
'HUMR (300MHz; CDCI3): δ 3,48 (bs, 3H), 6,42 (d, 1H), 7,28 - 7,47 (m, 6H).; HPLC-MS: m/z = 343,9 (M+l); Rt = 3,81 min.
309 · 44 9 4 9 9
99 999 4 4449
9 4 9 9 9 9
9 4· 4 9 4
Příklad 317 (obecný postup 8)
2-Chlorimidazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu l-hydroxy-2-chlorimidazolu a A-me thyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (77 %, olej).
JH NMR (300MHz; CDC13): δ 3,45 (bs, 3H), 6,90 (bs, 1H), 7,07 (bs, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 3H), 7,46 (bt, 2H); HPLC-MS: m/z = 251,9 (M+l); Rt = 3,29 min.
Příklad 318 (obecný postup 8)
4- (4-Methoxyfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-(4-methoxyfenyl)pyrazolu a A-methyl A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (6 %, olej).
!H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,45 (bs, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,90 (d, 2H), 7,30 - 7,48 (m, 7H), 7,54 (bs, 2H); HPLC-MS: m/z = 346,1 (M+23); Rt = 4,16 min.
Příklad 319 (obecný postup 8)
5- Benzoylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-5-benzoylpyrazolu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (30 %, krystaly).
'H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,48 (bs, 3H), 6,69 (bs, 1H), 7,27 - 7,52 (m, 8H), 7,63 (t, 1H), 7,79 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 344,0 (M+23); Rt = 4,41 min.
Příklad 320 (obecný postup 8)
5-(4-Methoxyfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-5-(4-methoxyfenyl)pyrazolu a A-methyΙΑ- fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (38 %, žluté krystaly).
·· ·
310 « · 9
99··
9 \H NMR (300MHz; CDCI3): δ 3,33 (bs, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,34 (d, 1H), 6,95 (d, 2H), 7,25 7.45 (m, 8H); HPLC-MS: m/z = 324,1 (M+l); Rt = 4,27 min.
Příklad 321 (obecný postup 8)
5-(4-Dimethylaminofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-5-(4-dimethylaminofenyl)pyrazolu a A-methyl-N-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (27 %, krystaly).
'H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,02 (s, 6H), 3,35 (bs, 3H), 6,30 (d, 1H), 6,72 (d, 2H), 7,30 7.46 (m, 8H); HPLC-MS: m/z = 337,1 (M+l); Rt = 4,11 min.
Příklad 322 (obecný postup 8)
4,5-Dijodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4,5-dijodpyrazolu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (76 %, krystaly).
XHNMR (300MHz; CDC13). δ 3,45 (bs, 3H), 7,30 - 7,50 (m, 6H).; HPLC-MS: m/z = 369,9 (M+l); Rt = 4,56 min.
Příklad 323 (obecný postup 8)
5-Thiofen-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-5-(2-thienyl)pyrazolu a A-methyl-Afenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou -chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (51 %, krystaly).
]HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,44 (bs, 3H), 6,45 (bs, 1H), 7,09 (dd, 1H), 7,26 (bs, 1H), 7,28 - 7,49 (m, 7H); HPLC-MS: m/z = 300,1 (M+l); Rt = 4,18 min.
Příklad 324 (obecný postup 8)
2-(4-Methoxyfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové • 4
9 9
I 4 4 9 9 9 9
999·
311
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)imidazolu, hydrochloridu a TV-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (89 %, krystaly).
Úl NMR (300MHz; CDC13): δ 3,33 (bs, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,92 (d, 2H), 7,04 (d, 1H), 7,10 (bs, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,34 - 7,50 (m, 3H), 7,60 (bd, 2H); HPLC-MS: m/z = 324,1 (M+l); Rt = 2,87 min.
Příklad 325 (obecný postup 8)
2-Methylsulfanylimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu l-hydroxy-2-methylsulfanylimidazolu a A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (97 %, olej). Ή NMR (300MHz; CDC13): δ 2,56 (s, 3H), 3,44 (bs, 3H), 7,00 (bs, 1H), 7,08 (bs, 1H), 7,32 7,49 (m, 5H); HPLC-MS: m/z = 264,1 (M+l); Rt = 2,99 min.
Příklad 326 (obecný postup 8)
3,5-Bis-(4-methoxyfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3,5-bis(4-methoxyfenyl)pyrazolu a Λ'-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (29 %, béžové krystaly).
Úl NMR (300MHz; CDC13): δ 3,35 (bs, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,57 (s, 1H), 6,92 (d, 2H), 6,97 (d, 2H), 7,25 - 7,48 (m, 7H), 7,74 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 881,2 (M+l); Rt = 5,26 min.
Příklad 327 (obecný postup 8)
4-(4-Fluorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazolu a Λ-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu • ·
312 • · · • · 4 • * *
4 · · •4 4 444* • · 4 • · ·
8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (11 %, krystaly).
3H NMR (300MHz; CDC13): δ 2,32 (s, 3H), 3,32 (bs, 3H), 3,83 (s, 3H), 6,87 (d, 2H), 6,93 (d, 2H), 7,12 - 7,48 (m, 13H); HPLC-MS: m/z = 530,2 (M+23); Rt = 6,04 min.
Příklad 328 (obecný postup 8)
4-Benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-(methylfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazolu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (14 %, olej)· *HNMR (300MHz; CDC13): δ 2,31 (s, 3H), 3,31 (bs, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,08 - 7,39 (m, 13H), 7,43 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 504,2 (M+1); Rt = 6,11 min.
Příklad 329 (obecný postup 8)
4-Acetylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-acetylpyrazolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (89 %, olej).
'Η NMR (300MHz; CDC13): δ 2,44 (bs, 3H), 3,44 (bs, 3H), 7,32 - 7,48 (m, 5H), 7,78 (bs,
1H), 7,85 (bs, 1H).
Příklad 330 (obecný postup 8)
2-(4-Nitrofenyl)imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-(4-nitrofenyl)imidazolu, hydrochloridu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (90 %, žluté krystaly).
'll NMR (300MHz; CDC13): δ 3,38 (bs, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,31 (d, 2H), 7,38 7,61 (m, 3H), 7,86 (bs, 2H), 8,25 (d, 2H).
• ·
9 4
313 • 44 9 4 • 4 ·
4· 4 • 4 4 4 4
4444 4 4 • 4 9
Příklad 331 (obecný postup 8)
2-Chlor-5-(4-methylfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-chlor-5-(4-methylfenyl)imidazolu, hydrochloridu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (80 %, olej). ]HNMR (300MHz; CDC13): δ 2,40 (s, 3H), 3,33 (bs, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,19 - 7,29 (m, 6H), 7,35 - 7,50 (m,3H).
Příklad 332 (obecný postup 8)
4-Formylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-formylpyrazolu a TV-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (73 %, olej).
Ή NMR (300MHz; CDC13): δ 3,45 (bs, 3H), 7,29 - 7,50 (m, 5H), 7,84 (bs, 1H), 7,90 (bs, 1H), 9,83 (s, 1H).
Příklad 333 (obecný postup 8)
4-Hydroxymethylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-hydroxymethylpyrazolu a TV-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (62 %, olej).
Ή NMR (300MHz; CDC13): δ 2,33 (bs, 1H), 3,40 (bs, 3H), 4,50 (s, 2H), 7,28 - 7,46 (m, 7H).
Příklad 334 (obecný postup 8)
4-Fenylethynylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-fenylethynylpyrazolu a A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (40 %, žluté krystaly).
ÁI NMR (300MHz; CDC13): δ 3,42 (bs, 3H), 7,30-7,58 (m, 12H).
·* 99 99 9
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
99 999 999·9
9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 ·
314 • «
Příklad 335 (obecný postup 8)
2-Bromimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-bromimidazolu, hydrochloridu a 7V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (63 %, olej).
NMR (300MHz; CDC13): δ 3,45 (bs, 3H), 6,98 (bd, 1H), 7,11 (bs, 1H), 7,33 - 7,50 (m, 5H); HPLC-MS: m/z = 296,0 (M+l); Rt = 2,90 min.
Příklad 336 (obecný postup 8)
2-Fenylsulfanylimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu l-hydroxy-2-fenylsulfanylimidazolu a/V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (61 %, olej).
Ή NMR (300MHz; CDC13): δ 3,35 (s, 3H), 7,12 (bd, 1H), 7,17 - 7,39 (m, 11H); HPLC-MS: m/z = 326,0 (M+l); Rt = 3,65 min.
Příklad 337 (obecný postup 8)
Imidazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxyimidazolu a chloridu 4-morfolinkarbonylu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (směs voda/acetonitril 0,1 % TFA) (36 %, krystaly).
*H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,57 (bs, 2H), 3,66 (bs, 2H), 3,78 (t, 4H), 7,12 (bs, 1H), 7,15 (bt, 1H), 7,90 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 198,1 (M+l); Rt = 0,36 min.
Příklad 338 (obecný postup 8)
2-Bromimidazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-bromimidazolu, hydrochloridu a
4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, EtOAc) (98 %, krystaly).
• ·
315 • · «« ·· ·· « « · * » « · • 99 9 « · ·
999 9 9999
9 9 9 9 9 9
9 9 · · « 'HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,60 (bs, 2H), 3,71 (bs, 2H), 3,80 (t, 4H), 7,02 (d, 1H), 7,18 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 276,0 (M+l); Rt = 1,73 min.
Příklad 339 (obecný postup 8)
2-Chlorimidazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-chlorimidazolu, hydrochloridu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, EtOAc) (54 %, olej).
1HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,58 (bs, 2H), 3,68 (bs, 2H), 3,69 (t, 4H), 6,94 (d, 1H), 7,10 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 232,0 (M+l); Rt = 1,69 min.
Příklad 340 (obecný postup 8)
2-Fenylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-fenylsulfanylimidazolu, hydrochloridu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, EtOAc) (98 %, olej).
‘HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,46 (bs, 4H), 3,66 (bs, 4H), 7,15 (d, 1H), 7,18 - 7,31 (m, 6H); HPLC-MS: m/z = 306,1 (M+l); Rt = 2,75 min.
Příklad 341 (obecný postup 8)
2-(4-Methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)imidazolu, hydrochloridu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, EtOAc) (49 %, krystaly).
’HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,51 (bs, 2H), 3,62 - 3,76 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 6,96 (d, 2H), 7,08 (d, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,70 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 304,1 (M+l); Rt = 1,81 min.
Příklad 342 (obecný postup 8)
4-Brompyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
316
Φ φ φ φ ·· φφφ • φ φ φ φ φ « φ φ φφ φφφφ φφ φφ φφφ φφφφφ •φφφ φ φ φ φφφφ φφ φ
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-brompyrazolu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (85 %, krystaly).
‘HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,57 (bs, 2H), 3,68 (bs, 2H), 3,79 (t, 4H), 7,35 (d, 1H), 7,43 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 298,0 (M+23); Rt = 2,46 min.
Příklad 343 (obecný postup 8)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (99 %, krystaly).
‘HNMR(300MHz; CDC13): δ 3,56 (bs, 2H), 3,66 (bs, 2H), 3,77 (t, 4H), 7,41 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 324,0 (M+l); Rt = 2,65 min.
Příklad 344 (obecný postup 8)
3,4,5-Tribrompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3,4,5-tribrompyrazolu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (90 %, krystaly).
‘HNMR (300MHz; CDCb): δ 3,59 (bs, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,79 (t, 4H); HPLC-MS: m/z = 455,6 (M+23); Rt = 3,91 min.
Příklad 345 (obecný postup 8)
-(4-Methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)pyrazolu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (62 %, krystaly).
‘HNMR (300MHz; CDCb): δ 3,58 (bs, 2H), 3,71 (bs, 2H), 3,79 (t, 4H), 3,84 (s, 3H), 6,53 (d, 1H), 6,92 (d, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,71 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 326,0 (M+23); Rt = 3,21 min.
Příklad 346 (obecný postup 8)
317 «9 • · 9 4
I · Μ » 9 9 4 ► 9 9 4
9 9 • 9 9*9 9 99·9
3-Thiofen-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-3-(2-thienyl)pyrazolu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (75 %, krystaly).
'HNMR (300MHz; CDCb): δ 3,57 (bs, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,79 (t, 4H), 6,51 (d, 1H), 7,04 (dd, 1H), 7,26 (dd, 1H), 7,34 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 280,0 (M+l); Rt = 3,12 min.
Příklad 347 (obecný postup 8)
Pyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a 4-morfolinkarbonylchloridu za použití obecného postupu 8. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (94 %, krystaly).
'HNMR (300MHz; CDCb): δ 3,57 (bs, 2H), 3,69 (bs, 2H), 3,79 (t, 4H), 6,32 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 198,0 (M+l); Rt = 1,18 min.
Příklad 348 (obecný postup 16)
Pyrazol-1-ylester kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a A-methylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (směs voda/acetonitril 0,1 % TFA) (17 %, sůl s TFA).
'HNMR (300MHz; CDCb): δ 2,36 (s, 3H), 2,50 (bt, 4H), 3,59 (bs, 2H), 3,71 (bs, 2H), 6,31 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,40 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 211,0 (M+l); Rt = 0,40 min.
Příklad 349 (obecný postup 16)
Pyrazol-1-ylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a Λ-cyklopentylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (směs voda/acetonitril 0,1% TFA) (34 %, sůl s TFA).
·· 44 94 4
4 4 4 4 4 •44 4 4 9 4
9 9 9 9 4 4444
4 9 4 4 4 4 • ·
318 • · ‘H NMR (300MHz; CDC13): δ 1,45 - 2,01 (m, 8Η), 2,70 (bs, 4H), 2,92 (bs, 1H), 3,55 (bt, 1H), 3,63 (bs, 2H), 3,77 (bs, 2H), 6,31 (t, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 265,1 (M+l); Rt = 0,54 min.
Příklad 350 (obecný postup 16)
Pyrazol-1-ylester kyseliny 4-fenylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a TV-fenylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (48 %, krystaly).
JHNMR (300MHz; CDC13): δ 3,25 (bt, 4H), 3,72 (bs, 2H), 3,85 (bs, 2H), 6,33 (t, 1H), 6,92 6,98 (m, 3H), 7,27 - 7,33 (m, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 273,1 (M+l); Rt = 3,06 min.
Příklad 351 (obecný postup 16)
Pyrazol-1-ylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazoki a l-(2-pyridyl)piperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (59 %, krystaly).
’H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,62 - 3,85 (m, 8H), 6,32 (t, 1H), 6,66 - 6,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,53 (dt, 1H), 8,21 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 274,1 (M+l); Rt = 0,63 min.
Příklad 352 (obecný postup 16)
Pyrazol-1-ylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a l-(2-pyrimidyl)piperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (57 %, krystaly).
JH NMR (300MHz; CDCI3): δ 3,65 (bs, 2H), 3,78 (bs, 2H), 3,95 (bs, 4H), 6,32 (t, 1H), 6,58 (t, 2H), 7,38 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 275,2 (M+l); Rt = 2,14 min.
319 ·» ·* ·♦ · • ♦ · * · ♦ · • · ·· · · · · • · · · · · · 999 • * · · · · ·
99 99 9
Příklad 353 (obecný postup 16)
Pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzo[ 1,3]dioxol-5-ylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 1-hydroxypyrazolu a l-benzo[l,3]dioxol-5-ylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (92 %, krystaly).
‘HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,11 (bt, 4H), 3,71 (bs, 2H), 3,83 (bs, 2H), 5,93 (s, 2H), 6,32 (t, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 317,2 (M+l); Rt = 2,96 min.
Příklad 354 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a 1-benzylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (32 %, olej).
*H NMR (300MHz; CDC13): δ 2,53 (bs, 4H), 3,57 (bs, 4H), 3,67 (bs, 2H), 7,28 - 7,38 (m, 5H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 413,0 (M+l); Rt = 1,75 min.
Příklad 355 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a/V-cyklopentylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan/3 % Et3N) (61 %, krystaly).
'Η NMR (300MHz; CDC13): δ 1,33 - 1,94 (m, 8H), 2,46-2,61 (m, 5H), 3,57 (bt, 2H), 3,67 (bt, 2H), 3,63 (bs, 2H), 3,77 (bs, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,44 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 391,1 (M+l); Rt = 1,31 min.
Příklad 356 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové
320 • '» · 0 00 0*0 ·· ·· 0 0 0 0 0 0 0
0 00 00 0000 • ·*0000·0· 0000 * * 0000 000 • 00 000 00 00 00 0
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolupyrazolu a l-(4-fluorbenzyl)piperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (48 %, krystaly).
'H NMR (300MHz; CDC13): δ 2,50 (t, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,57 (bt, 2H), 3,66 (bt, 2H), 7,02 (t,
2H), 7,29 (dd, 2H), 7,40 (d, 1H), 7,43 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 431,0 (M+l); Rt = 1,79 min.
Příklad 357 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny 4-fenylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a A-fenylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (52 %, krystaly).
Ή NMR (300MHz; CDCb): δ 3,25 (t, 4H), 3,72 (bs, 2H), 3,81 (bs, 2H), 6,90 - 6,97 (m, 3H), 7,30 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,47 (d, 1H); HPLC-MS: m/z - 399,1 (M+l); Rt = 3,91 min.
Příklad 358 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpíperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a l-(2-pyridyl)piperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (45 %, krystaly).
Ή NMR (300MHz; CDCb): δ 3,62 - 3,82 (m, 8H), 6,66 - 6,72 (m, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,54 (dt, 1H), 8,22 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 400,0 (M+l); Rt = 1,47 min.
Příklad 359 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a l-(2-pyrimidyl)piperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografii (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (10 %, krystaly).
JH NMR (300MHz; CDCb): δ 3,62 (bs, 2H), 3,72 (bs, 2H), 3,95 (bs, 4H), 6,58 (t, 2H), 7,41 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 8,36 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 401,0 (M+l); Rt = 3,09 min.
Příklad 360 (obecný postup 16)
321 • ·
9 9»
9 9 * 9 9 • 9 9 • 9 9 9 • 9 9 9
9» 9
9 9
9 9 *
9 9999
9 9
9 9
4-Jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzo[1,3]dioxol-5-ylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a l-benzo[l,3]dioxol-5-ylpiperazinu za použití obecného postupu 16. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (59 %, krystaly).
'HNMR (300MHz; CDC13): δ 3,11 (t, 4H), 3,69 (bs, 2H), 3,80 (bs, 2H), 5,92 (s, 2H), 6,38 (dd, ÍH), 6,56 (d, ÍH), 6,73 (d, ÍH), 7,41 (d, ÍH), 7,45 (d, ÍH); HPLC-MS: m/z = 443,0 (M+l); Rt = 3,79 min.
Příklad 361
Hydrochloridová sůl 3-trifluormethylfenylesteru kyseliny 4-(l-ethylpropyl)piperazin-l-karboxylové
K míchané směsi l-(l-ethylpropyl)piperazinu (175 μΐ, 1,0 mmol) a suchého DCM (10 ml) se přidá 3-trifluormethylfenylchlorformiát (250 mg, 1,1 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zředí DCM (50 ml). Reakční směs se promyje 1 N NaOH (3 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organický roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v 0,5 N HCI roztoku (15 ml) a malém množství acetonitrilu. Kyselý roztok se koncentruje a míchá se ethylacetátem (15 ml). Pevná látka se izoluje a suší se a tak se získá 330 mg (86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
T.t. 260 až 261 °C.
*H NMR (400 MHz, DMSO-cU): δ 0,98 (t, 6H), 1,63 (hept, 2H), 1,86 - 1,98 (m, 2H), 3,03 3,12 (m, ÍH), 3,12 - 3,31 (m, 2H), 3,41 - 3,49 (m, 2H), 3,52 - 3,85 (m, 2H), 4,05 - 4,35 (m, 2H), 7,47 - 7,70 (m, 4H), 11,0 (brs, ÍH).
Příklad 362
Hydrochloridová sůl naftalen-l-ylesteru kyseliny 4-(l-ethylpropyl)piperazin-1-karboxylové
K míchanému roztoku l-(l-ethylpropyl)piperazinu (175 μΐ, 1,0 mmol) a suchého DCM (10 ml) se přidá 1-naftalenylchlorformiát (225 mg, 1,1 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti apoté se zředí DCM (50 ml). Reakční směs se promyje 1 N NaOH (3 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organický roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v 0,5 N roztoku HCI (15 ml) a malém množství acetonritilu. Kyselý roztok se koncentruje a míchá se s
322 • 9 9 9’ * • ·· · 9 9 9
999 9 9999
9 9 9 9 9
9 99 9 ethylacetátem (15 ml). Pevná látka se izoluje a suší se a tak se získá 310 mg (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
T.t. 288 až 290 °C.
'11 NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 1,00 (t, 6H), 1,63 (hept, 2H), 1,86 - 2,02 (m, 2H), 3,07 3,18 (m, 1H), 3,18 - 3,42 (m, 2H), 3,42 - 3,55 (m, 2H), 3,55 - 3,73 (m, 1H), 3,78 - 3,95 (m, 1H), 4,05 - 5,25 (m, 1H), 4,35 - 4,55 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,53 (t, 1H), 7,56 - 7,7,61 (m, 2H), 7,85 (d, 1H), 7,90-8,05 (m, 2H), 10,75 (brs, 1H).
Příklad 363
Hydrochloridová sůl 4-fluorfenylesteru kyseliny 4-(l-ethylpropyl)poperazin-l-karboxylové
K míchanému roztoku l-(l-ethylpropyl)piperazinu (350 μΐ, 2,0 mmol) a suchého DCM (15 ml) se přidá 4-fluorfenylchlorformiát (350 mg, 2,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zředí DCM (50 ml). Reakční směs se promyje 1 N NaOH (3 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organický roztok se koncentruje a zbytek se opět dvakrát odpařuje acetonitrilem a tak se získá 590 mg volné báze. Hydrochloridová sůl se připraví z 465 mg volné báze přidáním 0,5 N roztoku HCI (15 ml) a malé dávky acetonitriíu. Kyselý roztok se koncentruje a míchá se s ethylacetátem (15 ml). Pevná látka se izoluje a suší se a tak se získá 470 mg (90 %) sloučeniny uvedené v názvu.
T.t. 275 až 277 °C.
Ή NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 0,98 (t, 6H), 1,64 (hept, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 3,02 3,11 (m, 1H), 3,11 - 3,28 (m, 2H), 3,38 - 3,46 (m, 2H), 3,50 - 3,80 (m, 2H), 4,00 - 4,30 (m, 2H), 7,18 - 7,26 (m, 4H), 10,85 (brs, 1H).
Příklad 364
Hydrochloridová sůl 2-nitrofenylesteru kyseliny 4-(l-ethylpropyl)piperazin-l-karboxylové
K míchané směsi l-(l-ethylpropyl)piperazinu (175 μΐ, 1,0 mmol) a suchého DCM (10 ml) se přidá 2-nitrofenylchlorformiát (201 mg, 1,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zředí DCM (50 ml). Reakční směs se promyje 1 N NaOH (3 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organický roztok se koncentruje a zbytek se rozpustí v 0,5 N roztoku HCI (15 ml). Kyselý roztok se koncentruje a míchá se ethylacetátem (15 ml). Pevná látka se izoluje a suší se a tak se získá 310 mg (86 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
323 • 0 • 0 • · · · · · ·
T.t. 251 až 253 °C.
'11 NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 0,96 (t, 6H), 1,65 (hept, 2H), 1,83 - 1,95 (m, 2H), 3,06 3,25 (m, 3H), 3,42 - 3,53 (m, 2H), 3,53 - 3,83 (m, 2H), 4,02 - 4,13 (m, 1H), 4,20 - 4,34 (m, 1H), 7,50 - 7,55 (m, 2H), 7,83 (t, 1H), 8,13 (d, 1H), 10,9 (brs, 1H).
Pnklad 365
Hydrochloridová sůl 4-methoxykarbonylfenylesteru kyseliny 4-(l-ethylpropyl)piperazin-l-karboxylové
K míchané směsi l-(l-ethylpropyl)piperazinu (350 μΐ, 2,0 mmol) a suchého DCM (15 ml) se přidá 4-methoxykarbonylfenylchlorformiát (430 mg, 2,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se zředí DCM (50 ml). Reakční směs se promyje 1 N NaOH (3 x 25 ml) a vodou (2 x 25 ml). Organický roztok se koncentruje a opět se dvakrát odpaří s acetonitrilem. Zbytek se rozpustí v 0,5 N roztoku HCI (15 ml) a malém množství acetonitrilu. Kyselý roztok se koncentruje a míchá se ethylacetátem (15 ml). Pevná látka se izoluje a suší se a tak se získá 670 mg (90 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě pevné látky.
T.t. 248 °C rozklad.
'H NMR (400 MHz, DMSO-de): δ 0,97 (t, 6H), 1,63 (hept, 2H), 1,85 - 1,95 (m, 2H), 3,02 3,11 (m, 1H), 3,11 -3,30 (m, 2H), 3,40-3,48 (m, 2H), 3,50-3,80 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,05-4,33 (m, 2H), 7,33 (d, 2H), 8,00 (d, 2H)), 10,7 (brs, 1H).
Příklad 366
5-(3,3-Dimethylbutyrylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok JV-(6-hydroxypyridin-3-yl)-3,3-dimethylbutyramidu (0,42 g, 2,00 mmol), TV-methyl-7V-fenylkarbamoylchloridu (0,37 g, 2,20 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,25 g, 2,20 mmol) v tetrahydrofuranu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Přidá se voda a roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se opět rozpustí v ethylacetátu a roztok se filtruje přes krátký polštářek silikagelu. Odpařením rozpouštědla a krystalizací pevné látky ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (0,54 g, 79% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
324 • 9
9 9
9 ·· ·
*· ·
9 9 · · 9
9 9999
9 9
9 1Η NMR (300 MHz, CDC13). δ = 1,03 (s, 9Η), 2,15 (s, 2H), 3,47 (široký s, 3H), 6,91 (široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,99 (široký s + dd, 2H), 8,13 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 342 (M+H)+; Rt = 3,67 min.
Příklad 367
5-[(Pyridin-2-karbonyl)amino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok hydrochloridu (6-hydroxypyridin-3-yl)amidu kyseliny pyridin-2-karboxylové (0,50 g, 1,99 mmol), A-methyl-TV-fenylkarbamoylchloridu (0,44 g, 2,59 mmol) a 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,54 g, 4,81 mmol) v dimethylformamidu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se voda a pevné látky se izolují odsátím a opět se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu.
Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,38 g, 55% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
’H NMR (300 MHz, CDCI3). δ = 3,45 (široký s, 3H), 7,11 (široký s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,40 (d, 4H), 7,51 (m, 1H), 7,92 (dt, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,45 (dd, 1H), 8,60 (m, 2H), 10,10 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 349 (M+H)+; Rt = 3,31 min.
Příklad 368
2-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)pyrimidin-5-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok l-(5-hydroxypyrimidin-2-yl)-4,4-dimethylpiperidin-2,6-dionu (0,60 g, 2,55 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,48 g, 2,81 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,31 g, 2,81 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 15 minut. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1,22 (s, 6H), 2,65 (s, 4H), 3,44 (široký s, 3H), 7,28 - 7,48 (m, 5H), 8,68 (široký s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 369 (M+H)+; Rt = 3,45 min.
Příklad 369
5-Brompyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
325 ·· a
·«· ·φ· •a a· ·· · • a · · a · · • · aa a a a a • · · a aaa a aaaa • a a a a a a aa aa ·· a
Směs 4-brom-2-hydroxypyrimidinu (0,96 g, 5,49 mmol), X-methyl-N-fenylkarbamoylchloridu (1,02 g, 6,04 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,68 g, 6,04 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se dichlormethan a roztok se dvakrát extrahuje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,70 g, 100% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
1H NMR (300MHz, CDC13): δ = 3,43 (široký s, 3H), 7,27 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 8,68 (široký s, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 330 a 332 (M+H)+; Rt = 3,33 min.
Příklad 370
5-[(6-Chlorpyridin-3-karbonyl)amino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Směs 4-chlor-A-(6-hydroxypyridin-3-yl)nikotinamidu (0,56 g, 2,25 mmol), /V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,51 g, 3,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,67 g, 6,00 mmol) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se dichlormethan a roztok se dvakrát extrahuje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 70:30) a poté se krystalizuje směsí ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (44 mg, 5% výtěžek).
HPLC-MS (metoda A): m/z = 383 (M+H)+; Rt = 3,40 min.
Příklad 371
5-(2,2-Dimethylpropylkarbamoyl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 7V-(2,2-dimethylpropyl)-6-hydroxynikotinamidu (0,50 g, 2,40 mmol), /V-methyl-ZV-fenylkarbamoylchloridu (0,41 g, 2,40 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,27 g, 2,40 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (první sloupec: SiO2, směs dichlormethan/ethylacetát v poměru 95:5, druhý sloupec: SiO2, ethylacetát), a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,43 g, 52% výtěžek).
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 0,97 (s, 9H), 3,26 (d, 2H), 3,44 (široký s, 3H), 6,26 (široký s, 1H), 7,08 (široký s, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 8,13 (široký d, 1H), 8,70 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 383 (M+H)+; Rt = 3,40 min.
326 ·· ·· ··
Příklad 372
6-(3,4-Dichlorfenoxy)pyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6-(3,4-dichlorfenoxy)pyridazin-3-olu (0,51 g, 2,00 mmol), A-methy 1-A-fenylkarbamoylchloridu (0,36 g, 2,10 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,24 g, 2,10 mmol) v tetrahydrofuranu (15 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 30:70) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,34 g, 44% výtěžek).
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 3,43 (široký s, 3H), 7,10 (dd, 1H), 7,20 - 7,51 (m, 9H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 389 (M+H)+; Rt = 4,56 min.
Příklad 373
5-Benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny 4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-karboxylové
Roztok A-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu (214 mg, 1,00 mmol), 3-[4-(ferc-butyldimethylsilanyloxy)pÍperidin-l-karbonyl]-l-methyl-3A-imidazol-l-iumjodidu (451 mg, 1,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (112 mg, 1,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti a poté se zahřívá po dobu 3 dnů při teplotě 40 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (S1O2, směs ethylacetát/heptan v poměru 40:60) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (364 mg, 77% výtěžek).
Ή NMR (300MHz, CDC13): 5 = 0,08 (s, 6H), 0,91 (s, 9H), 1,59 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,76 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,41 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,90 (d, 2H), 8,01 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 9,03 (s, 1H, NH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 456 (M+H)+; Rt = 5,23 min.
Příklad 374
5-Benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Kyselina fluorovodíková (min. 40% ve vodě, 0,50 ml) se přidá k míchanému roztoku 5-benzoylaminopyridin-2-ylesteru kyseliny 4-(fórc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -karboxylové (364 mg, 0,77 mmol) v acetonitrilu. Po míchání přes noc při teplotě místnosti se • · • · • · ·
327 rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Zbytek se opět rozpustí v dichlormethanu. Po přidání triethylaminu (1 ml) se roztok filtruje přes krátký polštářek silikagelu a promyje se směsí ethylacetát/octan v poměru 50:50. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu (180 mg, 68% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Úl NMR (400MHz, CDC13 + DMSO-de): δ = 1,60 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 4,02 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,44 - 7,61 (m, 3H), 7,99 (m, 2H), 8,35 (dd, 1H), 8,72 (d, 1H), 10,19 (s, 1H, NH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 342 (M+H)+; Rt = 2,37 min.
Příklad 375
5-Trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Roztok 2-hydroxy-5-trifluormethylpyridinu (0,32 g, 2,00 mmol), 5-benzoylaminopyridin-2-ylesteru kyseliny 4-(ferc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-karboxylové (0,90 g, 2,00 mmol) a triethylaminu (0,20 g, 2,00 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu tří dnů. Přidá se kyselina fluorovodíková (min. 40% ve vodě, 0,50 ml) a míchání pokračuje po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 75:25) a poté se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,27 g, 47% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ú l NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,64 (m, 3H, 2 x CH + OH), 1,96 (m, 2H), 3,33 (m, 1H),
3,45 (m, 1H), 4,00 (m, 3H), 7,27 (d, 1H), 8,00 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 313 (M+Na)+; Rt = 2,45 min.
Příklad 376
-(4-Chlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Roztok 4-chlor-A-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu (0,50 g, 2,00 mmol), 5-benzoylaminopyridin-2-ylesteru kyseliny 4-(fórc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -karboxylové (0,90 g, 2,00 mmol) a triethylaminu (0,20 g, 2,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu, filtruje se přes krátký polštářek silikagelu a promyje se směsí ethylacetát/heptan v poměru 50:50. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se opět rozpustí v acetonitrilu a přidá se kyselina fluorovodíková (min. 40% ve vodě, 0,50 ml). Po míchání přes noc při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Přidají se dichlormethan a • · · • ·· · · • ·
328 .:. .:. .....
triethylamin (1 ml) a roztok se dvakrát extrahuje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Krystalizací ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (321 mg, 43% výtěžek).
'H NMR (300MHz, DMSO-de): δ = 1,50 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,62 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 8,24 (dd, 1H), 8,66 (d, 1H), 10,58 (s, 1H).; HPLC-MS (metoda A): m/z = 376 (M+H)+; Rt = 2,81 min.
Příklad 377
5-(3-Methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
Vycházeje z A-(6-hydroxypyridin-3-yl)-3-methoxybenzamidu (0,49 g, 2,00 mmol) a za použití postupu popsaného v příkladu 376 se získá sloučenina uvedená v názvu (347 mg, 47% výtěžek).
‘H NMR (300MHz, CDC13 + DMSO-d6): δ = 1,51 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,79 (s, 3H + m, 2H), 3,92 (m, 1H), 4,28 (široký s, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,24 (dd, 1H), 8,64 (d, 1H), 10,04 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 372 (M+H)+; Rt = 2,58 min.
Příklad 378
5-(4-Methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
Vycházeje z V-(6-hydroxypyridin-3-yl)-4-metboxybenzamidu (0,49 g, 2,00 mmol) a za použití postupu popsaného v příkladu 376 se získá sloučenina uvedená v názvu (297 mg, 40% výtěžek).
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,61 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,89 (s, 3H + m, 3H), 4,03 (m, 1H), 6,96 (d, 2H), 7,06 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,34 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 9,72 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 372 (M+H)+; Rt = 2,53 min.
Příklad 379
5-(2,4-Dichlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Vycházeje z 2,4-dichlor-A-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu (0,49 g, 2,00 mmol) a za použití postupu popsaného v příkladu 376 se získá sloučenina uvedená v názvu (367 mg, 45% výtěžek).
*H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,62 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,88 (m, 3H), 4,01 (m, 1H), 7,03 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,28 (dd, 1H), 8,58 (d, 1H), 10,1 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 410 a 412 (M+H)+; Rt = 2,99 min.
Příklad 380
5-(4-Trifluormethylbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
Vycházeje z/V-(6-hydroxypyridin-3-yl)-4-trifluormethylbenzamidu (0,56 g, 2,00 mmol) a za použití postupu popsaného v příkladu 376 se získá sloučenina uvedená v názvu (367 mg, 45% výtěžek).
'11 NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,61 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,67 (široký s, 1H), 3,91 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,74 (d, 2H), 8,14 (d, 2H), 8,37 (dd, 1H), 8,67 (d, 1H), 10,11 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 410 (M+H)+; Rt = 3,18 min.
Příklad 381
4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-277-[l,3 ']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Roztok 6'-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-377-[l,3']bipyridinyl-2,6-dionu (468 mg, 2,00 mmol), 5-benzoylaminopyridin-2-ylesteru kyseliny 4-(/erc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-karboxylové (0,90 g, 2,00 mmol) a triethylaminu (0,20 g, 2,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, filtruje se nad krátkým polštářkem silikagelu a promyje se ethylacetátem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v IN HCI v ethylacetátu (10 ml, 10,0 mmol). Po míchání po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu. Bílá pevná látka se promyje malým množstvím ethylacetátu a diethyletheru a rozpustí se v několika mililitrech dichlormethanu a triethylaminu (1 ml). Čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/octan v poměru 90:10) se získá sloučenina uvedená v názvu (182 mg, 25% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,22 (s, 6H), 1,61 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,70 (s, 4H), 3,28 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,84-4,08 (m, 3H), 7,21 (d, 1H), 7,51 (dd, 1H), 8,07 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 362 (M+H)+; Rt = 2,25 min.
• · • · · • · · · • · · ···· • · ·
330
Příklad 382
2,6-Dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2/7-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (170 mg, 1,00 mmol), 6'-hydroxy-4,5-dihydro-3//-[l,3]bipyridinyl-2,6-dionu (206 mg, 1,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (112 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatograií (S1O2, prvně ethylacetát/heptan v poměru 75:25 a poté čistý ethylacetát). Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu (260 mg, 77% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
‘HNMR(300MHz, CDC13): δ = 2,10 (kvintet, 2H), 2,81 (t, 4H), 3,53 (široký s, 3H), 7,12 (široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,50 (d, 1H), 8,09 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 340 (M+H)+; Rt = 2,89 min.
Příklad 383
5-(2,5-Dioxopyrrolidin-1 -yl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (170 mg, 1,00 mmol), l-(6-hydroxypyridin-3-yl)pyrrolidin-2,5-dionu (192 mg, 1,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (112 mg, 1,00 mmol) v tetrahydrofuranu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 4 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SÍO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 80:20) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (275 mg, 85% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
‘HNMR (300MHz, CDC13): δ = 2,89 (s, 4H), 3,44 (široký s, 3H), 7,14 (široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,74 (široký d, 1H), 8,38 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 326 (M+H)+; Rt = 2,78 min.
Příklad 384
5-(4-Trifluormethylbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok JV-(6-hydroxypyridin-3-yl)-4-trifluormethylbenzamidu (1,41 g, 5,00 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,85 g, 5,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,56 g, 5,00 mmol) v dimethylformamidu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií
331 • · (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,34 g, 64% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
‘11 NMR (300MHz, CDC13): δ = 3,35 + 3,51 (2 x široký s, 3H), 6,83 (široký s, 1H), 7,24 7,42 (m, 5H), 7,60 (d, 2H), 7,98 (d, 3H), 8,33 (s, 1H), 9,03 + 9,18 (2 x široký s, 1H, NH); HPLC-MS (metoda A): m/z = 416 (M+H)+; Rt = 4,14 min.
Příklad 385
Chinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 6-hydroxychinolinu (1,00 g, 6,89 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (1,17 g, 6,89 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,77 g, 6,89 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,25 hodiny. Přidá se další dichlormethan a roztok se extrahuje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50). Odpařením rozpouštědla a rekrystalizací ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (1,33 g, 69% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
3H NMR (300MHz, CDCh): δ = 3,48 (s, 3H), 7,22 - 7,64 (m, 8H), 8,09 (d, 2H), 8,87 (m,
1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 279 (M+H)+; Rt = 2,56 min.
Příklad 386
5-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
Roztok 5-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)pyridin-2-olu (180 mg, 0,70 mmol), 3-[4-(/ercbutyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-karbonyl]-l-methyl-3//-imidazol-l-iurnjodidu (317 mg, 0,70 mmol) a triethylaminu (98 μΐ) v acetonitrilu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti přes noc. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se opět rozpustí v určitém množství dichlormethanu, filtruje se přes krátký polštářek silikagelu a promyje se směsí ethylacetát/heptan v poměru 50:50. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v 3,2 N HCI v etheru (10 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se rozpustí v dichlormethanu. Přidá se triethylamin (0,5 ml) a roztok se extrahuje vodou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (174 mg, 65% výtěžek) ve formě hustého oleje.
• · · • ♦···
332 ’Η NMR (300MHz, CDC13): δ 1,63 (m, 2H), 1,79 (široký s, 1H, OH), 1,97 (m, 2H), 3,31 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,89-4,12 (m, 3H), 7,09 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,94 (dd, 1H), 8,23 (d, 1H), 8,39 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 384 (M+H)+; Rt = 3,00 min.
Příklad 387
5-(3,5-Dichlorpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidín-1 -karboxylové
Vycházeje z 5-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)pyridin-2-olu (265 mg, 1,03 mmol) a za použití postupu popsaného v příkladu 386 se získá sloučenina uvedená v názvu (121 mg, 54% výtěžek) ve formě hustého oleje.
'H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,62 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 3,06 (široký s, 1H), 3,28 (m,
1H), 3,41 (m, 1H), 3,90 (m, 2H), 4,01 (m, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,22 (d, 1H).; HPLC-MS (metoda A): m/z = 384 (M+H)+; Rt = 3,35 min.
Příklad 388
5-(4-Chlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 4-chlor-7V-(6-hydroxypyridin-3-yl)benzamidu (0,50 g, 2,01 mmol), V-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,34 g, 2,01 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,22 g, 0,34 mmol) v dimethylformamidu (10 mmol) se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Přidá se voda (100 ml) a formuje se hustý olej. Voda se dekantuje a zbytek se rozpustí v dichlormethanu, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Přidá se ethylacetát a roztok se krátce zahřívá (některé sloučeniny se nerozpustí). Rozpouštědlo se dekantuje a přidá se k němu heptan. Po stání přes noc se krystaly izolují odsátím, promyjí se heptanem a suší se v sušičce při teplotě 45 °C. Dalším čištěním mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 50:50) se získá sloučenina uvedená v názvu (0,41 g, 53% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
*H NMR (300MHz, CDCI3): δ = 3,38 (široký s, 3H), 6,84 (široký s, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 7H), 7,80 (d, 2H), 7,97 (dd, 1H), 8,32 (d, 1H), 9,09 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 382 (M+H)+; Rt = 3,63 min.
Příklad 389
5-(4-Methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-methylfenylkarbamové
9
9 9
9999
9
333 • ·
Roztok J iV-(6-hydroxypyridin-3-yl)-4-methoxybenzamidu (1,22 g, 5,00 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,85 g, 5,00 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,56 g, 5,00 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin.
Přidá se voda (100 ml). Pevné látky se izolují odsátím a promyjí se vodou. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (1,08 g, 57% výtěžek).
Ή NMR (300MHz, CDCb): δ = 3,42 (široký s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,89 (d, 2H + široký s, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 8,11 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,51 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 378 (M+H)+; Rt = 3,55 min.
Příklad 390
4,4-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2//-[l ,3 ']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 4,4-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2Z7-[l,3']bipyridinyl-6'-olu (0,86 g, 4,17 mmol), A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (0,71 g, 4,17 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,47 g, 4,17 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se další dichlormethan a roztok se promyje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Krystalizaci ze směsi ethylacetát/heptan se získá sloučenina uvedená v názvu (0,58 g, 41% výtěžek).
'HNMR (300MHz, CDCb): δ = 0,99 (s, 6H), 1,52 (m, 4H), 3,16 (m, 4H), 3,43 (široký s, 3H), 6,92 (široký d, 1H), 7,20 - 7,41 (m, 6H), 7,98 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 340 (M+H)+; Rt = 4,21 min.
Příklad 391
2-Methylchinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-methylchinolin-6-olu (1,00 g, 6,28 mmol), A-methyl-X-fenylkarbamoylchloridu (1,07 g, 6,28 mmol) a l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (0,70 g, 6,28 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Přidá se další dichlormethan a roztok se dvakrát extrahuje vodou, suší se nad síranem sodným a filtruje se. Přidá se další ethylacetát a heptan a roztok se pomalu odpaří ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (1,64 g, 89% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300MHz, CDCb): δ = 2,71 (s, 3H), 3,45 (široký s, 3H), 7,25 (m, 2H), 7,40 (m, 5H), 7,54 (s, 1H), 7,98 (t, 2H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 293 (M+H)+; Rt = 2,16 min.
·
334 .:, .
9 • 9
99
9 9
99 9 9 9 9
9 9 9 9 · 9··9
9 9 9 9 9
99 ·* ·
Příklad 392 (obecný postup 17) fórc-Butylester kyseliny {2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethyl}karbamové
Tyraminje chráněn N-Boc podle popisu v J. Org. Chem, 49, 1984,1016. K roztoku N-Boc chráněnému tyraminu (10 mmol) v CH2CI2 (50 ml) se při teplotě místnosti přidá A-methyl-A-fenylkarbamoylchlorid (15 mmol) a DABCO (15 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se CH2C12 (20 ml) a promyje se vodnou kyselinou citrónovou (5%) a solankou. Organická fáze se oddělí, suší se (MgSO4) a odpaří se a tak se získá surový produkt, který se čistí FC (Quad flash 40 MeOH/CELCh 5:95) a tak se získá 3,45 g (93 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvých krystalů.
HPLC-MS: m/z = 393,4 (M+Na); Rt = 4,44 min.
Příklad 393 (obecný postup 17)
4-(2-Aminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové ferc-Butylester kyseliny {2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethyl}karbamové (3,7 g; 10 mmol) uvedený výše se rozpustí v CH2CI2 (90 ml). Přidá se TFA (6 ml) a směs se míchá po dobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří do sucha a suší se ve vakuu při 50 °C přes noc a tak se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě TFA soli v kvantitativním výtěžku ve formě hygroskopických krystalů.
HPLC-MS: m/z = 271,1 (M+l); Rt = 2,17 min.
Příklad 394 (obecný postup 17)
4-[2-(Toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 39% výtěžku ve formě čirého oleje za použití toluensulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 425,2 (M+l); Rt = 4,33 min.
Příklad 395 (obecný postup 17)
4-[2-(5-Dimethylaminonaftalen-l-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
0· 0 * 0 « 0 0 0
0
00
0
0 0
0·
335
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 29% výtěžku ve formě žlutého fluorescenčního oleje za použití 5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu. HPLC-MS: m/z - 505,1 (M+l); Rt = 4,58 min.
Příklad 396 (obecný postup 17)
4-(2-(3,4-Difluorbenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 40% výtěžku ve formě čirého oleje za použití 3,4-difluorbenzensulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 447,1 (M+l); Rt = 4,47 min.
Příklad 397 (obecný postup 17)
Methylester kyseliny 2-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylsulfamoyl}benzoové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 30 %výtěžku ve formě oleje za použití methylesteru kyseliny 2-chlorsulfonylbenzoové jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 469,1 (M+l); Rt = 4,37 min.
Příklad 398 (obecný postup 17)
4-(2-(2,5-Dichlorthiofen-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 39% výtěžku ve formě oleje za použití
2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 487,0 (M+l); Rt = 4,80 min.
Příklad 399 (obecný postup 17)
4-[2-(5-Pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 12% výtěžku ve formě krystalů za použití 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 494,0 (M+l); Rt - 4,42 min.
Příklad 400 (obecný postup 17)
336
4-[2-(l-Methyl-l/y-imidazol-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 42% výtěžku ve formě žlutého oleje za použití 1 -methyl- l/f-imidazol-4-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 415,1 (M+l); Rt = 3,31 min.
Příklad 401 (obecný postup 17)
4-[2-(5-Chlor-1,3 -dimethyl- 177-pyrazol-4-sulfonylamino)ethyl]fenyl kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 22% výtěžku ve formě oleje za použití 5-chlor-l,3-dimethyl-177-pyrazol-4-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS. m/z = 463,1 (M+l); Rt = 3,91 min.
Příklad 402 (obecný postup 17)
4-[2-(4-Nitrobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 25% výtěžku ve formě žlutého oleje za použití 4-nitrobenzensulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 456,0 (M+l); Rt = 4,19 min.
Příklad 403 (obecný postup 17)
4-[2-(6-Chlorimidazo[2,1 -b]thiazol-5-sulfony!amino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 18% výtěžku ve formě oleje za použití 6-chlorimidazo[2, l-b]thiazol-5-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 490,9 (M+l); Rt = 3,90 min.
Přiklad 404 (obecný postup 17)
4-[2-(2-Trifluormethoxybenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové ·* ·· 99 ♦ • ··· · · · · « · 9 · · · · · · · ·
337
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 38% výtěžku ve formě oleje za použití 2-trifluormethoxybenzensulfonylchlorídu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 495,1 (M+l); Rt = 4,49 min.
Příklad 405 (obecný postup 17)
4-(2-Dimethylaminosulfonylaminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 32% výtěžku ve formě oleje za použití dimethylaminosulfamoylchloridu jako sulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 378,1 (M+l); Rt = 3,62 min.
Příklad 406 (obecný postup 17)
4-(2-Methansulfonylaminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 22% výtěžku ve formě oleje za použití methansulfonylchloridu jako sulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 349,0 (M+l); Rt = 3,26 min.
Příklad 407 (obecný postup 17)
4-[2-(6-Morfolin-4-ylpyridin-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 55% výtěžku ve formě krystalů za použití 6-morfolin-4-ylpyridin-3-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 497,0 (M+l); Rt = 3,90 min.
Příklad 408(obecný postup 17)
4-[2-(6-Fenoxypyridin-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 54% výtěžku ve formě krystalů za použití 6-fenoxypyridin-3-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 504,4 (M+l); Rt = 4,45 min.
Příklad 409 ·· «· ··
338
4- {2-[4-(4-Methylpiperazin-1 -yl)benzensulfonylamino]ethyl} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K míchanému roztoku l-(4-bromfenyl)-4-methylpiperazinu (2,05 g, 8,0 mmol) v THF (10 ml) se přidá během pěti minut při teplotě -78 °C po kapkách 1,57 M roztok n-BuLi v hexanech (4,6 ml, 7,2 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut. Poté se přidá plynný oxid siřičitý (cca 5 g) přičemž dojde k okamžitému srážení. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Vysrážený lithium 4-(4-methylpiperazin-lyl)benzensulfinát se izoluje filtrací pod N2 (plynný), promyje se THF (20 ml) a suší se ve vakuu a tak se získá 1,83 g (96 %) sulfinátu lithia ve formě pevné látky. Tento sulfinát lithia (83 mg, 0,34 mmol) se suspenduje v CH2C12 (1 ml) a míchá se s NCS (45 mg, 0,34 mmol) po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 4-(2-aminoethyl)fenylesteru kyseliny 7V-methyl-/V-fenylkarbamové ve formě jeho TFA soli (0,26 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) spolu s DIPEA (0,90 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a zalije se HOAc (2 ml) a vodou (2 ml). Extrakcí CH2C12 a sušením spojených organických extraktů se získá surový produkt, který se čistí preparativní HPLC (Gilson). Tak se získá 54 mg (33 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě své TFA soli ve formě bezbarvých krystalů.
HPLC-MS: m/z = 509,0 (M+l); Rt = 2,88 min.
Příklad 410
4-[2-(4-Dimethylaminobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K míchanému roztoku (4-bromfenyl)dimethylaminu (4,02 g, 20 mmol) v THF (25 ml) se po kapkách přidá během pěti minut při teplotě -78 °C 1,57 M roztok n-BuLi v hexanech (11,5 ml, 18 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut. Poté se přidá plynný oxid siřičitý (cca 5 g) přičemž dojde k okamžitému srážení. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Vysrážený sulfinát lithia se izoluje filtrací v N2 (plynný), promyje se THF (20 ml) a suší se ve vakuu a tak se získá 2,99 g (87 %) lithium 4-dimethylaminobenzensulfinát ve formě modrozelené pevné látky. Tento sulfinát lithia (65 mg, 0,34 mmol) se suspenduje v CH2C12 (1 ml) a míchá se s NCS (45 mg, 0,34 mmol) po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 4-(2-aminoethyl)fenylesteru kyseliny V-methyl-V-fenylkarbamové ve formě jeho TFA soli (0,26 mmol) v CH2C12 (1,5 ml) spolu s DIPEA (0,90 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a zalije se HOAc (2 ml) a fefe ·· · • · · · · · • fefe · · · · • fe fefefe fefefefe
339 ·«· ··· »· ·· ♦· · vodou (2 ml). Extrakcí CH2CI2 a sušením spojených organických extraktů se získá surový produkt, který se čistí preparativní HPLC (Gilson). Tak se získá 37 mg (31 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
HPLC-MS: m/z = 454,5 (M+l); Rt = 4,16 min.
Příklad 411
4-{2~[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)benzensulfonylamino]ethyl}fenylester kyseliny methylfeny lkarb amové
K míchanému roztoku l-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]pyrrolidinu (6,72 g, 25 mmol) v THF (45 ml) se se po kapkách přidá během pěti minut při teplotě -78 °C 1,6 M roztok n-BuLi v hexanech (14 ml, 22,4 mmol). Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut. Poté se přidá plynný oxid siřičitý (cca 6 g) přičemž dojde k okamžitému srážení. Směs se zahřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu 1 hodiny. Vysrážený sulfinát lithia se izoluje filtrací v N2 (plynný), promyje se THF (40 ml) a suší se ve vakuu a tak se získá 5,04 g (78 %) lithium 4(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzensulfinátu ve formě pevné látky. Tento sulfinát lithia (179 mg, 0,69 mmol) se suspenduje v CH2CI2 (2 ml) a míchá se s NCS (80 mg, 0,60 mmol) po dobu 10 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 4-(2-aminoethyl)fenylesteru kyseliny A-methyl-JV-fenylkarbamové ve formě jeho TFA soli (0,55 mmol) v CH2CI2 (3 ml) spolu s DIPEA (2,0 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin a odpaří se do sucha. Poté se opět rozpustí v MeCN a čistí se přípravným HPLC (Gilson). Tak se získá 89 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě své TFA soli ve formě krystalů.
HPLC-MS: m/z = 524, 5 (M+l); Rt = 3,04 min.
Příklad 412 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydroťuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazinu, surový výtěžek 0,28 g (89 %). Surový produkt se míchá se směsí ethylacetátu (10 ml) a roztoku hydrogenuhličitanu sodného (0,05 g) ve vodě (5 ml). Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem (10 + 5 ml), spojené organické fáze se promyjí solankou (5 ml), suší se nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se. Zbytek se trituruje heptanem (3 ml), filtruje se a suší se a tak se získá sloučenina
340 uvedená v názvu. Bílé krystaly, t.t. 98 až 100 °C; *H NMR (CDCI3) δ 8,52 - 8,37 (br, 1H), 7,98 - 7,83 (dd, 1H), 7,25 - 7,06 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz), 4,18 - 3,47 (m, 7H), 2,76 2,36 (m, 6H), 2,13 - 1,74 (m, 3H), 1,64 - 1,40 (m, 1H); IR (KBr): v 1715 (C=O) cm4.
Příklad 413 (obecný postup 15)
4-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-cyklopropylmethylpiperazinu, výtěžek 83 %. Bílé krystaly, t.t. 254 až 255 °C; IR (KBr): v 1728 (OO) cm4.
Příklad 414 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazinu, výtěžek 93 %. Bílé krystaly, t.t. 216 až 217 °C; IR (KBr): v 1730 (OO) cm4.
Příklad 415 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a 1-cyklohexylmethylpiperazinu, výtěžek 93 %. Bílé krystaly, t.t. 256 až 258 °C; IR (KBr): v 1715 (C=O) cm4.
Příklad 416 (obecný postup 15)
4-(3 -Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylmethylpiperazin1-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-cyklohexylmethylpiperazinu, výtěžek 76 %. Bílé krystaly, tt. 265 až 266 °C; IR (KBr): v 1732 (OO) cm4.
341 • « · ··· * 9
999
Příklad 417 (obecný postup 15)
4-(4-Trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylchlorformiátu a l-cyklopropylmethylpiperazinu, výtěžek 43 %. Bílé krystaly, t.t. 238 až 239 °C; IR (KBr): v 1725 (OO) cm’1.
Příklad 418 (obecný postup 15)
4-(3-Chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(3-chlor-5-trifluormeťhylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazinu, výtěžek 23 %. Bílé krystaly, t.t. 98 až 100 °C; IR (KBr): v 1731 (OO) cm'1.
Příklad 419 (obecný postup 15)
4-(5-T rifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-naftalen-1 -ylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-naftalen-l-ylmethylpiperazinu, výtěžek 71 %. Bílé krystaly, t.t. 218 až 219 °C; IR (KBr): v 1713 (OO) cm1.
Příklad 420 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-cyklohexylethyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(2-cyklohexylethyl)piperazinu, výtěžek 90 %. Bílé krystaly, t.t. 274 až 276 °C; IR (KBr): v 1715(00) cm'1.
Příklad 421 (obecný postup 15)
342
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-methoxyfenyl)piperazinu, výtěžek 96 %. Bílá pevná látka, t.t. 109 až 111 °C; IR (KBr): v 1721 (OO) cm'1.
Příklad 422 (obecný postup 15)
4-[2-(4-Chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylchlorformiátu a 1-cyklopropylmethyípiperazinu, výtěžek 18 %. Bílé krystaly, t.t. 225 až 226 °C; IR (KBr): v (ester OO), 1661 (amid 0=0) cm'1.
Příklad 423 (obecný postup 15)
4-[2-(4-Chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylchlorformiátu a l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazinu, výtěžek 12 %. Bílé krystaly, t.t. 220 až 221 °C; IR (KBr): v 1708 (ester OO), 1660 (amid OO) cm'1.
Příklad 424 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3,4-dichlorbenzyl)piperazinu, výtěžek 86 %. Bílé krystaly, t.t.
229 až 230 °C; IR (KBr): v 1717 (OO) cm'1.
Příklad 425 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethyl[l,4]diazepan-l-karboxylové
343
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-cyklopropylmethyl[l,4]diazepanu, výtěžek 61 %. Bílé krystaly, t.t. 208 až 209 °C; IR (KBr): v 1711 (C=O) cm1.
Příklad 426 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylethyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(2-pyridin-2-ylethyl)piperazinu, výtěžek 81 %. Bílé krystaly, t.t. 281 až 282 °C; IR (KBr): v 1713 (OO) cm'1.
Příklad 427 (obecný postup 18)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyrazin-2-yl)piperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(pyrazin-2-yl)piperazinu. Bílé krystaly, t.t. 160 až 161 °C; HPLC-MS: m/z = 446 (M+l) při Rt = 4,0 min.; 'li NMR (DMSO-d6): δ 8,60 - 8,57 (m, 1H), 8,39 - 8,36 (m, 1H), 8,27 - 8,22 (podobné dd, 1H), 8,14 - 8,11 (m, 1H), 7,91 - 7,87 (podobné d, 1H), 7,29 7,21 (m, 5H), 3,80 - 3,64 (br, 6H), 3,64 - 3,50 (br, 2H); IR (KBr): v 1737, 1714 (C=O) cm'1.
Příklad 428 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(benzoizothiazol-3-yl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(benzoizothiazol-3-yl)piperazinu. Sušením surového produktu na rotačním odpařovacím zařízení se získá sloučenina uvedená v názvu jako volná báze. Čištěním mžikovou chromatografii (oxid křemičitý, směs ethylacetát/heptan v poměru 1:4) se získají bílé krystaly, t.t. 132 až 133 °C; IR (KBr): v 1726 (C=O) cm1.
Příklad 429 (obecný postup 15) ·· ♦ · • * ·
344 ·· · • ♦ · ♦ 4 · ·
4 444 • 44 • · · ♦44
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(5-chlorthiofen-2-ylmethyl)piperazinu, výtěžek 48 %. Bílé krystaly, t.t. 225 až 226 °C (z EtOH); JH NMR (DMSO-de): δ 12,00 (br, 1H), 8,60 - 8,55 (1H), 8,27 - 8,21 (podobné dd, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 6H), 7,20 - 7,15 (d, 1H), 4,55 (široký s, 2H), 4,40 - 4,00 (br, 2H), 3,74 - 3,27 (br, 4H + H2O); 3,27 - 2,97 (br, 2H); IR (KBr): v 1723 (C=O) cm1.
Příklad 420 (obecný postup 15)
4-(5-T rifluormethylpyridin-2-yloxy)feny lester kyseliny 4-(3-trifluormethylfeny l)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-trifluormethylfenyl)piperazinu. Surový produkt se konvertuje na volnou bázi, výtěžek 56 %. Bílé krystaly, t.t. 87 až 88 °C; IR (KBr): v 1719 (OO) cm'1.
Příklad 431 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-chlor-2-methylfenyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(5-chlor-2-methylfenyl)piperazinu. Surový produkt se konvertuje na volnou bázi, výtěžek 26 %. Bílé krystaly; HPLC-MS: m/z = 492 (M+H) při Rt = 5,5 min.; IR (KBr): v 1722 (OO) cm1.
Příklad 432 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové
Dihydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(l-methylpiperidin-4-ylmethyl)piperazinu, výtěžek 6 %. Bílé krystaly, t.t. 305 až 306 °C; IR (KBr): v 1713 (OO) cm'1.
345
Příklad 433 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-bifenyl-4-ylmethyl[l,4]diazepan-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-bifenyl-4-ylmethyl[l,4]diazepanu. Surový produkt se konvertuje na volnou bázi, výtěžek 17 %. Bílé krystaly, t.t. 143 °C; HPLC-MS: m/z = 548 (M+H) při Rt = 3,6 min.; IR (KBr): v 1711 (C=O) cm'1.
Příklad 434 (obecný postup XX)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonyl)piperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(5-dimethylaminonaftalen-l-sulfonyl)piperazinu a čistí se mžikovou chromatografií (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:4), výtěžek 32 %. Bledé krystaly, HPLCMS: m/z: 601 (M+l) při Rt = 5,2 min.; t.t. °C; IR (KBr): v 1723 (C=O) cm'1.
Příklad 435 (obecný postup 15)
4-(5-T rifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-methoxybenzyl)piperazinu, výtěžek 99 %. Bílé krystaly, t.t. 214 až 215 °C; HPLC-MS: m/z: 489 (M+l) při Rt = 2,8 min.; IR (KBr): v 1712 (C=O) cm1.
Příklad 436 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-fluorbenzyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-fluorbenzyl)piperazinu, výtěžek 77 %. Bílé krystaly, t.t. 138 až 139 °C; HPLC-MS: m/z: 476 (M+l) při Rt = 3,0 min.; IR (KBr): v 1714 (C=O) cm'1.
• 9
9 9
999
346 • 9 ·· • 9 9 ·
99 9
9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9
Příklad 437 (obecný postup 18)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazinu, výtěžek 25 %. Bílé krystaly, t.t. 131 až 132 °C; HPLC-MS: m/z: 513 (M+l) při Rt = 5,0 min.; IR (KBr): v 1722 (CO) cm1.
Příklad 438 (obecný postup 15)
4-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylester kyseliny 4-(3-fluorbenzyl)piperazin-l-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylchlorformiátu a l-(3-fluorbenzyl)piperazinu. Surový produkt se konvertuje na volnou bázi, výtěžek 48 %. Bílé krystaly, t.t. 117 až 118 °C; HPLC-MS: m/z: 453 (M+l) při Rt = 2,6 min.; IR (KBr): v 1714 (C=O) cm'1.
Příklad 439 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 5-(4-trifluormethoxybenzyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan-2-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 2-(4-trifluormethoxybenzyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptanu. Surový produkt se konvertuje na volnou bázi, výtěžek 20 %. Olej; HPLC-MS: m/z: 554 (M+l) při Rt = 3,1 min.; IR (KBr): v 1723 (C=O) cm'1.
Příklad 440 (obecný postup 18)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l-oxo-lX4-thiomorfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a thiomorfolin-1-oxidu a čistí se mžikovou chromatografií (ethylacetát), výtěžek 37 %. Bílé krystaly, t.t. 156 až 157 °C; Ή NMR (CDCb) δ 8,47 - 8,40 (podobné s, 1H), 7,94 99 99
9 9 99
9
9 9
999
7,87 (podobné dd, 1H), 7,24 - 7,13 (m, 4H), 7,06 - 6,99 (podobné d), 4,31 - 3,91 (m, 4H), 2,97 - 2,87 - 2,75 (m, 2H + 2H); IR (KBr): v 1710 (C=O) cm'1.
Příklad 441 (obecný postup 18)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazinu. Čistí se mžikovou chromatografii (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:4), výtěžek 69 %. Bílé krystaly, t.t. 98 až 99 °C; HPLC-MS: m/z = 504 (M+l) při Rt = 4,0 min.; IR (KBr): v 1733, 1712 (C=O) cm'1.
Příklad 442 (obecný postup 15)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-2-karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 2-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptanu. Surový produkt se konvertuje na volnou bázi a dále se čistí mžikovou chromatografii (směs ethylacetát/heptan v poměru 1:4), výtěžek 16 %. Bílé krystaly, t.t. 114 až 115 °C; HPLC-MS: m/z: 470 (M+l) při Rt = 2,6 min.; IR (KBr): v 1718 (C=O) cm'1.
Příklad 443 (obecný postup 10)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-aminomethylpiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 4-aminomethylpiperidinu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (metoda C) (32 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 396,1 (M+l); Rt: 2,65 min., čistota: 86 %.
Příklad 444 (obecný postup 10)
4-(5-Chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-l-karboxylové
348 • 0 00 « 0 • ·· • · • · · · ·· 99
9 • ·
0 0 0 0000 0 ·
0
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(2-pyrimidinyl)piperazinu a přidají se dva ekvivalenty diizopropylethylaminu. Surový produkt se získá filtrací reakční směsi. Surový produkt se promyje diethyletherem a podrobí se sloupcové chromatografii, směs ethylacetát/heptan (1:3) (18 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z - 412,1 (M+l); Rt: 4,12 min.
Příklad 445 (obecný postup 12)
4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylchlorformiátu a 1-cyklopropylmethylpiperazinu, preparativní HPLC (metoda C) (45 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 400,3 (M+l); Rt: 1,83 min.
Příklad 446 (obecný postup 12)
4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylchlorformiátu a l-(4-methoxybenzyl)piperazinu, preparativní HPLC (metoda C) (54 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 466,3 (M+l); Rt: 2,26 min.
Příklad 447 (obecný postup 12)
4-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylchlorformiátu a l-pyridin-3-ylmethylpiperazinu, hydrochloridu, preparativní HPLC (metoda C) (75 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 437,2 (M+l); Rt: 1,70 min.
Příklad 448 (obecný postup 12)
4-(2-Cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové
349 • · * ·
9 99 • · · 9 9 • · · · ·· ·· ·♦ · • 9 9
9 9 9
9 999
9 9
9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylchlorformiátu a l-(4-methoxybenzyl)piperazinu, preparativní HPLC (metoda C) (49 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 466,3 (M+l); Rt: 2,85 min.
Příklad 449 (obecný postup 12)
4-(2-Cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylchlorformiátu a 1-cyklopropylmethylpiperazinu, preparativní HPLC (metoda C) (60 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 400,3 (M+l); Rt: 2,42 min.
Příklad 450 (obecný postup 12)
4-(2-Cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-pyridin-3 -ylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylchlorformiátu a l-pyridin-3-ylmethylpiperazinu, hydrochloridu, preparativní HPLC (metoda C) (64 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 437,4 (M+l); Rt: 2,38 min.
Příklad 451 (obecný postup 14)
4-(2-Cyklohexylethylsulfamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z /V-(2-cyklohexylethyl)-4-hydroxybenzensulfonamidu aN-methyl-W-fenylkarbamoylchloridu, preparativní HPLC (metoda C) (14 %, světle žlutý olej). HPLC-MS m/z = 417,3 (M+l); Rt: 4,89 min.
Příklad 452 (obecný postup 14)
4-(3 -Methylbutylsulfamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-hydroxy-A-(3-methylbutyl)benzensulfonamidu a /V-methyl-/V-fenylkarbamoylchloridu, preparativní HPLC (metoda C) (11 %, světle žlutý olej). HPLC-MS m/z = 377,2 (M+l); Rt: 4,32 min.
350 ··· 9
4 4 4 4 9 4
4 44 4 9 4 4
9 9 9 4 4 9 444
9 4 4 4 9 4
44 44 *
Příklad 453 (obecný postup 12)
4-(5 -Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (6-methoxypyridin-2-yl)methylkarbamové
Surový produkt se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 2-methoxy-6-methylaminopyridinu. Reakční směs se odpaří do sucha, rozpustí se v dichlormethanu (100 ml) a extrahuje se vodným fosfátovým pufrem, pH 7. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem (100 ml x 2) a spojené organické fáze se suší a odpaří se do sucha. Produkt se podrobí mžikové chromatografii, směs ethylacetát/heptan (1:7) a tak se získá produkt uvedený v názvu (86 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 420,4 (M+l); Rt: 5,23 min.
Příklad 454 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzimidazol-l-ylpiperidin-l-karboxylové
Surový produkt se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-piperidin-4-yl-l//-benzimidazolu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (23 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 483,3 (M+l); Rt: 3,14 min.
Příklad 455 (obecný postup 12)
4-(2-Cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylchlorformiátu a 4-hydroxymethylpiperidinu, preparativní HPLC (metoda C) (37 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 375,2 (M+l); Rt: 3,41 min.
Příklad 456 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-aminofenyl)piperidin- 1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 4-(4-aminofenyl)piperidinu, hydrochloridu, preparativní HPLC (metoda C) (30 %, světle žluté krystaly). HPLC-MS m/z = 458,2 (M+l); Rt: 3,42 min.
• 4
4
351
4
4 4 4 · 4
44 4 444
Příklad 457 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(methylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a methylpiperidin-4-ylpyridin-3-ylmethylaminu, hydrochloridu, preparativní HPLC (metoda C) (31 %, oranžový olej). HPLC-MS m/z = 487,1 (M+1); Rt: 2,64 min.
Příklad 458 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxopyrrolÍdin-l-yl)piperidin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-onu, hydrochloridu, preparativní HPLC (metoda C) (55 %, polokrystalický olej). HPLC-MS m/z = 450,1 (M+1); Rt: 3,81 min.
Příklad 459 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(methylfenethylamino)piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a methylfenethylpiperidin-4-ylaminu, hydrochloridu, preparativní HPLC (metoda C) (37 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 500,1 (M+1); Rt: 3,26 min.
Příklad 460
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(benzylethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové
Benzylethylpiperidin-4-ylmethylamin (1,42 mmol) se rozpustí v dichlormethanu. Při teplotě místnosti se přidá 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiát (1,42 mmol, 0,451 g) (připravený běžnými metodami z odpovídajícího fenolu). Reakční směs se míchá přes noc a odpaří se do sucha. Surový produkt se podrobí sloupcové chromatografii, ethylacetát/heptan (1:3) -> triethylamin/ethylacetát (1:9). Frakce obsahující produkt uvedený v názvu se odpaří do sucha a přidá se HCl (plynný) v ethylacetátu a míchá se po dobu 16 hodin. Roztok se
352 • · • · « • ♦·« odpaří do sucha a suší se ve vakuu po dobu 16 hodin a tak se získá sloučenina uvedená v názvu. (58 %, světle žluté krystaly). HPLC-MS m/z = 514,1 (M+l); Rt: 3,27 min.
Příklad 461 (obecný postup 12)
4-(5 -Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methylfenethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a methylfenethylpiperidin-4-ylmethylaminu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (46 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 514,1 (M+l); Rt: 3,31 min.
Příklad 462 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(cyklohexylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a cyklohexylmethylpiperidin-4-ylmethylaminu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (43 %, bílé krystaly). HPLCMS m/z = 492,3 (M+l); Rt: 3,22 min.
Příklad 463 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(ethylpyridin-4-ylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a ethylpiperidin-4-ylmethylpyridin-4-ylmethylaminu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (25 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 515,2 (M+l); Rt: 2,77 min.
Příklad 464 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(benzylmethylamino)methyl]piperidin-1-karboxylové
353 • fefe fe fe fe • fefe · • · fefe • · fefe · • fefe · fe fefe fefe • fe fefe fe * fe • fefefe • · fefe· • fefe ·· ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a benzylmethylpiperidin-4-ylmethylaminu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (56 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 500,2 (M+l); Rt: 3,18 min.
Příklad 465 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(methylpyridin-3-ylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a methylpiperidin-4-ylmethylpyridin-4-ylmethylaminu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (36 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 501,1 (M+l); Rt: 2,74 min.
Příklad 466 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l,3-dihydroizoindol-2-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 2-piperidin-4-ylmethyl-2,3-dihydro-l//-izoindolu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (63 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 498,1 (M+l); Rt: 3,07 min.
Příklad 467
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzotriazol-l-ylpiperidin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-piperidin-4-yl-l/f-benzotriazolu, hydrochloridu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (7 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 506,2 (M+l); Rt: 4,56 min.
Příklad 468 (obecný postup 12) ·
• 9
354 • 9 99 · 9
99
9 9
9 9 9
99 99 ·
9 9 9 9
999 9 9
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(cyklopropylmethylamino)methyljpiperidin-1 -karboxylové
Cyklopropylmethylpiperidin-4-ylmethylamin (0,65 mmol, 110 mg) se rozpustí v dichlormethanu. Při teplotě -15 °C se během 15 minut přidá 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiát (0,65 mmol, 0,208 g) (připravený běžnými metodami z odpovídajícího fenolu) a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a odpaří se do sucha. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (metoda C) (16 %, bezbarvé krystaly). HPLC-MS m/z = 450,1 (M+l); Rt: 2,98 min.
Příklad 469 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)aminojpiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylpiperidin-4-yl(2-pyridin-2-ylethyl)aminu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidá se 5 ekvivalentů diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (48 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 501,1 (M+l); Rt: 2,77 min.
Příklad 470 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklohexylmethylamino)piperidin-1-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklohexylmethylpiperidin-4-ylaminu, dihydrochloridu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, 2 ekvivalenty diizopropylaminu; směs dimethylformamid/tetrahydroíuran (2:1). Reakční směs se odpaří do sucha a surový produkt se extrahuje ethylacetátem z vodného roztoku HCI nasyceného chloridem sodným, pH 1 - 2. Produkt uvedený v názvu se krystalizuje z ethylacetátu během odpaření rozpouštědla, filtruje se a suší se ve vakuu (45 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 478,2 (M+l); Rt: 3,10 min.
Příklad 471 (obecný postup 12) ·· ·
355 • · · ··· ·· ··
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(izopropylmethylamino)piperidin-1-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z izopropylmethylpiperidin-4-ylaminu, dihydrochloridu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorfomiiátu; dimethylformamid jako rozpouštědlo, preparativní HPLC (metoda C) (77 %, světle žlutý olej). HPLC-MS m/z = 438,3 (M+l); Rt: 2,77 min.
Příklad 472 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (4-methoxyfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z /V-methyl-p-anisidinu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (61 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 419,2 (M+l); Rt: 4,67 min.
Příklad 473 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-methoxyfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-methoxy-/V-methylarninu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (63 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 419,2 (M+l); Rt: 4,75 min.
Příklad 474 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-karbamoyl-4-chlorfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 5-chlor-2-(methylamino)benzamidu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (31 %, světle žlutý olej). HPLC-MS m/z = 466,1 (M+l); Rt: 3,99 min.
Příklad 475 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-karbamoylfenyl)methylkarbamové • · ·
356
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-(methylamino)benzamidu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (57 %, světle žlutý olej). HPLC-MS m/z = 454,2 (M+Na); Rt: 3,66 min.
Příklad 476 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-chlorfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-chlor-A-methylanilinu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (48 %, světle žlutý olej). HPLCMS m/z = 423,1 (M+l); Rt: 4,98 min.
Příklad 477 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2,4-difluorfenyl)methylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2,4-difluor-A-methylanilinu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (37 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 425,1 (M+l); Rt: 4,90 min.
Příklad 478 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-(2-trifluormethoxyfenyl)karbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z A-methyl-2-(trifluormethoxy)anilinu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (49 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 473,2 (M+l); Rt: 5,18 min.
Příklad 479 (obecný postup 13)
4-(l, 1,3,3-Tetramethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z férc-oktylaminu a 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové, preparativní HPLC (metoda C) (26 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 383,5 (M+l); Rt: 4,67 min.
Příklad 480 (obecný postup 13)
357
4-[(2-Dimethylaminoethyl)methylkarbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z N,ΛζΑ'-trimethylethylendiaminu a 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové, preparativní HPLC (metoda C) (2 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 356,2 (M+l); Rt: 2,17 min.
Příklad 481 (obecný postup 13)
4-(Cyklopropylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklopropylmethylaminu a 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové. Surový produkt se používá bez dalšího čištění (100 %, polokrystalický olej). HPLC-MS m/z = 325,1 (M+l); Rt: 3,40 min.
Příklad 482 (obecný postup 13)
4-(Methylpyridin-3-ylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z methylpyridin-3-ylmethylaminu a 2,5-dioxopyrrolidin-1-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (metoda C) (48 %, čistý bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 376,2 (M+l);
Rt: 2,37 min.
Příklad 483 (obecný postup 13)
4-[(l/7-Benzimidazol-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Produkt uvedený v názvu se připraví z C-(17/-benzimidazol-2-yl)methylaminu a 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (metoda C) (8 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 401,1 (M+l); Rt: 2,56 min.
Příklad 484 (obecný postup 13)
4-[2-(4-Chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
358
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-(4-chlorfenyl)ethylaminu a 2,5-dioxopyrrolidin-l-ylesteru kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové. Surový produkt se podrobí preparativní HPLC (metoda C) (39 %, ne zcela bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 409,2 (M+l); Rt: 4,27 min.
Příklad 485
4-(3,3-Dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin- 1-karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 1-cyklopropylmethylpiperazinu (0,35 mmol) rozpuštěném v dichlormethanu (5 ml). Při teplotě místnosti se přidá 4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylchlorformiát (0,35 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a odpaří se do sucha a podrobí se preparativní HPLC (metoda C) (5 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 388,2 (M+l); Rt: 2,43 min.
Příklad 486
4-(3,3-Dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-hydroxymethylpiperidinu (0,35 mmol) a rozpustí se v dichlormethanu (5 ml). Při teplotě místnosti se přidá diizopropylethylamin (0,35 mmol) spolu s 4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylchlorformiátem (0,35 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a odpaří se do sucha a podrobí se preparativní HPLC (metoda C). (25 %, bílé krystaly). HPLC-MS m/z = 363,3 (M+l); Rt: 3,27 min.
Příklad 487
4-(3,3-Dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-pyridin-3 -ylmethylpiperazin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-pyridin-3-ylmethylpiperazinu rozpuštěném v dichlormethanu (5 ml). Při teplotě místnosti se přidá 4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylchlorformiát (0,35 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a odpaří se do sucha a podrobí se preparativní HPLC (metoda C) (88 %, světle žlutý olej). HPLC-MS m/z = 425,4 (M+l); Rt: 2,33 min.
359 • « ·· · · · · • · ·· «·· · ·· · • · · · · · *
Příklad 488
4-(3,3-Dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-l -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-(4-methoxybenzyl)piperazinu (0,35 mmol) se rozpustí se v dichlormethanu (5 ml). Při teplotě místnosti se přidá 4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylchlorformiát (0,35 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin a odpaří se do sucha a podrobí se preparativní HPLC (metoda C). (54 %, bezbarvý polokrystalický olej). HPLC-MS m/z = 454,3 (M+l); Rt: 2,78 min.
Pnklad 489
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylacetyl)piperazin-l-karboxylové
a) 4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester ferc-butylesteru kyseliny piperazin-1,4-dikarboxylové (obecný postup 18)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a 1-fórc-butoxykarbonylpiperazinu, výtěžek 59 % (rekrystalizováno z EtOAc/heptan 1:1). Bílé krystaly, t.t. 165 až 166 °C; Ή NMR (CDC13) δ 8,45 - 8,42 (m, 1H), 7,92 - 7,87 (m, podobný dd, 1H), 7,21 - 7,12 (AB systém, 4H), 7,03 - 6,98 (m, podobný d, 1H), 3,72 - 3,45 (široký m, 8H), 1,49 (s, 9H); 13C-NMR (CDC13) δ (ref. CDC13 77,00 ppm): 165,71, 154,56, 153,51, 150,21, 148,34, 145,43 (q, J = 4,4 Hz), 136,701 (q, J = 3 Hz), 123,65 (q, J = 271,5 Hz), 122,86, 122,24, 121,62 (q, J = 33 Hz), 11,20, 80,32, 44,38, 43,78, 44,6 - 42,3 (br), 28,36 ppm; IR (KBr) v 1722 (C=O), 1691 (C=O) cm'1.
b) Hydrochlorid 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylesteru kyseliny piperazin-1-karboxylové
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester fere-butylesteru kyseliny piperazin-1,4-dikarboxylové (0,12 g, 0,26 mmol) se míchá při teplotě 100 °C po dobu 10 minut ve směsi ethanolu (3 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (1 ml). Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se míchá s toluenem (10 ml) a odpaří se, poté se míchá s ethanolem a odpaří se do sucha a tak se získají bílé krystaly (0,10 g). Rekrystalizací z absolutního ethanolu se získá
360 : :-::::
··· 9 9 9 9 9 9 9 sloučenina uvedená v názvu. Bílé krystaly, 0,068 g (65 %); t.t. 279 až 282 °C (rozklad.); 'llNMR (DMSO) δ 9,62 (br, 2H, NH2+), 8,61 - 8,55 (m, 1H), 8,29 - 8,21 (m, podobný dd, 1H), 7,30 - 7,20 (m, 5H), 3,86 a 3,70 (široký s, 4H), 3,19 (široký s, 4H); 13C-NMR (DMSO) δ (ref DMSO 39,50 ppm): 165,51, 152,71, 149,98, 148,04, 145,20 (J = 4,4 Hz), 137,62 (J = 3,7 Hz), 123,87 (J = 271,5 Hz), 123,11, 123,39, 120,39 (J = 32,2 Hz), 111,80, 42,15 a široký signál částečně překryt signálem DMSO. IR (KBr) v 1731, 1709 (C=O) cm'1.
c) 4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylacetyl)piperazin-1-karboxylové
Triethylamin (0,026 ml) se při teplotě 0 °C přidá k míchanému roztoku hydrochloridu kyseliny (pyridin-2-yl)octové (0,033 g, 0,19 mmol) vDMF (2,5 ml). Přidá se 1-hydroxybenzotriazol obsahující 8 % vody (0,034 g) a poté hydrochlorid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (0,044 g) a směs se míchá po dobu 50 minut. Přidá se hydrochlorid 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylesteru kyseliny piperazin-l-karboxylové (0,070 g) ve směsi DMF (1 ml) a triethylaminu (0,032 ml) a míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan (10 ml) a vodu (10 ml). Organická fáze se promyje vodou (10 ml), suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se. Zbytek se trituruje směsí ether/petrolether v poměru 1:1 a (2 + 1 ml). Zbytek se suší a tak se získá sloučenina uvedená v názvu. Bílá pevná látka, t.t. 143 až 146 °C; HPLC-MS m/z: IR (KBr) v 1732 (C=O), 1643 (C=O).
Příklad 490 (obecný postup 15)
4- (5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-4-ylethyl)piperazin-1 -karboxylové
Hydrochlorid sloučeniny uvedené v názvu se připraví z 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu a l-(4-pyridin-2-ylethyl)piperazinu. Bílé krystaly, t.t. 268 až 271 °C (rozklad); IR (KBr) v 2680, 2579, 2456 (N '-H), 1731, 1713 (C=O) cm'1; HPLC-MS m/z: 473 (M+H) Rt = 2,3 min.
Příklad 491
5- Aminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
361 « · » · · · · • · · » · · · · · • · · · · · · · * ······ ·· · · · 9 9
Roztok 5-nitropyridin-2-ylesteru kyseliny methylfenylkarbamové (10,41 g, 38,1 mmol) v tetrahydrofuranu (100 ml) se hydrogenuje v Parrově zařízení mokrým 5 % paladiem na uhlí při tlaku vodíku 0,1406 MPa. Po dvou hodinách se roztok filtruje přes krátký polštářek Celitu, důkladně se promyje ethylacetátem a odpaří se ve vakuu a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (9,51 g, 103% výtěžek) ve formě hustého oleje, který stáním tuhne.
XH NMR (300MHz, CDC13): δ = 3,40 (široký s, 3H), 3,70 (široký s, 2H), 6,80 (široký d, 1H), 6,97 (dd, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,36 (m, 4H), 7,72 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 244 (M+H)+; Rt = 2,28 min.
Příklad 492
5-Benzensulfonylaminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Benzensulfonylchlorid (0,18 g, 1,00 mmol), rozpuštěný v malém množství dichlormethanu, se přidá po kapkách k míchanému roztoku 5-aminopyridin-2-ylesteru kyseliny methylfenylkarbamové (0,24 g, 1,00 mmol) a triethylaminu (0,10 g, 1,00 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po míchání po dobu 4 hodin se roztok extrahuje vodou a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs ethylacetát/heptan v poměru 40:60 a poté 50:50) atak se získá sloučenina uvedená v názvu (108 mg, 23% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
'H NMR (300MHz, CDCh): δ = 3,46 (široký s, 3H), 6,82 (široký s, 1H), 7,24 - 7,52 (m, 9H), 7,63 (m, 3H), 7,84 (široký s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 384 (M+H)+; Rt = 3,26 min.
Příklad 493
Kyselina 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanová
Roztok 5-aminopyridin-2-ylesteru kyseliny methylfenylkarbamové (243 mg, 1,00 mmol) a anhydridu kyseliny 3,3-dimethylglutarové (142 mg, 1,00 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Odpařením rozpouštědla se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě hustého oleje.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 386 (M+H)+; Rt = 2,76 min.
Příklad 494
362 ♦ · · ·
99 · · · · · • · · · · 9
99 9 • · • · · • ···
4,4-Dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H[l ,3 ']bipyridinyl-6 '-yl kyseliny piperidin-1 -karboxylové
1-Piperidinkarbonylchlorid (63 mikrol, 0,50 mmol) se přidá k roztoku 6'-hydroxy-4,4-dimethyl-4,5-dihydro-3H[l,3']bipyridinyl-2,6-dionu (117 mg, 0,50 mmol) aDABCO (56 mg, 0,50 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Po míchání po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti se přidá voda a roztok se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se suší nad síranem sodným, filtrují se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi ethylacetát/heptan a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (0,12 g, 69% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
rH NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,21 (s, 6H), 1,64 (s, 6H), 2,69 (s, 4H), 3,53 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,49 (dd, 1H), 8,09 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 346 (M+H)+; Rt = 3,12 min.
Příklad 495
Kyselina 2,2-dimethyl-/V-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3 -yl] sukcinamová
Roztok 5-aminopyridin-2-ylesteru kyseliny methylfenylkarbamové (0,49 g, 2,00 mmol) a anhydridu 2,2-dimethylsukcinamové (0,26 g, 2,00 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá sloučenina uvedená v názvu.
HPLC-MS (metoda A): m/z = 372 (M+H)+; Rt = 2,84 min.
Příklad 496
5-(3,3-Dimethyl-2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Směs thionylchloridu (0,726 ml, 10,00 mmol) a kyseliny 2,2-dimethyl-/V-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-yl]sukcinamové (0,74 g, 2,00 mmol) v dichlormethanu (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin. Rozpouštědlo a přebytečný thionylchlorid se odpaří ve vakuu. Surový produkt se opět rozpustí v dichlormethanu (25 ml) a přidá se pyridin (316 mg, 4,00 mmol). Roztok se extrahuje vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou sloupcovou chromatografií (SiO2, směs
363 • 9 99 9
9 9 9 •9 9 999 «99 9 9999
9 9 9 • 9 99 9 ethylacetát/heptan v poměru 50:50) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (490 mg, 69% výtěžek) ve formě bílé pevné látky.
’Η NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,43 (s, 6H), 2,74 (s, 2H), 3,45 (široký s, 3H), 7,14 (široký s,
1H), 7,26 (m, 1H), 7,38 (m, 4H), 7,76 (široký d, 1H), 8,39 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A):
m/z = 354 (M+H)+; Rt = 3,35 min.
Příklad 497
5-[3,3-Dimethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-oxopentanoylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Thionylchlorid (56 mikrolitrů, 0,78 mmol) se přidá k míchanému roztoku kyseliny 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanové (0,15 g, 0,39 mmol) v dichlormethanu (5 ml) a dvou kapek dimethylformamidu. Po míchání po dobu 10 minut se přidá JV-methylpiperazin (1 ml) a míchání pokračuje po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se opět rozpustí v dichlormethanu a extrahuje se vodou, suší se nad síranem sodným, filtruje se a odpaří se ve vakuu. Surový produkt se čistí filtrací přes krátkou kolonu (SÍO2, ethylacetát a poté aceton) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (93 mg, 51% výtěžek) ve formě hustého oleje.
*H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,11 (s, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,43 (m, 8H), 3,42 (široký s, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,74 (m, 2H), 7,00 (široký s, 1H), 7,38 (d, 4H), 8,21 (dd, 1H), 8,47 (d, 1H), 10,90 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 468 (M+H)+; Rt = 2,20 min.
Příklad 498
5- [3,3 -Dimethyl-4-(pyridin-3 -ylkarbamoyl)butyrylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Thionylchlorid (237 mikrolitrů, 3,27 mmol) se přidá k míchanému roztoku kyseliny 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanové (0,63 g, 1,63 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po míchání po dobu 10 minut se roztok rozdělí mezi 4 stejné části chloridu kyseliny. K jedné části se přidá 2-amínopyridin (0,5 ml) a po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se surový produkt čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (S1O2, ethylacetát a poté směs ethylacetát/aceton v poměru 90:10) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (105 mg, 56% výtěžek).
• · ·
364 • 4 4· • 4 · 4 4
4 4 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 444 44 44 'η NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,09 (s, 6Η), 2,36 (s, 2H), 2,38 (s, 2H), 3,44 (široký s, 3H), 6,95 (široký s, 1H), 7,26 (m, 2H), 7,38 (m, 4H), 8,05 (dd, 1H), 8,10 (dt, 1H), 8,30 (m, 2H), 8,67 (d, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 462 (M+H)+; Rt = 2,52 min.
4 4 4 4
4444
Příklad 499
5-(3,3-Dimethyl-5-morfolin-4-yl-5-oxopentanoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Thionylchlorid (237 mikrolitrů, 3,27 mmol) se přidá k míchanému roztoku kyseliny 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanové (0,63 g, 1,63 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po míchání po dobu 10 minut se roztok rozdělí mezi 4 stejné části chloridu kyseliny. K jedné části se přidá morfolin (0,5 ml) a po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se surový produkt čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (SiO2) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (117 mg, 63% výtěžek).
*H NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,11 (s, 6H), 2,44 (s, 4H), 3,42 (široký s, 3H), 3,59 (m, 2H), 3,70 (m, 6H), 7,00 (široký s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,38 (d, 4H), 8,21 (dd, 1H), 8,45 (d, 1H), 10,76 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 455 (M+H)+; Rt = 2,87 min.
Příklad 500
5-[4-(2-Dimethylaminoethylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyrylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarb amové
Thionylchlorid (237 mikrolitrů, 3,27 mmol) se přidá k míchanému roztoku kyseliny 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanové (0,63 g, 1,63 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Po míchání po dobu 10 minut se roztok rozdělí mezi 4 stejné části chloridu kyseliny. K jedné části se přidá Ά',Λ'-dimethylethylendiamin (0,5 ml) a po míchání po dobu 2 hodin při teplotě místnosti se surový produkt čistí mžikovou sloupcovou chromatografii (SiO2) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu (74 mg, 39% výtěžek).
Ή NMR (300MHz, CDC13): δ = 1,10 (s, 6H), 2,22 (s, 2H), 2,27 (s, 6H), 2,44 (m, 4H), 3,37 (m, 2H), 3,43 (široký s, 3H), 6,60 (široký t, 1H), 7,00 (široký s, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,38 (d, 4H), 8,21 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 10,70 (s, 1H); HPLC-MS (metoda A): m/z = 456 (M+H)+;
Rt = 1,93 min.
365
0000 000 0000 0 0 0 0
0 0 0 0 »♦ 0*0
Příklad 501 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methyl-(2-pyridin-4-ylethyl)amino]piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z methylpiperidin-4-yl-(2-pyridin-4-ylethyl)aminu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidají se 3 ekvivalenty diizopropylaminu, preparativní HPLC (metoda C) (15 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = 501,4 (M+l); Rt: 2,04 min.
Příklad 502 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylpyridin-4-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklopropylpiperidin-4-ylpyridin-4-ylmethylaminu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidají se 3 ekvivalenty diizopropylaminu, rozpouštědlo: dimethylformamid. Surová reakční směs se odpaří bez přidání kyseliny octové, preparativní HPLC (metoda C) (19 %, žlutý olej). HPLC-MS m/z - (M+l); Rt: 2,82 min.
Příklad 503 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[cyklopropyl-(2-fluorbenzyl)aminojpiperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklopropyl-(2-fluorbenzyl)piperidin-4-ylaminu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidají se 3 ekvivalenty diizopropylaminu, rozpouštědlo: dimethylformamid. Surová reakční směs se odpaří bez přidání kyseliny octové, preparativní HPLC (metoda C) (60 %, bezbarvý olej). HPLC-MS m/z = (M+l); Rt: 3,02 min.
Příklad 504 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1-karboxylové
366 ·· ·· ·· · • · · · · · · ♦ · ·· · · · · • · · · · ♦ · ♦ ·*·* • · · · · · · • e· 99 99 9
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklopropylpiperidin-4-ylpyridin-3-ylmethylaminu a
4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidají se 3 ekvivalenty diizopropylaminu, rozpouštědlo: dimethylformamid. Surová reakční směs se odpaří bez přidání kyseliny octové, preparativní HPLC (metoda C) (26 %, světle hnědá pevná látka). HPLC-MS m/z = (M+l) 513,3; Rt: 2,64 min.
Příklad 505 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylmethylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklopropylmethylpiperidin-4-ylpyridin-3-ylmethylaminu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidají se 3 ekvivalenty diizopropylaminu, rozpouštědlo: dimethylformamid. Surová reakční směs se odpaří bez přidání kyseliny octové, preparativní HPLC (metoda C) (47 %, ne zcela bílá pevná látka).
HPLC-MS m/z = (M+l) 513,3; Rt: 2,70 min.
Příklad 506 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylmethylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z cyklopropylmethylpiperidin-4-ylpyridin-4-ylmethylaminu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, přidají se 3 ekvivalenty diizopropylaminu, rozpouštědlo: dimethylformamid. Surová reakční směs se odpaří bez přidání kyseliny octové, preparativní HPLC (metoda C) (22 %, ne zcela bílá pevná látka).
HPLC-MS m/z = (M+l) 513,3; Rt: 2,70 min.
Příklad 507 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-hydroxypiperidin-l-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z l-piperidin-4-ylmethylpÍperidin-4-olu (uvolněný z odpovídajícího hydrochloridu standardním postupem) a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (reakce provedená ve směsi dichlormethanu a dimethylformamidu). K ochlazeným zlomkům obsahujícím produkt
367 φφ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φ φ • * φ φφφφ φφφ φφ φ uvedený v názvu se přidá 1,7 Μ HCI v ethylacetátu a frakce se odpaří do sucha (92 %, bílá pevná látka). HPLC-MS m/z = (M+l) 480,4; Rt: 2,38 min.
Příklad 508 (obecný postup 11)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-{3-[l-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl] propyl} piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-[4-(3-piperidin-4-ylpropyl)piperidin-l-yl]ethanolu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu. Reakční směs se odpaří, přidá se diethylether (30 ml) a produkt uvedený v názvu se izoluje filtrací, promyje se diethyletherem a suší se a tak se získá (67 %, bílá pevná látka. HPLC-MS m/z = (M+l) 536,2; Rt: 3,39 min.
Příklad 509 (obecný postup 12)
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 2-[4-(3-piperidin-4-ylpropyl)pÍperidin-l-yl]ethanolu a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C).
K frakcím obsahujícím produkt uvedený v názvu se přidá 1,7 M HCI v ethylacetátu a frakce se odpaří do sucha (65 %, bílá pevná látka). HPLC-MS m/z = (M+l) 464,1; Rt: 2,99 min.
Příklad 510 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l -ylester kyseliny methy 1-o-tolylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a methyl-o-tolylaminu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (40 %, olej).
HPLC-MS: m/z = 380,1 (M+23); Rt= 4,05 min.
Příklad 511 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové
368
9 9
9 · 9
9 999
9 9
9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a methyl-m-tolylaminu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (44 %, olej)·
HPLC-MS: m/z = 380,1 (M+23); Rt= 4,13 min.
Příklad 512 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-p-tolylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a methyl-p-tolylaminu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (55 %, olej)·
HPLC-MS: m/z = 380,1 (M+23); Rt- 4,13 min.
Příklad 513 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a 3-chlorfenylmethylaminu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (54%, olej).
HPLC-MS: m/z = 399,9 (M+23); Rt= 4,28 min.
Příklad 514 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a 3-fluorfenylmethylaminu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (51 %, olej).
HPLC-MS: m/z = 384,0 (M+23); Rt= 4,00 min.
Příklad 515 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-l-ylester kyseliny 4-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-l-karboxylové
369 • * *· ·· ·· ·* *· 9 4 9 4 4 • · · · ·· ·
4 4 4 9 4 4 9 9
4 4 9 4 4 4 4 9
4 4 9 9 4 44 4 9 49 4 • · • · · • ···
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a l-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazinu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (13 %, olej).
HPLC-MS: m/z = 468,1 (M+l); Rt= 4,38 min.
Příklad 516 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1-ylester kyseliny 2,6-dimethylmorfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a 2,6-dimethylmorfolinu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (11 %, olej).
HPLC-MS: m/z = 374,0 (M+23); Rt- 3,24 min.
Příklad 517 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1-ylester kyseliny thiomorfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a thiomorfolinu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (27 %, olej). HPLC-MS: m/z = 340,0 (M+l); Rt = 3,22 min.
Příklad 518 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1-ylester kyseliny 3,5-dimethylmorfolin-4-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a 3,5-dimethylmorfolinu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (15 %, olej)·
HPLC-MS: m/z = 352,0 (M+l); Rt= 3,17 min.
Příklad 519 (obecný postup 16)
4-Jodpyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-4-jodpyrazolu a piperidinu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (46 %, olej). HPLC-MS: m/z = 322,0 (M+l); Rt= 3,38 min.
• 4 ·
370
Příklad 520 (obecný postup 16)
2-Chlorimidazol-l-ylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-chlorimidazolu, hydrochloridu a methyl-o-tolylaminu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) (4 %, červený olej). HPLC-MS: m/z = 266,0 (M); Rt= 3,28 min.
Příklad 521 (obecný postup 16)
2- Chlorimidazol-l-ylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-2-chlorimidazolu, hydrochloridu a
3- fluorfenylmethylaminu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) (2 %, olej). HPLC-MS: m/z = 270,1 (M); Rt= 3,08 min.
Příklad 522
4- Jodfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku 4-jodfenolu (30 mmol) v CH2CI2 (100 ml) se při teplotě místnosti přidá /V-methyl-TV-fenylkarbamoylchlorid (27 mmol) a diizopropylethylamin (60 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se CH2CI2 (20 ml) a promyje se vodnou kyselinou citrónovou (5 %), vodným Na2CO3 a solankou. Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se a tak se získá surový produkt, který se čistí FC (Quad flash 40, směs EtOAc/heptan) a tak se získá 6,55 g (69 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle hnědých krystalů.
’H NMR (300MHz; CDCb): δ 3,38 (široký s, 3H), 6,88 (d, 2H), 7,22 - 7,46 (m, 5H), 7,62 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 354,0 (M+1); Rt = 4,54 min.
Příklad 523 (obecný postup 20)
4'-Trifluormethylbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-jodfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a kyseliny 4-trifluormethylfenylboronové. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan v poměru 1:9) (42 %, světle hnědé krystaly).
HPLC-MS: m/z = 372,1 (M+1); Rt = 5,19 min.
99 99 9
9 9 9 9 9
99 9 999 •9 999 9999
9 9 9 9 9 9
371
Příklad 524 (obecný postup 20)
4'-Trifluormethoxybifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-jodfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a kyseliny 4-trifluormethylfenylboronové. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan v poměru 1:9) (17 %, hnědý olej).
HPLC-MS: m/z = 388,1 (M+l); Rt = 5,27 min.
Příklad 525 (obecný postup 20)
4-Pyridin-3-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-jodfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a kyseliny pyridin-3-boronové. Surový produkt se čistí přípravným HPLC (Gilson) (5 %, hnědý olej).
^ NMR (300MHz; CDC13): δ 3,46 (široký s, 3H), 7,29 - 7,46 (m, 7H), 7,61 (d, 2H), 7,88 (dd, ÍH), 8,41 (d, ÍH), 8,78 (d, ÍH); HPLC-MS: m/z = 305,1 (M+l); Rt = 2,99 min.
Příklad 526 (obecný postup 20)
4-(5-Chlorthiofen-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-jodfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a kyseliny 5-chlor-2-thiofenboronové. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan v poměru 1:9) (53 %, růžové krystaly).
’H NMR (300MHz; CDC13): δ 3,43 (široký s, 3H), 6,87 (d, ÍH), 7,00 (d, ÍH), 7,13 (široký d, 2H), 7,26 - 7,48 (m, 7H); HPLC-MS: m/z = 344,0 (M+l); Rt = 5,16 min.
Příklad 527 (obecný postup 20)
4'-Benzylsulfamoylbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-jodfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a kyseliny 4-benzylsulfamoylbenzenboronové. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) (35 %, růžové krystaly).
HPLC-MS: m/z = 473,0 (M+l); Rt = 4,80 min.
372 • 9 9 9
9 9
99
9 9 9 • 9 9
9 Μ
9· ·
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9 9
Příklad 528
4-Styrylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Styren (1,2 mmol), A-methyldicyklohexylamin (1,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 mmol), Pd(P(tBu)3)2 (0,06 mmol) a 4-jodfenylester kyseliny methylfenylkarbamové (1,0 mmol) se pod dusíkem přidají do Schlenkovy zkumavky. Schlenkova zkumavka se evakuuje a pětkrát se opět naplní dusíkem. Poté se přidá dioxan (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 8 hodin. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 17% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů.
HPLC-MS: m/z = 330,1 (M+l); Rt = 5,08 min.
Příklad 529
4-Fenylethynylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Fenylacetylen (1,2 mmol), diizopropylamin (1,2 mmol), Cul (0,03 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 mmol), Pd(P(t-Bu)3)2 (0,06 mmol) a 4-jodfenylester kyseliny methylfenylkarbamové (1,0 mmol) se pod dusíkem přidají do Schlenkovy zkumavky. Schlenkova zkumavka se evakuuje a opět se pětkrát naplní dusíkem. Poté se přidá dioxan (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 8 hodin. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 41% výtěžku ve formě hnědého oleje.
HPLC-MS: m/z = 328,1 (M+l); Rt = 5,07 min.
Příklad 530
Methylester kyseliny 3-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]akrylové
Methylakrylát (1,2 mmol), /V-methyldicyklohexylamin (1,2 mmol), Pd2(dba)3 (0,03 mmol), Pd(P(t-Bu)3)2 (0,06 mmol) a 4-jodfenylester kyseliny methylfenylkarbamové (1,0 mmol) se pod dusíkem přidají do Schlenkovy tkumavky. Schlenkova zkumavka se poté evakuuje a pětkrát se opět naplní dusíkem. Poté se přidá dioxan (2 ml) a reakční směs se míchá při teplotě 70 °C po dobu 8 hodin. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash
373 ·» »· * · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · « • · · • · · 4» • · ···· • · · ·· *
12, směs EtOAc/heptan) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 70% výtěžku ve formě žluté pevné látky.
HPLC-MS: m/z = 312,1 (M+l); Rt = 4,19 min.
Příklad 531 (obecný postup 8)
5-Fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z l-hydroxy-5-fenylsulfanylpyrazolu a JV-methyl-JV-fenylkarbamoylchloridu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (80 %, olej).
YNMR (300MHz; CDC13): δ 3,36 (široký s, 3H), 6,47 (d, 1H), 7,16 - 7,32 (m, 10H), 7,40 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 326,0 (M+l); Rt = 4,42 min.
Příklad 532 (obecný postup 21)
4-(Toluen-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 8% výtěžku ve formě čistého oleje za použití toluensulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 397,1 (M+l); Rt = 4,13 min.
Příklad 533 (obecný postup 21)
4-(5-Pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 7% výtěžku ve formě oleje za použití 5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 466,1 (M+l); Rt = 4,23 min.
Příklad 534 (obecný postup 21)
4-( 1 -Methyl- l/7-imidazol-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 21% výtěžku ve formě krystalů za použití 1-methyl-l/7-imidazol-4-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 387,1 (M+l); Rt = 3,14 min.
374
Příklad 535 (obecný postup 21)
4-(2,5-Dichlorthiofen-3 -sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 2% výtěžku ve formě oleje za použití 2,5-dichlor thiofen-3-sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 458,6 (M+l); Rt = 4,38 min.
Příklad 536 (obecný postup 21)
4-(5-Chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 3% výtěžku ve formě oleje za použití 5-chlor-1,3 -dimethyl- l/Z-pyrazol-4-sulfonylchloridu j ako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 435,1 (M+l); Rt = 3,74 min.
Příklad 537 (obecný postup 21)
4-(5-Dimethylaminonaftalen-l-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 14% výtěžku ve formě oranžových krystalů za použití 5-dimethylaminonaftalen-1 -sulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 476,0 (M+l); Rt = 4,48 min.
Příklad 538 (obecný postup 21)
Methylester kyseliny 2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenylsulfamoyl]benzoové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 48% výtěžku ve formě žlutého oleje za použití methylesteru kyseliny 2-chlorsulfonylbenzoové jako arylsulfonylchloridu.
HPLC-MS: m/z = 441,1 (M+l); Rt = 4,19 min.
Příklad 539 (obecný postup 21)
4-(3,4-Difluorbenzensulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 1% výtěžku ve formě čirého oleje za použití 3,4-difluorbenzensulfonylchloridu jako arylsulfonylchloridu.
375
HPLC-MS: m/z = 419,1 (M+l); Rt = 4,23 min.
Příklad 540 (obecný postup 22 a 1)
4-Pyridin-2-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
4-Pyridin-2-ylmethylfenol se připraví podle obecného postupu PVe3 za použití pyridin-2-karboxaldehydu. Následnou karbamoylizací se za použití obecného postupu 1 (CH2CI2 se používá jako rozpouštědlo) získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (86 %, olej).
^ NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,40 (široký s, 3H), 4,14 (s, 2H), 7,04 - 7,12 (m, 4H), 7,21 7,26 (m, 3H), 7,32 - 7,40 (m, 4H), 7,55 (t, 1H), 8,52 (d, 1H).
Příklad 541 (obecný postup 22 a 1)
4-Pyridin-3-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
4-Pyridin-3-ylmethylfenol se připraví podle obecného postupu PVe3 za použití pyridin-3-karboxaldehydu. Následnou karbamoylizací se za použití obecného postupu 1 (CH2CI2 se používá jako rozpouštědlo) získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (50 %, olej).
'H NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,42 (široký s, 3H), 3,96 (s, 2H), 7,03 - 7,42 (m, 11H), 8,46 (d, 1H), 8,49 (d, 1H).
Příklad 542 (obecný postup 22 a 1)
4-(4-Trifluormethylbenzyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
4-(4-Trifluormethylbenzyl)fenol se připraví podle obecného postupu PVe3 za použití 4-trifluormethylbenzaldehydu. Následnou karbamoylizací se za použití obecného postupu 1 (CH2CI2 se používá jako rozpouštědlo) získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (92 %, olej).
Ή NMR (400MHz; CDC13): δ 3,42 (široký s, 3H), 4,00 (s, 2H), 7,06 (široký s, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 7H), 7,52 (d, 2H).
Příklad 543 (obecný postup 22 a 1)
4-Thiofen-3-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
376 • · · · ·· • »····· • · · · · · ··· ··· ·· ··
4-Thiofen-3-ylmethylfenol se připraví podle obecného postupu PVe3 za použití thiofen-3-kar boxaldehydu. Následnou karbamoylizací se za použití obecného postupu 1 (CH2CI2 se používá jako rozpouštědlo) získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (83 %, olej).
1H NMR (400MHz; CDCh): δ 3,42 (bs, 3H), 3,95 (s, 2H), 6,86 - 7,39 (m, 12H).
Příklad 544 (obecný postup 22 a 1)
4-Thiofen-2-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
4-Thiofen-2-ylmethylfenol se připraví podle obecného postupu PVe3 za použití thiofen-3-kar· boxaldehydu. Následnou karbamoylizací se za použití obecného postupu 1 (CH2Ch se používá jako rozpouštědlo) získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan) (83 %, olej).
'H NMR (400MHz; CDCh): δ 3,40 (široký s, 3H), 4,13 (s, 2H), 6,78 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,04 (široký d, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 7H), HPLC-MS: m/z = 324,1 (M+l); Rt = 4,82 min.
Příklad 545
4-[2-(Toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-l-karboxylové
N-Boc chráněný tyramin (10 mmol), triethylamin (10 mmol) a 3-[4-(terc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-karbonyl]-l-methyl-3//-imidazol-l-iumjodid (10 mmol) vMeCN (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Odpařením se odstraní acetonitril a surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 40, směs EtOAc/heptan v poměru 1:2) atak se získá 72 % 4-(2-terc-butoxykarbonylaminoethyl)fenylester kyseliny 4-ferc-butylsilanyloxypiperidin-l-karboxylové. Z toho produktu se odstraní chránící skupina mícháním s 3,2 M roztokem HCI v Et2O (50 ml) po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a následně se promyje etherem a tak se získá 91 % 4-(4-hydroxypiperidin-l-karbonyloxy)fenylamoniumchlorid ve formě pevné látky. Tato sloučenina se N-tosyluje jak je to uvedeno pro 4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové a tak se získá po čištění mžikovou chromatografií sloučenina uvedená v názvu v 26% výtěžku ve formě žlutých krystalů (Quad flash 12, CH2Cl2/MeOH 95:5).
• · · · · · · • · ·· · · · · ·· ·· · · · ·····
377
HPLC-MS: m/z = 391,0 (M+l); Rt = 3,04 min.
Příklad 546
4-[2-(5-Pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonyIamino)ethyl]fenyl kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
4-(4-Hydroxypiperidin-l-karbonyloxy)fenylamoniumchlorid (viz výše) se N-sulfonyluje jak je to popsáno pro 4-[2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové a tak se získá po čištění preparativní HPLC (Gilson) sloučenina uvedená v názvu v 59% výtěžku ve formě oleje.
HPLC-MS: m/z = 488,0 (M+l); Rt = 3,10 min.
Příklad 547
4-(5-Pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
N-Boc chráněný 4-aminofenol (10 mmol), triethylamin (10 mmol) a 3-[4-(ferc-butyldimethylsilanyloxy)piperidin-l-karbonyl]-l-methyl-3Z/-imidazol-l-iumjodid (10 mmol) vMeCN (25 ml) se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Odpařením se odstraní acetonitril a surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 40, EtOAc/heptan v poměru 1:2) a tak se získá 64 % 4-ferc-butoxykarbonylaminofenylesteru kyseliny 4-Zerc-butylsilanyloxypiperidin-1-karboxylové. Z této sloučeniny se odstraní chránící skupina mícháním s 3,2 M roztokem HCl v Et2O (50 ml) po dobu 3 hodin při teplotě místnosti a následně se promyje etherem a tak se získá 91 % 4-(4-hydroxypiperidin-l-karbonyloxy)fenylamoniumchloridu ve formě hygroskopické pevné látky. Tato sloučenina se N-sulfonyluje jak je to uvedeno pro 4[2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)ethyl] fenylester kyseliny methylfenylkarbamové a tak se získá po čištění preparativní HPLC (Gilson) sloučenina uvedená v názvu v 1% výtěžku ve formě krystalů.
HPLC-MS: m/z = 482,8 (M+l); Rt = 1,01 min.
Příklad 548
4-(2-(4-Aminobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové • · « • ··
378
4-[2-(4-Nitorbenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5 % paládium na uhlí a ethanol se míchají pod atmosférou vodíku při 0,101 MPa a teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Filtrací a odstraněním ethanolu se získá sloučenina uvedená v názvu v 94% výtěžku ve formě oleje.
HPLC-MS. m/z = 426,1 (M+l); Rt = 3,61 min.
Příklad 549
4-{2-[(Pyridin-3-karbonyl)amino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku kyseliny 3-pyridinkarboxylové (0,3 mmol), EDAC (0,36 mmol) a triethylaminu (0,36 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá A-hydroxybenzotriazol a 4-(2-aminoethyl)fenylester kyseliny A-methyl-A-fenylkarbamové ve formě své TFA soli (0,3 mmol). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a čistí se preparativní HPLC (Gilson) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 15% výtěžku ve formě oleje.
HPLC-MS: m/z = 376,1 (M+l); Rt = 3,01 min.
Příklad 550
4-[2-(2-Dimethylaminoacetylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku N, N-di methylgly činu, HCI (0,3 mmol), EDAC (0,36 mmol) a triethylaminu (1,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá A-hydroxybenzotriazol a 4-(2-aminoethyl)fenylester kyseliny A-methyl-A-fenylkarbamové ve formě své TFA soli (0,3 mmol). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a čistí se preparativní HPLC (Gilson) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 66% výtěžku ve formě oleje.
HPLC-MS: m/z = 356,4 (M+l); Rt = 2,09 min.
Příklad 551 (obecný postup 23)
2-(Toluen-4-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové jako sulfonamidu. Surový produkt se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan v poměru 2:3) (71 %, žlutý olej).
• · · · > · · <
I · · · » · · « » · · « ·· · · • · · • ····
379
HPLC-MS: m/z = 437,4 (M+l); Rt = 4,43 min.
Příklad 552
4-[4-(2-Pyrrolidin-1 -ylethoxy)benzyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K míchanému roztoku l-[2-(4-bromfenoxy)ethyl]pyrrolidinu (2,89 g, 10,7 mmol) v THF (30 ml) se po kapkách přidá během 5 minut 1,6 M roztok n-BuLi v hexanech (7 ml, 10,2 mmol) při teplotě -78 °C. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 15 minut a poté se přidá 4-trimethylsilyloxybenzaldehyd (2,08 g, 10,7 mmol). Směs se ohřeje na teplotu místnosti během 20 minut a uhasí se vodou. Extrakcí CH2CI2, sušením (MgSO-i), filtrací a odpařením se získá surový diarylmethanol, který se rozpustí v CH2C12 (30 ml) a míchá se s triethylsilanem (4 ml) a TFA (5 ml) po dobu 16 hodin při teplotě místnosti. Odpařením se získají 3,0 g (84 %) 4-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzyl]fenolu. Ten se karbamoyluje za použití obecného postupu 1 (CH2C12 se používá jako rozpouštědlo) a tak se získá po čištění preparativní HPLC (Gilson) produkt uvedený v názvu (35 %, olej).
HPLC-MS: m/z = 431,5 (M+l); Rt = 2,93 min.
Příklad 553 (obecný postup 24)
4-Pyridin-2-ylmethylfenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její hydrochlorid za použití 4-pyridin-2-ylmethylfenolu jako fenolu.
Ή NMR (300MHz; D2O): δ 1,50 (široký s, 2H), 1,90 (d, 2H), 3,04 - 3,27 (m, 2H), 3,78 - 4,08 (m, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,07 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,79 - 7,85 (m, 2H), 8,40 (dt, 1H), 8,55 (d, 1H).
Příklad 554 (obecný postup 24)
4-Pyridin-3 -ylmethylfenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její hydrochlorid za použití 4-pyridin-3-ylmethylfenolu jako fenolu.
• ·
380
99 · • 9 · 9 9 · 9
9 9· 9 9 9 9 * 99 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 ·9 99 9 ’η NMR (300MHz; D2O): δ 1,48 (široký s, 2Η), 1,90 (d, 2Η), 3,03 - 3,26 (m, 2H), 3,80 - 4,05 (m, 3H), 4,18 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,40 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,54 - 8,57 (m, 2H).
Příklad 555 (obecný postup 24)
4-(4-Trifluormethylbenzyl)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-(4-trifluormethylbenzyl)fenolu jako fenolu.
Ή NMR (300MHz; D2O): δ 1,43 - 1,55 (m, 2H), 1,76 - 1,88 (m, 2H), 3,10 - 3,29 (m, 2H), 3,79 - 3,94 (m, 5H), 6,97 (d, 2H), 7,08 (d, 2H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (d, 2H).
Příklad 556 (obecný postup 23)
2-[4-(2-Pyrrolidin-l-ylethoxy)benzensulfonyl]-l,2,3,4-tetrabydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-{2-[4-(2-pyrrolidin-l-ylethoxy)benzensulfonylamino]ethyl}fenylesteru jako sulfonamidu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) a izoluje se jako jeho TFA sůl (45 %, pěna).
HPLC-MS: m/z = 536,2 (M+l); Rt = 3,10 min.
Příklad 557
4-{2-[(l-Methylpiperidin-4-karbonyl)aminoJethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku kyseliny l-methylpiperidin-4-karboxylové (0,3 mmol), EDAC (0,36 mmol) a triethylaminu (1,0 mmol) v CH2C12 (10 ml) se přidá/V-hydroxybenzotriazol a 4-(2-aminoethyl)fenylester kyseliny 7V-methyl-/V-fenylkarbamové jako jeho TFA sůl (0,3 mmol). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a čistí se preparativní HPLC (Gilson) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 5% výtěžku ve formě oleje.
HPLC-MS: m/z = 396,4 (M+l); Rt = 2,03 min.
Příklad 558 (obecný postup 23)
0«
0
381
0* 00 0 0 0 00 0 0
0 0 0
00 • 0
0 0 0 0000
2-(3,4-Difluorbenzensulfo nyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinorm-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-(2-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)ethyljfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové jako sulfonamidu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) (24 %, olej).
HPLC-MS: m/z = 481,0 (M+23); Rt = 4,73 min.
Pnklad 559 (obecný postup 23)
-Methyl-2-(toluen-4-sulfonyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové jako sulfonamidu a acetaldehydu místo formaldehydu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) (22 %, hnědý olej). HPLC-MS: m/z = 451,5 (M+l); Rt = 4,43 min.
Příklad 560 (obecný postup 23)
2-[4-(4-Methylpiperazin-1 -yl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]ethyl}fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové jako sulfonamidu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) a izoluje se jako jeho TFA sůl (79 %, krystaly). HPLC-MS: m/z = 521,5 (M+l); Rt = 2,65 min.
Příklad 561 (obecný postup 23)
-Methyl-2-(4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví za použití 4-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]ethyl}fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové jako sulfonamidu a ·· ·· ·· • · · • ···
382 acetaldehydu místo formaldehydu. Surový produkt se čistí preparativní HPLC (Gilson) (12 %, hnědý olej).
HPLC-MS: m/z - 535,4 (M+l); Rt = 2,69 min.
Příklad 562
Kyselina 3,3-dimethyl-4-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylkarbamoyl}butanová
Roztok anhydridu kyseliny 3,3-dimethylglutarové (0,3 mmol), diizopropylethylaminu (0,30 mmol) a 4-(2-aminoethyl)fenylesteru kyseliny TV-methyl-TV-fenylkarbamové jako své TFA soli (0,3 mmol) v CH2CI2 (3 ml) se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Směs se promyje vodou a solankou, suší se a odpaří se a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 95% výtěžku ve formě oleje.
HPLC-MS. m/z = 413,2 (M+l); Rt = 3,20 min.
Příklad 563
4- {2- [4-(4-Methylpiperazin-1 -yl)benzoylamino]ethyl} fenylester kysel iny methylfenylkarbamové
K roztoku kyseliny 4-(4-methylpiperazino)benzoové (0,3 mmol), EDAC (0,36 mmol) a triethylaminu (1,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá A-hydroxybenzotriazol a 4-(2-amínoethyl)fenylester kyseliny TV-methyl-A-fenylkarbamové jako jeho TFA sůl (0,3 mmol). Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a čistí se preparativní HPLC (Gilson) a a po zpracování HCI v diethyletheru se získá sloučenina uvedená v názvu v 54% výtěžku ve formě svého kiystalického hydrochloridu.
HPLC-MS: m/z = 473,2 (M+l); Rt = 2,22 min.
Příklad 564
4-{2-[4-(4-Methylpiperazin-1 -ylmethyl)benzylamino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku kyseliny 4-(4-methylpiperazinyl)methylbenzoové (0,3 mmol), EDAC (0,36 mmol) a triethylaminu (1,0 mmol) v CH2CI2 (10 ml) se přidá A-hydroxybenzotriazol a 4-(2aminoethylfenylester kyseliny A-methyl-A-fenylkarbamové jako jeho TFA sůl (0,3 mmol) • » • · * · ·
Ί ’· ί ϊ '·· · · * *
383 :··:
... ..· ·· ·· ·· ·
Směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti a čistí se preparativní HPLC (Gilson) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 25% výtěžku ve formě svého krystalického hydrochloridu po působení HCI v diethyletheru.
HPLC-MS: m/z = 487,3 (M+l); Rt = 2,13 min.
Příklad 565
4-[2-(4,4-Dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok anhydridu kyseliny 3,3-dimethylglutarové (0,3 mmol), diizopropylethylaminu (0,30 mmol) a 4-(2-aminoethyl)fenylesteru kyseliny TV-methyl-TV-fenylkarbamové jako své TFA soli (0,3 mmol) CH2C12 (3 ml) se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti. Přidá thionylchlorid (3 mmol) a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Přidáním ethanolu (5 ml) a poté odpařením do sucha se získá surový produkt, který se čistí mžikovou chromatografií (Quad flash 12, směs EtOAc/heptan v poměru 1:1). Tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 23% výtěžku ve formě krystalků. Dále se izoluje ethylester kyseliny 3,3-dimethyl-4-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylkarbamoyl}butanové v 27% výtěžku ve formě oleje (viz charakterizaci níže).
Ή NMR (400MHz; CDCb): δ 1,04 (s, 6H), 2,47 (s, 4H), 2,79 (t, 2H), 3,42 (široký s, 3H),
3,97 (t, 2H), 7,03 (široký d, 2H), 7,21 - 7,28 (m, 3H), 7,33 - 7,41 (m, 4H).
HPLC-MS: m/z = 395,2 (M+l); Rt = 4,23 min.
Příklad 566
Ethylester kyseliny 3,3-dimethyl-4-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl] ethylkarbamoyl} butanové
Pro experimentální detaily, viz přípravu 4-(2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)ethyl]fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové.
JH NMR (400MHz; CDCb): δ 1,05 (s, 6H), 1,24 (t, 3H), 2,19 (s, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,80 (t, 2H), 3,42 (široký s, 3H), 3,50 (q, 2H), 4,1 (q, 2H), 6,53 (t, ÍH), 7,03 (široký d, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,26 (t, ÍH), 7,33 - 7,41 (m, 4H).
HPLC-MS: m/z = 441,2 (M+l); Rt = 4,11 min.
Příklad 567
4-Hydroxymethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku 4-hydroxymethylfenolu (10 mmol) a 4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO) (10 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se přidá A-methyl-A-fenylkarbamoylchloridu (10 mmol).
Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se CH2CI2 (20 ml) a promyje se 1M vodným HCI a solankou. Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se a tak se získá surový produkt, který se čistí FC (Quad flash 40 směs EtOAc/heptan v poměru 1:1) a tak se získá 2,18 g (85 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě oleje.
'HNMR (400MHz; CDCb): δ 1,70 (široký s, 1H), 3,40 (široký s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,08 (široký d, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 7H); HPLC-MS: m/z = 258,1 (M+l); Rt = 2,99 min.
Příklad 568
4-(2-Hydroxyethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K roztoku 4-(2-hydroxyethyl)fenolu (10 mmol) a 4-diazabicyklo[2,2,2]oktanu (DABCO) (10 mmol) v CH2CI2 (30 ml) se přidá V-methyl-jV-fenylkarbamoylchlorid (10 mmol). Reakční směs se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti, přidá se CH2C12 (20 ml) a promyje se 1M vodným HCI a solankou. Organická fáze se suší (MgSO4) a odpaří se a tak se získá 2,69 g (99 %) sloučeniny uvedené v názvu ve formě krystalů.
‘H NMR (400MHz; CDC13): δ 1,52 (široký s, 1H), 2,84 (t, 2H), 3,41 (široký s, 3H), 3,81 (t, 2H), 7,04 (široký d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,22 - 7,42 (m, 5H); HPLC-MS: m/z = 272,1 (M+l);
Rt - 3,17 min.
Příklad 569 (obecný postup 1)
4-(4-Dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Roztok 2-(dimethylamino)ethanolu (32 mmol) v hexanu (120 ml) se ochladí na -5 °C a přidá se n-BuLi (64 mmol). Po 30 minutách se přidá 4-(dimethylamin)pyridin (16 mmol) a červenooranžová směs se míchá po dobu další 1 hodiny. Roztok se ochladí na -78 °C a přidá se 4-(trimethylsilyloxy)benzaldehyd (40 mmol) rozpuštěný v hexanu (80 ml) a suspenze se zahřívá po dobu 20 minut na teplotu místnosti. Reakční směs se uhasí vodou a vodná fáze se promyje CH2C12. Vodná fáze se odpaří do sucha, přidá se Nal (96 mmol) a rozpustí se v MeCN (160 ml). Přidá se trimethylsilylchlorid (96 mmol) a míchá se po dobu 16 hodin při
385 teplotě místnosti. Fialová reakční směs se odpaří do sucha a působí se na ni vodným roztokem Na2SCb a pH se upraví na 8. Extrakcí s CH2CI2 se po odpaření získá 560 mg (15 %) mírně nečistého 4-(4-dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)fenolu ve formě žlutých krystalů. Ten se karbamoyluje za použití obecného postupu 1 (CH2CI2 se použije jako rozpouštědlo) a tak se získá produkt uvedený v názvu jako jeho hydrochlorid po čištění preparativní HPLC (Gilson) a působení HCI v Et2O (48 %, světle žluté krystaly).
HPLC-MS: m/z = 362,2 (M+l); Rt = 2,27 min.
Příklad 570 (obecný postup 25)
4-(4-Imidazol-1 -ylfenoxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 53% výtěžku ve formě žlutých krystalků za použití a 4-imidazol-l-ylfenolu. 'Η NMR (400MHz; CDCb): δ 3,42 (široký s, 3H), 5,08 (s, 2H), 7,03 (d, 2H), 7,12 - 7,42 (m, 15H), 7,77 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 400,1 (M+l); Rt = 2,62 min.
Příklad 571 (obecný postup 25)
4-[4-(2-Dimethylaminoethyl)fenoxymethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 52% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 4-(2-dimethylaminoethyl)fenolu. ‘li NMR (400MHz; CDCb): δ 2,85 (s, 6H), 2,98 - 3,02 (m, 2H), 3,17 - 3,21 (m, 2H), 3,42 (široký s, 3H), 5,02 (s, 2H), 6,90 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,25 - 7,43 (m, 7H); HPLCMS: m/z = 405,2 (M+l); Rt = 2,91 min.
Příklad 572 (obecný postup 25)
4-(Pyrazol-l-yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 79% výtěžku ve formě oleje za použití a 1-hydroxypyrazolu. 'Η NMR (400MHz; CDCb): δ 3,42 (široký s, 3H), 5,26 (s, 2H), 6,03 (t, 1H), 6,95 (dd, 1H), 7,11 (široký s, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 8H); HPLC-MS: m/z = 324,1 (M+l); Rt = 3,58 min.
Příklad 573 (obecný postup 25)
4-(Imidazol-l-yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
386
• · • · · · ·· · · · · • · · · · · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 87% výtěžku ve formě pevné látky za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 1-hydroxyimidazolu, hydrochloridu. *H NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,42 (široký s, 3H), 5,21 (s, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,16 - 7,45 (m, 10H), 8,28 (široký s, 1H); HPLC-MS: m/z - 324,1 (M+l); Rt = 1,92 min.
Příklad 574 (obecný postup 25)
4-(2-Oxo-2Z/-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 29% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-hydroxypyridinu. Kromě toho se izoluje 50 % izomerického 4-[2-(pyridin-2-yloxy)ethyl]fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové, viz charakterizaci níže. JH NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,05 (t, 2H),
3,41 (široký s, 3H), 4,14 (s, 2H), 6,08 (t, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 7,02 (široký s, 2H), 7,10 (d, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 6H); HPLC-MS: m/z - 349,2 (M+l); Rt = 3,04 min.
Příklad 575 (obecný postup 25)
4-[2-(Pyridin-2-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 50% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-hydroxypyridinu. Kromě toho se izoluje 29 % izomerického 4-(2-oxo-2//-pyridin-l-ylmethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové, viz charakterizaci výše. 'H NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,08 (t, 2H),
3,41 (široký s, 3H), 4,49 (s, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,88 (dd, 1H), 7,05 (široký d, 2H), 7,22 - 7,42 (m, 7H), 7,61 (dt, 1H), 8,18 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 349,2 (M+l); Rt = 3,97 min.
Příklad 576 (obecný postup 25)
4-[2-(4-Imidazol-l-ylfenoxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 62% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 4-imidazol-l-ylfenolu.
387 .:. .:. ·..··.. ·· · ‘li NMR (400MHz; CDC13): δ 3,11 (t, 2Η), 3,42 (široký s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,00 - 7,10 (ni, 5H), 7,25 - 7,42 (m, 9H), 7,52 (s, 1H), 8,81 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 414,2 (M+l); Rt = 2,73 min.
Příklad 577 (obecný postup 25)
4-{2-[4-(2-Dimethylaminoethyl)fenoxy]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 92% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 4-(2-dimethylaminoethyl)fenolu.
HPLC-MS: m/z = 419,2 (M+l); Rt = 2,77 min.
Přiklad 578 (obecný postup 25)
4-[2-(Pyrazol-1 -yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 62% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 1-hydroxypyrazolu.
NMR (400MHz; CDC13): δ 3,02 (t, 2H), 3,42 (široký s, 3H), 4,50 (t, 2H), 6,16 (t, 1H), 7,05 (široký d, 2H), 7,20 - 7,41 (m, 9H); HPLC-MS: m/z = 338,2 (M+l); Rt = 3,74 min.
Příklad 579 (obecný postup 25)
4-[2-(Imidazol-1 -yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 79% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 1-hydroxyimidazohydrochloridu. *H NMR (400MHz; CDC13): δ 3,06 (t, 2H), 3,42 (široký s, 3H), 4,52 (t, 2H), 7,08 - 7,42 (m, 11H), 8,53 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 338,2 (M+l); Rt = 2,18 min.
Příklad 580 (obecný postup 1)
4-(5-Methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
K míchanému roztoku 2-brom-5-methylpyridinu (3,45 g, 20 mmol) v THF (10 ml) se po kapkách přidá během 10 minut 1,6M roztok v hexanech n-BuLi (12 ml, 19,2 mmol) při
388 teplotě -78 °C. Směs se míchá při teplotě -78 °C po dobu 2 minut a poté se přidá 4-trimethylsilyloxybenzaldebyd (4,2 g, 21,6 mmol) rozpuštěný v THF (10 ml). Směs se zahřeje na -40 °C a uhasí se vodou. pH vodné fáze se upraví na 7, čímž vznikne sraženina 4-[hydroxy(5-methylpyridin-2-yl)methyl]fenolu. Ta se izoluje filtrací a tak se získá 1,13 g (27 %) 4[hydroxy(5-methylpyridin-2-yl)methyl]fenolu ve formě krystalů. Tento meziprodukt se rozpustí v CH2CI2 (15 ml) a míchá se s triethylsilanem (4 ml) a TFA (5 ml) po dobu 16 hodin při teplotě 50 °C. Odpařením se získá 99 % 4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenolu ve formě hygroskopické pevné látky. Tato látka se karbamoyluje za použití obecného postupu 1 (CH2CI2 se použije jako rozpouštědlo a A-fenyl-A-methylkarbamoylchloridu) a tak se získá 99 % produktu uvedeného v názvu jako jeho krystalický hydrochlorid po čištění mžikovou chromatografii (Quad flash 12, EtOAc/heptan) a působení HCI v Et2O.
Ή NMR (400MHz; CDCb): δ 2,50 (s, 3H), 3,41 (široký s, 3H), 4,57 (s, 2H), 7,10 (široký s, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 8H), 8,00 (dd, 1H), 8,46 (široký s, 1H); HPLC-MS: m/z - 333,1 (M+l); Rt = 2,60 min.
Příklad 581 (obecný postup 24)
4-(5-Methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její hydrochlorid za použití 4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenolu jako fenolu.
’H NMR (300MHz; CDC13): δ 1,57 - 1,67 (m, 3H), 1,95 (d, 2H), 2,51 (s, 3H), 3,21 - 3,40 (m, 2H), 3,90 - 4,05 (m, 3H), 4,58 (s, 2H), 7,11 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,02 (d, 1H), 8,48 (široký s, 1H).
Příklad 582 (obecný postup 25)
4-(4-Oxo-4//-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 33% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 4-hydroxypyridinu. JH
NMR (400MHz; CDCb): δ 3,43 (široký s, 3H), 4,92 (s, 2H), 6,43 (d, 2H), 6,43 (d, 2H), 7,17 (široký s, 4H), 7,22 - 7,42 (m, 9H); HPLC-MS: m/z = 335,0 (M+l); Rt = 2,55 min.
Příklad 583 (obecný postup 25)
389 ♦ · · • · ♦ • · · · • · »·· • · · • · ·
4-[2-(Pyridin-3-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu mírně kontaminovaná tributylfosfinoxidem se připraví v 80% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 3-hydroxypyridinu.
Ή NMR (400MHz; CDC13): δ 3,11 (t, 2H), 3,42 (široký s, 3H), 4,23 (t, 2H), 7,07 (široký d, 2H), 7,24 - 7,41 (m, 9H), 8,29 (široký s, 1H), 8,40 (široký s, 1H); HPLC-MS: m/z = 349,2 (M+1); Rt = 2,87 min.
Příklad 584 (obecný postup 25)
4-(2-Oxo-2Z/-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 66% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-hydroxypyridinu. !H NMR (400MHz; CDCb): δ 3,42 (široký s, 3H), 5,12 (s, 2H), 6,13 (t, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,10 (široký s, 2H),
7,22 - 7,41 (m, 9H); HPLC-MS: m/z = 335,2 (M+1); Rt = 2,97 min.
Příklad 585 (obecný postup 25)
4-(Pyridin-3-yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 43% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 3-hydroxypyridinu. ιΗ NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,44 (široký s, 3H), 5,12 (s, 2H), 7,17 (široký s, 2H), 7,27 - 7,46 (m, 9H), 8,29 (široký s, 1H); HPLC-MS: m/z = 335,0 (M+1); Rt = 2,74 min.
Příklad 586 (obecný postup 26)
4-[2-(2,5-Dioxopyrrolidin-1 -yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 85% výtěžku ve formě krystalů za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a sukcinimidu. 3H NMR (400MHz;
CDCI3): δ 2,65 (s, 4H), 2,86 (t, 2H), 3,41 (široký s, 3H), 3,72 (t, 2H), 7,04 (široký d, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,26 - 7,42 (m, 5H); HPLC-MS: m/z = 353,2 (M+1); Rt = 3,17 min.
Příklad 587 (obecný postup 26)
4-(2-(1,3-Dioxo-l,3-dihydropyrrolo[3,4-]pyridin-2-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 58% výtěžku ve formě krystalů za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 3,4-pyridindikarboximidu. ’ί ΐ NMR (400MHz; CDC13): δ 2,98 (t, 2H), 3,40 (široký s, 3H), 3,93 (t, 2H), 7,05 (široký d, 2H), 7,20 7.42 (m, 7H), 7,73 (dd, 1H), 9,06 (d, 1H), 9,12 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 402,1 (M+l); Rt = 3,56 min.
Příklad 588 (obecný postup 26)
4-( 1 -Methyl- l//-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 22% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-merkapto-l-methylimidazolu. *H NMR (400MHz; CDCb): δ 3,34 (s, 3H), 3,40 (široký s, 3H), 4,30 (s, 2H), 6,98 (široký s, 2H), 7,08 - 7,11 (m, 3H), 7,27 - 7,42 (m, 5H), 7,48 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 354,1 (M+l); Rt = 2,12 min.
Příklad 589 (obecný postup 26)
4-Tetrazol-l-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 6% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a tetrazolu. ’H NMR (400MHz; CDCb): δ
3.42 (široký s, 3H), 5,57 (s, 2H), 7,17 (široký s, 2H), 7,26 - 7,42 (m, 7H), 8,52 (s, 1H); HPLCMS: m/z = 332,0 (M+23); Rt = 3,24 min.
Příklad 590 (obecný postup 26)
4-(2,5-Dioxopyrrolidin-1 -ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 57% výtěžku ve formě béžových krystalů za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a sukcinimidu. 1II NMR (400MHz; CDCb): δ 2,68 (s, 4H), 3,41 (široký s, 3H), 4,60 (s, 2H), 7,04 (široký d, 2H), 7,23 7,41 (m, 7H); HPLC-MS: m/z = 339,1 (M+l); Rt = 3,40 min.
·· ·· ·· ·
391 • fefefe « ·«· * · fefe · · · fe · · · fefefefe · · · • · fefe · · ·
Příklad 590 (obecný postup 26)
4-[2-(2-Thioxo-2//-pyridin- l-yl)ethy 1] feny tester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 25% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-merkaptopyridinu. HPLC-MS: m/z = 365,2 (M+l); Rt = 4,08 min.
Příklad 591 (obecný postup 26)
4-( 1,3-Dioxo-1,3 -dihydropyrrolo[3,4]pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 21% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 3,4-pyridindikarboximidu. ’HNMR (400MHz; CDC13): δ 3,40 (široký s, 3H), 4,82 (s, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,22 - 7,44 (m, 8H), 7,73 (d, 1H), 9,04 (d, 1H), 9,12 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 388,0 (M+l); Rt = 3,80 min.
Příklad 592 (obecný postup 26)
4-[l,2,4]Triazol-l-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 27% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 1,2,4-triazolu. ’ h NMR (400MHz; CDC13): δ 3,42 (široký s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,15 (široký d, 2H), 7,26 - 7,43 (m, 7H), 8,10 (s, 1H), 8,38 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 309,1 (M+l); Rt = 2,74 min.
Příklad 593 (obecný postup 26)
4-(2-Thioxo-2//-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 14% výtěžku ve formě oleje za použití 4-hydroxymethylfenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-merkaptopyridinu. HPLC-MS: m/z = 351,1 (M+l); Rt = 3,95 min.
Příklad 594 (obecný postup 26)
4-[2-(l-Methyl-l//-imidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]fenyl ester kyseliny methylfenylkarbamové • 4
4· 4 444
392
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 37% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-merkapto-l-methylimidazolu. NMR (400MHz; CDC13): δ 3,01 (t, 2H), 3,40 (široký s, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,64 (t, 2H), 6,92 (široký d, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,26 - 7,43 (m, 6H); HPLC-MS: m/z =
368,2 (M+l); Rt = 2,30 min.
Příklad 595 (obecný postup 26)
4-(2-Tetrazol-l-ylethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 10% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a tetrazolu. NMR (400MHz; CDCI3): δ 3,19 (t, 2H), 3,40 (široký s, 3H), 3,47 (s, 1H), 4,61 (t, 2H), 6,98 - 7,07 (m, 4H), 7,25 - 7,42 (m, 5H), 8,26 (s, 1H); HPLC-MS: m/z = 324,1 (M+l); Rt = 3,36 min.
Příklad 596 (obecný postup 26)
4-[2-(Pyrimidin-2-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 24% výtěžku ve formě světle žlutých krystalů za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 2-hydroxypyrimidinu. NMR (400MHz; CDC13): δ 3,11 (t, 2H), 3,42 (široký s, 3H), 4,54 (t, 2H), 6,93 (t, 1H), 7,05 (d, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 7H), 8,51 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 350,2 (M+l); Rt = 2,86 min.
Příklad 597 (obecný postup 26)
4-[2-(Pyridin-4-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 5% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 4-merkaptopyridinu. NMR (400MHz; CDC13): δ 3,07 (t, 2H), 3,36 (t, 2H), 3,44 (široký s, 3H), 7,06 (široký d, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,25 - 7,43 (m, 7H), 8,51 (d, 2H); HPLC-MS: m/z = 365,2 (M+l); Rt = 2,53 min.
Příklad 598 (obecný postup 12)
393 • · ·« ·· • · · • 99
9 9
9 9 9
99
9
9 9
9 9 9
9 999
9 9 »
4-(5-Trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-aminofenyl)piperidin-1 -karboxylové
Produkt uvedený v názvu se připraví z 4-(3-aminofenyl)piperidinu (uvolněný z odpovídajícího hydrochloridu běžným postupem) a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylchlorformiátu, preparativní HPLC (metoda C) (reakce provedená ve směsi dichlormethanu a dimethylformamidu, 5:3). K ochlazeným frakcím obsahujícím produkt uvedený v názvu se přidá 1,7 M HCI v ethylacetátu a frakce se odpaří do sucha (7 %, světle žlutá pevná látka). HPLC-MS m/z = (M+l) 458,0; Rt: 3,09 min.
Příklad 599 (obecný postup 26)
4-[2-(l-Pyridin-3-yl-lZ/-imidazol-2-ylsulfanyl)ethytJfenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví jako její TFA sůl v 5% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a 3-(2-thÍo-lJ7-imidazol-l-yl)pyridinu. NMR (400MHz; CDC13): δ 2,95 (t, 2H), 3,42 (široký s, 2H), 3,56 (t, 3H), 6,98 (široký d, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 5H), 7,48 (d, 1H), 7,53 (dd, 1H), 7,70 (ddd, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,77 (dd, 1H); HPLC-MS: m/z = 431,2 (M+l); Rt = 2,79 min.
Příklad 600 (obecný postup 26)
4-(2-(1,3-Dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v 39% výtěžku ve formě oleje za použití 4-(2-hydroxyethyl)fenylesteru kyseliny methylfenylkarbamové a izoindol-l,3-dionu. NMR (400MHz; CDC13): δ 2,98 (t, 2H), 3,41 (široký s, 2H), 3,89 (t, 3H), 7,04 (široký d, 2H), 7,20 - 7,40 (m, 7H), 7,68 - 7,71 (m, 2H), 7,80 - 7,83 (m, 2H); HPLC-MS: m/z = 401,1 (M+l); Rt = 4,41 min.
Příklad 601
4-(5-Methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-fenylpiperidin-l-karboxylové • φ φφ φ φ φ φφ φ φ φ φ φ φφ φφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ
394 • φ φφφ
Κ roztoku 4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenolu (0,8 mmol) připravenému jak je uvedeno výše a ethyldiizopropylaminu (1,5 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se při teplotě -30 °C přidá trichlormethylchlorformiát (1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě -30 °C po dobu 10 minut a při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří do sucha a opět se rozpustí v CH2CI2 (5 ml) a ochladí se na 0 °C a poté se přidá 4-fenylpiperidin (1,5 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, odpaří se a tak se získá surový produkt, který se čistí FC (Quad flash 40 CH2Cl2:Et2O:heptan:Et3N 1:1:2:0,25 —>1:1:1:0.25) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 28% výtěžku ve formě oleje.
'Η NMR (400MHz; CDC13): δ 1,70 - 1,80 (m, 2H), 1,91 (široký d, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,72 (tt, 1H), 2,94 (široký t, 1H), 3,08 (široký t, 1H), 4,10 (s, 2H), 4,42 (široký s, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,06 (d, 2H), 7,21 - 7,26 (m, 5H), 7,32 (d, 2H), 7,38 (dd, 1H), 8,37 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 387,2 (M+l); Rt = 2,95 min.
Příklad 602
4-(5-Methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-1 -karboxylové
K roztoku 4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenolu (0,8 mmol) připravenému jak je uvedeno výše a ethyldiizopropylaminu (1,5 mmol) v CH2CI2 (5 ml) se při teplotě -30 °C přidá trichlormethylchlorformiát (1,0 mmol). Roztok se míchá při teplotě -30 °C po dobu 10 minut a při teplotě zpětného toku po dobu 2 hodin. Roztok se odpaří do sucha a opět se rozpustí v CH2CI2 (5 ml) a ochladí se na 0 °C a poté se přidá 4-(4-methoxyfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (1,5 mmol). Roztok se míchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin, odpaří se a tak se získá surový produkt, který se čistí FC (Quad flash 40 CH2Cl2.Et2O:heptan:Et3N 1:1:2:0,25 —> 1:1:1:0,25) a tak se získá sloučenina uvedená v názvu v 10% výtěžku ve formě bezbarvých krystalů.
Ή NMR (400MHz; CDC13): δ 2,30 (s, 3H), 2,60 (široký s, 2H), 3,75 - 3,88 (m, 5H), 4,12 (s, 2H), 4,20 (široký s, 1H), 4,30 (široký s, 1H), 5,98 (široký s, 1H), 6,88 (d, 2H), 7,00 (d, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 8,38 (d, 1H); HPLC-MS: m/z = 415,3 (M+l); Rt = 2,95 min.
Farmakologické metody
395 • φ • Φ ·· φφ · • φ · φ φ φ φ φ φ Φ· φφφφ • φ φ · φ φ φ φφφφφ •ΦΦΦ φ φ φ φ φφ φφ φφ φ
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou hodnotit in vitro na svoji účinnost a sílu inhibovat HSL a toto hodnocení se může provést jak je popsáno dále
Zkoušky
Lipáza senzitivní vůči hormonu
Materiály
Lipázu senzitivní vůči hormonu poskytl Dr. Cecilia Holm od Lund University Švédsko nebo byla získána a čištěna Novo Nordisk (NN) za použití reakčních činidel a postupů použitých Dr. Holmem. Použily se následující substráty: 3H-značený triolein (TO) od Amersham, Buckinghamshire, U.K. kat. č. TRA191; 5-20 Ci/mmol rozpuštěný v toluenu, triolein (Sigma, kat. č. T-1740), triacylglycerid značený fluorchromem (2-[12-(7-nitrobenzo[l,2,5]oxadiazol-4-ylamino)dodekanoyloxy]-l-czs-oktadec-9-enoyloxymethylethylester) cz.s-oktadec-9-enové kyseliny) připravený Novo Nordisk (NN) obvyklými způsoby a l,3-(di[3H]-stearin), 2-(PEGBiotin)glycerol připravený ve spolupráci s Amersham Pharmacia Biotech, UK a popsaný ve WO 01/073442. Fosfatidylcholin (PC) a fosfatidylinositol (Pl)jsou od Sigma (StLuis MO kat. č. P-3556 aP-5954). Všechny ostatní reakční složky jsou komerčního stupně a jsou získány z různých komerčních zdrojů.
Metody
3180.1: Zkouška pro stanovení inhibitoru. Hodnoty IC50.
Lipidová emulze s 3H-Trioleinem a fosfolipidem se použije jako substrát se standardní koncentrací vysoce čištěné HSL. Jako produkční receptor se přidá BS A. Substrát se připraví následujícím způeobem:
μΐ PC: PI (20 mg/ml roztoku PC:PI 3:1 připraveném v chloroformu) + 128 μΐ studeného TO + 15 μΐ 3H-TO se smísí a poté se odpaří pod mírným proudem N2 a poté se zpracuje 20 až 30 minut v Speedvac, aby došlo k odstranění zbytku rozpouštědla.
Sloučenina a HSDL se inkubují 30 minut při 25 °C před přidáním substrátu. Reakce se zastaví po 30 minutách při 25 °C přidáním směsi methanolu, chloroformu a heptanu při vysokém pH. Vzniklý produkt se oddělí od substrátu fázovou separací.
Standardní koncentrace sloučenin jsou 100 μΜ, 20 μΜ, 4 μΜ, 0,8 μΜ, 0,16 μΜ a 0,032 μΜ (koncentrace vzorku).
»9 ·· ·* 9
9 9 9 9 9 9 « · ·· · 9 9 9
4 4 4 4 4 4 4 444
9 9 9 9 9 9
44 44 4
396 • ·
Výsledky se udávají jako hodnoty IC50 po 4 PL proloženi získaných dat aktivity.
3180.2: Zkouška na stanovení procentové inhibice sloučeninou při 10 μΜ koncentraci Lipidová emulze s 3H-Trioleinem a fosfolipidem se použije jako substrát se standardní koncentrací vysoce čištěné HSL. Jako produkční receptor se přidá BSA, Substrát se připraví následujícím způeobem:
μΐ PC: PI (20 mg/ml roztoku PC:PI 3:1 připraveném v chloroformu) + 128 μΐ studeného TO + 15 μΐ 3H-TO se smísí a poté se odpaří pod mírným proudem N2 a poté se zpracuje 20 až 30 minut v Speedvac, aby došlo k odstranění zbytku rozpouštědla.
Sloučenina a HSDL se inkubují 30 minut při 25 °C před přidáním substrátu. Reakce se zastaví po 30 minutách při 25 °C přidáním směsi methanolu, chloroformu a heptanu při vysokém pH. Vzniklý produkt se oddělí od substrátu fázovou separací.
Výsledky se udávají jako procentová aktivita vzhledem k neinhibovanému vzorku (žádná sloučenina.
3190.1: Zkouška na stanovení procentové inhibice lipázy sensitivní vůči hormonu sloučeninou při 10 μΜ koncentraci vzorku.
Lipidová emulze s triacylglyceridem značeným fluorochromem a fosfolipidem se použije jako substrát se standardní koncentrací vysoce čištěné HSL (12 μg/ ml výchozí koncentrace, odpovídající 600 ng/ml finální koncentrace). Jako produkční receptor se přidá BSA. Přenos fluorchromu z lipidové fáze do vodní (BSA) fáze mění fluorescentní vlastnosti fluorchromu. Tyto změny mohou být monitorovány na fluorimetru s excitační vlnovou délkou 450 nm a emisní vlnovou délkou 545 nm.
Sloučenina a HSL (20 μΐ sloučeniny, 10 μΐ enzymu a 70 μΐ PED-BSA pufru) se preinkubuje po dobu 30 minut při 25 °C před přidáním substrátu (100 μΐ). Množství vzniklého produktu se měří po 120 minutách inkubace při 37 °C.
Výsledky se udávají jako procento aktivity vzhledem k neinhibovanému vzorku (žádná sloučenina).
3190.2: Zkouška na stanovení hodnoty IC50 pro inhibici citlivosti lipázy vůči hormonu sloučeninou. Standardní koncentrace sloučeniny jsou 100 μΜ a 5-násobné zředění (počáteční koncentrace odpovídá 10 μΜ finální koncentraci a 5-násobku).
397 • 9 99 · • 9 9 9 9 9
99 9 999 • 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9
99 99 9
Lipidová emulze s triacylglyceridem značeným fluorochromem a fosfolipidem se použije jako substrát se standardní koncentrací vysoce čištěné HSL (12 pg/ ml výchozí koncentrace, odpovídající 600 ng/ml finální koncentrace). Jako produkční receptor se přidá BSA. Přenos fluorchromu z lipidové fáze do vodní (BSA) fáze mění fluorescentní vlastnosti fluorchromu. Tyto změny mohou být monitorovány na fluorimetru s excitační vlnovou délkou 450 nm a emisní vlnovou délkou 545 nm.
Sloučenina a HSL (20 μΐ sloučeniny, 10 pl enzymu a 70 μΐ PED-BSA pufru) se preinkubuje po dobu 30 minut při 25 °C před přidáním substrátu (100 μΐ). Množství vzniklého produktu se měří po 120 minutách inkubace při 37 °C.
Výsledky se udávají jako hodnoty IC50 po 4 PL proložení získaných dat aktivity.
2848.2: Tato vysokoobjemová screeningová zkouška používá p-nitrofenylbutyrát (p-NPB) jako substrát pro HSL. HSL štěpí p-NPB a reakce se monitoruje jako zvýšení koncentrace pnitrofenolu (P-NP). p-NP může být monitorován jako zvýšení absorbance při 405 nM. Reakce se provádí při teplotě místnosti po dobu 20 minut. Děj se nezastaví, ale místo UV-absorbance se měří ve stanovenou dobu (20 minut). V důsledku autohydrolýzy substrátu se reakce zaznamenává při t = 0 až t = 20 minut a zvýšení v Abs se počítá jako diference mezi dvěma odečítáními. Jestliže je přítomna sloučenina která inhibuje HSL, dochází k relativnímu snížení UV-absorbance.
% Účinnosti (% inhibice) = (S-S0Účinn.)/SmaxÚčinn.-S0Účinn.) x 100 kde S = signál v UV-abs, SOÚčinn. = samotný zkušební pufr, SmaxÚčinn. = zkušební pufr s inhibitorem lipázy
2898.2: Tato metoda je enzymová zkouška založená na SPA (scintilační proximitní zkouška) částicích. Substrát, l,3-(di-[3H]-stearin), 2-(PEG-Biotin)-glycerol, se označí 3H jak v části mastné kyseliny, tak triglyceridu. Třetí část triglyceridu je Biotin vázaný na PEG. Substrát se váže přes Biotin na sterptavidin v částicích SPA a proximita mezi radioaktivním tritiem v části stearové kyseliny a SPA částici vede k emisi světla z částic SPA. Zkouška je „onbead“ zkouška, kde HSL degraduje substrát, čímž dochází k uvolňování 3H-stearové kyseliny z perliček. Množství světla emitovaného je proporcionální k množství substrátu vázaného k receptoru. Pokud je přítomna sloučenina která inhibuje aktivitu HSL, dochází ke snížení
0
0 0
0 0 0
0 00··
0 0 • 0 0
398 • ·
0 0
00 0 0 0 0 0 0 v degradaci substrátu a tak ke zvýšení množství emitovaného světla a průvodnímu zvýšení % účinnosti.
% Účinnosti (% inhibice) = (S-SOÚčinn.)/SmaxÚčinn.-SOÚčinn.) x 100 kde S - signál v dpmOÚčinn. = nebyl přidán žádný inhibitor, SmaxÚčinn. = s maximální koncentrací inhibitoru
Výsledky
Pomocí těchto metod byly pro sloučeniny z příkladů získány následující výsledky
Sloučenina podle příkladu č. Test 3190.1 HSLLL % celkové aktivity Test 3180.2 HSL % celkové aktivity Test 2898.2 HSL-2 % celkové inhibice Test 2848.2 HSL % celkové inhibice
120 40
122 14
123 22
121 24
118 24
119 10
47 42
46 43
11 17
87 48
81 36
48 15
61 23
6 49
85 88
90 24
54 52
9 9 9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 • 9 9 · 9 9 99999
9 9 9 9 9 9
99 99 9
399
62 88
59 16
24 20
20 51
92 62
73 39
109 15,9
106 23,8
108 37,2
114 42,4
126 33
110 18,8
111 36,2
107 59,9
105 26,8
104 19,8
127 58,7
128 33,8
103 2 101,4
115 85 73,6
113 18,3
129 27
112 86
116 23,5
124 75,1
117 2
130 30,1
131 21,6
132 19,6
133 15,8
144 25

Claims (321)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina obecného vzorce II kde R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci-6-alkyl, C2-ó-alkenyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
    R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, C2^-alkenyl, aryl, heteroarýl, C3-8-heterocyklyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci ^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C|^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj ^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo »» « • « · • 9 · · e 9 9 999
    9 9 9
    99 9
    401 • ·
    9» ·* • · · · • · ·· • · · · » • · · · ·· ·· více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou,
    1 9 za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R a R vázány; a
    R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, sulfanyl, sulfoskupina, aminoskupina, Ci.6-alkyl, C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3.8-heterocyklyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci„6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, C2^-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    402 • · ·
    X je O nebo S; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, nebo její farmaceuticky přijatelný solvát nebo jejich tautomerní formy, stereoizomery, směsi stereoizomerů, včetně racemických směsí nebo polymorfu.
  2. 2. Sloučenina obecného vzorce ΙΠ kde Rla a R23 jsou nezávisle vybrány ze ze skupiny, kterou tvoří Cj^-alkyl, C2^-alkenyl, aryl, heteroaryl, Cs.s-heterocyklyl a C3.io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde Rla je případně kovalentně vázaná k R2a etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R,a a R2a vázány; a
    R4a, R5a, RĎa a R7a jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ct-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z nich je případně substituovaná jedním nebo
    403 .:. .:. ·· · více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cu,-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    Ala je N nebo C-R8a; A2a je N nebo C-R9a; A3a je N nebo C-R10a; A4a je N nebo C-Rlla; a A5a je N nebo C-R12a; a kde R8a, R9a, R10a, Rlla a R12a jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce ΙΠ, kde R2aje fenyl, případně substituovaný halogenem nebo methylem.
    404 • ·
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2-3, obecného vzorce III, kde Rla se vybere z methylu a ethylu, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 2, obecného vzorce III, kde Rla a R2a jsou kovalentně vázány, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfblin nebo thiomorfolin.
  6. 6. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 2-5, obecného vzorce ΠΙ, kde R4a, R5a, R6a a R7a jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  7. 7. Sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 2-6, obecného vzorce IH, kde Ala, A2a, A3a, A4a a A5a se nezávisle vyberou z N, CH, CF, C-Cl a C-CF3.
  8. 8. Sloučenina obecného vzorce IV kde Rlb a R2b jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, C2-6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3.8-heterocyklyl a C3_io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, Cí^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C24-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ct^alkoxyškupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C]^405 alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde Rlb je případně kovalentně vázaná k R2b etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou Rlb a R2b vázány; a
    R5b a R6b jgQu nezávisie vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.sheterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R4baR7b jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-(,-alkylu, arylu, heteroarylu, C3. s-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny,
    406 sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_(,-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    Alb je N nebo C-R8b; A2b je N nebo C-R9b; A3b je N nebo C-R10b; A4b je N nebo C-Rllb; a A5b je N nebo C-R12b; a kde R8b, R9b, R10b, Rllb a R12b jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci/-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
    kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4b, R5b, R6b, R71’, R8b, R9b, R10b, Rllb a R12b
  9. 9. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV, kde R2b je fenyl, případně substituovaný halogenem.
  10. 10. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 8-9, obecného vzorce IV, kde Rlb se vybere z methylu a ethylu a, případně substituované jedním nebo více atomy halogenu.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 8, obecného vzorce IV, kde Rlb a R2b jsou kovalentně vázány, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.
    407 ··· ···
  12. 12. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 8-11, obecného vzorce IV, kde R4b, R5b, Réb a R715 jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=0)NH2, NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0)2-0H, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  13. 13. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 8-12, obecného vzorce IV, kde Alb, A2b, A3b, A4b a A5b se nezávisle 'vyberou z N, CH a CF.
  14. 14. Sloučenina obecného vzorce V kde R4c, R5c, R6c, R7c a R8c jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C|-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, Cí-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cj-s-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C]^-alkylu, Cr6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním • ·
    408 .:. ,:. ·..··..· ·> · nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, Cý-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R9c, R10c, R11c, R12c aR13cjsou nezávisle vybrány z vodíku, sulfanylu, aminoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4c, R5c, R6°, R7c a R8c; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9c, R10c, Rllc, R12caR13c; a alespoň jedna ze skupin R4c, R5c, R6c, R7c a R8c, R9c, R10c, R1 lc, R12c a R13c je j iná než vodík.
    409 • · • · * · • · « • 4 4
    4 4 *
  15. 15. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce V, kde R9c, RiOc, Rllc, R12ca R13c jsou vybrány zHaF.
  16. 16. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14-15, obecného vzorce V, kde R4c, R5c, R6c, R7ca R8c jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  17. 17. Sloučenina podle nároku 14, obecného vzorce V, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R9c, R10c, Rllc, R12e a RI3c.
  18. 18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 14-16, obecného vzorce V, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R4c, R5c, R6c, R7c a R8c.
  19. 19. Sloučenina obecného vzorce VI kde R4da R5d jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, C2.
    6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, C2^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C]_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3,jocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R6d, R7d, R8d, R9d, R10d, Rlld, R12d, R13d a R14d jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-ň-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkyíu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4d, R5d, R6d, R7d, R8d a R9d; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10d, Rlld, R12d, R13da R14d.
  20. 20. Sloučenina podle nároku 19, obecného vzorce VI, kde R4d a R5d jsou H.
  21. 21. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19-20, obecného vzorce VI, kde R6d, R7d, R8da R9d jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-ó-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=Q)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  22. 22. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19-21, obecného vzorce VI, kde R]od, Rlld, R12d, R13da R14d jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  23. 23. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19-22, obecného vzorce VI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R4d, R5d, R6d, R7d, R8d a R9d.
  24. 24. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 19-23, obecného vzorce VI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv substituentem R10d, Rlld, Rl2d, R13daR14d.
  25. 25. Sloučenina obecného vzorce VII kde R4e se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C2_6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3-io-cykloaIkylu, přičemž každá z C2^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Cj-e-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může • · « · *
    412 být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Civs-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R5e se vybere z vodíku, F, kyanoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxy skup iny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, Ci.6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R4e a R5e mohou být navzájem kovalentně vázány vazbou C-O.
  26. 26. Sloučenina podle nároku 25, obecného vzorce VII, kde R4e a R5e se vyberou ze skupiny, kterou tvoří kde R6e, R7e, R8e, R9e a RWe jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heteroeyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více Substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu
  27. 27. Sloučenina podle nároku 25, obecného vzorce VII, kde R4e a R5e se vyberou ze skupiny, kterou tvoří kde R6e, R7e, R8e, R9e a RiOe jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-e-alkoxy• ···♦
    414 skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj ^-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io~cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Cj ^-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu.
  28. 28. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 26-27, obecného vzorce VII, kde alespoň jeden ze substituentů R6e, R7e, R8e, R9e a R10e se vybere ze skupiny,kterou tvoří F a perhalogenmethyl.
  29. 29. Sloučenina podle nároku 25, obecného vzorce VII, kde R4e a R5e jsou spojeny vazbou C-0 za vzniku sloučeniny kde Rlle se nezávisle vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C|^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, Cí^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalky1u, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C|^-alkylu, C,^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu,~C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně
    415 • · • · ·
    9 99
    9 · ·
    9 9 · ·· 9
    9 9 9
    9 · ·
    9 9 9 9
    9 9
    9 9 substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C|-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloaikylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R!2ese vybere z vodíku, F,C1, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-S(=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogen methylu.
  30. 30. Sloučenina obecného vzorce Vlil kde R4f, R5r, R6f, R7f, R9f a R10f jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyiu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Cns-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C]_6-aIkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu,
    416 ·· · ··· *·· arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C340cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s výjimkou, že R4f a R5f nejsou v obou případech methoxyskupina; a
    R se nezávisle vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
    kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4f, R5f, R6f, R7f a R8f; a kde může být případně kovelentní vazba mezi R9f a R10f.
  31. 31. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce VIII, kde R9f a R10f jsou kovalentně vázányza vzniku kruhového systému s C-atomem, ke kterému jsou vázány.
  32. 32. Sloučenina podle nároku 31, obecného vzorce VIII, kde uvedený kruhový systém je cykloalkyl, fenyl, heteroaryl, piperidin, piperazin, morfolin a thiomorfolin.
    ·· ·· • 9 ·
    9 · · • · · • · 9
    9 ·
    417 • 4f 8f · *
  33. 33. Sloučenina podle nároku 30, obeného vzorce VIII, kde R a R jsou navzájem spojeny vazbou C-0 za vzniku sloučeniny kde Rllf se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci/alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_í;-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny,. halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci/alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    Ri7íse vybere z vodíku, F,C1, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-S(=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogen methylu; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R9f a RI0f.
  34. 34. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce VIII, kde R8 se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    R12f, R13f, RI4f, R15f a R16f se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxy418 skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cj-io-cykloalkylu, přičemž každá ž hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]_6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C]-6-alkylu, Cw-alkoxy skup iny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykIoalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  35. 35. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce VIII, kde pouze R9f a R10f jsou kovalentně vázány.
  36. 36. Sloučenina podle nároku 30, obecného vzorce IX
    R49 R59
    O
    R119 R1°9 kde R4®, R5®, R6®, R7®, R8®, R9®, R10® a R11® jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenyiu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a-C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním ··
    419
    9· ί
    ·«
    1 ·
    9 · «
    9 »··· 9 · nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, (//-alkylu, Ci/-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, (/.s-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, Ci/alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, (//-alkylu, Cj/-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R12g se vybere ze skupiny, kterou tvoří -C(=O)-, -C(=O)NH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CHR15í’-, -CH2CHR15g-, -CHR15g-CH2-, -NH-, -NR15g-, -NHC(=O)-, -NR15g-C(=O)-, -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-;
    kde R15g se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci/-alkylu, Ci/-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, (//-alkylu, (//-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C/zo-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, (//-alkylu, Ci/-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4g, R5g, R6g, R7g a R15g; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R8g, R9g, R10g, RIlg a R15g; a
    R13g se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, (//-alkylu, (//-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, (/-s-heterocyklylu a C//o-cykloalkylu, přičemž každá z (//-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, (/.s-heterocyklylu a (/-ío-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu,
    444
    444 • w
    4 ·
    4 · • · 4
    4 444·
    420 aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_(,-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R14g se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C2-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z C2-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C1-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    421 kde R13g a R14g mohou být případně navzájem vázány.
  37. 37. Sloučenina podle nároku 36, obecného vzorce IX, kde R13g a R14g jsou kovalentně vázány za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány.
  38. 38. Sloučenina podle nároku 37, obecného vzorce IX, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin nebo thiomorfolin.
  39. 39. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 36-38, obecného vzorce IX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R4g, R5g, R6g, R7g a R15g
  40. 40. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 36-39, obecného vzorce IX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R8g, R9g, R10g, R1 18 a R15g.
  41. 41. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 36-40, obecného vzorce IX, kde R4g, R5g, R6g, R7g, R8g, R9g, R10g, Rllg jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci_6-alkyl, Cj^alkoxyskupína, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  42. 42. Sloučenina obecného vzorce X kde R4h a R5h jsou nezávisle vybrány z kyanoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu-,-aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
    422
    Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C1.6-alkoxy skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R6h, R™, R8h, R9h, R10h, R12h, R14h aR15h jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R a R jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu, perhalogenmethoxyskupiny, C2-6-alkylu, methoxyskupiny, C3-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, přičemž každá z sulfanylu, aminoskupiny, C2-6-alkylu, C3^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může • ·
    423 • * • · · 9 9 • být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cw-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4h, R5h, R6h, R7*1, R8h, R9h; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10h, Rllh, R12h, R13h, R14h a R15h
  43. 43. Sloučenina podle nároku 42, obecného vzorce X, kde R6h, R711, R8h, R9h, R10h, R12h a R14h jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-e-alkoxyskupina,
    -C(=O)N1I2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  44. 44. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 42-43, obecného vzorce X, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R4h, R5h, R6h, R7*1, R8ha R9h.
  45. 45. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 42-44, obecného vzorce X, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R10h, Rllh, R12h, R13h, R14h aRia
  46. 46. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 42-45, obecného vzorce X, kde R15hje vodík.
  47. 47. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 42-46, obecného vzorce X, kde Rllh, R13h jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C2-6-alkyl, methoxyskupina, C3.6-alkoxyskupina, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    • · kde R5' se vybere z hydroxyskupiny, Sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Cj_6-alkoxyskupiny, Cí-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z C^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-<s-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-<s-alkylu, C]-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3jgcykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R6’, R7', R8', R9', R10', R14‘ a R15' jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C,^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C].6-alkoxy- ·· ·· ··
    425 skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxy skup iny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    Rlh aR13'jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, methoxyskupiny, C3.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfanylu, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C3.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R12* se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci„6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxy426 skupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Ca-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C] ^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  48. 49. Sloučenina podle nároku 48, obecného vzorce XI, kde R6', R7’, R8‘ a R9‘ jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=Ů)OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  49. 50. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 48-49, obecného vzorce XI, kde R10', R11', R12', R13' a R14* jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  50. 51. Sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 48-50, obecného vzorce XL, kde R15lje vodík.
  51. 52. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 48-50, obecného vzorce XI, kde R10', Rlh, R12', R13', R14' a R15' jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F a methyl.
  52. 53. Sloučenina obecného vzorce XII
    R4j, R5j, R6j, R9', R7j, R8j, R9j a RIOj jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C^-alkylu, Cj.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C]^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může • · • 4 být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R6j a R7j; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R5j a R8j; a
    Rllj a R12j jsou nezávisle vybrány z kyanoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cyklo alkylu, přičemž každá z Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-f)alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cw-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a s podmínkou, že když R9j a R10j jsou obě vodík, může být případně kvalentní vazba spojující RlljaR12j.
  53. 54. Sloučenina podle nároku 53, obecného vzorce XII, kde R4j, R5j, R6j a R7j jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    428 • ·· • · • -·· ·· • · · · • · · · · · • · · ·· ·
  54. 55. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 53-54, obecného vzorce XII, kde alespoň jeden ze substituentů R4j, R5', R6' a R7j je oodlišný od vodíku.
  55. 56. Sloučenina podle nároku 53, obecného vzorce XII, kde R8j se kovalentně váže k R5j.
  56. 57 Sloučenina obecného vzorce ΧΙΠ (XIII) kde R4k se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3..io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci/alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2^-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykíoaIkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, (Y-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R5k se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a (Yio-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, CY-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu,
    429 φφ »
    φφ • φ φφφ φ φφφφ φ φ heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, Cj-c-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že když R4k je vodík, potom R5k není C(=O)N(Me)2; a
    R6k R7k R8k R9k Riok Riík Ri3k & R14k jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.g-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a • · • «
    430 • 9 9
    9 9 9 9
    9 ·♦··· • · · ·· ·
    R12k se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4k, R^R^ a R8k; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R5k a kterýmkoliv substituentem R7k a R8k; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi R10k, Rllk, R12k, R13k a R14k.
  57. 58. Sloučenina podle nároku 57, obecného vzorce XIII, kde substituenty R4k a R5k jsou spojeny kovalentní vazbou.
  58. 59. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 57-58, obecného vzorce ΧΙΠ, kde substituenty R5k a R8k jsou spojeny kovalentní vazbou.
  59. 60. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 57-59, obecného vzorce ΧΙΠ, kde substituenty R10k a Rllk jsou spojeny kovalentní vazbou.
  60. 61. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 57-60, obecného vzorce ΧΙΠ, kde substituenty R12k a R13k jsou spojeny kovalentní vazbou.
    99 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 99999
    9 9 9
    99 9 9
    9 9 9
    9 99
    9 9 9
    9 9 9 9 • 9 99 • ·
    431
  61. 62. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 57-61, obecného vzorce XIII, kde substituenty R6k, R71*, R8k a R9k jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, hydroxyskupina, aminoskupina, aminoskupina, methylová skupina, methoxyskupina, ethoxyskupina a perhalogenmethylová skupina.
  62. 63. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 57-59, obecného vzorce ΧΙΠ, kde R10k, RIlk, R12k, Ri3k a gi4k jsQu yybráHy ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  63. 64. Sloučenina obecného vzorce XIV kde R1 je C^-alkyl, C2-6-alkenyl, C3_io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupina, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
    R je C] -ó-alkyl, C24)-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3.8-heterocyklyl nebo C3.io-cykloalkyl, přičemž každá znich je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, C2.45-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, Cj.-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-jo-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ck,-alkylu, C2. 6-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, Cj_6-alkylu, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, perhalogenmethylu a
    432 ·♦ ·· • · • *· • · • · · · · · ··· ··· ·· ** ·· · • · ♦ · * • *··· • * ·· · perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že když R1a R2 jsou identické, nemohou být methyl nebo benzyl; a
    R2 je případně kovalentně vázané k R1 etherovou nebo thioetherovou skupinou nebo vazbou C-C, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázané; a
    R51, R61, R81, R91, R101 a, R111 jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R4,aR71 se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, methoxyskupiny, C3.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj-g-alkylu, C3.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny,
    433 « · • · · • ·· • · · • · 9 • · « · • · 9
    9 9999 9 9 kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxy skup iny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R41, R51, R61 R71, R81, R91, R101 a Rnl.
  64. 65. Sloučenina podle nároku 64, obecného vzorce XIV, kde R1 a R2 jsou kovalentně vázány za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou vázány.
  65. 66. Sloučenina podle nároku 65, obecného vzorce XIV, kde uvedený kruhový systém je piperidin, piperazin, morfolin a thiomorfolin.
  66. 67. Sloučenina podle nároku 64, obecného vzorce XIV, kde nejsou žádné kovalentní vazby mezi R1 a R2.
  67. 68. Sloučenina podle nároku 64, obecného vzorce XIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi R81 a kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R91, R101 aR111.
  68. 69. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 64-67, obecného vzorce XIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi R81 a kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R41, R51, R61 a R71.
  69. 70. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 64-68, obecného vzorce XTV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R41, R51, R61, R71, R81, R91, R101 aR111.
  70. 71. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 64-70, obecného vzorce XTV, kde R41, R51, R61 a R71 jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C^-alkyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  71. 72. Sloučenina obecného vzorce XV • 9 · kde R4m se vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8heterocyklylu a C3io-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloaIkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C]_óalkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.)o-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C]^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterócykIylu a C3.10-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C].6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu,
    C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    435
    9 9 • 9 ·* • 9 ·
    9 9 · • 9 9 ·
    9 99 99
    99 9 • 9 9
    9 9 9 9
    9 9 9999
    9 9 9 • 9 9 R5m R6«n R7,n Rto R9m, RKta R12m R13m, Rlto R15m & R+>m · nezáyisle z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-hetero cyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4m, R5m, R6m R7m a R8m; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9“, R10m, Rllm, R12m, R13m, R14m, R15m a R16m
  72. 73. Sloučenina podle nároku 72, obecného vzorce XV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R5m, R6m, R7m a R8m.
  73. 74. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 72-73, obecného vzorce XV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R9m, R10m Rllm R12m & R13m
  74. 75. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 72-73, obecného vzorce XV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R14m, R15maR16m.
    ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·*
    436 • · • Φ φ • · 9
    9 9 9 9 • ···♦· • · · ·· *
  75. 76. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 72-75, obecného vzorce XV, kde R4m se kovalentně váže k R6m.
  76. 77. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 72-75, obecného vzorce XV, kde R5m, R6m, R7m, R8m, R9m, R10m, Rllm, R)2m, R13m a R14m jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Cj. 6-alkyl, C^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  77. 78. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 72-77, obecného vzorce XV, kde R)4m, R,5m a R jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  78. 79. Sloučenina obecného vzorce XVI (XVI) kde R4n se vybere z vodíku, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8heterocyklylu a Cs-jo-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, C2-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloaIkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-aikylu, C1-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyIu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C).6-alkylu, Cj ^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny,
    437 • · · · · ··· ·· · · · · · ···· • · · · · · · sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupíny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    Z se vybere z S, S(=O) a S(=O)2; a
    R5n, R6n, R7n, R8, R9n, R10n, Rlln, R12n, R13n a R14njsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4“, R5”, R6 R7” a R8n; a • · · ·· · 9 ·
    438 • 9 ···· ·99· • 9 · · ·· ··« ·«··· • · ···· V·· ····€· ·· «· · kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10m, Rlln, R12” a R14”; a alespoň jeden ze substituentů R5, R6n R7n, R8, R9n, R10n, Rlln, R12n, R13n a R14njsou jiné než atom vodíku.
  79. 80. Sloučenina podle nároku 79, obecného vzorce XVI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R5n, R6n, R7n a R8n
  80. 81. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 79-80, obecného vzorce XVI, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů vybraných ze skupiny, kterou tvoří R10n, j^lln
  81. 82. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 79-81, obecného vzorce XVI, kde R14nnení kovalentně vázané ke kterémukoliv jinému substituentu vybranému ze skupiny, kterou tvoří j^5n j^6n pJ7n gjin g9n j^lOn j^lln j^l2n
  82. 83. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 79-82, obecného vzorce XV, kde R4n se kovalentně váže k R6n.
  83. 84. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 79-82, obecného vzorce XVI, kde R5”, R6“, R7na R8 jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci.6-alkyl, Ci„6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  84. 85. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 79-84, obecného vzorce XVI, kde R14n se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  85. 86. Sloučenina obecného vzorce XVII
    439 •· ·· «· · « · · · · · · • · · · · · · 9
    99 99 999 9999
    9 9 9 9 9 9 9 • ·· · · ·· · (XVII) kde R2° se vybere ze sulfoskupiny,Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C]^-alkylu, C^-alkoxyskupíny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heter0cyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, Cýalkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyIu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C)^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R20 není methyl; a
    R40, R5°, R60 a R7°jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá
    440 z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci/-alkylu, Ci/-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ci/-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, CM-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    A10 je N nebo C-R80; A2° je N nebo C-R9°; A3° je N nebo C-R10°, a A50 je n nebo C-R12°; a r8° ^ιο<ζ rIIo a j^i20 jsou nezávísle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3/-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci/-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ciz-alkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že
    441 • · · · ♦ · · když jsou A10, A2°, A3°, A4*3 a A5° všechny CH a R4°, R5°, R6° a R7° všechny vodík, poté R2° není fenyl; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoliv substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4°, R5°, R6°, R7°, R8°, R9°, R10°, Rn° a R12°.
  86. 87. Sloučenina podle nároku 86, obecného vzorce XVII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů R40, R5°, R6oa R7°.
  87. 88. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 86-87, obecného vzorce XVII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoliv ze substituentů A10, A2<?, A30, A40 a A5°
  88. 89 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 86-88, obecného vzorce XVII, kdeR2° se vybere ze skupiny, kterou tvoří cykloalkyl, piperidin, piperazin, morfolin, thiomorfolin a heteroaryl.
  89. 90. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 86-89, obecného vzorce IX, kde R40, R5°, R6oa R7° jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C^-alkyl, Cj^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-0H, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  90. 91. Sloučenina obecného vzorce XVIII
    4p (XV1I1) kde R4p se vybere z vodíku, sulfoskupiny,C2^-alkylu, C2-6-aikenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8heterocyklylu a C3-w-cykloalkylu, přičemž každá ze sulfoskupiny, C2^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny,
    442 • · · · · · • · · · • · ···
    C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R5p, R6p, R7p a R8p jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cu-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3,10-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    443 • * ♦ · • 9 9 9
    9 9 99
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 » • 9 9 I»
    9 9 9
    9 9 9 9 « · ♦♦♦
    9 9 9
    9 9 9
    R9p, RIOp, Rllp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Cmalkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmkoliv substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R5p, R6p a R7p; a a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4p a R5p za vzniku chromenového kruhového systému; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmkoliv substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R9p, R10p, Rllp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR17p- a -CR17pR18p-; a kde R17p a R18p se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io~cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
    444
    4 * 4 · 4 4 4 4 · 4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 · φ · 4 • 4 4444 444
    44·4·4 4* «4 44 4
    C)-6-aIkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-/>-aJkehylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.)o-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být připadne substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.j0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  91. 92. Sloučenina podle nároku 91, obecného vzorce XVII, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -O- a -CR17pR18p~.
  92. 93. Sloučenina podle nároku 91, obecného vzorce XVIII, kde R4p a R5p jsou spojeny kovalentní vazbou, takže tvoří uvedený chromenový kruhový systém.
  93. 94. Sloučenina podle nároku 93, obecného vzorce XVIII, kde R4p a R5p jsou spojeny kovalentní vazbou, takže tvoří chromenový keruhový systém
    99 9· 999
    445
    9 9 99 9 9 9 9
    9« 99 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9 kde R19p se vybere ze skupiny, kterou tvoří vodík, hydroxyskupina, sulfanyl, suífoskupina, halogen, aminoskupina, kyanoskupina, nitroskupina, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxyskupina, C2^-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3.8-heterocyklyI a Ca-io-cykloalkyl, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  94. 95. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 91-92, obecného vzorce XVIII, kde R4p se vybere ze skupiny, kterou tvoří kde R20p, R21p, R22p, R23p a R24p jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C,-ř,-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, (j-r,-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  95. 96. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 91-92, obecného vzorce XVIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R4p, R5p, R6p, R7p a R8p.
  96. 97. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 91-96, obecného vzorce XVIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R9p, Rl0p, Rllp, R!2p, R13p, R14p, R15p a Rlóp
    446
  97. 98. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 91-96, obecného vzorce XVIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R10p a Rllp jsou vázány kovalentní vazbou.
  98. 99. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 91-97, obecného vzorce XVIII, kde R9p, R10p, Rllp, R12p, R13p, R14p, R15p a R16p jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Cj.6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  99. 100. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 91, 92, 95-99, obecného vzorce XVIII, kde R5p, r6P, r7P a r8P jsQu nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  100. 101. Sloučenina obecného vzorce XIX (XIX) kde R4q, R6q, R7q, R9q, R10q, Rllq, R12q, R13q, R14q, R15q, R16q, R]7q a R18q se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.é-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci.6alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny,
    4 4«
    4 a ta
    4 4
    447
    4 44
    4 4
    44 4
    4 ·
    4 4 4 • 444
    4 4 nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R5q a R8q se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, Br, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    448
    4 4 «4
    4 4 · · • · 44
    4 4 4 4 4
    4 4 4 9
    4· 4
    4 9«
    4 4 4 4
    44 4449
    4 4 4
    4 4 « kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4q, R5q, R6q, R7q a R8q; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9q, R)Oq, Rilq, R12q, R13q, R14q, R15q, Rl6q, R17q a R18q.
  101. 102. Sloučenina podle nároku 101, obecného vzorce XIX, kde R4q a R6q jsou spojeny kovalentní vazbou.
  102. 103. Sloučenina podle nároku 101, obecného vzorce XIX, kde R4q se vybere ze skupiny, kterou tvoří substituovaný heteroaryl a substituovaný C3-8-heterocyklyl.
  103. 104. Sloučenina podle kteréhokoiliv z nároků°101 a 103, obecného vzorce XIX, kde R4q se vybere ze skupiny, kterou tvoři
    R19q, R20q, R21q, R22q a R23q se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C)^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_f,-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxy449 ·» «* • * ♦ 9
    9 9 99 • 9 9 · ♦ • ·· 9 • 9 9 9
    99 · * 9 9
    9 9 9 9
    99 9999
    9 9 9
    9 9 9 skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  104. 105. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101 a 103-104, obecného vzorce XIX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R4q, R5q, R6q, R7q a R8q.
  105. 106. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101-105, obecného vzorce XIX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R9q, R10q, Rllq, R12q, R13q, R14q, R15q, R16q, R17qaR18q.
  106. 107. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101-105, obecného vzorce XIX, kde R10p a Rllp jsou spojeny kovalentní vazbou.
  107. 108. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101-105, obecného vzorce XIX, kde Rllp a R13p jsou spojeny kovalentní vazbou.
  108. 109. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101-106, obecného vzorce XIX, kde R9q, R10q, Rllq, R12q R13q R14q, R15q R16q R17q R18q jSQU nezávisle vybrány Z Vodíku, F, Cl, Cl-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  109. 110. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101-106 a 109, obecného vzorce XIX, kde R9q, R10q, Rllq, R12q, R14q, R15q, R16q, R17q a R18q jsou vždy F.
  110. 111. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 101al03-110, obecného vzorce XIX, kde R5q, R6q, R7q a R8q jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, -C(=0)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
    00 0
    0 0 «
    0 0 0 0
    0 0 0 000
    0 0 0
    0 0 0.
    450 ·· ®· ♦ 4 0 · * 0 0 0
    0 0 · 0
    0 0 0 0
    0 0 0 0
  111. 112. Sloučenina obecného vzorce XX kde R4r se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C1.6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkyiu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4r není methyl nebo fenyla; a
    R5r, R6r, R7r, R8r, R9r, R10r, Rr, R,2r, R,3r, R14r, R15r, R16r, R17r a R,8r se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cí-io-cykloalkylu, kde každá
    451 « 9 9 9 • 99 9
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    99 99
    9 « • « « « ···♦
    9.
    skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R5r, R6r, R7r a R8r; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři R9r, R10r, R1Ir, R!2r, R13r, R14r, R]5r, R16r, R17r a RI8r.
  112. 113. Sloučenina podle nároku 112, obecného vzorce XX, kde R4r a R5r jsou spojeny kovalentní vazbou.
  113. 114. Sloučenina podle nároku 112, obecného vzorce XX, kde R4r se vybere ze skupiny, kterou tvoří substituovaný heteroaryl a substituovaný C3-8-heterocyklyl.
  114. 115. Sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 112 a 114, obecného vzorce XX, kde R4r se vybere ze skupiny, kterou tvoří
    R)9r, R20r, R2!r, R22r a R23r se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, Cj_6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C|_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykIoalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, ♦ * φφ «φ φ φ φ · · φ φ φ·φ φφφ
    452 • φ φφ φ φ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ ·· φφ φφ φ φ φ φ • φφφ nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-ealkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  115. 116. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 112-115, obecného vzorce XX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R5r, R6r, R7r a R8r.
  116. 117. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 112-116, obecného vzorce XX, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R9r, R10r, Rllr, R12r, R13r, R14r, R15r a R16r.
  117. 118. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 112-116, obecného vzorce XX, kde R10r a Rllr jsou spojeny kovalentní vazbou.
  118. 119. Sloučenina podle nároku 116, obecného vzorce XX, kde Rllr a R13r jsou spojeny kovalentní vazbou.
  119. 120. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 112-116, obecného vzorce XX, kde R9r, R10r, Rm Ri2r, Ri3r Ri4r, Ri5r Ri6r, Ri7r a Ri8r jgou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  120. 121. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 112-117 a 120, obecného vzorce XX, kde R9r, R10r, Rllr, R12r, R13r, R14r, R15r, R16r, R17r aR18r jsou vždy vodík nebo F.
    453 • 1 ·> fefe · fe fefefe • fefe · fefefe fefe fefefe · ···« • fefe fefe fe • · fefe ·
  121. 122. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 112 a 114-121, obecného vzorce XX, kde R5r, R6r, R7r a R8r jsou nezávisle vybrány z vodíku, F, Cl, Ci-6-alkylu, Cj-e-alkoxyskupiny, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupiny, aminoskupiny a perhalogenmethylu.
  122. 123. Sloučenin obecného vzorce XXI kde Ás je N nebo C-R17s; A2s je N nebo C-R,8s; A3s je N nebo C-R19s; A4s je N nebo C-R20s; A5s je N nebo C-R21s; a kde R17s, R18s, R19s, R20s a R2,s se nezávisle vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C)^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C^-heterocyklylu a Cj-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_
    8-heterocyklylu a Cj-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C].6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklyiu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny,
    00 00 0
    0 0 0 0 0
    0 0 00 0
    0 0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0
    0 0 0 0 0 sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    454 •
    000
    0 0000 0 0 0 R5s r6s, r7s a R8s se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxy skupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R9s, R10s, R11s, R12s, R13s, R14s, R15s a R16s se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskup iny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny,
    455 φ φ φ φ φ ·· « sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR22s- a -CR22sR23s-; a kde R22s a R23s se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R5s, R6s, R7s a R8s; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9s, R10s, Rlls, R12s, R13s, R14s, R15s, R16s, R18s, R19s, R20s, R21s,R22saR23s.
  123. 124. Sloučenia podle nároku 123, obecného vzorce XXI, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -O- a -CR22sR23s-.
  124. 125. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 123-124, obecného vzorce XXI, kde není žádná vazba mezi kterýmkoli ze substituentů R5s, R6s, R7s a R8s.
    • 9 9-9
    9 9 9
    456
    9 9 9 9
    9 9 9 9 • 99 99
    99 ·
    9 9 9
    9 9 9 «
    9 9 9999
    9 9 9
    99 9
  125. 126. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 123-125, obecného vzorce XXI, kde R5s, R6s, R7s a R8s jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  126. 127. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 123-126, obecného vzorce XXI, kde je kovalentní vazba mezi R10s a Rlls.
  127. 128. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 123-127, obecného vzorce XXL, kde je kovalentní vazba mezi R13s a R22s.
  128. 129. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 123-126, obecného vzorce XXI, kde R9s, R10s, R1 Is, R12s, R13s, R14s, R15s a R16sjsou vždy vodík nebo F.
  129. 130. Sloučenina obecného vzorce XXII (XXII) , lXtn 191 kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -NR!8t- a -CR18lRiyi-; a
    R4‘, R5*, R61, R7t, R8', R91, R101, R11’, R,2t, R131, R14', R15‘, R’6t, R'7’, R18’ a R!9t se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-í?-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina ♦ · ·
    457
    9 « • 99
    9 9 9 9
    99 9
    9 9 9 9 9
    9 999 9 9 vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že obě skupiny R4t a R5t nejsou methyl; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R91, R10t, RUt, R12t, R13t, R14t, R15t, R16t, R17t, R18t a R19t.
  130. 131. Sloučenina podlenároku 130, obecného vzorce XXII, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- a -CR18tR19t-.
  131. 132. Sloučenina posdle kteréhokoliv z nároků 130-131, obecného vzorce ΧΧΠ, kde R18tje vodík nebo F.
  132. 133. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 130-132, obecného vzorce ΧΧΠ, kde R10t, R12t, R4t a R6tjsou vždy vodík.
  133. 134. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 130-132, obecného vzorce ΧΧΠ, kde R6t, R7t, R8t a R9' jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, C i -6-alky 1, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    • · ♦ ·
    458 • · • · · • ··· • · · ·· ·
  134. 135. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 130-134, obecného vzorce ΧΧΠ, kdeje kovalentní vazba mezi R,u a R131.
  135. 136. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 130-135, obecného vzorce XXII, kdeje kovalentní vazba mezi R131 a R19t.
  136. 137. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 130-134, obecného vzorce ΧΧΠ, kde R10t, R111, R12’, rJ* r!5i, ^íót a j^i?t jsou v2fjy vodík nebo F.
  137. 138. Sloučenina obecného vzorce XXIII
    R4u, R5u, R6u, R7u, R8u, R9u, R10u, R11u, R12u, RI3u, R14u a R15u se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-aikenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-álkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním
    459
    9* ·· 99 • · 9 *9 • ·· 9 9 • · · 9 · 9
    9 9 9 9 9 9 • 9 99 99 nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že skupiny R4u, R5uR6u nejsou vždy vodík; a kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR16“- a -CR16uR17u-; a
    R16u a R17u se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2/-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4u, R5u a R6u; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R8“, R9“, R10u a Rllu; a
    460 • · • 4 4 ·
    4 4 ·· • 4 4 4
    4 4 4 4
    44 44 • 4 4
    4 4 4
    4 4 4 «
    4 4 4444 • 44 ·· 4 kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři R12u, R13u, R!4u, R15u, Rléu a R17u.
  138. 139. Sloučenina podle nároku 138, obecného vzorce XXIII, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- a -CR16uR17u140. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 138-139, obecného vzorce ΧΧΠΙ, kde R17u je vodík nebo F.
  139. 141 Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 138-140, obecného vzorce XXIII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R8u, R9u, R10u a Rllu.
  140. 142. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 138-141, obecného vzorce XXIII, kde R8u, R9u, rí°u a R1 lu jgou nezávjsie vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík, F, Cl, Cj^-alkyl, Cj^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  141. 143. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 138-142, obecného vzorce XXIII, kdeje kovalentní vazba mezi R12u a R13u.
  142. 144. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 138-142, obecného vzorce XXIII, kde R12u, R13u, R14u a R15u jsou vždy vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, methyl a Ci.6-alkyl.
  143. 145 Sloučenina obecného vzorce XXIVa-b r13v
    461 • 9 99 * · · · • · ··
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 »999
    9 9 9
    99 9 vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.g-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-g-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že žádná ze skupin R4v, R5vR6vnení benzothiazolyl nebo benzoxazolyl; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR19v- a -CR19vR20v-; a kde R19v a R20v se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_<,-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, • 9 • · heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7v a R8v nebo mezi substituenty R9vaR10v;a
    462 •4 ·· • · · • · ·· • · · • · « ·· ·· • 9 · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · kde může být případně kovalentní vazba mezi R6v a substituentem vybraným z R8v a R9v; a kde může být kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4v,R5vaR6v;a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří Rllv, R12v, R13v, R14v, R15v, R16v, R17v, R18v, R19v aR20v
  144. 146. Sloučenina podle nároku 145, obecného vzorce XXIV, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- a-CR19vR20v-.
  145. 147. Sloučenina podle nároku 145, obecného vzorce XXIV, kde R20v je vodík nebo F.
  146. 148. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 145-147, obecného vzorce XXIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R4v, R5v a R6v.
  147. 149. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 145-148, obecného vzorce XXIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R7v, R8v, R9v a R10v.
  148. 150. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 145-149, obecného vzorce XXIV, kde není žádná kovalentní vazba mezi substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R4v, R5v a R6v a substituentem vybraným zs skupiny kterou tvoří R7v, R8v, R9v a R10v.
  149. 151. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 145-150, obecného vzorce XXIV, kde R7v, R8v,
    R9vaR10v • · · · · · ·
    463 • · · · · · · · · · • · ·· ·· ··· · · · · · • · ···· · · · ······ · · ·· ·· · jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-e-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  150. 152. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 145-151, obecného vzorce XXIV, kde je kovalentní vazba mezi R12v a R13v
  151. 153. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 145-141, obecného vzorce XXIV, kde Rllv, R12v, R13v, R]4v, R15v, R16v, R17v a Ri8v jsou vždy vodík nebo F.
  152. 154. Sloučenina obecného vzorce XXV kde R4v se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, aminoskupiny, C2^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, aminoskupiny, sulfoskupiny, C2^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny sulfoskupiny, C].6-alkylu, Cj-6-alkoxyskupiny, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C].6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2_6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-al464 • · · · · · · · • ·· ··· ····· • · · · · · · • · · · · · · kýlu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4w není methyl, morfolin nebo 2-chromenový derivát; a
    Z se vybere z S, S(=O) a S(=O)2; a r5w r6w r7w r8w r9w, R10W) Rllw R12w, R13w, R14w R15w & R16w nezáyjsle z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(=0)2-, -NR17v- a -CR17wR18w-; a kdeR17waR18w se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
    Ci_6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-hetero465 cyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R4w, R5w, Réw, R7w a R8w; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9w, R10w, Rllw, R12w, R13w, R14w, R15w, R16w, R17w a R18w
  153. 155. Sloučenina podle nároku 154, obecného vzorce XXV, kde pouze substituenty, které jsou kovalentně vázány jsou R4w a R5w.
  154. 156. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154-155, obecného vzorce XXV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R5w, R6w, R7w a R8w.
  155. 157. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154-156, obecného vzorce XXV, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R9w, R10w, Rllw, R12w, R13w, R14w, R15w a j^lów
  156. 158. Sloučenina podle kteréhokoiv z nároků 154-157, obecného vzorce XXV, kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2- a -CR17wR18w-.
  157. 159. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154-158, obecného vzorce XXV, kde R18w je vodík nebo F.
  158. 160. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154 a 156-159, obecného vzorce XXV, kde R5w, R6w, R7w a R8w jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=0)2-0H, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    466 ·· ·· ·· · • · · · · · « · • · ·· · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·
  159. 161. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154, 156 a 158-160, obecného vzorce XXV, kde je kovalentní vazba mezi R10w a R1 lw.
  160. 162. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154, 156 a 158-161, obecného vzorce XXV, kde je kovalentní vazba mezi R13w a R17w
  161. 163. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 154-160, obecného vzorce XXV, kde R9w, RlOw, rHw r12w r13w r14w r15w r r16w yždy γθά^ R
  162. 164. Sloučenina obecného vzorce XXVI kde R4x se vybere z iminoskupiny, Cj-e-alkylu, C2.ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z iminoskupiny, Cj-6-alkylu, C2_6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná
    Λ(\η · · ·· ·· ··· · ···· “v / ········· ······ ·· · · · · · z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci_6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a r5x r6x, r7\ r8* r9x rio.\, ri íx Ri2x & Ri3x se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR14x- a -CR15xR16x-; a kde R14x se vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná ze sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, • · · · ·· · · · • · ·· · · · · · 9 · • · · · ·· « · · · • · ·· · · ··· 9 999 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    468 .............
    sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R15x a R16x se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4x a R5x; a
    469 kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R6x, R7x, R8x a R9x; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10x, Rllx, R12x, RI3x, R14x, R15x a R16x.
  163. 165. Sloučenina podle nároku 164, obecného vzorce XXVI, kde R6x, R7x, R8x a R9x jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík, F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  164. 166. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 164-165, obecného vzorce XXVI, kde R10x, Rllx, R12x a R13x jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  165. 167. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 164 a 166, obecného vzorce XXVI, kde je kovalentní vazba mezi R6w a R7x.
  166. 168. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 164-165, obecného vzorce XXVI, kde je kovalentní vazba mezi R10x a Rllx.
    3 69. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 164-165 a 167, obecného vzorce XXVI, kde je kovalentní vazba mezi R10x a substituentem vybraným z R14xa R15x.
    R4yaRlly se nezávisle vyberou z iminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Ca-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z iminoskupiny, Cm470 ·· 00 » 0 0 1 ► 0 0 0 alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R5y, R6y, R7y, R8y, R9y aR10y se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci„6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_c-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.g-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxy• · ·· ·« ·· · ·· ·· · · · · ··* • · · · · · · · · · • · ·· ·· ··· ····· • · ···· · · «
    471 .............
    skupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci.6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4y a R5y; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R6y, R7y, R8y a R9y; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R10y a Rlly.
  167. 171. Sloučenina podle nároku 170, obecného vzorce XXVII, kde R6y, R7y, R8y a R9y jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Cw-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  168. 172. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 170-171, obecného vzorce XXVII, kde není žádná kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty kde R6y, R7y, R8y a R9y.
  169. 173. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 170-172, obecného vzorce XXVII, kde je kovalentní vazba mezi R4y a R5y.
  170. 174. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 170-173, obecného vzorce XXVII, kde je kovalentní vazba mezi R10y a RUy.
    • · ·
    472 • · ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · · ·· ··
  171. 175. Sloučenina obecného vzorce XXVIII (XXVIII) kde R4z, R8z, R9z, R10z, R11z, R12z, R13z, R14z, R15z, R16z a R17z se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci ^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.w-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heteroeyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být připadne substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-ó-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R5z je substituent vázaný přes uhlík, vybraný z C^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každý z nich může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny,
    473 • 4 44 44 *4 · • 4 44 4444 444
    4 4 4444 4444
    4 444 44 444 4 4*·4
    4 4 4444 444
    444 444 44 44 44 4 halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci„6alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R6z a R7z se nezávisle vyberou z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
    9 9 9 • 9
    9 99
    9 9 9 9 9
    9 9999
    474
    Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2.Ď-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(=0)2-, -NR18z- a -CR19zR20z-; a kde R18z se vybere z vodíku, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná ze sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R19z a R20z se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2zalkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-eykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, Ciz-alkoxyskupiny, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-hetero·· ·<· ·
    475 • · · · · · · • · · · · ···· • · * · · · • · · · · cyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu, C3.jo-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4z a R5z; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty R7z, R8z a R9z; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R10z, RIlz, R12z, R13z, R14z, R15z, R16z, R17z, RI8z, R19z a d20z
  172. 176. Sloučenina podle nároku 175, obecného vzorce XXVIII, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4z a R5z.
  173. 177. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 175-176, obecného vzorce XXVHl, kde R6z, R7z, R8z a R9z jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Ci, Ci^-alkyl, C]^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  174. 178. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 175-177, obecného vzorce XXVIII, kde je kovalentní vazba mezi R13z a substituentem vybraným z R,8za R,9z.
  175. 179. Sloučenina obecného vzorce XXIX (XXiX)
    476 kdeR4aa se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2. 6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R5aa, R6aa, R7aa, R8aa, R9aa, R10aa, Rllaa, R12aa a R13aa se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, CItalkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-hetero477 cyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Ci-ó-alkoxyskupíny, C2-g-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R5aa a R6aa nebo mezi substituentem R7aa a R8aa; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9aa, R10aa, Rllaa a R,2aa; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)- a -S(=0)2-.
  176. 180. Sloučenina podle nároku 179, obecného vzorce XXIX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R9aa a R10aa.
  177. 181. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 179-180, obecného vzorce XXIX, kdeR5aa, R6aa, R7aa a R8aa jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Cj^-alkyl, Ci-e-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  178. 182. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 179-181, obecného vzorce XXIX, kde alespoň jeden ze substituentu R5aa, R6aa, R7aa a R8aa je jiný než vodík.
  179. 183. Sloučenina obecného vzorce XXX (XXX)
    478 kdeR4ab se vybere ze sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io~cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -NR13ab- a -CR14abR15ab-; a R5ab, R6ab, R7ab, R8ab, R9ab, R10ab, Rllab R12ab, R13ab R14ab R15ab ge nezávjsje yyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj.6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu5 heteroarylu, ·· ·
    C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R5ab a R6ab nebo mezi substituentem R7ab a R8ab; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří R9ab, R10ab, Rllab a R12ab, R13ab, R14ab a 15ab
  180. 184. Sloučenina podle nároku 183, obecného vzorce XXX, kdeje kovalentní vazba mezi substituenty R9ab a R10ab
  181. 185. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 183-184, obecného vzorce XXX, kdeje kovalentní vazba mezi R10ab a substituentem vybraným z R13ab a R14ab.
  182. 186. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 183-185, obecného vzorce XXX, kde R5ab, R6ab, R7ab a R8ab jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci-e-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OI1, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  183. 187. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 183-186, obecného vzorce XXX, kde alespoň jeden ze substituentů R5ab, R6ab, R7ab a R8ab je jiný než vodík.
  184. 188. Sloučenina obecného vzorce XXX, kde alespoň jeden ze substituentů R9ab, R10ab, Rllab a
    R12ab, R13ab, R14ab a15ab je jiný než vodík.
  185. 189. Sloučenina obecného vzorce XXXI • · 0 ·
    480
    4ac •0 000 00·· 0·· 0· · » 0 0 0 0 0 (XXXI) kde R4ac je substituent vázaný přes uhlík, vybraný z Ci^-alkylu, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každý z nich může být případně substituován jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, Cj-é-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxy skup iny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Cj ^-alkoxyskupiny, C2-ó-alkeny!u, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci_6-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_iocykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a >9ac. λ 3c
    JOac.
    , 1 lac.
    A1acje N nebo C-Ryac; AJC je N nebo C-R,uac; a ADac je N nebo C-Rllac; a
    R5ac, R6a\ R7aL, R8ac, R9ac, R10ac a Rliac se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Ci-é-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, • · · · ·· ·
    481 • ·«· « · · · * · 9 9 · · 9 9 9 99
    9 9 9 9 99 · •· 99 9· · kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cm-alkylu, Ci-6-alkoxy skupiny, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci_f)-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že A3ac není C-C(OH)(CF3)2; a
    A2c je N nebo C-R12ac; a A4ac je N nebo C-R13ac; kde
    R12ac a R13ac jsou nezávisle vybrány z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkoxyskupiny, C2.6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná ze sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C2.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.(,-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_iocykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny,
    482 ·· ·< ·· · • · · · · · · · ·· · · · · · · · · · • · · · · · · sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-e-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4ac a substituentem vybraným ze skupiny, kterou tvoří R5ac a R6ac; s podmínkou, že Alac, A2ac, A3ac, A4ac a A5ac nejsou všechny CH; a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty R6ao,R7acaR8ac;a kde může být případně jedna nebo více kovalentních vazeb mezi kterýmikoli substituenty vAlac, A2ac, A3ac, A4acaA5ac.
  186. 190. Sloučenina podle nároku 189, obecného vzorce XXXI, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4ac a R6ac.
  187. 191. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 189-190, obecného vzorce XXXI, kde je kovalentní vazba mezi A3ac a A4ac.
  188. 192. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 189-191, obecného vzorce XXXI, kde je kovalentní vazba mezi A3ac a A2ac.
  189. 193. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 189 a 191-192, obecného vzorce XXXI, kde R5ac, R6ao, R7ac a R8ac jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoří vodík, F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-g-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  190. 194. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 189-193, obecného vzorce XXXI, kde alespoň jeden ze substituentů Alac, A2ac, A3ac, A4ac a A5ac je jiný než CH.
  191. 195. Sloučenina obecného vzorce XXXIIa-b ·· ·· ·· ·
    483 • · 9 ® · · · · • · · · ··· · * · · « · « · « · · • · «· ·» · kde R4ad se vybere z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2. 6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá z nich může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, F, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C24-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci ^-alkylu, Ci^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C|^-alkoxyskupiny, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-10cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny, a
    R'Sad, R6ad, R7ad, R8ad a R9ad se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, Cj^-alkoxyskupiny, C24-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C|.6-alkylu, C]-6-alkoxyskupiny, C2<,-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci ^-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3 8-heterocyklylu a Cí-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny,
    484 • « · ·· ·· * ♦ ·» ♦ · · • · · • · · ·
    9 9 9 99
    9 9 9
    9 9 9 sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, CY-alkylu, Cj.ň-alkoxy skup iny, CY-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
    R10ad se vybere z iminoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá z těchto skupin může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, Ci.6-alkoxyskupiny, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, Ci-6-alkoxyskupiny, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4ad a substituentem vybraným z R6ad a R7ad; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9ad a R10ad za vzniku 5-členného kruhového systému.
    ·» 9« 99 9 • 9 9 9 9 9
    9 9· 9 9 9 9
    99 9 · 9 99999
    9 9 9 9 9 9 9
    485 • 9
  192. 196. Sloučenina podle nároku 195, obecného vzorce XXXIIa-b, kde substituenty R9ad a R,Oad jsou kovalentně vázány za vzniku 5-členného kruhového systému.
  193. 197 Sloučenina podle nároku 196, obecného vzorce XXXIIa-b, kde uvedený 5-členný kruhový systém obsahuje alespoň jeden atom dusíku v kruhu.
  194. 198. Sloučenin podle nároku 196, obecného vzorce XXXIIa-b, kde uvedený 5-členný kruhový systém obsahuje 5 atomů uhlíku v kruhu.
  195. 199. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 195-198, obecného vzorce XXXIIa-b, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4ad a R7ad.
  196. 200. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 195-198, obecného vzorce ΧΧΧΠ-ab, kde R5ad, R6ad, R7ad a R8ad jsou nezávisle vybrány ze skupiny, kterou tvoři vodík, F, Cl, Cj^-alkyl, Ci-galkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  197. 201. Sloučenina obecného vzorce XXXIIIa-b (XXXllia-b) kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -NR)6ae- a -CR!7aeR18ae; a r^ R^ae R^ae R7ae R8ae R9ae RÍOae Rllae R^ae RI3ae R^ae R15ae R16ae R,7aeaR3 se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-r
    486 • * fe· ·· ·· · • · · · · · fe • fefe· · · · · * · ·· · · · ···· • · · · · · · • * · ·· ·· · heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4ae, R5ae, R6ae a R7ae, s podmínkou, že když R5ae a R6ae jsou kovalentně vázány, netvoří izochinolin-3-yl nebo substituovaný izochinolin-3-yl společně s pyridinem, ke kterému jsou vázány; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R8ae,
    R9“ J^Uae j^l2ae j^l3ae j^l4ae pJ5ae j^lóae j^l7ae & j^lííae
  198. 202. Sloučenina podle nároku 201, obecného vzorce XXXIIIa-b, kde je kovalentní vazba mezi R6aeaR7ae.
  199. 203. Sloučenina podle nároku 201, obecného vzorce XXXIIIa-b, kde je kovalentní vazba mezi
    R5<ie _ tj 6ae aR .
  200. 204. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 201-203, obecného vzorce XXXlII-ab, kde alespoň jedna ze skupin R8ae, R9ae, R10ae, Rllae, R12a£, R13ae, R14aea Rl5a£ se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci^-alkyl, Ci ^-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2,
    -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    ΦΦ φφ φφ φ
    487 • · φ· φ φφφ φφ φ · φφφ φφφφ φφφφ φ φ · φφφφ ·· ·
  201. 205. Sloučenina obecného vzorce XXXIV (XXXIV) kde R4af, R5af, R6af, R7af, R8af, R9af, R10af, R1,af, R,2af, R,3af, R14af a R,5af se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenyiu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být připadne substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz,-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3,8-heteroeyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocykly1u a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2,6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cyklo488 * · 99 • · 9 9
    9 9 99
    9 9 9 9 9 9
    9 9 9 ·
    9 9 9 9
    99 9
    9 9 9
    9 9 9 9
    9 9 999
    9 9 · • 9 · alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R6af a kterýmikoli substituenty vybranými z R5afaR7af;a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9af a R10af; a
    R16af se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s výjimkou, že R16afnení methyl; a
    9« 9« 99 9
    9 9 9 9 · 9 9
    9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9
    489 ϊ
    999
    116af kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R12af a R
  202. 206. Sloučenina podle nároku 205, obecného vzorce XXXIV, kde je kovalentní vazba mezi R5afaR6af.
  203. 207. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 205-206, obecného vzorce XXXIV, kde je kovalentní vazba mezi R9af a R10af.
  204. 208. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 205-207, obecného vzorce XXXIV, kde alespoň jedna ze skupin R8af, R9af, R10af, Rllaf, Ri2af, R13af, R14af a R15af se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ciz-alkyl, Ciz-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -8(=0)2-14¾ -NH(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  205. 209. Sloučenina obecného vzorce XXXV R 5a9 (XXXV)
    -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- a -CR16agR,7ag; a kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoři -O-, kde R4ag, R5ag, R6ag, R10ag, Rllag, Rl2ag, R13ag, R16ag a R17ag se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cjz-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, ·« 9
    490 j. .
    ·« ·· ·* · • · · · · · · • · ·« 9 9 9 9
    99 99 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    9 99 9 9 99 * sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-g-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ct-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4ag není skupina -CH2N(CH3)2;a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R5ag a R6ag; a
    R7ag se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny,
    C1-6-alkylu, (ů-c-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde
    99 9
    9 9
    9 9 9
    9 999
    9 9 9
    99 9
    4 ·
    9 9 9
    491
    9 9 9 9 9 9
    9 9· 9 9 každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    R8ag, R9ag R14ag a R15ag se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci„6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ct.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
    kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9ag a R10ag; a • ·
    492 *·· · ·* • « * · · 9 •99 9 9 · 9
    9 9 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9 kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty Rl2ag a R16ag.
  206. 210. Sloučenina podle nároku 209, obecného vzorce XXXV, kde je kovalentní vazba mezi R5agaR6a8.
  207. 211. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 209-210, obecného vzorce XXXV, kde je kovalentní vazba mezi R9®8 a R10ag.
  208. 212. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 209-211, obecného vzorce XXXV, kde alespoň. jedna ze skupin R8®8, R9®8, R,Oag, R11®8, R12ag, R13®8, R14®8 a R15qg se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Cj-6-alkyl, Ci ^-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  209. 213. Sloučenina obecného vzorce XXXVIa-b (XXXVla-b) kde R4ah, R5ah, R6ah, R7ah, R8ah a R9ah se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C3 ^-alkylu, C2_6alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io*cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu. aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu,'heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde
    493 * · ·· ·« ·« • · · · • ·· · 999
    9 9 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9 každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, CÁ6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R5h a R6h nejsou obě CF3; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4ah, R5ah,R6ahaR7ah;a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R8ah a R9ah; s podmínkou, že když R8ah a R9ah společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány tvoří fenyl, poté R5ah, R6ah, R7ah a R8ah nejsou všechny vodík.
  210. 214. Sloučenina podle nároku 213, obecného vzorce XXXVIa-b, kdeje kovalentní vazba mezi R8ah a R9ah.
  211. 215. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 213-214, obecného vzorce XXXVIa-b, kdeje kovalentní vazba mezi R6ah a R7ah
  212. 216. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 213-215, obecného vzorce XXXVIa-b, kdeje kovalentní vazba mezi R5ah a R6ah.
  213. 217. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 223-226, obecného vzorce XXXVIa-b, kde alespoň jedna ze skupin R5ah, R6ah, R7aha R8ah se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Cwalkyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  214. 218. Sloučenin obecného vzorce XXXVII
    494
    499 994 • 9
    4 9 • 9 • ·
    R (XXXVII) kde R4a1, R5al, R6al, R7al, R8al a R9al se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-g-heterocyklylu a C3io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2;6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklyIu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cre-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Ca-g-heterocyklylu a C3„io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že Ral není CH2-N(Me)2; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4al, R5al,
    R6al a R7al: a
    495
    0 0 00 00 0 0 0 4 · 0 0
    0 0 · 0 0 0 0 0 0 « 0 0 0 0000
    0 0 0 0 0 0 0
    00 00 00 0 kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R8aI a R9al; s podmínkou, že R8al a R9a'společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány netvoří 4-methoxyfenyl, 4-chlorfenyl nebo 4-nitrofenyl.
  215. 219. Sloučenina podle nároku 218, obecného vzorce XXXVII, kde je kovalentní vazba mezi R8al a R9al
  216. 220. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 218-219, obecného vzorce XXXVII, kde je kovalentní vazba mezi R6al a R7al.
  217. 221. Sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 218-220, obecného vzorce XXXVH, kde je kovalentní vazba mezi R5al a R6aI.
  218. 222. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 218-221, obecného vzorce XXXVII, kde alespoň jedna ze skupin R5al, R6al, R7a' a R8al se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci^alkyl, C]^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=0)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  219. 223. Sloučenina obecného vzrce XXXVIII
    CH, 7al .1»
    R4ai
    R5aj (XXXVIII) R63j kde R4aj, R5aj, R6aj a R7aj se nezávisle vyberou z aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-<s-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-eykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo
    44 4
    4 4
    4 4 4
    4 444
    4 · 4
    44 4
    496 více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci_6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4aj a R5aj; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R6aj a R7aj.
  220. 224. Sloučenina podle nároku 23, obecného vzorce XXXVffl, kde je kovalentní vazba mezi R6aj a R7aj.
  221. 225. Sloučenina podle nároku 224, obecného vzorce XXXVIII, kde R6a·* a R7:y a uvedená kovalentní vazba se vybere tak, že tvoří kruhový systém vybraný z případně substituovaného piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
  222. 226. Sloučenina podle nároku 225, obecného vzorce XXXVIII, kde uvedený kruhový systém se vybere z piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
  223. 227. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 223-226, obecného vzorce XXXVffl, kde je kovalentní vazba mezi R4aj a R5aj.
    ·· 9· ·· W • · · · 9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    9 99 99 99 9
    497 • ·
  224. 228. Sloučenina obecného vzrce XXXIX
    CH, ,4ak /R
    7ak
    R o—N \p5ak (XXXIX)
    RUC,n kdeR4ak, R5ak, R6ak a R7ak se nezávisle vyberou z aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci ^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-x-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxOskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Cs-jo-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2_<s-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3 )o-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R4ak a R5ak, s podmínkou, žeR4ak, R5ak a dusík, ke kterému jsou vázány netvoří substituovanou tetrazolylovou část; a « · · • · · · ·
    498 kde může být případně kovalentní vazba mezi kterýmikoli substituenty vybranými z R6ak a
    R?ak
  225. 229. Sloučenina podle nároku 228, obecného vzorce XXXIX, kde je kovalentní vazba mezi
    R6ak _ v) 7ak a R
  226. 230. Sloučenina podle nároku 229, obecného vzorce XXXIX, kde R6aj a R7aj a uvedená kovalentní vazba se vybere tak, že tvoří kruhový systém vybraný z případně substituovaného piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
  227. 231. Sloučenina podle nároku 230, obecného vzorce XXXIX, kde uvedený kruhový systém se vybere z piperidinu, piperazinu, morfolinu a thiomorfolinu.
  228. 232. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 228-231, obecného vzorce XXXIX, kde je kovalentní vazba mezi R4ak a R5ak.
  229. 233. Sloučenina obecného vzorce XXXX
    O—N
    R‘
    4al \R5al (XXXX) kde R4al a R5al se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cs.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C,-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Q.s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a Ci-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním
    499 nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-e-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R4al a R5al; s podmínkou, že R4al a R5al spolu s atomem dusíku ke kterému jsou vázány netvoří 2,5-pyrrolidindion nebo anealovaný kruhový systém obsahující 3 nebo více kruhů; a kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=0)-, -S(0)2- a -NR14a1-, -CR15alR16a1-; a
    R6al, R7al, R8al, R9al, R10al, Rllal, R12al, R13al, R14al, R15al a R16al se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.(,-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a
    500
    C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.g-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Cj.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7al a R8al; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R10al a substituentem vybraným z R14al a R15al.
  230. 234. Sloučenina podle nároku 233, obecného vzorce XXXX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R4al a R5al.
  231. 235, Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 233-234, obecného vzorce XXXX, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R7al a R8al.
  232. 236. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 233-235, obecného vzorce XXXX, kde je kovalentní vazba mezi R10al a substituentem vybraným z R14al nebo R15al.
  233. 237. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 233-235, obecného vzorce XXXX, kde E je -NR14a1-.
    501 • · · · · · ···· • · · · · · · · · ····<
    • · · · · · ··· ······ ·· ·· ·· ·
  234. 238. Sloučenina podle nároku 237, obecného vzorce XXXX, kde se R14aI vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Cj-6-alkyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  235. 239. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 233-235, obecného vzorce XXXX, kde E je CR?
  236. 240. Sloučenina podle nároku 239, obecného vzorce XXXX, kde se R16al vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci^-alkyl, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-0H, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  237. 241. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 239-240, obecného vzorce XXXX, kde R,5alje vodík.
  238. 242. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 233-241, obecného vzorce XXXX, kde alespoň jedna ze skupin R6al, R7al, R8al, R9al, R10al, Rllal, Ri2al a R13al se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, C^-alkyl, C^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  239. 243. Sloučenina obecného vzorce XXXXI
    O-N , 2am (XXXXI) kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoři -0-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- a -NR14“-, -CR15amR16am a kde Alam je N nebo C-R,7am; A2am je N nebo C-R,8am; A3am je N nebo C-R19am; A4am je N nebo C-R20am; a • ·
    502 j^6am jý/am p8am p9am j^lOam j^llam j^l2am j^l3am pJ4am pJ5am j^lůam pJ7am pJ8am j^l9am &
    R20am se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3 8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ciz-alkylu, C2z-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R17am a R20am nejsou oba hydroxyskupina; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R18am a substituentem vybraným z R17am a R19a“: a • 0 • •0 • 0000
    503 kde může být případně kovalentní vazba mezi R10am a substituentem vybraným z R14am a R15am; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7am a R8am.
  240. 244. Sloučenina podle nároku 243, obecného vzorce XXXXI, kde je kovalentní vazba mezi R18am a substituenty vybranými z R17am a R19a“
  241. 245. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 243-244 obecného vzorce XXXXI, kde je kovalentní vazba mezi R10am a substituentem vybraným z R14ara a R15am.
  242. 246. Sloučenina podle nároku 243, obecného vzorce XXXXI, kde E je -NR14am-.
  243. 247. Sloučenina podle nároku 246, obecného vzorce XXXXI, kde se R14am vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  244. 248. Sloučenina podle nároku 243, obecného vzorce XXXXI, kde E je -CR15amR16am-.
  245. 249. Sloučenina podle nároku 248, obecného vzorce XXXXI, kde se R16am vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci.6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(-O)-OH, -S(-O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  246. 250. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 248-249, obecného vzorce XXXXI, kde R15amje vodík.
  247. 251. Sloučenina podle nároku 248, obecného vzorce XXXXI, kde je kovalentní vazba mezi R15am R16am
  248. 252. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 243-251, obecného vzorce XXXXI, kde alespoň jedna ze skupin R6am, R7am, R8am, R9fun, R10am, Rllam, R12am a R13am se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    504 • · • · ·
    9 1111 kde E se vybere ze skupiny, kterou tvoří -0-, -S-, -S(=O)-, -S(O)2- a -NR,7an-, -CR18anR19an-; a ^4an j^ian j^/an j^san pjuan j^llan j^!2an j^!3an j^l4an j^!5an j^léan j^!7an j^!8an &
    se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3. 8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-álkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, C|.6-alkylu, C24i-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.]o-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io~cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná , 19an ···· ♦
    505 z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-<,-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu, C3.io-cykloalkylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4an není methyl nebo fenyl; a kde může být případně kovalentní vazba mezi R13an a substituentem vybraným z R17a” a R18a“; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7an a R8an
  249. 254. Sloučenina podle nároku 253, obecného vzorce XXXXII, kde R4an je substituovaný heteroaryl.
  250. 255. Sloučenina podle nároku 254, obecného vzorce XXXXII, kde uvedený substituovaný heteroaryl je substituovaný pyridin.
  251. 256. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 253-255, obecného vzorce XXXXH, kde je kovalentní vazba mezi substituenty R7an a R8an.
  252. 257. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 253-256, obecného vzorce XXXXII, kde je kovalentní vazba mezi R13an a substituenty vybranými z R17an a R18an.
  253. 258. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 253-256, obecného vzorce XXXXII, kde E je -NR17an-.
  254. 259. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 253-256, obecného vzorce XXXXII, kde E je £V|^18anj^l9an
  255. 260. Sloučenina podle nároku 259, obecného vzorce XXXXH, kde se R19an vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
    • ·
    506
    9 99
    9 9
    9 9 99
  256. 261. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároku 259-260, obecného vzorce ΧΧΧΧΠ, kde R18an je vodík.
  257. 262. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 253-261, obecného vzorce XXXXfl, kde alespoň jedna ze skupin R5an, R6an, R7an, R*an, R9an, R10an, Rllan, R12an, R13an, R14an, R15an a R16an se vybere ze skupiny, kterou tvoří F, Cl, Ci^-alkyl, Ci-6-alkoxyskupina, -C(=0)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2-NH2, -NH-(S=O)2-OH, hydroxyskupina, aminoskupina a perhalogenmethyl.
  258. 263. Sloučenina obecného vzrce XXXXIII (XXXX11I) kde R4ao se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]/alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.jo-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, φφφ
    507 • φ φφφ φ φ·φ· φ φ aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3„8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R5ao, R6ao, R7ao, R8ao, R9ao, R10ao, Rllao a R12ao se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkýlu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde • ·
    508 • ·
    99 ·* ·
    9 9 9 9
    9 99 ·
    9 9 9 9 9 » 9 9 9 9
    99 99 «
    9 9 9 9 9
    9 999« každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ck,-alkylu, Cž-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci4-alkylu, C2z,-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny;
    s podmínkou, že kterákoliv skupina R6ao a R8ao není methyl; a s další podmínkou, že R4ao,
    R5ao, R6ao, R7ao & R8ao nejSQU vfdy vodík; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R4ao a R6ao; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R7ao a R8a0; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R9ao a R10ao.
  259. 264. Sloučenina podle nároku 263, obecného vzorce XXXXIII, kde R5ao, R6ao, R7a0 a R8ao se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru.
  260. 265. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 263-264, obecného vzorce XXXXIII, kde R9ao, R10ao, R1 la0 a R!2ao se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru.
  261. 266. Sloučenina obecného vzrce XXXXIVa-b (XXXXIVa-b) kde Rlap a R2apse nezávisle vyberou z Cj^-alkylu, Č2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-s-heterocyklylu a C3.j0-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, suifanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu,
    44 4
    509 :
    • 44 4
    44 4* ·· 4
    4 4 · 4 · · · • 4 44 4 * · · • · 44 444 4 4444
    4 » · · · · » • 4 44 44 »
    C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.g-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io_cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-ň-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že jestliže Rlap a R2ap jsou identické, potom nejsou methyl nebo ethyl; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty Rlap a R2ap; a kde R5ap, R6ap a R7ap jsou nezávisle vybrány z vodíku a F; a kde R4ap se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu
    510 φφ φφ ·· * • · « · · φ · • φ ·· · φ · · « φ · φ φ φ φ · ·♦·· φ · φ · φ φ · φφ φφ Φ· · a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-(,-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cyklo alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cyklo· alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, aminoskupiny, sulfoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R4ap není methyl.
  262. 267. Sloučenina podle nároku 266, obecného vzorce XXXXTVa-b, kde Rlap a R2ap nejsou identické.
  263. 268. Sloučenina obecného vzorce XXXXVa-b • · ···· · · · · • · · · · · · · · ···· • · ···· ··· ······ ·· 9· · · ·
    511 kde Rlaq a R2aq se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-g-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2MS-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C]^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci ^-alkylu, C2-e-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu,
    512 perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že Rlaq a R2aq nejsou oba methyly; a kde může být případně kovalentní vazba mezi Rlaq a R2aq; a kde R4aq, R5aq, R6aq, R7aq, R8aq, R9aq, R10aqa Rllaq se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroaiylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    513 kde může být případně kovalentní vazba mezi R4aq a R5aq;
    kde R3aq se vybere ze skupiny, kterou tvoří -C(=O)-, -C(=O)NH-, -CH2-, -CH2GH2-, -CHF-, -CH2CHF-, -CHFCH2-, -NH-, -S(=O)2-NH-, -NH-S(=O)2-, -NHC(=O)2-, -NHC(=O)-, -0-, -S, -S(=0)-, -S(=0)2-; a kde může být případně kovalentní vazba mezi dvěma substituentyvybranými z R8aq, R9aq, RIOaqaRllaq.
  264. 269. Sloučenina podle nároku 268, obecného vzorce XXXXVa-b, kde je kovalentní vazba mezi substituenty Rlaq a R2aq.
  265. 270. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 268-269, obecného vzorce XXXXVa-b, kde R4aq, R5aq, R6aq a R7aq se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru.
  266. 271. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 268-270, obecného vzorce XXXXVa-b, kde R3aq se vybere z -0-, -S-, -CH2-, -CH2CH2-, -NH-, -NH-C(=O)-, -C(=0)-NH-, -S(0)2-NH a -NHS(=O)2272. Sloučenina obecného vzorce XXXXVI (XXXXV1) kde Alar je N nebo C-R10ar; a A2ar je N nebo C-Rllar; a A3ar je N nebo C-R,2ar; a kde Rlar, R2ar, R3ar, R4ar, R5ar, R6ar, R7ar, R8ar, R9ar, R10ai, R,lar a R12ar se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, C)^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, pňčemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, » · · · ft · · I » · · 4 ·· · ·
    514 • · 4 • ··« aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3. ίο-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-e-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ck,-alkylu, C2^-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že jestliže Rlar a R2ar jsou identické, potom nejsou methyl nebo ethyl; a kde může být případně kovalentní vazba mezi Rlar a R2ar.
  267. 273. Sloučenina podle nároku 272, obecného vzorce XXXXVI, kde R9ar je S(=O)2-R13ar nebo C(=O)-R13ar; a kde R13ar se vybere z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cw-alkylu, C2.g-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2„6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně
    515 • φ · φ · φ · · · · φ φ · · · · · · · ···· φ φ · · · · · · · ······ · · ·· ·· · substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, CM-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-ó-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny.
  268. 274. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 272-273, obecného vzorce XXXXVI, kde R,ar a R2ar nejsou identické.
  269. 275. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 272-274, obecného vzorce XXXXVI, kde je kovalentní vazba mezi substituenty Rlar a R2ar.
  270. 276. Sloučenina obecného vzorce XXXXVII kde Rlas, R2as, R3as, R4as, R5as, R6as, R7as, R8asa R9as se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru; a
    516 kde R10as se vybere z arylu a heteroarylu, který je případně substituován jedním nebo více substiuenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, Cg-s-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.g-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R12as se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-g-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cyklo44 ·
    9 9
    9 9 9
    9 999 • 9 • 9
    4 4 4
    517 alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R13as, R14as, R15as a R16as se nezávisle vyberou z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklyIu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cu-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu,
    518
    9 9 99
    99 9 • 9 9
    9 9 9 9
    9 9 999
    9 9 9
    99 9 heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu muže být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.i0-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cýé-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Cj-ó-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3,8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cj^-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2^-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; s podmínkou, že R12as, R13as, R14as, R15as a R16as nejsou všechny vodík; a kde může být případně kovalentní vazba mezi substituenty R13as a Ri4as.
  271. 277. Sloučenina podle nároku 276, obecného vzorce XXXXVU, kde R13as, R14as, R15as a R16as jsou nezávisle vybrány z vodíku a fluoru.
  272. 278. Sloučenina obecného vzorce XXXXVIII (XXXXVIII) lóal kde R5at, R6al, R7at, R8at, R9al, R10a', R,la‘ Ri2at, R,3a’ R14at, R,5a\ R
    R17ala R,8at se nezávisle vyberou z vodíku a fluoru, a kde R4a’ se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_i0-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Cns-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu • 0
    519
    00 00 0 0 0 0 0 • · 0 0 00 0 • · · · 00 000 0000 • · 0000 000
    000 000 00 00 00 0 a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci_6-alkylu, C2-6-aIkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a kde R19at se vybere z vodíku, hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3. lo-cykloalkylu, přičemž každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu může být případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-aIkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocykIylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cyklo·· 9 • 9 9
    520 :
    • · · · · 9 9
    9 999 9 ··* • 9 99 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9 alkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu může být případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, fluoru, jodu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-e-alkylu, C2-6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu; s podmínkou, že R19at není methoxyskupina.
  273. 279. Sloučenina podle nároku 278, obecného vzorce XXXXVIII, kde R5at, R6at, R7at, R8at, R9at, R10at, Rllat R12M R13at, R14at, R15at R16M R17ata R18at vgechny yodík
  274. 280. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 278-279, obecného vzorce XXXXVIII, kde R4at je případně substituovaný aryl nebo heteroaryl.
  275. 281. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-280, obecného vzorce I-XXXXVTH, kde uvedená sloučenina obsahuje pouze jeden F.
  276. 282. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-280, obecného vzorce I-XXXXVHI, kde uvedená sloučenina obsahuje dva atomy F a výhodně tři atomy F.
  277. 283. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-283, obecného vzorce I-XXXXVIII, kde uvedená sloučenina obsahuje skupinu CF3.
  278. 284. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-283, obecného vzorce I-XXXXVIII, kde uvedená sloučenina obsahuje hydrofilní substituent vybraný ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, aminoskupina, Ci^-alkoxyskupina, -C(=O)NH2, -NHC(=O)-OH, -S(=O)2• · ·· • · · · * • · · ·
    521
    NH2, NHS(=O)2-OH, -NHC(=O)-Rlam -NHS(=O)2Rlara -N(R,am)C(=O)-R2am -N(Rlam)S(=O)2-R2am, kde Rlam a R2am jsou nezávisle vybrány z C^-alkylu.
  279. 285. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-283, obecného vzorce I-XXXXVin, kde uvedená sloučenina obsahuje část vybranou ze skupiny, kterou tvoří
  280. 286. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- (3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2- benzensuifonyl-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenyIester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-terobutoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- (4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//~chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- fenoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-chlorbenzoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pyrrol-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-imidazol-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-trifluormethylsulfanylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pentafluormethyloxyfenylesterJíyseliny methylfenylkarbamové,
    522 ··· • ·♦ ·· · · · 9 • · · ·1 • · · · · · • · · · · ··· ·· ·· ·· « • · · • t ♦ · • · ··· • · · ·· ·
    4-benzyloxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-benzylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4'-kyanbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4'-brombifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, bifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[3 -(4-chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-nitrofenoxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-heptylsulfanylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-butoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(l,3-dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny czí-methylfenylkarbamové, 4-(cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(4-Zerc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny czó/Zram-methylfenylkarbamové,
    4-[(4-fó/'c-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny czis-methylfenylkarbamové, 4-[(4-terc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny řzzzzzs-methylfenylkarbamové, 4-(3,3-dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -benzyl-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2ZZ-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- (2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-277-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- methyl-2-oxo-3 -fenyl-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    523 • · · · · · • · · • ··· • ·
    3-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/y-chromen-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
    4- pyrrolidin-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-piperidin-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-morfolin-l-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(6-chlorpyridin-3 -karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-chlorfenylmethylkarbamové, 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-chlorfenylmethylkarbamové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny (4-chlorfenyl)methylkarbamové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny ethy lfeny lkarbamo vé, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny ethylfenylkarbamové, pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3,4,5-tribrompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové, imidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, [l,2,3]triazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- chlorpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- chlorpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- chlorpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- jodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- methylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- methylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- methylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové, • · · · · · ·
    524 • · ·· · · · · • · ·· ··· · · · · • · · · · · ·
    5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-(4-nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- (2-nitrofenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -pyridin-2-ylpyrazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -(2-fluorfenyl)pyrazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- (2-fluorfenyl)pyrazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- (2-fluorfenyl)pyrazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- fenylsulfanylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-thiofen-3 -yl-pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3 -thiofen-2-yl-pyrazol-l -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-bromimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-jodimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-methylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-fenylsulfanylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-(4-fluorfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2.5- dichlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-brom-2,5-dichlorimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2.5- dioxopyrrolidin-1 -ylester kyseliny 4-(methylfenylkarbamoyloxy)benzoové, 4-(l,3,5-trimethyl-l//-pyrazol-4-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-kyanethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-((1,2,3,4]thiatriazol-5-ylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-pentylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-methoxyethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-acetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    525
    Φ • · · · · · · • · · · · · · · ·· · φ « ♦ · · φ · φ • φ φ · · · · • · φ φ · · ♦ pyridin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    6-methylpyridin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, izochinolin-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-fenoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- acetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- acetyl-2-karbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- acetyl-3-methylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, l-oxoindan-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, benzothiazol-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, benzo[d]izoxazol-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, l-(methylfenylkarbamoyl)- l//-benzimidazol-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[(pyridin-3 -karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(3 -pyridin-3 -ylakryloyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[3-(3,4,5-trimethoxyfenyl)akryloyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-diethylkarbamoyl-2-methoxyfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- fenylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- (4-methylpiperazin-1 -karbonyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- acetylaminofenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- benzoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, bifenyl-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, l//-indol-4-yl ester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- oxo-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    1,3 -dioxo-1,3 -dihydroizobenzofiiran-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-morfolin-4-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5,6-dichlor-1,3 -dioxo-1,3 -dihydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-fenoxyacetylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(4-chlorfenyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    526
    4-[methyl(thiofen-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-butyrylaminofenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-methansulfonylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(3-oxo-l,2,3,4-tetrahydrochinoxalin-2-yl)acetylamino]fenylester kyseliny, 4-fenylacetylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- {[4-(methylfenylkarbamoyloxy)-2-oxo-1,2-dihydrochinolin-3-karbonyl] amino }fenyl ester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[(4-hydroxy-2-oxo-l,2-dihydrochinolin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-hydroxybenzyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-trifluormethylbenzylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(butylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(methylfenethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(pyridin-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-pyridin-2-ylethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-fenylaminoethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(3 -methylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-cyklohexylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-cyklopropylkarbamoylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- (cyklohexylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- nitropyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    7-chlorchinolin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-methylizoxazol-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinoxalin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-methylchinolin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-methylchinoxalÍn-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4,6-dimethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, izochinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, • · · · »· ···· • · ·· · · · · · ···· · · ······«
    527 ...... .......
    izochinolin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-nitropyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- chlorpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(2-nitrofenyl)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- chlor-5-trifluormethylpyridÍn-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-nitro-3-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4,5-dichlorpyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(cyklohexankarbonylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2//-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(2,2-dimethylpropionylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-(2-cyklohexylacetylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-(4-methoxyfenoxy)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- (3,4-dichlorfenoxy)pyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    6- pyridin-2-ylmethylpyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    6-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    6-(2,4-dichlorbenzyl)pyridazin-3-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- jodpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, benzotriazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, [ 1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-(2-nitrofenyl)pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-(4-nitrofenyl)pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-thiofen-2-ylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3-(2-fluorfenyl)pyrazol- 1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3- brompyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- jodpyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-chlorimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- (4-methoxyfenyl)pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- benzoylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, • · · · · · ·
    528 • » · · 1 «·· • · · · ··· · ·« · » · · · · · «
    5-(4-dimethylaminofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4.5- dijodpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-thiofen-2-ylpyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-methylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    3.5- bis-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-fluorfenyl)-5-(4-methoxyfenyl)-3-(4-methylfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-benzyl-5-(4-methoxyfenyl)-3-(methylfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-acetylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-(4-nitrofenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-chlor-5-(4-methylfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-formylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-hydroxymethylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-fenylethynylpyrazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-bromimidazol-l-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-fenylsulfanylimidazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (3 -chlorfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-p-tolylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové, 4-trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny (3 -chlorfenyl)methylkarbamové,
    4- triťluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové,
    5- (3,3-dimethylbutyrylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-[(pyridin-2-karbonyl)amino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)pyrimidin-5-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 5-brompyrimidin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- (2,2-dimethylpropylkarbamoyl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    6- (3,4-dichlorfenoxy)pyridazin-3 -ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2.6- dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2Z7-[l,3 ']bipyridinyl-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    COQ · · ·· ·· · · ♦ ···*
    9 9 · · · 9 · · ······ ·· ·· ·· ·
    5-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(4-trifluormethylbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, chinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(4-chlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(4-methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-methylfenylkarbamové, 4,4-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2//-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-methylchinolin-6-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    Zerc-butylester kyseliny {2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethyl }karbamové, 4-(2-aminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(5-dimethylaminonaftalen-1 -sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, methylester kyseliny 2-{2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylsulfamoyl}benzoové, 4-[2-(2,5-dichlorthiofen-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamÍno)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-( 1-methyl-]A-imidazol-4-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(5-chlor-l,3-dimethyl-l//-pyrazol-4-sulÍOnylamino)ethyl]iényl kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(4-nitrobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(6-chlorimidazo[2,l-b]thiazol-5-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(2-trifluormethoxybenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-dimethylaminosulfonylaminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-methansulfonylaminoethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(6-morfolin-4-ylpyridin-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(6-fenoxypyridin-3-sulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-{2-(4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonylamino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    530 • *··· ··· • ··· ·» <· ·
    4-[2-(4-dimethylaminobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- {2-[4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)benzensulfonylamino]ethyl} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-cyklohexylethylsulfamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(3-methylbutylsulfamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(l,l,3,3-tetramethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(2-dimethylaminoethyl)methylkarbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(cyklopropylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(methylpyridin-3 -ylmethylkarbamoyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[(l//-benzimidazol-2-ylmethyl)karbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- [2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5- aminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-benzensulfonylaminopyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, kyselina 3,3-dimethyl-4-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-ylkarbamoyl]butanová, kyselina 2,2-dimethyl-N-[6-(methylfenylkarbamoyloxy)pyridin-3-yl]sukcinamová,
    5-(3,3-dimethyl-2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové
    5-[3,3-dimethyl-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-5-oxopentanoylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-[3,3-dimethyl-4-(pyridin-3-ylkarbamoyl)butyrylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-(3,3-dimethyl-5-morfolin-4-yl-5-oxopentanoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    5-[4-(2-dimethylaminoethylkarbamoyl)-3,3-dimethylbutyrylamino]pyridin-2-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-jodfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4'-trifluormethylbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4'-trifluormethoxybifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-pyridin-3-ylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5-chlorthiofen-2-yl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-benzylsulfamoylbifenyl-4-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-styrylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-fenylethynylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    531 • 4
    4 444 • 9 methylester kyseliny 3-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]akrylové,
    4-(toluen-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-( 1 -methyl-1 77-imidazol-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2,5-dichlorthiofen-3 -sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5-chlor-1,3-dimethyl- l//-pyrazol-4-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(5-dimethylaminonaftalen- l-sulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, methylester kyseliny 2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenylsulfamoyl]benzoové,
    4-(3,4-difluorbenzensulfonylamino)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-pyridin-2-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-pyridin-3-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4-trifluormethylbenzyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-thiofen-3-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-thiofen-2-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(4-aminobenzensulfonylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-{2-[(pyridin-3-karbonyl)amino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(2-dimethylaminoacetylamino)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-(toluen-4-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)benzyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-[4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-yl ester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4- {2-[( 1 -methylpiperidin-4-karbonyl)amino]ethyl} fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2-(3,4-difluorbenzensulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    1- methyl-2-(toluen-4-sulfonyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    2- [4-(4-methylpiperazin-l-yl)benzensulfonyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin kyseliny methylfenylkarbamové,
    1 -methyl-2-[4-(4-methylpiperazin-1 -yl)benzensulfonyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-7-ylester kyseliny methylfenylkarbamové, kyselina 3,3 -dimethyl-4- {2-[4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl] ethylkarbamoyl} butanová
    44 ·· 4
    4 4 · 4 • 4 4 4 4 « 4 4 «4 4 · 444 4444
    4 4 4 4 4 4 «
    4 4 44 44 4
    4- {2-[4-(4-methyIpiperazÍn-1 -y l)benzoylamino] ethyl} feny lester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-{2-[4-(4-methylpiperazin-l-ylmethyl)benzylamino]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, ethylester kyseliny 3,3-dimethyl-4-{2-(4-(methylfenylkarbamoyloxy)fenyl]ethylkarbamoy 1} butanové,
    4-hydroxymethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-hydroxyethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(4~dimethylaminopyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4-imidazol-1 -ylfenoxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxymethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(pyrazol-l-yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(imidazol-1 -yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-oxo-2//-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(pyridin-2-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-(4-imidazol-1 -ylfenoxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-{2-[4-(2-dimethylaminoethyl)fenoxy]ethyl}fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(pyrazol-1 -yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-(imidazol-1 -yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(4-oxo-4//-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(pyridin-3-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-oxo-2//-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(pyridin-3 -yloxymethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-(2,5-dioxopyrrolidin-l-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-(1,3-dioxo-l,3-dihydropyrrolo[3,4-]pyridÍn-2-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarb amové,
    4-(l-methyl-l//-imidazol-2-ylsulfanylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-tetrazol-l-ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2,5-dioxopyrrolidin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(2-thioxo-2//-pyridin-1 -yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    533 φφφφ φφ φφφφ φ φ · φφ φ φ φ φ φ φφφ φφφ» φ φ φ • φφ φφ «φ φ φ φ φφφ φφφφ
    4-(l,3-dioxo-l,3-dihydropyrrolo[3,4]pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-( 1,2,4(triazol-1 -ylmethylfenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-(2-thioxo-2A-pyridin-1 -ylmethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(l-methyl-1 A-imidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-(2-tetrazol-l-ylethyl)fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(pyrimidin-2-yloxy)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové, 4-[2-(l-pyridin-3-yl-lJř/-imidazol-2-ylsulfanyl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové,
    4-[2-(l,3-dioxo-l,3-dihydroizoindol-2-yl)ethyl]fenylester kyseliny methylfenylkarbamové.
  281. 287. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří 4-(5-trifIuormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny benzylmethylkarbamové a 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny benzylmethylkarbamové.
  282. 288. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří 4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny izopropylmethylkarbamo vé,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny cyklohexylmethylkarbamo vé,
    4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny dimethylkarbamo vé,
    4-(5 -trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenylester kyseliny methylpyridin-2-y lkarbamo vé, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-dimethylaminoethyl)methylkarbamové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (6-methoxypyridin-2-yl)methylkarbamové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (4-methoxyfenyl)methylkarbamové, 4-(5 -triťluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-methoxyfenyl)methylkarbamo vé 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-karbamoyl-4-chlorfenyl)methylkarbamové,
    4-(5-triťluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-karbamoylfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2-chlorfenyl)methylkarbamové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny (2,4-difluorfenyl)methylkarbamové, a
    534 »4 4 4
    4 4 4 44
    4 «44 4 « » ·
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny methyl-(2-trifluormethoxyfenyl)karbamové.
  283. 289. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří 4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny pyrrolidin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2,3-dihydroindol-1-karboxylové a 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l,3-dihydroizoindol-2-karboxylové.
  284. 290. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří 4-(5-trifluormethylpyridÍn-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3 -(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-ylamino)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2- benzensulfonyl-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-ferc-butoxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3- (4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4- fenoxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-(4-chlorbenzoyl)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-(3 -chlor-5 -trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-pyrrol-l-ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-imidazol-l-ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-(3 -chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-trifluormethylsulfanylfenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-pentafluormethyloxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-benzyloxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-benzylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4'-kyanbifenyl-4-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
    4'-brombifenyl-4-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové, bifenyl-4-ylester kyseliny piperidin-l-karboxylové,
    535
    9 9 99 99 99 9
    99 99 9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 9 99 9 9 9 9
    9 9 99 99 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9 9 9
    99 9 999 9 9 9 9 9 9 «
    4-[3 -(4-chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny piperidÍn-1 -karboxylové,
    4-(4-nitrofenoxy)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-heptylsulfanylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-butoxyfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-(l,3-dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny c/A-piperidin-l -karboxylové, 4-(cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, 4-[(4-fórc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny czó/Zrazzó-piperidin-l-karboxylové,
    4-[(4-/ez'c-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny czs-piperidin-1 -karboxylové, 4-[(4-tez'c-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny Zrazts-piperidin-1 -karboxylové,
    4-(3,3-dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3 -(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3 -(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen~7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3- (2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3 -(4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-277-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    4- methyl-2-oxo-3 -fenyl-277-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3 -(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové
    4- pyrrolidin-l-ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    536 • 9 ·· ·< ·· 9
    9 9 ·· 9 9·· 9 9 9
    9 9 9 · 99 9999
    9 9 99 99 999 9999
    9 9 9999 999
    999 999 9· * · 99 9
    4-piperidín-1 -ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-morfolin-l-ylfenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové, 4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny piperidin-1-karboxylové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3- brompyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4- brompyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    5- brompyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3.4.5- tribrompyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-chlorpyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3-(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3 -(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3 -(4-nitrofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3- (2-fluorfenyl)pyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    3 -pyridin-2-ylpyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    4- fenylsulfanylpyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    3- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    5- thiofen-2-yl-pyrazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové, imidazol-1-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-bromimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-jodimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-methylimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-fenylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    2-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny piperidin-1 -karboxylové,
    2-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2.5- dichlorimidazol-l-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4- brom-2,5-dichlorimidazol- 1-ylester kyseliny piperidin- 1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2-methylpiperidin-1 -karboxylové,
    99 ·9 99 9
    9 9 9 9 9 9
    9 9· 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 999
    9 9 9 9 9 9
    99 9* ·· 9
    9 9
    537
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yIoxy)fenylester kyseliny 3-methylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyrÍdin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperidin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)feny lester kyseliny 3-hydroxypiperidin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-l//-izochinolin-2-karboxylové,
    4-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-2Z/-chinolin-1 -karboxylové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-l-karboxylové,
    3-(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-methyl-2-oxo-2Zř-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
    3 -benzyl-4-methy l-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
    3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-277-chinolin-1 -karboxylové,
    3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karboxylové,
    3-(2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2H-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1 -karboxylové,
    3 -(4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1-karboxylové,
    6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-277-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
    3- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2//-chinolin-1-karboxylové,
    4- methyl-2-oxo-3-fenyl-2/7-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2/7-chinolin-l -karboxylové,
    3-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2J7-chinolin-1 -karboxylové,
    3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/Z-chromen-7-ylester kyseliny 3,4-dihydro-2H-chinolin-1 -karboxylové,
    538 ·· «9
    9 9 9
    9 9 99 9 9 9 9
    99 99 999 999·
    9 9 9 9 9 9 9
    9· 99 9 · ·
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 7-trifluormethyl-3,4-dihydro-2/7-chinolin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-oxopiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[5-(4-dimethylaminofenyl)-177-pyrazol-3-y 1] p iperi din-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-furan-2-yl- 177-pyrazol-3-yl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylaminopiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dihydro- 177-izochinolin-2-ylmethy l)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-hydroxymethylpiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-hydroxypiperidin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzyl-4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrrolidin-l-ylpiperidin-l-karboxylové,
    4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dekan-8-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzoylpiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny [ 1,4 Jbipiperidinyl-1 '-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxo-2,3-dihydrobenzimidazol-l-yl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3-diethylkarbamoylpiperidin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-karbamoylpiperidin-1 -karboxylové,
    4- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 3 -karbamoylpiperidin-1 -karboxylové,
    5- benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny 4-(/cvobutyldimethylsilanyloxy)piperidin-1 -karboxylové,
    539 • *· ·· ·· 9 9 9 • 9 9 99
    9 9 9 9 9
    9 9 9 9 9
    999 99 99
    9· «
    • ·
    9 9 9
    9 9944 9 4
    5-benzoylaminopyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    5-trifluormethylpyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové,
    5-(4-chlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 5-(3-methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové, 5-(4-methoxybenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 5-(2,4-dichlorbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové, 5-(4-trifluormethylbenzoylamino)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    4,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-277-[l,3']bipyridinyl-6'-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    5-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové,
    5-(3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)pyridin-2-ylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-aminomethylpiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzimidazol-l-ylpiperidin-l-karboxylové,
    4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-1-karboxylové, 4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-aminofenyl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(methylpyridin-3 -ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-oxopyrrolidin-l-yl)piperidin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(methylfenethylamino)piperidin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(benzylethylamino)methyl]piperi din-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methylfenethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(cyklohexylmethylamino)methyl]piperidin-1-karboxylové, φ φφ φφ φφ φφφφ φ φ φ φφ • · φ φ φ φ · φ φφφφ φφφ φ φ φ · φ* φ φ * φ φ φφφ φ φφφφφ φφφ φ· ·
    540
    ΦΦΦ
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(ethylpyridin-4-ylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(benzylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(methylpyridin-3-ylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l,3-dihydroizoindol-2-ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzotriazol-1 -ylpiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[(cyklopropylmethylamino)methyl]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methyl(2-pyridin-2-ylethyl)amino]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklohexylmethylamino)piperidin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(izopropylmethylamino)piperidin-1-karboxylové,
    4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-hydroxymethylpiperidin-l-karboxylové,
    4,4-dimethyl-2,6-dioxo-3,4,5,6-tetrahydro-2H[l,3']bipyridinyl-6'-yl kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[methyl-(2-pyridin-4-ylethyl)amino]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylpyridin-4-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[cyklopropyl-(2-fluorbenzyl)amino]piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylpyridin-3 -ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylmethylpyridin-3 -ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(cyklopropylmethylpyridin-3-ylmethylamino)piperidin-1 -karboxylové,
    9 9
    541
    99 99
    9 9 9
    9 99
    9 9 9
    9 9 9 9
    99 99
    9 9 9 9 9 9 999
    4-(5-trífluormethylpyridín-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-hydroxypiperidin-1 -ylmethyl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-{3-[l-(2-hydroxyethyl)piperidin-4-yl]propyl} piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-[2-(toluen-4-sulfonylamino)ethyl] fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-[2-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)ethyl]fenyl kyseliny 4-hydroxypiperidin-1-karboxylové,
    4-(5-pyridin-2-ylthiofen-2-sulfonylamino)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    4-pyridin-2-ylmethylfenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    4-pyridin-3 -ylmethylfenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    4-(4-trifluormethylbenzyl)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové,
    4-(5 -methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-hydroxypiperidin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -aminofenyl)piperidin-1 -karboxylové,
    4-(5-methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-fenylpiperidin-1-karboxylové a 4-(5-Methylpyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)-3,6-dihydro-2//-pyridin-1 -karboxylové.
  285. 291. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin)-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyrrolidinokarbonylmethyl)piperazin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-fenylpiperazin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(izopropylaminokarbonylmethyl)piperazin-1-karboxylové,
    99 99 99 9
    9 9 9 9 9 9
    9 99 9 999
    99 999 9 999
    9 9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9
    542
    4-(5-trifluormethylpyridín-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-ethylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-propylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-butylpiperazin-1-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trífluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(difenylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-chlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-methoxyfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4,5-trimethoxyfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[3 -trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperazin-1-karboxylové,
    543 • · • ··· • ·
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-methylendioxyfenyl)piperazin-1-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-methylendioxyb enzyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)feny lester kyseliny 4-(pyridin-4-yl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyrimidinyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-acetylfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-(2-hydroxyethoxy)ethyl)piperazin-1 -karboxylové, pyrazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    3- brompyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    4- brompyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    5- brompyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    3,4,5-tribrompyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-chlorpyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    4-jodpyrazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    3 -(4-methoxy feny l)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    3 -(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    3 -(4-nitrofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    3 -(2-fluorfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    3- pyridin-2-ylpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    4- fenylsulfanylpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    3 -thiofen-2-yl-pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    5- thiofen-2-yl-pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, imidazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    2-chlorimidazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    2-bromimidazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    2-jodimidazol-1-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové,
    2-methylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    2-fenylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, • 9 · · · »9
    9 9 9« 9 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 ·.··
    9 9 9 9 9 9 9
    9 9 9 · · 9 *
    544
    2-(4-methoxy fenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 2-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 2-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové, 2-pyridin-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    2,5-dichlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-brom-2,5-dichlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    4- brom-2-chlorimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové,
    5- (4-methoxyfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové, 5-(4-fluorfenyl)imidazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové, 5-thiofen-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 5-pyridin-2-ylimidazol-1 -ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1-karboxylové, 4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-l-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(1,3 -benzodioxol-5-yl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(difenylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5 -triťluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-ferc-butylbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-thienylethyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(l -fenylethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-oktylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-dimethylaminopropyl)piperazin1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové, ·« ·· ·· · • · » » · · • · t * >
    » · · » · ···« • · · · · · · ·· ·« ·· « • ·
    545
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-ti ifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-fenethylpiperazin- l-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-2-y Imethy lpiperazin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -feny lpropyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-y loxy)feny lester kyseliny 4-(4-feny lbutyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-fluorfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlorfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-chlorfenylester kyseliny 4-methylpiperazin-l-karboxylové,
    4-chlorfenylester kyseliny 4-(4-fenylbutyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]piperazin-1 -karboxylové,
    4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-( 1 -ethylpropyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cykloheptylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(4-chlorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(4-methylbenzyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-chlor-6-fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové, 4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzylpiperazin-1 -karboxylové, pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-methylpiperazin-1 -karboxylové, • · fe···
    546 ·· fefe • » · · • · ·· • fe · fefe • · · » • · fefe pyrazol-1-ylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-1-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny 4-fenylpiperazin-l-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-l -karboxylové, pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové, pyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzo[ 1,3 ]dioxol-5-ylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny 4-benzylpiperazin-l-karboxylové,
    4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-cyklopentylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-j odpyrazol-1 -ylester kysel iny 4-(4-fluorbenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny 4-fenylpiperazin-l-karboxylové,
    4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyridin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-benzo[ l,3]dioxol-5-ylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-methyl-l,4-diazepan-l -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-benzyl-1,4-diazepan-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(3 -chlor-5-trifluonnethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(4-trifluonnethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylmethylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklohexylmethylpiperazin1-karboxylové,
    4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1-karboxylové, 4-(3 -chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(tetrahydrofuran-2-ylmethyljpiperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-naftalen-l-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-cyklohexylethyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3 -methoxyfenyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-[2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
    547 ·· ·· • · · · • · ·· β · · · · • · · · • ·· ·· ·» 9 • · · • 9 9 9
    9 9 9999
    9 9 9
    99 9
    4-[2-(4-chlorfenyl)ethylkarbamoyl]fenylester kyseliny 4-(tetrahy<íroíuran-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3,4-dichlorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethyl[ 1,4]diazepan-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(pyrazin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(benzoizothiazol-3-yl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5 -chlorthiofen-2-ylmethyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-trifluormethylfenyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-chlor-2-methylfenyl)piperazin-1-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-( 1 -methylpiperidin-4-ylmethy 1)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-bifenyl-4-ylmethyl[ 1,4Jdiazepan-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(5-dimethylaminonaftalen-1 -sulfony l)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-methoxybenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-fluorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(3-trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-ylsulfanyl)fenylester kyseliny 4-(3-fluorbenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 5-(4-trifluormethoxybenzyl)-2,5-diazabicyklo[2,2,1 ]heptan-2-karboxylové,
    548
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2,4-dimethoxyfenyl)piperazin-1-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-2-karboxylové,
    4-(5-chlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-pyrimidin-2-ylpiperazin-1 -karboxylové, 4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-l -karboxylové,
    4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-1 -yl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1-karboxylové,
    4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l -karboxylové,
    4-(2-cyklohexylacetylamino)feny lester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
    4-(3,3 -dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-cyklopropylmethylpiperazin-1 -karboxylové,
    4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-pyridin-3-ylmethylpiperazin-l-karboxylové,
    4-(3,3-dimethylbutylkarbamoyl)fenylester kyseliny 4-(4-methoxybenzyl)piperazin-l-karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylacetyl)piperazin-1 -karboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester ferc-butylesteru kyseliny piperazin-1,4-dikarboxylové,
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny piperazin-1 -karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-2-ylacetyl)piperazin-1 karboxylové a
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 4-(2-pyridin-4-ylethyl)piperazin-1 -karboxylové.
  286. 292. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří • ·
    549 • ·
    4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4- (3,5-dichlorpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(5 -trifluormethylpyridÍn-2-ylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé, 4-(3,5-dichlorpyridin-4-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(4-trifluormethylfenoxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(2-kyan-5-trifluormethylpyridin-3-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    2-benzensulfonyl-4-(3-chlor-5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4 -karboxylové,
    4-fórc-butoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3 -(4-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-fenoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(4-chlorbenzoyl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(3 -chlor-5 -trifluormethyl)pyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé, 4-[4-(4-chlorfenyl)thiazol-2-yl]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-pyrrol-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-imidazol-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(3-chlor-5-trifluormethyl)pyridin-2-ylmethyl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-trifluormethylsulfanylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-pentafluormethyloxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-benzyloxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-benzylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4'-kyanbifenyl-4-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4'-brombifenyl-4-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, bifenyl-4-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-[3-(4-chlorfenyl)ureido]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(4-nitrofenoxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-heptylsulfanylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-butoxyfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(4-chlorbenzensulfonyl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(4-chlormethylthiazol-2-yl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(4,4-dimethyl-2,6-dioxopiperidin-l-yl)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-(1,3 -dioxooktahydroizoindol-2-yl)fenylester kyseliny cÁs-morfolin-4-karboxy lo vé, 4-(cyklohexankarbonylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, • · φφφ
    550
    4-(2-cyklohexylacetylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-[(4-/erc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny cz.s/Zra«5-morfolin-4-karboxylové,
    4-[(4-ferc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny czs-morfolin-4-karboxylové, 4-[(4-ferc-butylcyklohexankarbonyl)amino]fenylester kyseliny /ram-morfolin-4-karboxylové, 4-(3,3-dimethylbutyrylamino)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3-benzyl-4-methyl-2-oxo-2A-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3 -(3,4-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2A-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2A-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3-(2,6-dichlorbenzyl)-4-methyl-2-oxo-2Z7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3- (2,6-dichlorbenzyl)-6-chlor-4-methyl-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    6-chlor-3-(2-chlor-6-fluorbenzyl)-4-n-propy-2-oxo-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin4- karboxylové,
    3- (4-methoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2A-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4- methyl-2-oxo-3 -fenyl-2//-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3-(2,5-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-27/-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3- (3,4-dimethoxyfenyl)-4-methyl-2-oxo-2/7-chromen-7-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4- (5,7-bis-trifluormethyl[l,8]naftyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-pyrrolidin-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-piperidin-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-morfolin-l-ylfenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[(6-chlorpyridin-3-karbonyl)amino]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-[(pyridin-2-karbonyl)amino]fenylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-(5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny 2,6-dimethylmorfolin-4-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3 -brompyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    551 • · • · · · · · · · • · · 9 ··· 9 9 9· • 9 · · 9 9 9
    4- brompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    5- brompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3.4.5- tribrompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-chlorpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3 -(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3 -(2-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfobn-4-karboxylové, 3-(4-nitrofenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3-(2-fluorfenyl)pyrazol-l -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3- pyridin-2-ylpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4- fenylsulfanylpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    5- thiofen-2-yl-pyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, imidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-bromimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-jodimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-methylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-fenylsulfanylimidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-(4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylo vé, 2-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 2-pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    2.5- dichlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4- brom-2,5-dichlorimidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4- brom-2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    5- (4-metboxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 5-(4-fluorfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 5-thiofen-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 5-pyridin-2-ylimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, 4-trifluormethylpyrimidin-2-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, imidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    2-bromimidazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    552
    2-chlorimidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    2-fenylsulfanylimidazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    2- (4-methoxyfenyl)imidazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-brompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3,4,5-tribrompyrazol-l-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3 -(4-methoxyfenyl)pyrazol-1 -ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové,
    3- thiofen-2-ylpyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové, pyrazol-1-ylester kyseliny morfolin-4-karboxylové a
    4- (5-trifluormethylpyridin-2-yloxy)fenylester kyseliny l-oxo-lX4-thiomorfolin-4-karboxylové.
  287. 293. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-285, vybraná ze skupiny, kterou tvoří 4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-m-tolylkarbamové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny methyl-p-tolylkarbamové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny kyseliny (3-chlorfenyl)methylkarbamové,
    4-jodpyrazol-l-ylester kyseliny kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové,
    4-j odpyrazol-1 -ylester kyseliny 4-(3 -trifluormethylpyridin-2-yl)piperazin-1 -karboxylové, 4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 2,6-dimethylmorfolin-4-karboxylové,
    4-j odpyrazol-1-ylester kyseliny kyseliny thiomorfolin-4-karboxylové,
    4-jodpyrazol-1 -ylester kyseliny 3,5-dimethylmorfolin-4-karboxylové,
    4- jodpyrazol-1-ylester kyseliny piperidin-1-karboxylové,
    2-chlorimidazol-l-ylester kyseliny methyl-o-tolylkarbamové,
    2-chlorimidazol-1-ylester kyseliny (3-fluorfenyl)methylkarbamové, a
    5- fenylsulfanylpyrazol-1-ylester kyseliny methylfenylkarbamové.
  288. 294. Sloučenina vybraná ze skupiny, kterou tvoří
    A-methyl-N- fenyl-5-hexylsulfanyl-3 -p-toly 1 [ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid,
    A-methyl-A-fenethyl-5-ethyl-3 -(4-chlorfenyl)[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid, [3 -(4-chlorfenyl)-5-methylsulfanylf 1,2,4]triazol-1 -yl]morfolin-4-ylmethanon,
    A, A-dimethyl-5-methylsulfanyl-3 -naftalen-2-yl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid,
    A, A-dimethyl-3-(4-chlorfenyl)-5-ethylsulfanyl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid a A, A-dimethyl-3-bifenyl-4-yl-5-methylsulfanyl[ 1,2,4]triazol-1 -karboxamid.
    • · • · ·
    553
  289. 295. Farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-294, obecného vzorce I-XXXXVIII.
  290. 296. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-295, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má rozpustnost ve vodě alespoň 0,5 mg/1, výhodně alespoň 2 mg/1, výhodněji alespoň 10 mg/1, ještě výhodněji alespoň 50 mg/1 a nejvýhodněji alespoň 200 mg/1, jak bylo stanoveno při 25 °C a pH 7,0.
  291. 297. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-296, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má rozpustnost ve vodě alespoň 0,5 mg/1, výhodně alespoň 2 mg/1, výhodněji alespoň 10 mg/1, ještě výhodněji alespoň 50 mg/l a nejvýhodněji alespoň 200 mg/1, jak bylo stanoveno při 25 °CapH2,0.
  292. 298. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-297, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má hodnotu IC50 ne větší než 5 M, jak bylo stanoveno zkouškou 3190.2 nebo 3180.1 popsanou v tomto dokumentu.
  293. 299. Sloučenina podle nároku 298, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má hodnotu IC50 menší než 1 μΜ, výhodně menší než 500 nM, výhodně menší než 100 nM, výhodně menší než 50 nM, výhodněji menší než 25 nM, výhodněji menší než 10 nM a ještě výhodněji menší než 5 nM, jak bylo stanoveno zkouškou 3190.2 nebo 3180.1 popsané v tomto dokumentu.
  294. 300. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-299, obecného vzorce I-XXXXVIII, která je ionizována při pH 7,0.
  295. 301. Sloučenina podle nároku 300, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má pKa v rozsahu 8 až 12, výhodně 9 až 12, výhodněji 10 až 12.
  296. 302. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1-301, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má molární hmotnost ne větší než 1000 D.
    554
  297. 303. Sloučenina podle nároku 302, obecného vzorce I-XXXXVIII, která má molámí hmotnost menší než 750 D, výhodně menší než 500 D, výhodněji menší než 400 D, výhodněji menší než 300 D a ještě výhodněji menší než 250 D.
  298. 304. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-303, obecného vzorce IXXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci vhodného alkoholu Rz-OH s vhodným karbamoylačním činidlem, Lv-C(=O)-NrxRy, v rozpouštědle podle reakčního schématu P
    O
    Báze/ rozpouštědlo Rx . .O. A
    -> rZ Y Ry <p,>
    o a izolaci disubstituovaného karbamátového produktu.
  299. 305. Způsob podle nároku 304, vyznačující se tím, že uvedené karbamoylacní činidlo
    Rx
    Lv. N
    Y Ry o
    se vybere ze skupiny, kterou tvoří o
    Rx o
  300. 306. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 304-305, vyznačující se t í m, že uvedené rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoři tetrahydrofuran, dimethylformamid a N-methylpyrolidon.
  301. 307. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 304-306, vyznačující se tím, uvedená báze se vybere ze skupiny, kterou tvoří triethylamin, YA-diizopropyl-N-ethylamin a DABCO
  302. 308. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II
    99 9
    9 9 99 · 9 9 9
    9 9 9 9 9 9 9 99999 kde R1 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci-6-alkyl, C2^-alkenyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny a nitroskupiny; a
    R2 se vybere ze skupiny, kterou tvoří Ci^-alkyl, C2^-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterocyklyl a C3.io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-ň-alkylu, C2_6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C]-6-alkylu, C2^-alkenyIu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, C^-alkylu, C^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3-io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3_8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    99 9* 99 9
    556
    9 9 99 99 9999
    9 999999999 9999
    9 9 9999 9 9 ·
    999 999 ·· 99 99 9 kde R2 je případně kovalentně vázaná k R1 etherovou, thioetherovou, C-C nebo C-N vazbou, za vzniku kruhového systému s N-atomem, ke kterému jsou R1 a R2 vázány; a
    R3 se vybere ze skupiny, kterou tvoří hydroxyskupina, sulfanyl, sulfoskupina, aminoskupina, Ci-6-alkyl, C2.6-alkenyl, aryl, heteroaryl, C3-8-heterocyklyl a C3-io-cykloalkyl, přičemž každá z těchto skupin je případně substituována jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci^-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci.6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3_io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci-6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2^-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3-8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu, kde každá skupina vybraná z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, aminoskupiny, Ci-6-alkylu, C2.6-alkenylu, arylu, heteroarylu, C3.8-heterocyklylu a C3.io-cykloalkylu je případně substituovaná jedním nebo více substituenty nezávisle vybranými z hydroxyskupiny, sulfanylu, sulfoskupiny, oxoskupiny, halogenu, aminoskupiny, kyanoskupiny, nitroskupiny, Ci.6-alkylu, C2.6-alkenylu, perhalogenmethylu a perhalogenmethoxyskupiny; a
    Xje O nebo S; nebo sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-303, kteréhokoliv vzorce ΠΙ-XXXXVIII; nebo
    557 nebo její farmaceuticky přijatelné soli;
    vyznačující se tím, že uvedený způsob zahrnuje zpracování vhodného aminu, R’-NH-R2, s vhodným acylačním činidlem, Y-C(=X)-R3, v rozpouštědle, v přítomnosti báze podle reakčního schématu P2
  303. 309 Způsob podle nároku 308, vyznačující se t i m, že Y je Cl.
  304. 310. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 307-309, vyznačující se t i m, že R3 je aryloxyskupina.
  305. 311. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 308-310, vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří diethylether, tetrahydrofuran a dichlormethan.
  306. 312. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 308-311, v y z n a ě u j i c i se t í m, že uvedená báze se vybere ze skupiny, kterou tvoři trimethylamin, triethylamin, ethyldiizopropylamin a 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan.
  307. 313. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 308-311, vyznačující se t í m, že uvedená báze je přítomná jako funkční skupina v jednom nebo obou substituentech R1 a R2, a tak tvoří sůl s kyselinou H-Y.
  308. 314. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu obecného vzorce I-XXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
  309. 315. Kompozice podle nároku 314, v y z n a č u j í c i se t í m, že uvedená kompozi ce j e v dávkové formě, obsahující od okolo 0,05 do okolo 2000 mg, výhodně od okolo 0,1 do okolo 500 mg a ještě výhodněji od okolo 1,0 do okolo 100 mg sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-303, obecného vzorce I-XXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
    • ·
    558 • · ·· 99 9 • 9 9 9
    9 99 9 999
    99 999 9 9·99
    9 9 9 9 9 9
    99 99 99 9
  310. 316. Farmaceutický prostředek pro použití jako léčiva k inhibici lipolytické aktivity lipázy senzitivní vůči hormonům proti triacylglycerolům, diacylglycerolům, cholesterolacylesterům nebo steroidacylesterům, vyznačující se tím, že uvedený prostředek obsahuje sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1-303, obecného vzorce I-XXXXVHI nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl společně s farmaceuticky přijatelným nosičem a ředidlem.
  311. 317. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 314-316, který je pro orální podání.
  312. 318. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 314-316, který je pro nasální, transdermální, pulmonámí nebo parenterální podání.
  313. 319. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv nároků 1-303, obecného vzorce I-XXXXVHI pro přípravu léčiva k inhibici lipolytické aktivity lipázy senzitivní vůči hormonům proti triacylglycerolům, diacylglycerolům, cholesterolacylesterům nebo steroidacylesterům.
  314. 320. Použití podle nároku 319, přičemž se použijí další antidiabetická léčiva, léčiva proti obezitě, antihypertenzivní léčiva nebo léčiva regulující chuť.
  315. 321. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-303, obecného vzorce I-XXXXVIII pro přípravu léčiva pro léčbu kterékoli choroby, kde je to žádoucí, k modulaci úrovně mastných kyselin, glycerolu, LDL-cholesterolu, HDL-cholesterolu, insulinu a/nebo glukózy v plazmě; a/nebo modulaci ukládání intracelulárního triacylglycerolu a nebo cholesteroesteru, intracelulární úrovně mastných kyselin, esterů mastných kyselin, jako jsou diacylglyceroly, fosfatidové kyseliny, acyl-CoA' s dlouhým řetězcem a rovněž citrátové nebo malonyl-CoA; a/nebo zvýšení citlivosti vůči insulinu v adipózové tkáni, skeletovém svalstvu nebo pankreatických β buňkách; a/nebo modulaci sekrece insulinu z pankreatických β-buněk.
    559 • · ·· φ · · φ • · · · · · φ φ φφφφ φ φ · φ φ φ * φ φφ φ· φφ «
  316. 322. Použití podle nároku 321, kde uvedená choroba je vybrána ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, diabetes typu 1 a 2, metabolický syndrom X, zhoršená tolerance vůči glukóze, hyperglykemie, dyslipidemie, obezita, abnormality lipoproteinového metabolismu a jakákoliv jejich kombinace.
  317. 323. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-303, obecného vzorce I-XXXXVIII nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva.
  318. 324. Způsob léčby choroby pacienta, kdeje požadována modulace lipázy senzitivní vůči hormonům, vyznačující se tím, že způsob zahrnuje podání uvedenému pacientovi účinné množství sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1-303, obecného vzorce IXXXXVIII nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
  319. 325. Způsob podle nároku 324, vyznačující se tím, že uvedené podání se provede orálně, nasálně, transdermálně, pulmonálně nebo parenterálně.
  320. 326. Způsob léčení podle kteréhokoliv z nároků 324-325, vyznačující se tím, že uvedená choroba se vybere ze skupiny, kterou tvoří odolnost vůči insulinu, diabetes typu 1 a 2, metabolický syndrom X, zhoršená tolerance vůči glukóze, hyperglykemie, dyslipidemie, obezita, abnormality lipoproteinového metabolismu a jakákoliv jejich kombinace.
  321. 327. Způsob podle kteréhokoliv z nároků 324-326, vyznačující se tím, že se pacientovi podá další antidiabetické léčivo, léčivo proti obesitě, antihypertenzivní léčivo nebo léčivo regulující chuť.
CZ2004714A 2001-12-14 2002-12-13 Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu CZ2004714A3 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200101879 2001-12-14
DKPA200200645 2002-04-30
DKPA200201000 2002-06-27
DKPA200201562 2002-10-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2004714A3 true CZ2004714A3 (cs) 2004-10-13

Family

ID=27439850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2004714A CZ2004714A3 (cs) 2001-12-14 2002-12-13 Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu

Country Status (15)

Country Link
US (2) US7067517B2 (cs)
EP (2) EP1458374A2 (cs)
JP (2) JP2005518376A (cs)
KR (1) KR20040068240A (cs)
CN (1) CN1326519C (cs)
AU (2) AU2002351732A1 (cs)
BR (1) BR0214967A (cs)
CA (1) CA2468413A1 (cs)
CZ (1) CZ2004714A3 (cs)
HU (1) HUP0501011A3 (cs)
IL (1) IL162270A0 (cs)
MX (1) MXPA04005790A (cs)
NO (1) NO20042962L (cs)
PL (1) PL373156A1 (cs)
WO (2) WO2003051841A2 (cs)

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020168761A1 (en) 2000-01-24 2002-11-14 Gour Barbara J. Peptidomimetic modulators of cell adhesion
JP2005518376A (ja) 2001-12-14 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化合物およびホルモン感受性リパーゼの活性を低下させるためのその使用
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
US7842693B2 (en) 2002-06-12 2010-11-30 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
CN1867336B (zh) * 2002-06-12 2010-05-12 凯莫森特里克斯股份有限公司 1-芳基-4-取代的哌嗪衍生物及其制药用途
US20050256130A1 (en) * 2002-06-12 2005-11-17 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
JP4515911B2 (ja) 2002-10-07 2010-08-04 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア アナンダミド加水分解の遮断による不安の調節
US7208504B2 (en) 2002-10-12 2007-04-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Bicyclic inhibitors of hormone sensitive lipase
DE10247680B4 (de) * 2002-10-12 2005-09-01 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue bicyclische Inhibitoren der Hormon Sensitiven Lipase
US7718692B2 (en) * 2004-02-13 2010-05-18 Carson John R Hetero-substituted acetanilide derivatives as analgesic agents
DE602004028800D1 (en) 2003-02-07 2010-10-07 Daiichi Sankyo Co Ltd Pyrazolderivat
US7550590B2 (en) 2003-03-25 2009-06-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8338120B2 (en) * 2003-05-05 2012-12-25 Probiodrug Ag Method of treating inflammation with glutaminyl cyclase inhibitors
BRPI0411255A (pt) * 2003-06-12 2006-08-01 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, métodos de tratar um distúrbio de um paciente, e, processo para a preparação de um composto
EP1636201A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Para-substituted phenyl carbamates as inhibitors of hormone sensitive lipase
WO2004111006A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Para-subtituted phenyl carbamates as inhibitors of hormone sensitive lipase
CA2526518A1 (en) * 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S 1-aryl-4-(aryloxycarbonyl)-piperazine derivatives for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
EP1636187A1 (en) * 2003-06-12 2006-03-22 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
US7470700B2 (en) 2003-08-13 2008-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7678909B1 (en) 2003-08-13 2010-03-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7169926B1 (en) 2003-08-13 2007-01-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1699777B1 (en) 2003-09-08 2012-12-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
EP1697304B1 (en) * 2003-11-25 2008-02-20 Eli Lilly And Company Peroxisome proliferator activated receptor modulators
JP2007523955A (ja) * 2004-02-25 2007-08-23 ラ ホヤ ファーマシューティカル カンパニー 疾患の治療のためのアミンおよびアミド
EP1735302B1 (en) 2004-02-27 2010-06-16 Eli Lilly And Company 4-amino-piperidine derivatives as monoamine uptake inhibitors
US7435831B2 (en) 2004-03-03 2008-10-14 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
AU2005219438B2 (en) 2004-03-03 2011-02-17 Chemocentryx, Inc. Bicyclic and bridged nitrogen heterocycles
US7732446B1 (en) 2004-03-11 2010-06-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
NZ549716A (en) 2004-03-15 2010-04-30 Takeda Pharmaceutical Pyrimidin-dione derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors
BRPI0508814B8 (pt) 2004-03-15 2021-05-25 Ptc Therapeutics Inc derivados de carbolina, bem como uso dos mesmos e composição farmacêutica
US7767689B2 (en) 2004-03-15 2010-08-03 Ptc Therapeutics, Inc. Carboline derivatives useful in the treatment of cancer
US8076352B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Administration of carboline derivatives useful in the treatment of cancer and other diseases
US8076353B2 (en) 2004-03-15 2011-12-13 Ptc Therapeutics, Inc. Inhibition of VEGF translation
US7269708B2 (en) * 2004-04-20 2007-09-11 Rambus Inc. Memory controller for non-homogenous memory system
EP1753730A1 (en) 2004-06-04 2007-02-21 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2006019965A2 (en) 2004-07-16 2006-02-23 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US8946444B2 (en) * 2004-11-23 2015-02-03 Ptc Therapeutics, Inc. Tetrahydrocarbazoles as active agents for inhibiting VEGF production by translational control
EP1828192B1 (en) 2004-12-21 2014-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102005002130A1 (de) 2005-01-17 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte N-Aminomethylensulfonamide, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
MX2007009782A (es) * 2005-02-15 2007-08-22 Novo Nordisk As 5-aminopiridin-2-ilesteres de acido 3,4-dihidro-1h-isoquinolin-2- carboxilico.
JP4729738B2 (ja) * 2005-02-16 2011-07-20 独立行政法人産業技術総合研究所 新規なｎ−スルフェニルピロール化合物およびその製造方法
TWI385164B (zh) 2005-02-17 2013-02-11 Astellas Pharma Inc Pyridyl non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic-1-carboxylate derivatives (II)
DE102005018389A1 (de) 2005-04-20 2006-10-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolderivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
WO2006116773A2 (en) * 2005-04-28 2006-11-02 The Regents Of The University Of California Methods, compositions, and compounds for modulation of monoacylglycerol lipase, pain, and stress-related disorders
DE102005026808A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzooxazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005026809A1 (de) 2005-06-09 2006-12-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Benzothiazol-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
DE102005026762A1 (de) 2005-06-09 2006-12-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Azolopyridin-2-on-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
PE20070522A1 (es) 2005-09-14 2007-07-11 Takeda Pharmaceutical 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2h-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa y composiciones farmaceuticas que lo contienen
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
DE102005049953A1 (de) 2005-10-19 2007-04-26 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Carbamoylbenzotriazol-derivate als Inhibitoren von Lipasen und Phospholipasen
US8030332B2 (en) 2006-02-01 2011-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Potassium channel inhibitors
JP5190381B2 (ja) * 2006-02-01 2013-04-24 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション カリウムチャネル阻害剤
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2008024139A2 (en) * 2006-08-18 2008-02-28 N.V. Organon Inhibitors of fatty acid amide hydrolase
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US20090099240A1 (en) * 2006-10-02 2009-04-16 N.V. Organon Methods for treating energy metabolism disorders by inhibiting fatty acid amide hydrolase activity
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
US20080186971A1 (en) * 2007-02-02 2008-08-07 Tarari, Inc. Systems and methods for processing access control lists (acls) in network switches using regular expression matching logic
NZ579310A (en) * 2007-03-01 2012-03-30 Probiodrug Ag Use of glutaminyl cyclase inhibitors for the treatment of mild cognitive impairment and diagnostic purposes thereof
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
US8093236B2 (en) 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
JP2009084269A (ja) * 2007-09-05 2009-04-23 Sumitomo Chemical Co Ltd クマリン化合物及びその用途
ATE496906T1 (de) 2007-09-14 2011-02-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituierte 4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h,1'h-ä1,4'übipyri inyl-2'-one
KR101496435B1 (ko) * 2007-12-27 2015-03-03 에스케이바이오팜 주식회사 이미다졸 유레아계 화합물 및 이를 포함하는 사이토크롬ｐ450 활성 저해제
MX2010007391A (es) 2008-01-04 2010-10-05 Abbott Lab Antagonistas de trpa1.
CA2711408A1 (en) * 2008-01-04 2009-07-16 Richard J. Perner Trpa1 antagonists
TWI434842B (zh) 2008-07-14 2014-04-21 Astellas Pharma Inc Azole compounds
EP2344470B1 (en) 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RU2517181C2 (ru) 2008-10-16 2014-05-27 Орто-Макнейл-Янссен Фармасьютикалз, Инк. Производные индола и бензоморфолина в качестве модулятора метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0921333A2 (pt) 2008-11-28 2015-12-29 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzoxazina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP2012513464A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 ザ トラスティーズ オブ コロンビア ユニヴァーシティ イン ザ シティ オブ ニューヨーク ホスホジエステラーゼ阻害剤及びその使用
NZ593418A (en) * 2008-12-24 2013-10-25 Bial Portela & Ca Sa Imidazole compounds for use as enzyme inhibitors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
BRPI1010831A2 (pt) 2009-05-12 2016-04-05 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e seu como moduladores alostéricos positivos de receptores de mglur2
KR101753826B1 (ko) 2009-05-12 2017-07-04 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 1,２,４―트리아졸로［４,３―ａ］피리딘 유도체 및 신경정신 질환의 치료 또는 예방을 위한 이들의 용도
TW201044234A (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Chunghwa Picture Tubes Ltd Method of scanning touch panel
RU2400233C1 (ru) 2009-07-07 2010-09-27 Общество с ограниченной ответственностью "Вирфарм" Способ лечения заболеваний печени различного генеза
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
PT2649069E (pt) 2010-11-08 2015-11-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
CN104244944B (zh) * 2011-12-30 2018-06-08 Ptc医疗公司 用于治疗脊髓性肌萎缩症的化合物
US8877766B2 (en) * 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs
WO2014151761A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Novel choline kinase inhibitors
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
UA119247C2 (uk) 2013-09-06 2019-05-27 РОЙВЕНТ САЙЕНСИЗ ҐмбГ Спіроциклічні сполуки як інгібітори триптофангідроксилази
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015089137A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 Karos Pharmaceuticals, Inc. Acylguanidines as tryptophan hydroxylase inhibitors
NZ722385A (en) 2014-01-21 2019-11-29 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
CN109999025A (zh) 2014-01-21 2019-07-12 詹森药业有限公司 包括代谢型谷氨酸能受体亚型2的正别构调节物或正位激动剂的组合及其用途
WO2016109501A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Karos Pharmaceuticals, Inc. Amide compounds as tryptophan hydroxylase inhibitors
US9611201B2 (en) 2015-03-05 2017-04-04 Karos Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing (R)-1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanol and 1-(5-chloro-[1,1′-biphenyl]-2-yl)-2,2,2-trifluoroethanone
KR20210102887A (ko) 2018-11-14 2021-08-20 알타반트 사이언시스 게엠베하 말초 세로토닌과 관련된 질병 또는 장애를 치료하기 위한 트립토판 하이드록실라제 1 (tph1)의 결정질 스피로사이클릭 화합물 억제제
US20230113609A1 (en) * 2019-12-03 2023-04-13 Kallyope, Inc. Sstr5 antagonists
CN111088297B (zh) * 2019-12-26 2022-04-08 广州市幕之时实业有限公司 一种酶法制备脂肪酰胺的方法
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2449440A (en) 1946-06-25 1948-09-14 Hoffmann La Roche Aryl esters of tertiary carbamic acid
NL293187A (cs) 1962-05-24
BE665273A (cs) 1964-06-12 1965-10-01
DE1922926A1 (de) 1969-05-06 1970-11-19 Bayer Ag 2-Alkyl-4,6-dinitrophenol-Derivate,Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als insektizide und akarizide Wirkstoffe
DE2336526A1 (de) 1973-07-18 1975-02-06 Hoechst Ag Diacyloxybenzoesaeureanilide und verfahren zu ihrer herstellung
GB1447428A (en) 1974-07-17 1976-08-25 Pfizer Ltd Substituted phenyl n-alkyl carbamates and thiocarbamates and their use as pesticides
GB1528321A (en) 1975-07-07 1978-10-11 Leo Ab Acylation process for the preparation of phenolic n,n-di-substituted carbamate esters
GB1574019A (en) 1977-01-14 1980-09-03 Joullie International Sa Therapeutically useful 3,4,5-trimethoxybenzene derivatives
US4643991A (en) 1984-12-18 1987-02-17 The University Of Kentucky Research Foundation Peptide elastase inhibitors and methods
SE9000948D0 (sv) 1990-03-16 1990-03-16 Draco Ab New use
GB9020841D0 (en) 1990-09-25 1990-11-07 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
TW200462B (cs) * 1990-09-27 1993-02-21 Hoechst Roussel Pharma
GB9023583D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
AU662434B2 (en) 1992-08-07 1995-08-31 Sankyo Company Limited Peptides capable of inhibiting the activity of HIV protease, their preparation and their use
TW399041B (en) 1992-09-09 2000-07-21 Hoechst Ag Substituted cyclohexane derivatives, the preparation and the use for treating diseases
DE4324060A1 (de) * 1993-07-17 1995-01-19 Hoechst Schering Agrevo Gmbh N-Heteroaryl-N'-(pyrid-2-yl-sulfonyl)-harnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US5721236A (en) * 1993-10-15 1998-02-24 Schering Corporation Tricyclic carbamate compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
SE9401353D0 (sv) 1994-04-21 1994-04-21 Pharmacia Ab Novel antitumour compounds with antimitotic activity
IT1271679B (it) 1994-07-18 1997-06-04 Mediolanum Farmaceutici Srl Derivati del fenilcarbammato atti all'impiego come anticolinesterasici
BR9605309A (pt) * 1995-01-11 1997-10-14 Samjin Pharmaceutical Co Composições de derivados piperazina
WO1997001533A1 (fr) 1995-06-27 1997-01-16 The Green Cross Corporation Derives d'acide thiocarbamique
JPH1087485A (ja) 1996-09-11 1998-04-07 Tsumura & Co 神経細胞死抑制剤
EP1001764A4 (en) * 1997-05-29 2005-08-24 Merck & Co Inc Heterocyclic amides as cell adhesion inhibitors
SE9801990D0 (sv) 1998-06-04 1998-06-04 Astra Ab New 3-aryl propionic acid derivatives and analogs
US6316503B1 (en) * 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
EA004656B1 (ru) * 1999-04-01 2004-06-24 Пфайзер Продактс Инк. Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы
WO2000063208A1 (en) * 1999-04-16 2000-10-26 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
BR0010651A (pt) 1999-05-17 2002-03-19 Novo Nordisk As Composto, uso de um composto, composição farmacêutica, e, método para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios ou de doenças mediadas por uma ação antagonìstica de glucagon
TWI302149B (en) 1999-09-22 2008-10-21 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
IL148544A0 (en) 1999-09-24 2002-09-12 Genentech Inc Tyrosine derivatives
WO2001047923A1 (en) 1999-12-23 2001-07-05 Astrazeneca Ab Compounds and methods for the treatment of pain
AU2001260076A1 (en) 2000-05-15 2001-11-26 Novo-Nordisk A/S Compounds for treating disorders where a decreased level of plasma ffa is desired
DE60141206D1 (de) 2000-07-18 2010-03-18 Hoffmann La Roche Anilin-derivate
FR2812876B1 (fr) * 2000-08-08 2002-09-27 Galderma Res & Dev Nouveaux composes bi-aromatiques activateurs des recepteurs de type ppar-gamma et leur utilisation dans des compositions cosmetiques ou pharmaceutiques
US6964974B2 (en) 2000-09-08 2005-11-15 Hoffmann-La Roche Inc. 2,3-oxidosqualene-lanosterol cyclase inhibitors
JP2002193911A (ja) * 2000-10-28 2002-07-10 Pfizer Prod Inc グルココルチコイドレセプターモジュレーター
AU2002214505A1 (en) * 2000-11-09 2002-05-21 Biovitrum Ab New use of 4, 5, 6, 7-tetrahydroimidazo-(4,5-c)pyridine derivatives
DE10058461A1 (de) 2000-11-24 2002-09-19 Bayer Ag Substituierte Cyclohexanderivate und ihre Verwendung
WO2003040114A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
JP2005518376A (ja) 2001-12-14 2005-06-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 化合物およびホルモン感受性リパーゼの活性を低下させるためのその使用

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003051842A2 (en) 2003-06-26
JP2005518377A (ja) 2005-06-23
WO2003051841A3 (en) 2004-06-24
KR20040068240A (ko) 2004-07-30
US7067517B2 (en) 2006-06-27
EP1458374A2 (en) 2004-09-22
AU2002351732A8 (en) 2003-06-30
HUP0501011A2 (en) 2006-01-30
CA2468413A1 (en) 2003-06-26
BR0214967A (pt) 2005-05-10
MXPA04005790A (es) 2004-09-13
HUP0501011A3 (en) 2009-04-28
US20030166644A1 (en) 2003-09-04
NO20042962L (no) 2004-09-08
JP2005518376A (ja) 2005-06-23
PL373156A1 (en) 2005-08-22
AU2002351732A1 (en) 2003-06-30
EP1458375A2 (en) 2004-09-22
CN1602191A (zh) 2005-03-30
CN1326519C (zh) 2007-07-18
WO2003051842A3 (en) 2004-06-03
US7279470B2 (en) 2007-10-09
IL162270A0 (en) 2005-11-20
WO2003051841A2 (en) 2003-06-26
AU2002351731A1 (en) 2003-06-30
US20030166690A1 (en) 2003-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ2004714A3 (cs) Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu
AU2009239116B2 (en) Long-chain fatty acid elongation enzyme inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
EP2566859B1 (en) Picolinamide and pyrimidine-4-carboxamide compounds, process for preparing and pharmaceutical composition comprising the same
US9624215B2 (en) Amine derivative or salt thereof
KR20060017791A (ko) 호르몬-민감성 리파제 억제제로서의 피리디닐 카르바메이트
JP6422589B2 (ja) バニロイド受容体リガンドｉｉとしての置換されたオキサゾール系およびチアゾール系カルボキサミドおよび尿素誘導体
WO2002090352A2 (de) Selektive anthranylamidpyridinamide als vegfr-2 und vegfr-3 inhibitoren
MXPA06003949A (es) Compuestos amida como ligandos del canal de ion y su uso.
CA2529734A1 (en) 2-amino-4-hydroxy-5-pyrimidine carboxamide derivatives and related compounds as inhibitors of t cell activation for the treatment of inflammatory diseases
EP0471236A1 (en) Imidazopyridine derivatives and their use
EP1636187A1 (en) Substituted piperazine carbamates for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
JP2020533328A (ja) ベンゼン縮合複素環誘導体およびその医薬組成物
EP1655295A1 (en) Anthranilamide pyridinureas as VEGF receptor kinase inhibitors
KR20060021881A (ko) 호르몬 민감성 리파제의 억제제로서의 사용을 위한 치환된피페리딘 카르바메이트
RU2317981C2 (ru) Соединения и их применение для снижения активности гормон-чувствительной липазы
WO2004111007A1 (en) 1-aryl-4-(aryloxycarbonyl)-piperazine derivatives for use as inhibitors of hormone sensitive lipase
WO2014207508A1 (en) Pyridyl compound suitable for the treatment of metabolic disorders
TW200305567A (en) Compounds and use thereof for decreasing activity of hormonesensitive lipase
TW202237082A (zh) 安諾特明６（Ａｎｏｃｔａｍｉｎ ６）之抑制劑及其用途