EA004656B1 - Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы - Google Patents

Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы Download PDF

Info

Publication number
EA004656B1
EA004656B1 EA200100933A EA200100933A EA004656B1 EA 004656 B1 EA004656 B1 EA 004656B1 EA 200100933 A EA200100933 A EA 200100933A EA 200100933 A EA200100933 A EA 200100933A EA 004656 B1 EA004656 B1 EA 004656B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrimidin
ethanol
compound
triazin
prodrug
Prior art date
Application number
EA200100933A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100933A1 (ru
Inventor
Маргарет Юхуа Чу-Мойер
Джерри Энтони Марри
Бэйнавара Лакшман Майлари
Уильям Джеймс Земброуски
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200100933A1 publication Critical patent/EA200100933A1/ru
Publication of EA004656B1 publication Critical patent/EA004656B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B35/00—Shaped ceramic products characterised by their composition; Ceramics compositions; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/622—Forming processes; Processing powders of inorganic compounds preparatory to the manufacturing of ceramic products
    • C04B35/626—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B
    • C04B35/63—Preparing or treating the powders individually or as batches ; preparing or treating macroscopic reinforcing agents for ceramic products, e.g. fibres; mechanical aspects section B using additives specially adapted for forming the products, e.g.. binder binders
    • C04B35/632—Organic additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к ингибирующим сорбитолдегидрогеназу соединениям общей формулы (I)где Rпредставляет собой (R)-1-гидроксиэтил, Rпредставляет собой водород, а Rпредставляет собой радикал формулыгде Rтакие, как определено в формуле изобретения.Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей эти соединения, к способу ингибирования сорбитолдегидрогеназы, к способу лечения диабета и к способу лечения или предупреждения диабетических осложнений, в частности диабетической невропатии, диабетической нефропатии, при которых такие соединения вводят млекопитающему, страдающему диабетом и, следовательно, имеющему риск развития таких осложнений. Данное изобретение также относится к некоторым промежуточным соединениям, используемым в синтезе соединений формулы (I), и к способу получения этих промежуточных соединений.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным пиримидина и к применению таких производных и родственных соединений для ингибирования сорбитолдегидрогеназы (3ΌΗ), снижения уровней фруктозы или лечения или предупреждения диабетических осложнений, таких как диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия, диабетическая кардиомиопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия, у млекопитающих. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие производные пиримидина и родственные соединения. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию ингибитора сорбитолдегидрогеназы формулы I и ингибитора альдозоредуктазы и к применению таких композиций для лечения или предупреждения диабетических осложнений у млекопитающих. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию ингибитора сорбитолдегидрогеназы формулы I и ингибитора ΝΗΕ-1 (натрий-водородного ионного обмена) и к применению таких композиций для уменьшения повреждения тканей, вызванного ишемией, и, в частности, для предупреждения периоперативного миокардиального ишемического повреждения.
Было показано [3. Ао с1 а1., Ме!аЬо11кт, 40, 77-87 (1991)], что происходит значительное функциональное улучшение в нервах крысдиабетиков (основанное на скорости проводимости нерва) при фармакологическом снижении уровней фруктозы в нервах, и что такое улучшение в большей степени соотносится со снижением уровней фруктозы в нервах, чем со снижением уровней сорбитола в нервах. Об аналогичных результатах сообщали Ν.Ξ. Сатегоп апб М.А. Сойет [Э1аЬейе Мебюше, 8, 3ирр1. 1, 35А-36А (1991)]. В обоих этих случаях снижение уровней фруктозы в нервах было достигнуто при использовании относительно высоких доз ингибиторов альдозоредуктазы, которые ингибируют образование сорбитола, предшественника фруктозы, из глюкозы через посредство фермента альдозоредуктазы.
В патентах США №№ 5138058 и 5215990, которые включены в данное описание изобретения ссылкой, раскрыты соединения формулы
где Я1, К2, Я3, Я4 и Я5 такие, как описано в этих патентах. Указанные соединения раскрыты как имеющие применение в качестве средств, используемых в скрининге на ингибиторы альдозоредуктазы, благодаря сорбитол аккумулирующей активности указанных соединений.
В переуступленных должным образом патентах США №№ 5728704 и 5866578, которые включены в данное описание изобретения ссылкой, раскрыты соединения формулы А
А где Я1- Я5 определены так, как описано в этих патентах. В патенте США 5728704 также указано, что активные в отношении сорбитолдегидрогеназы соединения имеют применение в лечении диабетических осложнений.
Производные пиримидина формулы I, как они определены ниже, и их фармацевтически приемлемые соли снижают уровни фруктозы в тканях млекопитающих, пораженных диабетом (например, в нервной ткани, почечной ткани или ткани сетчатки), и пригодны для лечения и предупреждения диабетических осложнений, указанных выше. Эти соединения или ίη у1уо их метаболиты являются ингибиторами фермента сорбитолдегидрогеназы, которая катализирует окисление сорбитола до фруктозы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы I
его пролекарству или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства, где:
Я1 представляет собой (Я)-1-гидроксиэтил;
Я2 представляет собой водород;
Я3 представляет собой радикал формулы
; и
Я9 представляет собой пиримидил или триазинил; указанный пиримидил или триазинил возможно замещен взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкиленилом, фенилом, пиперазинилом, который возможно замещен (С1-С4)алкилом, или имидазолилом, который возможно замещен взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
Предпочтительной группой соединений формулы I являются те соединения формулы I, их пролекарства или фармацевтически прием3 лемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой пиримид-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкилом.
А среди них более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой 4,6-диметилпиримид-2-ил, 4-метоксиметил-6-метилпиримид-2-ил или 4-гидроксиметил6-метилпиримид-2-ил.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются те соединения формулы I, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой пиримид-4-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилпиперазин-1-илом или имидазолилом; и указанный имидазолил возможно замещен взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
А среди них более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-пиримид-4-ил, 2-(4-этилпиперазин-1-ил)-пиримид-4-ил, 2-(4метилимидазол-1-ил)-пиримид-4-ил, 2-(2-метилимидазол-1-ил)-пиримид-4-ил, 2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)-пиримид-4-ил или 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)-пиримид-4-ил.
Другой предпочтительной группой соединений формулы I являются те соединения формулы I, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой триазинил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкиленилом, фенилом, пиперазинилом, возможно замещенным (С1-С4)алкилом, или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
А среди них более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой [1,3,5]-триазин-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкилпиперазин-1-илом или фенилом.
Наиболее предпочтительными среди вышеуказанных являются соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой 4-метил-6-(4метилпиперазин-1-ил)-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4 метокси-6-метил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6-диметокси-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4 -этокси-6-метил [1,3,5]-триазин-2-ил, 4-изопропокси-6-метил[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-фенил-[1,3,5]-триазин-2ил, 4-гидроксиметил-6-метокси-[1,3,5]-триазин2-ил, 4-изопропокси-6-метокси-[1,3,5]-триазин2-ил, 4-изопропил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-этил6-метокси-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4 -циклопропил[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6 -диметил-[1,3,5]-триазин-2-ил или 4-метил-6-фенил-[1,3,5]-триазин-2ил.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы I
) его пролекарству или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства, где:
В1 представляет собой (В)-1-гидроксиэтил;
В2 представляет собой водород;
В3 представляет собой радикал формулы н’
I
; и
В9 представляет собой пиримидил или триазинил; указанные пиримидил и триазинил возможно замещены взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкилом, триазолилом, ацетилом, морфолинилом, (С1-С4)алкилпиперазинилом, фенилом или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
Предпочтительной группой таких соединений формулы I являются те соединения формулы I, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой пиримид-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом или триазолилом.
А среди них более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой 4,6-диметилпиримид-2-ил, 4-гидроксиметил-6-метилпиримид-2-ил или 4-[1,2,4]-триазол-1 -ил-пиримид-2-ил.
Другой предпочтительной группой таких соединений формулы I являются те соединения формулы I, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где В9 представляет собой пиримид-4-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом, ацетилом, морфоли5 нилом, (С1 -С4)алкилпиперазинилом, триазолилом или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
А среди них более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где Я9 представляет собой 2,6-диметилпиримид-4-ил, 2-гидроксиметил-6-метилпиримид-4-ил, 2-ацетилпиримид4-ил, 2-морфолин-4-илпиримид-4-ил, 2-(4метилпиперазин-1-ил)пиримид-4-ил, 2 - [ 1,2,4] триазол-1-илпиримид-4-ил, 2-( 18-гидроксиэтил)пиримид-4-ил, 2-( 1Я-гидроксиэтил)пиримид-4-ил, 2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримид-4ил, 2-(4-метилимидазол-1-ил)пиримид-4-ил или 2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиримид-4-ил.
Другой предпочтительной группой таких соединений формулы I являются те соединения формулы I, их пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где Я9 представляет собой триазинил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкилом, триазолилом, ацетилом, морфолинилом, (С1-С4)алкилпиперазинилом, фенилом или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1 -С4)алкилом.
А среди них более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где Я9 представляет собой [1,3,5]-триазин-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, морфолинилом или фенилом.
И еще более предпочтительны соединения, пролекарства или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, где Я9 представляет собой 4морфолин-4-ил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-метокси6-метил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6-диметокси- [1.3.5] -триазин-2-ил, 4 -фенил-[1,3,5]-триазин-2- ил, 4-циклопропил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6диметил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-гидроксиметил6-фенил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4 -метокси-6метоксиметил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-метил- [1.3.5] -триазин-2-ил или 4-метоксиметил-6фенил-[1,3,5]-триазин-2-ил.
И наиболее предпочтительны соединения, где Я9 представляет собой 4,6-диметил-[1,3,5]триазин-2-ил.
Настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из 1Я-(4-{1'-[2-(1Ягидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-[4,4']бипиперидинил-1-ил}пиримидин-2-ил)этанола, фуро[3,2-с]пиридин-2-ил-{4-[2-(1Ягидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил } метанона, (4-хлорфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)-{4-[2(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-3Я,58диметилпиперазин-1-ил}метанона, {4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]3Я,58-диметилпиперазин-1-ил }-(4-пирролидин-
1- илфуро [3,2-с] пиридин-2-ил)метанона, {4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]3Я,58-диметилпиперазин-1-ил}-(4-морфолин-4илфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метанона, {4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]3Я,58-диметилпиперазин-1-ил} имидазо [1,2-а] пиридин-2-илметанона, фуро[3,2-с]пиридин-2-ил-{4-[2-(1Ягидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил}метанона,
4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2Я,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты пиридин-3-илового эфира,
4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2Я,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
2- метилпиридин-3-илового эфира,
4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2Я,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
5- хлорпиридин-3-илового эфира,
4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2Я,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
6- метилпиридин-3-илового эфира, (Е)-1-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил}-3-тиофен2-илпропенона,
1Я-{4-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)3Я,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанола,
1Я-{4-[4-(4-метоксиметил-6-метилпиримидин-2-ил)-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил } этанола,
1Я-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метилпиримидин-2-ил)-3Я,58-диметилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанола,
1Я-(4-{3Я,58-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1ил } пиримидин-2-ил) этанола,
1Я-(4-{4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола,
1Я-(4-{3Я,58-диметил-4-[2-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1ил } пиримидин-2-ил) этанола,
1Я-(4-{3Я,58-диметил-4-[2-(2-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1ил } пиримидин-2-ил) этанола,
1Я-(4-{4-[2-(2,4-диметилимидазол-1-ил) пиримидин-4-ил]-3Я,58-диметилпиперазин-1ил } пиримидин-2-ил) этанола,
1Я-(4-{4-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил) пиримидин-4-ил]-3Я,58-диметилпиперазин-1ил } пиримидин-2-ил) этанола,
1Я-(4-{3Я,58-диметил-4-[4-метил-6-(4метилпиперазин-1-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил] пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанола,
Ί
1К-{4-[4-(4-метокси-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
1К-{4-[4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] пиримидин2-ил}этанола,
1К-{4-[4-(4-этокси-6-метил-[1,3,5] триазин2-ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4-изоироиокси-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[3К,53-диметил-4-(4-фенил-[1,3,5] триазин-2-ил)иииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метокси[1,3,5] триазин-2-ил)-3К,53-диметилиииеразин1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4-изоироиокси-6-метокси[1,3,5] триазин-2-ил)-3К,53-диметилиииеразин-
1- ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4-изоироиил-[1,3,5]триазин-2ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-
2- ил}этанола,
1К-{4-[4-(4-этил-6-метокси-[1,3,5]триазин2-ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4,6-диметилииримидин-2-ил)2К,63-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2ил}этанола,
1К-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метилииримидин-2-ил)-2К,6§-диметилиииеразин-1ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[2К,63-диметил-4-(4-[1,2,4]триазол-
1- илииримидин-2-ил)иииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(2,6-диметилииримидин-4-ил)2К,63-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2ил}этанола,
1К-(4-{4-[2-(1К-гидроксиэтил)ииримидин4-ил]-2К,63-диметилиииеразин-1-ил } ииримидин-2-ил)этанола,
1К-{4-[4-(2-гидроксиметил-6-метилииримидин-4-ил)-2К,6§-диметилиииеразин-1ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-(4-{4-[2-(13-гидроксиэтил)ииримидин4-ил]-2К,63-диметилиииеразин-1-ил } ииримидин-2-ил)этанола,
13-(4-{4-[2-(1К-гидроксиэтил)ииримидин4-ил]-2К,63-диметилиииеразин-1-ил } ииримидин-2-ил)этанола,
1-{4-[4-(2-ацетилииримидин-4-ил)-2К,63диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанона,
1КЗ-(4-{4-[2-(1КЗ-гидроксиэтил)ииримидин-4-ил]-2К,63-диметилиииеразин-1-ил } ииримидин-2-ил)этанола.
(4-{4-[2-(1К-гидроксиэтил)ииримидин-4ил]-3К,5§-диметилиииеразин-1-ил}ииримидин-
2- ил)этанона,
1К-{4-[2К,63-диметил-4-(2-морфолин-4илииримидин-4-ил)иииеразин-1-ил]ииримидин2-ил} этанола,
1К-(4-{2К,63-диметил-4-[2-(4-метилииие разин-1-ил)ииримидин-4-ил]иииеразин-1-ил} ииримидин-2-ил)этанола,
1К-{4-[2К,63-диметил-4-(2-[1,2,4] триазол-
1- илииримидин-4-ил)иииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил}этанола,
1К-(4-{4-[2-(1К-гидроксиэтил)ииримидин4-ил]-2К,63-диметилиииеразин-1-ил } ииримидин-2-ил)этанола,
1К-(4-{4-[2-(4-этилиииеразин-1-ил)ииримидин-4-ил]-2К,63-диметилиииеразин-1-ил } ииримидин-2-ил)этанола,
1К-(4-{2К,63-диметил-4-[2-(4-метилимидазол-1-ил)ииримидин-4-ил] иииеразин-1ил } ииримидин-2-ил) этанола,
1К-(4-{4-[2-(2,4-диметилимидазол-1-ил) ииримидин-4-ил]-2К,6§-диметилиииеразин-1ил } ииримидин-2-ил) этанола,
1К-{4-[2К,63-диметил-4-(4-морфолин-4ил-[1,3,5] триазин-2-ил)иииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил}этанола,
1К-{4-[4-(4-метокси-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-2К,63-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2ил)-2К,63-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-
2- ил}этанола,
1К-{4-[2К,63-диметил-4-(4-фенил-[1,3,5] триазин-2-ил)иииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метилииримидин-2-ил)-33-метилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил}этанола,
1К-{4-[4-(2-гидроксиметилииримидин-4ил)-33-метилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-{4-[4-(2-гидроксиметил-6-метилииримидин-4-ил)-3§-метилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этанола,
1К-[4-(33-метил-4-оксазоло [5,4-Ь] ииридин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этанола,
1К-[4-(33-метил-4-оксазоло [4,5-Ь] ииридин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этанола,
1К-[4-(33-метил-4-хиноксалин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этанола,
1К-{4-[4-(4,6-диметил-[1,3,5] триазин-2ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин2-ил}этанола,
1К-{4-[3К,53-диметил-4-(4-метил-6-фенил[1,3,5]триазин-2-ил)иииеразин-1-ил]ииримидин2-ил}этанола,
1К-{4-[4-(4-циклоироиил-[1,3,5]триазин-2ил)-3К,53-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин2-ил}этанола,
1К-{4-[4-(4-циклоироиил-[1,3,5]триазин-2ил)-2К,63-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин2-ил}этанола,
1Я-{4-(4-(4,6-диметил-[1,3,5]триазин-2ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этанола,
1Я-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-фенил[1,3,5] триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
1Я-{4-[4-(4-метокси-6-метоксиметил[1,3,5] триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин-
1- ил] пиримидин-2-ил } этанола,
1Я-{4-[2Я,68-диметил-4-(4-метил[1,3,5] триазин-2-ил) пиперазин-1-ил] пиримидин-
2- ил}этанола,
1-{4-[4-(2-ацетилпиримидин-4-ил)2Я*,68*-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанона,
1-(4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин2-ил)этанона,
1Я-{4-[4-(4-метоксиметил-6-фенил[1,3,5] триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин-
1- ил] пиримидин-2-ил } этанола, (4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4ил]-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-
2- ил)этанола и
18-(4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола.
Предпочтительным соединением является 1Я-{4-[4-(4,6-диметил-[1,3,5] триазин-2-ил)2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанол.
Согласно данному изобретению также предложена фармацевтическая композиция, содержащая одно из вышеуказанных соединений формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Также предложен способ ингибирования сорбитолдегидрогеназы у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, при котором указанному млекопитающему вводят ингибирующее сорбитолдегидрогеназу количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
Способ лечения диабета у млекопитающего, страдающего диабетом, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
Способ лечения или предупреждения диабетических осложнений у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства. Преимущественно указанное диабетическое осложнение представляет собой диабетическую нефропатию или диабетическую невропатию.
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы Ζ.
А также к соединению формулы ΖΖ
где Я100 представляет собой (С1-С8)алкил, бензил или фенил, причем указанные бензил и фенил возможно замещены взятыми в количестве до трех галогено или (С1-С4)алкилом.
А также к соединению формулы III
где Я100 представляет собой (С1-С8)алкил, бензил или фенил, причем указанные бензил и фенил возможно замещены взятыми в количестве до трех галогено или (С1-С6)алкилом; и Я101 представляет собой водород или подходящую защитную группу для амина.
Предпочтительно в соединении формулы III Я100 представляет собой (С1-С4)алкил, и Я101 представляет собой бензил или третбутилоксикарбонил. А более предпочтительно соединение формулы III, где Я100 представляет собой н-бутил или этил, и Я101 представляет собой бензил, либо соединение формулы III, где Я100 представляет собой н-бутил или этил, и Я101 представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
Предложен также способ получения соединения формулы Ζ
при котором
а) Я-(+)-2-гидроксипропионамид подвергают взаимодействию с триэтилоксония тетрафторборатом в реакционно-инертном растворителе в течение промежутка времени от 10 мин до 24 ч при температуре от 0°С до температуры окружающей среды с образованием соответствующего имидата;
б) указанный соответствующий имидат подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в реакционно-инертном растворителе в течение промежутка времени от 2 ч до 24 ч при температуре от 0°С до температуры окружающей среды с образованием К-(+)-2-гидроксипропионамидина гидрохлорида; и
в) указанный К-(+)-2-гидроксипропионамидина гидрохлорид подвергают взаимодействию с натриевой солью этил-3-гидроксиакрилата и подходящим основанием в реакционноинертном растворителе с образованием указанного соединения формулы Ζ.
Изобретение также включает в себя меченные радиоактивными изотопами соединения, которые идентичны соединениям, перечисленным в формуле I, за исключением того, что один или более атомов заменены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно встречающегося в природе. Примерами изотопов, которые можно вводить в соединения по изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Р и 36С1 соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений или указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов входят в объем данного изобретения. Некоторые меченные радиоактивными изотопами соединения по настоящему изобретению, например соединения, в которые введены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, пригодны для использования в анализах на распределение в тканях лекарственных веществ и/или субстратов. Тритированные, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, изотопы особенно предпочтительны вследствие легкости получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может иметь определенные терапевтические преимущества, благодаря большей метаболической стабильности, например увеличенного ίη νίνο периода полураспада или пониженных требований к дозировке, и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Меченные изотопами соединения формулы I по данному изобретению и их пролекарства в общем случае могут быть получены по методикам, описанным на схемах и/или в примерах и подготовительных примерах ниже, с заменой немеченого реагента легкодоступным меченым реагентом.
Подразумевается, что термин уменьшение включает в себя частичное предупреждение или предупреждение, которое хотя и больше чем предупреждение, которое является результатом в том случае, когда соединение не вводят или когда вводят плацебо, составляет менее 100% по отношению к практически полному предупреждению.
Используемый здесь термин повреждение в результате ишемии относится к состояниям, напрямую связанным со снижением кровотока к ткани, например из-за тромба или закупорки кровеносных сосудов, которые снабжают кровью ткань субъекта, что приводит, среди прочего, к снижению переноса кислорода к такой ткани, ухудшению функционирования ткани, дисфункции и/или некрозу ткани. Альтернативно, если кровоток или перфузия органа могут быть количественно адекватными, способность переноса кислорода кровью или кровоснабжающей орган средой может быть снижена, например в условиях кислородного голодания, когда снабжение кислородом ткани понижено, и в результате происходит ухудшение функционирования ткани, дисфункция ткани и/или некроз ткани.
Используемые здесь термины лечение, лечить или терапия включают в себя превентативное (например профилактическое) и паллиативное лечение.
Термин фармацевтически приемлемый означает, что носитель, разбавитель, эксципиенты и/или соли должны быть совместимыми с другими ингредиентами препарата и не должны быть вредными для их реципиента.
Выражение пролекарство относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения высвобождают лекарственное средство ίη νίνο в результате какого-либо химического или физиологического процесса (например, пролекарство в условиях физиологического рН или под воздействием фермента превращается в желаемую лекарственную форму).
Данное изобретение также относится к соединениям, которые являются общими пролекарствами ингибиторов альдозоредуктазы и ингибиторов сорбитолдегидрогеназы. Под общим пролекарством подразумевается соединение, которое содержит два активных компонента, в данном случае ингибитор альдозоредуктазы и ингибитор сорбитолдегидрогеназы, которое после введения расщепляется, высвобождая каждый индивидуальный активный компонент. Такие общие пролекарства ингибитора альдозоредуктазы и ингибитора сорбитолдегидрогеназы образуются в стандартных условиях этерификации, общеизвестных специалистам в данной области техники.
Под алкиленом подразумевается насыщенный углеводород (с прямой или разветвленной цепью), в котором атом водорода удален с обоих конечных углеродов. Примерами таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метилен, этилен, пропилен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен.
Под галогено подразумевается хлоро, бромо, йодо или фторо.
Под алкилом подразумевается насыщенный углеводород с прямой цепью или разветвленный насыщенный углеводород. Примерами таких алкильных групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метил, этил, пропил, изопропил, бутил, вторичный бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил.
Под алкокси подразумевается насыщенный алкил с прямой цепью или разветвленный насыщенный алкил, связанный через кислород. Примерами таких алкоксигрупп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третбутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, изогексокси, гептокси и октокси.
Очевидно, что если углеводородная циклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным способом присоединена к обозначенному субстрату по различным атомам кольца без указания конкретной точки присоединения, то имеются в виду все возможные точки - как по атому углерода, так и, например, по трехвалентному атому азота. Например, термин пиридил означает 2-, 3- или 4пиридил, термин тиенил означает 2- или 3тиенил, и так далее.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим такие анионы, как (но не ограничено ими) хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4-толуолсульфонат. Если имеется более чем одна основная группировка, выражение включает в себя множественные соли (например, ди-соль). Это выражение также относится к нетоксичным катионным солям, таким как (но не ограничено ими) натриевые, калиевые, кальциевые, магниевые, аммониевые или соли протонированного бензатина (Ν,Ν'дибензилэтилендиамина), холина, этаниламина, диэтаноламина, этилендиамина, меглюмина (Νметилглюкамина), бенетамина (Ν-бензилфенетиламина), пиперазина или трометамина (2амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола).
Используемые здесь выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или к смеси растворителей, которые не взаимодействуют с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким образом, чтобы неблагоприятно влиять на выход желаемого продукта.
Химикам очевидно, что некоторые соединения формулы I по данному изобретению со держат один или более атомов, которые могут находиться в конкретной стереохимической или геометрической конфигурации, создавая стереоизомеры и конфигурационные изомеры. Все такие изомеры и их смеси включены в данное изобретение. Соединения формулы I могут быть хиральными. В таких случаях предпочтительным является изомер, в котором В1 имеет В конфигурацию. Гидраты соединений формулы I по изобретению также охвачены.
Химикам также очевидно, что некоторые соединения формулы I по данному изобретению могут существовать в таутомерной форме, то есть существует положение равновесия между двумя изомерами, которые находятся в быстром равновесии друг с другом. Общеизвестным примером таутомерии является кето-енольная таутомерия, то есть
Примеры соединений, которые могут существовать в виде таутомеров, включают в себя гидроксипиридины, гидроксипиримидины и гидроксихинолины. Другие примеры очевидны специалистам в данной области техники. Все подобные таутомеры и их смеси включены в данное изобретение.
ΌΜΕ обозначает Ν,Ν-диметилформамид. ΌΜ8Ο обозначает диметилсульфоксид. ТНЕ обозначает тетрагидрофуран.
Всякий раз, когда структура циклического радикала показана со связью, изображенной от наружной стороны кольца вовнутрь кольца, специалистам в данной области должно быть понятно, что связь может быть присоединена к любому атому на кольце в доступном месте связывания. Если циклический радикал является бициклическим или трициклическим радикалом, то связь может быть присоединена к любому атому на любом их колец в доступном месте для связывания. Например,
представляет любой или все из следующих радикалов:
Другие признаки и преимущества будут ясны из описания и формулы изобретения, которые раскрывают данное изобретение.
Подробное описание изобретения
В общем случае соединения формулы I по настоящему изобретению можно получить способами, которые включают в себя способы, известные в области химии, в частности, в свете представленного здесь описания. Некоторые способы получения соединений формулы I по данному изобретению предложены в качестве дополнительных признаков изобретения и иллюстрируются нижеследующими реакционными схемами. Другие способы описаны в экспериментальном разделе.
Схема 1
Соединения формулы 1-3 (то есть формулы I) получают, как показано на схеме 1, в частности как описано ниже.
Соединения формулы 1-3 получают реакцией замещения пиримидина формулы 1-1, где В1 и В2 являются такими, как определено здесь. Ьу представляет собой уходящую группу, предпочтительно выбранную из фторо, хлоро, бромо, иодо, тиометила, метилсульфона или ОЗОД, где 1 представляет собой (С1-С6)-низший алкил, трифторметил, пентафторэтил, фенил, возможно замещенный взятыми в количестве до трех (С1С4)алкилом, нитро или галогено. Уходящую группу Ьу замещают амином формулы 1-2, где В3 является таким, как определено выше. Реакцию проводят в присутствии неводного основания, предпочтительно органического амина или неорганического основания. Предпочтительные органические амины включают триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и Ν,Ν'диизопропилэтиламин (основание Хюнига). Предпочтительные неорганические основания включают карбонаты и бикарбонаты щелочных металлов, такие как карбонат натрия или калия и бикарбонат натрия или калия. Особенно предпочтительным неорганическим основанием является карбонат калия. Особенно предпочтительным органическим амином является триэтиламин. Альтернативно, в качестве основания для этой реакции можно использовать избыток реагирующего амина 1-2. Реакцию можно проводить в отсутствии растворителя или в реакционно-инертном растворителе. Используемый здесь термин реакционно-инертный растворитель относится к растворителю, который не взаимодействует с исходными веществами, реагентами, промежуточными соединениями или продуктами таким образом, чтобы неблагоприятно влиять на выход целевого продукта. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают водную среду, пиридин, (С1С4)спирт, (С2-С6)гликоль, галогенуглеводород, алифатический/ароматический углеводород, эфирный растворитель, полярный апротонный растворитель, кетонный растворитель или их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 3 сут.; температура реакции находится в пределах от 0°С до 180°С. Данную реакцию удобно проводить при температуре дефлегмации используемого растворителя. Данную реакцию предпочтительно проводят при давлении окружающей среды. Используемый здесь термин давление окружающей среды относится к давлению в помещении, в котором проводят реакцию. Используемый здесь термин температура окружающей среды относится к температуре в помещении, в котором проводят реакцию.
Если В1 содержит гидроксигруппу, эта гидроксильная группа может быть защищена или не защищена. Когда гидроксильная группа защищена, защитная группа может представлять собой любую подходящую защитную группу гидроксила. Условия, используемые для удаления таких возможных защитных групп гидроксила, содержащихся в В1 в соединениях формулы 1-3, следующие. Если защитная группа является сложноэфирной группой, удаление таких сложноэфирных защитных групп проводят в щелочных условиях, используя неорганические гидроксиды или карбонаты, предпочтительно гидроксид лития, гидроксид натрия, гидроксид калия или карбонат калия. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно спиртовом растворителе. Особенно предпочтительным является метанол или метанол в комбинации с сорастворителями, такими как вода, тетрагидрофуран или диоксан. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от 0 до 100°С или до температуры дефлегмации используемого(ых) растворителя(ей). Альтернативно, расщепление сложного эфира может быть достигнуто в кислотных условиях. Предпочтительно использовать водную соляную кислоту, обычно от 2н. до концентрированной, с или без сорастворителя. Если используют сорастворитель, предпочтительными являются диоксан или метанол. Время реакции находится в пределах от 4 ч до 3 сут.; температура реакции находится в пределах от 0 до 60°С.
Если защитная группа является алкилэфирной группой, то удаление таких алкилэфирных защитных групп проводят, используя общеизвестные деалкилирующие условия. Например, алкиловый эфир можно расщепить реакцией с трибромидом бора или бромидом диэтилбора в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно в галогенуглеводородном растворителе. Для специалиста в данной области очевидно, что буфер, такой как триэтиламин, может способствовать протеканию реакции. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от 0 до 60°С. В дополнение, бензилэфирную защитную группу можно удалить стандартным гидрогенолизом или гидрогенолизом с переносом, используя палладиевый катализатор, такой как палладий на углероде. Реакцию гидрогенолиза проводят в атмосфере водорода при давлении окружающей среды до 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в реакционноинертном растворителе, предпочтительно метаноле. Источником водорода может быть газообразный водород, формиат аммония или триалкиламмонийформиат или циклогексен. Температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч.
Если используют силилэфирную защитную группу, то удаление таких силильноэфирных защитных групп проводят в кислотных условиях, предпочтительно с использованием водной соляной кислоты, такой как 1-6н. соляная кислота. Удаление защиты можно проводить в присутствии сорастворителя, такого как метанол или тетрагидрофуран. Время реакции находится в пределах от 2 до 48 ч; температура реакции находится в пределах от 0 до 100°С. Альтернативно, силилэфирную защитную группу можно удалить путем фторидопосредованного удаления защиты. В этом случае удаление защиты проводят, используя тетрабутиламмонийфторид или один из множества источников фтороводородной кислоты в реакционноинертном растворителе. Предпочтительно использовать эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран, причем тетрагидрофуран особенно предпочтителен. Время реакции находится в пределах от 2 до 48 ч; температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры дефлегмации используемого растворителя. Другие способы удаления вышеупомянутых защитных групп хорошо известны специалистам в данной области, либо их можно найти в Сгссп. Т.№.; №и15. Р.6.М., РгсИсеЦус дтоирк ίη Отдашс ВупШекщ, 2'1 еб.; 1о1ш №11еу апб 8оп§ 1пс.: Иете Уотк, 1991. В этом источнике информации также можно найти описание других подходящих защитных групп гидроксила и способов их удаления. Способ по схеме 1 является предпочтительным, когда В3 представляет собой В3к’ р т’ о’ р и ч. Так соединения формулы 1-2 подвергают взаимодействию с соединениями формулы 1-1. Соединения формулы 1-2, где В3 представляет собой В3к’ ’ т’ о’ р и ч, имеются в продаже или могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области техники.
Схема 2
Соединения формулы 2-7 получают как показано на схеме 2, в частности, как описано ниже.
Если В27 представляет собой Н, то этил-1бензил-3-оксо-4-пиперидинкарбоксилата гидрохлорид, соединение формулы 2-1, имеющееся в продаже от А1бпс11, подвергают конденсации с соединениями формулы 2-2 с получением соединений формулы 2-3. Соединения формулы 21, где В27 не представляет собой Н, могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области. Реакцию проводят в присутствии избытка основания, в том числе неводных оснований, органических аминов или неорганических оснований. Предпочтительные органические амины включают триэтиламин и пиридин. Предпочтительные неводные основания включают (С1-С4)-алкоголяты щелочных металлов. Предпочтительные неорганические основания включают карбонат калия. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе. Такие предпочтительные растворители включают (С1-С4)спирты, ароматические или алифатические углеводороды, полярные апротонные растворители, галогенуглеводороды и эфирные растворители. (С1-С4)спирты особенно предпочтительны. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3 сут. Температура реакции находится в пределах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакция предпочтительно протекает при давлении окружающей среды, но может быть проведена при давлении до 250 фунт/кв.дюйм (1723,75 кПа).
Соединения формулы 2-4 получают из соединений формулы 2-3 путем превращения со19 единения формулы 2-3 в активированное соединение формулы 2-4, где Ьу1 выбрана из фторо, хлоро, бромо, йодо, трифторметансульфоната, (С1-С6)алкилсульфоната или фенилсульфоната, причем указанный фенил возможно замещен взятыми в количестве до трех (С1-С4)алкилом, галогено или нитро. Эту реакцию выполняют путем взаимодействия соединений формулы 2-3 с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора и/или пентахлорид фосфора, с получением соединений формулы 2-4, где Ьу1 представляет собой хлоро. Эту реакцию проводят при давлении окружающей среды в отсутствии растворителя или в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно галогенуглеводородном растворителе, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 180°С. В результате обработки полученного таким образом хлорсоединения требуемой минеральной кислотой получают соединение формулы 2-4, где Ьу1 представляет собой бромо или йодо. Сульфонат формулы 2-4 получают взаимодействием соединения формулы 2-3 с хлорангидридом или ангидридом сульфоновой кислоты в присутствии органического аминного основания, предпочтительно триэтиламина или пиридина. В некоторых случаях, понятных специалистам, может быть необходимым добавление катализатора в реакционную смесь. В этих случаях предпочтительным катализатором является 4-диметиламинопиридин. Эту реакцию проводят при давлении окружающей среды в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно пиридине, галогенуглеводороде, таком как хлороформ, дихлорметан или четыреххлористый углерод, ароматическом или алифатическом углеводороде, эфирном растворителе или их комбинации. Температура реакции находится в пределах от -20 до 100°С; время реакции находится в пределах от 15 мин до 1 сут.
Соединения формулы 2-5, где Я29 является таким, как определено выше, получают из соединений формулы 2-4 реакцией восстановления или реакцией замещения Ьу1 нуклеофилом. Восстановление проводят с использованием восстанавливающего агента, предпочтительно формиата аммония или газообразного водорода, в реакционно-инертном растворителе. Восстановление проводят в присутствии палладиевого катализатора при давлении окружающей среды или при давлении водорода до 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа). Предпочтительные растворители включают (С1-С4)спирты, такие как метанол и этанол, и эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Реакцию нуклеофильного замещения можно проводить путем прямого добавления нуклеофила или путем предварительного образования нуклеофила отдельно или ίη δίΐιι из предшественника нуклеофила. Предпочтительные нуклеофилы включают алюминийорганический, борорганический, медьорганический, оловоор ганический, цинкорганический реагент или реагент Гриньяра; Я29-Н; или, если Я29 содержит гидроксильную или тиольную группу, анион Я29. Термин органический в терминах алюминийорганический, борорганический, медьорганический, оловоорганический, цинкорганический относится к органическому радикалу, выбранному из Я29. Для специалиста очевидно, что для осуществления реакции в некоторых реакциях замещения могут потребоваться катализаторы на основе переходных металлов. Такие катализаторы на основе переходных металлов, если они требуются, могут включать комплексы палладия(0), палладия(11), никеля(0) и никеля(11). Бис(дифенилфосфинбутан)палладия(11) дихлорид является предпочтительным в качестве такого катализатора. Кроме того, в реакции замещения может потребоваться водное или неводное основание. Такие предпочтительные основания включают карбонат натрия, гидрид натрия, триэтиламин и трет-бутилат натрия. Реакцию проводят при давлении окружающей среды в реакционно-инертном растворителе, таком как галогенуглеводород, ароматический или алифатический углеводород, эфир или полярный апротонный растворитель, или их комбинации. В некоторых случаях в качестве растворителя или сорастворителя используют (С1С4)спирт. Температура реакции находится в пределах от -20°С до температуры дефлегмации используемого растворителя. Время реакции находится в пределах от 1 ч до 3 сут.
Соединения формулы 2-6 получают удалением бензильной защитной группы с соединений формулы 2-3 или 2-5. Это превращение выполняют, используя свободное основание или, предпочтительно, предварительно образованный гидрохлорид или подобную соль, в условиях стандартного гидрогенолиза или гидрогенолиза с переносом. Катализаторы, которые можно использовать в реакции гидрогенолиза включают, без ограничений, палладий на углероде, гидроксид палладия на углероде и оксид платины(У). Реакцию проводят в реакционноинертном растворителе, предпочтительно метаноле или этаноле, и температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя. Источником водорода является газообразный водород, формиат аммония, триалкиламмонийформиат или циклогексен. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 3 сут. Обычно реакцию проводят при давлении окружающей среды, но можно применять давление водорода до 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа). Альтернативно, если подходит, бензильную защитную группу удаляют в две стадии путем хлорформиат-индуцированного ацилирующего деалкилирования. Сюда входит реакция с хлорформиатным производным с образованием карбамата и последующее расщепление карбамата. Хотя эту реакцию предпочтительно проводят с использованием 1-хлорэтилхлорформиата и катализатором на основе йодида натрия, для специалистов в данной области очевидно, что в некоторых случаях катализатор не требуется. Реакцию проводят при температуре окружающей среды в реакционно-инертном растворителе, таком как галогенуглеводород, ароматический или алифатический углеводород, кетон, эфир или полярный апротонный растворитель. Температура реакции находится в пределах от -78°С до температуры дефлегмации используемого растворителя; время реакции находится в пределах от 15 мин до 1 сут. Расщепление карбамата, образовавшегося при взаимодействии с 1-хлорэтилхлорформиатом, осуществляют выдерживанием в метаноле или этаноле при давлении окружающей среды с получением соединений формулы 2-6 в виде гидрохлорида. Реакция протекает при температурах от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя; время реакции находится в пределах от 15 мин до 1 сут. Условия снятия защиты для других карбаматов можно найти в Сгссп. Τ.ν.; XV ιιΚ Р.О.М., РгоЕссОус дтоирк ίη Отдаше 8уп!йе515, 2'1 еб.; 1ойп XVПсу апб 8оп§ 1пс.: Ыете Уотк, 1991, рр. 315-348.
Соединения формулы 2-7 получают реакцией замещения амина 2-6 как показано на схеме 1, где амин 2-6 эквивалентен Ρ.3-ΝΗ.
Альтернативно, соединения формулы 2-7, где К29 является таким, как определено выше, получают из соединений формулы 2-3, где К29 представляет собой ОН, согласно последовательности, приведенной на схеме 2а ниже, где условия такие, как изложено в описании схемы
2.
Схема 2а
2а-2
2а-3 2-7
Соединения формулы 2-2, которые использованы на приведенных выше схемах 2 и 2а, имеются в продаже или их получают способами, хорошо известными специалистам в данной области, такими как описано в Матей, 1. Абуапсеб Отдаше Сйетщйу, 3пб еб.; 1ойп XVНеу апб 8оп§
1пе.: №\\ Уотк, 1985, р. 395,374.
Схема 3
3-7
Соединения формулы 3-5 получают, как показано на приведенной выше схеме 3, и более конкретно, как описано ниже.
Соединения формулы 3-3 получают конденсацией соединения формулы 3-1 с соединением формулы 3-2, где К38 и К39, каждый, представляют собой Н, соединение формулы 3-1 представляет собой 1-бензил-4-пиперидон, который, как известно из А1бпей, имеется в продаже. Соединения формулы 3-2 либо имеются в продаже, либо их можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области, в частности способами, которые описаны в Магей, 1. Абуапсеб Отдаше Сйеткйу, 3пб еб.; 1ойп XVНеу апб 8оп§ 1пе.: Νον Уотк, 1985, рр. 499-500. Реакцию проводят при давлении окружающей среды в присутствии вторичного амина. Обычно используют избыток вторичного амина, предпочтительно пирролидина, пиперидина, морфолина или диэтиламина. Особенно предпочтительным вторичным амином является пирролидин. Реакцию проводят в реакционноинертном растворителе, предпочтительно (С1С4)спирте, ароматическом или алифатическом углеводороде, полярном апротонном растворителе, галогенуглеводороде или эфире. Особенно предпочтительным растворителем является этанол. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3 сут.; температура реакции находится в пре23 делах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации используемого растворителя.
Соединения формулы 3-4 получают удалением бензильной защитной группы с соединений формулы 3-3. Это превращение проводят способом, аналогичным способу, изложенному для получения соединений формулы 2-6 выше.
Соединения формулы 3-5 получают реакцией замещения амина 3-4, как показано на схеме 1, где амин 3-4 эквивалентен Я3-NΗ.
Схема 3а
Соединения формул 3а-1 и 3а-2 получают, как показано на схеме 3а, из соединений формулы 3-5. Так, для того чтобы получить соединение 3а-1, соединение формулы 3-5 восстанавливают традиционным восстанавливающим агентом, таким как, например, боргидрид натрия, алюмогидрид лития или диизобутилалюминийгидрид. Другие восстанавливающие агенты, способные восстанавливать кетон до спирта, хорошо известны специалистам в данной области (например, Ьагоск, Я. Ό. СотргеЬепыуе Огдашс ТгапкГогтайопк, УСН РиЬйкЬегк, Рчс.: №\ν Уогк, 1989, рр. 527-547). Аналогично, соединения формулы 3а-2 получают из соединений формулы 3-5 восстановлением с использованием восстанавливающего агента, способного полностью восстановить кетон до метиленовой группы. Таким предпочтительным восстанавливающим агентом является комплекс трихлорид алюминия/боран-трет-бутиламин. Другие такие восстанавливающие агенты хорошо известны специалистам в данной области (например из 1. Огд. СИет. 1989, 54, 4350; Ьагоск, Я. Ό. Сотргейепыуе Огдашс ТгапкГогтайопк, УСН РиЬйкЬегк, Шс.: №\ν Уогк, 1989, рр. 35-37). Для специалистов в данной области очевидно, что превращение 3-5 в 3а-1 или 3а-2 можно проводить в разных точках схемы 3 в зависимости от динамики конкретной системы.
Альтернативно, соединения формулы 3-5, где Я38 и Я39 представляют собой водород, можно получить из 4-пиперидонмоногидрата монохлорида способом, аналогичным способу, который представлен на схеме 1, где амин 3-6 эквивалентен Ρ3-ΝΗ. с получением соединений формулы 3-7. Соединения формулы 3-7 могут быть подвергнуты взаимодействию с соединениями формулы 3-2 способом, аналогичным способу, который описан для синтеза соедине ний формулы 3-3, с получением соединений формулы 3-5.
Схема 4
Соединения гласно схеме 4 и формулы 4-5 получают соболее конкретно, как описано ниже.
Соединения формулы 4-3 получают путем взаимодействия соединения формулы 4-2 с соединением формулы 4-1 или 4-1а. Соединения формулы 4-1 и 4-1а получают способами, хорошо известными специалистам в данной области. Когда Я32 представляет собой водород, 4-оксопиперидин-1,3-дикарбоновой кислоты 1-третбутилового эфира 3-этиловый эфир подвергают конденсации с соединением формулы 4-2 с получением соединения формулы 4-3. Указанные соединения формулы 4-2 имеются в продаже от широко известных поставщиков, известных из литературы, или их синтезируют в стандартных условиях, хорошо известных специалистам в данной области. Предпочтительные условия получения соединений формулы 4-3 из соединения формулы 4-1, где А представляет собой СО, а В представляет собой ΝΗ, или из соединения формулы 4-1а, где А представляет собой ΝΗ, а В представляет собой СО, можно найти в МагсЬ, ί. Абуапсеб Огдашс СЬепикну, 3пб еб.; 1оЬп У11еу апб 3опк Шс.: №\ν Уогк, 1985, р. 1163. Эту реакцию проводят при давлении окружающей среды в реакционно-инертном растворителе. Такие предпочтительные растворители включают водную среду, (С1-С4)спирт, ледяную уксусную кислоту, ароматический или алифатический углеводород, полярный апротонный растворитель, углеводород и эфиры или их комбинации. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3 сут.; и температура реакции находится в пределах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации используемого растворителя. Возможная вторая стадия с использованием водного или неводного основания может быть использована в некоторых случаях, которые известны специалистам в данной области. Эту вторую стадию проводят при давлении окружающей среды в реакционноинертном растворителе. Такие предпочтительные растворители включают в себя водную среду, (С1-С4)спирт, ледяную уксусную кислоту, ароматический или алифатический углеводород, полярный апротонный растворитель, углеводород и эфиры или их комбинации. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3 сут.; и температура реакции находится в пределах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации используемого растворителя.
Соединения формулы 4-3, где В представляет собой СО, а А является Ν-алкилом, или где В является Ν-алкилом, а А представляет собой СО, получают алкилированием соединений формулы 4-3, где В представляет собой СО, а А представляет собой ΝΗ, или где В представляет собой ΝΗ, а А представляет собой СО, соответственно. Анион этих соединений формулы 4-3 образуется при взаимодействии с подходящим основанием. Такие предпочтительные основания включают гидрид натрия и гексаметилдисилазид натрия, хотя можно использовать другие основания, если позволяют условия, что определяется специалистом. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно эфире, таком как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или диглим, или полярном апротонном растворителе, таком как диметилформамид. Реакция протекает при давлении окружающей среды и при температурах в пределах от -100°С до температуры окружающей среды. Реакционное время составляет от 10 мин до 2 ч. Присоединение (С1-С4)алкилгалогенидов или (С1-С4)алкилсульфонатов, таких как мезилат, тозилат или нозилат, к аниону соединения формулы 4-3 протекает при давлении окружающей среды и при температуре в пределах от -20 до 50°С. Реакционное время находится в пределах от 10 мин до 1 сут.
Соединения формулы 4-4 получают из соединений формулы 4-3, где А является Νалкилом, а В представляет собой СО, или где А представляет собой СО, а В является Νалкилом, путем катализируемого кислотой удаления защиты Вос-карбамата (Вос-трет-бутоксикарбонил) в стандартных условиях, например, соляная кислота или трифторуксусная кислота в реакционно-инертном растворителе или без растворителя. Такие условия известны специалистам в данной области. Типичные условия описаны в Отееи, Т.^.; \Уи1з. Р.О.М., Рто!ес!1уе щоирз ίη Отдашс 8уи!йещ5, 2'1 еб.; ίοΐιη ^йеу аиб 8ои5 1ис.: №\ν Уотк, 1991, рр. 327-330.
Соединения формулы 4-5 получают реакцией замещения амина 4-4, как показано на схеме 1, где амин 4-4 эквивалентен Κ3-ΝΗ.
Схема 5
Соединения формулы 5-4, где Х представляет собой ковалентную связь, а О, О1, О2, μ, К1, К2, К6, К7 и К8 такие, как определено выше, получают согласно приведенной выше Схеме 5 и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 5-3 получают взаимодействием соединения формулы 5-1 с соединением формулы 5-2, где Рг! является возможной защитной группой амина, выбранной из бензила и СО2К90, где К90 выбран из (С1С4)алкила, (С1-С4)аллила, трихлорэтила и бензила, замещенного взятым в количестве до двух (С1-С4)алкокси. Соединения формулы 5-1, где К9 представляет собой Аг1, а Ьу3 представляет собой галогено, (С1-С4)алкилсульфид, (С1С4)алкилсульфон, трифторметансульфонат, (С1С6)алкилсульфонат или фенилсульфонат, где указанный фенил возможно замещен взятыми в количестве до трех галогено, нитро или (С1С4)алкилом, имеются в продаже или их легко получить способами, хорошо известными специалистам в данной области. Например, для получения соединений формулы 5-1, где Ьу3 представляет собой хлоро, соединение формулы Аг1-ОН или его Аг1-(=О) таутомер подвергают взаимодействию с хлорирующим агентом, таким как оксихлорид фосфора и/или пентахлорид фосфора. Эту реакцию хлорирования проводят при давлении окружающей среды в отсутствие растворителя или в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно галогенуглеводородном растворителе, при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 180°С. В результате обработки хлорсоединения требуемой минеральной кислотой получают соединения формулы 5-1, где Ьу3 представляет собой бромо или йодо. Соединения формулы 51, где Ьу3 представляет собой трифторметансульфонат, (С1-С6)алкилсульфонат или фенилсульфонат, получают из соединения формулы Аг1-ОН или его Аг1-(=О) таутомера путем взаимодействия с хлорангидридом или ангидридом сульфоновой кислоты в присутствии основания, предпочтительно органического амина, такого как триэтиламин, Ν,Ν'-диизопропилэтиламин, диметиламинопиридин или пиридин. В некоторых случаях, которые очевидны для специалистов в данной области, для осуществления реакции требуется катализатор. В этих случаях предпочтительным катализатором является 4диметиламинопиридин. Реакцию проводят при давлении окружающей среды в реакционноинертном растворителе, таком как пиридин, углеводород, ароматический или алифатический углеводород, эфир или их комбинации. Температура реакции находится в пределах от-20 до 100°С; время реакции находится в пределах от 15 мин до 1 сут. Соединения формулы 5-1, где Εν3 представляет собой тиометил, получают взаимодействием соединения формулы Лг1-8Н или его Аг1-(=8) таутомера с метилйодидом или диметилсульфатом в присутствии неорганического основания, предпочтительно карбоната калия. Эти реакции проводят при давлении окружающей среды в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно эфире или полярном апротонном растворителе. Особенно предпочтительным полярным апротонным растворителем является диметилформамид при температуре в пределах от 0 до 100°С. Соединения формулы 5-1, где Εν3 представляет собой метилсульфон, получают из соединения формулы 5-1, где Εν3 представляет собой тиометил, окислением его согласно методикам, хорошо известным специалистам в данной области, в частности, как изложено в МагсЬ, 1. Абгаисеб Огдашс СЬетШгу, 3'1 еб.; Ιοίιη \УПсу апб 8оп§ 1пс.: Νο\ν Уогк, 1985, рр. 1089-1090.
Ряд типичных представителей соединений формулы 5-1, которые имеются в продаже или которые можно получить способами, аналогичными способам, известным из литературы, включает в себя 4-хлорпиридин (А1бпсЬ, Р.О. Вох 355, Мб^аикее, \ν№οη5ίη 53201, И8Л), 3хлор-6-метилпиридазин (МауЬпбде, с/о Руан 8с1Сп1|Пс, 443 Ροι^ΡοίηΙ Кοаб. 8ш1е Ό, Μουηΐ Р1еа8аШ, 8οι.ι11ι СагоНиа 29464, И8Л), 2-хлорпиразин (А1бпсЬ), 2,6-дихлорпиразин (А1бг1сЬ),
3- хлор-2,5-диметилпиразин (А1бг1сЬ), 2,4- дихлорпиримидин (А1бпсЬ), 4,6-дихлорпиримидин (А1бпсЬ), 4-хлор-2-метилпиримидин (СЬет. Вег. 1904, 37, 3641), 4-хлор-6-метилпиримидин (СЬет. Вег. 1899, 32, 2931), 4-хлор2,6-диметилпиримидин (1. Ат. СЬет. 8οα 1946, 68, 1299), 4-хлор-2,6-бис(трифторметил) пиримидин (1. Огд. СЬет. 8ο^ 1961, 26, 4504),
4- хлор-2-метилсульфанилпиримидин (А1бпсЬ),
4-хлор-2-метоксиметилпиримидин (патент
США 5215990), 1-хлоризохинолин (1. Ат.
СЬет. 8ο^ 1946, 68, 1299), 2-хлорхинолин (А1бпсЬ), 4-хлорхиназолин (1. Ат. СЬет. 8οα 1909, 31, 502), 2-хлорхиноксалин (патент США
2537870), 2-хлор-3-метилхиноксалин (А1бпсЬ), 2,6,7-трихлорхиноксалин (1. СЬет. 8οα, СЬет. Сстшии. 1956, 4731), 4-хлорптеридин (1. СЬет. 8οα, СЬет. Ссттия 1954, 3832), 7-хлорптеридин (1. СЬет. 8ο^, СЬет. ^тти^ 1954, 3832) и 6-хлор-9Н-пурин (А1бпсЬ). Другие соединения формулы 5-1 можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области, способами, аналогичными способам, описанным в приведенных выше источниках информации.
Соединения формулы 5-3 получают реакцией замещения соединения формулы 5-1 с амином формулы 5-2. Реакцию проводят в присутствии неводного основания, предпочтительно органического амина, такого как пиридин, 4диметиламинопиридин, триэтиламин или Ν,Ν'диизопропилэтиламин; неорганического основания, такого как карбонат или бикарбонат калия или натрия; или алкоголята щелочного металла, такого как трет-бутилат калия. Альтернативно, избыток реагирующего амина 5-2 можно использовать вместо добавления основания. В случаях, когда уходящая группа Εν3 не активирована, или в конкретных случаях, которые очевидны для специалистов в данной области, для осуществления реакции возможно необходимо использовать катализатор на основе переходного металла, такого как палладий(0), палладий(11), никель(0) или никель(11) с лигандами на основе фосфина, такими как 2,2'бис(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (В ΙΝ АР). Более конкретные подробности, касающиеся этой реакции, описаны в следующих источниках информации: 1. Огд. СЬет. 1997, 62, 1264; 1. Огд. СЬет. 1997, 62, 1568; 8упЬс11 1997, 329. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные реакционно-инертные растворители включают в себя водную среду, (С1-С4)спирт, (С2-С6)гликоль, галогенуглеводород, алифатический или ароматический углеводород, эфир, полярный апротонный растворитель, кетон или их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 3 сут.; температура реакции находится в пределах от 0°С до 180°С или до температуры дефлегмации используемого растворителя. Взаимодействие осуществляют предпочтительно при давлении окружающей среды.
В некоторых случаях, которые очевидны для специалистов в данной области, превращение функциональной группы, находящейся в Аг1 соединения формулы 5-3, может быть необходимо для получения соединений формулы 5-4. Это имеет отношение в частности к тем случаям, когда, например, К9 в 5-3 содержит ароматический или гетероароматический галогенид, (С1-С4)алкилсульфонат или трифлат. Указанные соединения формулы 5-3, где Аг1 содержит до двух заместителей, выбранных из галогенида, (С1-С4)алкилсульфоната или трифлата, можно превратить в соединение формулы Аг1, где указанный галогенид, (С1-С4)алкилсульфонат или трифлат превращен в другую функциональную группу реакцией восстановления или реакцией замещения указанного галогенида, (С1
С4)алкилсульфоната или трифлата нуклеофилом. Реакцию восстановления проводят с использованием восстанавливающего агента, предпочтительно формиата аммония или газообразного водорода, в реакционно-инертном растворителе. Восстановление проводят в присутствии палладиевого катализатора при давлении окружающей среды или при давлении водорода до 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа). Предпочтительные растворители включают (С1С4)спирты, такие как метанол или этанол, и эфирные растворители, такие как диэтиловый эфир, диоксан и тетрагидрофуран. Реакцию нуклеофильного замещения можно проводить путем прямого добавления нуклеофила или путем предварительного образования нуклеофила отдельно или ίη κίΐιι из предшественника нуклеофила. Предпочтительные нуклеофилы включают алюминийорганический, борорганический, медьорганический, оловоорганический, цинкорганический реагент или реагент Гриньяра; В11оксид или В11-тиоксид; или анилино, где анилино находится в пределах В11. Для специалистов в данной области очевидно, что катализаторы на основе переходных металлов могут потребоваться для осуществления взаимодействия в некоторых реакциях замещения. Когда они требуются, такие катализаторы на основе переходных металлов могут включать комплексы палладия(0), палладия(П), никеля(0) и никеля(П). Бис(дифенилфосфинбутан)палладия(П) дихлорид является предпочтительным в качестве такого катализатора. Дополнительно, для осуществления реакции замещения может быть необходимо водное или неводное основание. Такие предпочтительные основания включают карбонат натрия, гидрид натрия, триэтиламин и третбутилат натрия. Реакцию проводят при давлении окружающей среды в реакционно-инертном растворителе, таком как галогенуглеводород, ароматический или алифатический углеводород, эфир или полярный апротонный растворитель или их комбинации. В некоторых случаях (С1С4)спирт используют как растворитель или сорастворитель. Температура реакции находится в пределах от -20°С до температуры дефлегмации используемого растворителя. Время реакции находится в пределах от 1 ч до 3 сут.
Возможные защитные группы, которые могут присутствовать в соединениях формулы
5-3, удаляют способами, изложенными выше, или способами, хорошо известными специалистам в данной области, в частности изложенными в: Сгееп, Т.^.; \УиК Р.С.М., РгсИескуе Сгоирк ίη Огдашс 8уйкек1к, 2'1 еб.; ίοΐιη \Убеу апб 8опк Шс.: Уогк, 1991.
Соединения формулы 5-4 получают реакцией замещения амина 5-3, как показано на схеме 1, где амин 5-3 эквивалентен Κ.3-ΝΗ. Ряд представителей аминов формулы 5-3, которые имеются в продаже или которые можно получить по методикам, описанным в литературе, включает 1-фенилпиперазин (А1бпск), 1пиридин-2-ил-пиперазин (Л1бпск), 3-пиперазин1-ил-бензо[б]изоксазол (1. Меб. Скет. 1986, 29, 359), 3-пиперазин-1-ил-бензо [б] изотиазол (1.
Меб. Скет. 1986, 29, 359), 2-пиперазин-1-илхиноксалин (1. Меб. Скет. 1981, 24, 93), 1нафталин-2-ил-пиперазин (Тейакебгоп ЬеИ. 1994, 35, 7331) и 1-(3,5-диметилфенил) пиперазин (Те1гакебгоп Ьей. 1994, 35, 7331). Другие соединения формулы 5-3 можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области, или способами, аналогичными способам, описанным в приведенных выше источниках информации.
Альтернативно, соединения формулы 5-4 можно получить в результате взаимодействия соединений формулы 5-1 с соединениями формулы 5-5, применяя условия, изложенные выше для получения 5-3. Соединения формулы 5-5 можно получить способом, аналогичным способу, используемому для получения соединений формулы 1-3.
Соединения формулы 5-4, где Х представляет собой оксикарбонил, виниленилкарбонил, окси(С1-С4)алкиленилкарбонил, (С1-С4)алкиленилкарбонил, (С3-С4)алкенилкарбонил, тио(С1С4)алкенилкарбонил, виниленилсульфонил или карбонил(С0-С4)алкиленилкарбонил, причем указанный окси(С1-С4)алкиленилкарбонил, (С1С4)алкиленилкарбонил, (С3-С4)алкенилкарбонил и тио(С1-С4)алкенилкарбонил в определении X, каждый, возможно и независимо замещены взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, бензилом или Аг; указанный виниленилсульфонил и указанный виниленилкарбонил в определении X, каждый, возможно и независимо замещены взятыми в количестве до трех (С1-С4)алкилом, бензилом или Аг, также получают согласно приведенной выше схеме 5 и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 5-4, где Х такой, как определено в непосредственно предыдущем абзаце, получают взаимодействием соединения формулы 5-5 с соединением формулы 5-1, где В9 является таким, как определено выше, Х является таким, как определено в непосредственно предыдущем абзаце, и Ьу3 представляет собой хлоро. Реакцию проводят в безводных условиях в присутствии неводного основания, которое включает органические амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν'-диизопропилэтиламин и пиридин и их производные. Реакцию обычно проводят в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные растворители включают галогенуглеводород, алифатический или ароматический углеводород, эфиры, этилацетат, пиридин и их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от 0 до 80°С или до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакции предпочтительно проводят при температуре от 0°С до температуры окру31 жающей среды и при давлении окружающей среды. Удаление возможных защитных групп проводят как показано на схеме 1.
Соединения формулы 5-4, где Х представляет собой виниленилкарбонил, окси(С1С4)алкиленилкарбонил, (С1 -С4)алкиленилкарбонил, (С3-С4)алкенилкарбонил, тио(С2-С4)алкенилкарбонил или карбонил(Со-С4)алкиленилкарбонил, причем указанный окси(С1-С4)алкиленилкарбонил, (С1-С4)алкиленилкарбонил, (С3С4)алкенилкарбонил и тио(С2-С4)алкенилкарбонил в определении X, каждый, возможно и независимо замещены взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, бензилом или Аг; и указанный виниленилкарбонил в определении Х возможно и независимо замещен взятыми в количестве до трех (С1-С4)алкилом, бензилом или Аг, также получают согласно приведенной выше Схеме 5 и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 5-4 получают взаимодействием соединения формулы 5-5 с соединением формулы В9-Х-Ьу3, где В9 является таким, как определено выше, Х является таким, как определено в непосредственно предыдущем абзаце, и Ьу3 представляет собой ОН. Реакцию проводят в присутствии агентов сочетания, предпочтительно дициклогексилкарбодиимида или 1 -(3 -диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида, как описано в 1. Атег. СНет. 8ос. 1996, 118, 4952. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные растворители включают галогенуглеводород, алифатический или ароматический галогенуглеводород и эфиры. Особенно предпочтительные растворители включают дихлорметан и хлороформ. Другие агенты сочетания, которые можно использовать, хорошо известны специалистам в данной области и включают, без ограничений, различные фосфиновые реагенты, этилхлорформиат и Ν-гидроксисукцинимид. Эти реагенты и методики описаны в СотрепФит о! Огдатс 8уп1Нейс МеИобк (Еб., I. Т. Наткоп апб 8. Наткоп, 1оНп Абеу & 8опк). Конкретные ссылки следующие: 1. Огд. СНет, 1971, 36, 1305; Ви11. 8ос. СЫт. Ег., 1971, 3034; Ви11. СНет. 8ос. 1арап, 1971, 44, 1373; ТейаНебгоп Ьей. 1973, 28, 1595; ТейаНебгоп Ьей. 1971, 26, 2967 и 1. Меб. СНет., 1968, 11, 534. Удаление возможных защитных групп проводят как показано на схеме 1.
Соединения формулы 5-4, где Х представляет собой ковалентную связь, и В9 представляет собой (С3-С7)циклоалкил или Аг'-(С|С3)алкиленил, также получают согласно приведенной выше схеме и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 5-4, где Х представляет собой ковалентную связь, и В9 представляет собой (С3-С7)циклоалкил или Аг'-(С|С3)алкиленил, получают реакцией соединения формулы 5-1, где Х представляет собой ковалентную связь, В9 представляет собой (С3
С7)циклоалкил или Аг1-(С1-С3)алкиленил, и Ьу3 представляет собой галогено, метансульфонат, пара-толуолсульфонат или трифторметансульфонат. Реакцию проводят в безводных условиях в присутствии неводного основания, которое включает органические амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν'-диизопропилэтиламин и пиридин, и их производные. Реакцию обычно проводят в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные растворители для реакции включают галогенуглеводороды, алифатические или ароматические углеводороды, эфиры, этилацетат, пиридин и их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от -20 до 80°С или до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакцию предпочтительно проводят при температуре дефлегмации используемого растворителя и при давлении окружающей среды. Удаление возможных защитных групп проводят, как показано на схеме 1.
Схема 6
Соединения формулы 6-5, где С, С1, С2, с.|, В1, В2, В6, В7 и В8 такие, как определено выше, получают как показано на приведенной выше схеме 6, и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 6-1 получают из амина формулы 5-2, где Рй является возможной защитной группой амина, выбранной из бензила и СО2В90, где В90 выбран из (С1-С4)алкила, (С1С4)аллила, трихлорэтила и бензила, замещенного взятым в количестве до двух (С1-С4)алкокси. Предпочтительную методику получения соединений формулы 6-1 можно найти в ТейаНебгоп Ьей. 1993, 48, 7767 или 1. Огд. СНет. 1997, 62, 1540.
Соединения формулы 6-3 получают конденсацией β-дикетонов или β-кетоэфиров фор33 мулы 6-2Ь, где Я11 и К.12 независимо замещены как изложено выше, или соединений формулы 6-2а, где Ьу4 представляет собой например гидрокси, хлоро или диметиламино, с гуанидинами формулы 6-1. Реакцию проводят в присутствии водного или неводного основания, предпочтительно гидроксида калия или натрия, (С1-С4)алкоголята калия или натрия, триэтиламина, пиридина, 4-диметиламинопиридина, карбоната калия или натрия или бикарбоната калия или натрия. Реакцию проводят в реакционноинертном растворителе, предпочтительно в водной среде, (С1-С4)спирте, (С2-С6)диспирте, ароматическом углеводороде, полярном апротонном растворителе или их комбинации. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3 сут.; температура реакции находится в пределах от комнатной температуры до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакция предпочтительно идет при давлении окружающей среды, но ее можно проводить при давлениях до 250 фунт/кв.дюйм (1723,75 кПа).
Удаление возможных защитных групп в соединениях формулы 6-3 с получением соединений формулы 6-4 осуществляют, как изложено выше.
Соединения формулы 6-5 получают реакцией замещения амина 6-4, как показано на схеме 1, где амин 6-4 эквивалентен Κ3-ΝΗ.
Альтернативно, соединения формулы 6-5, получают из соединений формулы 5-5 путем образования соединения формулы 6-6, или путем взаимодействия с соединениями формулы
6-2а или 6-2Ь в условиях, приведенных выше на схеме 6. Удаление возможных защитных групп проводят, как показано на схеме 1. Соединения формулы 5-5 получают, как изложено выше.
Схема 7
Соединения формулы 7-4, где О3, О4, О5, г,
2 18 19 20
Я , Я , Я , Я и Я такие, как определено вы ше, получают, как показано на схеме 7, и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 7-1 получают взаимодействием амина формулы 7-0 с фосгеном или эквивалентом фосгена, таким как трифосген. Соединения формулы 7-1, где хлоргруппа замещена имидазолильной группой, также пригодны для этой реакции. Такие соединения получают взаимодействием амина формулы 7-0 с карбонилдиимидазолом. Реакцию проводят в безводных условиях в присутствии неводного основания. Такие предпочтительные основания включают триэтиламин и другие четвертичные амины, пиридин и их производные. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе при температуре от -78 до 80°С или при температуре дефлегмации используемого растворителя в течение от 15 мин до 24 ч. Предпочтительные растворители для этой реакции включают углеводород, алифатический или ароматический углеводород, эфир, этилацетат, пиридин и их комбинации. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0°С до температуры окружающей среды и при давлении окружающей среды.
Соединения формулы 7-4 получают взаимодействием карбамоилхлоридов формулы 7-1 с аминами формулы 7-3, где Я21 и Я22 такие, как определено выше. Реакцию можно проводить в отсутствие растворителя или в реакционноинертном растворителе. Такие предпочтительные растворители включают водную среду, (С1С4)спирт, (С2-С6)диспирт, ароматический или алифатический углеводород, галогенуглеводород, эфир, полярный апротонный растворитель, кетон, пиридин или их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 3 сут.; и температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакцию предпочтительно проводят при давлении окружающей среды. Для специалистов в данной области очевидно, что для осуществления реакции может быть необходимо добавление основания. В этих случаях предпочтительные основания включают гидроксид калия или натрия, триэтиламин и другие четвертичные амины, пиридин и их производные, и неорганические основания, такие как карбонат калия или натрия и бикарбонат калия или натрия. Удаление возможных защитных групп гидроксила, содержащихся в Я1, проводят способами, показанными на схеме 1.
Альтернативно, соединения формулы 7-4 получают из соединений формулы 7-0 взаимодействием с изоцианатами формулы 7-6 или с карбамоилхлоридами формулы 7-8. Указанные изоцианаты имеются в продаже, известны из литературы, или их синтезируют в стандартных условиях, известных специалистам в данной области, в частности, как описано в МагсП. 1. Абуапсеб Огдашс СНетйЦу. 3'1 еб.; 1о1т XVПсу апб 8опк 1пс.: №\ν Уогк, 1985, рр. 1166. Пред35 почтительным методом образования таких изоцианатов является перегруппировка Курциуса для подходящего ацилазида. Указанные карбамоилхлориды синтезируют способами, аналогичными способам, описанным для получения соединений формулы 7-1 на схеме 7. Удаление возможных защитных групп гидроксила, содержащихся в Я1, проводят способами, показанными на схеме 1.
Соединения формулы I, содержащие радикал Я3с, получают по методике, показанной на схеме 7, используя соответствующие исходные вещества и реагенты.
Схема 8
Соединения формулы 8-5 получают, как показано на схеме 8 и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 8-2 легко получить из имеющихся в продаже фенетиламинов формулы 8-1а и формальдегида или альдегида формулы Я27-СНО в условиях Пикте-Шпенглера. Реакция Пикте-Шпенглера описана в СЕет. Яеу. 1995, 95, 1797. Подобный путь до 1,2,3,4тетрагидроизохинолинов с использованием реакции Бишлера-Напиральского, как она описана в МагсЕ, I. Лбуапсеб Огдашс СЕетщЕу, 3'1 еб.; Ιοίιη УНеу апб 8опз 1пс.: №\ν Уогк, 1985, рр. 495, с последующим стандартным восстановлением образовавшегося имина, также можно использовать.
Соединения формулы 8-4 получают из соединений формулы 8-3 путем ароматического электрофильного замещения с использованием подходящего электрофила. Общую информацию по этому типу реакций можно найти в МагсЕ, 1. Лбуапсеб Огдашс СЕетщЕу, 3пб еб.; Ιοίιη УНеу апб 8оп§ 1пс.: №\ν Уогк, 1985, рр. 447-511.
Соединения формулы 8-2 также получают удалением защитной группы из соединения формулы 8-4. Предпочтительной защитной группой является трифторацетамид, который можно удалить в щелочных условиях, используя неорганические гидроксиды или карбонаты в реакционно-инертном растворителе. Такие подходящие растворители включают (С1-С4)спирты и предпочтительно метанол. Возможно, один или более чем один сорастворитель, предпочтительно выбранный из воды, тетрагидрофурана и диоксана, может быть использован. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от 0 до 100°С или до температуры дефлегмации используемого растворителя или системы растворителей. Данную реакцию предпочтительно проводят при температуре окружающей среды. Другие условия удаления защиты трифторацетамидов и условия удаления защиты для других подходящих защитных групп можно найти в Сгееп, Т.У.; ХУиК Р.С.М., Рго1есЕуе дгоирк ш Огдашс 8уп1Еещ5, 2пб еб.; 1оЕп У Неу апб 8оп§ 1пс.: №\ν Уогк, 1991.
Соединения формулы 8-4 получают путем присоединения защитной группы к соединениям формулы 8-2. Предпочтительно, защитной группой является трифторацетамид или третбутоксикарбонил (ВОС). Защитную группу присоединяют взаимодействием соединения формулы 8-2 с трифторацетилхлоридом или дитрет-бутилдикарбонатом или его эквивалентом в присутствии основания, предпочтительно триэтиламина или пиридина. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе. Такие предпочтительные растворители включают эфиры, такие как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан или диметоксиэтан; галогенуглеводород, такой как дихлорметан, хлороформ или четыреххлористый углерод; ароматические или алифатические углеводороды, такие как бензол, толуол или гексаны. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 3 сут.; температура реакции находится в пределах от 0°С до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакцию предпочтительно проводят при давлении окружающей среды. Другие условия для защиты аминов трифторацетамидными или трет-бутоксикарбонильными группами, а также другие подходящие защитные группы можно найти в Сгееп, Т.У.; ХУиК Р.С.М., Рго1ес1|уе дгоирк ш Огдашс 8уп1Ее515, 2пб еб.; 1оЕп ХУбеу апб 8ощ 1пс.: №\ν Уогк, 1991.
Чтобы получить изохинолины с изменением замещения, производят преобразование заместителей Я28 и Я29. Предпочтительно, для получения соединений формулы 8-4, где Я28 или Я29 такие, как изложено выше, используют катализируемое переходным металлом кросссочетание соединения формулы 8-4, где Я28 или Я29 представляет собой бромид или трифлат. Эту реакцию проводят по методикам, хорошо известным специалистам в данной области, в частности, как изложено в Те1гаЕебгоп, 1998, 54, 263, относительно реакций Стилла и Сузуки и в Асс. СЕет. Яе§. 1998, 31, 805, относительно реакции аминирования Бюхвальда.
Соединения формулы 8-5 получают в результате реакции замещения амина 8-2 как по37 казано на схеме 1, где амин 8-2 эквивалентен В3ΝΗ.
Схема 9
ОТ
Соединения формулы 9-3 получают по общим методикам, показанным на схеме 2, начиная с этил-1-бензил-4-оксо-3-пиперидинкарбоксилата гидрохлорида (9-1). В некоторых случаях, когда В29 представляет собой Н, в качестве исходного вещества используют Ν-третбутоксикарбонил-3-(диметиламинометилен)-4пиперидон (9-2, С11сш1са1 ЛЬк!гас!к 121:157661).
Схема 10
Соединения формулы 10-6, где В1, В2, В32 и В33 такие, как определено выше, получают как показано на схеме 10, и более конкретно, как описано ниже.
Соединения формулы 10-2, где В91 представляет собой (С1-С4)алкил, получают взаимодействием соединения формулы 10-1, где СЬх представляет собой бензилоксикарбонил, с Оалкилирующим агентом. Предпочтительным соединением формулы 10-1 является бензиловый эфир 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты. Предпочтительным О-алкилирующим агентом является триэтилоксония тетрафторборат. Реакцию проводят при давлении окружающей среды в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные растворители включают ароматические или алифатические углеводороды, галогенуглеводороды и эфиры. Дихлорметан является особенно предпочтительным. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3
Соединения формулы 10-4 получают конденсацией соединения формулы 10-2 с соединением формулы 10-3. Указанные соединения формулы 10-3 имеются в продаже, известны из литературы или легко могут быть получены путем стандартного амидирования гидразина и активированной карбоновой кислоты, такой как хлорангидрид карбоновой кислоты. Такие реакции хорошо известны специалистам в данной области. Реакция конденсации предпочтительно протекает при давлении окружающей среды, хотя можно использовать, если необходимо, более высокие значения давления - до 250 фунт/кв.дюйм (1723,75 кПа). Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе, предпочтительно выбранном из (С1-С4)спиртов, ароматических или алифатических углеводородов, полярной апротонной среды, галогенуглеводородов и эфиров или их комбинаций. Реакцию проводят при температуре в пределах от температуры окружающей среды до 180°С. Время реакции составляет от 2 ч до 3 сут.
Соединения формулы 10-5 получают из соединений формулы 10-4 путем катализированного кислотой Льюиса расщепления или гидрогенолиза СЬх-карбамата в стандартных условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области, в частности как изложено в Сгссп. Т.^.; \Уи1к. Р.6.М., РгсЛесбуе дгоирк ίη Огдашс ЗупШейк, 26 еб.; ίοΐιη \Убсу апб Зопк 1пс.: Уогк, 1991, рр. 335-338.
Соединения формулы 10-6 получают реакцией замещения амина формулы 10-5 как показано на схеме 1, где амин 10-5 эквивалентен В3ΝΗ.
Схема 11
сут.; температура реакции находится в пределах от -100°С до температуры окружающей среды.
Соединения формулы 11-4, где В1, В2, В36, В , В , В и В такие, как определено выше, получают как показано на схеме 11, и, более конкретно, как описано ниже.
Если В38 и В39 являются водородом, 1бензил-4-пиперидон (3-1), доступный от Л1бпс11, конденсируют с соединением формулы 11-1, которое либо имеется в продаже, либо могут быть получены способами, хорошо известными специалистам в данной области, с получением соединений формулы 11-2. Если К38 и К39 не являются водородом, соединения формулы 3-1 можно получить способами, хорошо известными специалистам в данной области. Реакцию проводят при давлении окружающей среды в отсутствие растворителя или в реакционноинертном растворителе. Предпочтительные растворители включают (С1-С4)спирты, ароматические и алифатические углеводороды, полярные апротонные растворители, галогенуглеводороды и эфиры. Время реакции находится в пределах от 2 ч до 3 сут.; температура реакции находится в пределах от температуры окружающей среды до температуры дефлегмации используемого растворителя. Более конкретные условия можно найти в 1пб1ап 1. Сйет. 1976, 14В, 984 и 1. Сйет. 8ое., Регкш Тгапк. 1 1984, 2465.
Соединения формулы 11-3 получают удалением бензильной защитной группы с соединения формулы 11-2 способом, аналогичным способу, применяемому для получения соединений формулы 2-6, описанных выше.
Соединения формулы 11-4 получают реакцией замещения амина 11-3, как описано в схеме 1, где амин 11-3 эквивалентен К3-Н.
карбонил, (С1-С6)алкилкарбонил, Аг2-карбонил, (С1-С6)алкилсульфонил, Аг2-сульфонил или Аг2сульфинил, получают согласно приведенной выше схеме 12 и, в частности, как изложено ниже.
Соединения формулы 12-3 и 12-3а, где К17 и К23 такие, как определено в непосредственно предыдущем абзаце, получают конденсацией с соединением формулы 12-2 и 12-2а, где Ьу4 представляет собой соответственно хлоро. Примеры соединений формулы 12-2 и 12-2а включают (С1-С6)алкоксиСОС1, (С1-С6)алкилСОС1, Аг2-СОС1, (С1-Сб)алкил8О2С1, Аг2-8О2С1 или Аг2-8ОС1. Реакцию проводят в безводных усло виях в присутствии неводного основания, который включает органические амины, такие как триэтиламин, Ν,Ν'-диизопропилэтиламин, пиридин и их производные. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные растворители для этой реакции включают в себя галогенуглеводород, алифатический или ароматический углеводород, эфиры, этилацетат, пиридин и их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от 0 до 80°С или до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакцию предпочтительно проводят при температуре от 0°С до температуры окружающей среды и при давлении окружающей среды. Удаление возможных защитных групп проводят, как показано на схеме 1.
Соединения формулы 12-3 и 12-3а, где К17 и К23 представляют собой (С1-С6)алкилкарбонил или Аг2-карбонил, также получают согласно приведенной выше схеме 12 и, в частности, как изложено ниже.
Соединения формулы 12-3 и 12-3а, где К17 и К23 представляют собой (С1-С6)алкилкарбонил или Аг2-карбонил, получают реакцией конденсации с соединением формулы 12-2 и 12-2а соответственно, где Ьу4 представляет собой гидрокси, в присутствии агентов сочетания, таких как дициклогексилкарбодиимид или 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид. Реакцию проводят в реакционноинертном растворителе. Предпочтительные растворители включают галогенуглеводород, алифатический/ароматический углеводород и эфиры. Особенно предпочтительные растворители включают дихлорметан и хлороформ. Другие агенты сочетания, которые можно использовать, хорошо известны специалистам в данной области и включают, без ограничений, различные фосфиновые реагенты, этилхлорформиат, и Νгидроксисукцинимид. Удаление возможных защитных групп проводят как описано в схеме
1.
Соединения формулы 12-3, где К17 является (С1-С6)алкилом, также получают согласно схеме 12 и, в частности, как описано ниже.
Соединения формулы 12-3, где К17 является (С1-С6)алкилом, получают взаимодействием соединения формулы 12-1 с соединением формулы 12-2, где К17 является (С1-С6)алкилом, и Ьу4 представляет собой С1, Вг, I, метансульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или трифторметансульфонилокси. Реакцию проводят в безводных условиях в присутствии неводного основания, которое включает органические амины, такие как триэтиламин, основание Хюнига, пиридин и их производные. Реакцию проводят в реакционно-инертном растворителе. Предпочтительные растворители для данной реакции включают галогенуглеводороды, алифатические или ароматические углеводороды, эфиры, этилацетат, пиридин и их комбинации. Время реакции находится в пределах от 15 мин до 24 ч; температура реакции находится в пределах от температуры окружающей среды до 80°С или до температуры дефлегмации используемого растворителя. Реакции предпочтительно проводят при температуре и давлении окружающей среды.
Исходные вещества и реагенты для получения вышеописанных соединений также легкодоступны или без труда могут быть синтезированы специалистом в данной области с использованием стандартных методов органического синтеза. Например, многие соединения, использованные здесь, относятся к найденным в природе соединениям, которые имеют большой научный интерес и в которых существует коммерческая потребность, или являются их производными. Соответственно, многие такие соединения имеются в продаже, или о них сообщается в литературе, или их без труда можно получить из других, обычно доступных веществ, способами, о которых сообщается в литературе.
Соединения по настоящему изобретению ингибируют образование сорбитолдегидрогеназы и, как таковые, пригодны для лечения диабетических осложнений, включающих, без ограничений, такие осложнения, как диабетическая нефропатия, диабетическая невропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая микроангиопатия, диабетическая макроангиопатия и диабетическая кардиомиопатия. Пригодность соединений по настоящему изобретению в качестве медицинских агентов при лечении заболеваний, которые конкретно приведены здесь, у млекопитающих (например, людей), например диабетических осложнений, таких как диабетическая кардиомиопатия, диабетическая невропатия, диабетическая нефропатия, диабетическая ретинопатия, диабетическая микроангиопатия и диабетическая макроангиопатия, продемонстрирована активностью соединений формулы 1 по данному изобретению в стандартных анализах. Такие анализы также обеспечивают средства, с помощью которых активности соединений формулы 1 по данному изобретению можно сравнить с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки у млекопитающих, включая человека, для лечения таких заболеваний.
Измерение активности в отношении 8ИИ (сорбитолдегидрогеназы)
Для этих экспериментов использовали самцов крыс 8ргадие-Оа^1еу (350-400 г). Диабет индуцировали у некоторых крыс путем инъекции в хвостовую вену стрептозоцина, 85 мг/кг. Через 24 ч 4-м группам крыс-диабетиков давали разовую дозу тестируемого соединения формулы 1 по данному изобретению (от 0,001 до 100 мг/кг) через пероральный зонд. Животных умерщвляли через 4-6 ч после введения дозы и собирали кровь и седалищные нервы. Ткани и клетки подвергали экстракции 6% перхлорной кислотой.
Сорбитол в эритроцитах и нервах измеряют модифицированным способом В. 8. С1етеп15 е! а1. (8с1епсе, 166: 1007-8, 1969). Аликвоты тканевых экстрактов добавляют в анализируемую систему, которая имеет конечные концентрации реагентов 0,033М глицина, рН 9,4, 800 мМ βникотин-адениндинуклеотида и 4 единицы/мл сорбитолдегидрогеназы. После инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре флуоресценцию образца определяют на флуоресцентном спектрофотометре с возбуждением при 366 нм и эмиссией при 452 нм. После вычитания соответствующих контролей, количество сорбитола в каждом образце определяют по линейной регрессии стандартов сорбитола, обработанных таким же образом, что и экстракты тканей.
Фруктозу определяют модифицированным способом, описанным М. Атеуата, МеШобк ίη Епхуто1оду, 89: 20-25 (1982). Феррицианид заменен резазурином. Аликвоты тканевых экстрактов добавляют в анализируемую систему, которая имеет конечные концентрации реагентов 1,2 М лимонной кислоты, рН 4,5, 13 мМ резазурина, 3,3 единиц/мл фруктозодегидрогеназы и 0,068% Тгбоп Х-100. После инкубации в течение 60 мин при комнатной температуре флуоресценцию образца определяют на флуоресцентном спектрофотометре с возбуждением при 560 нм и эмиссией при 580 нм. После вычитания соответствующих контролей количество фруктозы в каждом образце определяют по линейной регрессии стандартов фруктозы, обработанных таким же образом, что и экстракты тканей.
Активность в отношении 8ΌΗ измеряют модифицированным способом, описанным и. Сег1асЬ, Ме11обо1оду о£ ЕпхутаЬс Апа1у8е8, еббеб Ьу Η. и. Вегдтеуег, 3, 112-117 (1983). Аликвоты сыворотки или мочи добавляют в анализируемую систему, которая имеет конечные концентрации реагентов 0,1М калий-фосфатного буфера, рН 7,4, 5 мМ ΝΑΌ (никотинамидадениндинуклеотида), 20 мМ сорбитола и 0,7 единиц/мл сорбитолдегидрогеназы. После инкубации в течение 10 мин при комнатной температуре определяют среднее значение поглощения для образцов при 340 нм. Активность в отношении 8ΌΗ представляют в виде миллиОО340 единиц/мин (ΟΌ340 = оптическая плотность при 340 нм).
Любой ингибитор альдозоредуктазы можно использовать в качестве второго соединения (активного агента) по данному изобретению для комбинированной терапии. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биотрансформацию глюкозы в сорбитол, катализируемую ферментом альдозоредуктазой. Такое ингибирование без труда могут определить специалисты в данной области согласно стандартным анализам (1. Ма1опе, П1аЬе!ек, 29:861-864, 1980. Яеб Се11 3огЫю1, ап I пбюаЮг о£ П1аЬейс Соп!го1). Многие ингибиторы альдозоредуктазы описаны и упомянуты ниже, однако иные ингибиторы альдозоредуктазы известны специалистам в данной области. Описания изобретений к патентам США, перечисленным ниже, включены в данное описание изобретения ссылкой. Кроме того, общепринятые химические υ3ΑΝ названия (υ3ΑΝ - Совет по присвоению названий США) или другие обозначения указаны в скобках, если их применяют, вместе со ссылкой на соответствующий источник патентной информации, раскрывающий это соединение.
Активность ингибитора альдозоредуктазы в ткани можно определить, измеряя количество ингибитора альдозоредуктазы, которое требуется для снижения уровня сорбитола в ткани (то есть путем ингибирования дальнейшего образования сорбитола вследствие блокирования альдозоредуктазы) и снижения фруктозы в ткани (путем ингибирования образования сорбитола вследствие блокирования альдозоредуктазы и, следовательно, образования фруктозы). Без связи с какой-либо конкретной теорией или механизмом, считается, что ингибитор альдозоредуктазы, ингибируя альдозоредуктазу, предупреждает или уменьшает ишемическое повреждение, как это описано ниже.
Соответственно, примеры ингибиторов альдозоредуктазы, используемые в композициях и способах поданному изобретению включают в себя:
1. 3-(4-бром-2-фторбензил)-3,4-дигидро-4оксо-1-фталазинуксусную кислоту (поналрестат, υ3 4251528);
2. Ν{ [(5-трифторметил)-6-метокси-1-нафталинил]тиоксометил}-№метилглицин (толрестат, υ3 4600724);
3. 5 - [(Ζ,Ξ)- β-метилциннамилиден]-4-оксо 2-тиоксо-3-тиазолиденуксусная кислота (эпалрестат, и3 4464382, и3 4791126, и3 4831045);
4. 3-(4-бром-2-фторбензил)-7-хлор-3,4-дигидро-2,4-диоксо-1(2Н)-хиназолин-уксусная кислота (зенарестат, и3 4734419 и 4883800);
5. 2Я,4Я-6,7-дихлор-4-гидрокси-2-метилхроман-4-уксусная кислота (υ3 4883410);
6. 2Я,4Я-6,7-дихлор-6-фтор-4-гидрокси-2метилхроман-4-уксусная кислота (υ3 4883410);
7. 3,4-дигидро-2,8-диизопропил-3-оксо-2Н-
1,4-бензоксазин-4-уксусная кислота (υ3 4771050);
8. 3,4-дигидро-3-оксо-4-[(4,5,7-трифтор-2бензотиазолил)метил]-2Н-1,4-бензотиазин-2уксусная кислота (3РЯ-210, υ3 5252572);
9. №[3,5-диметил-4-[(нитрометил)сульфонил]фенил]-2-метилбензолацетамид (ΖΌ5522, υ3 5270342 и υ3 5430060);
10. (3)-6-фторспиро[хроман-4,4'-имидазолидин]-2,5'-дион (сорбинил, υ3 4130714);
11. б-2-метил-6-фтор-спиро(хроман-4,4'имидазолидин)-2',5'-дион (υ3 4540704);
12. 2-фтор-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (υ3 4438272);
13. 2,7-ди-фтор-спиро(9Н-флуорен-9,4'- имидазолидин)-2',5'-дион (υ3 4436745, υ3
4438272);
14. 2,7-ди-фтор-5-метокси-спиро(9Н-флуорен-9,4'-имидазолидин)-2',5'-дион (υ3 4436745, υ3 4438272);
15. 7-фтор-спиро(5Н-инденол[1,2-Ь]пиридин-5,3'-пирролидин)-2,5'-дион (υ3 4436745, υ3 4438272);
16. б-цис-6'-хлор-2',3'-дигидро-2'-метилспиро-(имидазолидин-4,4'-4'Н-пирано [2,3-Ь] пиридин)-2,5-дион (υ3 4980357);
17. спиро[имидазолидин-4,5'(6Н)-хинолин]-2,5-дион-3'-хлор-7',8'-дигидро-7'-метил-(5'цис) (υ3 5066659);
18. (23,43)-6-фтор-2',5'-диоксоспиро(хроман-4,4'-имидазолидин)-2-карбоксамид (υ3 5447946); и
19. 2-[(4-бром-2-фторфенил)метил]-6фторспиро [изохинолин-4(1Н),3'-пирролидин]1,2',3,5'(2Н)-тетрон (АЯТ-509, υ3 5037831).
Другие ингибиторы альдозоредуктазы включают в себя соединения, имеющие формулу АЯТ
о лга или их фармацевтически приемлемую соль, где
Ζ в соединении формулы АЯГ представляет собой О или 3;
Я1 в соединении формулы АШ представляет собой гидрокси группу или группу, способную удаляться ш у1уо с образованием соединения формулы АЯЦ где Я1 представляет собой ОН; и
Х и Υ в соединении формулы АШ являются одинаковыми или разными и выбраны из водорода, трифторметила, фторо и хлоро.
Предпочтительная подгруппа в пределах вышеуказанной группы ингибиторов альдозоредуктазы включает в себя соединения под номерами 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 и 17 и следующие соединения формулы АЯЬ
20. 3,4-дигидро-3-(5-фторбензотиазол-2илметил)-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я1=гидрокси; Х=Е; Υ=Η];
21. 3-(5,7-дифторбензотиазол-2-илметил)-
3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я!=гидрокси; Χ=Υ=Ε];
22. 3-(5-хлорбензотиазол-2-илметил)-3,4дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я1=гидрокси; Х=С1; Υ=Η];
23. 3 -(5,7-дихлорбензотиазол-2-илметил)-
3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я1=гидрокси; Х=У=С1];
24. 3,4-дигидро-4-оксо-3-(5-трифторметилбензоксазол-2-илметил)фталазин-1-илуксусная кислота [Я!=гидрокси; Х=СЕ3; Υ=Η];
25. 3,4-дигидро-3-(5-фторбензоксазол-2илметил)-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я!=гидрокси; Х=Е; Υ=Η];
26. 3-(5,7-дифторбензоксазол-2-илметил)-
3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я!=гидрокси; Χ=Υ=Ρ];
27. 3-(5-хлорбензоксазол-2-илметил)-3,4дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я!=гидрокси; Х=С1; Υ=Η];
28. 3 -(5,7-дихлорбензоксазол-2-илметил)-
3,4-дигидро-4-оксофталазин-1-илуксусная кислота [Я!=гидрокси; Χ=Υ=Ο], и
29. зополрестат; 1-фталазинуксусная кислота, 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[5-(трифторметил)2-бензотиазолил]метил]-[Я1=гидрокси; Х=трифторметил; Υ=Η].
В соединениях 20-23 и 29 Ζ представляет собой 8. В соединениях 24-28 Ζ представляет собой О.
Из вышеуказанной подгруппы соединения 20-29 являются более предпочтительными, а соединение 29 является особенно предпочтительным.
Особенно предпочтительным ингибитором альдозоредуктазы является 1-фталазинуксусная кислота, 3,4-дигидро-4-оксо-3-[[5-(трифторметил)-2-бензотиазолил] метил]-.
Термин ацильный радикал от карбоновой кислоты-ингибитора альдозоредуктазы относится к любому из вышеупомянутых ингибиторов альдозоредуктазы, который содержит группу карбоновой кислоты, в котором эта группа карбоновой кислоты заменена карбонильным радикалом.
Соединения-ингибиторы альдозоредуктазы по данному изобретению имеются в продаже или без труда могут быть синтезированы специалистами в данной области с использованием стандартных методов органического синтеза, в частности с учетом описаний изобретений к релевантным патентам.
Можно использовать количество ингибитора альдозоредуктазы по данному изобретению, которое эффективно для воздействия по данному изобретению. Типичная эффективная дозировка для ингибиторов альдозоредуктазы по данному изобретению находится в пределах от приблизительно 0,1 до 100 мг/кг/сутки в разовой или разделенных дозах, предпочтительно от 0,1 до 20 мг/кг/сутки в разовой или разделенных дозах.
Любой ингибитор натрий-водородного ионного обмена (ΝΗΕ-1) можно использовать в качестве второго соединения (активного агента) по данному изобретению для комбинированной терапии. Термин ингибитор ΝΗΕ-1 относится к соединениям, которые ингибируют транспортную систему натрий/протонного (Να+/Η+) обмена и, следовательно, полезны в качестве терапевтического или профилактического агента для заболеваний, вызванных или осложненных ускорением транспортной системы натрий/протонного (Να+/Η+) обмена, например сердечно-сосудистых заболеваний [например артериосклероза, гипертензии, аритмии (например ишемической аритмии, аритмии вследствие инфаркта миокарда, миокардиальной потери сознания, миокардиальной дисфункции, аритмии после РТСА (чрескожной катетерной коронаропластики) или после тромболизиса и т. д.), стенокардии, гипертрофии сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и т.д.), рестеноза после РТСА, РТС.Ч. шока (например геморрагического шока, эндотоксинового шока и т.д.)], почечных заболеваний (например сахарного диабета, диабетической нефропатии, ишемической острой почечной недостаточности и т.д.), расстройств органов, связанных с ишемией или ишемической реперфузией [например нарушений, связанных с ишемической реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности, или нарушений, вызванных хирургическим вмешательством, таким как аортокоронарное шунтирование (САВ6), хирургические операции на сосудах, трансплантация органов, хирургические операции не на сердце или чрескожная катетерная коронаропластка (РТСА)], цереброваскулярных заболеваний (например, ишемического удара, геморрагического удара и т.д.), цереброишемических расстройств (например, расстройств, связанных с церебральным инфарктом, расстройств, являющихся последствием кровоизлияния в мозг или отёка головного мозга. Ингибиторы ΝΗΕ-1 также можно использовать в качестве агента для защиты миокарда во время аортокоронарного шунтирования (САВС), хирургических операций на сосудах, чрескожной катетерной коронаропластики (РТСА), РТСф трансплантации органов или хирургических операций не на сердце. Пригодность ингибиторов ΝΗΕ-1 в качестве терапевтических агентов в лечении заболеваний, таких как подробно описанные здесь заболевания у млекопитающих (например, людей), например защиты миокарда во время хирургического вмешательства или защиты миокарда у пациентов с текущими сердечными или церебральными ишемическими эпизодами, или постоянной кардиозащиты у пациентов с диагностированным коронарным сердечным заболеванием или с риском коронарного сердечного заболевания, сердечной дисфункции или миокардиального удара, продемонстрирована активностью соединений формулы I по данному изобретению в стандартных предклинических анализах на кардиозащиту [см. ίη νίνο анализ, описанный в К1ет, Η. е! а1., С1гси1а1юи 92:912-917 (1995); анализ на изолированном сердце, описанный в 8сйок, е! а1., Сагк1о\'азси1аг Кезеагсй 29:260-268 (1995); антиаритмический анализ, описанный в УаыПаке М„ е! а1., Ат. 1. РЬуяок, 36:Η2430-Η2440 (1994); ЯМР (ядерный магнитный резонанс) анализ, описанный в Ко1ке е! а1., 1. Ткогас. Сагк^азс. 8игд. 112: 765-775 (1996)] и дополнительных ш νίΙΐΌ и 1и νί\Ό анализах, описанных ниже. Такие анализы также обеспечивают средства, с помощью которых активность соединений формулы I по данному изобретению можно сравнить с активностью других, известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки у млекопитающих, включая людей, для лечения таких заболеваний.
Ингибиторы ΝΗΕ-1 раскрыты в патенте США № 5698581, в публикации Европейской патентной заявки ЕР 803501 А1, в публикации Международной патентной заявки \УО 94/26709 и РСТ/1Р/04650, каждая из которых включена в данное описание изобретения ссылкой. Ингибиторы ΝΗΕ-1, раскрытые в этих документах, пригодны для использования в комбинации по данному изобретению. Указанные ингибиторы ΝΗΕ-1 могут быть получены, как описано в указанных выше источниках информации.
Предпочтительные ингибиторы ΝΗΕ-1 включают в себя соединения формулы ΝΗΕ
о νη2
ΝΗΕ их пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, где
Ζ в соединении формулы ΝΗΕ соединен с атомом углерода и представляет собой пятичленное, диаза, диненасыщенное кольцо, имеющее два соседних атома азота, причем указанное кольцо возможно моно-, ди- или тризамещено заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из К1, К2 и К3; или
Ζ в соединении формулы ΝΗΕ соединен с атомом углерода и представляет собой пятичленное, триаза, диненасыщенное кольцо, причем указанное кольцо возможно моно- или дизамещено заместителями в количестве до двух, независимо выбранными из К4 и К5;
где К1, К2, К3, К4 и К5, каждый независимо, в соединении формулы ΝΗΕ представляют собой водород, гидрокси-(С1-С4)алкил, (С1С4)алкил, (С1-С4)алкилтио, (С3-С4)циклоалкил, (С3-С7)циклоалкил(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкокси(С1-С4)алкил, моно-Ν- или ди^№(С1-С4)алкилкарбамоил, М или М(С1С4)алкил, причем любая из указанных предыдущих (С1-С4)алкильных группировок возможно имеет от одного до девяти атомов фтора; указанный (С1-С4)алкил и (С3-С4)циклоалкил возможно независимо моно- или ди-замещен гидрокси, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкилтио, (С1С4)алкилсульфинилом, (С1-С4)алкилсульфонилом, (С1-С4)алкилом, моно-Ν- или ди-Ы^-^С4)алкилкарбамоилом, или моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносульфонилом; и указанный (С3-С4)циклоалкил возможно имеет от одного до семи атомов фтора;
где М в соединении формулы ΝΗΕ представляет собой частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное пяти-восьмичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, выбранных независимо из кислорода, серы и азота, или бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных, частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных трех-шестичленных колец, взятых независимо, возможно имеющих от одного до четырех гетероатомов, выбранных независимо из азота, серы и кислорода;
указанный М в соединении формулы ΝΗΕ возможно замещен на одном кольце, если группировка является моноциклической, или на одном или обоих кольцах, если группировка является бициклической, по углероду или азоту заместителями в количестве до трех, независимо выбранными из К6, К7 и К8, причем один из К6, К7 и К8 представляет собой возможно частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное трех-семичленное кольцо, возможно имеющее от одного до трех гетероатомов, независимо выбранных из кислорода, серы и азота, возможно замещенное (С1С4)алкилом, и дополнительно К6, К7 и К8 возможно представляют собой гидрокси, нитро, галогено, (С1-С4)алкокси, (С1-С4)алкоксикарбонил, (С1-С4)алкил, формил, (С1-С4)алканоил, (С1-С4)алканоилокси, (С1-С4)алканоиламино, (С1-С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1-С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или ди-И^-Ш^С/Оалкиламино, карбамоил, моно-Νили ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоил, циано, тиол, (С1-С4)алкилтио, (С1-С4)алкилсульфинил, (С1-С4)алкилсульфонил, моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С4)алкиламиносульфонил, (С2-С4)алкенил, (С2-С4)алкинил или (С5-С7)циклоалкенил, причем указанные (С1-С4)алкокси, (С1С4)алкильный, (С1-С7)алканоильный, (С1-С4) алкилтио, моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С4)алкиламино или (С3-С7)циклоалкильный заместители К6, К7 и К8 независимо возможно монозамещены гидрокси, (С1-С4)алкоксикарбонилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алканоилом, (С1С4)алканоиламино, (С1-С4)алканоилокси, (С1С4)алкоксикарбониламино, сульфонамидо, (С1С4)алкилсульфонамидо, амино, моно-Ν- или диN,N-(С1-С4)алкиламино, карбамоилом, моно-Νили ди-N,N-(С1-С4)алкилкарбамоилом, циано, тиолом, нитро, (С1-С4)алкилтио, (С1
С4)алкилсульфинилом, (С1-С4)алкилсульфонилом или моно-Ν- или ди-К,К-(С1-С4)алкиламиносульфонилом, или возможно замещены атомами фтора в количестве от одного до девяти.
Особенно предпочтительные ингибиторы
ΝΗΕ-1 включают в себя [1-(8-бромхинолин-5-ил)-5-циклопропил1 Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин, [1-(6-хлорхинолин-5-ил)-5-циклопропил1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин, [1-(индазол-7-ил)-5-циклопропил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(бензимидазол-5-ил)-5-циклопропил1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин, [1-(1-изохинолил)-5-циклопропил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-циклопропил-1-(4-хинолинил)-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-циклопропил-1-(хинолин-5-ил)-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-циклопропил-1-(хинолин-8-ил)-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(индазол-6-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбонил] гуанидин, [1-(индазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4карбонил] гуанидин, [1-(бензимидазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(1-метилбензимидазол-6-ил)-5-этил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(5-хинолинил)-5-н-пропил-1Н-пиразол4-карбонил]гуанидин, [1-(5-хинолинил)-5-изопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-этил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4карбонил] гуанидин, [1-(2-метилбензимидазол-5-ил)-5-этил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(1,4-бензодиоксан-6-ил)-5-этил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(бензотриазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол4-карбонил]гуанидин, [1-(3-хлориндазол-5-ил)-5-этил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(5-хинолинил)-5-бутил-1 Н-пиразол-4карбонил] гуанидин, [5-пропил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4карбонил] гуанидин, [5-изопропил-1-(6-хинолинил)-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-4-метилсульфонилфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлорфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-трифторметил-4-фторфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-бромфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-фторфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-5-метоксифенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-4-метиламиносульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин, [1-(2,5-дихлорфенил)-5-циклопропил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2,3-дихлорфенил)-5-циклопропил-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-5-аминокарбонилфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-5-аминосульфонилфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-фтор-6-трифторметилфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-5-метилсульфонилфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлор-5-диметиламиносульфонилфенил)-5-циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-трифторметил-4-хлорфенил)-5циклопропил-1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [1-(2-хлорфенил)-5-метил-1Н-пиразол-4карбонил]гуанидин, [5-метил-1-(2-трифторметилфенил)-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-этил-1-фенил-1Н-пиразол-4-карбонил] гуанидин, [5-циклопропил-1-(2-трифторметилфенил)1Н-пиразол-4-карбонил]гуанидин, [5-циклопропил-1-фенил-1Н-пиразол-4карбонил] гуанидин, [5-циклопропил-1-(2,6-дихлорфенил)-1Нпиразол-4-карбонил]гуанидин или их фармацевтически приемлемую соль.
Предпочтительные и особенно предпочтительные ингибиторы Ν4Ε-1, раскрытые в вышеуказанных двух абзацах, могут быть получены способами, изложенными в международной заявке РСТ/1В 99/00206 или как изложено ниже, где переменные на нижеследующих схемах и в описании относятся только к соединениямингибиторам Ν4Ε-1.
Схема I
Согласно схеме I соединение формулы 1-а, где Я4 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΉΞ, растворяют или суспендируют в водном растворе гидроксида щелочного металла (например 1н. гидроксиде натрия) вместе с нитритом натрия, и эту смесь добавляют к водному раствору кислоты (например к 10% об./об. серной кислоте) при рН приблизительно 0 при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 5°С в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 1 ч. Полученную смесь фильтруют с получением оксима формулы Ι-Ь. Альтернативно, соединение формулы Ι-а растворяют в смеси 1:1 уксусная кислота/пропионовая кислота и добавляют твердый нитрит натрия при приблизительно 0°С. Реакционную смесь перемешивают при приблизительно 0°С в течение приблизительно 2 ч, затем вливают в ледяную воду и фильтрованием получают оксим формулы Ι-Ь.
Соединение формулы Ι-Ь подвергают взаимодействию с соединением формулы Ι-с, где В5 такой, как описано выше для соединения формулы МНЕ, в протонном растворителе, таком как этанол, при температуре от приблизительно 50 до приблизительно 110°С в течение от приблизительно 10 мин до 1 ч до образования гидразона формулы Ι-б.
Гидразон формулы Ι-б циклизуют и гидролизуют до триазола формулы Ι-е в спиртовом растворителе, таком как 2-этоксиэтанол, в щелочных условиях (например гидроксид калия) при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 175°С в течение от приблизительно 1/2 до 2 ч с последующим подкислением с получением триазолкарбоновой кислоты формулы Ι-е.
Кислоту формулы Ι-е подвергают сочетанию с гуанидином в присутствии подходящего агента сочетания. Подходящим агентом сочетания является агент, который трансформирует карбоновую кислоту в реакционноспособный вид, который образует амидную связь при реакции с амином.
Агентом сочетания может быть реагент, который осуществляет эту конденсацию в процессе смешения в одном сосуде вместе с карбоновой кислотой и гуанидином. Примерами реагентов сочетания являются 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлоридгидроксибензотриазол (ЕЭС/НВТ), дициклогексилкарбодиимид/гидроксибензотриазол (НВТ), 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин (ЕЕЭО) и диэтилфосфорилцианид. Сочетание происходит в инертном растворителе, предпочтительно апротонном растворителе при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 50°С в течение от приблизительно 1 до приблизительно 48 ч, в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Примеры растворителей включают ацетонитрил, дихлорметан, диметилформамид и хлороформ или их смеси.
Агентом сочетания также может быть такой агент, который превращает карбоновую кислоту в активированное промежуточное соединение, которое выделяют, и/или оно образуется на первой стадии, и его приводят во взаимодействие с гуанидином на второй стадии. Примерами таких агентов сочетания и активированных промежуточных соединений являются тионилхлорид или оксалилхлорид для образования хлорангидрида, цианурфторид для образования фторангидрида, или алкилхлорформиат, такой как изобутил- или изопропенилхлорформиат, или пропанфосфоновый ангидрид (пропанфосфоновой кислоты ангидрид, РРА) (с четвертичным аммониевым основанием) для образования смешанного ангидрида карбоновой кислоты, или карбонилдиимидазол для образования ацилимидазола. Если агент сочетания представляет собой оксалилхлорид, предпочтительно использовать небольшое количество диметилформамида в качестве сорастворителя с другим растворителем (таким как дихлорметан), чтобы катализировать образование хлорангидрида. Активированное производное кислоты может быть подвергнуто сочетанию с избытком гуанидина путем смешивания в подходящем растворителе вместе с подходящим основанием. Подходящими комбинациями растворитель/ основание являются например дихлорметан, диметилформамид или ацетонитрил или их смеси в присутствии избытка гуанидина в качестве основания. Другие подходящие комбинации растворитель/основание включают в себя воду или (С1-С5)спирт или их смеси вместе с сорастворителем, таким как дихлорметан, тетрагидрофуран или диоксан, и основание, такое как гидроксид натрия, калия или лития, в количестве, достаточном, чтобы нейтрализовать кислоту, высвобождающуюся в результате реакции. Использование таких агентов сочетания и целесообразный выбор растворителей и температур известны специалистам в данной области или могут быть легко определены по литературе. Эти и другие примерные условия, пригодные для сочетания карбоновых кислот, описаны в НоиЬеп-^еу1, Уо1. XV, рай ΙΙ, Е. ХУипксН, Еб., 6. ТНеппе Vе^1ад, 1974, 3!ийдай; М. Вобапкку, Рппс1р1ек о£ Рерббе ЗупШейк, ЗрппдегЖегкщ, Вегйп 1984; и ТНе Рерйбек, Апа1ук1к, ЗугИНемк апб Вю1оду (еб. Е. 6гокк апб 1. Ме1епйо£ег), уо1к 1-5 (асабешю Ргекк, ΝΥ 1979-1983).
Согласно схеме ΙΙ первичный амин формулы ΙΙ-а, где В5 такой, как описано выше для соединения формулы ХНЕ, подвергают взаимодействию с α-диазо-в-кето-эфиром формулы ΙΙЬ, где В4 такой, как описано выше для соединения формулы ЯНЕ, а В представляет собой низший алкил, в присутствии четыреххлористого титана аналогично способу, описанному в ЕдисЫ 3. е! а1. ЗугИНемк 1993, 793, до образования сложного эфира триазолкарбоновой кислоты формулы ΙΙ-с. Эфир формулы ΙΙ-с прямо превращают в ацилгуанидин формулы ΙΙ-б путем взаимодействия с гуанидином в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 110°С, предпочтительно при температуре дефлегмации метанола, в течение периода времени от 8 до 20 ч.
Согласно схеме ΙΙΙ соединение формулы ΙΙΙ-а, где В4 и В5 такие, как описано выше для соединения формулы ΝΗΞ, обрабатывают реагентом Лавессона (то есть 2,4-бис(4метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4дисульфидом) в апротонном растворителе, таком как диметоксиэтан, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 120°С в течение приблизительно 1-8 ч. Полученный тиоамид обрабатывают алкилирующим агентом, таким как метилйодид в инертном полярном растворителе, таком как ацетон, приемлемо при температуре окружающей среды в течение от приблизительно 8 ч до приблизительно 48 ч. Полученное соединение подвергают взаимодействию с безводным гидразином в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25°С в течение приблизительно 1-8 ч с получением соединения формулы ΙΙΙ-Ь (аналогично тому, как описано в Боу1е апб Кигхег, 8упФе515 1974, 583).
Соединения формулы ΙΙΙ-Ь обрабатывают моноалкилоксалилхлоридом в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 50°С в течение приблизительно 1-8 ч с получением соединения формулы ΙΙΙ-с, представляющего собой сложный эфир карбоновой кислоты, где Я представляет собой низший алкил. Сложный эфир формулы ΙΙΙ-с прямо связывают с гуанидином в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 110°С, предпочтительно при температуре дефлегмации метанола, в течение периода времени от 8 до 20 ч с получением триазолкарбонилгуанидинов формулы ΙΙΙб.
Согласно схеме ГУ соединение формулы Ιν-а, где Я5 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, обрабатывают метилйодидом в инертном растворителе, предпочтительно при температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 4 до 24 ч. Полученное соединение подвергают взаимодействию с безводным Я4-гидразином (где Я4 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ) в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25°С в течение от приблизительно 1 до 8 ч с получением амидразона формулы Ιν-Ь (аналогично тому, как описано в Боу1е апб Кигхег, 8упФе515 1974, 583).
Соединение формулы Ιν-Ь обрабатывают моноалкилоксалилхлоридом в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 50°С в течение от приблизительно 1 до 8 ч с получением сложного эфира карбоновой кислоты формулы Ιν-с, где Я представляет собой низший алкил. Сложный эфир формулы Ιν-с прямо подвергают сочетанию с гуанидином в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 110°С, предпочтительно при температуре дефлегмации метанола, в течение периода времени от 8 до 20 ч с получением триазолкарбонилгуанидинов формулы Ιν-б.
Согласно схеме ν соединение формулы νа, где Я1 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, смешивают с избытком (СН3О)2С(Я3)^СН3)2 (Ν,Ν-диметиламиддиметилацеталя), где Я3 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, возможно в присут ствии кислотного катализатора, такого как паратолуолсульфоновая кислота, при температуре от приблизительно 90°С до приблизительно 110°С в течение от приблизительно одного до приблизительно 2 ч с получением соединения формулы ν-с.
Соединение формулы ν-с подвергают циклизации с использованием соединения формулы ν-б, где Я2 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, в инертном растворителе, таком как этанол, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 30°С в течение от приблизительно 5 мин до приблизительно 1 ч с последующим нагреванием до температуры от приблизительно 70 до приблизительно 110°С в течение от приблизительно 2 до приблизительно 4 ч до образования пиразола формулы ν-Γ.
Альтернативно, согласно схеме ν соединение формулы ν-а, где Я1 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, смешивают с триэтилортоэфиром (то есть Я3С(ОЕ1)3, где Я3 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ) и уксусным ангидридом при температуре от приблизительно 120°С до приблизительно 150°С в течение от приблизительно 2 до приблизительно 5 ч с получением соединения формулы ν-Ь.
Соединение формулы ν-Ь подвергают циклизации с использованием соединения формулы ν-б, где Я2 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, с образованием пиразола формулы ν-е.
Пиразол формулы ν-е гидролизуют основанием, таким как гидроксид натрия или гидроксид лития, в растворителе, таком как вода и/или метанол и/или ΤΗΕ (тетрагидрофуран), преимущественно при температуре окружающей среды или при повышенной температуре (например, при температуре дефлегмации) в течение от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч с получением кислоты формулы ν-Γ.
Кислоту формулы ν-Γ подвергают сочетанию с гуанидином в присутствии подходящего агента сочетания, как описано выше для сочетания кислоты формулы Ι-е и гуанидина. В одном воплощении кислоту формулы ν-Γ активируют тионилхлоридом при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 90°С в течение от приблизительно 15 мин до приблизительно 2 ч. Полученный активированный хлорангидрид объединяют с гуанидина гидрохлоридом и неорганическим основанием (например гидроксидом натрия) в безводном тетрагидрофуране и возможно метаноле и/или воде. Раствор нагревают, преимущественно с обратным холодильником, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 8 ч с получением соединения формулы ν-д.
Альтернативно, согласно схеме ν соединение формулы ν-е можно прямо превратить в соединение формулы ν-д несколькими способами. Например, соединение формулы ν-е можно нагреть в присутствии избытка гуанидина в полярном протонном растворителе, например метаноле или изопропаноле, при подходящей температуре, преимущественно с обратным холодильником, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 72 ч. Это превращение можно также осуществить путем неоднократного удаления растворителя, например удаления этанола или толуола приблизительно четыре раза, из смеси соединения формулы У-е и избытка гуанидина при давлении от приблизительно одного до приблизительно 100 мм рт.ст. (13,33 кПа) и при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 95°С. Эту реакцию может осуществить также в отсутствие растворителя путем нагревания смеси соединения формулы У-е и избытка гуанидина при температуре от приблизительно 100 до приблизительно 180°С, возможно при давлении от приблизительно 1 (0,1333 кПа) до приблизительно 100 мм рт.ст. (13,33 кПа) в течение от приблизительно 5 мин до приблизительно 8 ч.
Согласно схеме VI соединение формулы У!-а, где В3 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, подвергают взаимодействию с соединением формулы У1-Ь, где В1 и В2 такие, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, в апротонном растворителе при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25°С в течение от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч в присутствии подходящего аминного основания, такого как триэтиламин, до образования соединения формулы У1-с.
Полученное соединение формулы У1-с гидролизуют и подвергают сочетанию с гуанидином, используя один из способов, приведенных на предыдущих схемах, например способ с использованием карбонилдиимидазола, с получением соединения формулы У1-б.
Согласно схеме УН гидразин формулы УН-а, где В2 такой, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, подвергают взаимодействию с соответствующим соединением формулы УН-Ь до образования пиразольного сложного эфира формулы УН-с, где В представляет собой низший алкил, по методу Ва_)паб, А. апб НиЬей-НаЬай, М. Ви11. 8ос. СН1т. Егапсе 1988, 540. Полученный пиразольный сложный эфир превращают в ацилгуанидин формулы УПб, используя методы гидролиза и сочетания, описанные выше.
Согласно схеме УШ соединение формулы УШ-а, где В1 и В2 такие, как описано выше для соединения формулы ΝΗΕ, превращают в литиевую соль формулы УШ-Ь, где В представляет собой низший алкил, способом, описанным в
I. Не!. СНет. 1989, 26, 1389. Литиевую соль формулы УШ-Ь объединяют с гидразином формулы УШ-с, где В3 такой, как описано выше для соединения формулы Ν4Ε, в инертном растворителе, таком как этанол, в присутствии минеральной кислоты, при температуре от приблизи тельно 20 до приблизительно 30°С, в течение от приблизительно 5 мин до приблизительно 1 ч, с последующим нагреванием до температуры от приблизительно 70 до приблизительно 110°С в течение от 2 ч до приблизительно 4 ч с получением как пиразола формулы УШ-б, так и пиразола формулы УШ-е. Пиразолы формул УШ-б и УШ-е превращают в ацилгуанидины формулы УШ-£ и УШ-д соответственно, используя методы гидролиза и сочетания, описанные выше. Некоторые из этих методов, пригодных для получения соединений, описанных здесь, могут требовать защиты периферийных функциональных групп (например, первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках формулы I). Необходимость в такой защите будет варьировать в зависимости от природы периферических функциональных групп и условий получения. Специалисты в данной области без труда должны определить необходимость такой защиты. Использование таких способов защиты/удаления защиты также находится в пределах компетенции специалиста. Общее описание защитных групп и их использования приведено в Т.А.Сгеепе, РгоЮсбме Сгоирк ΐπ Огдашс 8уп1йек1к, 1оНп АПеу & 8опк, Νονν Уогк, 1991.
Соединения формулы I по настоящему изобретению, когда их используют в комбинации с ингибиторами Ν4Ε-1, ингибируют транспортную систему натрий/протонного (№+/Н+) обмена и, следовательно, полезны в качестве терапевтического или профилактического агента для заболеваний, вызванных или осложненных ускорением транспортной системы натрий/протонного (№+/Н+) обмена, например, сердечно-сосудистых заболеваний [например, артериосклероза, гипертензии, аритмии (например, ишемической аритмии, аритмии вследствие инфаркта миокарда, миокардиального удара, миокардиальной дисфункции, аритмии после РТСА или после тромболизиса и т.д.), стенокардии, гипертрофии сердца, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности (например, застойной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности, гипертрофии сердца и т.д.), рестеноза после РТСА, РТСЛ шока (например, геморрагического шока, эндотоксинового шока и т.д.)], почечных заболеваний (например, сахарного диабета, диабетической нефропатии, острой ишемической почечной недостаточности и т.д.), расстройств органов, связанных с ишемией или ишемической реперфузией [например, расстройств, связанных с ишемической реперфузией сердечной мышцы, острой почечной недостаточности или нарушений, вызванных хирургическим вмешательством, таким как аортокоронарное шунтирование (САВС), хирургические операции на сосудах, трансплантация органов, хирургические операции не на сердце или чрескожная катетерная коронаропластика (РТСА)], цереброваскулярных заболе ваний (например, ишемического удара, геморрагического удара и т.д.), ишемических расстройств головного мозга (например, расстройств, связанных с церебральным инфарктом, расстройств, являющихся следствием кровоизлияния в мозг или отёка головного мозга).
Предпочтительно соединения формулы I по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами ΝΗΕ-1 в качестве агентов для защиты миокарда до, во время или после аортокоронарного шунтирования (САБО), хирургических операций на сосудах, чрескожной катетерной коронаропластики (РТСА), трансплантации органов или хирургических операций не на сердце.
Предпочтительно соединения формулы I по данному изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами ΝΗΕ-1 в качестве агентов для защиты миокарда у пациентов с текущими сердечными (острые коронарные синдромы, например инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия) или церебральными ишемическими эпизодами (например, удар).
Предпочтительно соединения формулы I по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с ингибиторами ΝΗΕ-1 в качестве агентов для постоянной защиты миокарда у пациентов с диагностированным коронарным сердечным заболеванием (например, предшествующим инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией) или у пациентов с высоким риском инфаркта миокарда (возраст более 65 лет и два или более чем два фактора риска для коронарного сердечного заболевания).
Кроме того, комбинация соединений формулы I по данному изобретению с ингибиторами ΝΗΕ-1 оказывает сильное ингибирующее воздействие на пролиферацию клеток, например пролиферацию фибробластов и пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов. По этой причине комбинация соединений формулы I по изобретению с ингибиторами ΝΗΕ-1 по изобретению является ценным терапевтическим агентом для применения при заболеваниях, при которых пролиферация клеток является первичной или вторичной причиной и, следовательно, может быть использована в качестве антиатеросклеротических агентов или агентов против поздних диабетических осложнений, онкологических заболеваний, фиброзных заболеваний, таких как фиброз легкого, фиброз печени или фиброз почки, гломерулярного нефросклероза, гипертрофии или гиперплазии органов, в частности гиперплазии или гипертрофии простаты, фиброза легкого, диабетических осложнений или рецидивного стеноза после РТСА или заболеваний, вызванных повреждением эндотелиальных клеток.
Пригодность комбинации соединений по настоящему изобретению с ингибиторами ΝΗΕ1 в качестве терапевтических агентов в лечении заболеваний, таких как подробно изложено здесь, у млекопитающих (например, людей), например защиты миокарда во время хирургического вмешательства или защиты миокарда у пациентов с текущими сердечными или церебральными ишемическими эпизодами или постоянной защиты сердца у пациентов с диагностированным коронарным сердечным заболеванием или с риском коронарного сердечного заболевания, сердечной дисфункции или миокардиального удара, продемонстрирована активностью указанной комбинации в стандартных предклинических анализах на кардиозащиту [ίη νίνο анализ, описанный в К1еш, Η. с1 а1., С1тси1а1юп 92:912-917 (1995); анализ на изолированном сердце, описанный в 8с1ю1х. XV. е1 а1., Сагбютакси1аг Яезеатсй 29:260-268 (1995); антриаритмический анализ, описанный в Уа8и1:аке М., е1 а1., Ат. I. Ρ1γ8ΐο1., 36:Η2430-Η2440 (1994); ЯМР анализ, описанный в Ко1ке е1 а1., ί. ТНогас. Сагбютакс. 8игд. 112: 765-775 (1996)] и дополнительных ίη νίίτο и ίη νίνο анализах, описанных ниже. Такие анализы предусматривают также средства, с помощью которых активность соединений формулы I по данному изобретению можно сравнить с активностью других, известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровней дозировки у млекопитающих, включая человека, для лечения таких заболеваний.
Измерение ингибирующей активности в отношении ΝΗΕ-1 у человека
Методики измерения у человека активности ΝΗΕ-1 и эффективности ингибитора основаны на методиках, опубликованных Vаΐ8οη е1 а1. в Ат. I. РЬу8ю1., 24:6229-6238, 1991, где ΝΗΕ-опосредованное восстановление внутриклеточного рН измеряют после внутриклеточного подкисления. Так, фибробласты, стабильно экспрессирующие у человека ΝΗΕ-1 (Соишйоп, Ь. е1 а1., Мо1. Р1агтасо1., 44:1041-1045 (1993)), наносят на покрытые коллагеном 96-луночные планшеты (50000 на лунку) и выращивают до слияния в среде для выращивания (ΌΜΕΜ (среда Игла, модифицированная по Дульбекко) с высоким содержанием глюкозы, 10% сыворотка телячьего эмбриона, 50 ЕД/мл пенициллина или стрептомицина). Засеянные планшеты инкубируют в течение 30 мин при 37°С с рНчувствительным флуоресцентным зондом ΒСΕСΕ (5 мкМ; Мо1еси1аг РтоЬез, Нидеие, ОЯ). Клетки с Β6Ε6Ε инкубируют в течение 30 мин при 37°С в среде для нагружения кислотой (70 мМ холинхлорида, 50 мМ ΝΗΠ4, 5 мМ КС1, 1 мМ СаС12, 5 мМ глюкозы, 10 мМ ΗΕΡΕ8 (Ν-2гидроксиэтилпиперазин-№-2-этансульфоновая кислота), рН 7,5), а затем помещают в Ииотезсеп1 [тащпд Р1а1е Яеабег (Мо1еси1аг Эсуюс^ СА). Мониторинг ΒСΕСΕ-флуоресценции осуществляют, используя длины волн возбуждения и эмиссии 485 нм и 525 нм соответственно. Внутриклеточное подкисление инициируют быстрым замещением среды для нагружения кислотой средой для восстановления (120 мМ №С1, 5 мМ КС1, 1 мМ МдС12, 1,8 мМ СаС12, 5 мМ глюкозы, 10 мМ НЕРЕ8, рН 7,5) ± тестируемая комбинация, и ΝΗΕ-опосредованное восстановление внутриклеточного рН наблюдают как последующее, зависимое от времени увеличение ВСЕСР-флуоресценции. Эффективность комбинаций соединений формулы I по изобретению с ингибиторами ΝΗΕ-1 рассчитывают как концентрацию, которая снижает восстановление внутриклеточного рН на 50% <ΊΟ50). В этих условиях эталонные ингибиторы ΝΗΕ-1 амилорид и НОЕ-642 имели значения ГС50 для человеческого ΝΗΕ-1 50 мкМ и 0,5 мкМ соответственно.
К сведению о предпосылках, замечено, что короткие периоды миокардиальной ишемии с последующей реперфузией коронарной артерии защищают сердце от последующей тяжелой миокардиальной ишемии (Миггу е! а1. С1гси1а!юп 74:1124-1136,1986).
Терапевтические эффекты комбинации соединений формулы I по изобретению с ингибиторами ΝΗΕ-1 в предупреждении повреждения ткани сердца в результате ишемического инсульта можно продемонстрировать ш νίΙΐΌ в соответствии с методикой, представленной в Ьш е! а1. (Сагбюуакс. Век., 28:1057-1061, 1994), как конкретно описано здесь. Кардиозащиту, о чем свидетельствует восстановление миокарда, пораженного инфарктом, можно вызвать фармакологически, используя агонисты аденозиновых рецепторов в изолированных, с ретроградной перфузией, сердцах кроликов в качестве ш уйго модели прекондиционирования ишемии миокарда (Ьш е! а1., Сагбюуакс. Век., 28:1057-1061, 1994). Тест ш νίΙΐΌ, описанный ниже, демонстрирует, что тестируемое соединение или, в данном случае, тестируемая комбинация (то есть комбинация соединения формулы I с антагонистом ΝΗΕ-1) также может фармакологически индуцировать кардиозащиту, то есть уменьшать размер инфаркта миокарда, при введении в изолированное сердце кролика. Эффекты тестируемой комбинации сравнивают с ишемическим прекондиционированием агонистом аденозина А1/А3, ΑΡΝΕΑ (Н6-|2-(4-аминофенил)этил| аденозином), который, как было показано, фармакологически индуцирует кардиозащиту в изолированном сердце кролика (Ьш е! а1., Сагбюуакс. Век., 28:1057-1061, 1994). Точная методика описана ниже.
Протокол, использованный для этих экспериментов, точно следует протоколу, описанному в Ь1и е! а1., Сагбюуакс. Век., 28:1057-1061, 1994. Самцов новозеландских белых кроликов (3-4 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно). После достижения глубокой анестезии (определяемой по отсутствию глазного рефлекса моргания) животного интубируют и искусственно вентилируют 100% О2, используя аппарат искусственной вентиляции с избыточным давлением. Выполняют левостороннюю торакотомию, обнажают сердце и свободно размещают петлю (шелк 2-0) вокруг выступающей ветви левой коронарной артерии приблизительно на 2/3 расстояния по направлению к верхушке сердца. Сердце извлекают из грудной клетки и быстро (менее 30 с.) устанавливают на аппарат Лангендорфа. Осуществляют ретроградную перфузию сердца без рециркуляции модифицированным раствором Кребса (№С1 118,5 мМ, КС1 4,7 мМ, М§8О4 1,2 мМ, КН2РО4 1,2 мМ, NаНСОз 24,8 мМ, СаС12 2,5 мМ и глюкоза 10 мМ) при постоянном давлении 80 мм рт.ст. (10,664 кПа) и температуре 37°С. рН перфузата поддерживают на уровне 7,4-7,5, барботируя 95% О2/5% СО2. Температуру сердца тщательно контролируют, используя подогретые резервуары для физиологического раствора и водяную рубашку как вокруг трубки для перфузии, так и изолированного сердца. Частоту сердечных сокращений и давление в левом желудочке определяют при помощи баллончика из латекса, который вводят в левый желудочек и соединяют трубкой из нержавеющей стали с датчиком давления. Внутрижелудочковый баллончик надувают, чтобы обеспечить систолическое давление 80-100 мм рт.ст. (10,664 -13,33 кПа) и диастолическое давление <10 мм рт.ст. (1,333 кПа). Общий коронарный поток также постоянно контролируют, используя установленный в потоке датчик, и нормализуют относительно веса сердца.
Сердцу дают возможность придти в равновесие в течение 30 мин, после чего сердце должно показывать стабильные значения давления в левом желудочке в пределах параметров, указанных выше. Если скорость сердечных сокращений падает ниже 180 ударов в минуту в любое время до 30-минутного периода местной ишемии, устанавливают ритм сердца приблизительно 200 ударов в минуту в течение оставшегося времени эксперимента. Ишемическое прекондиционирование индуцируют путем полного прекращения перфузии сердца (глобальная ишемия) в течение 5 мин с последующей реперфузией в течение 10 мин. Местную ишемию вызывают затягиванием петли вокруг ветви коронарной артерии. После 30-минутной местной ишемии петлю ослабляют, и снова осуществляют перфузию сердца в течение дополнительных 120 мин.
Фармакологическую кардиозащиту индуцируют инфузией тестируемой комбинации, то есть комбинации соединения формулы I с ингибитором ΝΗΕ-1, в предопределенных концентрациях, начиная за 30 мин до 30-минутной местной ишемии и продолжая до конца 120минутного периода реперфузии. Сердца, которые получают тестируемую комбинацию, не подвергают ишемическому прекондиционированию. Эталонное соединение, ΑΡΝΕΑ (500 нМ), пропускают через сердца (которые не по лучали тестируемое соединение) в течение 5минутного периода, который заканчивается за 10 мин до 30-минутной региональной ишемии.
В конце 120-минутного периода реперфузии петлю на коронарной артерии затягивают, и 0,5% суспензию флуоресцирующих частиц сульфата цинка-кадмия (1-10 мкМ) Ийке 8с1СпНПс Согр. (Γηΐο Άΐΐο, СА) перфузируют через сердце; она окрашивает весь миокард за исключением области риска развития инфаркта (области риска). Сердце извлекают из аппарата Лангендорфа, насухо промокают, заворачивают в алюминиевую фольгу и хранят в течение ночи при -20°С. На следующий день сердце разрезают на 2 мм поперечные срезы от верхушки до верха желудочков. Срезы окрашивают 1% трифенилтетразолийхлоридом (ТТС) в фосфатнобуферном солевом растворе в течение 20 мин при 37°С. Так как ТТС взаимодействует с живой тканью (содержащей NА^-зависимые дегидрогеназы), эта краска позволяет различить живую ткань (окрашенную в красный цвет) и мертвую ткань (неокрашенная инфарктная ткань). Инфарктную область (не окрашенную) и область риска (без флуоресцентных частиц) рассчитывают для каждого среза левого желудочка, используя предварительно калиброванный анализатор изображения. Чтобы нормализовать ишемическое повреждение по различиям в области риска между сердцами, данные выражают как отношение инфарктной области к области риска (%1А/ААК). Все данные выражают как среднее ±8Е (квадратичная погрешность) и статистически сравнивают, используя непараметрический анализ Манн-Витнея с поправкой Бонферрони для сложных сравнений. Значимость принимают как р<0,05.
Результаты вышеописанного ίη νίΐτο теста показывают, что комбинация соединения по изобретению с ингибитором ΝΗΕ-1 индуцирует значительную кардиозащиту по сравнению с контрольной группой.
Терапевтические эффекты комбинации соединения формулы I по изобретению с ингибитором ΝΗΕ-1 в предупреждении повреждения ткани сердца, в противном случае происходящего в результате ишемического инсульта, можно также продемонстрировать ίη νίνο, следуя методике, приведенной в Ьш е1 а1. С^^си1а(^οη. νοί. 84:350-356, 1991, как конкретно описано здесь. В этом ίη νίνο анализе исследуют кардиозащиту тестируемой комбинацией, то есть соединением формулы I вместе с ингибитором ΝΗΕ-1, по сравнению с контрольной группой, которая получает солевой раствор. Кардиозащиту, о чем свидетельствует восстановление миокарда, пораженного инфарктом, можно фармакологически индуцировать внутривенным введением агонистов аденозиновых рецепторов интактным анестезированным кроликам, исследуемым в качестве ίη δίΐιι модели прекондиционирования ишемии миокарда (Ьш е1 а1., СпсШаЕющ 84:350
356, 1991). В этом анализе ίη νίνο исследуют, может ли быстрорастворимая комбинация соединения формулы I с ингибитором ΝΗΕ-1 фармакологически индуцировать кардиозащиту, то есть уменьшать размер инфаркта миокарда при парентеральном введении интактным анестезированным кроликам. Эффекты комбинации соединения формулы I по данному изобретению с ингибитором ΝΗΕ-1 можно сравнить с ишемическим прекондиционированием, используя аденозиновый агонист А1, У-1-(фенил-2Кизοпрοпил)аденοзин (РМ), который, как было показано, фармакологически индуцирует кардиозащиту у интактных анестезированных кроликов, исследуемых ίη δίΐιι (Ьш е1 а1., С^^си1а(^οη. 84:350-356, 1991). Методика описана ниже.
Хирургическая операция. Самцов новозеландских белых кроликов (3-4 кг) анестезируют пентобарбиталом натрия (30 мг/кг, внутривенно). Трахеотомию осуществляют через цервикальный разрез по вентральной средней линии, и кроликов искусственно вентилируют 100% кислородом, используя аппарат искусственной вентиляции с избыточным давлением. Катетеры устанавливают в левую яремную вену для введения лекарственного средства и в левую сонную артерию для измерения кровяного давления. Сердца затем обнажают посредством левосторонней торакотомии, и петлю (шелк 00) размещают вокруг выступающей ветви левой коронарной артерии. Ишемию индуцируют плотным затягиванием петли и зажиманием ее на месте. Ослабление петли позволяет осуществлять реперфузию пораженной области. Об ишемии миокарда свидетельствует местный цианоз; о реперфузии свидетельствует реактивная гиперемия.
Протокол. Испытание начинают сразу после того, как артериальное давление и скорость сердечных сокращений остаются стабильными в течение по меньшей мере 30 мин. Ишемическое прекондиционирование индуцируют посредством зажимания коронарной артерии в течение 5 мин с последующей 10-минутной реперфузией. Фармакологическое прекондиционирование индуцируют инфузией тестируемого соединения, то есть комбинации соединения формулы I по изобретению с ингибитором ΝΗΕ-1, в течение например 5 мин и покоем в течение 10 мин перед последующим вмешательством, или инфузией аденозинового агониста, Р^ (0,25 мг/кг). После ишемического прекондиционирования, фармакологического прекондиционирования или не кондиционированную (нет кондиционирования, контроль с растворителем) артерию зажимают в течение 30 мин, а затем осуществляют реперфузию в течение 2 ч, чтобы вызвать инфаркт миокарда. Тестируемую комбинацию и растворяют в солевом растворе или в другом подходящем растворителе и вводят в количестве от 1 до 5 мг/кг соответственно.
Окрашивание (Ьш е! а1., С1гси1айоп, 84:350-356, 1991). В конце 2-часового периода реперфузии сердца быстро извлекают, прикрепляют на аппарат Лангендорфа и промывают в течение 1 мин обычным солевым раствором, нагретым до температуры тела (38°С). Шелковый шовный материал, используемый в качестве петли, затем крепко завязывают, чтобы снова пережать артерию, и 0,5% суспензию флуоресцирующих частиц цинк-кадмий сульфата (1-10 мкМ) Ийке 8с1епййс Согр. (Ра1о Айо, СА) вливают с перфузатом, чтобы окрасить весь миокард за исключением области риска (нефлуоресцирующий желудочек). Сердца затем быстро замораживают и хранят в течение ночи при -20°С. На следующий день сердца разрезают на 2 мм срезы и окрашивают 1% трифенилтетразолийхлоридом (ТТС). Так как ТТС взаимодействует с живой тканью, эта краска позволяет различать живую ткань (окрашенную в красный цвет) и мертвую ткань (неокрашенную инфарктную ткань). Инфарктную область (без краски) и область риска (без флуоресцентных частиц) рассчитывают для каждого среза левого желудочка, используя предварительно калиброванный анализатор изображения. Чтобы нормализовать ишемическое повреждение по различиям в области риска между сердцами, данные выражают как отношение инфарктной области к области риска (%1А/ААК). Все данные выражают как среднее ± 8Е и статистически сравнивают, используя однофакторный АЫОУА или непараметрический анализ Манн-Витнея. Значимость принимают как р<0,05.
Комбинацию соединения формулы I по данному изобретению с ингибитором ΝΗΕ-1 можно испытать на ее пригодность в восстановлении или предупреждении ишемического повреждения в тканях не сердца, например мозга или печени, используя методики, о которых сообщалось в научной литературе. Комбинацию соединения формулы I по данному изобретению с ингибитором ΝΗΕ-1 в таких тестах можно вводить предпочтительным путем, с предпочтительным растворителем для введения и в предпочтительное время введения либо до ишемического эпизода, во время ишемического эпизода, после ишемического эпизода (период реперфузии), либо во время любой из нижеупомянутых стадий эксперимента.
Преимущество комбинаций ингибиторов ΝΗΕ-1 и соединений формулы I по данному изобретению для уменьшения ишемического повреждения мозга можно продемонстрировать например на млекопитающих, используя методику Рагк, е! а1. (Апп. №иго1. 1988:24:543-551). Согласно методике Рагк, е! а1. взрослых самцов крыс 8ргадие ИаМеу анестезируют вначале 2% галотаном, а затем посредством механической вентиляции смесью закись азота-кислород (70%:30%), содержащей 0,5-1% галотана. Затем выполняют трахеостомию. Ударный объем ап парата искусственной вентиляции устанавливают так, чтобы поддерживать упругость артериального диоксида углерода приблизительно 35 мм рт. ст. (4,6655 кПа) и адекватную артериальную оксигенацию (РаО2>90 мм рт.ст. (11,997 кПа). Температуру тела можно контролировать ректальным термометром, и у животных можно поддерживать нормальную температуру, если необходимо, путем внешнего обогрева. У животных затем производят подвисочное удаление фрагментов височной кости черепа, чтобы освободить главный ствол левой средней церебральной артерии (МСА) под операционным микроскопом. Освобожденную артерию закупоривают путем микробиполярной коагуляции, чтобы создать обширные ишемические поражения в коре головного мозга и базальных ганглиях. После 3 ч закупорки МСА крыс глубоко анестезируют 2% галотаном и выполняют торакотомию для инфузии гепаринизированного солевого раствора в левый желудочек. Вытекающую жидкость собирают через разрез в правом предсердии. После промывки солевым раствором следует промывка приблизительно 200 мл раствора 40% формальдегида, ледяной уксусной кислоты и абсолютного метанола (ГАМ; 1:1:8, об./об./об.). Затем животных обезглавливают, и голову хранят в фиксаторе в течение 24 ч. Мозг затем извлекают, рассекают, погружают в парафин и делают срезы (приблизительно 100 срезов по 0,2 мм на мозг). Срезы затем окрашивают гематоксилин-эозином или комбинацией крезолового фиолетового и Ьихо1 быстрого голубого и исследуют световой микроскопией, чтобы идентифицировать и количественно оценить ишемическое поражение, используя предварительно калиброванный анализатор изображения. Ишемические объемы и площади выражают в абсолютных единицах (мм3 и мм2) и в процентах от общего исследуемого участка. Эффект комбинаций и способов по изобретению в уменьшении ишемического повреждения мозга, вызванного закупоркой МСА, отмечают, основываясь на уменьшении площади или объема относительного или абсолютного ишемического повреждения в срезах мозга крыс в группе, которую лечили, по сравнению со срезами мозга крыс контрольной группы, которым вводили плацебо.
Другие методы, которые можно альтернативно использовать для демонстрации преимущества данного изобретения для уменьшения ишемического повреждения мозга включают методы, описанные Nакауата, е! а1. в №иго1о§у 1988, 38:1667-1673; Мете/а^а, е! а1. в 8йоке 1992, 23:552-559; Ео1Ьегдгоуа, е! а1. в Ргос. №111. Асаб. 8с1 1995, 92:5057-5059; и 6о!й, е! а1. в Вгат Яе§. 1990,522:290-307.
Преимущество композиций и способов по изобретению для уменьшения ишемического повреждения печени можно продемонстрировать на млекопитающих, используя методику
Υокоуата, е! а1. (Ат. I. РЬу8ю1. 1990;258:65646570). Согласно методике Υокоуата е! а1., взрослых самцов крыс 3ргадие ИаМеу натощак анестезируют пентобарбитуратом натрия (40 мг/кг, внутривенно), затем животным делают трахеотомию и механически искусственно вентилируют комнатным воздухом. Печень удаляют и помещают в камеру со средой, поддерживаемой при постоянной температуре (37°С), затем осуществляют перфузию через воротную вену при постоянном давлении 15 см вод. ст. модифицированным, не содержащим гемоглобина буфером Кребса-Хенселейта (в мМ: 118 №С1, 4,7 КС1, 27 NаΗСОз, 2,5 СаС12, 1,2 КН2РО4, 0,05 ЭДТА (этилендиаминтетрауксусная кислота), и 11 мМ глюкозы, плюс 300 Ед гепарина). рН 7,4 перфузата поддерживают путем насыщения буфера газовой смесью 95% О25% СО2. Осуществляют перфузию каждой печени при скорости потока 20 мл/мин одноходовым образом в течение 30-минутного периода промывки и уравновешивания (предишемический период) с последующим 2-часовым периодом глобальной ишемии, а затем 2-часовым периодом реперфузии в условиях, идентичных предишемическому периоду. Аликвоты (20 мл) перфузата собирают во время предишемического периода сразу после периода ишемической закупорки и каждые 30 мин 2-часового периода реперфузии. Образцы перфузата анализируют на появление ферментов клеток печени, например аспартат-аминотрансферазы (А3Т), аланинаминотрансферазы (АЬТ), и лактатдегидрогеназы (ЬИН), которые берут для количественного отражения степени ишемического поражения ткани печени во время процедуры. Активность А3Т, АЬТ и ЙИН в перфузате можно определить несколькими методами, например рефлектометрическим методом, используя автоматический анализатор Кобак Ек!асЬет 500, который описан в Nакаηо е! а1. Нера!о1оду 1995; 22:539545. Эффект композиций и способов по данному изобретению в уменьшении ишемического поражения печени, вызванного закупоркой, отмечают, основываясь на уменьшении высвобождения ферментов клеток печени сразу после периода закупорки и/или в течение периода постишемической реперфузии в перфузированной печени крыс в группе, подвергнутой лечению, по сравнению с перфузированной печенью крыс в контрольной группе, обработанной плацебо.
Другие методы и характеристики, которые альтернативно можно использовать для демонстрации преимуществ композиций и способов по изобретению для уменьшения ишемического поражения печени включают методы и характеристики, которые описаны Nакаηо е! а1. (Нера1о1оду 1995; 22:539-545).
Любой ингибитор гликогенфосфорилазы можно использовать в качестве второго соединения по настоящему изобретению. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к любому веществу или агенту или любой комбинации веществ и/или агентов, которые уменьшают, замедляют или ликвидируют ферментное действие гликогенфосфорилазы. Известным в настоящее время ферментным действием гликогенфосфорилазы является расщепление гликогена катализированием обратимой реакции макромолекулы гликогена и неорганического фосфата с образованием глюкоза-1-фосфата и макромолекулы гликогена, которая на один гликозильный остаток короче, чем исходная макромолекула гликогена (прямое направление гликогенолиза). Такие действия легко могут быть определены специалистами в данной области согласно стандартным анализам (например, как описано здесь ниже). Многие из этих соединений включены в следующие опубликованные заявки РСТ: РСТ публикация заявки XVО 96/39384 и VО 96/39385. Однако другие ингибиторы гликогенфосфорилазы также известны специалистам в данной области.
Соединения формулы I, их пролекарства, общие пролекарства соединений формулы I с ингибиторами альдозоредуктазы, фармацевтически приемлемые соли любого из указанного выше и фармацевтические композиции, содержащие соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и либо (а) ингибитор альдозоредуктазы, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного ингибитора альдозоредуктазы или указанного пролекарства, (б) ингибитор Ν4Ε-1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного ингибитора Ν4Ε1 или указанного пролекарства, либо ингибитор гликогенфосфорилазы, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного ингибитора гликогенфосфорилазы или указанного пролекарства, ниже совокупно упоминаются как активные соединения и композиции по данному изобретению.
Активные соединения и композиции по данному изобретению можно вводить нуждающемуся в лечении субъекту множеством традиционных путей введения, включая пероральный, парентеральный и местный. В общем случае соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли вводят перорально или парентерально в дозировках между приблизительно 0,001 и приблизительно 100 мг/кг массы тела субъекта, которого лечат, в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг, в разовой или разделенных дозах. Общие пролекарства соединений формулы I и ингибиторов альдозоредуктазы обычно вводят перорально или парентерально в дозировках между приблизительно 0,001 и приблизительно 100 мг/кг массы тела лечимого субъекта в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до 10 мг/кг, в разовой или разделенных дозах. Композиции, содержащие как соединения формулы I, так и ингибитор альдозоредуктазы, обычно вводят перорально или парентерально в дозировках между приблизительно 0,001 и приблизительно 100 мг каждого активного компонента (то есть соединения формулы I и ингибитора альдозоредуктазы) на кг массы тела субъекта, которого лечат, в сутки, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 10 мг/кг. Композиции, содержащие как соединения формулы I, так и ингибитор ΝΗΕ-1, обычно вводят перорально или парентерально в дозировках между приблизительно 0,001 и приблизительно 100 мг указанного соединения формулы I на кг массы тела субъекта, которого лечат, в сутки и от приблизительно 0,001 до 100 мг/кг/сутки ингибитора ΝΗΕ-1. Особенно предпочтительная дозировка содержит между приблизительно 0,01 и 10 мг/кг/сутки указанного соединения формулы I и между приблизительно 0,01 и 50 мг/кг/сутки указанного ингибитора ΝΗΕ-1. Композиции, содержащие как соединение формулы I, так и ингибитор гликогенфосфорилазы, обычно вводят перорально или парентерально в дозировках между приблизительно 0,001 и приблизительно 100 мг указанного соединения формулы I на кг массы тела субъекта, которого лечат, в сутки и от 0,005 до 50 мг/кг/сутки указанного ингибитора гликогенфосфорилазы, предпочтительно 0,01 и 10 мг/кг/сутки указанного соединения формулы I и от 0,01 до 25 мг/кг/сутки указанного ингибитора гликогенфосфорилазы, и наиболее предпочтительно 0,01 и 10 мг/кг/сутки указанного соединения формулы I и от 0,1 до 15 мг/кг/сутки указанного ингибитора гликогенфосфорилазы. Однако некоторые отклонения в дозировке будут обязательно иметь место в зависимости от состояния субъекта, которого лечат. В любом случае, человек, ответственный за введение, будет определять подходящую дозу для отдельного субъекта.
Активные соединения и композиции по данному изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями, как в однократной дозе, так и в многократных дозах. Подходящие фармацевтические носители включают инертные твердые разбавители или наполнители, стерильные водные растворы и различные органические растворители. Фармацевтические композиции, образованные объединением активных соединений формулы I по изобретению и фармацевтически приемлемых носителей, затем легко могут быть введены во множество лекарственных форм, таких как таблетки, порошки, пилюли, сиропы, инъекционные растворы и тому подобное. Эти фармацевтические композиции могут, если требуется, содержать дополнительные ингредиенты, такие как корригенты, связующие, эксципиенты и тому подобное. Так, для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, вместе с различными разрыхлителями, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, вместе со связующими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, часто полезны в целях таблетирования. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества для этого включают лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если желательны водные суспензии или эликсиры для перорального введения, основной активный ингредиент в них можно объединять с различными подсластителями и ароматизаторами, красящим веществом или красителями и, если требуется, эмульгирующими или суспендирующими агентами вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.
Для парентерального введения можно применять растворы активных соединений и композиций по данному изобретению в кунжутном или арахисовом масле, водном пропиленгликоле или в стерильных водных растворах. Такие водные растворы должны быть соответственно забуферены, если необходимо, а жидкий разбавитель сначала должен быть сделан изотоническим с использованием достаточного количества солевого раствора или глюкозы. Эти конкретные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. В этой связи, используемые стерильные водные среды легко получить по стандартным методикам, известным специалистам в данной области.
Введение соединений формулы I по данному изобретению можно осуществлять любым способом, который обеспечивает доставку соединения по настоящему изобретению избирательно к требуемой ткани (например к нерву, почке, сетчатке и/или тканям сердца). Эти способы включают пероральные пути, парентеральный, интрадуоденальный пути и т. д. Как правило, соединения по настоящему изобретению вводят в однократной дозе (то есть один раз в сутки) или в многократных дозах, либо путем непрерывной инфузии.
Композиции по настоящему изобретению, содержащие соединение формулы 1 в комбинации с ингибитором ΝΗΕ-1, полезны например, для уменьшения или минимизации повреждения, так как они воздействуют непосредственно на любую ткань, которая может быть восприимчива к ишемическому/реперфузионному повреждению (например, сердце, мозг, легкое, почка, печень, кишка, скелетная мышца, сетчатка) в результате ишемического эпизода (например, инфаркта миокарда). Композиция, следовательно, полезна для профилактического применения для предупреждения, то есть (перспективно или профилактически) для притупления или приостановления, повреждения ткани (например, ткани миокарда) у пациентов, которые имеют риск ишемии (например, миокардиальной ишемии).
В общем случае соединение формулы I по изобретению вводят перорально или парентерально (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интамедуллярно). Местное введение также может быть показано, например, если пациент страдает желудочно-кишечными расстройствами, или в тех случаях, когда лекарство лучше всего наносить на поверхность ткани или органа, что определяет лечащий врач.
Количество и распределение по времени вводимых соединений, разумеется, зависит от субъекта, которого лечат, от тяжести болезни, от способа введения и от заключения прописывающего врача. Таким образом, из-за вариабельности от пациента к пациенту дозировки, приведенные ниже, представляют собой рекомендации, и врач может титровать дозы лекарственного средства, чтобы достигнуть такого лечения, которое врач считает подходящим для пациента. При оценке требуемого уровня лечения врач должен учитывать множество факторов, таких как возраст пациента, наличие предшествующего заболевания, а также наличие других заболеваний.
Так, например, в одном режиме введения соединения формулы I по изобретению можно вводить непосредственно перед хирургическим вмешательством (например, в пределах 24 ч до хирургического вмешательства, например хирургической операции на сердце), во время или после хирургического вмешательства (например, в пределах 24 ч после хирургического вмешательства), если существует риск миокардиальной ишемии. Соединения формулы I по данному изобретению можно также вводить в систематическом ежедневном режиме.
Соединения по настоящему изобретению в общем случае вводят в форме фармацевтической композиции, содержащей по меньшей мере одно из соединений формулы I по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым растворителем или разбавителем. Так, соединения формулы I по изобретению можно вводить индивидуально или вместе в любой стандартной пероральной, парентеральной, ректальной или трансдермальной лекарственной форме.
В целях трансдермального (например, местного) введения готовят разбавленные стерильные, водные или частично водные растворы (обычно в концентрации от приблизительно 0,1 до 5%) или иные растворы, подобные указанным выше парентеральным растворам.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны или станут очевидными в свете данного описания изобретения для специалистов в данной области. Например, способы приготовления фармацевтических композиций приведены в Яетшбдои'к Рйагтасеийса1 8с1епсек. Маск РиЬБкЫид Сотрапу, ЕакЮп, Ра., 19-ΐΗ Εάίΐίοη (1995).
Фармацевтические композиции согласно изобретению могут содержать например 0,0001%-95% соединения(ий) по данному изобретению. В любом случае, вводимая композиция или препарат, будет содержать количество соединения(ий) согласно изобретению в количестве, эффективном для лечения заболевания/состояния у субъекта, которого лечат.
Два разных соединения этой комбинации по данному изобретению можно вводить совместно, одновременно или последовательно, в любом порядке или в виде одной фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы I и ингибитор альдозоредуктазы, как описано выше, или ингибитор гликогенфосфорилазы, как описано выше, или сердечно-сосудистый агент. Так как настоящее изобретение имеет аспект, который относится к лечению заболеваний/состояний, описанных здесь, комбинацией активных ингредиентов, которые можно вводить по отдельности, данное изобретение также относится к объединению отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор включает в себя две отдельных фармацевтические композиции: соединение формулы I, его пролекарство или соль такого соединения или пролекарства и второе соединение, как описано выше. Набор включает в себя средство для содержания отдельных композиций, такое как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Как правило, набор включает в себя инструкцию по введению отдельных компонентов. Форма комплекта особенно предпочтительна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводить в разных лекарственных формах (например, пероральной и парентеральной), вводить в разных интервалах дозировки, или когда по предписанию врача требуется титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки общеизвестны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и тому подобного). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластикового материала. В процессе упаковки в пластиковой пленке делают углубления. Эти углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, предназначенных для упаковки. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления, и лист относительно жесткого материала припаивают к пластиковой пленке с лицевой стороны фольги, которая противоположна направлению, в котором сделаны углубления. В резуль73 тате, таблетки или капсулы оказываются запаянными в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно прочность листа такова, что таблетки или капсулы можно вынимать из блистерной упаковки, надавливая рукой на углубления, в результате чего образуются отверстия в листе на месте углубления. Таблетку или капсулу затем можно вынуть через указанное отверстие. Возможно, что набор потребуется снабдить памяткой, например, в форме чисел рядом с таблетками или капсулами, так чтобы числа соответствовали тем дням режима, в которые таблетки или капсулы, помеченные таким образом, нужно принимать. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например следующий: Первая неделя, понедельник, вторник” и т.д. Вторая неделя, понедельник, вторник и т.д. Другие варианты памяток очевидны. Суточная доза может представлять собой одну таблетку или капсулу или несколько пилюль или капсул, которые нужно принимать в данные сутки. Суточная доза соединения формулы I может состоять также из одной таблетки или капсулы, а суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна отражать это.
В другом конкретном воплощении данного изобретения предложен дозатор, сконструированный для выдачи суточных доз по одной в порядке их назначенного применения. Предпочтительно, дозатор снабжают памяткой, которая предназначена для того, чтобы дополнительно облегчать соблюдение режима. Примером такой памятки является механический счетчик, который указывает число суточных доз, которое было выдано. Другим примером такой памятки является запоминающее устройство на микрочипах с питанием от батарейки, соединенное с жидкокристаллическим считывающим устройством или звуковым напоминающим сигналом, который, например, считывает дату, когда была принята последняя суточная доза и/или напоминает, когда следует принять следующую дозу.
Соединения формулы I по данному изобретению в общем случае вводят в составе подходящего препарата. Следующие примеры препаратов являются только иллюстрацией и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
В приведенных ниже препаратах термин активный ингредиент означает соединение(я) по настоящему изобретению.
Препарат 1. Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы получают, используя следующее:
Ингредиенты Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал, ΝΡ (Национальный формуляр) 0-650
Крахмал в виде сыпучего порошка 0-50
Силиконовая жидкость 350 сантистокс 0-15
Препарат 2. Таблетки.
Препарат в форме таблетки получают, используя приведенные ниже ингредиенты:
Ингредиенты Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 0,25-100
Целлюлоза, микрокристаллическая 200-650
Диоксид кремния, тонкодисперсный 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Эти компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток.
Препарат 3. Таблетки.
Альтернативно, таблетки, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активных ингредиентов, изготавливают следующим образом:
Ингредиенты Количество (мг/таблетку)
Активный инфедиент 0,25-100
Крахмал 45
Целлюлоза, микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (10%-ный раствор в воде) 4
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активный ингредиент, крахмал и целлюлозу пропускают через и. 8. сито № 45 меш и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с полученными порошками, и эту смесь затем пропускают через и.8. сито № 14 меш. Полученные таким образом гранулы сушат при 50-60°С и пропускают через и.8. сито № 18 меш. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу, крахмал, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенные через и.8. сито № 18 меш, затем добавляют к гранулам, и все это, после смешения, прессуют на таблеточной машине с получением таблеток.
Препарат 4. Суспензии.
Суспензии, каждая из которых содержит
0,25-100 мг активного ингредиента на дозу 5 мл, готовят следующим образом:
Ингредиенты Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент 0,25-100 мг
Натрийкарбоксиметилцеллю- лоза 50 мг
Сироп 1,25мг
Раствор бензойной кислоты 0,10мл
Ароматизатор Сколько требуется
Краситель Сколько требуется
Очищенная вода До 5 мл
Активный ингредиент пропускают через и.8. сито № 45 меш и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом до образования однородной пасты. Раствор бензойной кислоты, ароматизатор и краситель разбавляют небольшим количеством воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют воду в количестве, достаточном для получения требуемого объема.
Препарат 5. Аэрозоль.
Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие ингредиенты:
Ингредиенты Количество (% по массе)
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 74,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом, и эту смесь добавляют к порции пропеллента 22, охлаждают до 30°С и переносят в заполняющее устройство. Требуемое количество затем подают в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остальным пропеллентом. Затем на контейнер устанавливают элементы клапана.
Препарат 6. Суппозитории.
Суппозитории изготавливают следующим образом:
Ингредиенты Количество (мг/суппозиторий)
Активный ингредиент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Активный ингредиент пропускают через И.8. сито № 60 меш и суспендируют в глицеридах насыщенных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимально необходимого тепла. Смесь затем вливают в суппозиторную форму номинальной емкости 2 г и оставляют остывать.
Препарат 7. Внутривенный раствор.
Внутривенный препарат готовят следующим образом:
Ингредиенты Количество
Активный ингредиент 25-10000 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл
Раствор вышеуказанных ингредиентов внутривенно вводят пациенту. Вышеуказанный активный ингредиент может представлять собой также комбинацию агентов.
Общие методики проведения экспериментов
Точки плавления определяли на капиллярном аппарате для определения точки плавления Тйотак-Нооует, и их не корректировали. 1Н ЯМР спектры получали на Вгикег АМ-250 (Вгикег Со., ВШепеа, МаккаейикеЬк), а Вгикег АМ300, а Уапап ХЬ-300 (Уапап Со., Ра1о А1Ю, Са11ГотЫа) или Уапап Ипйу 400 при приблизительно 23°С при 250, 300 или 400 МГц для протона. Химические сдвиги приведены в млн-1 (миллионных долях) (δ) относительно остаточного хлороформа (7,26 млн-1), диметилсульфоксида (2,49 млн-1) или метанола (3,30 млн-1) в качестве внутреннего стандарта. Формы пиков и дескрипторы для форм пиков обозначены следующим образом: 5, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; с.|, квартет; т, мультиплет; с, сложный; Ьг, широкий; арр, кажущийся. Масс-спектры низкого разрешения получали в условиях термораспыления (Т8) на Ыкопк (теперь М1еготакк) Тпо 1000 Макк 8рее1готе1ег (М1еготакк 1пе., Веуег1у, МаккаейикеЬк), в условиях химической ионизации (С1) на Не\\'1еЦ Раекагб 5989А Ратйе1е Веат Макк 8рее1готе1ег (Не\\'1еЦ Раекагб Со., Ра1о А11о, СаЬГогша) или в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (АРС1) на Икопк (теперь Мютотакк) Р1а!Готт II 8рее1готе1ег. Показатели оптического вращения получали на Реткш-Е1тег 241 Ме Ро1апте1ег (Регкш-Е1тег, №тга1к, СоппееЬеЫ), используя стандартную длину пробега 1 дм при приблизительно 23°С в указанной концентрации в указанном растворителе.
Жидкостную колоночную хроматографию осуществляли, используя принудительный поток (флэш-хроматография) указанного растворителя либо на Вакег 8Шеа Се1 (40 мкм, 1. Т. Вакег, РЫШркЬитд, №\ν кткеу), либо на 8Шеа Се1 60 (ЕМ 8е1епеек, С1ЬЬк(о\уп, №\ν кткеу) в стеклянных колонках, или используя низкое давление азота или воздуха в Г1акй 40™ или Г1акй 12™ (В1о!аде, Сйат1оЬекуШе, Ундина) картриджах. Радиальную хроматографию выполняли, используя СЬтота!топ (Наткоп гекеагей, Ра1о А11о, СаЬГотша). Термины концентрировали и упаривали относятся к удалению растворителя с использованием роторного испарителя при давлении водоструйного насоса или при сходных давлениях, создаваемых ВиеЫ В-171 УаеоЬох (Вппктапп [пк1гитеп1к< Ые., ^ек!Ьигу, №\ν Уотк) или ВиеЫ В-171 УаеоЬох, с температурой бани, равной или менее 50°С. Реакции, требуюΊΊ
Ί8 щие исиользования газообразного водорода ири давлении более 1 атм, ироводили, исиользуя водородный аииарат Парра (Рагг ИЫгшпеШ Со., Мойпе, ΙΙΙίηοίδ). Если не указано иное, реагенты были иолучены из коммерческих источников. Сокращения сут, ч и мин означают сутки, час(ы), и минуту(ы) соответственно.
Пример 1. (Я)-1-[4-(4-Хиноксалин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этанол.
Стадия А. (Я)-1-[4-(4-Хиноксалин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил]-этилацетат. К раствору (Я)-1 -(4-хлор-ииримидин-2-ил)этилацетата (иолученного сиособом иодготовительного иримера 5, 7,3 г, 36,2 ммоль) в изоироианоле (240 мл) добавляли триэтиламин (10,1 мл, 72,4 ммоль), а затем 2-(1-иииеразинил) хиноксалин (10,1 г, 47,1 ммоль; 1. Меб. Сйет. 1981, 24, 93). Эту смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение ночи, затем концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (5х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, уиаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (2% метанола/хлороформ) с иолучением 12,4 г (91%) соединения, указанного в заголовке иримера 1, стадия А, в виде желтой иены. 'Н ЯМР (СЭСЕ. 250 МГц) δ
8.61 (8, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 7.91 (бб, 1Н), 7.72 (бб, 1Н), 7.61 (!б, 1Н), 7.44 (!б, 1Н), 6.43 (б, 1Н), 5.70 (μ, 1Н), 3.96-3.84 (с, 8Н), 2.18 (8, 3Н), 1.61 (б, 3Н); МС (масс-сиектр) (СЖН3) 379 (МН+).
Стадия В. (Я)-1-[4-(4-Хиноксалин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил]этанол.
К раствору (Я)-1-[4-(4-хиноксалин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил]этилацетата (иолученного сиособом иримера 1, стадия А, 14,1 г, 37,2 ммоль) в смеси 3:1:1 тетрагидрофуран/вода/метанол (375 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (4,7 г, 112 ммоль). Смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 1 ч 45 мин, концентрировали и экстрагировали хлороформом (6х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, уиаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (2х; 2% метанола/хлороформ) с иолучением иосле растирания с гексанами 11,3 г (90%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества. Т.ил.: 106,5-108°С; !Н ЯМР (СЭС13, 250 МГц) δ 8.62 (8, 1Н), 8.26 (б, 1Н), 7.92 (бб, 1Н), 7.72 (бб, 1Н), 7.61 (!б, 1Н), 7.44 (!б, 1Н),
6.45 (б, 1Н), 4.75 (т, 1Н), 3.95-3.85 (с, 8Н), 1.54 (б, 3Н); МС (СЖН3) 337 (МН+); [α]ο+15,3 (с 2,3, МеОН).
Пример 2. (Я)-1-[4-(4-Оксазоло[5,4-с]ииридин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил]этанол.
Стадия А. (Я)-1-[4-(4-Оксазоло[5,4-с] ииридин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этилбутират.
К раствору 2-(1-иииеразинил)оксазоло[5,4с]ииридина (775 мг, 3,8 ммоль; ГОгд. Сйет. 1995, 60, 5721) в изоироианоле (38 мл) добавляли (Я)-1 -(4-хлорииримидин-2-ил)этилбутират (иолученный сиособом иодготовительного иримера 7, 868 мг, 3,8 ммоль), а затем триэтиламин (1,6 мл, 11,4 ммоль). Эту смесь иеремешивали ири темиературе дефлегмации в течение ночи, охлаждали до комнатной темиературы и уиаривали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, уиаривали и очищали флэшхроматографией (2х, 3% метанола/хлороформ, затем 6^-8% метанола/этилацетат, где исиользуемый здесь знак стрелки указывает градиент) с иолучением 1,2 г (79%) соединения, указанного в заголовке иримера 2, стадия А, в виде бледно-желтого масла, которое затвердевало ири стоянии. !Н ЯМР (СОС13, 250 МГц) δ 8.57 (8, 1Н), 8.39 (б, 1Н), 8.28 (б, 1Н), 7.30 (б, 1Н),
6.44 (б, 1Н), 5.70 (φ 1Н), 3.85 (8, 8Н), 2.42 (ΐ, 2Н), 1.78-1.61 (с, 2Н), 1.60 (б, 3Н), 0,98 (ΐ, 3Н); МС (АРС1) 397 (МН+).
Стадия В. (Я)-1-[4-(4-Оксазоло[5,4-с]ииридин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил]этанол.
К раствору (Я)-1-[4-(4-оксазоло[5,4-с] ииридин-2-илиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этилбутирата (иолученного сиособом иримера 2, стадия А, 1,2 г, 3,0 ммоль) в метаноле (30 мл) добавляли карбонат калия (823 мг, 6,0 ммоль). Смесь иеремешивали ири комнатной темиературе в течение 5 ч, разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония, концентрировали и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, уиаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (6% метанола/хлороформ) с иолучением иосле растирания с гексанами 915 мг (94%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.ил.: 181-183°С; !Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 8.54 (б, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.25 (б, 1Н),
7.27 (бб, 1Н), 6.44 (б, 1Н), 4.71 (φ 1Н), 4.25 (Ьг 8, 1Н), 3.86-3.83 (с, 8Н), 1.50 (б, 3Н); МС (АРС1) 327 (МН+); [α]ο+15,3 (с 0,5, МеОН).
Пример 3. 1Я-(4-{1'-[2-(1Я-Гидроксиэтил)ииримидин-4-ил]-[4,4']бииииеридинил-1ил } ииримидин-2-ил) этанол.
он он
Смесь (Я)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил) этанола (полученного способом подготовительного примера 10, 100 мг, 0,63 ммоль), 4,4'бипиперидина дигидрохлорида (76 мг, 0,32 ммоль) и триэтиламина (0,44 мл, 3,2 ммоль) в изопропаноле (3 мл) кипятили с обратным холодильником в течение ночи и охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (Вю1аде Р1акЬ 408™, 5% метанола/хлороформ) с получением 110 мг (85%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 144-153°С; '11 ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ
8.14 (б, 2Н), 6.36 (б, 2Н), 4.67 (μ, 2Η), 4.53-4.28 (с, 4Н), 2.84 (ί, 4Η), 1.82 (б, 4Η), 1.49 (б, 6Η), 1.43-1.40 (с, 2Η), 1.30-1.18 (с, 4Н); МС (АРП) 413 (МН+); [а]с+22,6 (с 1,0, МеОН).
Примеры 4-8.
Соединения примеров 4-8 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 3.
Пример 4. 1Я-(4-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,58-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме
он он
Т.пл.: 153-155°С; '11 ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.23 (б, 2Η), 6.40 (б, 2Η), 4.71 (т, 2Н),
4.28 (бб, 2Η), 3.51-3.45 (с, 4Н), 1.51 (б, 6Η), 1.23 (б, 6Η); МС (АРП) 359 (МН+); [α]ο+18,6 (с 1,2, СНС13).
Пример Ν-линкер^ Т.пл.(°С) МС (МН+)
5 Ν,Ν'- этилендиамин 141-143 333
6 [1,4] диазепан 136-138 345
7 4,4'-этиленбипиперидин 441
8 метилпиперидин- 4-илметиламин 373
Пример 9. (Я)-1-[4-(4-Оксазоло[5,4-Ь] пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанол.
он
Стадия А. 2-(1-Пиперазинил)оксазоло[5,4Ь]пиридин.
Смесь 2-(тиометил)оксазоло [5,4-Ь] пиридина (9,2 г, 55,5 ммоль; Югд. СЬет. 1995, 60, 5721) и пиперазина (23,9 г, 277 ммоль) с небольшим количеством этилацетата, который использовали для смывания соединения со стенок колбы, нагревали при 90°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли приблизительно 20% насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали хлороформом (4х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (3^-5% метанола/хлороформ + 1% гидроксид аммония) с получением 9,1 г (81%) соединения, указанного в заголовке примера 9, стадия А, в виде не совсем белого твердого вещества. 'Η ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 7.92 (бб, 1Η), 7.55 (бб, 1Н), 7.10 (бб, 1Η), 3.74-3.70 (с, 4Н), 3.02-2.97 (с, 4Н); МС (АРП) 205 (МН+).
Стадия В. (Я)-1-[4-(4-Оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору (Я)-1-(4-хлорпиримидин-2ил)этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 7, 6,8 г, 29,9 ммоль) и триэтиламина (12,5 мл, 89,6 ммоль) в изопропаноле (100 мл) добавляли 2-(1-пиперазинил) оксазоло[5,4-Ь]пиридин (полученный способом примера 9, стадия А, 6,1 г, 29,9 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш- хроматографией (1,52% метанола/хлороформ) с получением 11,1 г (94%) соединения, указанного в заголовке примера 9, стадия В, в виде желтого масла, которое затвердевало при стоянии. 'Η ЯМР (СБС13, 250 МГц) δ 8.28 (б, 1Н), 7.97 (бб, 1Η), 7.60 (бб, 1Н),
7.25 (бб, 1Η), 6.44 (б, 1Η), 5.70 (μ, 1Н), 3.85 (арр 5, 8Н), 2.42 (ί, 2Η), 1.78-1.61 (с, 2Н), 1.60 (б, 3Η), 0,98 (ί, 3Η); МС (АРП) 397 (МН+).
Стадия С. (Я)-1-[4-(4-Оксазоло[5,4-Ь] пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанол.
К раствору (Я)-1-[4-(4-оксазоло[5,4-Ь] пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом примера 9, стадия В, 11,0 г, 27,6 ммоль) в диоксане (11,5 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (23 мл, 276 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, нейтрализовали 6н. водным гидроксидом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (3,5% метанола/хлороформ) с получением 8,4 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 153-156°С; 1Н
ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 8.25 (б, 1Н), 7.95 (бб, 1Н), 7.58 (бб, 1Н), 7.15 (бб, 1Н), 6.45 (б, 1Н),
4.72 (ф 1Н), 4.25 (Ьг к, 1Н), 3.85-3.82 (с, 8Н),
1.51 (б, 3Н); МС (СЖН3) 327 (МН+); [α]ο+16,1 (с 1.0, МеОН).
Примеры 10-15.
Соединения примеров 10-15 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 9.
н1
При мер Х-Аг1 В1 Т.пл. (°С) МС (МН+)
10 оксазоло[4,5-с] пиридин-2-ил (В)-СН(СН3)ОН 178-180 327
11 оксазоло[5,4-с] пиридин-2-ил -С(СН3)2ОН 181-184 341
12 оксазоло[5,4-с] пиридин-2-ил (±)-СН(СН3)ОН 153-158 327
13 оксазоло[5,4-с] пиридин-2-ил (8)-СН(СН3)ОН 175-179 327
14 хиноксалин-2- ил (±)-СН(СН3)ОН 102-105 337
15 (5-йодо)бензоксазол-2-ил (В)-СН(СН3)ОН 452
Пример 16. 1В-[4-(38-Метил-4-оксазоло [5,4-Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин2-ил]этанол.
Стадия А. (8)-2-(4-Бензил-2-метилпиперазин-1-ил)оксазоло[5,4-Ь]пиридин.
Смесь 2-(тиометил)оксазоло[5,4-Ь]пиридина (44 г, 264 ммоль; Югд. СНет. 1995, 60, 5721) и (8)-1-бензил-3-метилпиперазина (25 г, 132 ммоль; ГОгд. СНет. 1995, 60, 4177) перемешивали при 130°С в течение 3 сут., охлаждали до комнатной температуры и очищали колоночной флэш-хроматографией (17 83% этилацетата/гексаны) с получением 30 г (74%) соединения, указанного в заголовке примера 16, стадия А, в виде темно-желтого масла. 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7.89 (б, 1Н), 7.53 (б, 1Н), 7.34-7.25 (с, 5Н), 7.10 (бб, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.11 (б, 1Н),
3.59 (б, 1Н), 3.52-3.45 (с, 2Н), 2.90 (б, 1Н), 2.73 (б, 1Н), 2.32 (бб, 1Н), 2.21 (16, 1Н), 1.41 (б, 3Н); МС (АРП) 309 (МН+).
Стадия В. (8)-2-(2-Метилпиперазин-1-ил) оксазоло[5,4-Ь]пиридин.
К раствору (8)-2-(4-бензил-2-метилпиперазин-1-ил)оксазоло [5,4-Ь] пиридина (полученного способом примера 16, стадия А, 30 г, 97 ммоль) в метаноле (970 мл) добавляли хлористый водород (5,85 М в метаноле, 20 мл, 116 ммоль), формиат аммония (122 г, 1,95 моль) и 10% палладий на углероде (60 г, 200 масс.%). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 50 мин, охлаждали и фильтровали через Се1йе (целит). Фильтрат концентрировали, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (1х), а затем смесью 10% изопропанола/хлороформ (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 16 г (76%) соединения, указанного в заголовке примера 16, стадия В, в виде зеленого масла. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 7.89 (т, 1Н), 7.53 (т, 1Н), 7.09 (т, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 4.11 (б, 1Н), 3.35 (!б, 1Н), 3.09-3.03 (с, 2Н), 2.85 (б, 1Н), 2.82 (16, 1Н), 1.38 (б, 3Н); МС (АРП) 219 (МН+).
Стадия С. 1В-[4-(38-Метил-4-оксазоло[5,4Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2ил]этилбутират.
Смесь (8)-2-(2-метилпиперазин-1-ил) оксазоло-[5,4-Ь]пиридина (полученного способом примера 16, стадия В, 10 г, 45,9 ммоль), (В)1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этил-бутирата (полученного способом подготовительного примера 7, 9,5 г, 41,7 ммоль) и триэтиламина (17,3 мл, 125 ммоль) в изопропаноле (230 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 30 час, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали флэш-хроматографией (1,5% метанола/хлороформ) с получением 16 г (93%) соединения, указанного в заголовке примера 16, стадия С, в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.23 (б, 1Н), 7.93 (бб, 1Н), 7.57 (б, 1Н), 7.13 (бб, 1Н), 6.39 (б, 1Н), 5.67 (ф 1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 4.28 (т, 1Н), 4.18 (б!, 1Н),
3.51 (!б, 1Н), 3.41 (бб, 1Н), 3.17 (!б, 2Н), 2.39 (ΐ, 2Н), 1.72-1.59 (с, 2Н), 1.57 (б, 3Н), 1.30 (б, 3Н), 0,95 (ΐ, 3Н); МС (АРП) 411 (МН+).
Стадия Ό. 1В-[4-(38-Метил-4-оксазоло[5,4Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2ил]этанол.
Смесь 1В-[4-(38-метил-4-оксазоло[5,4-Ь] пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом примера
16, стадия С, 16 г, 39,0 ммоль) и карбоната калия (10,8 мл, 78,1 ммоль) в метаноле (195 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (1х), а затем смесью 10% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1 ->2,5% метанола/ хлороформ) с получением белой пены, которую перекристаллизовывали из смеси эфир/ хлороформ с образованием 8,9 г (67%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 147-149°С; 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 7.94 (бб, 1Н),
7.58 (б, 1Н), 7.14 (бб, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.64 (т, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 4.32 (т, 1Н), 4.25 (б, 1Н), 4.21 (б1, 1Н), 3.54 (1б, 1Н), 3.46 (бб, 1Н),
3.24 (1б, 2Н), 1.51 (б, 3Н), 1.33 (б, 3Н); МС (АРСЦ 411 (МН+); [а]с+70.4 (с 1,1, МеОН).
Примеры 17-25.
Соединения примеров 17-25 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 16.
Пример 17. 1К-[4-(38-Метил-4-хиноксалин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанол.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.56 (б, 1Н),
8.23 (б, 1Н), 7.89 (б, 1Н), 7.69 (б, 1Н), 7.59 (ΐ, 1Н), 7.41 (ΐ, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 4.78 (т, 1Н), 4.73 (т, 1Н), 4.43 (т, 1Н), 4.38-4.23 (с, 2Н), 3.64-3.52 (с, 2Н), 3.38 (т, 1Н), 1.52 (б, 3Н), 1.30 (б, 3Н); МС (АРСЦ 351 (МН+); [а]о+57,0 (с 1,2, СНС13).
Пример 18. 1К-{4-[4-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-38-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил } этанол.
Ме
ОН
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.18 (б, 1Н),
6.37 (б, 1Н), 6.30 (8, 1Н), 5.04 (т, 1Н), 4.70 (ф 1Н), 4.60 (б1, 1Н), 4.37 (Ьг 8, 1Н), 4.36-4.12 (с, 2Н), 3.40 (бб, 1Н), 3.34 (1б, 1Н), 3.16 (1б, 1Н),
2.28 (8, 6Н), 1.51 (б, 3Н), 1.16 (б, 3Н); МС (АРСЦ 329 (МН+); [а]с+78,8(с 1,6, МеОН).
Пример 19. 1К-{4-[4-(2-Гидроксиметил-6метилпиримидин-4-ил)-38-метилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
1Н), 3.46 (1б, 1Н), 3.32 (1б, 1Н), 2.38 (8, 6Н), 1.51 (б, 3Н), 1.22 (б, 3Н); МС (АРСЦ 345 (МН+); [а]с+72,6 (с 1,1, МеОН).
Пример 20. 1К-[4-(38-Метил-4-оксазоло [4,5-Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин2-ил]этанол.
Т.пл.: 158-161°С; Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.22-8.15 (с, 2Н), 7.40 (бб, 1Н), 6.86 (бб, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 4.61 (т, 1Н), 4.44-
4.20 (с, 3Н), 4.18 (άΐ, 1Н), 3.50 (ΐά, 1Н), 3.41 (бб, 1Н), 3.19 (1б, 1Н), 1.45 (б, 3Н), 1.26 (б, 3Н); МС (АРСЦ 341 (МН+); [а]с+58.2 (с 1,1, МеОН).
Пример 21. 1К-[4-{38-Метил-4-оксазоло [4,5-с] пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин2-ил]этанол.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.68 (б, 1Н),
8.32 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н), 7.25 (бб, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 4.71 (т, 1Н), 4.60 (т, 1Н), 4.42 (т, 1Н), 4.32-4.23 (с, 2Н), 4.17 (б1, 1Н), 3.56 (1б, 1Н), 3.47 (бб, 1Н), 3.24 (1б, 1Н), 1.51 (б, 3Н), 1.32 (б, 3Н); МС (АРСЦ 341 (МН+); [а]с+57,9 (с 1,6, МеОН).
Пример 22. 1К-[4-(38-Метил-4-оксазоло [4,5-с] пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин2-ил]этанол.
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.56 (8, 1Н),
8.37 (б, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 7.29 (б, 1Н), 6.43 (б, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.65 (т, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.29 (т, 1Н), 4.26-4.20 (с, 2Н), 3.58 (1б, 1Н), 3.48 (бб, 1Н), 3.26 (1б, 1Н), 1.51 (б, 3Н), 1.34 (б, 3Н); МС (АРСЦ 341 (МН+); [а]о+61,1 (с 1,0, МеОН).
, /Ν=( ΑΓ_χ_ΝννΝ~ν?Ν
При мер Х-Аг1 С* Т.пл.(°С) МС (МН+)
23 хиноксалин-2-ил К 351
24 (2-[С(СН3)2ОН])пиримидин-4-ил 8 359
25 бензоксазол-2-ил 8 340
Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.23 (б, 1Н),
6.38 (б, 1Н), 6.23 (8, 1Н), 4.71 (ς, 1Н), 4.58 (8,
3Н), 4.36-4.18 (с, 4Н), 3.86 (Ьг 8, 1Н), 3.57 (бб,
Пример 26. 1К-(4-{4-[2-(1К-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2К,68-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Способ 1. К раствору 1В-[4-(2В,68диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, 72,8 г, 238 ммоль) и триэтиламина (50 мл, 357 ммоль) в изопропаноле (793 мл) добавляли (В)-1-(4-хлорпиримидин-2ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 54,3 г, 238 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 12 ч и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 3:1:1 тетрагидрофуран/метанол/вода (1200 мл) и добавляли гидрат гидроксида лития (60 г, 1,43 моль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч, концентрировали до некоторой степени, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (6х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Остаток разбавляли смесью 1:1 этилацетат/метанол (1100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Осадок собирали фильтрованием, и фильтрат концентрировали до приблизительно 850 мл. Через 1 ч образовывался ещё осадок, и это вещество собирали фильтрованием. Фильтрат концентрировали до некоторой степени и добавляли этилацетат. Через 1 ч опять образовывался осадок, и это вещество собирали фильтрованием. Это повторяли еще один раз с получением в сумме 65,9 г (77%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 163-164,5°С; 1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н),
6.46 (б, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 4.74-4.70 (с, 2Н), 4.70-
4.50 (с, 2Н), 4.50-4.30 (с, 2Н), 4.30 (б, 1Н), 4.27 (б, 1Н), 3.31 (б!, 2Н), 1.51 (б, 6Н), 1.26 (б, 6Н); МС (АРС) 359 (МН+); [а]с+42,3(с 1,0, МеОН).
Способ 2. Стадия А. 1В-(4-{4-[2-(1ВБутирилоксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этилбутират.
К раствору (В)-2-(1-бутирилоксиэтил)-3Нпиримидин-4-она (828 г, 3,9 моль) в дихлорметане (50 л) добавляли триэтиламин (576 мл, 4,1 моль), и полученный раствор охлаждали до 5°С. Раствор трифторметансульфонового ангидрида (729 мл, 4,3 моль) в дихлорметане (6 л) медленно добавляли таким образом, чтобы внутренняя температура поддерживалась менее 10°С. После завершения добавления по ТСХ делали заключение о том, что реакция прошла до конца, и гасили ее путем добавления воды (5,3 л). Органический слой отделяли, промывали водой (20 л) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 л) и сушили над сульфатом на трия. Этот раствор затем медленно добавляли к раствору дибензоил-Ь-тартрата 1В-[4-(2В,68диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2ил] этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 15, 2,49 кг, 3,75 моль) и триэтиламина (1,6 л, 11,6 моль) в диметилацетамиде (18 л) таким образом, чтобы поддерживалась внутренняя температура менее 10°С. Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 12 ч при 10°С, а затем разбавляли этилацетатом (40 л) и водой (27 л). Водный слой удаляли, и органический слой промывали дважды водой (40 л) и один раз рассолом (20 л) и сушили над сульфатом натрия. Полученный раствор частично концентрировали (8 л), а затем добавляли гексаны (23 л). Полученную суспензию оставляли гранулироваться в течение 12 ч, а затем фильтровали через хлопок. Твердые вещества сушили под вакуумом (40°С) с получением 1178 г (63%) соединения, указанного в заголовке примера 26, способ 2, стадия А, в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР и МС данные для этого соединения согласуются с данными для соединения примера 266.
Способ 2. Стадия В. 1В-(4-{4-[2-(1ВГидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
К раствору 1В-(4-{4-[2-(1В-бутирилоксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этилбутирата (полученного способом примера 26, способ 2, стадия А, 1140 г, 2,28 моль) в изопропаноле (11,4 л) добавляли 40% водный гидроксид калия (800 мл) при комнатной температуре. Полученный раствор оставляли перемешиваться в течение 16 ч, а затем разбавляли водой (5 л) и дихлорметаном (4 л). Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (4 л). Объединенные органические слои промывали дважды 1М водным гидроксидом натрия (10 л) и дважды водой (5 л), частично концентрировали (5 л), разбавляли этилацетатом (4 л) и снова частично концентрировали (6 л). Добавляли гексаны (10 л), и полученную суспензию оставляли перемешиваться при температуре дефлегмации в течение 12 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом с получением 758 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл., данные 1Н ЯМР, МС и оптического вращения для этого соединения согласуются с данными для соединения примера 26, способ 1.
Примеры 27-62. Соединения примеров 2762 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 26.
Пример 27. 1В-{4-[4-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Т.пл.: 150,5-152°С; 1Η ЯМР ((ΊΤΟΙλ 300 МГц) δ 8.14 (б, 1Η), 6.62 (б, 1Η), 6.46 (б, 1Н),
6.40 (8, 1Η), 4.83 (к, 2Η), 4.72-4.52 (с, 3Η), 3.30 (кк, 2Η), 2.28 (8, 6Η), 1.46 (к, 3Η), 1.23 (к, 6Η); МС (АРС1) 343 (МН+); [α]ο+12,0 (с 1,3, МеОН).
Пример 28. 1К-[4-(2К,68-Диметил-4оксазоло[5,4-с]пиридин-2-илпиперазин-1-ил) пиримидин-2-ил]этанол.
1Η ЯМР (СП3ОП, 300 МГц) δ 8.53 (к, 1Н),
8.28 (к, 1Н), 8.20 (к, 1Η), 7.34 (кк, 1Η), 6.68 (к, 1Η), 4.90-4.72 (с, 2Н), 4.69 (μ, 1Η), 4.32 (к, 2Н),
3.56 (кк, 2Η), 1.47 (к, 3Η), 1.33 (к, 6Η); МС (АРС1) 343 (МН+); [α]ο+8.1 (с 1,3, МеОН).
Пример 29. 1К-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Т.пл.: 139-141°С; '11 ЯМР ((ΊΤΟΙλ 300 МГц) δ 8.24 (к, 1Η), 6.51 (к, 1Η), 6.38 (8, 1Η), 4.90 (т, 1Η), 4.84 (к, 2Η), 4.77-4.53 (с, 2Η), 4.55 (8, 2Η), 3.24 (кк, 2Η), 2.37 (8, 3Η), 1.61 (к, 3Η),
1.32 (к, 6Η); МС (АРС1) 359 (МИ4); [α]ο+14,8 (с 1,0, МеОН).
Пример 30. 1К-{4-[4-(2,6-Диметилпиримидин-4-ил]-2К,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Ме Ме
он 'П ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8.22 (к, 1Н),
6.36 (к, 1Η), 6.26 (8, 1Н), 4.71 (т, 1Η), 4.65-4.50 (с, 2Н), 4.42-4.28 (с, 3Η), 3.24 (кк, 2Η), 2.49 (8, 3Η), 2.35 (8, 3Η), 1.52 (к, 3Η); 1.26 (к, 6Η); МС (АРС1) 343 (МН+); [α]ο+11,4 (с 0,8, МеОН).
Пример 31. 1К-[4-(2К,68-Диметил-4-оксазоло[4,5-с]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этанол.
Т.пл.: 231-233°С; '11 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.26-8.23 (с, 2Η), 7.47 (к, 1Η), 6.94 (кк, 1Η), 6.39 (к, 1Η), 4.75-4.53 (с, 2Η), 4.72 (μ, 1Η),
4.35 (к, 1Η), 4.28 (т, 1Η), 3.44 (кк, 2Η), 1.51 (к, 3Η), 1.34 (к, 6Η); МС (АРС1) 355 (МН+); [α]ο +8.0 (с 0,8, МеОН).
Пример 32. 1К-{4-[4-(2-Гидроксиметил-6метилпиримидин-4-ил)-2К,68-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этанол.
Ме Ме
'П ЯМР ((ΊΤΟΙλ 300 МГц) δ 8.16 (к, 1Н),
6.66 (8, 1Η), 6.63 (к, 1Η), 4.85-4.63 (с, 2Н), 4.67 (μ, 1Η), 4.58 (к, 2Н), 4.50 (8, 2Н), 3.26 (кк, 2Η),
2.35 (8, 3Η), 1.46 (к, 3Η), 1.24 (к, 6Η); МС (АРС1) 359 (МЩ); [α]ο+11,8 (с 0,9, МеОН).
Пример 33. 1К-[4-(2К,68-Диметил-4оксазоло [5,4-Ь] пиридин-2-илпиперазин-1-ил) пиримидин-2-ил] этанол.
Т.пл.: 204-207°С; '11 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.25 (к, 1Η), 7.95 (кк, 1Η), 7.59 (кк, 1Η),
7.15 (кк, 1Η), 6.39 (к, 1Η), 4.80-4.57 (с, 2Η), 4.73 (μ, 1Η), 4.30 (к, 2Η), 3.42 (кк, 2Η), 1.51 (к, 3Η),
1.35 (к, 6Η); МС (АРС1) 355 (МН+); [α]Β+7,5 (с 0,7, МеОН).
Пример 34. 2-(4-{4-[2-(1К-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-3К,58-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)пропан-2-ол.
Т.пл.: 138-140°С; '11 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.23 (к, 2Η), 6.45 (к, 1Η), 6.36 (к, 1Η),
4.86 (8, 1Η), 4.70 (т, 1Η), 4.67-4.33 (с, 4Н), 4.30 (к, 1Η), 3.31 (кк, 2Η), 1.53 (8, 6Η), 1.51 (к, 3Η),
1.25 (к, 6Η); МС (АРС1) 373 (МЫ4); [α]ο+15,5 (с 1,2, МеОН).
Пример 35. 1К-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-28-метилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Ί1 ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.18 (к, 1Н),
6.36 (к, 1Н), 6.32 (8, 1Η), 4.69 (μ, 1Η), 4.60-4.53 (с, 3Η), 4.52 (8, 2Н), 4.38-4.18 (с, 2Н), 3.63 (т,
1Η), 3.40-3.29 (с, 2Н), 3.24 (т, 1Η), 2.32 (8, 3Η),
1.49 (б, 3Н), 1.20 (б, 3Н); МС (АРП) 345 (МН+); [α]ο +66,5(с 1,0,МеОН).
Пример 36. 1В-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-2В-метилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
'|| ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.21 (б, 1Н),
6.37 (б, 1Н), 6.33 (к, 1Н), 4.72 (т, 1Н), 4.67-4.54 (с, 3Н), 4.54 (к, 2Н), 4.34 (б, 1Н), 4.20 (б, 1Н),
3.58 (Ьг к, 1Н), 3.42-3.32 (с, 2Н), 3.26 (!б, 1Н), 2,34 (к, 3Н), 1.51 (б, 3Н), 1.21 (б, 3Н); МС (АРП) 345 (МН+); [а]о-35,0(с 1,1, МеОН).
Пример 37. 1В-{4-[4-(2-Гидроксиметилпиримидин-4-ил)-3З-метилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Т.пл.: 178-181°С; '11 ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.23 (б, 2Н), 6.38 (б, 2Н), 4.60 (ф 1Н),
4.60 (к, 2Н), 4.56 (т, 1Н), 4.28-4.15 (с, 4Н), 3.72 (Ьгк, 1Н), 3.58 (бб, 1Н), 3.48 (т, 1Н), 3.33 (!б, 1Н), 1.51 (б, 3Н), 1.23 (б, 3Н); МС (АРСЦ 331 (МН+); [а]о +88,9 (с 1,1, МеОН).
Пример 38. 1В-(4-{4-[2-(1В-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2З-метилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Т.пл.: 158-160°С; '11 ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 2Н), 6.39 (б. 1Н), 6,38 (б, 1Н),
4.71 (т, 2Н), 4.55 (Ьг к, 1Н), 4.32-4.16 (с, 5Н),
3.60 (бб, 1Н), 3.48 (16, 1Н), 3.38 (16, 1Н), 1.52 (б, 6Н), 1.24 (б, 3Н); МС (АРСЦ 345 (МН+); [а]о +82,5 (с 1,0, МеОН).
Пример 39. 1В-(4-{4-[2-(1В-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2З-метилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Т.пл.: 155-157°С; '11 ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 2Н), 6.39 (б, 1Н), 6,38 (б, 1Н),
4.73 (т, 2Н), 4.58 (Ьг к, 1Н), 4.32-4.16 (с, 5Н),
3.59 (бб, 1Н), 3.50 (т, 1Н), 3.38 (т, 1Н), 1.52 (б, 6Н), 1.25 (б, 3Н); МС (АРП) 345 (МН+); [а]о -
30,4 (с 0,9, МеОН).
Пример 40. 1В-(4-{3-[2-(1В-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-3,9-диазабицикло [3.3.1] нон-9-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Т.пл.: 151-158°С; Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 2Н), 6.42 (б, 1Н), 6,41 (б, 1Н),
4.72 (т, 2Н), 4.48-4.18 (с, 2Н), 4.29 (бб, 2Н), 3.28 (б, 2Н), 2.03 (т, 1Н), 1.98-1.82 (с, 4Н), 1.58 (т, 1Н), 1.51 (б, 3Н), 1.50 (б, 3Н); МС (АРСЦ 371 (МН+); [а]о +27,6 (с 0,9, МеОН).
Пример 41. 1В-(4-{4-[2-(13-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,6З-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме
Т.пл.: 222-223,5°С; Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н),
6,36 (б, 1Н), 4.75-4.51 (с, 4Н), 4.50-4.30 (с, 4Н),
3.31 (б!, 2Н), 1.51 (б, 6Н), 1.26 (б, 6Н); МС (АРСН) 359 (МН+); [а]о -3,4 (с 0,5, СНС13).
Пример 42. 13-(4-{4-[2-(1В-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,6З-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме
ОН ОН
Т.пл.: 224-226°С; '11 ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н),
6,36 (б, 1Н), 4.76-4.51 (с, 4Н), 4.50-4.23 (с, 4Н),
3.33 (б!, 2Н), 1.51 (б, 6Н), 1.25 (б, 6Н); МС (АРСН) 359 (МН+); [а]о +64,2 (с 0,5, СНС13).
Пример 43. 13-{4-{4-[2-(13-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,63-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Т.пл.: 164-165,5°С; Ή ЯМР (СЭС13, 400 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н),
6,36 (б, 1Н), 4.75-4.51 (с, 4Н), 4.50-4.23 (с, 4Н), 3.47-3.28 (с, 2Н), 1.51 (б, 6Н), 1.25 (б, 6Н); МС (АРСН) 359 (МН+); [а]о -43,8 (с 1,0, МеОН).
Пример 44. 1В3-(4-{4-[2-(1В3-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В*,63*-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Т.пл.: 180-186°С; Ή ЯМР (СЭС13, 400
МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н),
6,36 (б, 1Н), 4.75-4.51 (с, 4Н), 4.50-4.23 (с, 4Н), 3.47-3.28 (с, 2Н), 1.51 (б, 6Н), 1.25 (б, 6Н); МС (АРО) 359 (МН+).
Пример 45. 1-{4-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанон.
Ме
Т.пл.: 123-127°С; Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.41 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н), 6.56 (б, 1Н),
6,47 (б, 1Н), 4.75-4.53 (с, 3Н), 4.52-4.28 (с, 2Н),
4.26 (т, 1Н), 3.36-3.29 (с, 2Н), 2.68 (к, 3Н), 1.51 (б, 3Н), 1.28 (б, 6Н); МС (АРО) 357 (МН+); [α]ο +19,4 (с 1,0, МеОН).
Пример 46. 1-(4-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-3Я,53-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанон.
Т.пл.: 150-164°С; Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.40 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н), 6.66 (б, 1Н),
6,37 (б, 1Н), 4.74-4.52 (с, 3Н), 4.51-4.31 (с, 2Н),
4.29 (т, 1Н), 3.36 (бб, 2Н), 2.69 (к, 3Н), 1.51 (б, 3Н), 1.27 (б, 6Н); МС (АРО) 357 (МН+); [α]ο +21,8 (с 1,1, МеОН).
Пример 47. 1Я-(4-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2Я,6Я-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме
он он
Т.пл.: 168-171°С; Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.27 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н),
6,30 (б, 1Н), 4.78-4.69 (с, 2Н), 4.68-4.28 (с, 5Н), 3.83-3.69 (с, 2Н), 3.54 (т, 1Н), 1.53 (б, 3Н), 1.52 (б, 3Н), 1.43-1.22 (с, 6Н); МС (АРО) 359 (МН+); [α]ο +92,2 (с 0,5, МеОН).
Пример 48. 1Я-(4-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-23,63-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме
Т.пл.: 168-178°С; Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.26 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 6.32 (б, 1Н),
6,29 (б, 1Н), 4.78-4.68 (с, 2Н), 4.65-4.27 (с, 5Н), 3.82-3.71 (с, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 1.52 (б, 3Н), 1.51 (б, 3Н), 1.43-1.20 (с, 6Н); МС (АРО) 359 (МН+); [α]ο -32,4 (с 0,7, МеОН).
При мер Х-Аг1 Я6 Я7 Т.пл. (°С) МС (МН+)
49 бензоксазол-2-ил (Я)-Ме (3)-Ме 354
50 бензотиазол-2-ил (Я)-Ме (3)-Ме 370
51 оксазоло[5,4-с] пиридин-2-ил (Я)-Ме (3)-Ме 355
52 хиноксалин-2-ил (Я)-Ме Н 351
53 хиноксалин-2-ил (3)-Ме Н 351
54 хиноксалин-2-ил (Я)-Ме (3)-Ме 365
55 (4,6-диметил) пиримидин-2-ил Н Н 132- 133 315
56 (4,6-диметил) пиримидин-2-ил (3)-Ме Н 329
57 (2,6-диметил) пиримидин-2-ил Н Н 125,5- 127 314
58 (2-гидроксиметил) пиримидин-2-ил (3)-Ме Н 146- 148 331
59 (2-гидроксиметил) пиримидин-2-ил (Я)-Ме (3)-Ме 168- 171 345
60 (2-гидроксиметил) 6-метил)пиримидин-4-ил (3)-Ме Н 345
но
При мер Х-Аг1 Т.пл. (°С) МС (МН+)
61 (4-гидроксиметил-6-метил) (пиримидин-2-ил 357
62 (Я)-[2-(1-гидроксиэтил)] пиримидин-4-ил 357
Пример 63. 1-{4-[4-(2-Ацетилпиримидин4-ил]-2Я*,63*-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанон.
Смесь 13-(4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанола (полученного способом примера 42, 1,05 г, 2,93 ммоль) и оксида марганцаДУ) (5,15 г, 59,3 ммоль) в дихлорэтане (28 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 7 ч и фильтровали через С'еШе (горячий). Фильтрат концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (ИакЬ 40М™, 5% метанола/хлороформ) с получением 0,67 г (64%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: >235°С (разл.); 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.42 (б, 1Н),
8.41 (б, 1Н), 6.68 (б, 1Н), 6.57 (б, 1Н), 4.81-4.36 (с, 4Н), 3.39 (бб, 2Н), 2.69 (к, 3Н), 2.68 (к, 3Н),
1.29 (б, 6Н); МС (АРСЦ 355 (МН+).
Пример 64. 1Я-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-3Я,53-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 1В-{4-[4-(трет-Бутоксикарбониламино-трет-бутоксикарбонилиминометил)3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этилбутират.
К смеси 1В-[4-(3В,58-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученно го способом подготовительного примера 3, 10 г, 32,7 ммоль), Ν,Ν'-бисСгрет-бутоксикарбонил) тиомочевины (8,6 г, 32,7 ммоль; 8уп1к. Соттип. 1993, 23, 1443) и триэтиламина (9,0 мл, 65,4 ммоль) в диметилформамиде (110 мл) при 0°С добавляли хлорид ртути(П) (9,8 г, 36,0 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием до комнатной температуры, разбавляли этилацетатом и промывали водой (3х) и рассолом (1х). Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 17,9 г (100%) соединения, указанного в заголовке примера 64, стадия А, в виде желтой пены. !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 9.61 (к, 1Н),
8.19 (б, 1Н), 6.37 (б, 1Н), 5.66 (ф 1Н), 4.51-4.14 (с, 4Н), 3.36-3.23 (с, 2Н), 2.37 (!, 2Н), 1.75-1.60 (с, 2Н), 1.55 (б, 3Н), 1.49 (к, 9Н), 1.46 (к, 9Н);
1.28 (б, 3Н); 1.26 (б, 3Н); 0,94 (!, 3Н); МС (АРП) 549 (МН+).
Стадия В. 1В-[4-(4-Карбамимидоил(3В,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2ил]этилбутирата трифторуксусная соль.
Смесь 1В-(4-[4-(трет-бутоксикарбониламино-трет-бутоксикарбонилиминометил)3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этилбутирата (полученного способом примера 64, стадия А, 17,9 г, 32,7 ммоль) в смеси 3:1 дихлорметан/трифторуксусная кислота (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали с получением примерно 36 г соединения, указанного в заголовке примера 64, стадия В, в виде масла, которое использовали как есть. 'Н ЯМР (ΟΌ^ΟΌ, 400 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 7.25 (б, 1Н), 5.69 (ф 1Н), 4.19-4.10 (с, 4Н), 3.79-3.42 (с, 2Н), 2.45 (!, 2Н), 1.67-1.45 (с, 2Н), 1.63 (б, 3Н), 1.32-1.25 (с, 6Н); 0,95 (!, 3Н); МС (АРП) 349 (МН+).
Стадия С. 1В-{4-[4-(4-Метоксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Раствор 1М изопропилата натрия в изопропаноле готовили добавлением металлического натрия (3,8 г, 160 ммоль) к изопропанолу (160 мл) и нагреванием с обратным холодильником до тех пор, пока металл не израсходуется. 1В-[4-(4-Карбамимидоил-3В,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата трифторуксусную соль (полученную способом примера 64, стадия В, 32,7 ммоль теоретически) добавляли к кипящему с обратным холодильни ком раствору изопропилат натрия/изопропанол, затем через 1 ч добавляли 1-метоксипентан-2,4дион (21,2 г, 163 ммоль; I. Ат. Скет. 8ос. 1944, 22, 2092). Через 12 ч добавляли еще аликвоту изопропилата натрия (1М в изопропаноле, 65 мл, 65 ммоль). После кипячения с обратным холодильником в течение ночи, реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли водой (100 мл). Добавляли гидрат гидроксида лития (6,9 г, 163 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 3 ч, концентрировали и экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали флэшхроматографией (1 ->2,5% метанола/хлороформ) с получением 10,5 г (87%, 2 стадии) соединения, указанного в заголовке примера 64, стадия С, в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.18 (б, 1Н), 6.54 (к, 1Н),
6.43 (ф 1Н), 5.00-4.94 (с, 2Н), 4.69 (т, 1Н) 4.37-
4.34 (с, 2Н), 4.33 (к, 2Н), 3.45 (к, 3Н), 3.29-3.23 (с, 2Н), 2.33 (к, 3Н), 1.51 (б, 3Н), 1.20 (к, 6Н); МС (АРП) 373 (МН+).
Стадия Ό. 1В-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этанол.
К раствору 1В-{4-[4-(4-метоксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этанола (полученного способом примера 64, стадия С, 8,0 г, 21,5 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С добавляли трибромид бора (1М в дихлорметане, 64,3 мл, 64,3 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение ночи с нагреванием до комнатной температуры и гасили, осторожно добавляя насыщенный водный бикарбонат натрия. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали. Полученное твердое вещество кипятили с обратным холодильником в этилацетате и фильтровали (горячим). Эту процедуру повторяли, и объединенные фильтраты концентрировали до минимального объема. После выдерживания при комнатной температуре в течение ночи фильтрованием собирали желтоватокоричневое твердое вещество. Полученный фильтрат снова выдерживали при комнатной температуре в течение ночи для получения дополнительного выхода желаемого продукта с получением в сумме 6,0 г (78%) указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества. Т.пл.: 149-151°С; 1Н ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8.19 (б, 1Н), 6.45 (б, 1Н),
6.32 (к, 1Н), 5.02-4.96 (с, 2Н), 4.71 (φ 1Н), 4.53 (к, 2Н), 4.50-4.23 (с, 2Н), 3.31-3.25 (с, 2Н), 2.33 (к, 3Н), 1.51 (б, 3Н), 1.23 (к, 6Н); МС (АРП) 359 (МН+); [α]ο+18,9 (с 1,1, МеОН).
Примеры 65-74.
Соединения примеров 65-74 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 64.
Пример 65. (Я)-1-{4-[4-(4-Гидроксиметил6-метилпиримидин-2-ил) пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
он он
Ме
Т.пл.: 139-140°С: '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8.21 (б, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.37 (8, 1Н),
4.71 (т, 1Н), 4.54 (8, 2Н), 4.32 (б, 1Н), 4.02-3.93 (с, 4Н), 3.78-3.68 (с, 4Н), 3.65 (Ьг 8, 1Н), 2.34 (8, 3Н), 1.19 (б, 3Н); МС (Т8) 331 (МН+); [а]о +21,6 (с 2,0, МеОН).
Пример 66. 1Я-{4-[4-(4,6-Диметилпиримидин-2-ил)-3Я,58-диметилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Т.пл.: 141,5-142,5°С; Ή ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 8.17 (б, 1Н), 6.43 (б, 1Н), 6.28 (8, 1Н), 5.03-4.97 (с, 2Н), 4.70 (ф 1Н), 4.44-4.18 (с, 2Н), 3.32-3.20 (с, 2Н), 2.27 (8, 6Н), 1.50 (б, 3Н), 1.20 (б, 6Н); МС (АРО) 343 (МН+); [а]о +19,2 (с 1,1, МеОН).
Пример 67. 1Я-{4-[4-(4-Метоксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
'|| ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8.18 (б, 1Н),
6.55 (8, 1Н), 6.43 (б, 1Н), 5.02-4.93 (с, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 4.43-4.20 (с, 2Н), 4.36 (б, 1Н), 4.33 (8, 2Н), 3.46 (8, 3Н), 3.30-3.21 (с, 2Н), 2.34 (8, 3Н),
1.51 (б, 3Н), 1.20 (б, 6Н); МС (АРП) 373 (МН+); [а]о+16,0 (с 0,9, МеОН).
Пример 68. 1Я-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-3Я-метилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Ме
он '|| ЯМР (ϋϋα3, 400 МГц) δ 8.17 (б, 1Н),
6.36 (б, 1Н), 6.32 (8, 1Н), 4.98 (т, 1Н), 4.69 (ф
1Н), 4.58 (б!, 1Н), 4.51 (8, 2Н), 4.37-4.11 (с, 3Н),
3.62 (Ьг8, 1Н), 3.48-3.36 (с, 2Н), 3.18 (!б, 1Н),
2.31 (8, 3Н), 1.49 (б, 3Н), 1.17 (8, 3Н); МС (АРС1)
359 (МН+); [а]о -40,6 (с 1,0, МеОН).
Пример 69. 1Я-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метилпиримидин-2-ил)-38-диметилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Ме
ОН
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8.17 (б, 1Н),
6.36 (б, 1Н), 6.33 (8, 1Н). 4.99 (т, 1Н), 4.69 (ф 1Н), 4.58 (т, 1Н), 4.52 (8, 2Н), 4.40-4.11 (с, 3Н),
3.60 (Ьг 8, 1Н), 3.45-3.34 (с, 2Н), 3.19 (!б, 1Н),
2.32 (8, 3Н), 1.49 (б, 3Н), 1.16 (8, 3Н); МС (АРСЦ 359 (МН+); [а]о+68,1 (с 0,7, МеОН).
При мер я11 я12 к7 к6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
70 Н ОН 3К-Ме 58-Ме 331
71 Ме ОН 3К-Ме 58-Ме 231-232 345
72 РЕ ОН 3К-Ме 58-Ме 407
73 Ме этоксиметил 3К-Ме 58-Ме 387
74 Ме этоксиметил 2К-Ме 68-Ме 106-108 387
Пример 75. (Я)-5-[2-(1-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-1-метил-2-хиноксалин-2-ил1,2,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3он.
Стадия А. 3-Оксо-2-хиноксалин-2-ил1,2,3,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору 3-этилового эфира 1-третбутилового эфира 4-оксопиперидин-1,3дикарбоновой кислоты (500 мг, 1,84 ммоль; Те!гайебгоп 1994, 50, 515) в толуоле (10 мл) добавляли хиноксалин-2-ил-гидразин (295 мг, 1,85 ммоль; Не!егосус1е8 1985, 23, 2603). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (25^75% этилацетата/гексаны) с получением 600 мг (89%) соединения, указанного в заголовке примера 75, стадия А, в виде светло-оранжевого твердого вещества. 'Н ЯМР (СИС13, 250 МГц, 5:1 смесь таутомеров) δ 11.94 (Ьг8, 0.83Н), 10.16 (8, 0,17Н), 9,57 (8, 0,83Н), 8,13 (бб, 1Н), 7.91-7.69 (с, 3Н), 4.45 (8, 1,66Н), 4.33 (8, 0,34Н), 3.79-3.72 (с, 2Н), 2.82-
2.72 (с, 2Н), 1.52 (8, 9Н); МС (АРСЦ 368 (МН+).
Стадия В. 1-Метил-3-оксо-2-хиноксалин-2ил-1,2,3,4,6,7-гексагидропиразоло-[4,3-с]пири97 дин-5-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
К раствору 3-оксо-2-хиноксалин-2-ил-
1.2.3.4.6.7- гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного способом примера 75, стадия А, 250 мг, 0,68 ммоль) в диметилформамиде (2 мл) при 0°С с перемешиванием в атмосфере азота добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 41 мг, 1,02 ммоль). Через 10 мин добавляли йодметан (51 мкл, 0,82 ммоль). Смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 2 ч, гасили, добавляя насыщенный водный бикарбонат натрия, и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (40% этилацетата/гексаны) с получением 164 мг (63%) соединения, указанного в заголовке примера 75, стадия В, в виде желтой пены. !Н ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 9.71 (к, 1Н), 8,15 (άά, 1Н), 8,02 (т, 1Н), 7.80-7.70 (с, 2Н),
4.29 (к, 2Н), 4.14 (ΐ, 2Н), 3.79 (к, 3Н), 2.72-2.67 (с, 2Н), 1.50 (к, 9Н); МС (АРСЦ 382 (МН+).
Стадия С. 1-Метил-2-хиноксалин-2-ил-
1.2.4.5.6.7- гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3она гидрохлорид.
К раствору 1-метил-3-оксо-2-хиноксалин2-ил-1,2,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного способом примера 75, стадия В, 279 мг, 0,73 ммоль) в метаноле (6 мл) добавляли хлористый водород (5,85М в метаноле, 1,25 мл, 7,3 ммоль). Эту смесь нагревали при 60°С в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали с получением
249 мг (более 100%) соединения, указанного в заголовке примера 75, стадия С, в виде темнокрасного твердого вещества. 'Н ЯМР (СЭзОЭ,
250 МГц) δ 9.45 (к, 1Н), 8,13 (άά, 1Н), 8,05 (т, 1Н), 7.91-7.83 (с, 2Н), 4.05 (к, 2Н), 3.64 (ΐ, 2Н),
3.56 (к, 3Н), 3.12 (ΐ, 2Н); МС (АРП) 282 (МН+).
Стадия Ό. (Я)-1-[4-(1-Метил-3-оксо-2хиноксалин-2-ил-1,2,3,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К перемешиваемому раствору 1-метил-2хиноксалин-2-ил-1,2,4,5,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-3-она гидрохлорида (полученного способом примера 75, стадия С, 175 мг, 0,55 ммоль) и (Я)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил) этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 7, 126 мг, 0,55 ммоль) в изопропаноле (6 мл) добавляли триэтиламин (230 мкл, 1,66 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтро вали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (1,5% метанола/хлороформ) с получением 248 мг (95%) соединения, указанного в заголовке примера 75, стадия Ό, в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СОС13, 250 МГц) δ 9.70 (к, 1Н), 8,29 (ά, 1Н), 8,15 (άά, 1Н), 8,03 (т, 1Н), 7.82-7.70 (с, 2Н), 6.48 (ά, 1Н), 5.72 (ф 1Н), 4.36 (к, 2Н), 4.35-4.15 (с, 2Н), 3.42 (к, 3Н), 2.77-2.82 (с, 2Н); 2.43 (ΐ, 2Н), 1.79-1.60 (с, 2Н), 1.61 (ά, 3Н), 0.99 (ΐ, 3Н), МС (АРСЦ 474 (МН+).
Стадия Е. (Я)-5-[2-(1-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-1-метил-2-хиноксалин-2-ил1,2,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-3он.
К раствору (Я)-1-[4-(1-метил-3-оксо-2хиноксалин-2-ил-1,2,3,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом примера 75, стадия Ό, 248 мг, 0,52 ммоль) в смеси 5:2 метанол/тетрагидрофуран (7 мл) добавляли карбонат калия (218 мг, 1,57 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и упаривали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1,5 3% метанола/хлороформ) с получением 150 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 217-219°С (с разложением); !Н ЯМР (СПС13, 250 МГц) δ 9.66 (к, 1Н), 8,25 (ά, 1Н), 8,12 (άά, 1Н), 7.99 (т, 1Н),
7.68-7.78 (с, 2Н), 6.47 (ά, 1Н), 4.72 (ф 12Н), 4.32 (к, 2Н), 4.19-4.14 (с, 3Н), 3.41 (к, 3Н), 2.80 (ΐ, 2Н); 1.51 (ά, 3Н); МС (АРП) 404 (МН+); [α]ο +13,4(с 1,5, СНС13).
Примеры 76-77.
Соединения примеров 76-77 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 75.
При мер А Я33 В Т.пл. (°С) МС (МН+)
76 Ν-Ме бензотиазол- 2-ил СО 176-178 409
77 СО хиноксалин- 2-ил Ν-Ме 201-204(разл.) 404
Пример 78.
(Я)-6-Хлор-1'-[2-(1-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он.
100
Стадия А. 6-Хлорспиро[хроман-2,4'пиперидин]-4-она гидрохлорид.
К раствору 1'-бензил-6-хлорспиро[хроман2,4'-пиперидин]-4-она (300 мг, 0,88 ммоль, Скет. Ркагт. Ви11. 1981, 29, 3494) в ацетоне (5 мл) при 0°С добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,29 мл, 2,64 ммоль). Эту смесь нагревали до комнатной температуры, перемешивали в течение ночи и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (10^20% этилацетата/гексаны) с получением промежуточного карбамата, который кипятили с обратным холодильником в метаноле (3 мл) в течение 1 ч. После упаривания реакционной смеси получили 149 мг (59%) соединения, указанного в заголовке примера 78, стадия А, в виде бесцветного твердого вещества. 'Н ЯМР (СБ3,ОБ. 250 МГц) δ 7.77 (б, 1Н), 7.58 (бб, 1Н), 7.15 (б, 1Н),
3.33 (скрытый, 4Н), 2.90 (8, 2Н), 2.46-2.20 (с, 2Н), 2.04-1.81 (с, 2Н); МС (АРС1) 252, 254 (МН+).
Стадия В. (К)-1'-[2-(1-Бутирилоксиэтил) пиримидин-4-ил]-6-хлорспиро[хроман-2,4'пиперидин]-4-он.
К раствору 6-хлорспиро[хроман-2,4'пиперидин]-4-она гидрохлорида (полученного способом примера 78, стадия А, 175 мг, 0,61 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляли (К)-1(4-хлорпиримидин-2-ил)-этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 160 мг, 0,70 ммоль), а затем триэтиламин (0,29 мл, 2,1 ммоль). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1,5 ч, концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (1% метанола/хлороформ) с получением 270 мг (100%) соединения, указанного в заголовке примера 78, стадия В, в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.19 (б, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.44 (бб, 1Н), 6.97 (б, 1Н),
6.37 (б, 1Н), 5.64 (ф 1Н), 4.18 (арр 8, 2Н), 3.34 (ΐ, 2Н), 2.72 (8, 2Н), 2.37 (ΐ, 2Н), 2.10 (б, 2Н); 1.71-
1.60 (с, 4Н), 1.55 (б, 3Н), 0.94 (ΐ, 3Н), МС (АРС1) 444, 446 (МН+).
Стадия С. (К)-6-Хлор-1'-[2-(1-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]спиро[хроман-2,4'-пиперидин]-4-он.
Смесь (К)-1'- [2-( 1 -бутирилоксиэтил) пиримидин-4-ил]-6-хлорспиро [хроман-2,4'пиперидин]-4-она (полученного способом примера 78, стадия В, 270 мг, 0,61 ммоль) и гидрата гидроксида лития (80 мг, 1,83 ммоль) в смеси 3:1:1 тетрагидрофуран/метанол/вода (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Органические растворители выпаривали, и остаток экстрагировали хлороформом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (этилацетат) с получением 41 мг (18%) указанного в заголовке соединения в виде красноватой пены. 1Н ЯМР (СБС13, 300
МГц) δ 8.19 (б, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 7.44 (бб, 1Н),
6.96 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 4.65 (ф 1Н), 4.20 (арр 8, 2Н), 3.42-3.32 (с, 2Н), 2.73 (8, 2Н), 2.14 (б, 2Н),
1.67 (ϊ6, 2Н), 1.48 (б, 3Н), МС (АРС1) 374, 376 (МН+); [α]ο+12,6 (с 0,5, МеОН).
Примеры 79-85.
Соединения примеров 79-85 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 78.
При мер К36 К37 ϋ Т.пл. (°С) МС (МН+)
79 6-Рк Н СН2 402
80 6-Рк Н СНОН 418
81 6-Рк Н СО 416
82 6-ОМе Н СО 156,5-157,5 370
83 7-Вг Н СО 418,420
84 5-С1 6-С1 СО 408,410
85 6-ОМе 7-ОМе СО 400
Пример 86. (К)-1-[4-(2-Метил-4-фенил-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,4-б]пиримидин-7-ил) пиримидин-2-ил] этанол.
тетрагидро-3Н-пиридо [3,4-б]пиримидин-4-он.
Раствор этилата натрия в этаноле готовили, добавляя металлический натрий (5,7 г, 247 ммоль) к абсолютному этанолу (141 мл). После того, как металлический натрий полностью растворился, добавляли этил-1-бензил-3-оксо-4пиперидинкарбоксилата гидрохлорид (21 г, 70,5 ммоль), а затем ацетамидина гидрохлорид (13,3 г, 141 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток растворяли в минимальном количестве воды и доводили рН до приблизительно 7 ледяной уксусной кислотой. Полученный желтый осадок отфильтровывали, промывали водой (3х), сушили на воздухе в течение 2 ч, затем сушили под вакуумом в течение ночи с получением 17,1 г (95%) соединения, указанного в заголовке примера 86, стадия А, в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СБС13, 250 МГц) 7.35-7.25 (с, 5Н), 3.70 (8, 2Н), 3.42 (8, 2Н), 2.73-2.64 (с, 2Н), 2.64-2.60 (с, 2Н), 2.41 (8, 3Н); МС (АРС1) 256 (МН+).
Стадия В. 7-Бензил-4-хлор-2-метил-5,8дигидро-6Н-пиридо [3,4-б]пиримидин.
7-Бензил-2-метил-5,6,7,8-тетрагидро-3Нпиридо[3,4-б]пиримидин-4-он (полученный способом примера 86, стадия А, 17,1 г, 67,0 ммоль) суспендировали в оксихлориде фосфора
101
102 (66 мл, 335 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, упаривали, затем разгоняли с толуолом. Остаток осторожно разбавляли смесью лед/вода/ хлороформ, и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали хлороформом (3х), и объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1х) и водой (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением соединения, указанного в заголовке примера 86, стадия В, в виде коричневого масла, которое использовали без очистки на следующей стадии. 'Η ЯМР (СЭС13, 250 МГц) 7.36-7.23 (с, 5Н), 3.73 (к, 2Н), 3.63 (к, 2Н), 2.63 (арр к, 4Η), 2.36 (к, 3Η); МС (АРСЦ 274, 276 (МН+).
Стадия С. 7-Бензил-2-метил-4-фенил-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин.
К суспензии 1,4-дифенилфосфинобутана (1,43 г, 3,35 ммоль) в толуоле (50 мл) добавляли бис(бензонитрил)палладия(П) хлорид (1,28 г, 3,35 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 25 мин при комнатной температуре, затем ее добавляли к суспензии 7-бензил-4-хлор-2метил-5,8-дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидина (полученного способом примера 86, стадия В, 67,0 ммоль, задано) и фенилбороновой кислоты (10,6 г, 87,1 ммоль) в смеси абсолютного этанола (40 мл), толуола (175 мл) и 2н. водного карбоната натрия (33,5 мл). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение
6.5 ч, охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение примерно 2,5 сут., затем фильтровали через слой целита. Фильтрат концентрировали, и остаток разбавляли водой и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (45^50% этилацетата/гексаны) с получением
16.5 г (78%, за 2 стадии) соединения, указанного в заголовке примера 86, стадия С, в виде желтого масла. Ή ЯМР (СЭС13, 250 МГц) 7.57-7.54 (с, 2Н), 7.48-7.24 (с, 8Н), 3.71 (арр к, 4Η), 2.85 (ΐ, 2Η), 2.71-2.67 (с, 2Η), 2.69 (к, 3Η); МС (АРСЦ 316 (МИ4).
Стадия Ό. 2-Метил-4-фенил-5,8-дигидро6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин.
7-Бензил-2-метил-4-фенил-5,8-дигидро6Н-пиридо[3,4-б]пиримидина гидрохлорид образовывался ίη кйи при добавлении хлористого водорода (1,9 М в метаноле, 31,1 мл, 51,1 ммоль) к раствору 7-бензил-2-метил-4-фенил5,8-дигидро -6Н-пиридо [3,4-б] пиримидина (по лученного способом примера 86, стадия С, 16,5 г, 52,2 ммоль) в метаноле (75 мл). После 10минутного перемешивания при комнатной температуре образовывался осадок, после чего добавляли еще аликвоту метанола (100 мл) с получением гомогенного раствора. К этой смеси добавляли суспензию 10% палладия на углероде (3,3 г, 20 масс.%) в метаноле, а затем формиат аммония (16,5 г, 261 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Се1йе. Фильтрат упаривали, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (3% метанола/хлороформ + 1% гидроксид аммония) с получением 6,7 г (57%) соединения, указанного в заголовке примера 86, стадия Ό, в виде не совсем белого твердого вещества и 2,4 г (19%) 7 -формил-2-метил-4-фенил-5,8-дигидро 6Н-пиридо [3,4-б] пиримидина в виде желтой смолы. После обработки 7формильного побочного продукта метанольным хлористым водородом при комнатной температуре в течение ночи, а затем водой и колоночной хроматографией, получили дополнительно 1,4 г (12%) соединения, указанного в заголовке примера 86, стадия Ό. 'Η ЯМР (СЭС13, 250 МГц) 7.55-7.40 (с, 5Н), 4.09 (к, 2Н), 3.05 (ΐ, 2Н), 2.75 (ΐ, 2Η), 2.79 (к, 3Η); МС (АРСЦ 226 (МЫ4).
Стадия Е. (Я)-1-[4-(2-Метил-4-фенил-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору 2-метил-4-фенил-5,8-дигидро6Н-пиридо[3,4-б]пиримидина (полученного способом примера 86, стадия Ό, 6,8 г, 30,0 ммоль) в изопропаноле (125 мл) добавляли (Я)1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 6,8 г, 30 ммоль), а затем триэтиламин (12,5 мл, 89,9 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 8 ч, охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (2% метанола/этилацетат) с получением 11,0 г (88%) соединения, указанного в заголовке примера 86, стадия Е, в виде желтого масла. '11 ЯМР (СЭС13, 250 МГц) 8.28 (б, 1Н), 7.62-7.40 (с, 5Н), 6.45 (б, 1Η), 5.69 (φ 1Η),
4.78 (к, 2Η), 3.93 (арр к, 2Η), 2.95 (ΐ, 2Η), 2.77 (к, 3Η); 2.40 (ΐ, 2Η), 1.77-1.63 (с, 2Η), 1.60 (б, 3Η), 0.98 (ΐ, 3Η), МС (АРСЦ 418 (МН+).
Стадия Б. (Я)-1-[4-{2-Метил-4-фенил-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-ил) пиримидин-2-ил]этанол.
К раствору (Я)-1-[4-(2-метил-4-фенил-5,8дигидро-6Н-пиридо[3,4-б]пиримидин-7-ил) пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом примера 86, стадия Е, 11,0 г, 26,4 ммоль) в диоксане (13 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (22 мл, 264 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, охлаждали до
103
104
0°С, нейтрализовали путем медленного добавления 6н. водного гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (2^5% метанола/этилацетат) с получением масла, из которого после растирания с гексанами получили 8,0 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 114116°С; '11 ЯМР (СБзОБ, 250 МГц) 8.26 (б, 1Н), 7.62-7.47 (с, 5Н), 6.52 (б, 1Η), 4.79 (5, 2Η), 4.66 (μ, 1Η), 4.24 (Ьг 5, 1Η), 3.90-3.80 (с, 2Η), 2.95 (ί, 2Η), 2.70 (5, 3Η); 1.49 (б, 3Η); МС (АРП) 348 (МН+), [α]ο +15,6 (с 1,0, МеОН).
Примеры 87-100.
Соединения примеров 87-100 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 86.
При- мер Я29 Я28 Т.пл. (°С) МС (МН+)
87 Н РЬ 72-74 334
88 РЬ Η 334
89 РЬ Εί 362
90 РЬ ΝΗ2 225-228 (разл.) 349
91 РЬ РЬ 73-75 410
92 РЬ 4-пиридил 411
93 (4-ОМс)РЬ Ме 62-64 378
94 (4-Р)РЬ Ме 55-58 366
95 (4-С1)РЬ Η 368,370
96 ОМе Ме 302
97 ОРЬ Мс 156-158 364
98 8РЬ Мс 103-105 380
99 Ν-индолил Мс 128-131 389
100 NМс2 Εί 329
Пример 101. {4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1ил}(2-фенил-7,8-дигидро-5Н-пиридо[4,3-б] пиримидин-6-ил]метанон.
Стадия А. 4-Оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Смесь гидрохлорида моногидрата 4пиперидона (9,22 г, 60 ммоль) и ди-третбутилдикарбоната (10,9 г, 50 ммоль) в смеси 1:1 дихлорметан/насыщенный водный бикарбонат натрия (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15,5 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты промывали 1н. водной фосфорной кислотой (3х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 10,0 г (100%) соединения, указанного в заголовке примера 101, стадия А, в виде белого твердого вещества. 1Η ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 3.70 (ί, 4Η), 2.42 (ί, 4Η), 1.47 (5, 9Η).
Стадия В. 3-Диметиламинометилен-4оксопиперидин-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
К раствору 4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного способом примера 101, стадия А, 4,0 г, 20,0 ммоль) в диметилформамиде (40 мл) добавляли трет-бутоксибис(диметиламино)метан (4,35 мл, 22 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 15 ч, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (5х). Объединенные органические экстракты промывали водой (3х) и рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 3,64 г (72%) соединения, указанного в заголовке примера 101, стадия В, в виде коричневого масла, которое было достаточно чистым, чтобы его перенести на следующую стадию. 1Η ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 7.47 (5, 1Η), 4.53 (5, 2Η), 3.58 (ί, 2Η), 3.09 (5, 6Н), 2.43 (ί, 2Η), 1.46 (5, 9Η); МС (АРП) 255 (МН+).
Стадия С. (2-Фенил-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3-6] пиримидин-6-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир.
Смесь 3 -диметиламинометилен-4-оксопиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (полученного способом примера 101, стадия В, 509 мг, 2,0 ммоль), гидрохлорида гидрата бензамидина (470 мг, 3,0 ммоль) и этилата натрия (1М в этаноле, 6,0 мл, 6,0 ммоль) в абсолютном этаноле (4 мл) нагревали с обратным холодильником в течение около 3 сут., охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали очищали колоночной флэш-хроматографией (Вю1аде Е1а5Ь 408™, 10 15% этилацетата/гексаны) с получением 304 мг (49%) соединения, указанного в заголовке примера 101, стадия С, в виде желтого масла. '11 ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.52 (5, 1Η), 8.40-8.38 (с, 2Η), 7.50-7.44 (с, 3Η), 4.62 (5, 2Η),
3.78 (ί, 2Η), 3.02 (ί, 2Η), 1.50 (5, 9Η); МС (АРП) 312 (МН+).
Стадия Ό. 2-фенил-7,8-дигидро-5Нпиридо[4,3-б] пиримидина гидрохлорид.
К раствору 2-фенил-7,8-дигидро-5Нпиридо [4,3-б]пиримидин-6-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного способом примера 101, стадия С, 304 мг, 0,98 ммоль) в этилацетате (2 мл) добавляли хлористый водород (2,5 М в этилацетате, 3,9 мл, 9,76 ммоль).
Эту смесь перемешивали при комнатной темпе105
106 ратуре в течение 16 ч и концентрировали с получением 256 мг (более 100%) соединения, указанного в заголовке примера 101, стадия Ό, в виде бледно-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СИ3ОП, 400 МГц) δ 8.75 (к, 1Н), 8.42-8.38 (с, 2Н), 7.51-7.45 (с, 3Н), 4.48 (к, 2Н), 3.68 (ΐ, 2Н), 3.35-3.25 (спрятан, 2Н); МС (АРО) 212 (МН+).
Стадия Е. 1К-[4-(4-Хлоркарбонил-3К,58диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору 1К-[4-(3К,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 3, 1,36 г, 4,44 ммоль) в дихлорметане (22 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (0,36 мл, 4,44 ммоль), а затем трифосген (883 мг, 2,97 ммоль). Эту смесь перемешивали с нагреванием до комнатной температуры в течение 1,5 ч и гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1^2% метанола/хлороформ) с получением 1,59 г (97%) соединения, указанного в заголовке примера 101, стадия Е, в виде коричневого масла. !Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 8.23 (б, 1Н), 6.39 (б, 1Н), 5.66 (φ 1Н), 4.54-4.47 (с, 2Н), 4.35 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 3.20 (б!, 2Н), 2.38 (ΐ, 2Н), 1.72-
1.62 (с, 2Н), 1.56 (б, 3Н), 1.31 (б, 3Н), 1.30 (б, 3Н), 0.95 (ΐ, 3Н), МС (АРП) 369, 371 (МН+).
Стадия Р. {4-[2-(1К-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2К,68-диметилпиперазин-1-ил} -(2фенил-7,8-дигидро -5Н-пиридо [4,3-б] пиримидин-6-ил] метанон.
Смесь 2-фенил-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3-б] пиримидина гидрохлорида (полученного способом примера 101, стадия Ό, 160 мг, 0,65 ммоль), 1К-[4-(4-хлоркарбонил-3К,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом примера 101, стадия Е, 200 мг, 0,54 ммоль) и триэтиламина (0,19 мл, 1,36 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение 3 ч, охлаждали до комнатной температуры в течение ночи и концентрировали. Остаток разбавляли смесью 4:1 метанол/вода (5 мл) и добавляли гидрат гидроксида лития (14 мг, 2,71 ммоль). Эту смесь перемешивали в течение 2,5 ч, концентрировали и распределяли между насыщенным водным бикарбонатом натрия и хлороформом. Слои разделяли, и водную фазу экстрагировали смесью 20% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (2^5% метанола/ хлороформ) с получением 183 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде белой пены.
!Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 8.56 (к, 1Н), 8.41-
8.39 (с, 2Н), 8.20 (б, 1Н), 7.50-7.46 (с, 3Н), 6.38 (б, 1Н), 4.71 (к, 2Н), 4.69 (т, 1Н), 4.28 (б, 1Н),
3.89 (ΐ, 2Н), 3.83 (б, 2Н), 3.60-3.56 (с, 2Н), 3.46-
3.39 (с, 2Н), 3.09 (ΐ, 2Н), 1.50 (б, 3Н), 1.18 (б, 6Н); МС (АРО) 212 (МН+); [α]ο+6,1 (с 1,8, СНС13).
Примеры 102-110.
Соединения примеров 102-110 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 101.
При мер К22 К21 К18 К19 Т.пл. (°С) МС (МН+)
102 хинолин-2- ил Н 3К-Ме 58-Ме 172-174,5 407
103 хинолин-3- ил Н 2К-Мс 68-Мс 407
104 хинолин-4- ил Н 3К-Мс 58-Мс 407
105 хинолин-6- ил Н 3К-Мс 58-Мс 407
106 пиридин- 3-илметил пиридин-3илметил 2К-Мс 68-Мс 462
При мер ЯК22К21 К18 К19 Т.пл. (°С) МС (МН+)
107 2-амино-7,8-дигид- ро-5Н-пиридо[4,3б]пиримидин-6-ил 2К-Ме 68-Ме 225-228 413
108 2-(1-гидрокси-1метилэтил)-7,8-дигидро-5Н-пиридо [4,3-б]пиримидин6-ил 2К-Ме 68-Ме 456
109 5,7-дигидродибензо[с,е]азепин-6-ил 2К-Ме 68-Ме 458
110 4-[2-(1К-гидроксиэтилпиримидин-4ил]-3К,58-диметилпиперазин-1-ил 3К-Ме 58-Ме 499
Пример 111. (Е)-1К-{4-[4-(2-Фенилэтенсульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил }
сульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилацетат.
К раствору (К)-1-[(4-пиперазин-1-ил) пиримидин-2-ил] этилацетата (полученного способом подготовительного примера 2, 0,25 г, 1,0 ммоль) и триэтиламина (0,10 г, 1,0 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) добавляли β-стиролсульфонилхлорид (0,21 г, 1,0 ммоль) при темпе10Ί
108 ратуре окружающей среды и иеремешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Экстракт сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с иолучением соединения, указанного в заголовке иримера 111, стадия А, в виде масла, 0,15 г (34%). !Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ
1.48 (б, 3Н), 2.15 (8, 3Н), 3.23 (т, 4Н), 3.84 (т, 4Н), 5.61 (ф 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 7.39-
7.52 (т, 6Н), 8.21 (б, 1Н); МС (Т8) 417 (МН+).
Стадия В. (Е)-1Я-{4-[4-(2-Фенилэтенсульфонил)иииеразин-1-ил]ииримидин-2-ил}этанол.
К раствору (Е)-1Я-{4-[4-(2-Фенилэтенсульфонил)иииеразин-1-ил]ииримидин-2-ил} этилацетата (иолученного сиособом иримера 111, стадия А, 0,14 г, 0,33 ммоль) в метаноле (1 мл) добавляли ири темиературе окружающей среды 6н. водный гидроксид калия (0,25 мл). После иеремешивания в течение 3 ч раствор разбавляли этилацетатом и иромывали дважды водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали с иолучением указанного в заголовке соединения, 0,09 г (69%).!Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1.48 (б, 3Н), 3.23 (т, 4Н),
3.84 (т, 4Н), 4.20 (Ьг 8, 1Н), 4.71 (ф 1Н), 6.40 (б, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 7.39-7.52 (т, 6Н), 8.21 (б, 1Н); Т.ил.: 68-70°С; МС (Т8) 375 (МН+); [а]с+20,9 (с 1,0, МеОН).
Примеры 112 и 113.
Соединения иримеров 112 и 113 иолучали из соответствующих исходных веществ сиособом, аналогичным сиособу иримера 111.
При мер Я18 Я19 Я17 Т.ил. (°С) МС (МН+)
112 (Я)-Ме (8)-Ме Изоироиилсульфонил 152-154 343
113 (Я)-Ме (8)-Ме 1-метил-1Нимидазол-4-илсульфонил 157-158 381
Пример 114. 1Я-{4-[5-(4-Бромбензолсульфонил)-2Я,58-диазабицикло[2.2.1]геит-2ил] ииримидин-2-ил } этанол.
Стадия А. 1Я-[4-(2Я,58-Диазабицикло [2.2.1] геит-2-ил)ииримидин-2-ил] этилбутират.
К сусиензии 2,5-диазабицикло [2.2.1] геитана дигидробромида (7,57 г, 88,0 ммоль; Зуп!йе818 1990, 10, 925) в дихлорметане (90 мл) добавляли 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (13,7 г, 90 ммоль) и иеремешивали до гомогенного состояния. Добавляли раствор (Я)-1-(4-хлорииримидин-2-ил)этилбутирата (иолученного сиособом иодготовительного иримера 7, 10,2 г, 45 ммоль) в дихлорметане (10 мл) и иеремешивали ири темиературе дефлегмации в течение 14 ч. Смесь фильтровали и иромывали насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с иолучением неочищенного иродукта, который очищали флэш-хроматографией (9:15^1 дихлорметан/метанол) с иолучением соединения, указанного в заголовке иримера 114, стадия А, в виде масла, 6,75 г (51%). !Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 0.92 (ΐ, 3Н), 1.54 (б, 3Н), 1.68-1.78 (т, 5Н), 2.68 (ΐ, 2Н), 3.38 (т, 1Н), 3.76 (т, 3Н), 4.42 (т, 1Н), 5.35 (ф 1Н), 6.16 (б, 1Н), 8.12 (б, 1Н); МС (С1) 291 (МН+).
Стадия В. 1Я-{4-[5-(4-Бромбензолсульфонил)-2Я,58-диазабицикло [2.2.1] геит-2-ил)ииримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 1Я-[4-(2Я,58-диазабицикло [2.2.1] геит-2-ил)ииримидин-2-ил] этилбутирата (иолученного сиособом иримера 114, стадия А, 0,58 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,22 г, 2,2 ммоль) в хлороформе (10 мл) добавляли 4бромбензолсульфонилхлорид (0,56 г, 2,2 ммоль) и иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 16 ч. Смесь иромывали один раз водой, один раз рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали с иолучением соединения, указанного в заголовке иримера 114, стадия В, в виде ирозрачного масла, 0,92 г (90%). 1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 0.92 (ΐ, 3Н), 1.54 (б, 3Н),
1.68-1.78 (т, 5Н), 2.68 (ΐ, 2Н), 3.25 (т, 1Н), 3.46 (т, 3Н), 4.28 (т, 1Н), 5.25 (ф 1Н), 6.16 (б, 1Н), 7.58-7.64 (т, 4Н), 8.12 (б, 1Н); МС (С1) 510 (МН+).
Стадия С. 1Я-{4-[5-(4-Бромбензолсульфонил)-2Я,58-диазабицикло [2.2.1] геит-2-ил)ииримидин-2-ил } этанол.
К раствору 1Я-{4-[5-(4-бромбензолсульфонил)-(2Я,58-диазабицикло [2.2.1] геит-2-ил)ииримидин-2-ил]этилбутирата (иолученного сиособом иримера 114, стадия В, 0,85 г, 1,6 ммоль) в смеси 2:1 тетрагидрофуран:метанол (10 мл) добавляли ири темиературе окружающей среды 6н. водный гидроксид калия (1 мл). После иеремешивания в течение 6 ч раствор разбавляли дихлорметаном и иромывали дважды водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали до вязкого масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с иолучением указанного в заголовке соединения в виде белой иены, 0,49 г
109
110 (66%). ΊI ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.54 (б, 3Н),
1.68 (т, 2Н), 1.78 (т, 1Н), 3.25 (т, 1Н), 3.46 (т, 3Н), 4.28 (т, 1Н), 4.78 (ф 1Н), 6.16 (б, 1Н), 7.64 (т, 4Н), 8.12 (б, 1Н); Т.пл.: 83-88°С; МС (С1) 440 (МН+).[а]с -49,2 (с 1,0, МеОН).
Примеры 115-120.
Соединения примеров 115-120 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 114.
но
При мер В17 Т.пл. (°С) МС (МН+)
115 4-хлорфенилсульфонил 83-88 395,397
116 4-тиенилсульфонил 84-86 367
117 2-(5-хлортиенил) сульфонил 62-64 401,403
118 4-карбоксамидоилфенилсульфонил 148-151 404
119 4-(трет-бутилфенил) сульфонил 72-75 417
120 Ν,Ν-диметилсульфамоил 110-111 328
Пример 121. {4-[4-(Пирролидин-1-сульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } метанол.
Стадия А. 2-Метоксиметил-4-[4-(пирролидин-1-сульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидин.
К раствору 2-метоксиметил-4-пиперазин-1илпиримидина (полученного способом подготовительного примера 1, 2,08 г, 10 ммоль) и триэтиламина (1,01 г, 10 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли Ν-пирролидинсульфонилхлорид (1,69 г, 10 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 3 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли этилацетатом и дважды промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэшхроматографией (95:5 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 121, стадия А, в виде прозрачного масла, 3,24 г (93%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ
1.81-1.85 (т, 4Н), 3.12-3.18 (т, 8Н), 3.59 (8, 3Н),
3.81 (т, 4Н), 4.43 (8, 2Н), 6.71 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н); МС (Т8) 342 (МН+).
Стадия В. {4-[4-(Пирролидин-1-сульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } метанол.
К раствору 2-метоксиметил-4-[4-(пирролидин-1-сульфонил)пиперазин-1-ил] пиримидина (полученного способом примера 121, стадия А, 3,1 г, 9,4 ммоль) в дихлорметане (47 мл) добавляли трибромид бора (1М в дихлорметане, 19 мл, 18,7 ммоль) при 0°С, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь дважды промывали насыщенным вод ным бикарбонатом натрия, и органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением масла, которое кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 2,43 г (77%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.82 (т, 4Н), 3.15 (т, 8Н), 3.81 (т, 4Н),
4.35 (б, 2Н), 4.83 (ΐ, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н); Т.пл.: 128-131°С; МС (С1) 328 (МН+).
Примеры 122-125.
Соединения примеров 122-125 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 121.
к’ \ /Ч
При мер В1 В17 Т.пл. (°С) МС (МН+)
122 СН2ОН 2,5-диметилпирролидин-1-илсульфонил 128-131 356
123 СН2ОН пиперидин-1илсульфонил 141-142 342
124 (В)-СН(Ме)ОН азабицикло[3.2.1] октан-8илсульфонил 111-112 382
125 (В)-СН(Ме)ОН азабицикло[3.2.1] октан-3-ок-8илсульфонил 113-114 396
Пример 126. (Е)-1-{4-[2-(1В-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил }2-метил3-фенилпропенон.
Стадия А. (Е)-1В-{4-[4-(2-Метил-3-фенилакрилоил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил} этилацетат.
К раствору (В)-1-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этилацетата (полученного способом подготовительного примера 2, 0,54 г, 2,1 ммоль) и α-метилкоричной кислоты (0,34 г, 2,1 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли 1гидроксибензотриазол (0,50 г, 3,6 ммоль), а затем 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,45 г, 2,4 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 48 ч. Смесь промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и этот фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 126, стадия А, в виде прозрачного вязкого масла, 0,53 г (63%). Ίί ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1.51 (б, 3Н),
2.14 (8, 3Н), 2.18 (8, 3Н), 3.75 (т, 8Н), 5.68 (ф 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.59 (8, 1Н), 7.25-7.43 (т, 5Н),
111
112
8.23 (б, 1Н); МС (С1) 395 (МН+); [α]ο+38,6 (с 1,0, МеОН).
Стадия В. (Е)-1-{4-[2-(1В-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил}-2-метил-3фенилпропенон.
К раствору (Е)-1В-{4-[4-(2-метил-3-фенилакрилоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил} этилацетата (полученного способом примера 126, стадия А, 0,51 г, 1,3 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды 6н. водный гидроксид калия (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч этот раствор разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,25 г (55%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.51 (б, 3Н), 2.14 (к, 3Н), 3.75 (т, 8Н), 4.22 (Ьг к, 1Н), 4.71 (φ 1Н), 6.41 (б, 1Н), 6.59 (к, 1Н), 7.25-7.43 (т, 5Н), 8.23 (б, 1Н); Т.пл.: 119121°С; МС (С1) 353 (МН+); [αβ+16,0 (с 1,0, МеОН).
Примеры 127-129.
Соединения примеров 127-129 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 126.
Пример Аг1 к6 В7 Т.пл. (°С) МС (МН+)
127 тиен-2-ил Н Н 104-106 345
128 тиен-2-ил (В)-Ме (8)-Ме 69-73 373
но
Пример Аг2 Т.пл. (°С) МС (МН+)
129 4-(ортотолилкарбамоил)фенил 98-103 446
Пример 130. (Е)-3-Бензофуран-2-ил-1-{4[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68диметилпиперазин-1-ил } пропенон.
ченного способом подготовительного примера 3, 0,79 г, 2,6 ммоль) и триэтиламина (0,26 г, 2,6 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли (Е)-3бензофуран-2-ил-акрилоилхлорид (0,54 г, 2,6 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, а затем при температуре дефлегмации в течение 2,5 ч. Смесь последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хромато-графией (9:1 дихлорметан/метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 130, стадия А, в виде вязкого масла, 0,79 г (54%). Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0.95 (ΐ, 3Н), 1.40 (б, 6Н), 1.56 (б, 3Н),
1.67 (ф 2Н), 2.38 (!, 2Н), 3.25 (б, 2Н), 4.33 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 5.66 (ф 1Н), 5.95 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.14-7.37 (т, 5Н), 8.06 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); МС (С1) 477 (МН+); [αβ+49,1 (с 1,0, МеОН).
Стадия В. (Е)-3-Бензофуран-2-ил-1-{4-[2(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68диметилпиперазин-1-ил}пропенон.
К раствору (Е)-1В-{4-[4-(3-бензофуран-2илакрилоил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутирата (полученного способом примера 130, стадия А, 0,51 г, 1,1 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли при температуре окружающей среды 6н водный гидроксид калия (1 мл). После перемешивания в течение 1 ч раствор разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,49 г (75%). 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.40 (б, 6Н), 1.56 (б, 3Н),
3.25 (б, 2Н), 4.33 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 4.68 (ф 1Н), 5.95 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.14-7.37 (т, 5Н), 8.06 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); Т.пл.: 80-82°С; МС (С1) 407 (МН+); [αβ+17,7 (с 1,0, МеОН).
Пример 131. Циклогексил-{4-[2-(1Вгидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил}метанон.
Стадия А. (Е)-1В-{4-[4-(3-Бензофуран-2илакрилоил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 1В-[4-(3В,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полуСтадия А. 1В-[4-(4-Циклогексанкарбонил3В,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2ил]этилбутират.
К раствору 1В-[4-(3В,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом подготовительного примера
3, 306 мг, 1,0 ммоль) и триэтиламина (230 мг,
1,2 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли при комнатной температуре циклогексанкарбонилхлорид (161 мг, 1,1 ммоль). Через 1 ч смесь
113
114 промывали водой, и дихлорметановый слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке примера 131, стадия А, в виде масла, 388 мг (94%). 'Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0.94 (!, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.54 (б, 3Н), 1.5-1.83 (т, 12Н), 2.44 (т, 3Н), 3.2-
3.3 (т, 2Н), 4.4-4.6 (т, 4Н), 5.52 (ф 1Н), 6.44 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); МС (С1) 417 (МН+).
Стадия В. Циклогексил-{4-[2-{1Вгидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,63-диметилпиперазин-1-ил}метанон.
К раствору 1В-[4-(4-циклогексанкарбонил3В,53-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом примера 131, стадия А, 375 мг, 9,0 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 6н. водный гидроксид калия (0,5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали, разбавляли водой и экстрагировали в дихлорметан. Экстракт промывали дважды водой, сушили над сульфатом магния и упаривали до масла. Неочищенный продукт кристаллизовали из этилового эфира с получением указанного в заголовке соединения, 106 мг (34%). !Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1.2-
1.4 (т, 6Н), 1.55 (б, 3Н), 1.6-1.8 (т, 10Н), 2.46 (т, 1Н), 3.2-3.3 (т, 2Н), 4.2-4.6 (т, 4Н), 4.78 (ф 1Н), 6.43 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); Т.пл.: 174-175°С; МС (С1) 347 (МН+); [а]о+18,4 (с 1,0, МеОН).
Пример 132. Фуро[3,2-с]пиридин-2-ил-{4[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,63диметилпиперазин-1-ил}метанон.
Ме
Стадия А. 7-Хлорфуро[3,2-с]пиридин-2карбоновая кислота.
К раствору н-бутиллития (2,5М в гексанах, 17 мл, 42,6 ммоль) в безводном этиловом эфире (90 мл) добавляли по каплям раствор 4хлорфуро[3,2-с]пиридина (5,81 г, 37,8 ммоль; 1. Не!егосус1. СНет. 1975, 12, 705) в этиловом эфире (85 мл) при -78°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение 1,5 ч при -65°С, выливали на сухой лед (100 см3), нагревали до температуры окружающей среды и гасили в воде. Отделенный органический слой экстрагировали один раз водой, и объединенные водные слои подкисляли до рН 2 концентрированной соляной кислотой с получением соединения, указанного в заголовке примера 132, стадия А, в виде белого твердого вещества, 3,33 г (45%)?Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 7.69 (к, 1Н),
7.85 (б, 1Н), 8.42 (б, 1Н); Т.пл.:233-235°С (разл.); МС (С1) 153 (МН+ - СО2).
Стадия В. Хлорангидрид 7-хлорфуро[3,2с]пиридин-2-карбоновой кислоты.
7-Хлорфуро[3,2-с]пиридин-2-карбоновую кислоту (полученную способом примера 132, стадия А, 8,94 г, 45,2 ммоль) объединяли с тионилхлоридом (30 мл) и карбонатом натрия (9,59 г, 90,5 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь разбавляли дихлорметаном и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением соединения, указанного в заголовке примера 132, стадия В, в виде оранжевого масла, 9,19 г (94%). Этот хлорангидрид непосредственно использовали без дополнительной очистки.
Стадия С. 1В-{4-[4-(4-Хлорфуро[3,2-с] пиридин-2-карбонил)-3В,53-диметилпиперазин-
1- ил]пиримидин-2-ил}этилбутират.
К раствору 1В-[4-(3В,53-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 3, 13,04 г, 42,5 ммоль) и триэтиламина (8,61 г, 85,1 ммоль) в дихлорметане (90 мл) добавляли хлорангидрид 7-хлорфуро[3,2-с]пиридин-2карбоновой кислоты (полученной способом примера 132, стадия В, 9,1 г, 84,0 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэшхроматографией (9:1 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 132, стадия С, в виде вязкого масла,
18,9 г (91%). ΊI ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0,95 (!, 3Н), 1.40 (б, 6Н), 1.56 (б, 3Н), 1.67 (т, 2Н), 2.38 (!, 2Н), 3.25 (б, 2Н), 4.33 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н),
5.66 (φ 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.33 (к, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), 8,35 (б, 1Н); МС (С1) 487 (МН+); [а]с+33,3 (с 1,0, МеОН).
Стадия Ό. 1В-{4-[4-(Фуро[3,2-с]пиридин-
2- карбонил)-3В,53-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 1В-{4-[4-(4-хлорфуро[3,2-с] пиридин-2-карбонил)-3В,53-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этилбутирата (полученного способом примера 132, стадия С, 18,6 г, 38,4 ммоль) в этаноле (160 мл) добавляли карбонат натрия (4,07 г, 38,4 ммоль) и 10% палладий на углероде (6,10 г, 33 мас.%). Эту смесь гидрировали при давлении водорода 50 фунт/кв.дюйм (344,75 кПа) в течение 6 ч, используя аппарат Парра. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 132, стадия Ό, в виде желтого масла, 14,2 г (82%).Ή ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0,95 (!, 3Н), 1.40 (б, 6Н), 1.56 (б, 3Н),
1.67 (ф 2Н), 2.38 (!, 2Н), 3.25 (б, 2Н), 4.33 (т, 2Н), 4.75 (т, 2Н), 5.68 (д, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.37
115
116 (к, 1Н), 7.48 (ά, 1Н), 8.22 (ά, 1Н), 9,04 (к, 1Н); МС (С1) 452 (МН+); [α]Β+36,7 (с 1,0, МеОН).
Стадия Е. Фуро[3,2-с]пиридин-2-ил-(4-[2(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2Я,68диметилпиперазин-1-ил}метанон.
1Я-{4-[4-(Фуро[3,2-с]пиридин-2-карбонил)-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этилбутират (полученный способом примера 132, стадия Ό, 5,48 г, 12,1 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислоты (15 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь вливали в холодный 6М водный гидрокси натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Органические экстракты промывали один раз водой, сушили над сульфатом натрия и упаривали до пены, которую кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 3,33 г (72%)?Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1.43 (ά, 6Н),
1.52 (ά, 3Н), 3.37 (т, 2Н), 4.38 (т, 2Н), 4.71 (ф 1Н), 4.83 (т, 2Н), 6.43 (ά, 1Н), 7.38 (к, 1Н), 7.47 (т, 1Н), 8.22 (т, 1Н), 8.54 (ά, 1Н), 8.58 (ά, 1Н), 9,04 (к, 1Н); Т.пл.: 142-143°С; МС (С1) 382 (МН+); [α]ο+15,9 (с 1.0, МеОН).
Пример 133. {4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1ил}-(4-пирролидин-1-илфуро [3,2-с] пиридин-2ил)метанон.
Раствор 1Я-{4-[4-(4-хлорфуро[3,2-с] пиридин-2-карбонил)-3Я,58-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутирата (полученного способом примера 132, стадия С, 0,046 г, 0,11 ммоль) в пирролидине (0,037 мл, 0,44 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 14 ч и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде желтоватокоричневого твердого вещества, 0,04 г (80%). 1Н ЯМР (СБС1з, 300 МГц) δ 1.43 (ά, 6Н), 1.53 (ά, 3Н), 2.08 (т, 4Н), 3.43 (т, 2Н), 3.77 (т, 4Н), 4.43 (т, 2Н), 4.71 (ф 1Н), 4.92 (т, 2Н), 6.43 (ά, 1Н), 6.70 (ά, 1Н), 7.60 (к, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 8.23 (ά, 1Н); МС (С1) 451 (МН+).
Примеры 134-158.
Соединения примеров 140 и 142-158 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 131. Соединение примера 141 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 133.
При мер Я17 Я18 Я19 Т.пл. (°С) МС (МН+)
134 циклопропилкарбонил 2К-Ме 68-Ме 110-111 305
135 циклобутилкарбонил 2К-Ме 68-Ме 134-135 319
136 циклопентилкарбонил 2К-Ме 68-Ме 199-200 333
137 трет-бутилкарбонил 2К-Ме 68-Ме 168-169 321
При мер Аг2 Я18 Я19 Т.пл. (°С) МС (МН+)
138 Бензофуран-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 124-126 381
139 Фуро[3,2-с]пиридин-2-ил Н Н 55-65 354
140 Фуро[3,2-с]пиридин-2-ил 3Я-Ме 58-Ме 382
141 Морфолин-4-илфуро[3,2-с]пиридин-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 467
142 фуро[2,3-с]пиридин-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 129-131 382
143 5-хлорбензофуран- 2-ил Н Н 387,389
144 5-хлорбензофуран- 2-ил 3Я-Ме 58-Ме 114-116 415,417
145 5,7-дихлорбензофу- ран-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 136-137 450,452
146 5,7-дихлорбензофу- ран-2-ил 3Я-Ме 58-Ме 152-153 450,452
147 5-нитробензофуран-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 153-154 426
148 5,7-диметилбензо- фуран-2-ил 3Я-Ме 58-Ме 134-136 409
149 5-метоксибензофу- ран-2-ил 3Я-Ме 58-Ме 137-138 411
150 5-метоксибензофу- ран-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 118-119 411
151 имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил Н Н 149-150 353
152 имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил 3Я-Ме 58-Ме 171-173 381
153 имидазо [1,2-а]пиридин-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 147-149 381
154 6-хлоримидазо[1,2- Ь]пиридазин-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 76-84 416,418
155 6-метилимидазо [1,2-а]пиридин-2- ил 3Я-Ме 58-Ме 164-165 395
156 бензоксазол-2-ил 2Я-Ме 68-Ме 126-127 382
157 4-цианофенил 2Я-Ме 68-Ме 90-100 366
158 6-гидроксипиридазин-3-ил 2Я-Ме 68-Ме 359
117
118
Пример 159. 1-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1ил}-2-(6-метилпиридин-3-илокси)этанон.
Стадия А. 1Я-[4-(4-Хлорацетил-3Я,53диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору 1Я-[4-(3Я,53-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 3, 9,69 г, 31,3 ммоль) и триэтиламина (4,74 г, 46,9 ммоль) в хлороформе (150 мл) добавляли по каплям хлорацетилхлорид (3,00 мл, 37,6 ммоль) при 0°С, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч в атмосфере азота. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, и органический слой сушили над сульфатом натрия, обрабатывали активированным углем и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 159, стадия А, в виде масла, 8,98 г (75%). Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0.96 (б, 3Н), 1.32 (б, 6Н), 1.59 (б, 3Н), 1.71 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 3.28 (т, 2Н), 4.28 (к, 2Н), 4.35 (т, 4Н), 5.68 (у, 1Н), 6.41 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н); МС (С1) 383,385 (МН+).
Стадия В. 1Я-(4-{3Я,53-Диметил-4-[(6метилпиридин-3-илокси)ацетил]пиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этилбутират.
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 0,05 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) добавляли раствор 6-метил-3пиридинола (0,14 г, 1,3 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 0,5 ч, нагревая до температуры окружающей среды. Затем добавляли раствор 1Я-[4-(4 -хлорацетил-3Я,53-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом примера 159, стадия А, 0,40 г, 1,1 ммоль) в тетрагидрофуране, и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 159, стадия В, в виде масла, 0,31 г (66%). Ή ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0.96 (б, 3Н), 1.32 (б, 6Н), 1.59 (б, 3Н), 1.71 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 2.46 (к, 3Н), 3.28 (т, 2Н), 3.78 (к, 2Н), 4.35 (т, 4Н), 5.68 (у, 1Н), 6.41 (б, 1Н),
6.83 (т, 1Н), 7.14 (т, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н); МС (С1) 456 (МН+).
Стадия С. 1-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1ил}-2-(6-метилпиридин-3-илокси)этанон.
1Я-(4-{3Я,53-Диметил-4-[(6-метилпиридин-3-илокси)ацетил] пиперазин-1-ил }пиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом примера 159, стадия В, 0,30, 0,65 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислоты (3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 5 ч. Смесь нейтрализовали 6н гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагировали дважды этилацетатом. Органический экстракт промывали один раз водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 0,14 г (55%).1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 1.38 (б, 6Н), 1.55 (б, 3Н), 2.46 (к, 3Н), 3.28 (т, 2Н), 3.76 (к, 2Н), 4.35-
4.65 (т, 4Н), 4.67 (у, 1Н), 6.38 (б, 1Н), 6.83 (т, 1Н), 7.11 (т, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н); Т.пл. 55-65°С; МС (С1) 330 (МН+); [α]ο+16,0 (с 1,0, МеОН).
Пример 160. 1-(4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1ил}-2-(пиримидин-2-илсульфанил)этанон.
Соединение примера 160 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 159. 1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 1.38 (б, 6Н), 1.48 (б, 3Н),
3.28 (т, 2Н), 3.96 (к, 2Н), 4.35 (т, 4Н), 4.65-4.97 (т, 3Н), 6.28 (б, 1Н), 6.93 (т, 1Н), 7.11 (т, 1Н),
8.21 (б, 1Н), 8.45 (т, 2Н); Т.пл. 60-70°С; МС (С1) 389 (МН+); [α]ο+16,8 (с 1,0, МеОН).
Пример 161. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты фениловый эфир.
но
Ме
Стадия А. 4-[2-(1Я-Бутирилоксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты фениловый эфир.
К раствору 1Я-[4-(3Я,53-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 3, 0,30 г, 0,90 ммоль) и триэтиламина (0,20 г, 1,9 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли фенилхлорформиат (0,76 г, 4,8 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч в атмосфере азота. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтро119
120 вали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан/метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 161, стадия А, в виде масла, 0,35 г (84%). 1Η ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 0,96 (б, 3Η), 1.32 (б, 6Η),
1.59 (б, 3Η), 1.71 (φ 2Η), 2.40 (ΐ, 2Η), 3.28 (т, 2Η), 4.35 (т, 4Η), 5.68 (φ 1Η), 6.41 (б, 1Η), 7.12 (б, 2Η), 7.22 (т, 1Η), 7.35 (т, 2Η), 8.23 (б, 1Η); МС (С1) 427 (МН+); [α]ο+39,6 (с 1,0, МеОН).
Стадия В. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты фениловый эфир.
4-[2-(1Я-Бутирилоксиэтил)пиримидин-4ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты фениловый эфир (полученный способом примера 161, стадия А, 0,31 г, 0,70 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислотой (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь нейтрализовали 6н гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагировали дважды этилацетатом. Органический экстракт промывали один раз водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан/ метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,12 г (81%). !Η ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1.41 (б, 6Н), 1.51 (б, 3Η), 3.34 (т, 2Η), 4.43 (т, 2Η),
4.52 (т, 2Η), 4.71 (ф 1Н), 6.46 (б, 1Η), 7.12 (т, 2Η), 7.23 (т, 1Н), 7.35 (т, 2Η), 8.23 (б, 1Η); МС (С1) 357 (МН+); [α]ο+16,9 (с 1.0, МеОН).
Пример 162. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир.
Стадия А. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1карбонилхлорид.
К раствору 1Я-[4-(3Я,58-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (по лученного способом подготовительного примера 3, 3,61 г, 11,8 ммоль) и пиридина (0,93 г, 11,8 ммоль) в дихлорметане (50 мл) добавляли трифосген (1,17 г, 3,9 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч в атмосфере азота. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением масла, которое очищали флэш-хроматографией (этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке примера 162, стадия А, в виде желтого масла,
2,12 г (51%). ΊI ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0,90 (ΐ, 3Η), 1.31 (б, 6Η), 1.56 (б, 3Η), 1.68 (т, 2Η), 2.38 (ΐ, 2Η), 3.21 (т, 2Η), 3.88-4.40 (т, 4Η), 5.66 (φ 1Η), 6.43 (б, 1Η), 8.22 (б, 1Η); МС (С1) 369, 371 (МН+).
Стадия В. {4-[2-(1Я-Бутирилоксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин }-1карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир.
К суспензии гидрида натрия (60%-ная дисперсия в масле, 0,046 г, 1,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (8 мл) добавляли 3гидроксипиридин (0,11 г, 1,15 ммоль) при 0°С. После получения гомогенного раствора при 0°С добавляли раствор 4-[2-(1Я-гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1карбонилхлорида (полученного способом примера 162, стадия А, 0,36 г, 0,96 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл), и эту смесь нагревали до температуры окружающей среды, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь гасили в воде и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до получения масла, которое очищали флэш-хроматографией (этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке примера 162, стадия В, в виде полутвердого вещества, 0,31 г (78%). 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,90 (ΐ, 3Η), 1.35 (т, 6Η),
1.61 (б, 3Η), 1.69 (т, 2Н), 2.41 (ΐ, 2Н), 3.30 (т, 2Н), 4.11-4.38 (т, 4Н), 5.69 (φ 1Η), 6.41 (б, 1Η),
7.32 (т, 1Η), 7.52 (т, 1Η), 8.22 (б, 1Η); 8.46 (к, 1Η); 8.48 (б, 1Η); МС (С1) 428 (МН+).
Стадия С. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-карбо новой кислоты пиридин-3-иловый эфир.
{4-[2-(1Я-Бутирилоксиэтил)пиримидин-4ил]-2Я,68-диметилпиперазин}-1-карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир (полученный способом примера 162, стадия В, 0,31 г, 0,70 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислоты (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь нейтрализовали 6М водным гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагировали дважды этилацетатом. Экстракт промывали один раз водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,12 г (81%). !Η ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ
1.41 (б, 6Η), 1.51 (б, 3Η), 3.33 (т, 2Н), 4.25-4.45 (т, 4Η), 4.71 (φ 1Η), 6.43 (б, 1Η), 7.33 (т, 1Η),
7.56 (т, 1Η), 8.23 (б, 1Η); 8.25 (б, 1Η); 8.48 (б, 1Η); МС (С1) 358 (МН+); [α]ο+18,5 (с 1,0, МеОН).
Пример 163. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир.
121
122
Стадия А. 1К-[4-(3К-Фенилпиперазин-1ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору (К)-фенилпиперазина (0,48 г, 3,0 ммоль, И^аи б. СЬет. 8ес1. В 1994, 33, 285) и триэтиламина (1,21 г, 12,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли (К)-1-(4хлорпиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 0,68 г, 3,0 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Смесь вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия и экстрагировали этилацетатом. Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 163, стадия А, в виде вязкого масла, 0,70 г (67%). 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0,95 (ΐ, 3Н), 1.56 (б,3Н), 1.67 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 4.0 (т, 2Н),
4.32 (т, 2Н), 4.70 (т, 1Н), 5.69 (ф 1Н), 6.49 (б, 1Н), 7,40 (т, 5Н), 8.21 (б, 1Н); МС (С1) 355 (МН+).
Стадия В. 4-[2-(1К-Бутирилоксиэтил) пиримидин-4-ил]-2К-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир.
К раствору 1К-[4-(3К-фенилпиперазин-1ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом примера 163, стадия А, 0,22 г, 0,6 ммоль) и триэтиламина (0,31 г, 3,1 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли дипиридин-3илкарбонат (0,67 г, 3,1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Смесь вливали в насыщенный водный бикарбонат натрия, органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 163, стадия В, в виде желтого масла, 0,22 г (73%). МС (С1) 476 (МН+).
Стадия С. 4-[2-(1К-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2К-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир.
4-[2-(1К-Бутирилоксиэтил)пиримидин-4ил]-2К-фенилпиперазин-1-карбоновой кислоты пиридин-3-иловый эфир (полученный способом примера 163, стадия В, 0,21 г, 0,44 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислотой (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь нейтрали зовали 6М водным гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,13 г (73%). Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ
1.55 (б, 3Н), 3.55 (т, 2Н), 4.0 (т, 2Н), 4.32 (т, 2Н), 4.71 (т, 1Н), 4.75 (ф 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.18-
7.41 (т, 7Н), 8.24 (б, 1Н); 8.35 (Ьг 8, 1Н); 8.45 (б, 1Н); МС (С1) 406 (МН+).
Примеры 164-173.
Соединения примеров 164-173 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 163.
При мер К7 К6 Аг1 Т.пл. (°С) МС (МН+)
164 3К-Мс 58-Мс фенил 357
165 3К-Мс 58-Мс 2- метилпиридин- 3- ил 65-75 372
166 Н Н пиридин- 3-ил 107-110 330
167 3К-Мс 58-Мс 2- хлорпиридин- 3- ил 60-70 392,394
168 3К-Мс 58-Мс 5-хлорпиридин3-ил 65-69 392,394
169 3К-Мс 58-Мс изохино- лин-5-ил 60-70 407
170 3К-Мс 58-Мс 4-хлорпиридин3-ил 60-70 392,394
171 3К-Мс 58-Мс 6-метил- пиридин- 3-ил 60-70 372
172 2К8- СН2О Ме Н пиридин- 3-ил 388
173 2К8- ^Εΐ Н пиридин- 3-ил 402
Пример 174. (К)-4-Бензил-1-[2-(1-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол.
Стадия А. (К)-1-[4-(4-Бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилацетат.
К раствору 4-бензил-4-гидроксипиперидина (0,95 г, 5,0 ммоль) и триэтиламина (0,51 г, 5,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (К)-1-(4-метансульфонилоксипиримидин-2-ил) этилбутират (полученный способом подготовительного примера 8, 1,23 г, 4,0 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды
123
124 в течение 18 ч. Смесь промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэшхроматографией (95:5 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 174, стадия А, в виде вязкого масла, 0,99 г (52%). '11 ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0,95 (!, 3Η), 1.53 (к, 3Η), 1.65-1.78 (т, 4Η), 1.88 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Η), 2.48 (!, 2Η), 3.45 (т, 2Η), 4.42 (Ьг 8, 1Η), 5.68 (μ, 1Η), 6.41 (к, 1Η), 7.30-7.48 (т, 5Н),
8.18 (к, 1Η); МС (С1) 384 (МН+).
Стадия В. (К)-4-Бензил-1-[2-(1-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол.
К раствору (К)-1-[4-(4-бензил-4-гидроксипиперидин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом примера 174, стадия А, 0,20 г, 0,52 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли 1 н. водный гидроксид натрия (1 мл) и перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли дихлорметаном и промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде пены, 0,12 г (68%). '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ
1.49 (к, 3Η), 1.74 (Ьг 8, 2Η), 1.82 (т, 2Н), 2.08 (т, 2Η), 3.42 (т, 2Η), 4.42 (Ьг 8, 1Η), 4.71 (μ, 1Н),
6.43 (к, 1Н), 7.33-7.48 (т, 5Η), 8.21 (к, 1Η); МС (С1) 314 (МЩ).
Пример 175. (К)-4-Фенил-1-[2-(1-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]пиперидин-4-ол.
но
Соединение примера 175 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 174. Т.пл.: 114°С; МС (С1) 300 (МБ4).
Пример 176. (К)-1-{4-[4-(3-Хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}
Стадия А. 1-[4-(3-Хлорбензилиден) пиперидин-1-ил]-1-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
К суспензии 4-хлорбензилтрифенилфосфонийхлорида (4,23 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) добавляли н-бутиллитий в гексане (2,5М в гексане, 4,4 мл, 11,0 ммоль) при 0°С в атмосфере азота и перемешивали в течение 0,5 ч. Добавляли раствор 4-оксопиперидин1-карбоновой кислоты трет-бутилового эфира (полученного способом примера 101, стадия А, 1,99 г, 10,0 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 10-15°С и нагревали до температуры окружающей среды. Смесь упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 гексаны: этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке примера 176, стадия А, в виде масла, 2,63 г (85%). '11 ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.39 (8, 9Η), 2.48 (т, 2Η), 2.57 (т, 2Η),
3.68-3.82 (т, 4Η), 6.36 (8, 1Η), 7.08 (т, 1Η), 7.12-
7.28 (т, 3Η); МС (С1) 308 (МЩ).
Стадия В. 4-(3-Хлорбензилиден)пиперидина гидрохлорид.
К раствору 1-[4-(3-хлорбензилиден) пиперидин-1-ил]-1-карбоновой кислоты третбутилового эфира (полученного способом примера 176, стадия А, 2,5 г, 8,1 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли хлористый водород (4М в диоксане, 4,0 мл, 16,0 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 4 ч. Смесь упаривали до сухости, суспендировали в этиловом эфире и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке примера 176, стадия В, в виде белого твердого вещества, 1,63 г (82%). '11 ЯМР (СПС13/О2О, 300 МГц) δ 2.48 (т, 2Η), 2.57 (т, 2Η), 3.63 (т, 2Η), 3.77 (т, 2Η), 6.36 (8, 1Η), 7.10 (т, 1Η), 7.12-7.28 (т, 3Η); Т.пл.: 147-151°С.
Стадия С. (К)-1-{4-[4-(3-Хлорбензилиден)пиперидин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутират.
К раствору 4-(3-хлорбензилиден) пиперидина гидрохлорида (полученного способом примера 176, стадия В, 0,46 г, 2,0 ммоль) и триэтиламина (0,61 г, 6,0 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляли (К)-1-(4-хлорпиримидин-2ил)этилацетат (полученный способом подготовительного примера 5, 0,54 г, 2,2 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 176, стадия С, в виде вязкого масла, 0,64 г (80%). '11 ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 0,95 (к, 6Η),
1.51 (к, 3Η), 1.68 (т, 2Η), 2.35 (т, 2Η), 2.47-2.64 (т, 4Η), 3.67-3.75 (т, 4Η), 5.68 (μ, 1Η), 6.36 (8, 1Η), 6.40 (к, 1Η), 6.98 (т, 1Η), 7.12-7.28 (т, 3Η),
8.18 (т, 1Η); МС (С1) 400 (МН+).
Стадия Ό. (К)-1-{4-[4-(3-Хлорбензилиден) пиперидин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
К раствору (К)-1-{4-[4-(3-хлорбензилиден) пиперидин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутирата (полученного способом примера 176, стадия С, 0,62 г, 1,55 ммоль) в метаноле (8 мл) добавляли 1 н. водный гидроксид натрия (1 мл), затем перемешивали в течение 4 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляли хлороформом и промывали один раз водой, один раз на
125
126 сыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан: метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,31 г (61%). !Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ
1.51 (б, 3Н), 2.46 (т, 2Н), 2.56 (т, 2Н), 3.07 (т, 2Н), 3.77 (т, 2Н), 4.35 (б, 1Н), 4.69 (ф 1Н), 6.36 (к, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 7.07 (т, 1Н), 7.12-7.28 (т, 3Н), 8.18 (т, 1Н); Т.пл.: 45-55°С; МС (С1) 330 (МН+); [α]ο+16,8 (с 1,0, МеОН).
Примеры 177-181.
Соединения примеров 177-181 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 176.
При мер В42 В42а Т.пл. (°С) МС (МН+)
177 4-хлорфенил Н 330,332
178 (Е)-2-фенил- этен-1-ил Н 322
179 бензоил Н 44-59 324
180 фенил фенил 108-109 372
181 фенил пирид-2-ил 98-101 373
Пример 182. (В)-1-[4-(4-Пиридин-2илметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанол.
Стадия А. (В)-1-[4-(4-Пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилацетат.
К раствору (В)-1-(4-пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этилацетата (полученного способом подготовительного примера 2, 1,55 г, 6,2 ммоль) и триэтиламина (0,86 г, 6,2 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляли 2-пикоилхлорида гидрохлорид (1,01 г, 6,2 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 182, стадия А, 0,98 г (46%). !Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1.58 (б, 3Н), 2.15 (к, 3Н), 2.62 (!, 4Н), 3.72 (!, 4Н), 3.75 (к, 2Н), 5.67 (ф 1Н), 6.35 (б, 1Н), 7.22 (т, 1Н),
7.46 (б, 1Н), 7.73 (т, 1Н), 8.21 (б, 1Н); 8.62 (б, 1Н), МС (С1) 342 (МН+).
Стадия В. (В)-1-[4-(4-Пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этанол.
К раствору (В)-1-[4-(4-пиридин-2-илметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилацетата (полученного способом примера 182, стадия А, 0,14 г, 0,33 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли при температуре окружающей среды 6н водный гидроксид калия (0,5 мл). После перемешивания в течение 3 ч раствор разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом магния, фильтровали, и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,09 г (69%). !Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1.52 (б, 3Н), 2.38-
2.59 (т, 4Н), 3.72-3.77 (т, 6Н), 4.69 (ф 1Н), 6.37 (б, 1Н), 7.22 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.69 (т, 1Н),
8.21 (б, 1Н); 8.58 (б, 1Н), Т.пл.: 68-70°С; МС (С1) 300 (МН+); [α]ο+16,2 (с 1,0, МеОН).
Примеры 183-187.
Соединения примеров 183-187 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 182.
Пример К9 Т.пл. (°С) МС (МН+)
183 фенилметил 299
184 изохинолин-2-ил- метил 350
185 бензотиен-2-илметил 355
186 бензотиазол-2-илметил 356
187 бензофуран-2-ил- метил 339
Пример 188. 1В-{4-[2В,68-Диметил-4-(2[1,2,4]триазол-1-илпиримидин-4-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 4-(3В,58-Диметилпиперазин-1ил)-2-метансульфонилпиримидин.
К раствору цис-2,6-диметилпиперазина (10,7 г, 94,1 ммоль) и триэтиламина (9,52 г, 94,1 ммоль) в хлороформе (300 мл) добавляли 4хлор-2-метансульфонилпиримидин (15,1 г, 78,4 ммоль; Не!егосус1ек 1985, 23, 611) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 1 ч. Смесь разделяли насыщенным водным бикарбонатом натрия и отделенный органический слой промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и этот органический, слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до
127
128 оранжевого твердого вещества, которое суспендировали в этиловом эфире и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке примера 188, стадия А, в виде белого твердого вещества, 15,4 г (73%). 'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1.01 (т, 6Н), 2.35-2.78 (т, 4Н), 2.85 (8, 3Н), 3.32 (т, 2Н), 6.81 (б, 1Н), 8.2 (б, 1Н). Т.пл.: 182-183°С; МС (С1) 301 (МН+).
Стадия В. 4-(3Я,58-Диметилпиперазин-1ил)-2-[1,2,4]триазол-1-илпиримидин.
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 0,37 г, 9,4 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли раствор 1,2,4-триазола (0,67 г, 9,4 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли по каплям 4-(3Я,58-диметилпиперазин-1ил)-2-метансульфонилпиримидин (полученный способом примера 188, стадия А, 2,54 г, 9,4 ммоль) в теплом диметилформамиде (5 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч, затем нагревали до 100°С в течение 0,5 ч. Смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 188, стадия В, в виде масла, 0,50 г (62%). 'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1.01 (т, 6Н), 2.35-2.88 (т, 5Н), 3.32 (т, 1Н), 6.81 (б, 1Н), 8.16-8.23 (т, 2Н), 9.25 (б, 1Н); МС (С1) 260 (МН+).
Стадия С. 1Я-{4-[2Я,68-Диметил-4-(2[1,2,3]триазол-1-илпиримидин-4-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 4-(3Я,58-диметилпиперазин-1ил)-2-[1,2,4]триазол-1-илпиримидина (полученного способом примера 188, стадия В, 0,46 г, 1,8 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) добавляли (Я)-1(4-метансульфонилоксипиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 8, 0,57 г, 2,0 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч в атмосфере азота. Смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 188, стадия С, в виде масла, 0,22 г (54%). 'Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0.95 (!, 3Н), 1.51 (т, 6Н), 1.54 (б, 3Н), 1.63 (т, 2Н), 2.38 (!, 2Н), 3.38 (т, 2Н), 4.33-4.64 (т, 4Н), 5.68 (ф 1Н), 6.28 (б, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 8.10 (8, 1Н), 8.26-
8.32 (т, 2Н), 9.10 (б, 1Н); МС (С1) 452 (МН+); [а]с+50,0 (с 1,0, МеОН).
Стадия Ό. 1Я-{4-[2Я,68-Диметил-4-(2[1,2,4]триазол-1-илпиримидин-4-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
1Я-{4-[2Я,68-Диметил-4-(2-[1,2,3] триазол1-илпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутират (полученный способом примера 188, стадия С, 0,18 г, 0,40 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислотой (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь гасили в насыщенном водном бикарбонате натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан:метанол) с получением указанного в заголовке соединения, в виде белого твердого вещества, 0,13 г (87%). 'Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 1.31 (б, 6Н), 1.51 (б, 3Н),
3.42 (т, 2Н), 4.42-4.73 (т, 5Н), 6.41 (б, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 8.12 (8, 1Н), 8.24 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н),
9.10 (8, 1Н); МС (С1) 382 (МН+); [а]о+18,6 (с 1,0, МеОН).
Примеры 189-195.
Соединения примеров 189-195 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 188.
но
При мер к11 к7 к6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
189 2-гидроксифенил 2К-Ме 68-Ме 60-70 407
190 имидазол-1-ил 2К-Ме 68-Ме 60-70 381
191 [1,2,3]триазол-1-ил 2К-Ме 68-Ме 70-80 382
192 пиррол-1-ил 2К-Ме 68-Ме 70-80 380
193 4-метилимидазол- 1-ил 2К-Ме 68-Ме 70-80 395
194 2-метилимидазол- 1-ил 2К-Ме 68-Ме 70-80 395
195 2,4-диметилимидазол-1-ил 2К-Ме 68-Ме 70-80 409
Пример 196. 1Я-{4-[2Я,68-Диметил-4-(4[1,2,4]триазол-1-илпиримидин-2-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 2-Тиометил-4-[1,2,4]триазол-1илпиримидин.
129
130
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 24,2 г, 605 ммоль) в диметилформамиде (800 мл) добавляли раствор 1,2,4триазола (0,67 г, 9,4 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) при 0°С в атмосфере азота. Через 10 мин добавляли по каплям раствор 4-хлор-2метилтиопиримидина (97,2 г, 605 ммоль) в диметилформамиде (200 мл) при 10°С и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Смесь гасили в воде, и твердый осадок отфильтровывали и сушили под вакуумом с получением соединения, указанного в заголовке примера 196, стадия А, в виде белого твердого вещества, 113 г (94%). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 2.82 (8, 3Н), 6.82 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н),
8.19 (8, 1Н), 9.35 (8, 1Н). Т.пл.: 125-126°С; МС (С1) 194 (МН+).
Стадия В. 2-Метансульфонил-4-[1,2,4] триазол-1-илпиримидин.
К механически перемешиваемой суспензии 3-хлорпероксибензойной кислоты (75%, 127 г, 551 ммоль) в хлороформе (625 мл) добавляли раствор 2-тиометил-4-[1,2,4]триазол-1-илпиримидина (полученного способом примера 196, стадия А, 50,7 г, 262 ммоль) в хлороформе (625 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Смесь фильтровали, и фильтрат промывали шесть раз насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке примера 196, стадия В, в виде белого твердого вещества,
37,8 г (64%). !Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 3.62 (8, 3Н), 6.82 (б, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 8.24 (б, 1Н), 9.35 (8, 1Н). Т.пл.: 135-136°С; МС (С1) 226 (МН+).
Стадия С. 2-(3К,58-Диметилпиперазин-1ил)-4-[1,2,4]триазол-1-илпиримидин.
2-Метансульфонил-4-[1,2,4]триазол-1илпиримидин (полученный по методике примера 196, стадия В, 32,5 г, 144 ммоль) объединяли с цис-2,6-диметилпиперазином (34,5 г, 302 ммоль) и осторожно нагревали при 135°С в течение 1 ч, охлаждали, растворяли в 2н. водной соляной кислоте и промывали один раз этилацетатом. Кислотный водный слой подщелачивали 6н водным гидроксидом натрия при 0°С до рН 9, затем экстрагировали четыре раза этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое кристаллизовалось из гексанов с получением соединения, указанного в заголовке примера 196, стадия С, в виде белого твердого вещества, 31,8 г (71%). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 0.99 (б, 6Н), 2.38 (т, 4Н),
3.30 (8, 2Н), 6.82 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н), 8.19 (8, 1Н), 9.35 (8, 1Н). Т.пл.: 143-145°С; МС (С1) 260 (МН+).
Стадия Ό. 1К-{4-[2К,68-Диметил-4-(4[1,2,4]триазол-1-илпиримидин-2-ил)пиперазин-
1- ил]пиримидин-2-ил}этилбутират. К раствору
2- (3К,58-диметилпиперазин-1-ил)-4-[1,2,4]триа- зол-1-илпиримидина (полученного способом примера 196, стадия С, 8,33 г, 32,1 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли (К)-1-(4трифторметансульфонилоксипиримидин-2-ил) этилбутират (полученный способом подготовительного примера 9, 5,50 г, 16,1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь фильтровали, и твердые частицы промывали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (99:1 дихлорметан:
метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 196, стадия Ό, в виде масла, 3,61 г (50%). !Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 0.91 (б, 6Н), 1.26 (ΐ, 3Н), 1.59 (б, 3Н), 1.69 (ф 2Н), 2.40 (т, 2Н), 3.40 (б, 2Н), 4.60 (т, 4Н), 5.70 (я, 1Н), 6.39 (б, 1Н), 6.58 (б, 1Н), 8.12(8, 1Н),
8.25 (б,1Н), 8.31 (б, 1Н), 8.35 (8, 1Н); МС (С1) 452 (МН+).
Стадия Е. 1К-{4-[2К,68-Диметил-4-(4[1,2,4]триазол-1-илпиримидин-2-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
1К-{4-[2К,68-Диметил-4-(4-[1,2,4]триазол1-илпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутират (полученный способом примера 196, стадия Ό, 3,60 г, 8,0 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислотой (10 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (99:1 дихлорметан:метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 2,35 г (77%). 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 1.31 (б, 6Н), 1.51 (б, 3Н),
3.34 (т, 2Н), 4.42 (т, 2Н), 4.68-4.82 (т, 3Н), 6.42 (б, 1Н), 7.11 (б, 1Н), 8.11 (8, 1Н), 8.23 (б, 1Н),
8.49 (б, 1Н), 9.12(8, 1Н); Т.пл.:181-182°С; МС (С1) 382 (МН+).
Примеры 197-200.
Соединения примеров 197-200 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 196.
131
132
При мер Я11 Я7 Я6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
197 имидазол-1-ил 2Я-Ме 63-Ме 60-70 381
198 морфолин-1-ил 2Я-Ме 63-Ме 70-80 400
199 пирролидин-1- ил 2Я-Ме 63-Ме 70-80 384
200 4-метилпиперазин-1-ил 2Я-Ме 63-Ме 168-170 413
Пример 201.
1Я-{4-[2Я,63-Диметил-4-(2-пиридин-3-илпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2ил}этанол.
Стадия А. 2-Пиридин-3-илпиримидин-4илтрифторметансульфонат.
К раствору 2-пиридин-3-ил-3Н-пиримидин-4-она (150 мг, 0,87 ммоль; ί. Меб. СИет. 1990, 33, 1230) и триэтиламина (0,13 мл, 0,95 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли по каплям раствор ангидрида трифторметансульфоновой кислоты (0,22 мл, 0,91 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота. Смесь оставляли перемешиваться в течение 30 мин при 0°С, затем разбавляли дихлорметаном и промывали один раз водой, и водный слой экстрагировали дважды дихлорметаном. Органические экстракты объединяли, промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением соединения, указанного в заголовке примера 201, стадия А, в виде оранжевого масла, 0,22 г (95%), которое использовали без дополнительной очистки.
Стадия В. 1Я-{4-[2Я,63-Диметил-4-(2пиридин-3-илпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил)этанол.
Раствор 2-пиридин-3-илпиримидин-4илтрифторметансульфоната (полученного способом примера 201, стадия А, 0,15 г, 0,5 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) при 0°С добавляли по каплям к раствору 1Я-[4-(2Я,63диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, 0,15 г, 0,45 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) и перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды. Смесь гасили в насыщенном водном бикарбонате натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, и растворяли в концентрированной соляной кислоте (3 мл), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь гасили в насыщенном водном бикар бонате натрия и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 0,091 г (48%). 1Н ЯМР (СБС1з, 400 МГц) δ 1.31 (б, 6Н), 1.51 (б, 3Н), 3.34 (т, 2Н), 4.42-4.70 (т, 4Н), 4.71 (у, 1Н),
6.40 (б, 1Н), 6.56 (б, 1Н), 7.37 (т, 1Н), 8.22 (б, 1Н), 8.36 (б, 1Н), 8.62-8.68 (т, 2Н), 9.53 (т, 1Н); Т.пл.: 61-70°С; МС (С1) 392 (МН+).
Пример 202. 1Я-(4-{2Я,63-Диметил-4-[2(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме \
Ме
Стадия А. 1Я-{4-[4-(2-Метансульфонилпиримидин-4-ил)-2Я,63-диметилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 4-(3Я,53-диметилпиперазин-1ил)-2-метансульфонилпиримидина (полученно го способом примера 188, стадия А, 7,70 г, 14,3 ммоль) в ацетонитриле (30 мл) добавляли 1Я-(4трифторметансульфонилоксипиримидин-2-ил) этилбутират (полученный способом подготовительного примера 9, 5,50 г, 16,1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь фильтровали, и твердые частицы промывали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (98:2 дихлорметан:
метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 202, стадия А, в виде масла, 4,01 г (62%). %). 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0.93 (ΐ, 3Н), 1.21 (б, 6Н), 1.55 (б, 3Н), 1.64 (у, 2Н), 2.36 (!, 2Н), 3.25 (к, 3Н), 3.37 (т, 2Н), 4.5-
4.7 (т, 4Н), 5.65 (у, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 6.68 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н), 8.28 (б, 1Н); МС (С1) 463 (МН+).
Стадия В. 1Я-{4-[4-(2-Метансульфонилпиримидин-4-ил)-2Я,63-диметилпиперазин-1ил] пиримидин-2-ил } этанол.
1Я-{4-[4-(2-Метансульфонилпиримидин-4ил)-2Я,63-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этилбутират (полученный способом примера 202, стадия А, 0,42 г, 0,9 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислотой (3 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь быстро охлаждали в насыщенном водном бикарбонате натрия и экстрагировали дважды этилацетатом.
133
134
Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэшхроматографией (99:1 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 202, стадия В, в виде белой пены, 0,25 г (71%). !Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1.26 (б, 6Н),
1.50 (б, 3Н), 3.25 (к, 3Н), 3.41 (т, 2Н), 4.5-4.7 (т, 5Н), 6.37 (б, 1Н), 6.71 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н), 8.30 (б, 1Н); МС (С1) 393 (МН+).
Стадия С. 1В-(4-{2В,68-Диметил-4-[2-(4метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
1В-{4-[4-(2-Метансульфонилпиримидин-4ил)-2,6-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанол (полученный способом примера 202, стадия В, 0,25 г, 6,4 ммоль) объединяли с Νметилпиперазином (2,0 мл) и нагревали при 80°С в течение 1 ч в атмосфере азота. Смесь гасили водой и экстрагировали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэшхроматографией (96:4 хлороформ:метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 0,11 г (41%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1.31 (б, 6Н), 1.51 (б, 3Н),
2.47 (к, 3Н), 2.63 (т, 4Н), 3.23 (т, 2Н), 3.94 (т, 4Н), 4.33 (т, 2Н), 4.57 (т, 2Н), 4.71 (ф 1Н), 5.96 (б, 1Н), 6.46 (б, 1Н), 7.98 (б, 1Н), 8.23 (б, 1Н), Т.пл.: 60-70°С; МС (С1) 413 (МН+).
Примеры 203-207.
Соединения примеров 203-207 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 202.
При мер В11 В7 В6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
203 морфолин -4-ил 2В-Ме 68-Ме 70-80 400
204 пирролидин -4-ил 2В-Ме 68-Ме 70-80 384
205 2,6-диметилморфолин-4-ил 2В-Ме 68-Ме 428
206 3,5-диметилпиперидин-1-ил 2В-Ме 68-Ме 426
207 5-метилфуран-2-ил 2В-Ме 68-Ме 123-128 395
Пример 208. 1В-(4-{3В,58-Диметил-4-[2(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
Ме \
Ме
Стадия А. 4-(4-Бензил-2В,68-диметилпиперазин-1-ил)-2-метансульфонилпиримидин.
К раствору цис-1-бензил-3,5-диметилпиперазина (24,9 г, 122 ммоль, Огд. Ргер. Ргосееб. Ш!. 1976, 8, 19) в диметилацетамиде (60 мл) добавляли 4-хлор-2-метансульфонилпиримидин (11,8 г, 61,3 ммоль) и перемешивали в течение 16 ч при 120°С. Смесь распределяли между водой и этилацетатом, и водный слой экстрагировали три раза этилацетатом. Объединенные органические слои промывали три раза 1% водным сульфатом меди, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до оранжевого твердого вещества, которое суспендировали в изопропиловом эфире (100 мл) и фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке примера 208, стадия А, в виде оранжевого твердого вещества,
16,5 г (75%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.35 (б, 6Н), 2.25 (т, 2Н), 2.76 (т, 2Н), 3.23 (к, 3Н),
3.53 (к, 2Н), 4.35-4.65 (т, 2Н), 6.51 (б, 1Н), 7.26 (т, 2Н), 7.34 (т, 3Н), 8.24 (б, 1Н);МС (С1)361 (МН+).
Стадия В. 4-(4-Бензил-2В,68-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил) пиримидин.
4-(4-Бензил-2В,68-диметил-пиперазин-1ил)-2-метансульфонилпиримидин (полученный способом примера 208, стадия А, 11,5, 31,9 ммоль) объединяли с Ν-метилпиперазином (15 мл, 128 ммоль) и нагревали до 120°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением соединения, указанного в заголовке примера 208, стадия В, в виде оранжевого твердого вещества, 14,7 г (84%). 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1.30 (б, 6Н), 2.21 (т, 2Н), 2.33 (к, 3Н), 2.46 (т, 4Н), 2.72 (б, 2Н), 3.53 (к, 2Н), 3.78 (т, 4Н), 4.31 (т, 2Н), 5.79 (б, 1Н),
7.24 (т, 2Н), 7.31 (т, 3Н), 7.90 (б, 1Н); МС (С1) 381 (МН+).
Стадия С. 4-(2В,68-Диметилпиперазин-1ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин.
К раствору 4-(4-бензил-2В,68-диметилпиперазин-1-ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил) пиримидина (полученного способом примера
208, стадия В, 9,8 г, 25,8 ммоль) в метаноле (200 мл) и соляной кислоте (1н. в этиловом эфире,
38,7 мл, 38,7 ммоль) добавляли формиат аммония (16,3 г, 25,8 ммоль). После перемешивания
135
136 при температуре окружающей среды в течение 5 мин добавляли 10% палладий на углероде (1,96 г, 20 мас.%, предварительно смоченный изопропанолом), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Охлажденную реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением соединения, указанного в заголовке примера 208, стадия С, в виде прозрачного масла, 6,01 г (81%). 'Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1.25 (5, 6Н), 2.31 (5, 3Η), 2.24-2.44 (т, 4Η), 2.90 (т, 4Η), 3.76 (т, 4Η), 4.25 (т, 2Η),
5.79 (б, 1Η), 7.90 (б, 1Η); МС (С1) 291 (МН+).
Стадия Ό. 1Я-(4-{3Я,58-Диметил-4-[2-(4метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этилбутират.
К раствору 4-(2Я,68-диметилпиперазин-1ил)-2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидина (полученного способом примера 208, стадия С, 9,0 г, 31,1 ммоль) и триэтиламина (6,5 г, 46,5 ммоль) в диметилформамиде (90 мл) добавляли (Я)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 7,78 г, 34,1 ммоль) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч в атмосфере азота. Охлажденную смесь фильтровали, и твердые частицы промывали дважды этилацетатом. Объединенные экстракты промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэшхроматографией (95:5 хлороформ:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 208, стадия Ό, в виде масла, 11,4 г (76%). '11 ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 0,95 (ί, 3Η),
1.18 (б, 6Η), 1.54 (б, 3Η), 2.23-2.35 (т, 7Η), 2.51 (т, 4Η), 3.21 (т, 2Η), 3.81 (т, 4Η), 4.32 (т, 2Η),
4.52 (т, 2Η), 5.65 (μ, 1Н), 5.82 (б, 1Η), 6.38 (б, 1Н), 7.39 (б, 1Η), 8.18 (б, 1Η); МС (С1) 483 (МИА
Стадия Е. 1Я-(4-{3Я,58-Диметил-4-[2-(4метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанол.
1Я-(4-{3Я,58-Диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом примера 208, стадия Ό, 11,3 г, 23,5 ммоль) объединяли с концентрированной соляной кислотой (60 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 4 ч. Смесь гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали пять раз смесью 10% изопропанола/хлороформ. Объединенные экстракты промывали один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали.
Фильтрат упаривали до масла и кристаллизовали из изопропанола с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 7,34 г (76%). Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1,21 (б, 6Η), 1.51 (б, 3Η), 2.34 (5, 3Η),
2.45 (т, 4Η), 3.24 (т, 4Η), 3.76 (т, 2Η), 4.30-4.53 (т, 4Η), 4.68 (μ, 1Η), 5.82 (б, 1Η), 6.42 (б, 1Η),
7.94 (б, 1Η), 8.21 (б, 1Н);Т.пл.: 181-182°С; МС (С1) 413 (МК).
Примеры 209-211.
Соединения примеров 209-211 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 208.
При мер Я11 Я7 Я6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
209 2,6-диметилморфолин-4-ил 3Я-Мс 58-Мс 428
210 4-этилпиперазин- 1-ил 3Я-Мс 58-Мс 144-146 427
211 4-изопропилпипера· зин-1-ил 3Я-Мс 58-Мс 137-139 441
Пример 212. 1Я-{4-[2Я,68-Диметил-4-(4морфолино-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 1Я-{4-[4-(4-Хлор-6-морфолино[1,3,5]триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этилбутират.
К раствору 1Я-[4-(2Я,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, 0,31 г, 1,0 ммоль) и бикарбоната натрия (0,17 г, 2,0 ммоль) в диметилформамиде (3 мл) добавляли 2,4 -дихлор-6-морфолино [1,3,5] триазин (0,24 г, 1,0 ммоль; СЬет. РЬагт. Ви11. 1997, 45, 291) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэшхроматографией (99:1 хлороформ: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 212, стадия А, в виде белого твердого вещества, 0,19 г (37%). Ή ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 0,93 (ί, 3Η), 1.23 (б, 6Η), 1.53 (б, 3Η), 1.66 (т, 2Η), 2.37 (ί, 2Η), 3.16 (т, 2Η), 3.72-3.78
137
138 (т, 10Н), 4.12-4.78 (т, 2Н), 5.65 (ф 1Н), 6.34 (б, 1Н), 8.19 (т, 2Н); МС (С1) 505, 507 (МН+).
Стадия В. 1В-{4-[2В,63-Диметил-4-(4морфолино-4-ил-[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
К раствору 1В-{4-[4-(4-хлор-6-морфолино- [1.3.5] триазин-2-ил)-2В,63-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутирата (полученного способом примера 212, стадия А, 0,15 г, 0,35 ммоль) в этаноле (10 мл) добавляли 10% палладий на углероде (0,75 г, 500 мас.%) и гидрировали при давлении 45-50 фунт/кв.дюйм (310,275-344,75 кПа), используя аппарат Парра, в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали до масла, которое добавляли к концентрированной соляной кислоте (2 мл) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 6 ч. Смесь разбавляли хлороформом и промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,47 г (40%). !Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1.23 (б, 6Н), 1.53 (б, 3Н), 3.16 (т, 2Н), 3.72-3.78 (т, 10Н), 4.12-4.78 (т, 3Н), 6.34 (б, 1Н), 8.19 (т, 2Н); Т.пл.: 78-82°С; МС (С1) 401 (МН+); [аЬ+15,1 (с 1,0, МеОН).
Пример 213. 1В-{4-[4-(4-Метокси-6-метил- [1.3.5] триазин-2-ил)-3В,53-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Стадия А. 1В-{4-[4-(4-Хлор-6-метил- [1.3.5] триазин-2-ил)-3В,53-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 1В-[4-(3В,53-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (по лученного способом подготовительного примера 3, 1,47 г, 6,43 ммоль) и бикарбоната натрия (2,25 г, 26,8 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 2,4-дихлор-6-метил- [1.3.5] триазин (0,88 г, 5,3 ммоль; Мопа!кН. СНет. 1970, 101, 724) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом (150 мл) и промывали дважды водой, один раз 10% водным Си3О4, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке примера 213, стадия А, в виде желтовато-коричневого твердого вещества, 2,12 г (91%). !Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0,93 (!, 3Н), 1.23 (т, 6Н), 1.54 (б, 2Н), 1.66 (т, 2Н), 2.31 (к, 3Н), 2.37 (т, 2Н), 2.41 (к, 1Н), 3.19 (т, 2Н), 4.22-
4.55 (т, 2Н), 4.91 (т, 2Н), 5.65 (ф 1Н), 6.40 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н); МС (С1) 434, 436 (МН+).
Стадия В. 1В-{4-[4-(4-Метокси-6-метил- [1.3.5] триазин-2-ил)-3В,53-диметилпиперазин1-ил]пиримидин-2-ил}этанол.
Готовили раствор метилата натрия в метаноле, давая возможность металлическому натрию (0,4 г, 17,3 ммоль) раствориться в метаноле (40 мл). К этой смеси добавляли 1В-{4-[4-(4хлор-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3В,53диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2ил} этилбутират (полученный способом примера 213, стадия А, 1,5 г, 3,46 ммоль), и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч. Реакционную смесь упаривали до масла, разбавляли хлороформом и промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до прозрачного масла, которое кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,85 г (72%). 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 1.23 (б, 6Н), 1.48 (б, 3Н), 2.36 (к, 3Н), 3.20-3.26 (т, 2Н), 3.90 (к, 3Н),
4.18-4.43 (т, 2Н), 4.63 (т, 2Н), 4.68 (ф 1Н), 4.85 (б, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н); Т.пл.: 161162°С; МС (С1) 360 (МН+); [а]о+16,8 (с 1,0, МеОН).
Пример 214. 1В-{4-[4-(4,6-Диметокси- [1.3.5] триазин-2-ил)-3В,53-диметилпиперазин1-ил]пиримидин-2-ил)этанол.
Стадия А. 1В-{4-[4-(4,6-Дихлор[1,3,5]триазин-2-ил)-3В,53-диметилпиперазин1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутират.
К раствору 1В-[4-(3В,53-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 3, 3,25 г, 10,5 ммоль) и бикарбоната натрия (1,01 г, 19,2 ммоль) в диметилформамиде (8 мл) добавляли цианурхлорид (1,76 г, 9,6 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке примера 214, стадия А, в виде белого полутвердого вещества, 1,42 г (68%). 1Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц) δ 0,93 (!, 3Н), 1.23 (т, 6Н), 1.54 (б, 3Н), 1.66 (т, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 3.19 (т, 2Н), 4.42-4.55 (т, 2Н), 4.91 (т, 2Н), 5.65 (ф 1Н), 6.40 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н); МС (С1) 446, 448 (МН+).
139
140
Стадия В. 1К-{4-[4-(4,6-Диметокси[1,3,5]триазин-2-ил)-3К,58-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Готовили свежий раствор метилата натрия в метаноле, давая возможность металлическому натрию (0,18 г, 8,0 ммоль) раствориться в метаноле (16 мл). К этой смеси добавляли 1К-{4-[4(4,6-дихлор-[1,3,5] триазин-2-ил)-3К,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират (полученный способом примера 214, стадия А, 0,91 г, 2,0 ммоль) при 0°С, затем нагревали до температуры окружающей среды в течение 1 ч. Смесь упаривали до масла, разбавляли хлороформом и промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до прозрачного масла, которое кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,54 г (72%). Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1.23 (б, 6Н), 1.50 (б, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.95 (8, 6Н),
4.32 (т, 1Н), 4.67-4.86 (т, 4Н), 6.34 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); Т.пл.: 187-188°С; МС (С1) 376 (МН+).
Пример 215. 1К-{2К,68-Диметил-4-(4фенил-[1,3,5] триазин-2-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 1К-{4-[4-(4-Хлор-6-фенил[1,3,5]триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 1К-[4-(2К,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, 2,35 г, 7,67 ммоль) и бикарбоната натрия (1,29 г, 15,3 ммоль) в диметилформамиде (25 мл) при 0°С добавляли по частям 2,4-дихлор-6фенил[1,3,5]триазин (1,73 г, 7,67 ммоль; Нек. СЬ1т. Ас1а 1950, 33, 1365). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в атмосфере азота в течение 4 ч, вливали в воду, а затем фильтровали с получением соединения, указанного в заголовке примера 215, стадия А, в виде светлого желтовато-коричневого твердого вещества, 1,99 г (51%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,94 (ΐ, 3Н),
1.25 (б, 6Н), 1.57 (б, 3Н), 1.68 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 3.27 (б, 2Н), 4.65 (т, 2Н), 4.82 (б, 1Н), 5.00 (б, 1Н), 5.68 (ф 1Н), 6.34 (б, 1Н), 7.46 (т, 3Н),
8.21 (б, 1Н); 8.40 (б, 2Н), МС (С1) 496, 498 (МН+).
Стадия В. 1К-{4-[4-(6-Фенил-[1,3,5]триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутират.
К раствору 1К-{4-[4-(4-хлор-6-фенил[1,3,5]триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутирата (получен ного способом примера 215, стадия А, 4,81 г, 9,7 ммоль) в метаноле (50 мл) добавляли 10% палладий на углероде (940 мг, 20 мас.%), формиат аммония (5,98 г, 97 ммоль) и соляную кислоту (2М в этиловом эфире, 7,1 мл, 14,2 ммоль) и кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь оставляли охлаждаться, затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и распределяли между хлороформом и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат упаривали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (99:1 дихлорметан:метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 215, стадия В, в виде прозрачного масла, 2,69 г (59%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 0,95 (ΐ, 3Н), 1.25 (б, 6Н), 1.57 (б, 3Н), 1.68 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 3.27 (б, 2Н), 4.65 (т, 2Н), 4.82 (б, 1Н), 5.00 (б, 1Н),
5.68 (ф 1Н), 6.34 (б, 1Н), 7.46 (т, 3Н), 8.21 (б, 1Н), 8.40 (б, 2Н), 8.66 (8, 1Н); МС (С1) 462 (МН+).
Стадия С. 1К-{2К,68-Диметил-4-(4-фенил- [1.3.5] триазин-2-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этанол.
Концентрированную соляную кислоту (10 мл) добавляли к 1К-{4-[4-(6-фенил- [1.3.5] триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этилбутирату (полученному способом примера 215, стадия В, 2,69 г, 5,8 ммоль) и оставляли перемешиваться в течение 5 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, разбавляли хлороформом и медленно добавляли 6М водный гидроксид натрия до тех пор, пока смесь не становилась основной (рН 9). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дважды хлороформом. Объединенные органические экстракты промывали один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэшхроматографией (97:3 хлороформ: метанол) с получением белой пены, которую кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 1,55 г (68%). 1Н ЯМР (СОС13, 400 МГц) δ 1.28 (б, 6Н), 1.54 (б, 3Н),
3.31 (б, 2Н), 4.63 (т, 2Н), 4.77 (ф 1Н), 4.85 (б, 1Н), 5.50 (б, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 7.50 (т, 3Н), 8.25 (б, 1Н), 8.41 (б, 2Н), 8.68 (8, 1Н); Т.пл.: 133134°С; МС (С1) 392 (МН+); [а]о+18,7 (с 1,07, МеОН).
Примеры 216-235.
Соединения примеров 216-235 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 215.
141
142
При мер Я11 Я12 Я6 Аг7 Т.ил. (°С) МС (МН+)
216 С1 морфолин-4-ил 2Я-Ме 6З-Ме 138-141 435,437
217 Н морфолин-4-ил 3Я-Ме 5З-Ме 152 401
218 ОМе морфолин-4-ил 2Я-Ме 6З-Ме 176-178 431
219 Ме 4-метил- иииеразин-1-ил 3Я-Ме 5З-Ме 428
220 Ме Н 2Я-Ме 6З-Ме 91-94 330
221 ОМе ОМе 2Я-Ме 6З-Ме 128-129 376
222 ΟΕΐ Ме 3Я-Ме 5З-Ме 141-142 374
223 О1Рг Ме 3Я-Ме 5З-Ме 87-91 388
224 фенил Н 3Я-Ме 5З-Ме 154-155 392
225 фенил ОМе 3Я-Ме 5З-Ме 422
226 фенил ОМе 2Я-Ме 6З-Ме 135-138 422
227 1Рг Н 2Я-Ме 6З-Ме 122-124 358
228 1Рг ОМе 3Я-Ме 5З-Ме 75-80 388
229 фенил Н Н Н 115-117 364
230 ОМе Ме Н Н 173-175 332
231 ортотолил Н 3Я-Ме 5З-Ме 123-125 406
232 ортотолил ОМе 3Я-Ме 5З-Ме 143-145 436
233 циклоироиил Н 3Я-Ме 5З-Ме 134-135 356
234 циклоироиил Н 2Я-Ме 6З-Ме 133-134 356
235 ОМе СН2ОМе 3Я-Ме 5З-Ме 104-105 390
Пример 236. 1Я-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метокси-[1,3,5] триазин-2-ил)-3Я,5З-диметилиииеразин-1-ил]ииримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 1Я-{4-[4-(4-Хлор-6-диазометил- [1.3.5] триазин-2-ил)-3Я,53-диметилиииеразин1-ил] ииримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору 1Я-[4-(3Я,53-диметилиииеразин-1-ил)ииримидин-2-ил] этилбутирата (ио лученного сиособом иодготовительного иримера 3, 3,06 г, 10,0 ммоль) и бикарбоната натрия (1,68 г, 20,0 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли 2,4-дихлор-6-диазометил- [1.3.5] триазин (1,90 г, 10,0 ммоль; 1. Ат. Сйет. Зое. 1957, 79, 944) и иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом, иромывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали и очищали флэш-хроматографией (этилацетат) с иолучением соединения, указанного в заголовке иримера 236, стадия А, в виде иены, 1,84 г (41%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0,94 (ΐ, 3Н), 1.23 (т, 6Н), 1.55 (б, 3Н), 1.66 (т,
2Н), 2.38 (т, 2Н), 3.19 (т, 2Н), 4.22-4.45 (т, 2Н),
4.86 (т, 2Н), 5.10 (8, 1Н), 5.65 (ф 1Н), 6.40 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н); Т.ил.: 106-108°С; МС (С1) 461, 463 (МН+).
Стадия В. 1Я-{4-[4-(4-Гидроксиметил-6метокси-[1,3,5] триазин-2-ил)-3Я,5З-диметилиииеразин-1-ил]ииримидин-2-ил}этанол.
1Я-{4-[4-(4-Хлор-6-диазометил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3Я,5З-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил} этилбутират (иолученный сиособом иримера 236, стадия А, 1,5 г, 3,2 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл) и медленно ири комнатной темиературе добавляли 10% водную серную кислоту (5 мл), иеремешивали 5 мин, затем иодщелачивали до рН 9 6н. водным гидроксидом натрия. Отделенный этилацетатный слой иромывали один раз рассолом, сушили над сульфатом магния и концентрировали до иолутвердого вещества. К свежеириготовленному раствору метилата натрия, образованному иутем растворения металлического натрия (0,92 г, 4,0 ммоль) в метаноле (6 мл), добавляли неочищенное твердое вещество (0,89 г, 2,0 ммоль). Эту смесь иеремешивали в течение 4 ч ири темиературе окружающей среды, затем уиаривали до сухости. Остаток очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан:метанол) с иолучением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,084 г (13%). 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.23 (б, 6Н), 1.49 (б, 3Н), 3.14-3.21 (т, 2Н), 3.96 (т, 2Н), 3.90 (8, 3Н),4.18-4.38 (т, 2Н), 4.69 (φ 1Н), 4.97 (т, 2Н),
6.44 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н); Т.ил.: 170-171°С; МС (С1) 376 (МН+); [а]о +16,6 (с 1,0, МеОН).
Пример 237. 1Я-{4-[4-(4-Метоксиметил[1,3,5]триазин-2-ил)-3Я,5З-диметилиииеразин1-ил] ииримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 1Я-{4-[4-(4-Хлор-6-метоксиметил-[1,3,5]триазин-2-ил)-3Я,5З-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил } этилбутират.
1Я-{4-[4-(4-Хлор-6-диазометил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3Я,5З-диметилиииеразин-1-ил] ииримидин-2-ил} этилбутират (иолученный сиособом иримера 236, стадия А, 1,5 г, 3,2 ммоль) растворяли в метаноле (10 мл) и добавляли 10% водную серную кислоту (3 мл). Эту смесь иеремешивали ири темиературе окружающей среды в течение 1 ч, затем разбавляли этилацетатом. Отделенный этилацетатный слой иромывали один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали до масла, которое очищали флэшхроматографией (99:1 дихлорметан: метанол) с иолучением соединения, указанного в заголовке иримера 237, стадия А, в виде масла, 1,02 г (60%). !Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0,95 (ΐ, 3Н),
143
144
1.26 (б, 6Н), 1.58 (б, 3Н), 1.67 (ф 2Н), 2.41 (ΐ, 2Н), 3.24 (т, 2Н), 3.51 (к, 3Н), 4.18-4.38 (т, 4Н),
4.69 (ф 1Н), 4.92 (т, 2Н), 6.47 (б,1Н), 8.24 (б, 1Н); МС (С1) 464, 466 (МН+).
Стадия В. 1К-{4-[4-(4-Метоксиметил[1.3.5]триазин-2-ил)-3К,58-диметилпиперазин1-ил]пиримидин-2-ил)этанол.
К раствору 1К-{4-[4-(4-хлор-6-метоксиметил-[1,3,5]триазин-2-ил)-3К,58-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутирата (полученного способом примера 237, стадия А, 0,43 г, 0,92 ммоль) в метаноле (8 мл) и соляной кислоте (2М в этиловом эфире, 0,7 мл, 1,37 ммоль) добавляли формиат аммония (0,58 г, 9,2 ммоль) и 10% палладий на углероде (0,085 г, 20 мас.%) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворители удаляли и добавляли концентрированную соляную кислоту (2 мл), и все перемешивали при температуре окружающей среды в течение 16 ч, подщелачивали до рН 9 6н. гидроксидом натрия и разбавляли этилацетатом. Отделенный этилацетатный слой промывали один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния и концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан:
метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,12 г (36%). Ίΐ ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 1.25 (б, 6Н), 1.49 (б, 3Н), 3.24 (т, 2Н), 3.51 (к, 3Н),
4.18-4.38 (т, 4Н), 4.72 (ф 1Н), 4.97 (т, 2Н), 6.47 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н), 8.57 (к, 1Н); МС (С1) 360 (МН+).
Примеры 238-240. Соединения примеров 238-240 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 237.
При мер К11 К12 К7 К6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
238 СН2ОН Н 3К-Мс 58-Мс 173-175 346
239 ОМе СНОМе 3К-Мс 58-Мс 143-145 390
240 СН2ОН фенил 2К-Мс 68-Мс 173-175 422
Пример 241. 1К-{4-[4-(4,6-Диметил-[1,3,5] триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 1К-{4-[4-(4-Метил-6-трихлорметил-[1,3,5]триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутират.
К раствору дибензоил-Ь-тартратной соли 1К-[4-(2К,68-диметилпиперазин-1-ил)пири мидин-2-ил]этилбутирата (полученной способом подготовительного примера 15, 1,33 г, 2,0 ммоль) и бикарбоната натрия (0,34 г, 4,0 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 2-метил4,6-бис-трихлорметил-[1,3,5]триазин (1,00 г, 3,0 ммоль; Ви11. Сйет. 8ое., 1рп. 1969, 42, 2924) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой, и органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан: метанол) с получением соединения, указанного в заголовке примера 241, стадия А, в виде пены, 0,71 г (69%). 11 ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 0,95 (ΐ, 3Н), 1.22 (т, 6Н), 1.56 (б, 3Н), 1.66 (т, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 2.55 (к, 1Н), 3.27 (т, 2Н), 4.48-4.78 (т, 2Н), 4.84 (т, 2Н), 5.67 (φ 1Н), 6.32 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); МС (С1) 517, 519 (МН+).
Стадия В. 1К-{4-[4-(4,6-Диметил-[1,3,5] триазин-2-ил)-2К,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанол.
Суспензию 1К-{4-[4-(4-метил-6-трихлорметил-[1,3,5] триазин-2- ил )-2К,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этилбутирата (по лученного способом примера 241, стадия А, 0,65 г, 1,2 ммоль) и 10% палладия на углероде (0,2 г) в триэтиламине (1 мл) и метаноле (20 мл) гидрировали при давлении 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) в течение 0,5 ч, используя аппарат Парра. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое растворяли в концентрированной соляной кислоте (2 мл) и перемешивали в течение 6 ч. Смесь разбавляли водой, подщелачивали 6н. водным гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагировали в дихлорметан. Экстракт промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до прозрачного масла, которое кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,25 г (58%). 1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 1.21 (б, 6Н), 1.49 (б, 3Н), 2.40 (к, 6Н), 3.16 (т, 2Н), 4.45-4.68 (т, 2Н),
4.71 (ф 1Н), 4.84 (т, 2Н), 6.42 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н); Т.пл.:172-173°С; МС (С1) 344 (МН+); [α]ο +17,2 (с 1,0, МеОН).
Пример 242. 1К-{4-[4-(4,6-Диметил[1,3,5]триазин-2-ил)-3К,58-диметилпиперазин1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Стадия А. 4-Метил-6-трихлорметил[1,3,5] триазин-2-илметансульфонат.
К раствору 2-гидрокси-4-метил-6трихлорметил-[1,3,5] триазина (1,14 г, 5,0 ммоль;
145
146
I. Атег. С1ет. 8ос. 1956, 78, 2447) и триэтиламина (0,51 г, 5.5 ммоль) в дихлорметане добавляли метансульфонилхлорид (0,57, 5,0 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 ч, а затем гасили в насыщенном водном бикарбонате натрия. Отделенный органический слой промывали один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением соединения, указанного в заголовке примера 242, стадия А, в виде оранжевого масла, 0,98 г (65%), которое использовали непосредственно без какой-либо дополнительной очистки. МС (С1) 291, 293 (МН+).
Стадия В. 1В-{4-[3В,58-Диметил-4-(4метил-6-трихлорметил-[1,3,5]триазин-2-ил) пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутират.
К раствору 1В-[4-[3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил] этилбутирата (по лученного способом подготовительного примера 3, 0,62 г, 2,0 ммоль) и бикарбоната натрия (0,34 г, 4,0 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли 4-метил-6-трихлорметил-[1,3,5] триазин-2-ил-метансульфонат (полученный способом примера 242, стадия А, 1,00 г, 3,0 ммоль) и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 14 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали дважды водой, и органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали. Неочищенное масло очищали флэш-хроматографией (этилацетат) с получением соединения, указанного в заголовке примера 242, стадия В, в виде прозрачного масла, 0,41 г (96%). ΊI ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 0,95 (ΐ, 3Н),
1.22 (т, 6Н), 1.56 (б, 3Н), 1.66 (т, 2Н), 2.37 (т, 2Н), 2.55 (8, 3Н), 3.27 (т, 2Н), 4.48-4.78 (т, 2Н),
4.84 (т, 2Н), 5.67 (ф 1Н), 6.32 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); МС (С1) 517,519 (МН+).
Стадия С. 1В-{4-[4-(4,6-Диметил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанол.
Суспензию 1В-{4-[3В,58-диметил-4-(4метил-6-трихлорметил-[1,3,5] триазин-2-ил) пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этилбутирата (полученного способом примера 242, стадия В, 0,65 г, 1,2 ммоль) и 10% палладия на углероде (0,2 г, 30 мас.%) в триэтиламине (1 мл) и метаноле (20 мл) гидрировали при давлении 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) в течение 0,5 ч, используя аппарат Парра. Катализатор отфильтровывали, и фильтрат концентрировали до твердого вещества, которое растворяли в концентрированной соляной кислоте (3 мл) и перемешивали в течение 6 ч. Эту смесь разбавляли водой, подщелачивали 6н водным гидроксидом натрия до рН 9 и экстрагировали в дихлорметан. Экстракт промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали до прозрачного масла, которое кристаллизовали из изопропилового эфира с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,25 г (23%). 1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1.21 (б, 6Н), 1.49 (б, 3Н), 2.40 (8, 6Н), 3.16 (т, 2Н), 4.45-4.68 (т, 2Н),
4.71 (φ 1Н), 6.42 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н); МС (С1) 344 (МН+); Т.пл.: 157-159°С; [α]ο+17,2 (с 1,0, МеОН).
Примеры 243-246. Соединения примеров 243-246 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 242.
но
При мер В11 В12 к7 В6 Т.пл. (°С) МС (МН+)
243 Ме фенил 2В-Ме 68-Ме 406
244 Ме фенил 3В-Ме 58-Ме 132-134 406
245 Ме тетрагидро- фуран-2-ил 2В-Ме 68-Ме 428
246 Ме ортотолил 2В-Ме 68-Ме 148-150 436
Пример 247. (В)-2-[2-(1-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфоновой кислоты диметиламид.
Стадия А. 2-Трифторацетил-1,2,3,4тетрагидроизохинолин-7-сульфоновой кислоты диметиламид.
Смесь 2-трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинсульфонилхлорида (400 мг, 1,22 ммоль, I. Меб. С1ет. 1980, 23, 837), диметиламина гидрохлорида (150 мг, 1,83 ммоль) и триэтиламина (0,50 мл, 3,66 ммоль) в диоксане (10 мл) кипятили с обратным холодильником при перемешивании в течение 30 мин, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (10-50% этилацетата/гексаны) с получением 337 мг (82%) соединения, указанного в заголовке примера 247, стадия А, в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СЭСк 300 МГц, 9:5 смесь вращательных изомеров) δ 7.67-7.52 (с, 2Н), 7.36 (ΐ, 1Н), 4.87 (8, 1 ,3Н), 4.81 (8, 0.7Н), 3.96-3.86 (с, 2Н), 3.08-3.02 (с, 2Н), 2.72 (8, 6Н), МС (Т8) 337 (МН+).
Стадия В. 1,2,3,4-Тетрагидроизохинолин7-сульфоновой кислоты диметиламид. Смесь 2трифторацетил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7сульфоновой кислоты диметиламида (полученного способом примера 247, стадия А, 337 мг, 1,0 ммоль) и карбоната калия (207 мг, 1,5 ммоль) в смеси 3:1 метанол/вода (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Оставшийся водный остаток экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (7х) и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия,
147
148 фильтровали и упаривали с получением 214 мг (89%) соединения, указанного в заголовке примера 247, стадия В, в виде белого твердого вещества. Ή ЯМР ((ΊλΟΙλ 300 МГц) δ 7.52 (б, 1Η), 7.48 (к, 1Η), 7.36 (б, 1Η), 4.90 (к, 2Η), 3.11 (ΐ, 2Н), 2.91 (ΐ, 2Η), 2.65 (к, 6Η), МС (СЖН3) 241 (ΜΗ+).
Стадия С. (Я)-1-[4-(7-Диметилсульфамоил3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиримидин-2ил]этилацетат.
К раствору 1,2,3,4-тетрагидро-изохинолин7-сульфоновой кислоты диметиламида (полученного способом примера 247, стадия В, 210 мг, 0,88 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляли (Я)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этилацетат (полученный способом подготовительного примера 5, 175 мг, 0,88 ммоль), а затем триэтиламин (0,24 мл, 1,75 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,75 ч, затем нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, охлаждали до комнатной температуры, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1% метанола/хлороформ) с получением 327 мг (92%) соединения, указанного в заголовке примера 247, стадия С, в виде белого твердого вещества. 1Η ЯМР (СВС13, 250 МГц) δ 8.28 (б, 1Η), 7.68-7.58 (с, 2Η), 7.47 (б, 1Η), 6.44 (б, 1Η), 5.72 (φ 1Η),
4.86 (к, 2Η), 3.92 (ΐ, 2Η), 3.05 (ΐ, 2Η), 2.73 (к, 6Η),
2.19 (к, 3Η), 1.62 (б, 3Η), МС (Т8)431 (ΜΗ+).
Стадия Ό. (Я)-2-[2-(1-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-7-сульфоновой кислоты диметиламид.
К раствору (Я)-1-[4-(7-диметилсульфамоил-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиримидин-2-ил]этилацетата (полученного способом примера 247, стадия С, 326 мг, 0,81 ммоль) в смеси 4:1 метанол/вода (8 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (170 мг, 4,0 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 50 мин, концентрировали, ресуспендировали в воде и экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1% метанола/ хлороформ) с получением белой пены, которую далее очищали перекристаллизацией из смеси эфир/метанол с получением 90 мг (31%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.: 120,5-122°С; 1Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 8.24 (б, 1Н), 7.62-7.59 (с, 2Н), 7.35 (б,1Н), 6.44 (б, 1Η), 4.83 (к, 2Η), 4.73 (я, 1Η), 4.34 (Ьг к, 1Η), 3.93-3.85 (с, 2Н), 3.03 (ΐ, 2Н), 2.71 (к, 6Η), 1.52 (б, 3Η), МС (Т8) 363 (МН+).
Пример 248. 1-[4-(6-Тиофен-3-ил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиримидин-2-ил] этанол.
Стадия А. 6-Тиофен-3-ил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты третбутиловый эфир.
Смесь бис(бензонитрил)палладия(П) хлорида (30 мг, 0,079 ммоль) и 1,4бис(дифенилфосфино)бутана (33,6 мг, 0,079 ммоль) в толуоле (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. К этой смеси добавляли 6-трифторметансульфонилокси-3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир (300 мг, 0,79 ммоль, 8νη11ι. Соттип. 1995, 25, 3255), тиофен-3-бороновую кислоту (131 мг, 1,02 ммоль), 1М водный карбонат натрия (1,57 мл, 1,57 ммоль) и этанол (2 мл). Эту темную смесь нагревали с обратным холодильником при перемешивании в атмосфере азота в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали этилацетатом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали через СеШе, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (гексаны^-5% этилацетата/гексаны) с получением 252 мг (100%) соединения, указанного в заголовке Примера 248, Стадия А, в виде бледно-желтого воскоподобного твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭСк 250 МГц) δ 7.47-7.38 (с, 5Н), 7.14 (б, 1Н), 4.60 (к, 2Η), 3.72-3.64 (с, 2Η), 2.95-2.82 (с, 2Η), 1.52 (к,9Н), МС (ТС) 316 (МН+).
Стадия В. 6-Тиофен-3-ил-3,4-дигидро-1Низохинолина гидрохлорид.
Смесь 6-тиофен-3-ил-3,4-дигидро-1Низохинолин-2-карбоновой кислоты третбутилового эфира (полученного способом примера 248, стадия А, 250 мг, 0,79 ммоль) и соляной кислоты (4М в диоксане, 6 мл, 23,8 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали с получением 170 мг (86%) соединения, указанного в заголовке примера 248, стадия В, в виде желтого твердого вещества, которое использовали без очистки на следующей стадии. 1Н ЯМР (ί.Ό3ΟΟ, 250 МГц) δ 7.66 (т, 1Н), 7.61-7.53 (с, 2Н), 7.51-7.42 (с, 2Н), 7.23 (б, 2Н), 4.38 (к, 2Н), 3.52 (ΐ, 2Η),
3.16 (ΐ, 2Н), МС (Т8) 216 (МН+).
Стадия С. (Я)-1-[4-(6-Тиофен-3-ил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиримидин-2-ил] этилацетат.
К раствору 6-тиофен-3-ил-3,4-дигидро-1Низохинолина гидрохлорида (полученного способом примера 248, стадия В, 170 мг, 0,68 ммоль) в изопропаноле (6 мл) добавляли (Я)-1(4-хлорпиримидин-2-ил)этилацетат (полученный способом подготовительного примера 5,
136 мг, 0,68 ммоль), а затем триэтиламин (0,28
149
150 мл, 2,04 ммоль). Смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 7 ч, охлаждали до комнатной температуры в течение ночи, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (0,5^-1% метанола/хлороформ) с получением 253 мг (98%) соединения, указанного в заголовке примера 248, стадия С, в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (СЭСк 250 МГц) δ 8.26 (к, 1Η), 7.52-7.36 (с, 6Н), 6.43 (к, 1Η), 5.73 (μ, 1Η), 4.76 (8, 2Η), 3.96-3.82 (с, 2Η), 3.02 (ΐ, 2Η), 2.21 (8, 3Η), 1.63 (к, 3Η), МС (Т8) 380 (МН+).
Стадия Ό. 1-[4-(6-Тиофен-3-ил-3,4-дигидро-Ш-изохинолин-2-ил)пиримидин-2-ил]этанол.
К раствору (К)-1-[4-(6-тиофен-3-ил-3,4дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)пиримидин-2-ил] этилацетата (полученного способом примера 248, стадия С, 253 мг, 0,67 ммоль) в смеси 3:1:1 метанол/тетрагидрофуран/вода (5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (84 мг, 2,0 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрировали, ресуспендировали в воде и экстрагировали хлороформом (4х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (2% метанол/хлороформ) с по лучением желтого твердого вещества, которое дополнительно очищали перекристаллизацией из смеси эфир/метанол с получением 163 мг (72%) указанного в заголовке соединения в виде белого вещества. Т.пл.: 125,5-127,5°С; 'Η ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 8.22 (к, 1Η), 7.47-7.35 (с, 5Н), 7.22 (к, 1Η), 6.42 (к, 1Η), 4.78-4.72 (с, 2Н),
4.46 (Ьг 8, 1Η), 3.93-3.84 (с, 2Н), 2.99 (ΐ, 2Н), 1.54 (к, 3Η), МС (АР81) 338 (МН+).
Примеры 249-252. Соединения примеров 249-252 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 248.
я2* но
Пример К28 Т.пл. (°С) МС (МЯ+)
249 6-тиофен-2-ил 104-105 338
250 6-пиримидин-5-ил 334
251 7-пиримидин-5-ил 135-137 334
252 6-гидрокси 272
Примеры 253-258. Соединения примеров 253-258 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 86.
Пример К28 Т.пл. (°С) МС (МЯ+)
253 Н 79-82 258
254 Мс 272
255 С?3 130-132 326
256 ΝΗ2 208-210 273
257 РЬ 128-131 334
258 пиридин-4-ил 144-148 335
Пример 259. (К)-1-[4-(3-Бензотиазол-2-ил5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7ил)пиримидин-2-ил]этанол.
Стадия А. 5-Этокси-3,6-дигидро-2Нпиразин-1-карбоновой кислоты бензиловый эфир.
К раствору 3-оксопиперазин-1-карбоновой кислоты бензилового эфира (2,0 г, 8,54 ммоль, МауЬпкде) в дихлорметане (18 мл) при комнатной температуре добавляли триэтилоксония тетрафторборат (4,1 г, 21,3 ммоль). Эту смесь оставляли перемешиваться в течение 3 сут., затем гасили добавлением кусочков льда, а затем насыщенным водным бикарбонатом натрия до получения нейтрального рН. Органический слой отделяли, и водный слой экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (1х), сушили над сульфатом натрия и концентрировали с получением 2,11 г (95%) указанного в заголовке примера 259, стадия А, соединения в виде слегка желтого масла, которое было достаточно чистым для использования на следующей стадии. '11 ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 7.43-6.97 (с, 5Н), 5.17 (8, 2Η), 4.10 (μ, 2Η), 3.98 (8, 2Η), 3.60-
3.40 (с, 4Н), 1.27 (ΐ, 3Η), МС (АРС1) 263 (МЩ).
Стадия В. 3-Бензотиазол-2-ил-5,6-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиразин-7-карбоновой кислоты бензиловый эфир.
Смесь 5 -этокси-3,6-дигидро-2Н-пиразин-1карбоновой кислоты бензилового эфира (полученного способом примера 259, стадия А, 490 мг, 1,87 ммоль) и гидразида бензотиазол-2карбоновой кислоты (360 мг, 1,87 ммоль; I. Огд. СЬет. 1958, 23, 1344) в н-бутаноле (2 мл) перемешивали при температуре дефлегмации в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1% метанола/хлороформ) с получением 580 мг соединения, указанного в заголовке примера 259, стадия В, (загрязненного эквимолярным количеством гидразида бензотиазол-2-карбоновой кислоты, который удаляли на следующей стадии) в виде желтого твердого вещества.
Стадия С. 3-Бензотиазол-2-ил-5,6-дигидро8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин. К раствору 3бензотиазол-2-ил-5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триа151
152 золо[4,3-а]пиразин-7-карбоновой кислоты бензилового эфира (полученного способом примера 259, стадия В, 580 мг, загрязненного эквимолярным количеством гидразида бензотиазол-2карбоновой кислоты) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли раствор трибромида бора (1М в дихлорметане, 4,45 мл, 4,45 ммоль). Эту смесь нагревали до комнатной температуры в течение ночи, гасили добавлением воды и концентрировали. Оставшийся водный слой промывали эфиром (6х), нейтрализовали насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (1- 10% метанола/хлороформ) с получением 175 мг (36%, две стадии) соединения, указанного в заголовке примера 259, стадия С, в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8.05 (б, 1Н), 7.96 (б, 1Н), 7.57-7.41 (с, 2Н), 4.62 (!, 2Н), 4.36 (к, 2Н), 3.35 (!, 2Н), МС (АРП) 258 (МН+).
Стадия Ό. (В)-1-[4-(3-Бензотиазол-2-ил5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7ил)-пиримидин-2-ил]-этилбутират.
Смесь 3-бензотиазол-2-ил-5,6-дигидро-8Н[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразина (полученного способом примера 259, стадия С, 170 мг, 0,66 ммоль), (В)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 7, 150 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламина (0,28 мл, 1,98 ммоль) в н-бутаноле нагревали с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (смесь 1% метанола/ хлороформ) с получением 224 мг (76%) соединения, указанного в заголовке примера 259, стадия Ό, в виде бесцветного твердого вещества. 1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8.37 (б, 1Н), 8,08 (б, 1Н), 7.97 (б, 1Н), 7.57-7.43 (с, 2Н), 6.53 (б, 1Н),
5.71 (ф 1Н), 5.09 (к, 2Н), 4.82 (!, 2Н), 4.33-4.26 (с, 2Н), 2.42 (!, 2Н), 1.78-1.64 (с, 2Н), 1.61 (б, 3Н), 0.99 (!, 3Н), МС (АРП) 450 (МН+).
Стадия Е. (В)-1-[4-(3-Бензотиазол-2-ил-5,6дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло [4,3-а] пиразин-7-ил) пиримидин-2-ил] этанол.
К раствору (В)-1-[4-(3-бензотиазол-2-ил5,6-дигидро-8Н-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом примера 259, стадия Ό, 220 мг, 0,49 ммоль) в смеси 3:1:1 тетрагидрофуран/ метанол/вода (5 мл) добавляли гидрат гидроксида лития (62 мг, 1,47 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, концентрировали и экстрагировали хлороформом (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш-хроматографией (смесь 5% метано ла/хлороформ) с получением 192 мг (100%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного твердого вещества. Т.пл.: 216,5-218,5°С; 1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 8.37 (б, 1Н), 8,06 (б, 1Н), 7.97 (б, 1Н), 7.56-7.45 (с, 2Н), 6.56 (б, 1Н),
5.11 (к, 2Н), 4.83 (!, 2Н), 4.77 (т, 1Н), 4.35-4.25 (с, 2Н), 4.16 (к, 1Н), 1.54 (б, 3Н); МС (АРП) 380 (МН+), [α]ο+14,2 (с 1,0, СНС13).
Примеры 260-263. Соединения примеров 260-263 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 259.
Пример В33 Т.пл. (°С) МС (МН+)
260 фенил 161-164 323
261 хиноксалин-6-ил 212-215 375
262 бензотиофен-2-ил 224-226 379
263 бифен-2-ил 123-125 399
Пример 264. (В)-1-[4-(Спиро[бензотиазолин-2,4'-пиперидин])пиримидин-2-ил]этанол.
но
Стадия А. Спиро[бензотиазолин-2,4'пиперидин]гидрохлорид.
К раствору 1'-бензилспиро[бензотиазолин2,4'-пиперидин] (500 мг, 1,69 ммоль; !пб1ап I. Скет. 1976, 14В, 984) в ацетоне (5 мл) при 0°С добавляли 1-хлорэтилхлорформиат (0,37 мл, 3,38 ммоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, нагревали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (10- 25% этилацетата/гексаны) с получением промежуточного карбамата, который кипятили с обратным холодильником в метаноле (2 мл) в течение 30 мин. После упаривания реакционной смеси получали 128 мг (31%) соединения, указанного в заголовке Примера 264, Стадия А, в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (СО3ОП, 400 МГц) δ 6.98 (бб, 1Н), 6.88 (!, 1Н), 6.68-6.64 (с, 2Н), 3.48-
3.34 (с, 2Н), 3.25-3.11 (с, 2Н), 2.39-2.20 (с, 4Н); МС (АРП) 207 (МН+).
Стадия В. (В)-1-[4-(Спиро[бензотиазолин2,4'-пиперидин])пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору спиро[бензотиазолин-2,4'пиперидин]гидрохлорида (полученного способом примера 264, стадия А, 147 мг, 0,60 ммоль) в изопропаноле (4 мл) добавляли (В)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 140 мг, 0,60 ммоль), а затем триэтиламин (0,25 мл, 1,8 ммоль). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 ч, концентрировали и очищали колоночной флэш
153
154 хроматографией (1^2% метанола/хлороформ) с получением 210 мг (88%) соединения, указанного в заголовке примера 264, стадия В, в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СИС13, 300 МГц) δ 8.20 (б, 1Н), 7.09 (бб, 1Н), 6.95 (!, 1Н), 6.78 (!, 1Н),
6.68 (б, 1Н), 6.40 (б, 1Н), 5.68 (у, 1Н), 4.32-4.18 (с, 2Н), 4.02 (к, 1Н), 3.38-3.25 (с, 2Н), 2.39 (!, 2Н), 2.36-2.25 (с, 2Н), 1.99-1.83 (с, 2Н), 1.75-1.64 (с, 2Н), 1.57 (б, 3Н), 0.96 (!, 3Н); МС (АРП) 399 (МН+).
Стадия С. (Я)-1-[4-(Спиро[бензотиазолин2,4'-пиперидин])пиримидин-2-ил]этанол.
Смесь (Я)-1-[4-(спиро[бензотиазолин-2,4'пиперидин])пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом примера 264, стадия В, 204 мг, 0,51 ммоль) и гидрата гидроксида лития (65 мг, 1,53 ммоль) в смеси 2:2:1 тетрагидрофуран/ метанол/вода (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органические растворители выпаривали, и остаток экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэшхроматографией (2% метанола/хлороформ, 2х) с получением красной пены, которую дополнительно перекристаллизовывали (этилацетат) с получением 42 мг (25%) указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества . Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8.18 (б, 1Н), 7.07 (б, 1Н), 6.93 (!б, 1Н), 6.78 (!б, 1Н), 6.69 (б, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 4.69 (т, 1Н), 4.35-4.16 (с, 3Н), 4.02 (к, 1Н), 3.41-3.28 (с, 2Н), 2.37-2.24 (с, 2Н), 1.99-1.85 (с, 2Н), 1.49 (б, 3Н); МС (АРП) 329 (МН+); [α]ο +17,3 (с 1,0, МеОН).
Пример 265. 4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-3Я,53-диметилпиперазин-1карбоновой кислоты метиловый эфир.
Ме
К раствору 1Я-[4-(2Я,63-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, 70 мг, 23 мкмоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли триэтиламин (63 мкл, 46 мкмоль), а затем метилхлорформиат (21 мкл, 27 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали. Остаток растворяли в смеси 3:1:1 метанол/тетрагидрофуран/вода (2 мл) и добавляли гидрат гидроксида лития (29 мг, 69 мкмоль). Эту смесь перемешивали в течение 1 ч, концентрировали, ресуспендировали в воде и экстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (4х). Объединенные органические экстракты промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1х), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получе нием 50 мг (74%, 2 стадии) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла. 1Н
ЯМР (СВС13, 400 МГц) δ 8.21 (б, 1Н), 6.33 (б, 1Н), 4.70 (т, 1Н), 4.63-3.92 (с, 5Н), 3.76 (к, 3Н),
3.20-3.02 (с, 2Н), 1.50 (б, 3Н), 1.25 (б, 3Н); МС (АРП) 295 (МН+); [α]ο+19,0 (с 0,9, МеОН).
Пример 266. 1Я-(4-{4-[2-(1Я-Бутирилоксиэтил)пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этилбутират.
К раствору 1Я-[4-(2Я,63-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, 200 мг, 0,65 ммоль) в изопропаноле (2 мл) при комнатной температуре добавляли триэтиламин (0,18 мл, 1,31 ммоль), а затем (Я)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил)этилбутират (полученный способом подготовительного примера 7, 150 мг, 0,65 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, охлаждали до комнатной температуры, концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией (1% метанола/хлороформ) с получением 321 мг (99%) указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СИС13, 400 МГц) δ 8.22 (б, 2Н), 6.43 (б, 1Н), 6.23 (б, 1Н), 5.68 (у, 2Н), 4.72-4.24 (с, 4Н), 3.30-3.12 (с, 2Н), 2.39 (!, 4Н), 1.77-1.63 (с, 4Н), 1.57 (б, 6Н) 1.28-1.17 (с, 6Н), 0.96 (!, 6Н); МС (АРП) 499 (МН+).
Пример 267. (4-{4-[2-(1Я-Гидроксиэтил) пиримидин-4-ил]-2Я,63-диметилпиперазин-1ил}-6-метил-[1,3,5]триазин-2-ол.
1Я-{4-[4-(4-Хлор-6-метил-[1,3,5]триазин-2ил)-3Я,53-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этилбутират (полученный способом примера 213, стадия А, 0,30 г, 0,70 ммоль) добавляли к концентрированной соляной кислоте (3 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 12 ч. Смесь нейтрализовали до рН 7 твердым бикарбонатом натрия и экстрагировали в хлороформ. Органический экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (92:8 хлороформ: метанол) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, 0,15 г (64%). 1Н ЯМР (СВС13, 300 МГц) δ 1,21 (б, 6Н), 1.49 (б, 3Н), 2.36 (к, 3Н), 3.21-3.27 (т, 2Н),
4.22-4.43 (т, 2Н), 4.63 (т, 2Н), 4.69 (у, 1Н), 6.42 (б, 1Н), 8.18 (б, 1Н); Т.пл.: 247-248°С; МС (С1) 346 (МН+).
155
156
Примеры 268-275. Соединения примеров 268-275 получали из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 267.
При мер К11 К6 К7 Т.пл. (°С) МС (МН+)
268 Н 3К-Мс 58-Мс >250 332
269 изопропил 3К-Мс 58-Мс >250 374
270 циклогексил 3К-Мс 58-Мс >250 414
271 фенил 3К-Мс 58-Мс >250 408
272 циклопропил 3К-Мс 58-Мс >250 372
273 метил 2К-Мс 68-Мс >250 346
274 циклопропил 2К-Мс 68-Мс >250 372
275 фенил 2К-Мс 68-Мс >250 408
Пример 276. (Е)-[4-Оксо-3-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-3,4-дигидрофталазин-1-ил]уксусной кислоты 1К-{4-[4-(3тиофен-2-илакрилоил)пиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил}этиловый эфир.
К раствору [4-оксо-3-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-3,4-дигидрофталазин-1ил]уксусной кислоты (0,59 г, 1,41 ммоль) в дихлорметане (30 мл) и 4-диметиламинопиридина (0,18 г, 1,41 ммоль) добавляли 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (0,54 г, 2,82 ммоль), а затем (Е)-1-{4-[2-(1Кгидроксиэтил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1ил}-3-тиофен-2-илпропенон (полученный способом примера 127, 0,49 г, 1,41 ммоль) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 20 ч. Смесь промывали один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали до масла, которое очищали флэш-хроматографией (этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены, 0,65 г (62%). Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,51 (б, 3Н), 3.41-3.77 (т, 8Н), 4.28 (т, 2Н), 5.18 (ф 1Н), 5.79 (б, 1Н), 6.35 (б, 1Н), 6.68 (б, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.32 (б, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.71-7.90 (т, 5Н), 8.18 (б, 1Н), 8.27 (б, 1Н), 8.46 (т, 1Н); Т.пл.: 105-109°С; МС (С1) 746 (МН+); [а]с+49,2 (с 1,0, МеОН).
Пример 277. (Е)-[4-Оксо-3-(5-трифторметилбензотиазол-2-илметил)-3,4-дигидрофталазин-1-ил]уксусной кислоты 1К-[4-(4-хиноксалин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этиловый эфир.
Соединение примера 277 был получено из соответствующих исходных веществ способом, аналогичным способу примера 276. 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1,53 (б, 3Н), 3.38-3.87 (т, 8Н), 4.28 (т, 2Н), 5.18 (ф 1Н), 6.35 (б, 1Н), 7.68 (т, 1Н), 7.68-7.94 (т, 8Н), 8.18 (б, 1Н), 8.21-8.37 (т, 2Н), 8.46 (т, 1Н); Т.пл.: 108-112°С; МС (С1) 738 (МН+).
Подготовительный пример 1. 2-Метоксиметил-4-пиперазин-1-илпиримидин.
Стадия А. 2-Метоксиметилпиримидин-4илметансульфонат.
К ледяному раствору 2-метоксиметил-3Нпиримидин-4-она (35,0 г, 250 ммоль; И8 5215990) и триэтиламина (25,6 г, 250 ммоль) в дихлорметане (250 мл) по каплям добавляли метансульфонилхлорид (28,6 г, 250 ммоль). Эту смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры в течение 1 ч, затем последовательно промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой. Органический слой сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 1, стадия А, в виде желтовато-коричневого твердого вещества, 49,2 г (90%). 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 3.55 (8, 3Н), 3.82 (8, 3Н), 4.42 (8, 2Н), 6.36 (б, 1Н), 8.12 (б, 1Н); Т.пл.: 39-40°С; МС (Т8) 219 (МН+).
Стадия В. 2-Метоксиметил-4-пиперазин-1илпиримидин.
К раствору 2-метоксиметил-пиримидин-4илметансульфоната (полученного способом подготовительного примера 1, стадия А, 43,6 г, 200 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) добавляли пиперазин (34,4 г, 400 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 0,5 ч, охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и сушили при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде полутвердого вещества, 36,6 г (85%). 1Н ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 2.45 (Ьг 8, 1Н), 2.88 (т, 4Н),
3.45 (8, 3Н), 3.72 (т, 4Н), 4.46 (8, 2Н), 6.38 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н); МС (Т8) 209 (МН+).
Подготовительный пример 2. (К)-1-(4Пиперазин-1-илпиримидин-2-ил)этилацетат.
Смесь (К)-1-(4-метансульфонилоксипиримидин-2-ил)этилацетата (полученного способом подготовительного примера 6, 24,1 г, 92 ммоль) и пиперазина (16,0 г, 184 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали
157
158 колоночной флэш-хроматографией (9:1 дихлорметан/метанол) с получением 24,4 г (88%) указанного в заголовке соединения в виде масла. 1Н ЯМР (СБС13, 300 МГц) δ 1.56 (б, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.83 (т, 4Н), 3.63 (т, 4Н), 5.54 (ф 1Н), 6.38 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н); МС (С1) 251 (МН+).
Подготовительный пример 3. 1К-[4-(3К,58Диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
Смесь (К)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил) этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 7, 18,5 г, 80,9 ммоль) и цис2,6-диметилпиперазина (18,6 г, 162 ммоль) в тетрагидрофуране (400 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, разбавляли эфиром и промывали насыщенным водным бикарбонатом натрия (1х) и водой (3х). Объединенные водные экстракты реэкстрагировали смесью 10% изопропанола/хлороформ (6х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали, упаривали и очищали колоночной флэш- хроматографией (1^5% метанола/хлороформ) с получением 20,9 г (84%) указанного в заголовке соединения в виде воскообразного желтого твердого вещества. !Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.14 (б, 1Н), 6.31 (б, 1Н), 5.65 (ф 1Н), 4.53-4.16 (с, 2Н), 2.89-2.78 (с, 2Н), 2.47-2.33 (с, 2Н), 2.38 (ΐ, 2Н), 1.73-1.60 (с, 2Н), 1.55 (б, 3Н), 1.11 (б, 6Н), 0.94 (ΐ, 3Н), МС (АРС1) 307 (МН+).
Подготовительный пример 4. 1К-[4-(2К,68Диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
Стадия А. 1-[4-(4-Бензил-2К,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
Смесь (К)-1-(4-трифторметансульфонилоксипиримидин-2-ил)этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 9, 84,8 г, 248 ммоль) и цис-1-бензил-3,5-диметилпиперазина (101 г, 496 ммоль, Огд Ргер. Ргосееб. Ιηΐ. 1976, 8, 19) в ацетонитриле (310 мл) перемешивали при температуре дефлегмации, концентрировали и очищали колоночной флэшхроматографией (15% этилацетата/гексаны) с получением 52 г (53%) соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 4, стадия А, в виде оранжевого масла. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.15 (б, 1Н), 7.39-7.24 (с, 5Н), 6.25 (б, 1Н), 5.66 (ф 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 3.52 (8, 2Н), 2.73 (б, 2Н), 2.37 (ΐ, 2Н),
2.22 (б, 2Н), 1.70-1.60 (с, 2Н), 1.55 (б, 3Н), 1.30 (б, 3Н), 1.27 (б, 3Н), 0.93 (ΐ, 3Н), МС (АРС1) 398 (МН+).
Стадия В. 1К-[4-(4-Бензил-2К,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират и 18-[4-(4-бензил-2К,68-диметилпиперазин-1-ил) пиримидин-2-ил]этилбутират.
1-[4-(4-Бензил-2К,68-диметилпиперазин-1ил)пиримидин-2-ил]этилбутират (полученный способом подготовительного примера 4, стадия А, 131 г, 79% ее (энантиомерный избыток)) очищали хиральной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией) в следующих условиях (колонка: 15 см внутренний диаметр х 25 см Ргоскогт колонка, упакованная СЫгасе1 АО, приобретенным у СЫга1 ТесЬпо1од1е8 1пс., 730 8рг1пдба1е Бг., Εχΐοη, Репп8у1уаша, 19341; мобильная фаза: 90:10 н-гептан/изопропанол; скорость потока: приблизительно 1 л/мин; загрузка: 4,2 г/цикл) с получением соединений, указанных в заголовке подготовительного примера 4, стадия В, (109 г, более 98% ее) и (12,6 г, 93% ее), соответственно, оба в виде желтого масла. 1Н ЯМР и МС данные для предыдущих соединений согласуются с данными для вещества подготовительного примера 4, стадия А.
Стадия С. 1К-[4-(4-Бензил-2К,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата гидрохлорид.
К раствору 1К-[4-(4-бензил-2К,68диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 4, стадия В, 109 г, 275 ммоль) в метаноле (500 мл) добавляли хлористый водород (5М в метаноле, 56 мл, 278 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и концентрировали с получением 118 г (99%) соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 4, стадия С, в виде слегка желтой пены.
Стадия Б. 1К-[4-(2К,68-Диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутират.
К раствору 1К-[4-(4-бензил-2К,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата гидрохлорида (полученного способом подготовительного примера 4, стадия С, 54,2 г, 125 ммоль) в метаноле (200 мл) добавляли формиат аммония (79 г, 1,25 ммоль), а затем суспензию 10% палладия на углероде (13,5 г, 25 мас.%) в метаноле (200 мл). Эту смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 1 ч и фильтровали через Се111е. Фильтрат концентрировали, разбавляли насыщенным водным бикарбонатом натрия и экстрагировали хлороформом (2х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 40,8 г указанного в заголовке соединения в виде желтого масла. 1Н ЯМР (СБС13, 400 МГц) δ 8.16 (б, 1Н), 6.26 (б, 1Н), 5.66 (ф 1Н), 4.39 (т, 1Н), 4.22 (т, 1Н), 2.93 (арр 8, 4Н), 2.38 (ΐ, 2Н), 1.71-1.62 (с, 2Н), 1.56 (б, 3Н), 1.27 (б, 3Н), 1.24 (б, 3Н), 0.94 (ΐ, 3Н), МС (АРС1) 307 (МН+).
Подготовительный пример 5. (К)-1-(4Хлорпиримидин-2-ил)этилацетат.
(К)-2-(1-Ацетоксиэтил)-3Н-пиримидин-4он (полученный способом подготовительного примера 13, 3,00 г, 16,5 ммоль) добавляли к оксихлориду фосфора (10 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 3
ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляли под вакуумом, и полученное масло распределяли между хлороформом и насыщенным водным
159
160 бикарбонатом натрия. Слои разделяли, и органический слой промывали дважды водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла, 2,88 г (87%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.56 (б, 3Н), 2.18 (к, 3Н), 5.68 (ф 1Н), 6.32 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н); МС (С1) 201, 203 (МН+); [α]ο+27,6(ς 1,0, МеОН).
Подготовительный пример 6. (В)-1-(4Метансульфонилоксипиримидин-2-ил)этилацетат.
К ледяному раствору (В)-2-(1-ацетоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она (полученного способом подготовительного примера 13, 2,58 г, 14,2 ммоль) и триэтиламина (1,43 г, 14,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (1,63 г, 14,2 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 3,15 г (85%). Ή ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 1.56 (б, 3Н), 2.18 (к, 3Н), 3.82 (к, 3Н),
5.56 (ф 1Н), 6.38 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н); МС (С1) 261 (МН+); [α]ο +53,8 (с 1,1, МеОН).
Подготовительный пример 7. (В)-1-(4Хлорпиримидин-2-ил)этилбутират.
(В)-2-(Бутирилокси-этил)-3Н-пиримидин4-он (полученный способом подготовительного примера 14, 3,00 г, 16,5 ммоль) добавляли к оксихлориду фосфора (10 мл) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 3 ч. Избыток оксихлорида фосфора удаляли под вакуумом, и полученное масло распределяли между дихлорметаном и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Слои разделяли, и органический слой промывали один раз водой, один раз насыщенным водным хлоридом натрия, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла,
3,19 г (85%). Ί1 ЯМР (СОС13, 300 МГц) δ 0.98 (ΐ, 3Н), 1.54 (б, 3Н), 1.67 (т, 2Н), 2.48 (!, 2Н), 5.68 (я, 1Н), 6.36 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н); [αβ+27,6 (с 1,0, МеОН).
Подготовительный пример 8. (В)-1-(4Метансульфонилоксипиримидин-2-ил)этилбутират. К ледяному раствору (В)-2-(1-бутирилоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она (полученного способом подготовительного примера 14, 17,8 г, 97,8 ммоль) и триэтиламина (9,9 г, 97,8 ммоль) в дихлорметане (100 мл) добавляли по каплям метансульфонилхлорид (11,21 г, 97,8 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч. Смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, сушили над сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде масла, 24,1 г (94%). !Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 0.99 (ΐ, 3Н), 1.54 (б, 3Н), 1.68 (т, 2Н),
2.48 (ΐ, 2Н), 3.81 (к, 3Н), 5.54 (ф 1Н), 6.38 (б, 1Н), 8.24 (б, 1Н); МС (С1) 261 (МН+); [α]ο +28,8(с 1,0, МеОН).
Подготовительный пример 9. (В)-1-(4Трифторметансульфонилоксипиримидин-2-ил) этилбутират.
Способ 1. К раствору (В)-2-(1-бутирилоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она (полученного способом подготовительного примера 14, 52 г, 248 ммоль) и триэтиламина (36,2 г, 260 ммоль) в дихлорметане (830 мл) при 0°С при перемешивании в атмосфере азота добавляли по каплям через воронку для добавления раствор трифторметансульфонового ангидрида (44 мл, 260 ммоль) в дихлорметане (70 мл) за 30 мин, поддерживая внутреннюю температуру 4-8°С. Эту смесь оставляли перемешиваться еще 15 мин при 4°С, а затем гасили водой. После перемешивания в течение 10 мин слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 47,2 г (примерно 100%) указанного в заголовке соединения в виде темного масла, которое немедленно использовали на следующей стадии. 1Н ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 8.83 (б, 1Н), 7.03 (б, 1Н),
5.82 (ф 1Н), 2.41-2.32 (с, 2Н), 1.72-1.60 (с, 2Н),
1.62 (б, 3Н), 0.95 (ΐ, 3Н), МС (АРП) 343 (МН+).
Способ 2. К раствору (В)-2-(1-бутирилоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она (полученного способом подготовительного примера 14, 4,20 г, 20,0 ммоль) и триэтиламина (2,02 г, 20,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли по каплям трифторметансульфонилхлорид (3,37 г, 20,0 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру менее -20°С, и перемешивали в течение 0,5 ч. Эту смесь промывали последовательно насыщенным водным бикарбонатом натрия и водой, сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде темного масла, 6,42 г (94%), которое немедленно использовали на следующей стадии.1Н ЯМР и МС данные согласуются с данными для соединения подготовительного примера 9, способ 1.
Подготовительный пример 10. (В)-1-(4Хлорпиримидин-2-ил)этанол.
К раствору (В)-1-(4-хлорпиримидин-2-ил) этилбутирата (полученного способом подготовительного примера 7, 250 мг, 1,1 ммоль) в диоксане (0,9 мл) добавляли концентрированную соляную кислоту (0,9 мл). Эту смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 5 ч, гасили насыщенным водным бикарбонатом натрия, а затем твердым бикарбонатом натрия до тех пор, пока не прекращалось выделение газа. Добавляли дихлорметан, и слои разделяли. Водную фазу экстрагировали ди
161
162 хлорметаном (3х), и объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением 125 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (СЭСк 400 МГц) δ 8.59 (ά, 1Н), 7.25 (ά, 1Н), 4.92 (ф 1Н), 3.81 (Ьг к, 1Н), 1.56 (ά, 3Н), МС (АРСЦ 159, 161 (МН+).
Подготовительный пример 11. (Я)-(+)-2-(1Гидроксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она гидрохлорид.
Стадия А. (Я)-(+)-2-Гидроксипропионамидина гидрохлорид.
В 22-литровую, 3-горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой, термометром и патрубком для подачи азота, добавляли тетрагидрофуран (7,3 л), (Я)-(+)-2-гидроксипропионамид (731 г, 8,2 моль) и триэтилоксонийтетрафторборат (95%, 1,97 кг, 9,8 моль). Полученный желтый раствор оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 2 ч, и за это время ЯМР-образец показал расходование исходного вещества и наличие желаемого имидата. Раствор концентрировали под вакуумом с получением желтого масла, которое переносили в метанол (2 л). Этот раствор охлаждали до 15°С, и безводный аммиак барботировали через раствор в течение 5 ч. Полученную суспензию оставляли перемешиваться в течение 2 ч, концентрировали до густой смеси, разбавляли этилацетатом и фильтровали через Сей 1с. Фильтрат затем охлаждали до 10°С, через этот раствор барботировали в течение 2 ч безводный хлористый водород, нагревали до комнатной температуры и фильтровали с получением 418 г (41%) соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 11, стадия А. Т.пл.: 134138°С. !Н ЯМР (ДМСОД6, 300 МГц) δ 1.33 (ΐ, 3Н), 4.42 (ф 1Н), 6.25-6.88 (Ьгк, 1Н), 8.72-9.25 (Ьгк, 3Н).
Стадия В. (Я)-(+)-2-(1 -Гидроксиэтил)-3Нпиримидин-4-он гидрохлорид.
В 22-литровую, 3-горлую круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, механической мешалкой, термометром и патрубком для подачи азота, добавляли метанол (8 л), гидроксид калия (946 г, 14,7 моль), (Я)-(+)-2гидроксипропионамидин (полученный способом подготовительного примера 11, стадия А, 1848 г, 14,7 моль) и этил-3-гидроксиакрилатную натриевую соль (полученную способом подготовительного примера 12, стадия С, 2030 г, 14,7 моль). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Доводили рН с 12,5 до 7 добавлением концентрированной соляной кислоты (1,32 л). Твердые частицы отфильтровывали и промывали изопропанолом. Фильтрат концентрировали до масла, разбавляли изопропанолом (4 л), охлаждали до 10°С и через раствор в течение 4 ч барботировали безводный хлористый водород. Полученную суспензию фильтровали и твердые частицы сушили с получением 2242 г (87%) указанного в заголовке соединения. Т.пл.: 180184°С (с разложением); 1Н ЯМР (ДМСОД6, 400 МГц) δ 1.46 (ά, 3Н), 4.84 (ф 1Н), 6.52 (ά, 1Н), 8.00 (ά, 1Н).
Подготовительный пример 12. 2-(1Гидроксиэтил)-3Н-пиримидин-4-он.
Стадия А. 2-Гидроксипропионимидокислоты этилового эфира гидрохлорид.
Раствор лактонитрила (378 г, 5,32 моль) в этиловом эфире (1,46 л) и этаноле (0,34 л) насыщали газообразным хлористым водородом при 0-5°С в течение 0,5 ч и хранили при 5°С в течение 60 ч. Полученный осадок отфильтровывали и промывали дважды этиловым эфиром с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, стадия А, в виде твердого вещества, 815 г (99%). Т.пл.: 165168°С; !Н ЯМР (ί.Ό3ΟΟ, 400 МГц) δ 1.45-1.53 (с, 6Н), 4.40-4.61 (с, 3Н).
Стадия В. 2-Гидроксипропионамидина гидрохлорид.
Суспензию 2-гидроксипропионимидокислоты этилового эфира гидрохлорида (полученного способом подготовительного примера 12, стадия А, 751 мг, 4,87 моль) в этаноле (3,75 л) при 0°С насыщали газообразным аммиаком, поддерживая внутреннюю температуру <5°С в течение 1 ч, затем перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч. Полученное в результате твердое вещество отфильтровывали и сушили под вакуумом при 40°С с получением первой порции вещества. Фильтрат концентрировали до половины объема, и вторую порцию вещества собирали и сушили под вакуумом. Первую и вторую порции объединяли с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, стадия В, в виде желтого твердого вещества, 608 г (99%). Т.пл.: 134-138°С; !Н ЯМР (ДМСО-ά, 400 МГц) δ 1.30 (ά, 3Н), 4.38 (φ 1Н), 6.23 (Ьг к, 1Н), 7.35 (Ьг к, 1Н), 8.78 (Ьг к, 3Н).
Стадия С. Этил-3-гидроксиакрилата натриевая соль.
К суспензии гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 269 г, 16,7 моль) в изопропиловом эфире (12 л) медленно добавляли этилацетат (1280 г, 14,2 ммоль) со скоростью, при которой поддерживалась внутренняя температура 45°С. Эту смесь перемешивали в течение еще 0,5 ч, затем по каплям добавляли этилформиат (2232 г, 30,1 моль) при 42°С и перемешивали при температуре окружающей среды в течение 12 ч. Смесь фильтровали, и твердые частицы промывали дважды этиловым эфиром и один раз гексанами и сушили с получением соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 12, стадия С, в виде белого твердого вещества, 1930 г (99%). !Н ЯМР (ДМСО-ск 300
163
164
МГц) δ 1.03 (!, 3Н), 3.86 (Ф 2Н), 4.08 (б, 1Н), 8.03 (б, 1Н).
Стадия Ό. 2-(1-Гидроксиэтил)-3Нпиримидин-4-он.
К раствору этил-3-гидрокси-акрилата натриевой соли (полученной способом подготовительного примера 12, стадия С, 1301 г, 9,42 моль) в воде (1,3 л) добавляли раствор 2гидрокси-пропионамидина гидрохлорида (полученного способом подготовительного примера 12, стадия В, 610 г, 4,9 моль) в воде (1,3 л) при температуре окружающей среды и перемешивали в течение 48 ч. Раствор доводили до рН 7,0 уксусной кислотой, затем длительно экстрагировали хлороформом в течение 48 ч. Экстракт сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали до твердого вещества, суспендировали в этиловом эфире, фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества, 232 г (38%). Т.пл.: 121-124оС. 'Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 1.30 (б, 3Н), 4.46 (ф 1Н), 5.62 (Ьг8, 1Н), 6.13 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н).
Подготовительный пример 13. (Я)-2-(1Ацетоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-он.
К раствору винилацетата (4,3 г, 50 ммоль) в диоксане (63 мл) добавляли 2-(1-гидроксиэтил)-3Н-пиримидин-4-он (полученный способом подготовительного примера 12, 2,1 г, 15,1 ммоль), и эту смесь нагревали до 50°С. К полученному раствору добавляли липазу Р30 (0,21 г, 10 мас.%), и нагревание продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали с получением густого сиропообразного жидкого остатка. Этот остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (95:5 дихлорметан:метанол) с получением указанного в заголовке соединения 0,97 г (92% теоретического значения). 'Н ЯМР (СПС13, 300 МГц) δ 1.61 (б, 3Н), 2.20 (8, 3Н), 5.65 (ф 1Н), 6.35 (б, 1Н),
7.97 (б, 1Н), 11.94 (8, 1Н); [а]с+39,9(с 1,0, МеОН).
Подготовительный пример 14. (Я)-2-(1Бутирилоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-он.
Способ 1. К раствору винилбутирата (17,7 г, 310 ммоль) в диоксане (650 мл) добавляли 2(1-гидроксиэтил)-3Н-пиримидин-4-он (полученный способом подготовительного примера 12, 21,8 г, 155 ммоль), и эту смесь нагревали до 50°С. К полученному раствору добавляли липазу Р30 (4,35 г, 20 мас.%), и нагревание продолжали в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат упаривали с получением густого сироповидного жидкого остатка, который распределяли между дихлорметаном и водой. Слои разделяли, и органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветной жидкости, 9,35 г (86% от теоретического значения). 'Н ЯМР (ϋϋα3, 300 МГц) δ 0.95 (!, 3Н), 1.65 (т, 5Н),
2.40 (т, 2Н), 5.65 (ф 1Н), 6.45 (б, 1Н), 8.00 (б, 1Н); [а]о +29,5(с 1,0, МеОН).
Способ 2. К охлажденному (5°С) раствору (Я)-(+)-2-(1-гидроксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она гидрохлорида (полученного способом подготовительного примера 11, 750 г, 4,3 моль) в дихлорметане (8 л) добавляли триэтиламин (1216 мл, 8,7 моль), а затем 4-диметиламинопиридин (25,9 г, 0,21 моль). Раствор масляного ангидрида (730 мл, 4,4 моль) в дихлорметане (730 мл) затем медленно добавляли за промежуток времени 5 ч, поддерживая температуру ниже 3°С. Смесь промывали дважды полунасыщенным рассолом (4 л) и один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия (4 л), сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали под вакуумом с получением 869 г (96%) указанного в заголовке соединения в виде масла. 'Н ЯМР и МС данные для этого соединения согласуются с данными для соединения подготовительного примера 14, способ 1.
Подготовительный пример 15. 1Я-[4(2Я,68-Диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2ил] этилбутирата дибензоил-Ь-тартратная соль.
Стадия А. 1Я-[4-(4-Бензил-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата бис-дибензоил-Ь-тартратная соль. К раствору (Я)-2-(1-бутирилоксиэтил)-3Н-пиримидин-4-она (полученного способом подготовительного примера 14, 254 г, 1,25 моль) и триэтиламина (176 мл, 1,3 моль) в дихлорметане (2.3 л) при 5°С медленно добавляли раствор трифторметансульфонового ангидрида (211 мл, 1,25 моль) в дихлорметане (355 мл) за промежуток времени 3 ч. Реакцию затем гасили добавлением холодной воды (1,4 л), и слои разделяли. Органический слой промывали один раз насыщенным водным бикарбонатом натрия (1,5 л), один раз насыщенным водным хлоридом натрия, и растворитель удаляли под вакуумом. Полученное масло растворяли в диметилацетамиде (890 мл) и медленно добавляли к раствору цис-1-бензил3,5-диметилпиперазина (735 г, 3,6 моль) в диметилацетамиде (1,3 л) при 80°С за промежуток времени 1 ч. Нагревание при 80°С продолжали в течение 3,5 ч, и за это время согласно газовой хроматографии реакция протекала до конца. После охлаждения до комнатной температуры добавляли воду (2,5 л) и изопропиловый эфир (2,5 л), слои разделяли, и органический слой промывали один раз водой (2 л). Слой изопропилового эфира затем хорошо перемешивали с раствором Си8О4 (126 г) в воде (3 л) и фильтровали через слой Се11!е, промывая остаток на фильтре изопропиловым эфиром (1 л). Водный слой фильтрата сливали, и оставшийся органический слой промывали водой (2 л) и обрабатывали раствором дибензоил-Ь-винной кислоты (619 г, 2,4 моль) в изопропиловом эфире (5,3 л). Полученную густую белую суспензию перемешивали в течение 16 ч, и твердые частицы отфильтровывали, промывали изопропиловым
165
166
эфиром (2 л) и сушили под вакуумом при 50°С с получением 854 г (71%) соединения, указанного в заголовке подготовительного примера 15, стадия А, в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 0.89 (!, 3Н), 1.23 (б, 3Н),
1.25 (б, 3Н), 1.48 (б, 3Н), 1.54 (άά. 2Н), 2.20 (άά, 2Н), 2.31 (б!, 2Н), 2.77 (б, 2Н), 3.57 (к, 1Н), 4.45 (т, 1Н), 4.24 (т, 1Н), 5.51 (ς, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 7.30 (т, 1Н), 7.39 (т, 4Н), 7.64 (т, 7Н), 7.77 (т, 4Н), 8.05 (с, 1Н), 8.17 (б, 1Н).
Стадия В. 1В-[4-(2В,23-Диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата дибензоил-1-тартратная соль.
К смеси 1В-[4-(4-бензил-2В,63-диметилпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил]этилбутирата бис-дибензоил-Ь-тартратной соли (полученной способом подготовительного примера 15, стадия А, 50 г, 0,045 моль) и 5% палладия на углероде (влажность 50%, 10 г, 20 мас.%) в метаноле (400 мл) в атмосфере азота добавляли циклогексен (4,6 мл, 0,045 моль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, и за это время согласно ТСХ реакция протекала до конца. После охлаждения до 40°С смесь фильтровали через Сей!е и промывали метанолом (100 мл). Метанол градиентно замещали изопропанолом при дистилляции при атмосферном давлении до тех пор, пока не была достигнута постоянная точка кипения 80-82°С, и полученную белую суспензию охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Твердые частицы отфильтровывали, промывали изопропанолом (100 мл) и сушили под вакуумом при 50°С с получением 25,7 г (86%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц) δ 0.90 (!, 3Н), 1.15 (б, 3Н), 1.21 (б, 3Н), 1.47 (б, 3Н),
1.55 (ς, 2Н), 2.3 (т, 2Н), 3.04 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 4.4 (Ьг к, 1Н), 4.6 (Ьг к, 1Н), 5.5 (ς, 1Н), 5.74 (к, 2Н), 6.6 (б, 1Н), 7.5 (!, 4Н), 7.6 (т. 2Н), 8.0 (т, 4Н), 8.2 (б, 1Н).

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы Ι к*
    I его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где
    В1 представляет собой (В)-1-гидроксиэтил;
    В2 представляет собой водород;
    В3 * * * * представляет собой радикал формулы и В9 представляет собой пиримидил или триазинил; указанный пиримидил или триазинил возможно замещен взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкиленилом, фенилом, пиперазинилом, который возможно замещен (С1-С4)алкилом, или имидазолилом, который возможно замещен взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
  2. 2. Соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где В9 представляет собой пиримид-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкилом.
  3. 3. Соединение по п.2, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где В9 представляет собой 4,6-диметилпиримид2-ил, 4-метоксиметил-6-метилпиримид-2-ил или
  4. 4-гидроксиметил-6-метилпиримид-2-ил.
    4. Соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где В9 представляет собой пиримид-4-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилпиперазин-1-илом или имидазолилом; и указанный имидазолил возможно замещен взятым в количестве до двух (С1С4)алкилом.
  5. 5. Соединение по п.4, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где В9 представляет собой 2-(4-метилпиперазин1-ил)пиримид-4-ил, 2-(4-этилпиперазин-1-ил) пиримид-4-ил, 2-(4-метилимидазол-1-ил)пиримид-4-ил, 2-(2-метилимидазол-1-ил)пиримид-4ил, 2-(2,4-диметилимидазол-1-ил)пиримид-4-ил или 2-(4-изопропилпиперазин-1-ил)пиримид-4ил.
  6. 6. Соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где В9 представляет собой триазинил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1С4)алкокси-(С1-С4)алкиленилом, фенилом, пиперазинилом, возможно замещенным (С1С4)алкилом, или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1С4)алкилом.
    167
    168
  7. 7. Соединение по п.6, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой [1,3,5]-триазин-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси(С1 -С4)алкилом, (С1 -С4)алкилпиперазин-1-илом или фенилом.
  8. 8. Соединение по п.7, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой 4-метил-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-метокси-6-метил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6-диметокси[1,3,5]-триазин-2-ил, 4 -этокси-6-метил-[1,3,5]триазин-2-ил, 4-изопропокси-6-метил-[1,3,5]триазин-2-ил, 4-фенил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4гидроксиметил-6-метокси-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-изопропокси-6-метокси-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-изопропил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-этил-6метокси- [1,3,5] -триазин-2-ил, 4-циклопропил[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6-диметил-[1,3,5]-триазин2-ил или 4-метил-6-фенил-[1,3,5]-триазин-2-ил.
  9. 9. Соединение формулы I
    I его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где
    Я1 представляет собой (Я)-1-гидроксиэтил;
    Я2 представляет собой водород;
    Я3 представляет собой радикал формулы ; и
    Я9 представляет собой пиримидил или триазинил; указанные пиримидил и триазинил возможно замещены взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4) алкилом, (С1-С4)алкокси-(С1-С4)алкилом, триазолилом, ацетилом, морфолинилом, (С1С4)алкилпиперазинилом, фенилом или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
  10. 10. Соединение по п.9, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой пиримид-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом или триазолилом.
  11. 11. Соединение по п.10, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой 4,6-диметилпиримид-
    2-ил, 4-гидроксиметил-6-метилпиримид-2-ил или 4-[1,2,4]-триазол-1-илпиримид-2-ил.
  12. 12. Соединение по п.9, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой пиримид-4-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух (С1-С4)алкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом, ацетилом, морфолинилом, (С1-С4)алкилпиперазинилом, триазолилом или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
  13. 13. Соединение по п.12, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой 2,6-диметилпиримид4-ил, 2-гидроксиметил-6-метилпиримид-4-ил, 2ацетилпиримид-4-ил, 2-морфолин-4-илпиримид4-ил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиримид-4-ил,
    2-[1,2,4]-триазол-1-илпиримид-4-ил, 2-(18гидроксиэтил)пиримид-4-ил, 2-(1Я-гидроксиэтил)пиримид-4-ил, 2-(4-этилпиперазин-1-ил) пиримид-4-ил, 2-(4-метилимидазол-1-ил)пиримид-4-ил или 2-(2,4-диметилимидазол-1-ил) пиримид-4-ил.
  14. 14. Соединение по п.9, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой триазинил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, (С1-С4)алкокси, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1С4)алкокси-(С1-С4)алкилом, триазолилом, ацетилом, морфолинилом, (С1-С4)алкилпиперазинилом, фенилом или имидазолилом, возможно замещенным взятым в количестве до двух (С1-С4)алкилом.
  15. 15. Соединение по п.14, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой [1,3,5]-триазин-2-ил, возможно замещенный взятыми в количестве до двух гидрокси, (С1-С4)алкилом, (С3-С7)циклоалкилом, гидрокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4) алкокси-(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, морфолинилом или фенилом.
  16. 16. Соединение по п.15, его пролекарство или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения или указанного пролекарства, где Я9 представляет собой 4-морфолин-4-ил[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-метокси-6-метил-[1,3,5]триазин-2-ил, 4,6 -диметокси-[1,3,5]-триазин-2ил, 4-фенил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-циклопропил-[1,3,5]-триазин-2-ил, 4,6-диметил-[1,3,5]триазин-2-ил, 4-гидроксиметил-6-фенил-[1,3,5]триазин-2-ил, 4-метокси-6-метоксиметил[1,3,5]-триазин-2-ил, 4-метил-[1,3,5]-триазин-2ил или 4-метоксиметил-6-фенил-[1,3,5]-триазин2-ил.
  17. 17. Соединение по п.16, где Я9 представляет собой 4,6-диметил-[1,3,5]-триазин-2-ил.
  18. 18. Соединение, выбранное из
    169
    170
    1В-(4-{1'-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-
    4- ил]-[4,4'] бипиперидинил-1-ил } пиримидин-2ил)этанола, фуро[3,2-с]пиридин-2-ил-{4-[2-(1Кгидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-3В,58-диметилпиперазин-1-ил } метанона, (4-хлорфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)-{4-[2(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-3В,5§диметилпиперазин-1-ил}метанона, {4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]3В,58-диметилпиперазин-1-ил}-(4-пирролидин-
    1- илфуро[3,2-с]пиридин-2-ил)метанона, {4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]3В,58-диметилпиперазин-1-ил}-(4-морфолин-4илфуро [3,2-с] пиридин-2-ил)метанона, {4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]3В,58-диметилпиперазин-1-ил}имидазо[1,2-а] пиридин-2-илметанона, фуро[3,2-с]пиридин-2-ил-{4-[2-(1К-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2В,68-диметилпипе разин-1-ил}метанона,
    4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2В,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты пиридин-3-илового эфира,
    4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2В,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
    2- метилпиридин-3-илового эфира,
    4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2В,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
    5- хлорпиридин-3-илового эфира,
    4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]2В,68-диметилпиперазин-1-карбоновой кислоты
    6- метилпиридин-3-илового эфира, (Е)-1-{4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил }-3-тиофен2-илпропенона,
    1В-(4-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанола,
    1В-(4-[4-(4-метоксиметил-6-метилпиримидин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метилпиримидин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1В-(4-{3В,58-диметил-4-[2-(4-метилпипе разин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-(4-{4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-3В,58-диметилпиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-(4-{3В,58-диметил-4-[2-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-(4-{3В,58-диметил-4-[2-(2-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил]пиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-(4-{4-[2-(2,4-диметилимидазол-1-ил) пиримидин-4-ил]-3В,58-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-(4-{4-[2-(4-изопропилпиперазин-1-ил) пиримидин-4-ил]-3В,58-диметилпиперазин-1ил } пиримидин-2-ил) этанола,
    1В-(4-{3В,58-диметил-4-[4-метил-6-(4метилпиперазин-1-ил)-[1,3,5]триазин-2-ил] пиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-{4-[4-(4-метокси-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1В-{4-[4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил} этанола,
    1В-{4-[4-(4-этокси-6-метил-[1,3,5] триазин2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-изопропокси-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1В-{4-[3В,58-диметил-4-(4-фенил-[1,3,5] триазин-2-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метокси- [1.3.5] триазин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин1-ил]пиримидин-2-ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-изопропокси-6-метокси- [1.3.5] триазин-2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-
    1- ил]пиримидин-2-ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-изопропил-[1,3,5] триазин-2ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-
    2- ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-этил-6-метокси-[1,3,5] триазин2-ил)-3В,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-ил)2В,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанола,
    1В-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метилпиримидин-2-ил)-2В,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1В-{4-[2В,68-диметил-4-(4-[1,2,4] триазол1-илпиримидин-2-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
    1В-{4-[4-(2,6-диметилпиримидин-4-ил)2В,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2ил}этанола,
    1В-(4-{4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола,
    1В-{4-[4-(2-гидроксиметил-6-метилпиримидин-4-ил)-2В,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1В-(4-{4-[2-(18-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола,
    18-(4-{4-[2-(1В-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2В,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола,
    1-{4-[4-(2-ацетилпиримидин-4-ил)-2В,68диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанона,
    171
    172
    1Я8-(4-{4-[2-(1Я8-гидроксиэтил)пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола, (4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4ил]-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин2-ил)этанона,
    1Я-{4-[2Я,68-диметил-4-(2-морфолин-4илпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин 2-ил}этанола,
    1Я-(4-{2Я,68-диметил-4-[2-(4-метилпипе разин-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этанола,
    1Я-{4-[2Я,68-диметил-4-(2-[1,2,4]триазол-
    1- илпиримидин-4-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1Я-(4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола,
    1Я-(4-{4-[2-(4-этилпиперазин-1-ил)пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил} пиримидин-2-ил)этанола,
    1Я-(4-{2Я,68-диметил-4-[2-(4-метилимидазол-1-ил)пиримидин-4-ил] пиперазин-1-ил } пиримидин-2-ил)этанола,
    1Я-(4-{4-[2-(2,4-диметилимидазол-1-ил) пиримидин-4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1ил}пиримидин-2-ил)этанола,
    1Я-{4-[2Я,68-диметил-4-(4-морфолин-4ил-[1,3,5]триазин-2-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1Я-{4-[4-(4-метокси-6-метил-[1,3,5] триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
    1Я-{4-[4-(4,6-диметокси-[1,3,5]триазин-2ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-
    2- ил}этанола,
    1Я-{4-[2Я,68-диметил-4-(4-фенил-[1,3,5] триазин-2-ил) пиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1Я-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-метилпиримидин-2-ил)-38-метилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил}этанола,
    1Я-{4-[4-(2-гидроксиметилпиримидин-4ил)-38-метилпиперазин-1-ил]пиримидин-2-ил} этанола,
    1Я-{4-[4-(2-гидроксиметил-6-метилпиримидин-4-ил)-38-метилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола,
    1Я-[4-(38-метил-4-оксазоло[5,4-Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанола,
    1Я-[4-(38-метил-4-оксазоло[4,5-Ь]пиридин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанола,
    1Я-[4-(38-метил-4-хиноксалин-2-илпиперазин-1-ил)пиримидин-2-ил] этанола,
    1Я-{4-[4-(4,6-диметил-[1,3,5] триазин-2ил)-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этанола,
    1Я-{4-[3Я,58-диметил-4-(4-метил-6-фенил[1,3,5] триазин-2-ил) пиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этанола,
    1Я-{4-[4-(4-циклопропил-[1,3,5] триазин-2ил)-3Я,58-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил} этанола,
    1Я-{4-[4-(4-циклопропил-[1,3,5] триазин-2ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил} этанола,
    1Я-{4-[4-(4,6-диметил-[1,3,5] триазин-2ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил} этанола,
    1Я-{4-[4-(4-гидроксиметил-6-фенил[1,3,5]триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин1-ил]пиримидин-2-ил}этанола,
    1Я-{4-[4-(4-метокси-6-метоксиметил- [1.3.5] триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин-
    1- ил]пиримидин-2-ил}этанола,
    1Я-{4-[2Я,68-диметил-4-(4-метил- [1.3.5] триазин-2-ил)пиперазин-1-ил] пиримидин-
    2- ил}этанола,
    1-{4-[4-(2-ацетилпиримидин-4-ил)2Я*,68*-диметилпиперазин-1-ил]пиримидин-2ил}этанона,
    1-(4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин2-ил)этанона,
    1Я-{4-[4-(4-метоксиметил-6-фенил-[1,3,5] триазин-2-ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин-2-ил } этанола, (4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин-4ил]-2Я,58-диметилпиперазин-1-ил } пиримидин2-ил)этанола и
    18-(4-{4-[2-(1Я-гидроксиэтил)пиримидин4-ил]-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил}пиримидин-2-ил)этанола.
  19. 19. 1Я-{4 - [4-(4,6-диметил-[1,3,5]триазин-2ил)-2Я,68-диметилпиперазин-1-ил] пиримидин2-ил}этанол.
  20. 20. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп.1-19, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  21. 21. Способ ингибирования сорбитолдегидрогеназы у млекопитающего, нуждающегося в таком ингибировании, при котором указанному млекопитающему вводят ингибирующее сорбитолдегидрогеназу количество соединения по любому из пп.1-19, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  22. 22. Способ лечения диабета у млекопитающего, страдающего диабетом, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по любому из пп.119, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  23. 23. Способ лечения или предупреждения диабетических осложнений у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соединения по любому из пп.1-19, его пролекарства или фарма173
    174 цевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  24. 24. Способ по п.23, где указанное диабетическое осложнение представляет собой диабетическую нефропатию.
  25. 25. Способ по п.23, где указанное диабетическое осложнение представляет собой диабетическую невропатию.
  26. 26. Соединение формулы Ζ он м·
    Ζ
  27. 27. Соединение формулы ΖΖ где К100 представляет собой (С1-С8)алкил, бензил или фенил, причем указанные бензил и фенил возможно замещены взятыми в количестве до трех галогено или (С1-С4)алкилом.
  28. 28. Соединение формулы III к14’
    Ме
    III где К100 представляет собой (С1-С8)алкил, бензил или фенил, причем указанные бензил и фенил возможно замещены взятыми в количестве до трех галогено или (С1-С6)алкилом; и
    К101 представляет собой водород или подходящую защитную группу для амина.
  29. 29. Соединение по п.28, где К100 представляет собой (С1-С4)алкил и К101 представляет собой бензил или трет-бутилоксикарбонил.
  30. 30. Соединение по п.29, где К100 представляет собой н-бутил или этил и К101 представляет собой бензил.
  31. 31. Соединение по п.29, где К100 представляет собой н-бутил или этил и К101 представляет собой трет-бутилоксикарбонил.
  32. 32. Способ получения соединения формулы Ζ
    Ма при котором а) К-(+)-2-гидроксипропионамид подвергают взаимодействию с триэтилоксония тетрафторборатом в реакционно-инертном растворителе в течение промежутка времени от 10 мин до 24 ч при температуре от 0°С до температуры окружающей среды с образованием соответствующего имидата;
    б) указанный соответствующий имидат подвергают взаимодействию с безводным аммиаком в реакционно-инертном растворителе в течение промежутка времени от 2 до 24 ч при температуре от 0°С до температуры окружающей среды с образованием К-(+)-2гидроксипропионамидина гидрохлорида; и
    в) указанный К-(+)-2-гидроксипропионамидина гидрохлорид подвергают взаимодействию с натриевой солью этил-3-гидроксиакрилата и подходящим основанием в реакционно-инертном растворителе с образованием указанного соединения формулы Ζ.
EA200100933A 1999-04-01 2000-03-16 Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы EA004656B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12743799P 1999-04-01 1999-04-01
PCT/IB2000/000296 WO2000059510A1 (en) 1999-04-01 2000-03-16 Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100933A1 EA200100933A1 (ru) 2002-04-25
EA004656B1 true EA004656B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=22430114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100933A EA004656B1 (ru) 1999-04-01 2000-03-16 Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы

Country Status (41)

Country Link
US (5) US6414149B1 (ru)
EP (1) EP1185275A1 (ru)
JP (1) JP3581103B2 (ru)
KR (1) KR20020005653A (ru)
CN (1) CN1351497A (ru)
AP (2) AP2001002281A0 (ru)
AR (1) AR020562A1 (ru)
AU (1) AU768720B2 (ru)
BG (1) BG106038A (ru)
BR (1) BR0009433A (ru)
CA (1) CA2366858A1 (ru)
CR (1) CR6471A (ru)
CZ (1) CZ20013465A3 (ru)
DZ (1) DZ3037A1 (ru)
EA (1) EA004656B1 (ru)
EE (1) EE200100509A (ru)
GT (1) GT200000038A (ru)
HK (1) HK1045461A1 (ru)
HN (1) HN2000000040A (ru)
HR (1) HRP20010716A2 (ru)
HU (1) HUP0201011A3 (ru)
ID (1) ID30489A (ru)
IL (1) IL145364A0 (ru)
IS (1) IS6076A (ru)
MA (1) MA26727A1 (ru)
MX (1) MXPA01009871A (ru)
MY (1) MY136039A (ru)
NO (1) NO20014642L (ru)
NZ (1) NZ514144A (ru)
OA (1) OA11856A (ru)
PA (1) PA8493201A1 (ru)
PE (1) PE20001601A1 (ru)
PL (1) PL350884A1 (ru)
SK (1) SK13532001A3 (ru)
TN (1) TNSN00065A1 (ru)
TR (1) TR200102810T2 (ru)
UA (1) UA71951C2 (ru)
UY (1) UY26089A1 (ru)
WO (1) WO2000059510A1 (ru)
YU (1) YU71101A (ru)
ZA (1) ZA200108039B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672257C2 (ru) * 2014-09-26 2018-11-13 Чанчжоу Иньшэн Фармасьютикал Ко., Лтд. Аналог бензофурана в качестве ингибитора ns4b

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
YU71101A (sh) * 1999-04-01 2004-07-15 Pfizer Products Inc. Aminopirimidini kao inhibitori sorbitol dehidrogenaze
IL154927A0 (en) * 2000-10-18 2003-10-31 Pfizer Prod Inc Combination of statins and sorbitol dehydrogenase inhibitors
SE0003795D0 (sv) * 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Pharmaceutically useful compounds
DE60106968T2 (de) 2000-11-30 2005-11-03 Pfizer Products Inc., Groton Kombination von gaba agonisten und sorbitol dehydrogenase inhibitoren
EP1354882A1 (en) * 2000-12-27 2003-10-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Dipeptidyl peptidase iv inhibitor
IL147696A0 (en) * 2001-01-25 2002-08-14 Pfizer Prod Inc Combination therapy
EP1247809A3 (en) 2001-03-30 2003-12-17 Pfizer Products Inc. Triazine compounds useful as sorbitol dehydrogenase inhibitors
CN1703401A (zh) 2001-05-22 2005-11-30 神经原公司 黑色素浓集激素受体的配体:取代的1－苄基－4－芳基哌嗪类似物
GB0127929D0 (en) * 2001-11-21 2002-01-16 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
IL162270A0 (en) * 2001-12-14 2005-11-20 Novo Nordisk As Compounds and uses thereof for decreasing activityof hormone-sensitive lipase
AU2003249369A1 (en) 2002-06-21 2004-01-06 Cellular Genomics, Inc. Certain amino-substituted monocycles as kinase modulators
US7582635B2 (en) 2002-12-24 2009-09-01 Purdue Pharma, L.P. Therapeutic agents useful for treating pain
WO2004113330A1 (en) * 2003-05-19 2004-12-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
MY150088A (en) 2003-05-19 2013-11-29 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
BRPI0410657A (pt) * 2003-06-12 2006-06-20 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, uso de um composto, método para tratar um distúrbio de um paciente, e, processo para a preparação de um composto
CA2531619A1 (en) * 2003-07-16 2005-01-27 Neurogen Corporation Biaryl piperazinyl-pyridine analogues
TWI290140B (en) * 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
CN103788089A (zh) 2003-09-17 2014-05-14 詹森药业有限公司 作为血清素受体调节剂的稠合杂环化合物
WO2005037284A1 (en) * 2003-10-15 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Sorbitol dehydrogenase inhibitor and hypertensive agent combinations
WO2005047268A2 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Substituted pyrimidine compositions and methods of use
WO2005110982A2 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues
WO2005110989A1 (en) * 2004-04-07 2005-11-24 Neurogen Corporation Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues
TW200609219A (en) * 2004-06-17 2006-03-16 Neurogen Corp Aryl-substituted piperazine derivatives
MY145822A (en) * 2004-08-13 2012-04-30 Neurogen Corp Substituted biaryl piperazinyl-pyridine analogues
GB0420831D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060128710A1 (en) * 2004-12-09 2006-06-15 Chih-Hung Lee Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof
ES2433290T3 (es) 2005-02-17 2013-12-10 Astellas Pharma Inc. Derivados de piperazina para el tratamiento de la incontinencia urinaria y el dolor
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
EP1877385A1 (en) 2005-05-04 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidines and pyrazines useful as modulators of ion channels
US7880008B2 (en) 2005-05-31 2011-02-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocycles useful as modulators of ion channels
US7598255B2 (en) 2005-08-04 2009-10-06 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidine compounds as serotonin receptor modulators
JP5066088B2 (ja) 2005-08-04 2012-11-07 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ セロトニン受容体モジュレーターとしてのピリミジン化合物
JP2009506988A (ja) * 2005-08-19 2009-02-19 エラン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ガンマセクレターゼの架橋ｎ−環状スルホンアミド阻害剤
CA2632027A1 (en) 2005-12-14 2007-06-21 Amgen Inc. Diaza heterocyclic sulfonamide derivatives and their uses
EP2121661A1 (en) * 2006-12-20 2009-11-25 Merck & Co., Inc. Bipiperidinyl compounds, compositions containing such compounds and methods of treatment
PL2142529T3 (pl) * 2007-04-27 2014-06-30 Purdue Pharma Lp Antagoniści trpv1 i ich zastosowania
KR20090130422A (ko) 2007-04-27 2009-12-23 퍼듀 퍼머 엘피 통증 치료에 유용한 치료제
KR20100052507A (ko) * 2007-08-02 2010-05-19 레코르다티 아일랜드 리미티드 ｍＧｌｕ５ 길항제로서의 신규 헤테로 고리 화합물
CN102046631A (zh) * 2008-03-31 2011-05-04 阳光医药工业有限公司 制备吗啡烷类似物的改良方法
US8703962B2 (en) * 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
US8759362B2 (en) * 2008-10-24 2014-06-24 Purdue Pharma L.P. Bicycloheteroaryl compounds and their use as TRPV1 ligands
US8658648B2 (en) 2008-12-05 2014-02-25 Designmedix, Inc. Modified chloroquines with single ring moiety or fused ring moiety
EP2393780A1 (en) * 2009-02-04 2011-12-14 Recordati Ireland Limited Heterocyclic derivatives as m-glu5 antagonists
TWI482771B (zh) * 2009-05-04 2015-05-01 Du Pont 磺醯胺殺線蟲劑
CN101619063B (zh) * 2009-06-02 2011-08-10 华中师范大学 具有抗肿瘤活性的3,7,8-多取代吡啶并[4,3-d]嘧啶衍生物及制备
WO2011029633A1 (en) * 2009-09-14 2011-03-17 Recordati Ireland Limited Heterocyclic mglu5 antagonists
AR080374A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida
BR112012025101B1 (pt) 2010-04-02 2021-08-31 Ogeda S.A. Compostos antagonistas seletivos de receptor nk-3, composição farmacêutica e medicamento compreendendo os mesmos
US10065960B2 (en) 2010-04-02 2018-09-04 Ogeda Sa NK-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in NK-3 receptors mediated disorders
US8921373B2 (en) 2010-06-22 2014-12-30 Shionogi & Co., Ltd. Compounds having TRPV1 antagonistic activity and uses thereof
EP2621923B1 (en) * 2010-09-29 2017-03-29 Intervet International B.V. N-heteroaryl compounds with cyclic bridging unit for the treatment of parasitic diseases
CN102572513A (zh) * 2010-12-13 2012-07-11 财团法人资讯工业策进会 网络协定电视互动系统、装置及其互动方法
MY185061A (en) 2011-06-22 2021-04-30 Shionogi & Co Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
US9394293B2 (en) 2011-08-10 2016-07-19 Purdue Pharma L.P. TRPV1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
EA030586B1 (ru) 2011-10-03 2018-08-31 Огеда Са Интермедиат для получения антагонистов рецептора нейрокинина-3
WO2013134047A2 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 The Mclean Hospital Corporation Aminoquinoline derivatives and uses thereof
CN103073506B (zh) * 2013-01-31 2015-03-11 京博农化科技股份有限公司 一种2-羟基-4,6-二甲基嘧啶盐酸盐的合成方法
WO2014141110A2 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Curadev Pharma Pvt. Ltd. Aminonitriles as kynurenine pathway inhibitors
CA2924690A1 (en) * 2013-09-25 2015-04-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazopyridazines useful as inhibitors of the par-2 signaling pathway
FR3022784B1 (fr) * 2014-06-26 2017-09-08 Ecole Normale Superieure Lyon Sondes moleculaires activables hydrosolubles, intermediaires pour leur synthese et procedes de detection associes
NZ730295A (en) 2014-09-25 2023-05-26 Ogeda Sa Novel chiral synthesis of n-acyl-(3-substituted)-(8-substituted)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines
MA40893B1 (fr) 2014-11-03 2018-11-30 Bayer Pharma AG Dérivés de phényltriazole à substitution hydroxyalkyle et utilisations associées
US10556907B2 (en) 2015-08-28 2020-02-11 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused heterocyclic compounds as S1P modulators
EP3395809A4 (en) * 2015-12-22 2019-06-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co. Ltd. BENZOPIPERIDIN DERIVATIVE, PRODUCTION METHOD AND MEDICAL USE THEREOF
US9988367B2 (en) 2016-05-03 2018-06-05 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amide-substituted pyridinyltriazole derivatives and uses thereof
EP3452457B1 (en) 2016-05-03 2020-03-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxoalkyl-substituted phenyltriazole derivatives and uses thereof
EP3595664A4 (en) 2017-03-17 2020-11-11 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate, A Colorado Non-Profit FRUCTOKINASE (KHK) INDAZOLE INHIBITORS AND METHODS OF USE IN THE TREATMENT OF KHK-MEDIATED DISORDERS OR DISEASES
EP4417260A2 (en) 2017-07-28 2024-08-21 Applied Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating galactosemia
CN110872302B (zh) * 2018-08-31 2022-09-27 沈阳中化农药化工研发有限公司 含嘧啶的螺环类化合物及其用途
AU2020268368A1 (en) * 2019-05-07 2022-01-06 Ucl Business Ltd Treatment and detection of inherited neuropathies and associated disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
DE4025387A1 (de) * 1990-08-10 1992-02-13 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als reagenzien
AU683620B2 (en) 1992-09-28 1997-11-20 Pfizer Inc. Substituted pyrimidines for control of diabetic complications
PT791355E (pt) * 1996-02-29 2002-08-30 Pfizer Metodo para diminuir os daos associados com a isquemia nos tecidos
IT1285601B1 (it) 1996-03-08 1998-06-18 Bonfiglioli Riduttori Spa Riduttore angolare a piu' stadi
YU71101A (sh) * 1999-04-01 2004-07-15 Pfizer Products Inc. Aminopirimidini kao inhibitori sorbitol dehidrogenaze

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2672257C2 (ru) * 2014-09-26 2018-11-13 Чанчжоу Иньшэн Фармасьютикал Ко., Лтд. Аналог бензофурана в качестве ингибитора ns4b

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20013465A3 (cs) 2002-10-16
HUP0201011A2 (en) 2002-08-28
HN2000000040A (es) 2001-02-02
IS6076A (is) 2001-09-18
KR20020005653A (ko) 2002-01-17
MY136039A (en) 2008-08-29
US6602875B2 (en) 2003-08-05
US20050020578A1 (en) 2005-01-27
AR020562A1 (es) 2002-05-15
HUP0201011A3 (en) 2003-11-28
NO20014642L (no) 2001-11-28
OA11856A (en) 2006-03-03
AP2001002281A0 (en) 2001-09-30
ID30489A (id) 2001-12-13
SK13532001A3 (sk) 2003-02-04
NZ514144A (en) 2001-09-28
CA2366858A1 (en) 2000-10-12
UA71951C2 (en) 2005-01-17
NO20014642D0 (no) 2001-09-25
AU3184500A (en) 2000-10-23
TNSN00065A1 (fr) 2005-11-10
BG106038A (en) 2002-06-28
EE200100509A (et) 2002-12-16
HRP20010716A2 (en) 2002-12-31
HK1045461A1 (zh) 2002-11-29
BR0009433A (pt) 2002-01-15
YU71101A (sh) 2004-07-15
EA200100933A1 (ru) 2002-04-25
JP2002541109A (ja) 2002-12-03
CN1351497A (zh) 2002-05-29
US20040077671A1 (en) 2004-04-22
GT200000038A (es) 2001-09-22
UY26089A1 (es) 2000-10-31
EP1185275A1 (en) 2002-03-13
US6660740B1 (en) 2003-12-09
TR200102810T2 (tr) 2002-01-21
AP2005003199A0 (en) 2005-03-31
PE20001601A1 (es) 2001-01-25
DZ3037A1 (fr) 2004-03-27
MXPA01009871A (es) 2002-04-24
JP3581103B2 (ja) 2004-10-27
PA8493201A1 (es) 2002-07-30
ZA200108039B (en) 2003-07-22
IL145364A0 (en) 2002-06-30
US6869943B2 (en) 2005-03-22
US20030065179A1 (en) 2003-04-03
PL350884A1 (en) 2003-02-10
MA26727A1 (fr) 2004-12-20
WO2000059510A1 (en) 2000-10-12
US6414149B1 (en) 2002-07-02
AU768720B2 (en) 2004-01-08
CR6471A (es) 2003-11-25
US6936600B2 (en) 2005-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004656B1 (ru) Аминопиримидины в качестве ингибиторов сорбитолдегидрогеназы
US11691969B2 (en) Pyridazinones as PARP7 inhibtors
JP5977779B2 (ja) ２−（２，４，５−置換−アニリノ）ピリミジン化合物
TWI588141B (zh) 經取代之苄基吲唑
KR101812390B1 (ko) 키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸
KR20160135283A (ko) 5-치환된 인다졸-3-카르복스아미드 및 이의 제조 및 용도
EA019941B1 (ru) Соединения и композиции в качестве ингибиторов протеинкиназы
EP3762379A1 (en) Identification and use of erk5 inhibitors
ZA200300221B (en) Cinnoline compounds.
CN107849042B (zh) 双环杂环衍生物
JP2023517539A (ja) Ｒｎａ結合タンパク質またはｒｎａ修飾タンパク質を標的とする化合物
CA2484282A1 (en) Pyrimidine derivatives intermediates for producing aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU