TWI588141B - 經取代之苄基吲唑 - Google Patents

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Description

經取代之苄基吲唑
本發明係關於經取代之苄基吲唑化合物、其製造方法及其用途。
癌細胞之最基本特徵之一為其維持慢性增殖的能力，而在正常組織中細胞分裂週期之進入及細胞分裂週期之進程受到嚴格控制以確保細胞數目穩定且維持正常組織功能。喪失增殖控制被強調作為癌症之六個標誌之一[Hanahan D及Weinberg RA,Cell 100,57,2000；Hanahan D及Weinberg RA,Cell 144,646,2011]。
真核細胞分裂週期(或細胞週期)藉由經過協同及經調節之一系列事件來確保基因組之複製及其向子細胞之分配。細胞週期分為四個連續時期：
1. G1期代表DNA複製前之時期，其中細胞生長且對外部刺激敏感。
2.在S期，細胞複製其DNA，及
3.在G2期，為進入有絲分裂做準備。
4.在有絲分裂(M期)中，所複製之染色體藉由自微管建構之紡錘體(spindle device)的支撐而分離，且完成細胞向兩個子細胞之分裂。
為了確保染色體向子細胞之精確分配中所需的極高保真性，嚴格調節並控制細胞週期之經過。週期進程所必需之酶必須在恰當時間被活化且亦在相應時期一旦過去後就再 次被去活化。若偵測到DNA損傷或DNA複製或紡錘體建造尚未完成，則相應控制點(「檢查點(checkpoint)」)終止或延遲細胞週期之進程。有絲分裂檢查點(亦稱為紡錘體檢查點或紡錘體總成檢查點)控制紡錘體之微管精確連接至所複製之染色體之著絲點(微管之連接位點)。只要存在未連接之著絲點，則有絲分裂檢查點具有活性且產生等待信號以給予分裂細胞以時間，從而確保各著絲點連接至紡錘體極並校正連接錯誤。因此，有絲分裂檢查點阻止有絲分裂細胞在未連接或錯誤地連接之染色體情況下完成細胞分裂[Suijkerbuijk SJ及Kops GJ,Biochem.Biophys.Acta 1786,24,2008；Musacchio A及Salmon ED,Nat.Rev.Mol.Cell.Biol.8,379,2007]。一旦所有著絲點均以正確雙極(兩極性)方式與有絲分裂紡錘體極連接，則滿足檢查點且細胞進入分裂後期並進行有絲分裂。
有絲分裂檢查點係由多種必需蛋白質之複雜網路建立，包括MAD(有絲分裂停滯缺陷蛋白，MAD 1-3)及Bub(不受苯并咪唑抑制之出芽蛋白(Budding)，Bub 1-3)家族成員、Mps1激酶、cdc20以及其他組分[綜述於Bolanos-Garcia VM及Blundell TL,Trends Biochem.Sci.36,141,2010中]，其中多者在增殖性細胞(例如癌細胞)及組織中過度表現[Yuan B等人，Clin.Cancer Res.12,405,2006]。未滿足之有絲分裂檢查點之主要功能為使促進分裂後期之複合物/細胞週期體(APC/C)處於非活性狀態。檢查點一旦得到滿足，APC/C泛素連接酶(ubiquitin-ligase)即靶向週期素(cyclin)B 及緊固素(securin)以便蛋白水解降解，導致成對染色體分離且自有絲分裂退出。
當用微管去穩定化藥物處理釀酒酵母(yeast S.cerevisiae)細胞時，Ser/Thr激酶Bub1之非活性突變阻止有絲分裂進程延遲，導致Bub1被識別為有絲分裂檢查點蛋白[Roberts BT等人，Mol.Cell Biol.,14,8282,1994]。多個近期公開案提供以下證據，Bub1在有絲分裂期間起多種作用，其已由Elowe[Elowe S,Mol.Cell.Biol.31,3085,2011]綜述。特定言之，Bub1為第一有絲分裂檢查點蛋白中之一者，其結合至所複製之染色體之著絲點且很可能充當骨架蛋白以構成有絲分裂檢查點複合物。此外，經由組蛋白H2A之磷酸化，Bub1將shugoshin蛋白定位於染色體之著絲粒區以阻止成對染色體過早分離[Kawashima等人Science 327,172,2010]。另外，shugoshin蛋白與Thr-3磷酸化組蛋白H3一起充當染色體過客複合物之結合位點，該複合物包括蛋白存活素(survivin)、borealin、INCENP及Aurora B。染色體過客複合物被視為有絲分裂檢查點機制內之張力感應器，其使錯誤地形成之微管-著絲點連接(諸如同極型(syntelic)(兩個姊妹著絲點均連接至一個紡錘體極)或單極向型(merotelic)(單個著絲點連接至兩個紡錘體極)連接)溶解[Watanabe Y,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.75,419,2010]。
不完全有絲分裂檢查點功能與非整倍性及致腫瘤性有關[Weaver BA及Cleveland DW,Cancer Res.67,10103, 2007；King RW,Biochim Biophys Acta 1786,4,2008]。相比之下，完全抑制有絲分裂檢查點被視為會導致嚴重染色體誤分離且誘導腫瘤細胞之細胞凋亡[Kops GJ等人，Nature Rev.Cancer 5,773,2005；Schmidt M及Medema RH,Cell Cycle 5,159,2006；Schmidt M及Bastians H,Drug Res.Updates 10,162,2007]。因此，經由藥理學抑制有絲分裂檢查點之組分(諸如Bub1激酶)來廢除有絲分裂檢查點代表一種用於治療與不受控細胞增殖相關之增殖性病症(包括實體腫瘤，諸如癌、肉瘤；白血病及淋巴惡性腫瘤，或其他病症)的新穎方法。
本發明係關於抑制Bub1激酶之化學化合物。
現有抗有絲分裂藥物(諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、紫杉烷或埃博黴素(epothilone))活化有絲分裂檢查點，藉由穩定化或去穩定化微管動態誘導有絲分裂停滯。此停滯阻止所複製之染色體分離形成兩個子細胞。有絲分裂停滯延長迫使細胞在無細胞質分裂下經歷有絲分裂退出(有絲分裂滑脫或適應)；抑或經歷有絲分裂失敗，導致細胞死亡[Rieder CL及Maiato H,Dev.Cell 7,637,2004]。相比之下，Bub1之抑制劑阻止有絲分裂檢查點建立及/或起作用，最終導致嚴重染色體誤分離，誘導細胞凋亡及細胞死亡。
此等研究結果表明，Bub1抑制劑將對治療溫血動物(諸如人類)中的與不受控的增殖性細胞過程增強相關之增生性病症(諸如癌症、發炎、關節炎、病毒性疾病、心血管 疾病或真菌疾病)具有治療價值。
在人類身體或動物體之不同器官組織中尤其由不受控的增殖性細胞過程表現之癌症疾病仍不被視為受控制疾病，由於這一事實，所以雖然已存在充足的藥物療法，但強烈需要提供其他新穎的治療上適用藥物，從而較佳抑制新目標且提供新治療選擇。
因此，Bub1之抑制劑代表將以單一藥劑形式或與其他藥物組合來補充治療選擇的有價值化合物。
根據第一態樣，本發明係關於式(I)化合物 其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、1-6C-烷氧基，R4 獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、NO2、1-6C-烷基、2-6C-烯基、2-6C-炔基、1-6C-鹵烷基、1-6C- 羥烷基、1-6C-烷氧基、-O-(2-6C-伸烷基)-O-C(O)-(1-6C-烷基)、1-6C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-6C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基(=O)及/或1-4C-烷基取代，n 為0-3，R6 為(a)氫；(b)羥基；(c)氰基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-6C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11， (d6)-S-(1-6C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-6C-烷基)，(d8)-SO2-(1-6C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11，(j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點，(l)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，R7 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代， (c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)，(g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-6C-烷基)-OH、(1-6C-烷基)-NR10R11取代，R8 為氫、鹵素、羥基、氰基、1-6C-烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，m 為0-4， R9 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-(CO)-(1-6C-烷基)、CHO、COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，且其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
根據本發明之另一態樣，本發明係關於式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基，R4 獨立地為氫、鹵素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-鹵烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-烷氧基、1-6C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-6C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7-環烷基)、-SO2NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11， 由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，其含有1或2個選自O或N之雜原子及視情況存在之另一雙鍵及/或羰基及/或1-4C-烷基，n 為0-3，R6 為(a)氫；(b)羥基；(c)氰基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況經以下基團取代：(d1)1-2個OH，(d2)NR10R11，(d3)SO2NR10R11，(d4)雜環基，(d5)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)-6C-鹵烷氧基，(h)-C(O)NR10R11，(i)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(j)，其中*為連接點， R7 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)，(g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與其所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經羥基-(1-6烷基)取代，R8 為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11， m 為0-4，R9 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況可經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基，或與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、1-3C-烷氧基，R4 獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、NO2、1-3C-烷基、2-3C-烯基、2-3C-炔基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、-O-(2-3C-伸烷基)-O-C(O)-(1-3C-烷基)、1-3C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-3C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-3C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11， 由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基(=O)及/或1-3C-烷基取代，n 為0-3，R6 為(a)氫；(b)羥基；(c)氰基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-3C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-3C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-3C-烷基)，(d8)-SO2-(1-3C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵 烷基、1-3C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11，(j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點，(l)-O-(2-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，R7 為(a)氫，(b)1-3C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-3C-鹵烷基，(d)1-3C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-3C-烷基)，(g)-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，(h)-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(2-3C-伸烷基)-O-(1- 3C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-3C-烷基)-OH、(1-3C-烷基)-NR10R11取代，R8 為氫、鹵素、羥基、氰基、1-3C-烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，m 為0-4，R9 為(a)氫，(b)1-3C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-3C-烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、-(CO)-(1-3C-烷基)、CHO、COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況經1-2個氟原子或COOR9取 代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素、1-4C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基，R4 獨立地為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、1-4C-鹵烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-4C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-4C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-6C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-6-環烷基)、-SO2NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，其含有1或2個選自O或N之雜原子及視情況存在之另一雙鍵及/或羰基及/或1-4C-烷基，n 為0-3，R6 為(a)氫；(b)羥基；(c)氰基； (d)1-4C-烷氧基，其視情況經以下基團取代：(d1)1-2個OH，(d2)NR10R11，(d3)SO2NR10R11，(d4)雜環基，(d5)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，(e)SO2NR10R11，(f)3-6C-環烷氧基，(g)1-4C-鹵烷氧基，(h)-C(O)NR10R11，(i)O-雜芳基，其視情況經CN取代，(j)，其中*為連接點，R7 為(a)氫，(b)1-4C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-4C-鹵烷基，(d)1-4C-羥烷基，(e)，其中*為連接點， (f)-C(O)-(1-4C-烷基)，(g)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(h)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與其所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經羥基-(1-4-烷基)取代，R8 為氫、鹵素、C(O)NR10R11、C(O)OR9、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基、氰基，m 為0-4，R9 為(a)氫，(b)1-4C-烷基，其可視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基，或與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基，R4 獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-鹵烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-O-(2-4C-伸烷基)-O-C(O)-(1-4C-烷基)、1-4C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-4C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-4C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-4C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基(=O)及/或1-4C-烷基取代，n 為0-3，R6 為(a)氫； (b)羥基；(d)1-4C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-4C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-4C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-4C-烷基)，(d8)-SO2-(1-4C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11， (j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點，(l)-O-(2-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，R7 為(a)氫，(b)(1-4C-烷基)-雜芳基，(c)1-4C-鹵烷基，(d)1-4C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-4C-烷基)，(g)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(h)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(2-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或 R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-4C-烷基)-OH、(1-4C-烷基)- NR10R11取代，R8 為氫、鹵素、羥基、氰基、C(O)NR10R11、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基，m 為0-2，R9 為氫、1-4C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-C(O)-(1-4C-烷基)或COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、1-4C-鹵烷基，R4 獨立地為氫、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、1-4C-鹵烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-4C-伸烷基)- C(O)OR9、-C(O)-(1-4C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-4C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7-環烷基)、-SO2NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，其含有1或2個選自O或N之雜原子及視情況存在之另一雙鍵及/或羰基及/或1-4C-烷基，n 為0-3，R6 為(a)氫；(b)羥基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況經以下基團取代：(d1)1-2個OH，(d2)NR10R11，(d3)SO2NR10R11，(g)1-6C-鹵烷氧基，(k)，其中*為連接點，R7 為(a)氫，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-4C-羥烷基， (e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-4C-烷基)，(g)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(h)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，或R6及R7視情況與其所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經羥基-(1-4烷基)取代，R8 為氫、鹵素、C(O)NR10R11、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基、氰基，m 為0-2，R9 為1-4C-烷基，其可視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基，或與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子， 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素，R4 獨立地為氫、1-3C-烷基、2-3C-烯基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-4C-環烷基、-SO2NR10R11，n 為0-3，R6 為(a)氫；(b)羥基；(d)1-3C-烷氧基，其視情況經以下基團取代：(d1)1-2個OH，(d2)NR10R11，(g)1-3C-鹵烷氧基，(k)，R7 為氫，R8 為氫、C(O)NR10R11、1-3C-鹵烷基，m 為0-2，R9 為1-3C-烷基，其可視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-3C-烷基、1-3C-羥烷基、 1-3C-烷氧基，或與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫，R2/R3 獨立地為鹵素、氰基、羥基、1-3C-鹵烷基、1-4C-烷氧基或1-3C-鹵烷氧基，R4 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、NO2、羥基、-1-4C-烷基、2-3C-烯基、2-3C-炔基、1-3C-鹵烷基、(1-4C-烷基)-OH、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-O-(2-3C-伸烷基)-O-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)(1-3C-烷基)、-COOH、-C(O)O(1-4C-烷基)、(1-3C-烷基)-COOH、-(1-4C-烷基)-C(O)O(1-3C-烷基)、-C(O)NR10R11、-SO2-NH-(3-6C-環烷基)、-SO2-NR10R11、NR10R11、雜芳基、-S-CF3、SF5，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時可一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-(CH3)C=CH-(C=O)-O-、-CH2-(C=O)-O-、-(CH2)2-(C=O)-NH-，其另外與其所連接之兩個碳原子一起形成5-7員環， n 為0、1、2、3,R6 為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-O-(2-3C-烷基)-OH、-O-(2-3C-烷基)-NH2、-O-(2-3C-烷基)-O(1-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-O-(2-3C-烷基)-OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-(1-3C-烷基)-COOH、-O-(1-3C-烷基)C(O)-O-(1-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-O-(2-3C-烷基)-NH-C(O)-O-(1-4C-烷基)、C(O)-NH2、-O-CH2-C(O)-(3-氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-C(O)-(3,3-二氟-N-氮雜環丁烷)、-O(1-3C-烷基)-NR10R11、-O-CH2-CH(OH)-CH2-N-哌啶基、-O-(2-3C-烷基)-S-(2-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-SO2NH2、-O-(2-3C-烷基)-SO2-(1-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-SO- (1-3C-烷基)、(其中*為連接點)、-O-(1-3C-烷基)雜芳基、-O-雜芳基(其視情況經氰基取代一或多次)、-O-(1-3C-烷基)-雜環基(其具有1-2個選自由N、O組成之群之雜原子，且其視情況經側氧基(=O)取代)、-O-(1-3C-烷基)-(雜芳基)-(1-3C-烷基)-O-(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-烷基)-雜環基(其視情況經-C(O)-O-(1-4C-烷基)、C(O)NH2取代)，或R6與R7一起為包括帶有胺基之R7之氮原子的6員環，其可含有一個選自O、S或N之其他雜原子且其可另外經側氧基(=O)、-CH2-NH-CHO或(1-3C-烷 基)-OH取代，R7 為氫、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、(其中*為連接點)、-(1-3C-烷基)雜芳基、雜芳基、-C(O)-雜環基、-C(O)-(1-3C-烷基)-O-(1-3C-烷基)、-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)(1-3C-烷基)-O-(2-3C-烷基)-O-(1-3C-烷基)或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：鹵素、氰基、甲基、二氟甲基、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-C(O)O(1-3C-烷基)，R8 為氫、氟、氰基、CF3、C(O)NH2、C(O)NHCH3、C(O)OH、C(O)O(1-3C-烷基)、C(O)(1-3C-烷基)-OH，m 為0、1或2，R10/R11 為氫、1-3C-烷基、(1-3C-烷基)-OH、C(O)(1-3C-烷基)，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫，R2/R3 獨立地為氟、氯、溴、氰基、CF3或-O-CH2-CF3，R4 彼此獨立地為氫、氟、氯、溴或碘、氰基、-CH3、-C3H9、環丙基、1-丙烯基、-CF3、-CH2-OH、 -CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-C(O)CH3、-COOH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC(CH3)3、-CH2-COOC2H5、-CH2-COOH、-C(CH3)2-COOC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)-(N-嗎啉基)、-SO2-NH-環丙基、-SO2-(N-嗎啉基)、5-甲基-噁二唑-3-基、-S-CF3、SF5，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，與其所連接之兩個碳原子一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-(CH3)C=CH-(C=O)-O-、-CH2-(C=O)-O-、-(CH2)2-(C=O)-NH-，n 為0、1、2、3，R6 為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O(CH2)2- N(CH3)2、-O-CH2-SO2NH2、(其中*為連接點)、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)、-C(O)NH2，或R6與R7一起為包括帶有胺基之R7之氮原子的6員環，其可含有一個選自O、S或N之其他雜原子且其可另外經羰基或-CH2-OH取代， R7 為氫、甲基、二氟甲基、羥乙基、(其中*為連接點)、-(CH2)2-四唑基、吡啶-4-基、-C(O)-四 氫哌喃-4-基、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-O-CH2-CF3、-C(O)OCH3，R8 為氫、氟、氰基、CF3、C(O)NH2、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)(CH2)2-OH，m 為0、1或2，R9 為氫、甲基、乙基、第三丁基、羥乙基，R10/R11 彼此獨立地為氫、甲基、羥乙基，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫，R2/R3 獨立地為氟、氯、溴、氰基、CF3或-O-CH2-CF3，R4 彼此獨立地為氫、氟、氯、溴或碘、氰基、-CH3、-C3H9、環丙基、1-丙烯基、-CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-C(O)CH3、-COOH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC(CH3)3、-CH2-COOC2H5、-CH2-COOH、-C(CH3)2-COOC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2-OH 、-C(O)-(N-嗎啉基)、-SO2-NH-環丙基、-SO2-(N-嗎啉基)、5-甲基-噁二唑-3-基，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，與其所連接之兩個碳原子一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-(CH3)C=CH-(C=O)-O-、-CH2-(C=O)-O-、-(CH2)2-(C=O)-NH-，n 為0、1、2或3，R6 為氫、羥基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-CH2- SO2NH2、(其中*為連接點)，R7 為氫、甲基、二氟甲基、羥乙基、(其中*為連接點)、-C(O)-四氫哌喃-4-基、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：氟、氯、氰基、甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-O-CH2-CF3、-C(O)OCH3，R8 為氫、氟、氰基、C(O)NH2，m 為0、1或2，R9 為氫、甲基、乙基、第三丁基、羥乙基，R10/R11 彼此獨立地為氫、甲基、羥乙基，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物， 其中R1 為氫，R2/R3 獨立地為氫、氟、氯、溴、氰基、羥基、CF3、-O-CH3或-O-CH2-CF3，R4 彼此獨立地為氫、氟、氯、溴或碘、氰基、NO2、羥基、-CH3、-C3H7、環丙基、1-丙烯基、-C≡CH、-CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-OCH3、-O-CH2-CH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)-O-C(O)-CH3、-C(O)CH3、-COOH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC(CH3)3、-CH2-COOH、-CH2-COOC2H5、-C(CH3)2-COOC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)-(N-嗎啉基)、-SO2-NH-環丙基、-SO2-(N-嗎啉基)、NH2、NH-C(O)(CH3)、5-甲基-噁二唑-3-基、N-吡咯基、N-吡唑基、-S-CF3、SF5，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-(CH3)C=CH-(C=O)-O-、-CH2-(C=O)-O-、-(CH2)2-(C=O)-NH-，其與其所連接之兩個碳原子一起形成5、6或7員環，n 為0、1、2、3， R6 為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-C(O)OC(CH3)3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOC2H5、C(O)NH2、-O-CH2-C(O)-(3-氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-C(O)-(3,3-二氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-CH(OH)-CH2-N-哌啶基、-O-(CH2)2(嗎啉-4-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基-4-第三丁氧基甲酸酯)、-O-CH2-(吡咯啶-2-酮-5-基)、-O-(CH2)2-S-CH3、-O-(CH2)2-SO-CH3、-O-(CH2)2-SO2-CH2、-O-CH2-SO2NH2、-SO2- CH(CH3)2、(其中*為連接點)、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)或-O-CH2-(噁二唑)-CH2-O-CH3， R7 為氫、甲基、二氟甲基、羥乙基、(其中*為連接點)、-(CH2)2-四唑基、吡啶-4-基、-C(O)-四氫哌喃-4-基、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：氟、氯、溴、氰基、甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-O-CH2-CF3、-C(O)OCH3，或視情況，當R6在嘧啶環系統之位置5處時，R6及R7 與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自O、S或N之其他雜原子，且其另外視情況經-CH2-OH或-CH2-NH-CHO取代，R8 為氫、氟、羥基、氰基、CH3、CF3、CH2-OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)O(CH2)2-OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3，m 為0、1或2，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫或甲基，R2/R3 獨立地為氫、氟、氯、甲基，R4 為氫、環丙基、CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-O-CHF2、-O-CH2-CH3、-CH=CH-CH3，R6 為氫、OCH3、OCHF2、O-CH2-CF3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-NH2、-O-CH2-CH(OH)CH2-OH、 、-O-(CH2)2-SO-CH3、-O-(CH2)2-SO2-CH3、-O-CH2-SO2NH2、-O-CH2-(吡咯啶-2-酮-5-基)、-O-CH2-CH(OH)-CH2-(哌啶-4-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基)，R7 為氫，R8 為氫、CH2-OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫或甲基，R2/R3 為氫、氟、氯、羥基、甲基、甲氧基，R4 為氰基、羥基、硝基、甲基、第三丁氧基、CF3、甲氧基、乙氧基、丙氧基、NH2、NH-C(O)-CH3、-O-(CH2)2-OC(O)CH3、C(O)NH2，n 為1，R6 為OCH3、-O-CH2-C(O)OH、-O-(CH2)2-S-CH3、O-(CH2)2-SO-CH3、-O-(CH2)2-SO2-CH2、-O-(CH2)2-NH2、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-C(O)OC(CH3)3、-O-CH2-[嗎啉-2-基-(4-C(O)OC(CH3)3)]、-O-(CHy)2-嗎啉-4-基、-O-CH2-(3-甲氧基甲基-噁二唑-5-基)、-O-CH2-C(O)OC2H2、-O-CH2-C(O)-(3,3-二氟氮雜環丁烷)、-O-CH2-C(O)-(3-氟氮雜環丁烷)、-O-CH2-(吡咯啶-2-酮-5-基)、-O-CH2-CH(OH)-CH2-(1-哌啶)、SO2-CH(CH2)2、C(O)OC2H5，R7 為NH-C(O)OC(CH3)3，R8 為氟、氰基、羥基、甲基、C(O)NH2、C(O)OC2H5、CH2-OH，且m 為1、2，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之又一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R1 為氫，R2/R3 彼此獨立地為氫、氟、氯，R4 為-O-(1-4C-烷基)、(2-4C-烷基)-OH、3-5C-環烷基、2-3C-烯基， R6 為(其中*為連接點)、-O-(2-3C-烷基)-NH2、-O-(CH2)雜環基(其視情況經側氧基(=O)或C(O)OR9取代)、-O-(1-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-OH、-O-(2-3C-烷基)-SO-(2-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-SO2-(2-3C-烷基)、-O-(2-3C-烷基)-SO2NH2、-O-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-雜環基、-O-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-OH、-O-(CH2)-C(O)NR10R11，R7 為氫，R8 為氫、C(O)NR10R11，R9 為氫、1-4C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-C(O)-(1-4C-烷基)或COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代，或其鹽。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中 R1 為氫，R2/R3 彼此獨立地為氫、氟、氯，R4為-O-CH2-CH3、CH2-OH、C(CH3)3-OH、環丙基、丙烯基、-O-C(CH3)3， R6 為(其中*為連接點)、-O(CH2)2-NH2、-O-(CH2)雜環基(其視情況經側氧基(=O)取代)、-O-CH3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-SO-CH3、-O-(CH2)2-SO2-CH3、-O-(CH2)2-SO2NH2、-O-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-雜環基、-O-(CH2)-CH(OH)-(CH2)-OH、-O-(CH2)-C(O)NR10R11，R7 為氫，R8 為氫、C(O)NR10R11，R9 為氫、1-4C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-C(O)-(1-4C-烷基)或COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代，或其鹽。
在本發明之一個態樣中，如上所述之式(I)化合物係選自由以下組成之群：2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-4,5-二甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[4-(五氟-λ6-硫基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-2-[1-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、2-[1-(2-氯-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 2-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟苄基)-2-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{3-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,3-二氟-4-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,3-二氟-4-甲苄基)-2-[1-(2,3-二氟-4-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氯苄基)-2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2-氯苄基)-2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯、 3-氯-4-{[(2-{1-[2-氯-4-(甲氧羰基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯、2-[1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-4-氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-2-[1-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-{1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-N-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-2-{1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-[1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)-2-[1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4- 基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-溴苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2-溴苄基)-2-[1-(2-溴苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、[3-氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酸、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-[1-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-2-{1-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、7-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、2-[1-(2-氯-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 2-{1-[2-氯-6-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-5-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、7-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-4-甲基-2H-烯-2-酮、3-氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、4-{[{2-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]甲基}-3-氟苄腈、2-{1-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酸乙酯、2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-環丙基-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯磺醯胺、6-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-1-苯并呋喃-2(3H)-酮、2-{1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸第三丁酯、 2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯、4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、5-甲氧基-2-{1-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氯-3-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、N-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-2-{1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-{1-[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、5-甲氧基-2-{1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟-6-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]- 1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、乙酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯、2-[1-(2,6-二氟-4-丙氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2-氟-6-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、{3-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇、{3-[({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇、(3-{[(2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]甲基}氧雜環丁-3-基)甲醇、1-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲磺醯胺、 5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)嘧啶-4-胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、1-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4- 基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酸乙酯、1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙醇、甲酸-(5S)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(1：1)、(5R)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮、{2-[2-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)-1-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙酮、(5S)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮、[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯、N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲基)甲醯胺、 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-(1-{2,6-二氟-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苄基}-1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、1-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酮、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醇、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-1-醇、[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-基]甲醇、2-[3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇、1-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-2-醇、2-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2- 基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇、5-(二氟甲氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-[(二氟甲基)(吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺、3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、(2S)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇、2-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4- 基}胺基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸2-羥乙酯、5-(環丙氧基)-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)、(2S)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇鹽酸鹽(1：1)、2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇鹽酸鹽(1：1)、(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4- 基}-N-(吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、2-[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]乙醇、(3-{[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]甲基}氧雜環丁-3-基)甲醇、2-{1-[4-溴-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[4-溴-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸、({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酸、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N,N-二甲苄醯胺、2,4-二氯-N-(2-羥乙基)-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]- 1H-吲唑-1-基}甲基)苯基](嗎啉-4-基)甲酮、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、2-[1-(4-乙炔基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲醇、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N,N-二(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸甲酯、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、2-[(3-{4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-5-乙氧基-3-氟苯酚、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧 基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)菸鹼腈、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、4-({4-[(3-氰基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)吡啶-3-甲腈、5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸、甲酸-3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺(1：1)、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺 基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽(1：1)、N-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺 醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(對映異構體1)、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(對映異構體2)、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-(2-胺基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(嗎啉-2-基甲氧基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺、2-[1-(3-胺基-2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醯胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之一個態樣為以下清單中所舉出之所有化合物。2-[1-(2,6-二氯-3-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、5-甲氧基-2-{1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟-6-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、乙酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯、2-[1-(2,6-二氟-4-丙氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2-氟-6-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、1-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁 酯、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酸乙酯、1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙醇、甲酸-(5S)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(1：1)、(5R)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮、{2-[2-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)-1-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙酮、(5S)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4- (吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮、N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲基)甲醯胺、[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-基]甲醇、({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酸、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、2-[(3-{4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-5-乙氧基-3-氟苯酚、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)菸鹼腈、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、 5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(對映異構體1)、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(對映異構體2)、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-(2-胺基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(嗎啉-2-基甲氧基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺、2-[1-(3-胺基-2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醯胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺 或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
在本發明之一個態樣中，如上所述之式(I)化合物係選自由以下組成之群：2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-4,5-二甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[4-(五氟-λ6-硫基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-2-[1-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 2-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、2-[1-(2-氯-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟苄基)-2-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{3-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,3-二氟-4-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,3-二氟-4-甲苄基)-2-[1-(2,3-二氟-4-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氯苄基)-2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺、 2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2-氯苄基)-2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯、3-氯-4-{[(2-{1-[2-氯-4-(甲氧羰基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯、2-[1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-4-氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-2-[1-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-{1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-N-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-2-{1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-[1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3- 基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)-2-[1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-溴苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2-溴苄基)-2-[1-(2-溴苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、[3-氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酸、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-[1-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-2-{1-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 7-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、2-[1-(2-氯-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[2-氯-6-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-5-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、7-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-4-甲基-2H-烯-2-酮、3-氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、4-{[{2-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]甲基}-3-氟苄腈、2-{1-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酸乙酯、2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-環丙基-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯磺醯胺、 6-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-1-苯并呋喃-2(3H)-酮、2-{1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸第三丁酯、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯、4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、5-甲氧基-2-{1-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-2-{1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-{1-[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5- 醇、{3-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇、{3-[({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇、(3-{[(2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]甲基}氧雜環丁-3-基)甲醇、1-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲磺醯胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)嘧啶-4-胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-(1-{2,6-二氟-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苄基}-1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、1-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酮、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醇、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-1-醇、2-[3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇、1-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-2-醇、2-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇、5-(二氟甲氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄 基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-[(二氟甲基)(吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺、3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、(2S)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇、2-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4- 基}胺基)吡啶-3-甲酸2-羥乙酯、5-(環丙氧基)-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)、(2S)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇鹽酸鹽(1：1)、2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇鹽酸鹽(1：1)、(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、2-[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4- 基}(吡啶-4-基)胺基]乙醇、(3-{[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]甲基}氧雜環丁-3-基)甲醇、2-{1-[4-溴-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[4-溴-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N,N-二甲苄醯胺、2,4-二氯-N-(2-羥乙基)-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基](嗎啉-4-基)甲酮、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、2-[1-(4-乙炔基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫- 6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲醇、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N,N-二(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸甲酯、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、4-({4-[(3-氰基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)吡啶-3-甲腈、5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸、甲酸-3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺(1：1)、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲 唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽(1：1)、N-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
本發明之一個態樣為如實例中所述之式(I)化合物，其特 徵為其如技術方案5中所主張之標題的名稱及其結構以及實例之化合物中特定揭示之所有殘基之子組合。
本發明之另一態樣為用於其合成之中間物。
本發明之一個特殊態樣為中間物(1-5)，其中 其中R1、R6、R7、R8及m具有如技術方案1之含義。
若如本文所揭示之本發明之實施例係關於式(I)化合物，則應理解為彼等實施例係指如申請專利範圍及實例中所揭示之式(I)化合物。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1 為鹵素。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1 為1-3C-烷基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R1 為氫、1-3C-烷基。
本發明之又一態樣為如技術方案1、2、3、4、5或6之式(I)化合物，其中R1為氫。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中 R2/R3彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、1-6C-烷氧基。
本發明之另一態樣為如技術方案1之式(I)化合物，其中R2及/或R3彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及/或R3為鹵素，尤其為氟、氯或溴，較佳為氟或氯。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及/或R3為1-3C-鹵烷基，尤其為CF3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及/或R3為1-3C-鹵烷氧基，尤其為-O-CH2-CF3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及/或R3為氟、氯、溴、CF3或-O-CH2-CF3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及/或R3為氟、氯、溴、羥基、甲氧基、CF3或-O-CH2-CF3。
本發明之又一態樣為式(I)化合物，其中R2及R3為鹵素或1-3C-鹵烷氧基，尤其為氟、氯或-O-CH2-CF3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及/或R3為羥基、(1-6C-烷氧基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2與R3不同。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R2及R3之一個位 置為氫且另一者為鹵素、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基，或尤其為氟、氯、溴、CF3或-O-CH2-CF3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、NO2、1-6C-烷基、2-6C-烯基、2-6C-炔基、1-6C-鹵烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-烷氧基、-O-(2-6C-伸烷基)-O-C(O)-(1-6C-烷基)、1-6C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-6C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基(=O)及/或1-4C-烷基取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4為氫。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4為氫或鹵素，尤其為氫或氟。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4係選自由以下組成之群：羥基、NO2或NR10R11。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、1-6C- 烷基、2-6C-烯基、1-6C-鹵烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-烷氧基、1-6C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-6C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，其含有1或2個選自O或N之雜原子及視情況存在之另一雙鍵及/或羰基及/或1-4C-烷基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R4係選自由以下組成之群：氫、鹵素、氰基、1-3C-烷基、3-6C-環烷基、2-3C-烯基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-C(O)-(1-3C-烷基)、COOH、(1-3C-伸烷基)-COOH、-(1-3C-伸烷基)-COO-(1-3C-烷基)、-COO-(1-4C-烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(1-3C-烷基)、-C(O)N(1-3C-烷基)2、-C(O)NH-(1-3C-烷基)-OH、-C(O)-(N-雜環基)、-SO2-NH-(3-6C-環烷基)、-SO2-(N-雜環基)。
本發明之又一態樣為式(I)化合物，其中R4係選自由以下組成之群：氫、羥基、氟、氯、溴或碘、氰基、硝基、-CH3、-C3H9、環丙基、1-丙烯基、-CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH2-C(CH3)2- OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-C(O)CH3、-COOH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC(CH3)3、-CH2-COOC2H5、-CH2-COOH、-C(CH3)2-COOC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)-(N-嗎啉基)、-SO2-NH-環丙基、-SO2-(N-嗎啉基)、NH2。
本發明之又一態樣為式(I)化合物，其中R4係選自由以下組成之群：氫、氟、氯、溴或碘、氰基、-CH3、-C3H9、環丙基、1-丙烯基、-CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-C(O)CH3、-COOH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC(CH3)3、-CH2-COOC2H5、-CH2-COOH、-C(CH3)2-COOC2H3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)-(N-嗎啉基)、-SO2-NH-環丙基、-SO2-(N-嗎啉基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，其含有1或2個選自O或N之雜原子及視情況存在之另一雙鍵及/或羰基及/或1-4C-烷基，尤其是由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，與其所連接之兩個碳原子一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-(CH3)C=CH-(C=O)-O-、-CH2-(C=O)-O-、-(CH2)2-(C=O)-NH-。
在上文所提及之態樣之另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中n為0、1或2。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中n為至少1。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中n為1。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6 為(a)氫；(b)羥基；(c)氰基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-6C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-6C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-6C-烷基)，(d8)-SO2-(1-6C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取 代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11，(j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點，(l)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經取代一或多次。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-6C-烷基)-O-(1-6C-烷基)。本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為-O-(2-6C-烷基)-O-(1-6C-烷基)，其視情況經羥基或NH-C(O)OR9取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中 R6 為1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-6C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-6C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-6C-烷基)，(d8)-SO2-(1-6C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6 為1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d2)C(O)OR9，(d3)C(O)NR10R11，(d4)-S-(1-6C-烷基)，(d6)-S(O)-(1-6C-烷基)， (d7)-SO2-(1-6C-烷基)，(d9)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6 為(a)氫；(b)羥基；(c)氰基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況經以下基團取代：(d1)1-2個OH，(d2)NR10R11，(d3)SO2NR10R11，(d4)雜環基，(d5)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)-C(O)NR10R11，(i)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(j)，其中*為連接點。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中 R6為氫、羥基、氰基、-O-(3-6C-環烷基)、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-O-(1-3C-伸烷基)-OH、-O-(1-3C-伸烷基)-NH2、-O-(1-3C-伸烷基)-NH(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-伸烷基)-N(1-3C-烷基)2、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2NH2、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2N(1-3C-烷基)2、-O-(1-3C-伸烷基)-(視情況經取代之雜芳基)、-C(O)NH2、-C(O)N(1-3C-烷基)2。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)2-O-(CH2)2-OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-C(O)OC(CH3)3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOC2H5、C(O)NH2、-O-CH2-C(O)-(3-氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-C(O)-(3,3-二氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-CH(OH)-CH2-N-哌啶基、-O-(CH2)2(嗎啉-4-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基-4-第三丁氧基甲酸酯)、-O-CH2-(吡咯啶-2-酮-5-基)、-O-(CH2)2-S-CH3、-O-(CH2)2-SO-CH3、-O-(CH2)2-SO2-CH2、-O-CH2-SO2NH2、-SO2-CH(CH3)2、 (其中*為連接點)、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)或-O-CH2-(噁二唑)-CH2-O-CH3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、 -OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-N(CH3)2、 -O-CH2-SO2NH2、、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)、-C(O)NH2。本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-N(CH3)2、 -O-CH2-SO2NH2、、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)、-C(O)NH2。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中若R6在與帶有胺基取代基之R7直接相鄰之嘧啶環之5位置處，則R6與R7一起為包括胺基取代基之氮原子之5或6員環，其可含有一個選自O、S或N之其他雜原子且其可另外經羰基或-CH2-OH取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中若R6在與帶有胺基取代基之R7直接相鄰之嘧啶環之5位置處，則R6與R7一起為包括胺基取代基之氮原子之5或6員環，其可含有一個選自O、S或N之其他雜原子且其可另外經羰基或-CH2-OH或-NH-CHO取代。
本發明之另一較佳態樣為式(I)化合物，其中R6為-O-(3-6C-環烷基)、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-O-(1-3C-伸烷基)-OH、-O-(1-3C-伸烷基)-NH2、-O-(1-3C-伸烷基)-NH(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-伸烷基)-N(1-3C-烷 基)2、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2NH2、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2N(1-3C-烷基)2、-O-(1-3C-伸烷基)-(視情況經取代之雜芳基)，尤其為-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-CH2- SO2NH2、、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)。
本發明之另一較佳態樣為式(I)化合物，其中R6為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-O(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-鹵烷基)、-O-(1-3C-視情況經羥基取代之伸烷基)-OH、-O(1-3C-視情況經羥基取代之伸烷基)-NR10R11、-O-(1-3-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)-OH、-O-(1-3C-伸烷基)-COOR9、C(O)NR10R11、-O-(1-3C-伸烷基)-C(O)-(視情況經氟取代1或2次之雜環基)、-O-(1-3-伸烷基)-(視情況經側氧基(=O)及/或COOR9或羥基取代之雜環基)、-O-(1-3C-伸烷基)-S-CH3、-O-(1-3C-伸烷基)-SO-CH3、-O-(1-3C-伸烷基)2-SO2-CH3、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2NH2、-SO2-(1-3C-烷基)、 (其中*為連接點)、-O-(1-3-伸烷基)-[視情況經CN或(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)取代之雜芳基]。
本發明之另一較佳態樣為式(I)化合物，其中R6為-O-(3-6C-環烷基)、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、-O-(1-3C-伸烷基)-OH、-O-(1-3C-伸烷基)-NH2、-O-(1-3C-伸烷基)-NH(1-3C-烷基)、-O-(1-3C-伸烷基)-N(1-3C-烷 基)2、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2NH2、-O-(1-3C-伸烷基)-SO2N(1-3C-烷基)2、-O-(1-3C-伸烷基)-(視情況經取代之雜芳基)，尤其為-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-CH2- SO2NH2、、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為1-6C-烷氧基，其經-S-(1-6C-烷基)、-SO-(1-6C-烷基)或-SO2-(1-6C-烷基)取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為SO2NR10R11。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R6為-C(O)NH2、-C(O)N(1-3C-烷基)2或氰基，尤其為-C(O)NH2。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)， (g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-6C-烷基)-OH、(1-6C-烷基)-NR10R11取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)，(g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)， (h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-6C-烷基)-OH、(1-6C-烷基)-NR10R11取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為(a)氫，(b)1-3C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-3C-鹵烷基，(d)1-3C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-3C-烷基)，(g)-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，(h)-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(2-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷 基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-3C-烷基、1-3C-烷氧基、1-3C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-3C-烷基)-OH、(1-3C-烷基)-NR10R11取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)，(g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)， (i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與其所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經羥基-(1-6烷基)取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為氫、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、-(1-3C-伸烷基)-OH、 、(1-3C-伸烷基)-芳基、-(1-3C-伸烷基)-雜芳基、雜芳基、-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)、-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)、-C(O)-雜環基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為氫、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、 (其中*為連接點)、雜芳基、-(1-3C-伸烷基)-雜芳基、-C(O)-雜環基、-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)、-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)CH2-O-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：鹵素、氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-烷氧基、1- 3C-鹵烷氧基、-C(O)O(1-3-烷基)，或視情況當R6在嘧啶環系統之位置5處時，R6及R7與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自O、S或N之其他雜原子且其另外視情況經CH2-OH或-CH2-NH-CHO取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中 R7為氫、甲基、二氟甲基、羥乙基、、-(CH2)2-四唑基、吡啶-4-基、-C(O)-四氫哌喃-4-基、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：氟、氯、溴、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-O-CH2-CF3、-C(O)OCH3。
本發明之又一態樣為式(I)化合物，其中 R7為氫、甲基、二氟甲基、羥乙基、、-(CH2)2-四唑基、吡啶-4-基、-C(O)-四氫哌喃-4-基、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：氟、氯、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-O-CH2-CF3、-C(O)OCH3。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R7為視情況經取代一或多次之苄基，取代基選自由以下組成之群：鹵素(尤其是氟、氯)、氰基、1-3C-烷氧基(尤其是甲氧基、乙氧基)、1-3C-鹵烷氧基(尤其是-OCF3、-O-CF2H、-O-CH2-CF3)。
在另一態樣中，苄基經取代1、2、3或4次。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8為氫、鹵素、羥基、氰基、1-6C-烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8為氫、氰基、1-3C-鹵烷基、-C(O)NH2、-C(O)N(1-3C-烷基)、C(O)OH、-C(O)-O(1-4C-烷基)、-C(O)-(1-3C-伸烷基)-OH，尤其為氫、氰基、CF3、C(O)NH2、C(O)OH、C(O)OC2H5、C(O)O(CH2)2-OH。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8為羥基-(1-6C-烷基)。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R8為氫、氟、羥基、氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，尤其為氫、氟、羥基、氰基、甲基、CF3、甲氧基、羥甲基、COOH、COOCH3、COOC2H5、C(O)NH2、C(O)NHCH3。
本發明之又一態樣為式(I)化合物，其中m為0。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中m為0或1。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中m選自0、1或2。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R9 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經羥基取代，本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R9為氫、1-4C-烷基、1-3C-羥烷基，尤其為氫、甲基、乙基、第三丁基、羥乙基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-(CO)-(1-6C-烷基)、CHO、COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，且其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R10/R11彼此獨立地為氫、1-3C-烷基、1-3C-羥烷基，尤其為氫、甲基、羥乙基。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-(CO)-(1-6C-烷基)，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況具有1-2個鹵素原子，尤其為氟原子。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、或 與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其中R10、R11與其所連接之氮原子一起形成4員雜環，其視情況具有1-2個鹵素原子，尤其為氟原子。
本發明之另一態樣為式(I)化合物，其以其鹽形式、尤其是其鹽酸鹽形式存在。
本發明之另一實施例為由申請專利範圍所涵蓋而定義之羥基吡啶之互變異構形式，式I化合物將包括該種羥基吡啶：
本發明之另一實施例為如申請專利範圍部分中所揭示的根據申請專利範圍之化合物，其中根據下文所揭示之較佳或更佳定義或特定揭示之例示化合物之殘基及其子組合來限制定義。
定義
除非另外說明，否則如本文所述視情況經取代之組分可彼此獨立地在任何可能位置處經取代一或多次。當任何變數在任何組分中出現多於一次時，各定義係獨立的。
除非在申請專利範圍及在說明書中另外定義，否則下文所定義之組分可視情況相同或不同地經選自以下之取代基 取代一或多次：羥基、鹵素、氰基、1-6C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-6C-烷氧基、-NR10R11、氰基、(=O)、-C(O)NR10R11、-C(O)OR9、-NHC(O)R11、-NHS(O)2R11。經鹵素多次取代之烷基組分亦包括完全鹵化之烷基部分，諸如CF3。
若組分由多於一個部分構成(例如-O-(1-6C-烷基)-(3-7C-環烷基))，則可能的取代基之位置可在此等部分中之任一者之任何適合位置處。組分開頭處之連字符標誌與分子之其餘部分之連接點。若環經取代，則取代基可在環之任何適合位置處，適合時亦在環氮原子上。
術語「包含」當用於本說明書中時包括「由...組成」。
若在說明書內提及「如上文所提及」或「上文所提及」，則係指在本說明書內任何前述頁中所給出之任何揭示內容。
在本發明意義內之「適合」意謂化學上可能藉由熟習此項技術者知曉之方法來製造。
「1-6C-烷基」為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基。實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基、戊基、己基，較佳具有1-4個碳原子(1-4C-烷基)，更佳具有1-3個碳原子(1-3C-烷基)。本文中所提及的具有另一碳原子數之其他烷基組分應如上文所提及考慮其鏈之不同長度來定義。在組分之兩個其他部分之間含有烷基鏈作為橋接部分之組分之彼等部分(通常稱為「伸烷基」部分)係與上文關於烷基之定義一致地 來定義，包括較佳長度之鏈，例如為亞甲基、伸乙基、伸正丙基、伸異丙基、伸正丁基、伸異丁基、伸第三丁基。
「2-6C-烯基」為具有2至6個碳原子之直鏈或分支鏈烯基。實例為丁-2-烯基、丁-3-烯基(高烯丙基)、丙-1-烯基、丙-2-烯基(烯丙基)及乙烯基(ethenyl/vinyl)。
「單或二-1-4C-烷胺基」除氮原子之外亦獨立地含有一或兩個上文所提及之1-4C-烷基。實例為甲胺基、乙胺基、異丙胺基、二甲胺基、二乙胺基及二異丙胺基。
本發明含義內之「鹵素」為碘、溴、氯或氟，本發明含義內之「鹵素」較佳為氯或氟。
「1-6C-鹵烷基」為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫經鹵素原子取代。實例為氯甲基或2-溴乙基。對於部分或完全氟化之C1-C4-烷基而言，考慮以下部分或完全氟化之基團：例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1,1-三氟乙基、四氟乙基及五氟乙基，其中二氟甲基、三氟甲基或1,1,1-三氟乙基較佳。認為所有可能的部分或完全氟化之1-6C-烷基由術語1-6C-鹵烷基涵蓋。
「1-6C-羥烷基」為具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基，其中至少一個氫原子經羥基取代。實例為羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、3-羥丙基、2-羥丙基、2,3-二羥丙基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。
「1-6C-烷氧基」表示除氧原子之外亦含有具有1至6個 碳原子之直鏈或分支鏈烷基之基團。可提及之實例為己氧基、戊氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基及甲氧基，較佳為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基。
「1-6C-鹵烷氧基」表示除氧原子之外亦含有具有1至6個碳原子之直鏈或分支鏈烷基之基團，其中至少一個氫經鹵素原子取代。實例為-O-CFH2、-O-CF2H、-O-CF3、-O-CH2-CFH2、-O-CH2-CF2H、-O-CH2-CF3。較佳為-O-CF2H、-O-CF3、-O-CH2-CF3。
「3-7C-環烷基」表示環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基，較佳為環丙基。
「3-7C-環烷氧基」或「-O-(3-7C-環烷基)」表示例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基或環庚氧基，較佳為環丙氧基。
「3-7C-雜環基」或「雜環基」表示單環或多環、較佳單環或雙環、更佳單環、非芳族雜環基團，其含有4至10個、較佳4至7個、更佳5至6個環原子，及1、2或3個、較佳1或2個獨立地選自由N、O、S、SO、SO2組成之系列之雜原子及/或雜基團。雜環基可為飽和或部分不飽和，且除非另有說明，否則可視情況相同或不同地經選自以下之取代基取代一或多次：1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、羥基、氟或(=O)，其中1-4C-烷基可視情況進一步經羥基取代，且雙鍵鍵結之氧原子與雜環基環在任何適合位置處之碳原子一起產生羰基。尤其較佳之雜環基團為具 有至多兩個來自由O、N及S組成之系列之雜原子的4至7員單環飽和雜環基，更佳為5-6員雜環基團。可以舉例之方式且較佳地提及以下：氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、氮雜環丁烷基、3-羥基氮雜環丁烷基、3-氟氮雜環丁烷基、3,3-二氟氮雜環丁烷基、吡咯啶基、3-羥基吡咯啶基、吡咯啉基、吡唑啶基、咪唑啶基、哌啶基、3-羥基哌啶基、4-羥基哌啶基、3-氟哌啶基、3,3-二氟哌啶基、4-氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、哌嗪基、N-甲基-哌嗪基、N-(2-羥乙基)-哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、氮雜環庚烷基、高哌嗪基、N-甲基-高哌嗪基。
「N-雜環基」表示經由包含於雜環中之氮原子連接至其餘分子的雜環基團。
術語「雜芳基」表示單環5或6員芳族雜環或稠合雙環芳族部分，包含(但不限於此)5員雜芳基，呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基(1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基或1,2,3-三唑基)、噻二唑基(1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基或1,2,4-噻二唑基)及噁二唑基(1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,3-噁二唑基或1,2,4-噁二唑基)；以及6員雜芳基，諸如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基及噠嗪基；以及稠合環系統，諸如酞基、硫代酞基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁嗪酮基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、啉基、酞嗪基、1,7- 或1,8-啶基、薰草基、異薰草基、吲哚嗪基、異苯并呋喃基、氮雜吲哚基、氮雜異吲哚基、呋喃并吡啶基、呋喃并嘧啶基、呋喃并吡嗪基、呋喃并噠嗪基，較佳之稠合環系統為吲唑基。較佳之5或6員雜芳基為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基。更佳之5或6員雜芳基為呋喃-2-基、噻吩-2-基、吡咯-2-基、噻唑基、噁唑基、1,3,4-噻二唑基、1,3,4-噁二唑基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、吡嗪-2-基或噠嗪-3-基。
一般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能存在之異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例而言，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
除非另外說明，否則本文中所提及之雜芳基、伸雜芳基或雜環基可在任何可能位置處(諸如在任何可取代環碳或環氮原子上)經其既定取代基或母體分子基團取代。類似地，應理解，若化學上適合，則任何雜芳基或雜環基均可能經由任何適合原子連接至分子之其餘部分。除非另外說明，否則推斷本文中所提及之具有不飽和價數之雜芳環或伸雜芳環之任何雜原子均用氫原子來使價數飽合。除非另外說明，否則含有可四級銨化胺基或亞胺基型環氮原子(-N=)之環較佳可不經所提及之取代基或母體分子基團來 在此等胺基或亞胺基型環氮原子上四級銨化。
NR10R11基團包括例如NH2、N(H)CH3、N(CH3)2、N(H)CH2CH3及N(CH3)CH2CH3。在-NR10R11之情況下，當R10及R11與其所連接之氮原子一起形成視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子的4-6員雜環時，術語「雜環」如上文所定義。尤其較佳為嗎啉基。
C(O)NR10R11基團包括例如C(O)NH2、C(O)N(H)CH3、C(O)N(CH3)2、C(O)N(H)CH2CH3、C(O)N(CH3)CH2CH3或C(O)N(CH2CH3)2。若R10或R11不為氫，則其可經羥基取代。在-NR10R11之情況下，當R10及R11與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環時，術語「雜環」如上文所定義且可類似於C(O)NR10R11來使用。
C(O)OR9基團包括例如C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)C3H7、C(O)CH(CH3)2、C(O)OC4H9、C(O)OC5H11、C(O)OC6H13；對於C(O)O(1-6C-烷基)而言，烷基部分可為直鏈或分支鏈且可經取代。
在本發明化合物之性質之情況下，術語「藥物動力學概況」意謂在適合實驗中量測的一個單一參數或其組合，包括滲透性、生物可用性、曝露及藥力學參數(諸如持續時間)或藥理學效應量值。具有改良之藥物動力學概況之化合物可例如以較低劑量使用以達成相同效應，可達成較長作用持續時間，或可達成兩種效應之組合。
本發明化合物之鹽包括所有無機及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽，尤其是所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加 成鹽及與鹼形成之鹽，尤其是通常用於藥劑學中之所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽及與鹼形成之鹽。
本發明之一個態樣為本發明化合物之鹽，包括所有無機及有機酸加成鹽，尤其是所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽，尤其是通常用於藥劑學中之所有醫藥學上可接受之無機及有機酸加成鹽。本發明之另一態樣為與二羧酸及三羧酸形成之鹽。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、胺磺酸之鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、D-葡糖酸鹽、苯甲酸鹽、2-(4-羥苄醯基)苯甲酸鹽、丁酸鹽、水楊酸鹽、磺基水楊酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丙酮酸鹽、乙醯乙酸鹽、酒石酸鹽、硬脂酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽及三氟乙酸鹽。
與鹼形成之鹽之實例包括(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、葡甲胺、銨鹽(視情況衍生自NH3或具有1至16個C原子之有機胺(諸如乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己胺、二甲胺基乙醇、普魯卡因(procaine)、二苄胺、N-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、乙二胺、N-甲基哌啶)之鹽及胍鹽。
鹽包括水不溶性及尤其是水溶性鹽。
根據熟習此項技術者，本發明之式(I)化合物以及其鹽可例如在以結晶形式分離時含有不同量之溶劑。因此，本發明之式(I)化合物之所有溶劑合物及尤其是所有水合物以及本發明之式(I)化合物之鹽之所有溶劑合物及尤其是所有水合物均包括在本發明之範疇內。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所知般使用，且可以固定組合、非固定組合或部分套組形式存在。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑量或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分以混雜形式(以便同時投與)存在於諸如調配物中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單位中而未經混雜之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所知般使用，且被定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於多於一個單位中的組合。非固定組合或部分套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨地存在之組合。非固定組合或部分套組之組分可單獨、依序、同時、並行或在時間上錯開投與。
術語「(化學治療)抗癌劑」包括(但不限於)131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地白介素(aldesleukin)、阿倫單抗 (alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿加來濱(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸、氯法拉濱(clofarabine)、克里沙納塔斯蛋白酶(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d(dactinomycin)、達貝汀α(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨 (dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin+estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮抑制素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、艾伯汀α(epoetin alfa)、艾伯汀β(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾瑞布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、二鹽酸組織胺、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125籽(I-125 seed)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α(interferon alfa)、干擾素β(interferon beta)、干擾素γ(interferon gamma)、伊披力默單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽 (lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰嘌呤、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睪酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯胺(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼曲吖啶(nitracrine)、奧伏托默單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、奧賽力鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103籽(palladium-103 seed)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-艾伯汀β(甲氧基PEG-艾伯汀β)、乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b(peginterferon alfa-2b)、培美曲唑(pemetrexed)、戊唑星(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、 培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、皮西板尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、氯化鐳-223(radium-223 chloride)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲賽(raltitrexed)、雷諾莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞格非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦西莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、 托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲洛磷胺(trofosfamide)、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、範得它尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體(yttrium-90 glass microsphere)、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
本發明化合物及其鹽可以包括於本發明之實施例中之互變異構體形式存在。
本發明化合物可視其結構而以不同立體異構形式存在。此等形式包括組態異構體或視情況存在之構形異構體(對映異構體及/或非對映異構體，包括滯轉異構體)。因此本發明包括對映異構體、非對映異構體以及其混合物。可用此項技術中已知之方法、較佳為層析(尤其高壓液相層析(HPLC))方法使用非對掌性或對掌性相，自對映異構體及/或非對映異構體之彼等混合物分離純立體異構形式。本發明進一步包括上文所提及之立體異構體之所有混合物(與比率無關)，包括外消旋物。
一些本發明化合物及鹽可以屬於本發明之範疇內之不同 結晶形式(多晶型物)存在。
此外，本發明涵蓋可在生物系統(生物前驅體或前藥)中轉化為式(I)化合物或其鹽的式(I)化合物及其鹽之衍生物。該生物系統為例如哺乳動物生物體，尤其為人類個體。生物前驅體係例如藉由代謝過程而轉化為式(I)化合物或其鹽。
現已發現且構成本發明之基礎的是，該等本發明化合物具有出人意料及有利的性質。
特定言之，已意外發現，該等本發明化合物可有效抑制Bub1激酶，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其是其中不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由Bub1激酶介導之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移。
用於合成如下文所述之技術方案1-6之化合物之中間物以及其用於合成如技術方案1-6之化合物之用途為本發明之另一態樣。較佳中間物為如下文所揭示之中間物實例。
通用程序
可根據以下流程1至6來製備本發明化合物。
下文所述之流程及程序說明本發明之通式(I)化合物之合成途徑且並不欲具限制性。熟習此項技術者顯而易知，可以多種方式來修飾如流程中所例示之轉化次序。因此流程中所例示之轉化次序並不欲具限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入與裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
一種用於製備通式(Ia)化合物之途徑描述於流程1中。在此途徑不可行之情況下，可應用流程2。
流程1.用於製備通式(Ia)化合物之途徑，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、m及n具有如上文關於通式(I)所給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R6或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或 氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。
化合物A、B及C可在市面上購得，或可根據可獲自公共領域的如熟習此項技術者可瞭解之程序來製備。特定實例描述於後續段落中。X表示離去基，諸如Cl、Br或I；或X表示磺酸芳酯，諸如對甲苯磺酸酯；或表示磺酸烷酯，諸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。X'表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，諸如4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼(酸頻哪醇酯)。
經適合取代之1H-吲唑-3-甲腈(A)可與通式(B)之經適合取代之苄基鹵化物或磺酸苄酯(諸如苄基溴化物)在適合溶劑系統(諸如N,N-二甲基甲醯胺)中在適合鹼(諸如碳酸銫)存在下在-78℃至室溫範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(1-1)1-苄基-1H-吲唑-3-甲腈中間物。
通式(1-1)之中間物可藉由與適合醇化物(諸如甲醇化鈉)在適合溶劑系統(諸如相應醇(例如甲醇))中在室溫與相應溶劑沸點之間的溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，且隨後用適合銨源(諸如氯化銨)在適合酸(諸如乙酸)存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下處理(反應較佳在 50℃下進行)，從而轉化為通式(1-2)之中間物。
通式(1-2)之中間物與通式(1-3)之經適合取代之3,3-雙(二甲胺基)丙腈(諸如3,3-雙(二甲胺基)-2-甲氧基丙腈)在諸如哌啶之適合鹼存在下在諸如3-甲基丁-1-醇之適合溶劑系統中在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在100℃下進行)，得到通式(1-4)之中間物。
通式(1-4)之中間物可與通式(C)之適合4-鹵基吡啶(諸如4-溴吡啶)在諸如2-甲基丙-2-醇化鈉或碳酸鉀之適合鹼存在下反應。可視情況添加適合鈀催化劑，諸如(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀；及適合配位體，諸如1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯膦)。在諸如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下進行反應(反應較佳在100℃下進行)，得到通式(Ia)化合物。或者，可使用以下鈀催化劑：烯丙基氯化鈀二聚體、二氯雙(苄腈)鈀(II)、乙酸鈀(II)、氯化鈀(II)、肆(三苯膦)鈀(0)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，視情況添加有以下配位體：外消旋-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、rac-BINAP、1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵、雙(2-二苯膦基苯基)醚、四氟硼酸二-第三丁基甲基鏻、2-(二-第三丁基膦基)聯苯、四氟硼酸三-第三丁基鏻、三-2-呋喃基膦、參(2,4-二-第三丁基苯基)亞磷酸酯、三-鄰甲苯基膦或宜為(9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)。
或者，通式(1-4)之中間物可與通式(C)之適合酸或 酸頻哪醇酯(諸如(2-氟吡啶-4-基)酸)在諸如三乙胺之適合鹼、諸如N,N-二甲基吡啶-4-胺之適合活化劑及諸如乙酸銅(II)之適合銅鹽存在下在諸如三氯甲烷之適合溶劑系統中在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(Ia)化合物。
或者，通式(1-4)之中間物可與通式(C)(其中X'為F)之適合吡啶基氟化物(諸如4-氟吡啶鹽酸鹽)在諸如氫化鈉之適合鹼存在下在諸如二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在90℃下進行)，得到通式(Ia)化合物。
通式(I)化合物亦可根據流程2中所述程序來合成。
流程2.用於製備通式(I)化合物之替代途徑，其中R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、m及n具有如上文關於通式(I)所給出之含義。R'為例如烷基或苄基，較佳為甲基或乙基。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R6、R7或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。其他特定實例描述於後續段落中。
式(Ib)化合物可使用流程1之情況下所述之合成方法來製備；不同於氫之R7之引入可尤其藉由流程5中所述之方法完成。化合物B可在市面上購得，抑或可根據如上文在流程1下所提及之可獲自公共領域的熟習此項技術者可瞭解之程序來製備。
通式(Ib)化合物藉由用適合酸系統(諸如三氟乙酸與三氟甲磺酸之混合物)在諸如二氯乙烷之適合溶劑中在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下處理(反應較佳在室溫下進行)，而轉化為通式(1-5)之中間物。
通式(1-5)之中間物可與通式(B)之經適合取代之苄基鹵化物或磺酸苄酯(諸如苄基溴化物)在諸如四氫呋喃之適合溶劑系統中在諸如氫化鈉之適合鹼存在下在室溫至相應溶 劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(I)化合物。若R7為氫，則該反應亦可造成中間物(1-5)之雙重轉化，產生與目標化合物一起形成之化合物，其中R7為與連接至吲唑氮之苄基部分相同之苄基。
在一些情況下，通式(Ia)化合物宜根據流程2a中所述之程序經由利用其他保護基之途徑來製備，以避免前述雙苄基化。實例2-1-3、2-2-3、2-3-3、2-4-3、2-5-3、2-6-3、2-7-3、2-8-3、2-9-3較佳經由此途徑來製備。
流程2a.用於製備通式(Ia)化合物之經修飾途徑，其中R1、R2、R3、R4、R6、R8、m及n具有如上文關於通式(I)所給出之含義。PG1及PG2彼此獨立地為保護基，例如第三丁氧羰基(boc)、烯丙氧羰基(alloc)或苄醯基。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R6或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。其他特定實例描述於後續段落中。
化合物B可在市面上購得，抑或可根據如上文在流程1下所提及之可獲自公共領域的熟習此項技術者可瞭解之程序來製備。
可類似於流程2獲得之通式(1-5a)之中間物可藉由諸如第三丁氧羰基之適合保護基用諸如二-第三丁基二碳酸酯之 適合試劑在諸如氫氧化鈉水溶液之適合鹼存在下在諸如甲醇之適合溶劑系統中在0℃至室溫範圍內之溫度下得到保護(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(1-8)化合物。
通式(1-8)之中間物可用諸如烯丙氧羰基或苄醯基之適合保護基用諸如氯甲酸烯丙酯或苄醯氯之適合試劑在諸如吡啶之適合溶劑系統中在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下得到保護(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(1-9)化合物。
通式(1-9)之中間物可在適合條件(諸如鹽酸或三氟乙酸)下在諸如二噁烷或二氯甲烷之適合溶劑系統中在0℃至室溫範圍內之溫度下去除保護基，得到通式(1-10)化合物。
通式(1-10)之中間物可與通式(B)之經適合取代之苄基鹵化物或磺酸苄酯(諸如苄基溴化物)在諸如四氫呋喃之適合溶劑系統中在諸如氫化鈉之適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(1-11)化合物。
通式(1-11)之中間物可在適合條件(諸如吡咯啶、肆(三苯膦)鈀或氫化鈉或氫氧化鉀)下在適合溶劑系統(諸如二噁烷、水、四氫呋喃或乙醇)中在0℃至室溫範圍內之溫度下去除保護基，得到通式(Ia)化合物。
通式(Ie)及(Id)化合物可根據流程3中所述程序自通式(Ic)化合物合成。
流程3.經由通式(Ic)化合物之去甲基化來製備通式(Id)化合物且隨後醚化以得到通式(Ie)化合物之方法，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、m及n具有如上文關於通式(I)所給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R7或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
式(Ic)化合物可使用流程1之情況下所述之合成方法來製備；不同於氫之R7之引入可尤其藉由流程5中所述之方法完成。
通式D化合物可在市面上購得，其中X表示離去基，諸如Cl、Br或I；或X表示磺酸芳酯，諸如對甲苯磺酸酯；或表示磺酸烷酯，諸如甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酯基)。R"=1-6C-烷基(獨立地視情況經羥基取代一或多次)、C(O)OR9、C(O)NR10R11、NR10R11、-S-(1-6C-烷基)、-S(O)-(1-6C-烷基)、-S(O)2-(1-6C-烷基)、SO2NR10R11、雜環基(其本身視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代)、雜芳基(其本身視情況經氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、-(2-6C-烷基)-O-1-6C-烷基取代一或多次)、3-7C-環烷基、鹵素或(其中*為連接點)。
通式(Ic)化合物藉由用諸如苯硫酚之適合去甲基劑在諸如1-甲基吡咯啶-2-酮之適合溶劑中在諸如碳酸鉀之適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下處理(反應較佳在190℃下進行)，轉化為通式(Id)化合物。
通式(Id)化合物隨後與如上文所提及之通式(D)化合物在諸如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑中在諸如碳酸鉀之適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(Ie)化合物。
通式(Id)化合物可根據流程4中所述程序轉化為通式(If)化合物。
流程4
在此流程之步驟2期間，殘基可能經歷修飾，例如還原。
流程4.經由通式(I-6)之中間物將通式(Id)化合物轉化為通式(If)化合物之方法，其中R1、R2、R3、R4、R7、R8、m及n具有如上文關於通式(I)給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R7或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基 及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
O-R'''表示適合離去基，例如三氟甲磺酸酯基、九氟丁磺酸酯基。
通式(Id)化合物可藉由與適合磺酸衍生物(諸如三氟甲磺酸酐或1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁-1-磺醯氟)在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如吡啶之適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，轉化為通式(I-6)之中間物。
通式(I-6)之中間物隨後與諸如三乙基矽烷之適合氫化物源在諸如N,N-二甲基甲醯胺(DMF)之適合溶劑中在諸如乙酸鈀(II)之適合Pd催化劑連同適合配位體(諸如丙-1,3-二基雙(二苯膦))存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在60℃下進行)，得到通式(If)化合物。
作為其中R7=氫之式(If)化合物的通式(If')化合物可根據流程5中所述程序轉化為通式(Ig)及(Ih)之化合物。
流程5.用於將通式(If')化合物轉化為通式(Ig)及(Ih)之化合物之方法，其中R1、R2、R3、R4、R8、m及n具有如上文關於通式(I)給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4、R7a、R7b或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者所已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
R7a表示1-6C-烷基，其獨立地視情況經雜芳基、鹵素、 羥基取代一或多次，或R7a表示(其中*為連接點)，或R7a表示苄基，其中苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9。X如在上文流程1中所定義，或例如為1,3,2-二氧硫雜環戊烷2-氧化物。
R7b表示醯基部分，諸如-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)、-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)、-C(O)-雜環基，且Z表示鹵素、羥基或-O-R7b。
通式(If')化合物藉由與適合鹵烷基或二氧硫雜環戊烷2-氧化物(諸如1,3,2-二氧硫雜環戊烷2-氧化物)在諸如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在諸如碳酸銫之適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在60℃下進行)，轉化為通式(Ig)化合物。
通式(If')化合物藉由與適合羧酸衍生物(諸如羧酸鹵化物，例如羧酸氯化物；或羧酸酐)在諸如二氯甲烷之適合溶劑中在諸如N,N-二乙基乙胺之適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，轉化為通式(Ih)化合物。
通式(Ii)及(Ij)之化合物可根據流程6中所述程序來合成。
流程6.用於製備通式(Ii)及(Ij)之化合物之途徑，其中R1、R2、R3、R4、R8、m及n具有如上文關於通式(I)給出之含義。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R3、R4或R8中之任一者之相互轉化。此等修飾可為，諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入允許取代基進一步相互轉化之官能基的轉化。適當保護基及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts之Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。
化合物E及F可在市面上購得。R10及R11具有如上文關於通式(I)給出之含義。
通式(1-2)之經適合取代之羰醯亞胺醯胺或其相應鹽酸鹽(諸如1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(1：1))可與(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(E)在諸如甲醇之適合溶劑系統中在諸如甲醇化鈉之適合鹼存在下在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在60℃下進行)，得到通式(1-12)之中間物。
通式(1-12)之中間物可藉由與適合氨源(諸如7 N氨水)在諸如甲醇之適合溶劑系統中在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在60℃下進行)，得到通式(1-13)中間物，從而轉化為通式(1-13)中間物。
通式(1-13)之中間物可藉由與諸如純磷酸三氯化物之適合氯化物源在諸如N,N-二乙基苯胺之適合鹼存在下在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在90℃下進行)，得到通式(1-14)之中間物，從而轉化為通式(1-14)之中間物。
通式(1-14)之中間物可藉由與經適合取代之吡啶-4-胺(諸如吡啶-4-胺)在諸如N,N-二甲基甲醯胺之適合溶劑系統中在室溫至溶劑沸點範圍內之溫度下反應(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(Ii)化合物，從而轉化為通式(Ii)中間物。
通式(Ii)化合物可藉由用諸如濃硫酸之適合酸在0℃至室溫範圍內之溫度下處理(反應較佳在室溫下進行)，得到通式(Ij)化合物，從而轉化為通式(Ij)化合物。
本發明之一個較佳態樣為根據實例製備如技術方案1-6 之化合物之方法。
本發明之一個特殊態樣為以下兩個方法步驟：
1.用於製造如技術方案1之通式(I)化合物之方法，其中R7如在式(Ia)中所反映為氫，其特徵為：使式(1-4)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6及n具有如技術方案1之含義，與式(C)化合物 其中R8及m具有如技術方案1之含義，且X'表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，在適合鹼及適合鈀催化劑存在下、視情況在適合配位體存在下反應，形成式(Ia)化合物 其視情況隨後脫除保護基以形成通式(I)化合物，其中R7為氫且R1、R2、R3、R4、R6、R8及n及m具有如技術方案1中所定義之含義。
2.用於製造如技術方案1之通式(I)化合物之方法，其中式(Ib)化合物 其中R1、R2、R3、R6、R7、R8及m具有如技術方案1之含義，且R'為1-6C-烷基或苄基，用適合酸系統處理以使苄基分解以便獲得式1-5化合物 隨後使式1-5化合物與通式(B)化合物 其中R2、R3、R4及n具有如技術方案1之含義，且其中X表示離去基，在適合溶劑系統中在適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應，得到通式(I)化合物。
本發明之另一態樣為通式(1-5)之中間物。
熟習此項技術者已知，若在起始或中間化合物上存在多個反應中心，則可能需要藉由保護基暫時阻斷一或多個反應中心以便反應特定在所要反應中心處進行。關於許多經證實保護基之用途的詳細描述可見於例如T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley & Sons,1999，第3版；或P.Kocienski,Protecting Groups,Thieme Medical Publishers,2000中。
以本身已知之方式，例如藉由在真空中蒸餾出溶劑及使自適合溶劑獲得之殘餘物再結晶或使其經受慣用純化方法 (諸如在適合載體材料上進行層析)中之一者來分離及純化本發明化合物。此外，具有充足鹼性或酸性官能基之本發明化合物之逆相製備型HPLC可導致形成鹽，諸如在本發明化合物具有充分鹼性之情況下，形成例如三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具有充分酸性之情況下，形成例如銨鹽。此類型鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中作為鹽來使用。另外，分離本發明化合物期間之乾燥製程不能完全移除痕量共溶劑(尤其諸如甲酸或三氟乙酸)，從而得到溶劑合物或包合錯合物。熟習此項技術者認識到，哪種溶劑合物或包合錯合物可為隨後生物分析中之使用所接受。應理解，如本文所述分離的本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼、溶劑合物、包合錯合物)不一定為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
本發明之式(I)化合物之鹽可藉由將游離化合物溶解於適合溶劑(例如酮，諸如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；醚，諸如乙醚、四氫呋喃或二噁烷；氯化烴，諸如二氯甲烷或氯仿；或低分子量脂族醇，諸如甲醇、乙醇或異丙醇)中來獲得，該溶劑含有所要酸或鹼或隨後添加所要酸或鹼至其中。視牽涉一元抑或多元酸或鹼而定且視需要何種鹽而定，酸或鹼可以等莫耳定量比或不同於此之比率用於鹽製備中。鹽係藉由過濾、再沈澱、用鹽之非溶劑沈澱或藉由蒸發溶劑而獲得。所獲得之鹽可轉化為游離化合 物，該等游離化合物又可轉化為鹽。以此方式，例如可作為工業規模製造中之製程產物獲得的醫藥學上不可接受之鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法轉化為醫藥學上可接受之鹽。尤其較佳為鹽酸鹽及用於實例部分中之方法。
本發明化合物及鹽之純非對映異構體及純對映異構體可例如藉由不對稱合成藉由在合成中使用對掌性起始化合物且藉由分離合成中所獲得之對映異構與非對映異構混合物來獲得。
對映異構及非對映異構混合物可藉由熟習此項技術者已知之方法分離為純對映異構體及純非對映異構體。非對映異構混合物較佳藉由結晶(尤其是分步結晶)或層析來分離。對映異構混合物可例如藉由與對掌性助劑形成非對映異構體、解析所得非對映異構體且移除對掌性助劑來分離。經由形成非對映異構鹽，例如作為對掌性助劑的對掌性酸可用於分離對映異構鹼(諸如杏仁酸)且對掌性鹼可用於分離對映異構酸。此外，諸如非對映異構酯之非對映異構衍生物可分別使用對掌性酸或對掌性醇作為對掌性助劑分別由醇之對映異構混合物或酸之對映異構混合物來形成。另外，非對映異構錯合物或非對映異構籠形物可用於分離對映異構混合物。或者，對映異構混合物可在層析中使用對掌性分離管柱來分離。用於分離對映異構體之另一適合方法為酶促分離。
本發明之一個較佳態樣為用於根據實例製備如技術方案1-5之化合物之方法。
式(I)化合物可視情況轉化為其鹽，或式(I)化合物之鹽可視情況轉化為游離化合物。相應方法為熟習此項技術者所慣用。
式(I)化合物可視情況轉化為其N-氧化物。N-氧化物亦可經由中間物來引入。N-氧化物可藉由用諸如間氯過苯甲酸之氧化劑在諸如二氯甲烷之適當溶劑中在適合溫度(諸如0℃至40℃)下處理適當前驅體來製備，其中室溫一般較佳。用於形成N-氧化物之其他相應方法為熟習此項技術者所慣用。
商業效用
如上文所提及，已意外地發現，本發明化合物可有效抑制Bub1，最終導致細胞凋亡及細胞死亡，且因此可用於治療或預防不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴隨著不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；尤其是其中不受控細胞生長、增殖及/或存活；不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應係由Bub1介導之疾病，諸如良性及惡性瘤形成，更特定言之為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿系統腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤及/或其轉移， 尤其是血液腫瘤、實體腫瘤及/或乳房、膀胱、骨、腦、中樞及周邊神經系統、子宮頸、結腸、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)之轉移、內分泌腫瘤、子宮內膜、食道、腸胃腫瘤、生殖細胞、腎、肝、肺、喉及舌、間皮瘤、卵巢、胰臟、前列腺、直腸、腎、小腸、軟組織、胃、皮膚、睪丸、輸尿管、陰道及外陰以及惡性瘤形成，包括該等器官中之原發性腫瘤及遠端器官中之相應繼發性腫瘤(「腫瘤轉移」)。血液腫瘤可例如例示為侵襲性及無痛形式之白血病及淋巴瘤，亦即非霍奇金氏病(non-Hodgkins disease)、慢性骨髓白血病及急性骨髓白血病(CML/AML)、急性淋巴母細胞白血病(ALL)、霍奇金氏病、多發性骨髓瘤及T細胞淋巴瘤。亦包括骨髓發育不良症候群、漿細胞瘤形成、副腫瘤症候群、及未知原發性位點之癌症以及AIDS相關惡性腫瘤。
本發明之另一態樣為式(I)之化合物用於治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移(尤其較佳用於其治療)之用途；以及治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
本發明之一個態樣為式(I)之化合物用於治療子宮頸腫瘤之用途；以及治療子宮頸腫瘤之方法，該方法包含投與有效量之式(I)化合物。
因此，根據本發明之一個態樣，本發明係關於通式I化 合物，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽(尤其是其醫藥學上可接受之鹽)，或其混合物，如本文中所述及定義，其適用於治療或預防疾病，尤其適用於治療疾病。
因此，本發明之另一特定態樣為上文所述之通式I化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(尤其是其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物之用途，其用於預防或治療過度增生性病症或對誘導細胞凋亡具反應性之病症，尤其用於治療過度增生性病症或對誘導細胞凋亡具反應性之病症。
如本文中所用，術語「不當」在本發明之情形內，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應」之情況下，應理解為較佳意謂反應低於或高於正常，且牽涉於、造成或引起該疾病病變。
用途較佳為治療或預防疾病，尤其為治療，其中疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。一個較佳態樣為式(I)化合物用於預防及/或治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及/或黑色素瘤腫瘤(尤其較佳用於其治療)之用途。
另一態樣為式(I)化合物用於治療子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤及黑色素瘤腫瘤及/或其轉移(尤其較佳用於其治療)之用途。
治療過度增生性病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂得以抑制、阻斷、減少、降低等及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及累及皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移癌。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰腺癌、直腸癌、小腸癌及 唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到良好表徵，而在其他哺乳動物中亦以類似病因存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating或treatment)」係 按習知方式使用，例如處理或護理個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療激酶病症之方法
本發明亦提供治療與異常有絲分裂原細胞外激酶活性相關之病症的方法，該等病症包括(但不限於)中風、心臟衰竭、肝臟腫大、心臟肥大、糖尿病、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、囊腫性纖維化、異種移植排斥反應之症狀、敗血性休克或哮喘。
有效量之本發明化合物可用於治療該等病症，包括上文[先前技術]部分中所提及之彼等疾病(例如癌症)。儘管如此，不論作用機制及/或激酶與病症之間的關係如何，該等癌症及其他疾病均可用本發明化合物治療。
片語「異常激酶活性」或「異常酪胺酸激酶活性」包括編碼激酶之基因或該基因所編碼之多肽的任何異常表現或活性。該異常活性之實例包括(但不限於)基因或多肽之過度表現；基因擴增；產生組成性活性或活性過高之激酶活性的突變；基因突變、缺失、取代、添加等。
本發明亦提供抑制激酶活性、尤其是有絲分裂原細胞外激酶活性之方法，該等方法包含投與有效量之本發明化合物，包括其鹽、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物、前藥(例如酯)及其非對映異構形式。可抑制細胞中(例如活體外)或哺乳動物個體、尤其是需要治療之人類患者之細胞中的激酶活性。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對生物體有害。大量病理學病狀與額外血管生長相關。其包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈堵塞及早產兒視網膜病[Aiello等人New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關之黃斑部變性[AMD；參見Lopez等人Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管移植物再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，造成腫瘤快速增大及癌轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向反叛細胞提供逃脫途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，可使用本發明化合物例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由使內皮細胞增殖或牽涉於血管生成中之其他類型細胞增殖得以抑制、阻斷、減少、降低等；以及促使該等細胞類型之細胞死亡或細胞凋亡來治療及/或預防任何前述血管生成病症。
該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(prevention，亦即prophylaxis)，尤其用於治療腫瘤生長及轉移，尤其用於在有或無預治療腫瘤生長之情況下治療所有徵兆及階段之實 體腫瘤。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。此等組合物可用於藉由投與有需要之患者來達成所要藥理學效應。在本發明中，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。
因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑或助劑及醫藥有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。
本發明之另一態樣為包含醫藥學上有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之助劑之醫藥組合物，其用於治療上文所提及之疾病，尤其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
醫藥學上可接受之載劑或助劑較佳為在符合活性成分之有效活性之濃度下對患者無毒且無害使得任何可歸因於載劑之副作用不會使活性成分之有益效應失效的載劑。載劑及助劑為可幫助組合物變得適用於投與之所有種類之添加劑。
化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生結果或施加預期影響之量。
本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑或助劑一起，使用包括立即釋放、緩慢釋放及定時釋放製劑之任何有效習知單位劑型經口、非經腸、局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑來投與。
就經口投與而言，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑(諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉)之助劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者所接受之染料、著色劑及調味劑(諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑)。適用於口服液體劑型之賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苄醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他材料可以包衣形式存在或以其他方式修飾劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或其二者包衣。
分散性散劑及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜 物。適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之試劑例示。亦可存在上文所述之其他賦形劑，例如彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存在之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與氧化乙烯之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑及醫藥載劑中的化合物之可注射劑型非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜間)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如 皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，該液體為諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之油之實例為石油、動物、植物或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適合脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及十四烷酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及十四烷酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適合清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如二甲基二烷基鹵化銨、烷基鹵化吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽，烷基、烯烴、醚及單甘油脂硫酸鹽，及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或氧化乙烯或氧化丙烯共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸鹽及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地含有約0.5重量%至約25重量%之呈溶解狀態之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為了最小化或消除注射部位處之刺激，該等組合物可 含有具有較佳約12至約17之親水親油平衡值(HLB)的非離子界面活性劑。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有高於HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所要HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之界面活性劑之實例為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及氧化乙烯與疏水性基質藉由氧化丙烯與丙二醇縮合所形成之的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法使用適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑為諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠，分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；氧化烯與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；氧化乙烯與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙基氧基十六醇；氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或氧化乙烯與衍生自脂肪酸與己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油通常用作 溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯之任何溫和的不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此在直腸中融化以釋放藥物。該等材料為例如可可脂及聚乙二醇。
用於非經腸投與之控制釋放調配物包括此項技術中已知之脂質體聚合微球及聚合凝膠調配物。
可需要或必須經由機械傳遞裝置來向患者引入醫藥組合物。用於傳遞藥劑之機械傳遞裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。例如向腦直接投與藥物之直接投藥技術通常涉及將藥物傳遞導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一該種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖區域的可植入式傳遞系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物視需要或必要時亦可含有其他習知的醫藥學上可接受之混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可使用將該等組合物製備成為適當劑型之習知程序。
該等成分及程序包括以下文獻中所述之成分及程序，該等文獻各自以引用之方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預期投與途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine、trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苄醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞 (thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基甲氧苯、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸 纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精(vanillin))；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；水磨劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮傳遞)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))； 界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、十二烷基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交 聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內溶液：可使用無菌可注射水製造所要本發明化合物之5 mg/mL溶液，且視需要調節pH值。將溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1-2 mg/mL以供投與且以靜脈內輸注形式經約60分鐘投與。
用於靜脈內投與之凍乾粉末：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100-1000 mg呈凍乾粉末形式之所要本發明化合物，(ii)32-327 mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300-3000 mg葡聚 糖40。調配物經無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10至20 mg/mL之濃度，經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4 mg/mL且經15-60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：50 mg/mL所要水不溶性本發明化合物
5 mg/mL羧甲基纖維素鈉
4 mg/mL吐溫80(TWEEN 80)
9 mg/mL氯化鈉
9 mg/mL苄醇
硬殼膠囊：藉由各用100 mg粉末狀活性成分、150 mg乳糖、50 mg纖維素及6 mg硬脂酸鎂填充標準兩件式硬明膠膠囊來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於易消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉助於正位移泵將其注入熔融明膠中以形成含有100 mg活性成分之軟明膠膠囊。 洗滌膠囊並乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單位為100 mg活性成分、0.2 mg膠態二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg微晶纖維素、11 mg澱粉及98.8 mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來提高可口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製造之固體口服劑型。此等單位可在無水之情況下經口服用以使藥物立即溶解並傳遞。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化為固體錠劑或囊片。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一起壓縮以產生預期用於在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
劑量及投藥
基於已知用於評估適用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由用於測定對哺乳動物之以上所鑑別之病狀之治療的標準藥理學分析，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易地測定用於治療各種預期適應症之本發明化合物的有效劑量。治療此等病狀中之一者所投與之活性成分之量可根據諸如以下考慮而廣泛變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥模式、療程、所治療患者之年齡及性別、及所治療病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001 mg至約200 mg且較佳為每日每公斤體重約0.01 mg至約20 mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一天給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「停藥期(drug holiday)」(其中在一定時間段內不給予患者藥物)可有益於藥理學效應與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約 0.5 mg至約1500 mg活性成分且可每日投與一或多次或少於一天投與一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均每日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日直腸給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日陰道給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至200 mg。平均每日局部給藥方案較佳為0.1至200 mg，每天投與次數介於一次與四次之間。經皮濃度較佳為維持0.01至200 mg/kg之日劑量所需之濃度。平均每日吸入給藥方案較佳為每公斤總體重0.01至100 mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄率、藥物組合及其類似因素而變。所要治療模式及本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
組合療法
本發明化合物可呈單一藥劑之形式或與一或多種其他藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不良作用。彼等組合之藥劑可為具有抗增生作用(諸如用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移)之其他藥劑，及/或用於治療不當副作用之藥劑。本發明亦係關於該等組合。
適用於與本發明組合物一起使用之其他抗過度增生性藥劑包括(但不限於)已在以下文獻中確認可用於治療贅生性 疾病之彼等化合物：Goodman及Gilman之The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編者Molinoff等人，McGraw-Hill出版，第1225-1287頁，(1996)，該文獻在此以引用的方式併入，尤其為如上文所定義之(化學治療)抗癌劑。組合可為非固定組合或視具體情況而為固定劑量組合。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用來說明本發明且本發明不限於所給出之實例。
如熟習此項技術者所瞭解，本發明不限於本文中所述之特定實施例，而是涵蓋屬於如所附申請專利範圍所定義之本發明精神及範疇內之該等實施例之所有修改。
下列實例更詳細說明本發明而非限制其。製備未明確描述之其他本發明化合物可以類似方式來製備。
實例中所提及之化合物及其鹽表示本發明之較佳實施例以及涵蓋如特定實例所揭示之式(I)化合物之殘基之所有子組合的申請專利範圍。
實驗部分內之術語「根據」係以所提及之程序「與...類似地」使用的意義使用。
實驗部分
下表列舉用於此段及中間物實例及實例部分中之縮寫，只要其未在本文主體中說明。
其他縮寫具有熟習此項技術者本身所慣用之含義。由下列決不意欲限制本發明之實例來說明本申請案中所描述之本發明之各種態樣。
特定實驗描述
以下特定實驗描述中之NMR峰形式係如其在光譜中所呈現的來描述，尚未考慮可能之更高級效應。採用微波輻射之反應可用視情況配備有機器人單元之Biotage Initator®微波烘箱來進行。所報導之使用微波加熱的反應時間意欲理解為達到指定反應溫度後之固定反應時間。根據本發明方法製造之化合物及中間物可能需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在純化同一化合物之若干方式。在一些情況下，可不必純化。在一些情況下，化合物可藉由結晶來純化。在一些情況下，可使用適合溶劑攪拌去雜質。在一些情況下，化合物可藉由層析、尤其是急驟管柱層析來純化，該急驟管柱層析使用例如預裝填矽膠濾筒(例如來自Separtis，諸如Isolute®急驟(Flash)矽膠或Isolute®急驟NH2矽膠)，並與Isolera®自動純化器 (autopurifier)(Biotage)及溶離劑(諸如例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)組合。在一些情況下，化合物可藉由製備型HPLC來純化，該製備型HPLC使用(例如)配備有二極體陣列偵測器及/或聯機電噴霧電離質譜儀之Waters自動純化器，並與適合預裝填逆相管柱及可含有添加劑(諸如三氟乙酸、甲酸或氨水)的溶離劑(諸如水及乙腈之梯度)組合。在一些情況下，如上文所述之純化方法可提供具有充足鹼性或酸性官能基的呈鹽形式的彼等本發明化合物，諸如在本發明化合物具充分鹼性之情況下，例如呈三氟乙酸鹽或甲酸鹽；或在本發明化合物具充分酸性之情況下，例如呈銨鹽。此類型之鹽可藉由熟習此項技術者已知之多種方法而分別轉化為其游離鹼或游離酸形式，抑或在隨後生物分析中作為鹽來使用。應理解，呈如本文所述的分離形式之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)不一定為其中該化合物可應用於生物分析以便定量特定生物活性的唯一形式。
以下實例中所報導之產率百分比係基於以最低莫耳量使用之起始組分。空氣及水分敏感性液體及溶液係經由注射器或套管轉移，且經橡膠隔墊引入反應容器中。商業級試劑及溶劑不經進一步純化即使用。術語「在真空中濃縮」係指在約15 mm Hg之最小壓力下使用Buchi旋轉蒸發器。所有溫度係未經校正以攝氏度(℃)報導。
為了能更好地理解本發明，陳述以下實例。此等實例僅為達成說明之目的，且並不應視為以任何方式限制本發明 之範疇。本文中所提及之所有公開案均以全文引用的方式併入。
分析型LC-MS條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中給出之LC-MS資料係指以下條件：
製備型HPLC條件
除非另外說明，否則隨後特定實驗描述中之「藉由製備 型HPLC純化」係指以下條件：分析(預分析及後分析：方法B)：
製備：
對掌性HPLC條件
若不另外說明，則隨後特定實驗描述中給出之對掌性HPLC資料係指以下條件：分析：
製備：
急驟管柱層析條件
如隨後特定實驗描述中所陳述之「藉由(急驟)管柱層析來純化」係指使用Biotage Isolera純化系統。關於技術規範，參見www.biotage.com上之「Biotage product catalogue」。
測定旋光條件
以二甲亞碸在589 nm波長、20℃、濃度1.0000 g/100 ml、積分時間10秒、膜厚度100.00 mm下量測旋光度。
實例 合成中間物 中間物1-1-1 製備1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-甲腈
將6.47 g 1H-吲唑-3-甲腈(45.2 mmol，1當量)溶解於65 ml無水DMF中。添加10 g 1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(49.7 mmol，1.1當量)及17.7 g碳酸銫(54.2 mmol，1.2當量)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌混合物18小時。隨後將反應混合物分配於水與第三丁基甲醚之間。用第三丁基甲醚萃取所分離之水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。自甲醇結晶，得到9.25 g(35.1 mmol，77.7%)分析上純的目標化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.64-3.71(s,3H), 5.70(s,2H)6.81-6.89(m,2H),7.22-7.29(m,2H),7.38(ddd,1H),7.55(ddd,1H),7.85(dt,1H)7.97(dt,1H)
LC-MS：
滯留時間：1.27分鐘
MS ES+：264.31[M+H]+
以下中間物係根據相同程序使用相應市售起始物質製備：
中間物1-2-1 製備1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-羰醯亞胺醯胺
在氮氣氛圍下將9.25 g 1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-甲腈(1-1-1，35.1 mmol，1當量)懸浮於128 ml無水甲醇中。添加0.949 g(17.6 mmol，0.5當量)甲醇化鈉。在室溫下攪拌反應混合物18小時。向反應混合物中添加2.82 g(52.7 mmol，1.5當量)氯化銨及1.0 ml(17.6 mmol，0.5當量)100%乙酸且在50℃下攪拌5小時。在室溫下冷卻之後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到6.45 g(23 mmol，65.5%)分析上純的目標化合物。
1H NMR(300 MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=3.62-3.70(s,3H),5.57(s,2H),6.37(br.s.,3H),6.78-6.88(m,2H),7.10-7.23(m,3H),7.35(ddd,1H),7.68(d,1H),8.27(d,1H)
LC-MS：
滯留時間：0.75分鐘
MS ES+：281.34[M+H]+
以下中間物係根據相同程序自指定起始物質(SM=起始 物質)製備：
中間物1-3-1 製備3,3-雙(二甲胺基)-2-甲氧基丙腈
在80℃下攪拌360.4 g 1-第三丁氧基-N,N,N',N'-四甲基甲二胺(布雷德奈克氏試劑(Bredereck's reagent))(2068 mmol，1當量)及150.0 g甲氧基乙腈(2068 mmol，1當量)18小時。在真空中濃縮反應混合物。藉由真空蒸餾來純化殘餘物，得到117 g(687 mmol，33.0%)呈黃色液體狀之分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.23(s,6H),2.29(s,6H),3.23(d,1H),3.36-3.41(s,3H),4.73(d,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.79分鐘
MS ES+：172.09[M+H]+
中間物1-4-1 製備5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺
將6.45 g 1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-羰醯亞胺醯胺(23.0 mmol，1當量)、5.40 g 3,3-雙(二甲胺基)-2-甲氧基丙腈(1-2-1，31.5 mmol，1.37當量)及0.455 ml哌啶(4.60 mmol，0.2當量)溶解於82.7 ml無水3-甲基丁-1-醇中，置於氮氣氛圍下，且在100℃下攪拌3天。在室溫下冷卻混合物且攪拌18小時以便結晶。濾出所得懸浮液。用冷甲醇洗滌晶體且在50℃下在真空中乾燥。用冷甲醇重複結晶兩次，得到2個其他濾餅及組合產率為6.87 g(19 mmol，82.5%)之分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.62-3.69(s,3H),3.85(s,3H),5.59(s,2H),6.78-6.90(m,4H),7.11-7.23(m,3H),7.35(ddd,1H),7.68(d,1H),7.95(s,1H),8.53(d,1H)。
LC-MS：方法B
滯留時間：0.87分鐘
MS ES+：362.0[M+H]+
以下中間物係根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-5-1 製備5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
在氮氣氛圍下將205 mg 5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺(1-4-1，0.568 mmol，1當量)、121.6 mg 4-溴吡啶鹽酸鹽(1：1)(0.625 mmol，1.1當量)、136.5 mg 2-甲基丙-2-醇化鈉(1.42 mmol，2.5當量)、106.2 mg 1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯膦)(0.171 mmol，0.3當量)及52.0 mg(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3：2)(0.057 mmol，0.1當量)懸浮於3 ml無水DMF中。在100℃下攪拌反應混合物兩天。添加122 mg 4-溴吡啶鹽酸鹽(1：1)(0.625 mmol，1.1當量)、137 mg 2-甲基丙-2-醇化鈉(1.42 mmol，2.5當量)、106 mg 1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯膦)(0.171 mmol，0.3當量)及52.0 mg(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(3：2)(0.057 mmol，0.1當量)且再攪拌24小時。將混合物冷卻至室溫，用10 ml二氯甲烷稀釋，且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到126 mg(0.23 mmol，81%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(s,3H),4.02(s,3H),5.65(s,2H),6.86(d,2H),7.15-7.25(m,1H),7.27-7.44(m,3H),7.78(d,1H),8.08-8.17(m,2H),8.31-8.46(m,4H),9.42(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.95分鐘
MS ES+：439.31[M+H]+
方法B 中間物1-6-1 製備2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將13.4 g 5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(1-5-1，30.6 mmol，1當量)懸浮於121 ml 1,2-二氯乙烷中。首先逐滴添加71 ml三氟乙酸(918 mmol，30當量)，隨後添加27 ml三氟甲磺酸(306 mmol，10當量)。在氮氣氛圍下攪拌反應混合物三天。用冰浴將混合物冷卻至+3℃，接著添加2 M氫氧化鈉水溶液直至pH=12。在室溫下攪拌所得棕色懸浮液18小時，且隨後濾出沈澱物且在70℃下在真空下乾燥，得到9.74 g(27.7 mmol，90.3%)呈淡棕色固體狀之分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.02(s,3H),7.11-7.26(m,1H),7.37(t,1H),7.56(d,1H),8.17(d,2H),8.32-8.53(m,4H),9.39(s,1H),13.39(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.68分鐘
MS ES+：319.0[M+H]+
方法B 中間物1-7-1 製備三氟甲磺酸2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-酯
在氮氣氛圍下將120 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-3，0.291 mmol，1當量)懸浮於1.9 ml無水二氯甲烷中且添加0.059 ml吡啶(0.73 mmol，2.5當量)。將混合物用冰浴冷卻至+3℃，且逐滴添加0.061 ml三氟甲磺酸酐(0.364 mmol，1.25當量)。當添加完成時，移除冰浴且攪拌反應混合物18小時。再次用冰浴冷卻反應混合物，且添加0.059 ml吡啶(0.727 mmol，2.5當量)及0.061 ml三氟甲磺酸酐(0.364 mmol，1.25當量)，且攪拌3小時。重複此程序且再攪拌24小時。用短二氧化矽管柱濾出反應混合物，且用二氯甲烷稀釋。在真空中濃縮濾液。用甲苯溶解液體殘餘物且再次在真空中濃縮。產量=106.1 mg，37%純度(0.07 mmol，24.78%)。
LC-MS：
滯留時間：1.18分鐘
MS ES+：545.08[M+H]+
以下中間物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-8-1 製備3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
將100 mg[2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-嘧啶-4-基]-吡啶- 4-基-胺(1-6-1，0.314 mmol，1當量)溶解於2 ml乙腈及0.131 ml三乙胺(0.942 mmol，3當量)中。添加溶解於0.5 ml乙腈中之3.83 mg 4-二甲胺基吡啶(0.031 mmol，0.1當量)及89.1 mg二碳酸二-第三丁酯(0.408 mmol，1.3當量)。在氮氣氛圍下在室溫下攪拌溶液24小時。濾出所得懸浮液，且用乙腈洗滌濾餅，得到100 mg(0.24 mmol，76.1%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.68(br.s.,9H),4.05(br.s.,3H),7.43(br.s.,1H),7.62(br.s.,1H),8.18(br.s.,3H),8.33-8.45(m,3H),8.57(d,1H),9.53(br.s.,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.97分鐘
MS ES+：419.1[M+H]+
中間物1-9-1 製備3-(5-甲氧基-4-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基](吡啶-4-基)胺基}嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯
將96.3 mg 3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(1-8-1，0.23 mmol，1當量)懸浮於7 ml吡啶中。添加27.7 mg氯甲酸丙-2-烯-1-酯(0.23 mmol，1當量)，且在室溫下攪拌兩小時。再次添加二次27.7 mg氯甲酸丙-2-烯-1-酯(0.23 mmol，1當量)，且在室溫下，第一次攪拌24小時且第二次攪拌三天。在真空中濃縮反應混合物。向殘餘物中添加水，且用1 M氯化氫水溶液酸化。用乙酸乙酯萃取此水層三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空下濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇0-50%)來純化，得到50.8 mg(0.09 mmol，39.97%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.74(s,9H),4.01(s,3H),4.71(d,2H),5.14-5.29(m,2H),5.76-5.95(m,1H),7.20-7.25(m,2H),7.28-7.36(m,1H),7.50-7.59(m,1H),8.25(t,2H),8.50-8.61(m,2H),8.71(s,1H)
LC-MS：
滯留時間：1.21分鐘
MS ES+：503.3[M+H]+
中間物1-10-1 製備[2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基嘧啶-4-基]吡啶-4-基胺基甲酸丙-2-烯-1-酯
將1.22 g 3-(5-甲氧基-4-{[(丙-2-烯-1-基氧基)羰基](吡啶-4-基)胺基}嘧啶-2-基)-1H-吲唑-1-甲酸第三丁酯(1-9-1，2.43 mmol，1當量)懸浮於1,4-二噁烷中。逐滴添加2.43 ml 4 M氫酸之1,4-二噁烷(9.711 mmol，4當量)溶液。在室溫下攪拌反應混合物24小時。再次逐滴添加2.43 ml 4 M氫酸之1,4-二噁烷(9.711 mmol，4當量)溶液且再攪拌兩小時。在真空下濃縮反應混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液及乙酸乙酯萃取殘餘物。用乙酸乙酯再萃取水層兩次。經合併之有機層經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空下濃縮。藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇0-25%)來純化，得到877 mg(1.96 mmol，80.8%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.00(s,3H),4.71-4.81(m,2H),5.12-5.23(m,2H),5.79-5.93(m,1H),7.13-7.23(m,1H),7.33-7.41(m,1H),7.54-7.62(m,1H),7.82-7.91(m,2H),8.25-8.31(m,1H),8.71-8.79(m,2H),9.09(s,1H)
LC-MS：
滯留時間：0.84分鐘
MS ES+：403.3[M+H]+
中間物1-11-1 製備4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇
將558 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1-4-2，1.60 mmol，1當量)懸浮於10 ml 1-甲基-2-吡咯啶酮中。添加623 mg二硫化鈉(7.99 mmol，5當量)且在140℃下攪拌1小時。用半飽和氯化銨水溶液及乙酸乙酯萃取反應混合物。用乙酸乙酯再萃取水層兩次。水層產生沈澱物，將其濾出，且首先藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷/甲醇)來純化隨後HPLC純化。此得到23.4 mg(0.07 mmol，4.37%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.68-5.74(s,2H),6.61-6.67(d,1H),7.01-7.13(m,2H),7.14-7.23(m,2H),7.25-7.33(m,2H),7.34-7.42(t,1H),7.64-7.71(d,1H),7.74-7.80(s,1H),8.51-8.56(d,1H),9.74-9.87(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.92分鐘
MS ES+：336.1[M+H]+
中間物1-12-1 製備2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(甲氧羰基)嘧啶-4-醇化鈉
在60℃浴溫度下在氮氣氛圍下攪拌2.5 g 1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-羰醯亞胺醯胺鹽酸鹽(1：1)(1-2-3×HCl，8.20 mmol，1當量)、1.43 g(甲氧基亞甲基)丙二酸二甲酯(8.20 mmol，1當量)及50 ml甲醇及443 mg甲醇化鈉24小時。澄清淡黃色溶液變為懸浮液，將懸浮液濾出。用冷甲醇洗滌晶體，得到1.64 g(4.1 mmol，50%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.67(s,3H),5.76(s,2H),7.05-7.36(m,5H),7.42(ddd,1H),7.71(d,1H),8.44-8.55(m,2H)。
LC-MS：
滯留時間：1.16分鐘
MS ES+：379.1[M+H]+
中間物1-13-1 製備5-胺甲醯基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-醇化鈉
將100 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(甲氧羰基)嘧啶-4-醇化鈉(1-12-1，0.25 mmol，1當量)溶解於26.8 ml 7 N氨之甲醇(187 mmol，750當量)溶液中，且在氮氣氛圍下，在60℃浴溫度下攪拌24小時，隨後在65℃浴溫度下攪拌六小時，且再在70℃浴溫度下攪拌24小時。在真空中濃縮反應混合物，得到96 mg(0.22 mmol，89.8%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.82(s,2H),7.07-7.26(m,3H),7.27-7.42(m,3H),7.47(t,1H),7.77(d,1H),8.47(d,1H),8.58(br.s.,1H),9.07-9.32(m,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.10分鐘
MS ES+：364.12[M+H]+
中間物1-14-1 製備4-氯-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-甲腈
將88 mg 5-胺甲醯基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-醇化鈉(1-13-1，0.228 mmol，1當量)懸浮於0.915 ml磷酸三氯化物(9.82 mmol，43當量)及69 μl N,N-二乙苯胺(0.457 mmol，2當量)中。在90℃浴溫度下攪拌懸浮液24小時，且隨後將其滴至冰冷卻之飽和碳酸氫鈉水溶液中。濾出所得懸浮液，且在真空中乾燥，得到82 mg(0.21 mmol，93.77%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.87-5.91(m,2H),7.08-7.26(m,3H),7.30-7.44(m,2H),7.53(td,1H),7.88(d,1H),8.45(d,1H),9.39(s,1H)。
LC-MS：方法B
滯留時間：1.38分鐘
MS ES+：364.0[M+H]+
中間物1-15-1 製備2-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯
步驟1：[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇
將1 g 3,5-二氟-4-(羥甲基)苯酚(6.245 mmol，1當量)溶解於16 ml DMF中。添加1.047 g氯(二氟)乙酸鈉(6.87 mmol，1.1當量)、2.442 g碳酸銫(7.494 mmol，1.2當量)及400 μl水。在氮氣氛圍下在100℃浴溫度下攪拌混合物2小時。隨後將反應混合物分配於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取經分離之水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析來純化殘餘物，得到763.3 mg(3.63 mmol，58.2%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.42(d,2H),5.21(t,1H),6.99(d,2H),7.09-7.50(t,1H)。
步驟2：2-(溴甲基)-5-(二氟甲氧基)-1,3-二氟苯
將0.76 g[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苯基]甲醇(3.62 mmol，1當量)溶解於1.72 ml 33%溴化氫之冰乙酸(9.97 mmol，2.75當量)溶液中，且在室溫下攪拌2小時。添加25 ml乙醚且在室溫下攪拌混合物15分鐘。將反應混合物逐滴添加至80 ml飽和碳酸氫鈉水溶液中且再在室溫下攪拌15 分鐘。用乙醚萃取經分離之水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮，得到991 mg(3.56 mmol，98.4%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.60(s,2H),7.08-7.14(d,2H),7.08-7.59(t,1H)。
中間物1-16-1 製備7-溴甲基-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮
在氮氣氛圍下將500 mg 7-(羥甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(2.82 mmol，1當量)溶解於1.77 ml 33%溴化氫之冰乙酸(31.0 mmol，11當量)溶液中，且在室溫下攪拌30分鐘。將反應混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷/異丙醇4+1之間。用二氯甲烷/異丙醇4+1萃取水層三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析來純化粗產物，得到175 mg(0.66 mmol，23.3%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.40(dd,2H),2.82(t,2H),4.60(s,2H),6.87(d,1H),6.94(dd,1H),7.10(d,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.91分鐘
MS ES+：240.2[M+H]+
以下化合物係根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
中間物1-17-1 製備4-(溴甲基)-N-環丙基苯磺醯胺
在氬氣氛圍下將5 g 4-(溴甲基)苯磺醯氯(18.6 mmol，1當量)溶解於82.5 ml二氯甲烷中，且在-10℃內部溫度下冷卻。在-10℃內部溫度下逐滴添加1.29 ml環丙胺(18.6 mmol，1當量)及2.59 ml三乙胺(18.6 mmol，1當量)於82.5 ml二氯甲烷中之溶液，且在此溫度下攪拌一小時。反應混合物用1 M氫水溶液(aqueous hydrogene solution)洗滌一次且用蒸餾水洗滌兩次。有機層經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。粗產物含有溴甲基與氯甲基取代基之混合物。
中間物1-18-1 製備(2,6-二氟-4-丙氧基苯基)甲醇
將200 mg 3,5-二氟-4-(羥甲基)苯酚(1.25 mmol，1.0當量)及184 mg 1-溴丙烷(1.50 mmol，1.2當量)溶解於17 ml N,N-二甲基甲醯胺中。添加863 mg鉀(6.25 mmol，5.0當量)，且在0℃下攪拌反應混合物隔夜。將反應混合物分離於水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。經合併之有機層經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮，得到283 mg(1.19 mmol，95%)粗產物，其不經進一步純化即使用。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.92(t,3H),1.54-1.78(m,2H),3.90(t,2H),4.36(s,2H),5.06(br.s.,1H),6.53-6.79(m,2H)。
以下中間物係根據相同程序自市售(2-溴乙基)-甲醚及3,5-二氟-4-(羥甲基)苯酚製備：
實例化合物 實例2-1-1 製備2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
在氮氣氛圍下將80 mg 2-(1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(1-6-1，0.251 mmol，1當量)懸浮於無水四氫呋喃中。添加30.2 mg氫化鈉(60%純度)，且在室溫下攪拌10分鐘。隨後添加59.7 mg 2-(溴甲基)-1-氯-3-氟-4-甲基苯。在室溫下攪拌反應混合物18小時。隨後將混合物分配於半飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。進行製備型HPLC純化，得到29 mg(0.06 mmol，24.1%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.19(d,3H),4.00(s,3H),5.80(d,2H),7.17-7.37(m,3H),7.42-7.53(m,1H),7.89(d,1H),8.13-8.22(m,2H),8.29-8.40(m,3H),8.46(d,1H),9.39(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.01分鐘
MS ES+：475.4[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序自指定起始物質(SM=起始物質)製備：
以下化合物亦自產生2-5-1之反應分離：
以下雙苄基化合物亦係在上述程序期間使用指定起始物質(SM=起始物質)形成：
以下化合物係按照流程2a中所述之程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例3-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇
將1.32 g 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-5-1，2.70 mmol，1當量)溶解於117 ml無水1-甲基吡咯啶-2-酮中。在氮氣氛圍下添加142 mg碳酸鉀。隨後逐滴添加0.42 ml苯硫醇。在190℃下攪拌反應混合物一小時且在室溫下冷卻過週末。隨後將混合物分配於半飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到781 mg(1.65 mmol，60.9%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(t,3H),4.00(q,2H),5.63(s,2H),6.71-6.81(m,2H),7.21(t,1H),7.44(td,1H),7.80(d,1H),8.09-8.18(m,3H),8.33-8.38(m,2H),8.42(d,1H),9.28(s,1H),10.78(br.s.,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.97分鐘
MS ES+：475.59[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例4-1 製備{3-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4- (吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇
在氮氣氛圍下將100 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-1，0.21 mmol，1當量)溶解於1.6 ml DMF中，隨後添加87 mg碳酸鉀(0.63 mmol，3當量)及40 mg[3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基]甲醇(0.21 mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物18小時。添加6.0 mg[3-(溴甲基)氧雜環丁-3-基]甲醇(0.032 mmol，0.15當量)，且再攪拌24小時。隨後將混合物分配於半飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到75 mg(0.13 mmol，61.9%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),3.83(d,2H),4.01(q,2H),4.39-4.50(m,6H),5.06(t,1H),5.65(s,2H),6.72-6.81(m,2H),7.23(t,1H),7.46(ddd,1H),7.82(d,1H),8.01-8.09(m,2H),8.38-8.46(m,4H),8.90(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.00分鐘
MS ES+：574.82[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
以下化合物係根據相同程序使用5-氯甲基-2-噁唑啶酮及指定起始物質(SM=起始物質)形成：
實例5-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
在氮氣氛圍下將100 mg三氟甲磺酸2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-酯(1-7-2，0.165 mmol，1當量)、0.74 mg乙酸鈀(II)(0.003 mmol，0.02當量)及1.36 mg丙-1,3-二基雙(二苯膦)溶解於1 ml DMF中。將混合物加熱至60℃浴溫度。隨後添加0.66 ml三乙基矽烷(0.41 mmol，2.5當量)。在60℃浴溫度下攪拌所得混合物18小時。隨後將混合物分配於飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷之間。分離各相，且用二氯甲烷萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。進行製備型HPLC純化，得到16 mg(0.03 mmol，20.1%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(t,3H),4.00(q,2H),5.68(s,2H),6.70-6.86(m,3H),7.26(t,1H),7.42-7.53(m,1H),7.78-7.97(m,2H),8.11(s,1H),8.38(br.s.,2H),8.44-8.57(m,2H),10.07(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.97分鐘
MS ES+：459.1[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例6-1 製備2-[1-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將100 mg 2-[1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-12-1，0.191 mmol，1當量)懸浮於3 ml無水甲苯中。添加21.3 mg環丙基酸(0.248 mmol，1.3當量)、5.36 mg三環己基膦(0.019 mmol，0.1當量)、142 mg磷酸鉀(0.669 mmol，3.5當量)及50 μl水。隨後在氮氣氛圍下添加2.15 mg乙酸鈀(II)(0.01 mmol，0.05當量)。在100℃浴溫度下攪拌混合物5小時。在混合物冷卻至室溫後，將其分配於水與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。進行製備型HPLC純化，得到28.7 mg(0.06 mmol，31%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.66-0.74(m,2H),0.89-0.98(m,2H),1.93(m,1H),4.00(s,3H),5.67(s,2H),6.85-6.92(m,2H),7.23(t,1H),7.46(t,1H),7.83(d,1H),8.13-8.20(m,2H),8.32(s,1H),8.34-8.40(m,2H),8.43(d,1H),9.41(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.06分鐘
MS ES+：485.1[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例7-1 製備1-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酮
步驟1：2-{1-[4-(1-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將100 mg 2-[1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-12-1，0.191 mmol，1當量)懸浮於無水甲苯中。添加1.34 mg二氯鈀-三苯膦(1：2)(0.002 mmol，0.01當量)及71 μl三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.21 mmol，1.2當量)。混合物在100℃浴溫度下攪拌5小時且在120℃浴溫度下攪拌18小時。添加5 mg二氯鈀-三苯膦(1：2)(0.007 mmol，0.035當量)及140 μl三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.42 mmol，2.4當量)及1 ml 1-甲基吡咯啶-2-酮。在100℃浴溫度下攪拌溶液3天。添加5 mg二氯鈀-三苯膦(1：2)(0.007 mmol，0.035當量)及140 μl三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(0.42 mmol，2.4當量)，且再在100℃下攪拌22小時。在真空中濃縮反應混合物，且藉由急驟層析純化，得到119 mg(0.2 mmol，107%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25-1.33(t,3H),3.78-3.89(m,2H),4.00(s,3H),4.34-4.41(d,1H),4.91-4.97(d,1H),5.74(s,2H),7.24(t,1H),7.37(d,1H),7.43-7.64(m,2H),7.84(d,1H),8.09-8.18(dd,2H),8.32(s,1H),8.34-8.39(dd,2H),8.44(d,1H),9.32-9.41(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.09分鐘
MS ES+：515.1[M+H]+
方法B 步驟2：1-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧 啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酮
將119 mg 2-{1-[4-(1-乙氧基乙烯基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.231 mmol，1當量)及66 mg 4-甲基苯磺酸水合物(1：1)(0.347 mmol，1.5當量)溶解於2.4 ml乙醇及0.6 ml水中。在80℃浴溫度下攪拌混合物一小時。在真空中濃縮反應混合物。將殘餘物分配於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉溶液之間。分離各相，且用乙酸乙酯萃取水層兩次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化及製備型HPLC純化殘餘物，得到26 mg(0.05 mmol，22.7%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.54(s,3H),4.00(s,3H),5.82(s,2H),7.25(t,1H),7.49(t,1H),7.69(d,2H),7.87(d,1H),8.14(d,2H),8.31(s,1H),8.37(d,2H),8.44(d,1H),9.38(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.95分鐘
MS ES+：487.1[M+H]+
方法B 實例8-1 製備[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇
在氮氣氛圍下將80 mg 2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(2-16-1，0.149 mmol，1當量)懸浮於2.4 ml無水四氫呋喃中。用冰浴將懸浮液冷卻至+3℃，接著逐滴添加254 μl 1 M氫化鋰鋁之四氫呋喃(0.254 mmol，1.7當量)溶液。移除冰浴，且在室溫下攪拌混合物30分鐘。隨後藉由2 M硫酸酸化混合物。混合物形成懸浮液，將其濾出且用水洗滌。在60℃下在真空中乾燥沈澱物18小時，得到60 mg(0.11 mmol，74.4%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.02(s,3H),4.51(s,2H),5.47-5.57(m,1H),5.90(s,2H),7.26(t,1H),7.49(t,1H),7.54-7.67(m,2H),7.91(d,1H),8.34-8.41(m,2H),8.42-8.49(m,4H),9.98(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.91分鐘
MS ES+：507.3[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例9-1 製備2-[3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇
在氮氣氛圍下將36 mg 3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(2-11- 1，0.072 mmol，1當量)懸浮於583 μl無水四氫呋喃中。用冷凍混合物將懸浮液冷卻至-75℃。隨後逐滴添加90 μl 1.6 M甲基鋰之乙醚(0.144 mmol，2當量)溶液。移除冷凍混合物，且在室溫下攪拌反應混合物24小時。用冷凍混合物將反應混合物冷卻至-75℃。再次逐滴添加90 μl 1.6 M甲基鋰之乙醚(0.144 mmol，2當量)溶液。移除冷凍混合物，且再在室溫下攪拌反應混合物24小時。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥且在真空中濃縮。藉由製備型TLC來純化殘餘物，得到3.5 mg(0.01 mmol，9.3%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.34(s,6H),4.01(s,3H),5.11(s,1H),5.77(s,2H),7.13(d,1H),7.21-7.27(m,1H),7.34(dd,1H),7.44(ddd,1H),7.54(d,1H),7.79(d,1H),8.10-8.15(m,2H),8.34(s,1H),8.35-8.40(m,2H),8.46(d,1H),9.41(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.99分鐘
MS ES+：501.2[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例10-1 製備5-(二氟甲氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將100 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-1，0.211 mmol，1當量)懸浮於843 μl 30%氫氧化鉀水溶液(5.72 mmol，27當量)及843 μl乙腈中。用冷凍混合物將懸浮液冷卻至-75℃。逐滴添加93 μl 2-氯-2,2-二氟-1-苯基乙酮(0.632 mmol，3當量)。移除冷凍混合物。在80℃浴溫度下攪拌反應混合物4小時。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。進行製備型HPLC純化，得到4 mg(0.01 mmol，3.2%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.30(t,3H),4.05(q,2H),5.73(s,2H),6.81(d,2H),7.16-7.48(m,2H),7.50-7.57(m,1H),7.90(d,1H),8.12-8.17(m,2H),8.44-8.49(m,3H),8.54(s,1H),9.71(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.65分鐘
MS ES+：525.02[M+H]+
以下化合物亦在相同程序期間形成：
實例11-1 製備2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺
將143 mg 2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-2，0.337 mmol，1當量)溶解於500 μl無水DMF中。隨後添加117 mg三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(0.505 mmol，1.5當量)、93.1 mg碳酸鉀(0.674 mmol，2當量)及24 μl乙腈。在微波中在150℃下攪拌所得混合物30分鐘。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥且在真空中濃縮。藉由急驟層析及製備型TLC來純化殘餘物，得到7.7 mg(0.01 mmol，3.9%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(s,3H),4.95-5.08(m,2H),5.65(s,2H),6.83-6.90(m,2H),7.16-7.24(m,1H),7.30(d,2H),7.36-7.45(m,1H),7.78(d,1H),8.00-8.11(m,2H),8.35-8.52(m,4H),9.32(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.03分鐘
MS ES+：507.1[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例12-1 製備3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇
將25.0 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-3，0.06 mmol，1當量)、28.2 mg 3-溴-丙-1,2-二醇(0.18 mmol，3當量)及41.9 mg碳酸鉀(0.30 mmol，5當量)懸浮於466 μl無水DMF中。在100℃油浴溫度下攪拌反應混合物18小時。隨後將混合物分配於半飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。分離各相，且水層用乙酸乙酯再萃取一次且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取一次。合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型薄層層析純化殘餘物，得到2.60 mg(5.34 μmol，9%)分析上純的目標化合物。
LC-MS：
滯留時間：1.00分鐘
MS ES+：487.41[M+H]+
實例12-2 製備(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇
步驟1：5-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]甲氧基}-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將200 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-3，0.49 mmol，1當量)、94.6 mg 2,2-二甲基-4(R)-4-溴甲基-1,3-二氧雜環戊烷(0.49 mmol，1當量)及134 mg碳酸鉀(0.97 mmol，2當量)懸浮於3.7 ml無水DMF中。在50℃油浴溫度下攪拌反應混合物18小時。添加201 mg碳酸鉀(1.46 mmol，3當量)，且在90℃油浴溫度下再攪拌混合物24小時。隨後將混合物分配於半飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到126 mg(0.27 mmol，44%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(s,3H),1.34(s,3H),3.86(dd,1H),4.15(dd,1H),4.27(dd,2H),4.54 (m,1H),5.78(s,2H),7.12-7.38(m,5H),7.40-7.47(m,1H),7.80(d,1H),8.04-8.09(m,2H),8.38-8.46(m,4H),9.11(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.00分鐘
MS ES+：527.39[M+H]+
步驟2：(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)
將124 mg 5-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊-4-基]甲氧基}-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.24 mmol，1當量)溶解於12 ml乙腈中。逐滴添加515 μl濃氯化氫(6.00 mmol，20.8當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。濾出懸浮液，且用乙腈洗滌。在真空下在45℃下乾燥沈澱物，得到119 mg(0.23 mmol，97%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(600 MHz,DMSO d6)：δ[ppm]=3.49(m,2H),3.94(m,1H),4.14(dd,1H),4.34(dd,1H),4.73(br.s,2H),5.82(s,2H),7.15(td,1H),7.19-7.30(m,2H),7.34(m,1H),7.46(td,1H),7.49(ddd,1H),7.80(d,1H),8.41(d,1H),8.58(s,1H),8.65(d,2H),8.75(d,2H),10.72(s,1H),14.82(br.s.,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.86分鐘
MS ES+：487.34[M+H]+
步驟3：(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇
將84.5 mg(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)溶解於水中。添加2 M氫氧化鈉水溶液。在室溫下攪拌混合物3小時。濾出所得懸浮液，且用水洗滌，得到52.9 mg(0.11 mmol，67%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.50(d,2H),3.85-3.97(m,1H),4.01-4.13(m,1H),4.23-4.30(m,1H),4.79(s,1H),5.20-5.27(m,1H),5.78(s,2H),7.11-7.39(m,5H),7.44(t,1H),7.80(d,1H),7.99-8.07(m,2H),8.33(s,1H),8.39-8.46(m,3H),9.14(s,1H)。
LC-MS(對掌性)：
滯留時間：0.85分鐘
MS ES+：487.35[M+H]+
以下對映異構體係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)及2,2-二甲基-4(S)-4-溴甲基-1,3-二氧雜環戊烷製備：
實例13-1 製備2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇
步驟1：
在氮氣氛圍下將182 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-1，0.383 mmol，1當量)、110 mg(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽 烷(0.459 mmol，1.2當量)及159 mg碳酸鉀懸浮於3 ml無水DMF中，且在室溫下攪拌3天。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷之間。分離各相，且用二氯甲烷萃取水層兩次。經合併之有機層用半飽和氯化鈉水溶液洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮，得到224 mg(0.32 mmol，82.3%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.00(s,6H),0.79(s,9H),1.25(t,3H),4.01(d,4H),4.30-4.39(m,2H),5.65(s,2H),6.77(d,2H),7.23(t,1H),7.46(t,1H),7.82(d,1H),8.07-8.14(m,2H),8.34-8.45(m,4H),9.07-9.14(m,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.70分鐘
MS ES+：633.4[M+H]+
步驟2：
在氮氣氛圍下將224 mg 5-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.337 mmol，1當量)溶解於3 ml無水二噁烷中。添加442 μl 4 M氯化氫之二噁烷溶液，且立即得到懸浮液。攪拌此懸浮液30分鐘。隨後添加10 ml飽和碳酸氫鈉水溶液。濾出懸浮液，且用水洗滌，得到210 mg(0.34 mmol，97.0%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),3.83(d,2H),4.04(q,2H),4.24(t,2H),5.11(br.s.,1H),5.68 (s,2H),6.75-6.84(m,2H),7.26(t,1H),7.45-7.52(m,1H),7.85(d,1H),8.09-8.14(m,2H),8.36(s,1H),8.41-8.48(m,3H),9.12(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.95分鐘
MS ES+：519.4[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同兩步驟程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例14-1 製備5-(環丙氧基)-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡 啶-4-基)嘧啶-4-胺
將100 mg 2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-2，0.236 mmol，1當量)、34.2 mg溴環丙烷(0.283 mmol，1.2當量)、44.9 mg氯化銅(I)(0.236 mmol，1當量)及154 mg碳酸銫(0.471 mmol，2當量)懸浮於3 ml無水DMF中。在60℃浴溫度下攪拌反應混合物18小時。隨後將混合物分配於半飽和氯化銨水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，包括沈澱物，藉由將其濾出而分離。藉由製備型HPLC純化沈澱物，得到2.58 mg(0.047 mmol，2%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.65(s,3H),4.90(d,2H),5.19-5.40(m,2H),5.60(s,2H),6.01-6.18(m,1H), 6.85(d,2H),7.09-7.18(m,1H),7.26(d,2H),7.34(t,1H),7.65(d,1H),7.94(s,1H),8.28(br.s.,1H),8.43(dd,3H),8.57(br.s.,2H)。
LC-MS：
滯留時間：0.95分鐘
MS ES+：465.1[M+H]+
方法B 實例15-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)
將150 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-5-1，0.307 mmol，1當量)溶解於5.9 ml無水二氯甲烷與2.5 ml無水甲醇之混合物中。添加0.25 ml 1.25 M氯化氫之甲醇溶液。在室溫下攪拌混合物1小時。隨後在真空中濃縮混合物，得到161 mg(0.29 mmol，95.9%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(t,3H),3.93-4.08(m,5H),5.66(s,2H),6.72-6.82(m,2H),7.24(t,1H),7.42-7.51(m,1H),7.82(d,1H),8.34(d,2H),8.39-8.48(m,4H),9.85(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.08分鐘
MS ES+：489.1[M+H]+
方法B
實例16-1 製備N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基)乙醯胺
將100 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(5-1-1，0.218 mmol，1當量)溶解於2 ml無水二氯甲烷中。在氮氣氛圍下首先添加94 μl無水N,N-二乙基乙胺(0.676 mmol，3.1當量)且隨後添加23 μl乙醯氯(0.327 mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷之間。分離各相，且用二氯甲烷萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析及製備型TLC來純化殘餘物，得到29.8 mg(0.06 mmol，26.8%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(t,3H),2.08(s,3H),4.00(q,2H),5.61(s,2H),6.63-6.75(m,2H),6.85-6.93(m,1H),7.09(d,1H),7.36(ddd,1H),7.52-7.57(m, 2H),7.70(d,1H),7.93(d,1H),8.73-8.83(m,3H)。
LC-MS：
滯留時間：1.21分鐘
MS ES+：501.1[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例17-1 製備2-[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]乙醇
將120 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(5-1-1，0.262 mmol，1當量)懸浮於12 ml無水DMF中。在氮氣氛圍下添加426 mg碳酸銫(1.31 mmol，5當量)及142 mg 1,3,2-二氧硫雜環戊烷2-氧 化物(1.31 mmol，5當量)。在60℃浴溫度下攪拌反應混合物18小時。添加142 mg 1,3,2-二氧硫雜環戊烷2-氧化物(1.31 mmol，5當量)，且再在60℃浴溫度下攪拌混合物22小時。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析及製備型TLC純化殘餘物，得到14.2 mg(0.03 mmol，10.5%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),3.64-3.76(m,2H),4.01(q,2H),4.11(t,2H),4.91(t,1H),5.64(s,2H),6.66-6.80(m,3H),7.13(t,1H),7.42(t,1H),7.47-7.53(m,2H),7.75(d,1H),8.16(d,1H),8.37(d,1H),8.54-8.62(m,2H)。
LC-MS：
滯留時間：0.96分鐘
MS ES+：503.1[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例18-1 製備2-{1-[4-溴-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
在氮氣氛圍下將38.2 mg 2,2,2-三氟乙醇(0.382 mmol，2當量)溶解於1.5 ml無水DMF中。添加16.8 mg 60%氫化鈉之石蠟油(0.42 mmol，2.2當量)溶液。在室溫下攪拌懸浮液15分鐘。添加100 mg 2-[1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-12-1，0.191 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應混合物18小時。逐滴添加水。濾出懸浮液。在真空下在50℃下乾燥沈澱物。藉由製備型HPLC純化沈澱物，得到34 mg(0.05 mmol，28%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.00(s,3H),4.82(q,2H),5.60(s,2H),7.22(t,1H),7.30(s,1H),7.39-7.46(m,1H),7.74(d,1H),8.10-8.16(m,3H),8.32(s,1H),8.35-8.39(m,2H),8.42(d,1H),9.38(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.05分鐘
MS ES+：605.0[M+H]+
以下化合物係作為第二產物獲得：
實例19-1 製備2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸
將1 g 2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶- 2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(2-16-1，1.868 mmol，1當量)溶解於19 ml無水THF及2.2 ml甲醇中。添加4.67 ml 2 M氫氧化鈉水溶液(9.34 mmol，5當量)。在室溫下攪拌混合物三小時。將反應混合物分配於檸檬酸(pH 3)與乙酸乙酯之間。此過程得到白色沈澱物，將其濾出且乾燥三天，得到992 mg(1.86 mmol，99.8%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.99(s,3H),5.91(s,2H),7.26(t,1H),7.44-7.54(m,1H),7.62-7.66(m,2H),7.84-7.94(m,1H),8.07-8.16(m,2H),8.32(s,1H),8.35-8.42(m,2H),8.49(d,1H),9.33(s,1H)
LC-MS：
滯留時間：0.96分鐘
MS ES+：521.1[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM)獲得：
實例20-1 製備2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲基苄醯胺
將100 mg 2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸(19-1，0.192 mmol，1當量)溶解於0.953 ml無水二甲亞碸中。以如下次序添加：80.2 mg六氟磷酸N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.211 mmol，1.1當量)、67 μl N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.384 mmol，2當量)及96 μl 2 N甲胺之四氫呋喃溶液。在室溫下攪拌反應混合物18小時。以如下次序再添加：80.2 mg六氟磷酸N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(0.211 mmol，1.1當量)、67 μl N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.384 mmol，2當量)及96 μl 2 N甲胺之四氫呋喃溶液兩次，且每一次在室溫下攪拌24小時。在 50℃浴溫度下再攪拌反應混合物2小時。隨後濾出混合物，藉由製備型HPLC來純化，得到15 mg(0.03 mmol，14.3%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.68(d,3H),3.99 (s,3H),5.91(s,2H),7.19-7.32(m,1H),7.42-7.51(m,2H), 7.63-7.72(m,1H),7.87-7.98(m,1H),8.07-8.23(m,2H), 8.32-8.50(m,5H),9.33(s,1H)
LC-MS：
滯留時間：0.92分鐘
MS ES+：534.2[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM)獲得：
實例21-1 製備2-[1-(4-乙炔基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
步驟1：2-(1-{2-氟-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苄基}-1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將144.7 mg 2-[1-(2-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-201，0.262 mmol，1當量)、6.02 mg(1E,4E)-1,5-二苯基戊-1,4-二烯-3-酮-鈀(2：1)(0.01 mmol，0.04當量)、2.0 mg碘化銅(I)(0.01 mmol，0.04當量)及13.7 mg三苯膦(0.052 mmol，0.2 mmol)懸浮於2.6 ml 無水N,N-二乙基乙胺中，且用氮氣沖洗。隨後添加3.86 ml乙炔基(三甲基)矽烷(1.57 mmol，6當量)，且在60℃下攪拌反應混合物18小時。在真空下濃縮混合物。粗產物不經進一步純化即用於步驟2中。
LC-MS：
滯留時間：1.14分鐘
MS ES+：523.4[M+H]+
方法B 步驟2：2-[1-(4-乙炔基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將37.3 mg 2-(1-{2-氟-4-[(三甲基矽烷基)乙炔基]苄基}-1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(0.071 mmol，1當量)溶解於1.0 ml無水四氫呋喃中。在氮氣氛圍下添加71 μl 1 M氟化N,N,N-三丁基丁-1-銨之四氫呋喃(0.071 mmol，1當量)溶液，且在室溫下攪拌18小時。隨後將混合物分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層兩次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(乙酸乙酯/甲醇7：3)純化殘餘物，得到23.2 mg(0.05 mmol，68.4%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.01(s,3H),4.28(s,1H),5.79(s,2H),7.20-7.31(m,3H),7.34-7.48(m,2H),7.80(d,1H),8.07-8.13(m,2H),8.33(s,1H),8.35-8.40(m,2H),8.44(d,1H),9.41(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.91分鐘
MS ES+：451.4[M+H]+
方法B 實例22-1 製備{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲醇
在氮氣氛圍下將25 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇(3-3，0.061 mmol，1當量)、28.2 mg 3-溴丙-1,2-二醇(0.182 mmol，3當量)及41.9 mg碳酸鉀(0.303 mmol，5當量)懸浮於470 μl無水DMF中。在100℃浴溫度下攪拌反應混合物18小時。隨後將混合物分配於半飽和氯化鈉水溶液與乙酸乙酯之間。分離各相，且水層用乙酸乙酯萃取一次且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取一次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，得到6.26 mg(0.01 mmol，19.8%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.53-3.67(m,2H),4.14-4.23(m,1H),4.25-4.32(m,1H),4.53-4.61(m,1H),5.26-5.33(m,1H),5.73(s,2H),7.01-7.24(m,4H),7.27-7.42(m,2H),7.68-7.78(m,3H),8.13(d,1H),8.26(s,1H),8.50-8.57(m,2H)。
LC-MS：
滯留時間：0.89分鐘
MS ES+：469.0[M+H]+
方法B 實例23-1 製備2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將135 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-18-1，0.316 mmol，1當量)溶解於3 ml 1-甲基吡咯啶-2-酮中，且添加514 mg碳酸銫(1.58 mmol，5當量)。在190℃浴溫度下攪拌反應混合物18小時。在室溫下冷卻之後，將混合物分配於水與丁-2-酮之間。分離各相，且用丁-2-酮萃取水層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析及製備型TLC來純化殘餘物，得到10.9 mg(0.02 mmol，7.2%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.77(s,3H),3.89(s,3H),5.80(s,2H),7.15-7.19(m,3H),7.21-7.29(m,3H),7.34-7.41(m,2H),7.44(ddd,1H),7.75(d,1H),7.79(br.s.,1H),8.23(s,1H),8.50(d,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.02分鐘
MS ES+：441.53[M+H]+
實例24-1 製備4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈
在100℃及CEM微波300 W下在氮氣氛圍下攪拌175 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1-11-1，0.501 mmol，1當量)、101 mg 4-溴吡啶-3-甲腈(0.551 mmol，1.1當量)、115 mg參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.125 mmol，0.25當量)、156 mg 1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯膦)(0.25 mmol，0.5當量)、144 mg 2-甲基丙-2-醇化鈉(97%)(1.503 mmol，3當量)及52 ml N,N-二甲基甲醯胺30分鐘。用半飽和氯化鈉水溶液洗滌反應混合物。用乙酸乙酯萃取有機層兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(己烷/二氯甲烷/甲醇)及製備型HPLC來純化殘餘物。自二氯甲烷/甲醇結晶，得到5.8 mg(0.01 mmol，2.6%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.04(s,3H),5.76(s,2H),7.08-7.26(m,4H),7.28-7.46(m,2H),7.75(d,1H),8.20-8.31(m,2H),8.45(s,1H),8.68(d,1H),8.88(s,1H),9.23(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.28分鐘
MS ES+：452.33[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)及相應鹵基吡啶製備：
以下化合物亦在產生24-3之反應期間形成：
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)及相應鹵基吡啶/鹵基吡啶酮製備：
實例25-1 製備4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺
在氮氣氛圍下將54 mg 4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈(24-1，0.12 mmol，1當量)溶解於1.6 ml二甲亞碸中。添加42 μl 3 M氫氧化鈉水溶液(0.126 mmol，1.05當量)。將混合物油浴加熱至63℃浴溫度。在此溫度下，逐滴添加302 μl過氧化氫(30%水溶液)(9.87 mmol，82.2當量)。反應混合物在65℃浴溫度下攪拌3小時且在室溫下攪拌24小時。在冰水下攪拌混合物一小時之後，用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取其三次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，得到12.0 mg(0.02 mmol，20.5%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.01(s,3H),5.79(s,2H),7.10-7.39(m,5H),7.45(t,1H),7.81(d,2H),8.34-8.55(m,4H),8.91(s,1H),9.22(d,1H),12.10-12.19(m,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.01分鐘
MS ES+：470.1[M+H]+
方法B
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)獲得：
以下化合物係根據以下替代方法製備：將105 mg 4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈(24-5，0.204 mmol)溶解於311 μl濃硫酸(5.83 mmol)中，且在室溫下攪拌18小時。將混合物傾入冰水中，且隨後添加2 M氫氧化鈉直至達至鹼性pH值。用CH2Cl2/異丙醇4：1萃取水相3次，將其經硫酸鎂乾燥，濾出，且在真空中濃縮。藉由製備型TLC(二氯甲烷/甲醇9：1)純化殘餘物，得到6.9 mg(0.01 mmol，6.3%)分析上純的目標化合物。
以下化合物亦在相同反應期間形成：
實例26-1 製備4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈
將50 mg 4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇(1-11-1，0.149 mmol，1當量)溶解於3 ml N,N-二甲基甲醯胺中。添加103 mg碳酸鉀(0.746 mmol，5當量)及32.8 mg 4-溴吡啶-3-甲腈(0.179 mmol，1.2當量)。在100℃浴溫度下攪拌反應混合物18小時。在室溫下冷卻之後，濾出混 合物，且用二氯甲烷洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC及製備型TLC純化殘餘物，得到4.21 mg(0.01 mmol，6.1%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.75(s,2H),7.10-7.25(m,4H),7.29-7.37(m,1H),7.41(ddd,1H),7.76(d,1H),8.21(s,1H),8.30(d,1H),8.48(d,1H),8.65(d,1H),8.86(s,1H),8.90-9.03(m,1H),11.09-11.44(m,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.13分鐘
MS ES+：438.32[M+H]+
以下化合物係在相同程序期間使用指定起始物質(SM=起始物質)形成：
實例27-1 製備5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺
在壓力管中在100℃浴溫度下在氮氣氛圍下攪拌1 g 5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺(1-4-1，2.77 mmol，1當量)、938 mg 4-溴-3-(三氟甲基)吡啶(4.15 mmol，1.5當量)、127 mg參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.138 mmol，0.05當量)、345 mg 1,1'-聯萘-2,2'-二基雙(二苯膦)(0.553 mmol，0.2當量)、1.06 g 2-甲基丙-2-醇化鈉(97%)(11.1 mmol，4當量)及15 ml N,N-二甲基甲醯胺24小時。用半飽和氯化銨水溶液洗滌反應混合物。用二氯甲烷萃取有機層三次。經合併之有機層用鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯/甲醇)及製備型TLC純化殘餘物兩次。結晶，得到56.9 mg(0.1 mmol，3.73%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(s,3H),4.05(s,3H),5.65(s,2H),6.81-6.89(m,2H),7.17(t,1H),7.28(d,2H),7.34-7.42(m,1H),7.76(d,1H),8.18-8.28(m,2H),8.45(s,1H),8.76-8.89(m,3H)。
LC-MS：
滯留時間：1.39分鐘
MS ES+：507.0[M+H]+
實例28-1 製備3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸
將150 mg 3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯(2-11-1，0.299 mmol，1當量)溶解於0.364 ml甲醇中。添加60 mg氫氧化鈉(1.50 mmol，5當量)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。用乙酸中和所得懸浮液。用乙酸乙酯稀釋溶液。濾出所出現之沈澱物，且用乙酸乙酯洗滌，且在50℃下在真空中乾燥，得到138 mg(0.28 mmol，92.8%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.01(s,3H),5.88(s,2H),7.20(d,1H),7.26(t,1H),7.45(td,1H),7.76-7.85(m,2H),7.95(d,1H),8.07-8.11(m,2H),8.32-8.37(m, 3H),8.48(d,1H),9.39(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.93分鐘
MS ES+：487.2[M+H]+
實例29-1 製備甲酸-3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺(1：1)
在50℃浴溫度下攪拌130.9 mg 3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸(28-1，0.269 mmol，1當量)、1.1 ml二甲亞碸、269 μl 2 M甲胺之四氫呋喃溶液(0.538 mmol，2當量)、225 mg六氟磷酸N-[(二甲胺基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亞甲基]-N-甲基甲銨(HATU；0.591 mmol，2.2當量)及140 μl N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.806 mmol，3當量)5小時。濾出反應混合物，且藉由製備型HPLC純化，得到91 mg(0.17 mmol，62%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.72(d,3H),4.01(s,3H),5.85(s,2H),7.19-7.29(m,2H),7.40-7.48(m,1H),7.73(dd,1H),7.79(d,1H),7.92(d,1H),8.06-8.13(m,3H),8.31-8.39(m,3H),8.44-8.54(m,2H),9.39(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.82分鐘
MS ES+：500.1[M+H]+
方法B
化合物係用鹼處理以形成鹽游離類似物：
實例30-1 製備4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺
將25 mg 4-胺基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇(1-11-1，0.075 mmol，1當量)溶解於1.5 ml N,N-二甲基甲醯胺中。添加51.52 mg碳酸鉀(0.373 mmol，5當量)及23.35 mg 4-氯吡啶-3-甲醯胺(0.149 mmol，2當量)。在壓力管中在100℃浴溫度下攪拌反應混合物48小時。濾出反應混合物。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到2.07 mg(0.004 mmol，5.6%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.77(s,2H),7.11-7.37(m,5H),7.40-7.48(m,1H),7.74-7.83(m,2H),8.18(s,1H),8.38(br.s.,1H),8.41-8.50(m,2H),8.89(s,1H),9.20(d,1H),10.90(br.s.,1H),11.94(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.94分鐘
MS ES+：456.2[M+H]+
以下化合物係在相同程序期間使用指定起始物質(SM=起始物質)形成：
實例31-1 製備2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈
在室溫下攪拌73 mg 4-氯-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-甲腈(1-14-1，0.201 mmol，1當量)、22.66 mg吡啶-4-胺(0.241 mmol，1.2當量)、42 μl N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺(0.241 mmol，1.2當量)及1 ml N,N-二甲基甲醯胺24小時。將反應混合物分配於半飽和碳酸氫鈉水溶液與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層 兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析及製備型HPLC純化殘餘物，得到24.4 mg(0.06 mmol，28.9%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.83(s,2H),7.08-7.40(m,5H),7.47(td,1H),7.82-7.92(m,3H),8.34(d,1H),8.46(d,2H),8.99(s,1H),10.16-10.37(m,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.00分鐘
MS ES+：422.2[M+H]+
實例32-1 製備2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺
添加20.7 mg 2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈(31-1，0.049 mmol，1當量)至冰浴冷卻之濃硫酸(1.84 mmol，37.5當量)中，且在5℃下攪拌五分鐘，且在室溫下再攪拌24小時。添加冰至懸浮液中。濾 出懸浮液，用水洗滌，且在50℃下在真空下乾燥濾餅，得到23.0 mg(0.05 mmol，106%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=5.86(s,2H),7.13-7.27(m,2H),7.29-7.41(m,3H),7.46-7.55(m,1H),7.88(d,1H),8.07(br.s.,1H),8.28(d,2H),8.46(d,1H),8.57(d,3H),9.19(s,1H),12.07(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.02分鐘
MS ES+：440.37[M+H]+
實例33-1 製備4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽(1：1)
將183 mg 4-({5-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙氧基)-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸(經由13-1中所述之程序之步驟1及隨後酯水解作為SM衍生自30-3，0.297 mmol，1當量)溶解於10 ml 4 M氯 化氫之二噁烷溶液中，且在室溫下攪拌24小時。濾出沈澱物，用二氯甲烷洗滌，且在真空下乾燥濾餅，得到157 mg(0.26 mmol，88.4%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.52(s,2H),3.79-3.88(m,2H),4.35(t,2H),5.82(s,2H),7.08-7.38(m,5H),7.46(t,1H),7.81(d,1H),8.43(d,1H),8.65-8.70(m,1H),8.76(d,1H),9.11(s,1H),9.66(d,1H),12.53(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.98分鐘
MS ES+：501.33[M+H]+
實例34-1 製備N-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺
將100 mg 5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺(1-4-1，0.277 mmol，1當量)、78.0 mg(2-氟吡啶-4-基)酸(0.553 mmol，2當量)及205 mg乙酸銅(II)懸浮於4 ml三氯甲烷中。添加154 μl三乙胺(1.11 mmol，4當量)及 16.9 mg N,N-二甲基吡啶-4-胺(138 mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。經矽藻土545(Celite 545)濾出反應混合物，且用二氯甲烷洗滌。在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析及製備型HPLC純化殘餘物，得到13 mg(0.03 mmol，10.9%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.66(s,3H),4.03(s,3H),5.63(br.s.,2H),6.85(d,2H),7.23(d,1H),7.29-7.48(m,3H),7.75-7.92(m,2H),8.05(d,1H),8.26(s,1H),8.42(d,2H),9.75(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.25分鐘
MS ES+：457.2[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM)形成：
實例35-1 製備N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將119.176 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(5-1，0.260 mmol，1當量)溶解於2 ml無水N,N-二甲基甲醯胺中。添加254.09 mg碳酸銫及39.63 mg氯(二氟)乙酸鈉，且在氮氣氛圍下在100℃浴溫度下攪拌兩小時。隨後將混合物分配於水與二氯甲烷/異丙醇4：1之間。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層(淺棕色)兩次。經合併之有機層用鹽水洗滌，經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到9 mg(0.02 mmol，6.13%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(500 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.27-1.31(t,3H),4.04(q,2H),5.69(s,2H),6.70-6.82(m,5H),7.24(t,1H),7.42-7.68(m,1H),7.47(ddd,1H),7.79(dd,3H),8.47(d,1H),8.60(d,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.09分鐘
MS ES+：509.1[M+H]+
方法B 實例36-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
在0℃下，向1.24 g 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(4-16，2.26 mmol，1當量)於2.15 ml無水氯仿中之溶液中緩慢添加557 mg 2-氯過氧苯甲酸(77%，2.49 mmol，1.1當量)於2.15 ml氯仿中之溶液。30分鐘之後，添加二氯甲烷及硫代硫酸鈉溶液(10%)。攪拌漿液5分鐘。分離固體(產物)之後，用二氯甲烷洗滌水層兩次。有機層用硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，且合併先分離之固體，得到1.22 g(2.05 mmol，91%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.72(s,3H),3.18-3.28(m,1H),3.34-3.47(m,1H),4.04(q,2H),4.58-4.78(m,2H),5.69(s,2H),6.73-6.87(m,2H),7.21-7.34(m,1H),7.43-7.56(m,1H),7.80-7.92(m,1H),8.08-8.17(m,2H),8.39-8.52(m,4H),9.40(s,1H)
LC-MS：
滯留時間：0.98分鐘
MS ES+：564.0[M+H]+
實例36-1係經由對掌性HPLC分離而分離為其對映異構體 (方法：
管柱：Chiralpak AD-H 5 μ 150×4.6，通道：UV_VIS_3
溶劑：A：己烷、C：EtOH，波長(nm)：280
緩衝劑：0.1% DEA，流速(毫升/分鐘)：1,000
梯度：Iso_70% A+30% C，操作時間(分鐘)：15.00
溶液：1 mg/mL EtOH/MeOH 2：1，小瓶數目：6
註釋：25℃，注射體積：10.0)
實例37-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將100 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(36-1，0.177 mmol，1.0當量)溶解於0.9 ml無水四氫呋喃中。添加 0.09 ml過氧化氫水溶液(30%，0.886 mmol，5.0當量)及37.0 mg偶氮二甲酸二乙酯。在50℃下攪拌反應混合物2小時。濾出白色沈澱物，且藉由急驟層析純化，得到18.1 mg(0.03 mmol，17.6%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.28(t,3H),3.14(s,3H),3.78(t,2H),4.03(q,2H),4.66(t,2H),5.69(s,2H),6.72-6.95(m,2H),7.27(t,1H),7.49(t,1H),7.86(d,1H),8.05-8.13(m,2H),8.36-8.55(m,4H),9.06(s,1H)。
LC-MS(方法1)：
滯留時間：1.03分鐘
MS ES+：581.2[M+H]+
實例38-1 製備5-(2-胺基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將28.6 mg[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑- 3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯(4-23，0.046 mmol，1.0當量)溶解於2 ml無水二氯甲烷中。在0℃下添加0.071 ml三氟乙酸(0.926 mmol，20.0當量)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。隨後添加2 N碳酸鈉與二氯甲烷/異丙醇4：1之混合物，且攪拌混合物30分鐘。分離各相，且用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取水層(淺棕色)兩次。經合併之有機層經硫酸鎂乾燥，且在真空中濃縮。藉由自乙酸乙酯結晶來純化殘餘物，得到6.8 mg(0.01 mmol，27.0%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(600 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.29(t,3H),2.98(t,2H),4.05(q,2H),4.15(t,2H),5.68(s,2H),6.75-6.82(m,2H),7.23-7.29(m,1H),7.47-7.50(m,1H),7.85(d,1H),8.13-8.17(m,2H),8.31(s,1H),8.35(s,1H),8.42-8.45(m,2H),8.46(d,1H)。
LC-MS(方法5)：
滯留時間：1.24分鐘
MS ES+：518.2[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例39-1 製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯
將150 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1-4-3，0.365 mmol，1.0當量)、89 mg市售4-氯菸鹼酸乙酯(0.401 mmol，1.1當量)、31.6 mg (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯膦)(0.055 mmol，0.15當量)、356 mg碳酸銫(1.09 mmol，3.0當量)及8.2 mg二乙酸鈀(0.036 mmol，0.1當量)懸浮於4.7 mL無水二噁烷中，且在105℃浴溫度下在氮氣氛圍下攪拌3小時。濾出固體，用二噁烷洗滌，且在真空中濃縮濾液。藉由急驟層析純化殘餘物，得到77 mg，其中僅15.7 mg係藉由自THF結晶來進一步純化，得到3.1 mg(0.01 mmol，1.44%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),1.36(t,3H),3.95-4.10(m,5H),4.37(q,2H),5.68(s,2H),6.71-6.87(m,2H),7.19-7.33(m,1H),7.41-7.54(m,1H),7.83(d,1H),8.37-8.48(m,2H),8.59(d,1H),9.07(s,1H),9.39(d,1H),11.29(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：1.55分鐘
MS ES+：560.0[M+H]+
以下化合物係根據相同程序使用指定起始物質(SM=起始物質)製備：
實例40-1 製備2-[1-(3-胺基-2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將52 mg 2-[1-(2,6-二氯-3-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(2-44-1，0.10 mmol，1.0當量)溶解於5.2 ml無水甲醇中。添加23.4 mg雷氏鎳(raney nickel)(50%，0.199 mmol，2.0當量)及0.045 ml肼(35%，0.498 mmol，5.0當量)。在室溫下劇烈攪拌反應混合物隔夜。經矽藻土過濾漿液，且用甲醇洗滌兩次。在真空中濃縮濾液，且藉由急驟層析純化殘餘物，得到19.2 mg(0.04 mmol，38%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.00(s,3H),5.62(s,2H),5.78(s,2H),6.82(d,1H),7.22(t,2H),7.46(t,1H),7.86(d,1H),8.14(d,2H),8.32(s,1H),8.38(d,2H),8.47(d,1H),9.34(s,1H)。
LC-MS：
滯留時間：0.97分鐘
MS ES+：492.1[M+H]+
實例41-1 製備N-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醯胺
將50 mg 2-[1-(3-胺基-2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(40-1，0.102 mmol，1.0當量)溶解於0.6 ml無水N,N-二甲基甲醯胺中。在0℃下添加0.014 ml N,N-二乙基乙胺(0.102 mmol，1.0當量)及0.010 ml乙酸酐(0.102 mmol，1.0當量)，且攪拌3.5小時。隨後再在0℃下添加0.014 ml N,N-二乙基乙胺(0.102 mmol，1.0當量)及0.010 ml乙酸酐(0.102 mmol，1.0當量)，且在室溫下攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉溶液及乙酸乙酯，且攪拌反應混合物30分鐘。用乙酸乙酯洗滌有機層兩次。經合併之有機層經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到17.3 mg(0.03 mmol，30%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.07(s,3H),3.99(s,3H),5.89(s,2H),7.22-7.29(m,1H),7.44-7.52(m,1H),7.58(d,1H),7.79(d,1H),7.90(d,1H),8.09-8.16(m,2H),8.31(s,1H),8.34-8.39(m,2H),8.48(d,1H),9.32(s,1H),9.60(s,1H)。
LC-MS(方法1)：
滯留時間：0.97分鐘
MS ES+：534.1[M+H]+
實例42-1 製備2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺
將100 mg 2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺(1-4-6，0.236 mmol，1.0當量)及94.2 mg 4-氟吡啶鹽酸鹽(0.705 mmol，3.0當量)溶解於1.1 ml無水N,N-二甲基甲醯胺中。添加113 mg氫化鈉 (60%，2.82 mmol，12當量)。在90℃下攪拌反應混合物2小時。添加水及乙酸乙酯，且用乙酸乙酯洗滌水層兩次。經合併之有機層經聚矽氧濾紙乾燥，且在真空中濃縮。藉由HPLC純化殘餘物，得到46 mg(0.09 mmol，38%)分析上純的目標化合物。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.26(t,3H),2.42(s,3H),3.93-4.07(m,5H),5.59(s,2H),6.68-6.78(m,2H),6.94(d,1H),7.32(t,1H),7.59(d,1H),7.91-8.02(m,2H),8.22-8.36(m,3H),9.36(s,1H)。
LC-MS(方法B)：
滯留時間：1.32分鐘
MS ES+：503.03[M+H]+
生物研究
可使用以下分析來說明本發明化合物之商業效用。
在所選生物分析中測試實例一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值形式或以中值形式報導，其中‧平均值(亦稱為算術平均值)表示所得值之總和除以所測試次數，且‧中值表示該組值當以升序或降序排列時的中間數。若資料集中之值的數目為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值的數目為偶數，則中值為兩個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，生物分析資料代表利用獲自測試一或多個合成批次之資料集所計算之平 均值。
生物分析1.0： Bub1激酶分析
使用時差式螢光能量轉移(TR-FRET)激酶分析來定量本發明中所述之化合物之Bub1抑制活性，其藉由Hi5昆蟲細胞中表現的具有N端His6標籤且藉由親和-(Ni-NTA)及尺寸排外層析法純化的人類Bub1之(重組)催化功能域(胺基酸704-1085)來量測購自例如Biosyntan(德國柏林)之合成肽生物素-Ahx-VLLPKKSFAEPG(醯胺形式之C端)之磷酸化。
在典型分析中，在相同微量滴定盤內一式兩份地測試11種不同濃度之各化合物(0.1 nM、0.33 nM、1.1 nM、3.8 nM、13 nM、44 nM、0.15 μM、0.51 μM、1.7 μM、5.9 μM及20 μM)。為此目的，藉由將2 mM儲備液連續稀釋(1：3.4)於透明低容量384孔源微量滴定盤(Greiner Bio-One,Frickenhausen，德國)中，事先製備100倍濃度的化合物溶液(於DMSO中)，自其中轉移50 nl化合物至來自相同供應商之黑色低容量測試微量滴定盤中。隨後，添加2 μl Bub1(視酶批次活性而定來調整Bub1之最終濃度，以便在分析之線性動態範圍內：典型地使用約200 μg/ml)之水性分析緩衝液[50 mM Tris/HCl(pH 7.5)、10 mM氯化鎂(MgCl2)、200 mM氯化鉀(KCl)、1.0 mM二硫蘇糖醇(DTT)、0.1 mM正釩酸鈉、1%(v/v)甘油、0.01%(w/v)牛血清白蛋白(BSA)、0.005%(v/v)Trition X-100(Sigma)、1×完全無EDTA-蛋白酶抑制劑混合物(Roche)]至測試盤中 之化合物中，且在22℃下培育混合物15分鐘，以允許推定之酶-抑制劑錯合物在激酶反應開始之前預平衡，藉由添加3 μl三磷酸腺苷(ATP，10 μM最終濃度)及肽受質(1 μM最終濃度)之1.67倍濃度的溶液(於分析緩衝液中)來起始該激酶反應。在22℃下培育所得混合物(5 μl最終體積)60分鐘，且藉由添加5 μl EDTA水溶液(50 mM EDTA，於100 mM HEPES(pH 7.5)及0.2%(w/v)牛血清白蛋白中)來終止反應，該EDTA水溶液亦含有TR-FRET偵測試劑(0.2 μM抗生物蛋白鏈菌素-XL665[Cisbio Bioassays,Codolet，法國]及1 nM抗磷酸化絲胺酸抗體(anti-phosho-Serine antibody)[Merck Millipore，目錄號35-001]及0.4 nM LANCE EU-W1024標記之抗小鼠IgG抗體[Perkin-Elmer，產品號AD0077，或者可使用來自Cisbio Bioassays之穴狀鋱(Terbium-cryptate)標記之抗小鼠IgG抗體])。在22℃下進一步培育該終止反應混合物1小時，以使得肽與偵測試劑之間形成錯合物。隨後，藉由量測來自識別結合至肽之生物素部分之抗生物蛋白鏈菌素-XL665之磷絲胺酸殘基的Eu螯合劑-抗體錯合物之共振能量轉移，來評估產物之量。為此目的，在TR-FRET盤讀取器(例如Rubystar或Pherastar(兩者均來自BMG Labtechnologies,Offenburg，德國)或Viewlux(Perkin-Elmer))中量測在330-350 nm下激發之後在620 nm及665 nm下之發射螢光，且將發射之比率(665 nm/622 nm)作為磷酸化之受質之量的指標。使用兩組(典型地32個)高(=不具有抑制劑情況下之酶反應=0%=最小抑 制)及低(=不具有酶情況下之所有分析組分=100%=最大抑制)Bub1活性之對照孔來使資料歸一化。藉由使用Bayer專有分析軟體將歸一化抑制資料擬合至4參數對數方程(最小值、最大值、IC50值、峰值；Y=最大值+(最小值-最大值)/(1+(X/IC50值)峰值))中來計算IC50值。
生物分析2.0： 增殖分析：
將培養之腫瘤細胞(細胞係自ATCC訂購，但HeLa-MaTu及HeLa-MaTu-ADR係自EPO-GmbH,Berlin訂購)以視相應細胞株之生長速率而為1000至5000個細胞/孔之密度塗佈於96孔多孔滴定盤中於200 μL其補充有10%胎牛血清之相應生長培養基中。24小時之後，用結晶紫將一個盤(零點盤)之細胞染色(參見下文)，同時用新鮮培養基(200 μL)更換其他盤之培養基，以多個濃度(0 μM，以及在0.001-10 μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)向其添加測試物質。在測試物質存在下培育細胞4天。藉由用結晶紫將細胞染色來測定細胞增殖：藉由每量測點添加20 μl 11%戊二醛溶液在室溫下固定細胞15分鐘。用水洗滌固定之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100 μl 0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)將細胞染色。用水洗滌染色之細胞3個循環之後，在室溫下乾燥培養盤。藉由每量測點添加100 μl 10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595 nm波長下進行測光法來測定吸光度。藉由將量測值歸一化為零點盤(=0%)之吸光度值及未處理(0 μm)細胞(=100%)之 吸光度，來計算細胞數目之變化(以百分比為單位)。使用公司自有軟體藉助於4參數擬合來測定IC50值。
下表提供本發明之實例在生物分析1及2中關於Bub1激酶抑制及海拉細胞(HeLa cell)增殖抑制之資料：
如在生物分析2.0下所述來測定HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2及B16F10細胞增殖由本發明化合物之抑制。所有IC50(50%最大效應處之抑制濃度)值均以[mol/L]為單位指示。

Claims (20)

  1. 一種式(I)化合物 其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、1-6C-烷氧基，R4 獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、NO2、1-6C-烷基、2-6C-烯基、2-6C-炔基、1-6C-鹵烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-烷氧基、-O-(2-6C-伸烷基)-O-C(O)-(1-6C-烷基)、1-6C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-6C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11或羥基， 由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基(=O)及/或1-4C-烷基取代，n 為0-3，R6 為(a)氫，(b)羥基，(c)氰基，(d)1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-6C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-6C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-6C-烷基)，(d8)-SO2-(1-6C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C- 鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11，(j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點，(l)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，R7 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)，(g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(2-6C-伸烷基)-O-(1- 6C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中該苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-6C-烷基)-OH、(1-6C-烷基)-NR10R11取代，R8 為氫、鹵素、羥基、氰基、1-6C-烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，m 為0-4，R9 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-(CO)-(1-6C-烷基)、CHO、COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，且其視情況經1-2個氟原子或 COOR9取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基，R4 獨立地為氫、鹵素、氰基、1-6C-烷基、2-6C-烯基、1-6C-鹵烷基、1-6C-羥烷基、1-6C-烷氧基、1-6C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-6C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-6C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-6C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7-環烷基)、-SO2NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，其含有1或2個選自O或N之雜原子及視情況存在之另一雙鍵及/或羰基及/或1-4C-烷基，n 為0-3，R6 為(a)氫； (b)羥基；(c)氰基；(d)1-6C-烷氧基，其視情況經以下基團取代：(d1)1-2個OH，(d2)NR10R11，(d3)SO2NR10R11，(d4)雜環基，(d5)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)-C(O)NR10R11，(i)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(j)，其中*為連接點，R7 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-6C-鹵烷基，(d)1-6C-羥烷基， (e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-6C-烷基)，(g)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(h)-C(O)-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-伸烷基)-O-(1-6C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中該苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與其所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經羥基-(1-6烷基)取代，R8 為氫、鹵素、氰基、1-6C-鹵烷基、1-6C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，m 為0-4，R9 為(a)氫，(b)1-6C-烷基，其可視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基，或與其所連接之氮原子一起形成 5-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  3. 如請求項1之式(I)化合物，其中R1 為氫、鹵素、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、1-3C-烷氧基，R4 獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、NO2、1-3C-烷基、2-3C-烯基、2-3C-炔基、1-3C-鹵烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、-O-(2-3C-伸烷基)-O-C(O)-(1-3C-烷基)、1-3C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-3C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-3C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-3C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基 (=O)及/或1-3C-烷基取代，n 為0-3，R6 為(a)氫，(b)羥基，(c)氰基，(d)1-6C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：(d1)OH，(d2)-O-(1-3C-烷基)(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-3C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-3C-烷基)，(d8)-SO2-(1-3C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-3C-烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，(e)SO2NR10R11， (f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11，(j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點，(l)-O-(2-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，R7 為(a)氫，(b)1-3C-烷基，其視情況經雜芳基取代，(c)1-3C-鹵烷基，(d)1-3C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-3C-烷基)，(g)-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，(h)-C(O)-(1-3C-伸烷基)-O-(2-3C-伸烷基)-O-(1-3C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中該苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代： 氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-3C-烷基)-OH、(1-3C-烷基)-NR10R11取代，R8 為氫、鹵素、羥基、氰基、1-3C-烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-鹵烷基、1-3C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，m 為0-4，R9 為(a)氫，(b)1-3C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-3C-烷基、1-3C-羥烷基、1-3C-烷氧基、-(CO)-(1-3C-烷基)、CHO、COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  4. 如請求項1之式(I)化合物， 其中R1 為氫、1-3C-烷基，R2/R3 彼此獨立地為氫、鹵素、氰基、羥基、1-4C-鹵烷基、1-4C-烷氧基，R4 獨立地為氫、羥基、鹵素、氰基、1-4C-烷基、2-4C-烯基、2-4C-炔基、1-4C-鹵烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-O-(2-4C-伸烷基)-O-C(O)-(1-4C-烷基)、1-4C-鹵烷氧基、-C(O)OR9、-(1-4C-伸烷基)-C(O)OR9、-C(O)-(1-4C-烷基)、-C(O)NR10R11、3-7C-環烷基、-S-(1-4C-鹵烷基)、SF5、-SO2NH-(3-7C-環烷基)、-SO2NR10R11、NR10R11、雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，可與其所連接之兩個碳原子一起形成雜環5、6或7員環，該環含有1或2個選自O或N之雜原子且視情況含有另一雙鍵及/或視情況經側氧基(=O)及/或1-4C-烷基取代，n 為0-3 R6 為(a)氫，(b)羥基，(d)1-4C-烷氧基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次： (d1)OH，(d2)-O-(1-4C-烷基)，(d3)C(O)OR9，(d4)C(O)NR10R11，(d5)NR10R11，(d6)-S-(1-4C-烷基)，(d7)-S(O)-(1-4C-烷基)，(d8)-SO2-(1-4C-烷基)，(d9)SO2NR10R11，(d10)雜環基，其視情況經C(O)OR9或側氧基(=O)取代，(d11)雜芳基，其視情況獨立地經以下基團取代一或多次：氰基、1-4C-烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基、C(O)OR9、C(O)NR10R11、(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(e)SO2NR10R11，(f)3-7C-環烷氧基，(g)1-6C-鹵烷氧基，(h)COOR9，(i)-C(O)NR10R11，(j)-O-雜芳基，其視情況經CN取代，(k)，其中*為連接點， (l)-O-(2-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，其視情況經羥基、NH(CO)OR9取代，R7 為(a)氫，(b)(1-4C-烷基)-雜芳基，(c)1-4C-鹵烷基，(d)1-4C-羥烷基，(e)，其中*為連接點，(f)-C(O)-(1-4C-烷基)，(g)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(h)-C(O)-(1-4C-伸烷基)-O-(2-4C-伸烷基)-O-(1-4C-烷基)，(i)-C(O)-雜環基，(j)苄基，其中該苯環視情況經1-5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：氫、鹵素、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-鹵烷氧基、氰基、C(O)OR9，(k)雜芳基，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其他雜原子，且其視情況經(1-4C-烷基)-OH、(1-4C-烷基)- NR10R11取代，R8 為氫、鹵素、羥基、氰基、C(O)NR10R11、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-鹵烷基、1-4C-鹵烷氧基，m 為0-2，R9 為氫、1-4C-烷基，其視情況經羥基取代，R10、R11彼此獨立地為氫、1-4C-烷基、1-4C-羥烷基、1-4C-烷氧基、-C(O)-(1-4C-烷基)或COOR9，或與其所連接之氮原子一起形成4-6員雜環，其視情況含有一個選自由O、S或N組成之群之其他雜原子，其視情況經1-2個氟原子或COOR9取代，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  5. 一種式(I)化合物 其中R1 為氫，R2/R3 獨立地為氫、氟、氯、溴、氰基、羥基、CF3、 -O-CH3或-O-CH2-CF3，R4 彼此獨立地為氫、氟、氯、溴或碘、氰基、NO2、羥基、-CH3、-C3H7、環丙基、1-丙烯基、-C≡CH、-CF3、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、-C(CH3)2-OH、-CH2-C(CH3)2-OH、-C(CH3)2-CH2-OH、-OCH3、-O-CH2-CH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)-O-C(O)-CH3、-C(O)CH3、-COOH、-C(O)OCH3、-C(O)OC2H5、-C(O)OC(CH3)3、-CH2-COOH、-CH2-COOC2H5、-C(CH3)2-COOC2H5、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH-(CH2)2-OH、-C(O)-(N-嗎啉基)、-SO2-NH-環丙基、-SO2-(N-嗎啉基)、NH2、NH-C(O)(CH3)、5-甲基-噁二唑-3-基、N-吡咯基、N-吡唑基、-S-CF3、SF5，上述基團視情況經羥基取代一或多次，由此R2、R3、(R4)n中之兩者當位於彼此之鄰位時，一起形成-O-CH2-CH2-CH2-O-、-O-CH2-CH2-、-(CH3)C=CH-(C=O)-O-、-CH2-(C=O)-O-、-(CH2)2-(C=O)-NH-，其與其所連接之兩個碳原子一起形成5、6或7員環，n 為0、1、2、3，R6 為氫、羥基、氰基、-O-環丙基、-OCH3、-OCF3、-OCF2H、-OCH2CF3、-O-(CH2)2-OH、-O-(CH2)2-NH2、-O(CH2)2-N(CH3)2、-O-(CH2)2-O-CH3、-O-(CH2)2-O- (CH2)2-OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2OH、-O-CH2-CH(OH)-CH2-NH-C(O)OC(CH3)3、-O-CH2-COOH、-O-CH2-COOC2H5、C(O)NH2、-O-CH2-C(O)-(3-氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-C(O)-(3,3-二氟-N-氮雜環丁烷)、-O-CH2-CH(OH)-CH2-N-哌啶基、-O-(CH2)2(嗎啉-4-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基)、-O-CH2-(嗎啉-2-基-4-第三丁氧基甲酸酯)、-O-CH2-(吡咯啶-2-酮-5-基)、-O-(CH2)2-S-CH3、-O-(CH2)2-SO-CH3、-O-(CH2)2-SO2-CH2、 -O-CH2-SO2NH2、-SO2-CH(CH3)2、(其中*為連接點)、-O-(CH2)2-四唑基、-O-CH2-四唑基、-O-吡啶-4-基、-O-(3-氰基-吡啶-4-基)或-O-CH2-(噁二唑)-CH2-O-CH3， R7 為氫、甲基、二氟甲基、羥乙基、(其中*為連接點)、-(CH2)2-四唑基、吡啶-4-基、-C(O)-四氫哌喃-4-基、-C(O)-CH2-O-CH3、-C(O)-CH3、-C(O)CH2-O-(CH2)2-O-CH3、C(O)OCH2-CH=CH2或苄基，其視情況經以下基團取代一或多次：氟、氯、溴、氰基、甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、-O-CH2-CF3、-C(O)OCH3，或R6及R7視情況與R7所連接之氮原子一起形成6員環，其可含有一個選自由O、S、N組成之群之其 他雜原子，且其另外視情況經-CH2-OH或-CH2-NH-CHO取代，R8 為氫、氟、羥基、氰基、CH3、CF3、CH2-OH、OCH3、C(O)OH、C(O)OCH3、C(O)OC2H5、C(O)O(CH2)2-OH、C(O)NH2、C(O)NHCH3，m 為0、1或2，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  6. 如請求項1之式(I)化合物，其選自由以下組成之群：2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(6-氯-2-氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[3-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-4,5-二甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[4-(五氟-λ6-硫基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-2-[1-(2,6-二氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[(6-溴-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)甲基]-1H- 吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、2-[1-(2-氯-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧呯-6-基甲基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟苄基)-2-[1-(2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{3-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,3-二氟-4-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,3-二氟-4-甲苄基)-2-[1-(2,3-二氟-4-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-{1-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶- 4-基)嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氯苄基)-2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-(1-{4-[(三氟甲基)硫基]苄基}-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2-氯苄基)-2-[1-(2-氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯、3-氯-4-{[(2-{1-[2-氯-4-(甲氧羰基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]甲基}苯甲酸甲酯、2-[1-(4-溴-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-4-氟-3-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-2-[1-(4-乙氧基-2,3-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-{1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、 5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-N-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-2-{1-[2,3,5,6-四氟-4-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸甲酯、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-[1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-N-(2,4,6-三氟苄基)-2-[1-(2,4,6-三氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,4-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-溴苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(2-溴苄基)-2-[1-(2-溴苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、[3-氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酸、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-[1-(2,3,5,6-四氟-4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4- 基)嘧啶-4-胺、2-{1-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-2-{1-[2,6-二氯-4-(三氟甲氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、7-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮、2-[1-(2-氯-4-碘苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(3,5-二甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[2-氯-6-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氯-5-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、7-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-4-甲基-2H-烯-2-酮、3-氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、4-{[{2-[1-(4-氰基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]甲基}-3-氟苄腈、2-{1-[2,6-二氯-3-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、 [3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酸乙酯、2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-環丙基-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯磺醯胺、6-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-1-苯并呋喃-2(3H)-酮、2-{1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸第三丁酯、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯、4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、5-甲氧基-2-{1-[4-(嗎啉-4-基磺醯基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氯-3-硝基苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、N-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-2-{1-[4-(二氟甲氧基)-2,6-二氟苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4- 基)嘧啶-4-胺、5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-2-{1-[3-(1H-吡咯-1-基)苄基]-1H-吲唑-3-基}嘧啶-4-胺、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄腈、5-甲氧基-2-{1-[2-甲氧基-4-(三氟甲基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2,6-二氟-3-甲苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟-6-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、乙酸2-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯氧基]乙酯、2-[1-(2,6-二氟-4-丙氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2-氟-6-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶 -5-醇、2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-醇、{3-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇、{3-[({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]氧雜環丁-3-基}甲醇、(3-{[(2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[3-(羥甲基)氧雜環丁-3-基]甲氧基}嘧啶-4-基)(吡啶-4-基)胺基]甲基}氧雜環丁-3-基)甲醇、1-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲磺醯胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-[2-(1H-四唑-5-基)乙氧基]-N-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]嘧啶-4-胺、5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(4-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(1H-四唑-5-基甲氧基)嘧啶-4-胺、 5-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、1-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)-3-(哌啶-1-基)丙-2-醇、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]嗎啉-4-甲酸第三丁酯、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-{[3-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基]甲氧基}-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酸乙酯、1-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酮、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基硫基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙醇、甲酸-(5S)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑 -3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮(1：1)、(5R)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮、{2-[2-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙氧基]乙基}胺基甲酸第三丁酯、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)-1-(3-氟氮雜環丁-1-基)乙酮、(5S)-5-[({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)甲基]吡咯啶-2-酮、[2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙基]胺基甲酸第三丁酯、N-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲基)甲醯胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4- 胺、2-[1-(4-環丙基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-(1-{2,6-二氟-4-[(1E)-丙-1-烯-1-基]苄基}-1H-吲唑-3-基)-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、1-[3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙酮、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醇、2-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-1-醇、[4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-基]甲醇、2-[3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇、1-[3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]-2-甲基丙-2-醇、2-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]丙-2-醇、5-(二氟甲氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-(二氟甲氧基)-N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二 氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-[(二氟甲基)(吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-醇、2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)-5-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-胺、3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、(2S)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇、2-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)-N-甲基吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧 啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸2-羥乙酯、5-(環丙氧基)-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)、(2S)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)、2-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙醇鹽酸鹽(1：1)、2-[1-(2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺鹽酸鹽(1：1)、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]甲醇鹽酸鹽(1：1)、(2R)-3-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)丙-1,2-二醇鹽酸鹽(1：1)、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-2-甲氧基-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-N-(吡啶-4-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺、N-{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}-2-(2-甲氧基乙氧基)-N-(吡啶-4-基)乙醯胺、2-[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶- 4-基}(吡啶-4-基)胺基]乙醇、(3-{[{2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}(吡啶-4-基)胺基]甲基}氧雜環丁-3-基)甲醇、2-{1-[4-溴-2-氟-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-{1-[4-溴-2,6-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苄基]-1H-吲唑-3-基}-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸、({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-基}氧基)乙酸、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N,N-二甲苄醯胺、2,4-二氯-N-(2-羥乙基)-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苄醯胺、[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基](嗎啉-4-基)甲酮、3,5-二氟-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、2-[1-(4-乙炔基-2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N- (吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、{2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-8-(吡啶-4-基)-7,8-二氫-6H-嘧啶并[5,4-b][1,4]噁嗪-7-基}甲醇、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N,N-二(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸甲酯、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、2-[(3-{4-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)胺基]-5-甲氧基嘧啶-2-基}-1H-吲唑-1-基)甲基]-5-乙氧基-3-氟苯酚、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-2(1H)-酮、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)菸鹼腈、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4- 基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({5-甲氧基-2-[1-(4-丙苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2,6-二氟-4-羥苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲腈、4-({4-[(3-氰基吡啶-4-基)胺基]-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-5-基}氧基)吡啶-3-甲腈、5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-[3-(三氟甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-胺、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯甲酸、甲酸-3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺(1：1)、3-氯-4-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)-N-甲苄醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-羥基嘧啶-4-基} 胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈、2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-5-甲醯胺、4-({2-[1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(2-羥乙氧基)嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸鹽酸鹽(1：1)、N-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(2,6-二氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、N-(3-氟吡啶-4-基)-5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]嘧啶-4-胺、5-甲氧基-2-[1-(4-甲氧苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(2-甲基吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-(二氟甲基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(對映異構體1)、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲亞磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(對映異構體 2)、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-[2-(甲基磺醯基)乙氧基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、5-(2-胺基乙氧基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-(嗎啉-2-基甲氧基)-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、製備4-({2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-基}胺基)吡啶-3-甲酸乙酯、N-(3,5-二氟吡啶-4-基)-2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基嘧啶-4-胺、2-[1-(3-胺基-2,6-二氯苄基)-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺、N-[2,4-二氯-3-({3-[5-甲氧基-4-(吡啶-4-基胺基)嘧啶-2-基]-1H-吲唑-1-基}甲基)苯基]乙醯胺、2-[1-(4-乙氧基-2,6-二氟苄基)-4-甲基-1H-吲唑-3-基]-5-甲氧基-N-(吡啶-4-基)嘧啶-4-胺，或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體，或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽。
  7. 一種用於製造如請求項1之通式(I)化合物之方法，其中R7如在式(Ia)中所反應為氫，其特徵為，使式(1-4)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R6及n具有如請求項1之含義，與式(C)化合物 其中R8及m具有如請求項1之含義，且X'表示F、Cl、Br、I、酸或酸酯，在適合鹼及適合鈀催化劑存在下，視情況在適合配位體存在下反應，形成式(Ia)化合物 其視情況隨後脫除保護基以形成通式(I)化合物，其中R7為氫且R1、R2、R3、R4、R6、R8及n及m具有如請求項1 中所定義之含義。
  8. 一種用於製造如請求項1之通式(I)化合物之方法，其中使式(Ib)化合物 其中R1、R2、R3、R6、R7、R8及m具有如請求項1之含義，且R'為1-6C-烷基或苄基，用適合酸系統處理以使苄基分解，從而獲得式1-5化合物 隨後使該式1-5化合物與通式(B)化合物 其中R2、R3、R4及n具有如請求項1之含義且X表示離去 基，在適合溶劑系統中在適合鹼存在下在室溫至相應溶劑沸點範圍內之溫度下反應，得到通式(I)化合物。
  9. 一種通式(1-5)之中間化合物， 其中R1、R6、R7、R8及m具有如請求項1之含義。
  10. 一種如請求項9之通式1-5之中間化合物之用途，其用於製造如請求項1之式(I)化合物。
  11. 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物之用途，其用於製造用以治療或預防疾病之藥劑。
  12. 如請求項11之用途，其中該等疾病為過度增生性疾病及/或對誘導細胞凋亡具反應性之病症。
  13. 如請求項12之用途，其中該等過度增生性疾病及/或對誘導細胞凋亡具反應性之病症為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  14. 如請求項13之用途，其中該等腫瘤為子宮頸腫瘤、乳房腫瘤、非小細胞肺腫瘤、前列腺腫瘤、結腸腫瘤或黑素瘤腫瘤及/或其轉移。
  15. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物以及至少一種醫藥學上可接受之助 劑。
  16. 如請求項15之組合物，其用於治療血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
  17. 一種組合，其包含一或多種第一活性成分，其選自如請求項1至6中任一項之通式(I)化合物；及一或多種第二活性成分，其選自化學治療抗癌劑及目標特異性抗癌劑。
  18. 一種通式(1-4)之中間化合物， 其中R1、R2、R3、R4、R6及n具有如請求項1至6中任一項之含義，且R2及R3彼此獨立地為氟、氯或溴。
  19. 如請求項18之中間化合物，其中R2及R3彼此獨立地為氟或氯。
  20. 一種通式1-4化合物之用途， 其中R1、R2、R3、R4、R6及n具有如請求項1至6中任一項之含義，其用於製造如請求項1至6中任一項之式(I)化合物。
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