DE60106968T2 - Kombination von gaba agonisten und sorbitol dehydrogenase inhibitoren - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Kombinationen eines γ-Aminobuttersäure-(GABA)-Agonisten, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des GABA-Agonisten oder des Prodrugs davon und eines Sorbitoldehydrogenaseinhibitors (SDI), eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des SDIs oder des Prodrugs, Kits, die solche Kombinationen enthalten, und Verwendungen solcher Kombinationen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Säugern einschließlich Menschen, die unter diabetischen Komplikationen leiden, wie unter anderem diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Cardiomyopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Makroangiopathie, Katarakten oder Fußulcera. Die vorliegende Erfindung betrifft auch additive und synergistische Kombinationen eines GABA-Agonisten, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des GABA-Agonisten oder des Prodrugs und eines SDIs, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des SDIs oder des Prodrugs, wobei diese additiven und synergistischen Kombinationen zur Behandlung von Säugern einschließlich Menschen verwendbar sind, die unter diabetischen Komplikationen leiden, wie unter anderem diabetischer Neuropathie, diabetischer Nephropathie, diabetischer Cardiomyopathie, diabetischer Retinopathie, diabetischer Mikroangiopathie, diabetischer Makroangiopathie, Katarakten oder Fußulcera.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- GABA ist der vorwiegende inhibitorische Neurotransmitter im zentralen Nervensystem von Säugern. Seine Rezeptoren werden in zwei Haupttypen unterteilt. Der bekanntere GABA-Rezeptor-Subtyp, der GABAA-Rezeptor, ist ein Liganden-gesteuerter Cl–Ionenkanal, der nach Freisetzung von GABA aus präsynaptischen Neuronen geöffnet wird. Ein zweiter Rezeptor, der GABAB-Rezeptor, gehört zu der G-Protein-gekoppelten Rezeptorfamilie, die sowohl an biochemische Stoffwechselwege als auch an Regulierung der Ionenkanäle gekoppelt ist. (Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, New York, 9. Auflage (1996)).
- Durch das gesteuerte Führen ("Gating") negativer Chlorid-(Cl–)-Ionen in das Innere der Zellen inhibiert GABA die präsynaptische Freisetzung von Neurotransmitter infolge eines positiven Spannungspolarisationspulses. Solche Inhibierung ist sehr weit verbreitet: GABA-Rezeptoren finden sich in 60 bis 80 % der Neuronen des zentralen Nervensystems. Subtypen von GABA-Rezeptoren lassen sich durch das Pilztoxin Muscimol (an GABAA) sowie die krampflösende Aminosäure Baclofen (GABAB) aktivieren. Diese Verbindungen imitieren direkt die Wirkung von GABA an dem Rezeptor. Allosterische Förderung der GABA-Rezeptoren findet an mehreren eigenen Stellen statt; die Verbindungen, die dort binden, werden als Sedativa und Anxiolytika verwendet. Progabid ist ein Prodrug, das nach Überqueren der Blut/Hirn-Schranke in das zentrale Nervensystem zu GABA zerfällt. Vigabatrin (γ-Vinyl-GABA) fördert das Binden von GABA durch Inhibieren der GABA-Aminotransferase (GABA-T), des Enzyms, das für den Abbau von GABA in der Synapse zuständig ist.
- Zu den im Stand der Technik wohl bekannten GABA-Agonisten gehören Muscimol, Progabid, Riluzol, Baclofen, Gabapentin (Neurontin®), Vigabatrin, Valproinsäure, Tiagabin (Gabitril®), Lamotrigin (Lamictal®), Pregabalin, Phenytoin (Dilantin®), Carbamazepin (Tegretol®), Topiramat (Topamax®) und Analoga, Derivate, Prodrugs und pharmazeutisch annehmbare Salze dieser GABA-Agonisten. Fachleute werden in Anbetracht dieser Offenbarung erkennen, dass auch andere GABA-Agonisten in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendbar sind. Es ist offenbart worden, dass GABA-Agonisten zur gegen Krampfanfälle gerichteten Therapie für Störungen des zentralen Nervensystems verwendbar sind, wie Epilepsie, Chorea Huntington, cerebrale Ischämie, Morbus Parkinson, tardive Dyskinesie und Spastizität. GABA-Agonisten sind auch als verwendbar als Antidepressiva, Anxiolytika und Antipsychotika offenbart worden. Zudem ist offenbart worden, dass GABA-Agonisten zur Schmerzbehandlung verwendbar sind.
- S. Ao et al., Metabolism, 40, 77 bis 87 (1991) haben gezeigt, dass erhebliche funktionale Verbesserungen in den Nerven diabetischer Ratten (bezogen auf die Geschwindigkeit der Nervenleitung) auftreten, wenn die Fruktoseniveaus im Nerv pharmakologisch abgesenkt werden, und dass diese Verbesserung besser mit der Herabsetzung der Fruktose im Nerv korreliert als mit der Herabsetzung des Sorbitols im Nerv. Ähnliche Ergebnisse wurden von N. E. Cameron und M. A. Cotter, Diabetic Medicine, 8, Suppl. 1, 35A bis 36A (1991) berichtet. In beiden dieser Fälle wurde die Herabsetzung der Fruktose im Nerv unter Verwendung relativ hoher Dosen an Aldosereduktaseinhibitoren erreicht, die die Bildung von Sorbitol, einem Vorläufer der Fruktose, aus Glukose über das Enzym Aldosereduktase inhibieren.
- Die gemeinsam übertragenen US-A-5,728,704 und US-A-5,866,578 offenbaren jeweils Verbindungen mit der Formel A,wobei R1 bis R5 in der Verbindung der Formel A definiert sind wie dort offenbart ist. Des Weiteren offenbart US-A-5,728,704, dass Sorbitoldehydrogenaseverbindungen zur Behandlung diabetischer Komplikationen Verwendung finden.
- Die gemeinsam übertragene internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 offenbart Verbindungen mit der Formelwobei R1 bis R3 in der Verbindung der Formel I definiert sind wie dort offenbart ist. Diese Anmeldung offenbart, dass die Verbindungen mit der Formel I zur Behandlung diabetischer Komplikationen Verwendung finden.
- ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die
- a. eine Menge eines GABA-Agonisten, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des GABA-Agonisten oder des Prodrugs und
- b. eine Menge eines SDIs, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des SDIs oder des Prodrugs; und gegebenenfalls
- c. ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfassen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Kits zum Erreichen einer therapeutischen Wirkung bei einem Säuger, die
- a. eine Menge eines GABA-Agonisten, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des GABA-Agonisten oder des Prodrugs und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer ersten Einzeldosierform;
- b. eine Menge eines SDIs, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des SDIs oder des Prodrugs und ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel in einer zweiten Einzeldosierform; und
- c. einen Behälter umfassen.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verwendungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines Säugers, der therapeutischer Behandlung bedarf, wobei die zu verabreichenden Arzneimittel
- (a) eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung ein GABA-Agonist, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs ist; und
- (b) eine Menge einer zweiten Verbindung umfassen, wobei die zweite Verbindung einen SDI, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des SDIs oder des Prodrugs ist; wobei die erste Verbindung und die zweite Verbindung jeweils optional sind und unabhängig voneinander zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Vehikel, Träger oder Verdünnungsmittel verabreicht werden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verwendungen zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung eines Säugers, der therapeutischer Behandlung bedarf, wobei die zu verabreichenden Arzneimittel
- (a) eine Menge einer ersten Verbindung, wobei die erste Verbindung ein GABA-Agonist, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs ist; und
- (b) eine Menge einer zweiten Verbindung, wobei die zweite Verbindung ein SDI, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des SDIs oder des Prodrugs ist; und gegebenenfalls
- (c) ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfassen.
- Zu den erfindungsgemäßen Verwendungen gehören therapeutische Behandlung diabetischer Komplikationen. Zu diabetischen Komplikationen, die nach den erfindungsgemäßen Verfahren behandelt werden können, gehören unter anderem diabetische Neuropathie, diabetische Nephropathie, diabetische Cardiomyopathie, diabetische Retinopathie, diabetische Mikroangiopathie, diabetische Makroangiopathie, Katarakte und Fußulcera. Menschen sind besonders bevorzugte Säuger, die durch die erfindungsgemäßen Verwendungen abgedeckt sind.
- Bevorzugte SDIs zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindungen sind Verbindungen der Formel I
-
- Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Prodrugs, wobei
- R1 Formyl, Acetyl, Propionyl, Carbamoyl oder -C(OH)R4R5 ist;
- R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Hydroxy-(C1-C3)-alkyl sind;
- R2 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy ist;
- R3 ein Rest mit der Formel
- Besonders bevorzugte SDIs zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I des unmittelbar vorhergehenden Absatzes, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Prodrugs, worin
R1 C(OH)R4R5 ist, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind;
R2 Wasserstoff ist;
R3ist, wobei R3 mit R6, R7 oder R8 substituiert ist;
G, G1 und G2 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind, und R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; oder
G und G1 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind, und R6, R7, R8 und G2 Wasserstoff sind; oder
G1 und G2 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind, und R6, R7, R8 und G Wasserstoff sind; oder q 0 oder 1 ist;
X eine kovalente Bindung, Oxycarbonyl, Vinylenylcarbonyl, Oxy(C1-C4)alkylenylcarbonyl, Thio(C1-C4)alkylenylcarbonyl oder Vinylenylsulfonyl ist; wobei Vinylenylcarbonyl und das Vinylenylsulfonyl in der Definition von X gegebenenfalls an einem oder zwei Vinylenylkohlenstoffen mit (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; das Oxy(C1-C4)-alkylenylcarbonyl und das Thio (C1-C4)-alkylenylcarbonyl in der Definition von X gegebenenfalls mit bis zu zwei (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind;
R9 (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar1-(C0-C4)-alkylenyl oder (C1-C6)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
Ar1 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thiazolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl ist; und
das Ar1 gegebenenfalls wie in der Definition der Variablen der Verbindungen mit der Formel I beschrieben substituiert ist. - Besonders bevorzugte SDIs zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I des unmittelbar vorangehenden Absatzes, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Prodrugs, worin:
X eine kovalente Bindung, Oxycarbonyl oder Vinylenylcarbonyl ist, das gegebenenfalls an einem oder zwei Vinylenylkohlenstoffen mit (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert ist;
R9 Ar1-(C0-C4)-Alkylenyl ist;
Ar1 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Furanyl, Thienyl, Indonyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Furopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Thienopyridyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl oder Thiazolopyrimidyl ist; und
das Ar1 gegebenenfalls wie in den Definitionen der Variablen der Verbindungen mit der Formel I beschrieben substituiert ist. - Besonders bevorzugte SDIs zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung sind Verbindungen mit der Formel I des unmittelbar vorangehenden Absatzes, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Prodrugs, worin:
- R2 Wasserstoff ist;
- R4 Wasserstoff oder Methyl ist;
- R5 Methyl ist;
- G, G1 und G2 Wasserstoff sind;
- R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind;
- R8 Wasserstoff ist.
- Besonders bevorzugte SDIs zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung schließen ein:
R-(4-{1'-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-[4,4']bipiperidinyl-l-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
Furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(1R-hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-methanon;
(4-Chlorfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-{4-[2-(1R-hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl}-methanon;
{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-(4-pyrrolidin-1-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)-methanon;
{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-(4-morpholin-4-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)-methanon;
{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-methanon;
Furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(1R-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-methanon;
4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäurepyridin-3-yl-ester;
4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-2-methylpyridin-3-yl-ester;
4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-5-chlorpyridin-3-yl-ester;
4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-6-methylpyridin-3-yl-ester;
(E)-1-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-3-thiophen-2-yl-propenon;
1R-{4-[4-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[2-(2-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,3,5]triazin-2-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4,6-Dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}ethanol;
1R-{4-[4-[4-Ethoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[3R,5S-Dimethyl-4-(4-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Isopropoxy-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Isopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Ethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[9-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-{4-[4-(2-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(1S-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1-{4-[4-(2-Acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanon;
1RS-(4-{4-[2-(1RS-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanon;
1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6R-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-morpholin-4-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4,6-Dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3S-methylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(2-Hydroxymethylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(2-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-[4-(3S-Methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethanol;
1R-[4-(3S-Methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethanol;
1R-[4-(3S-Methyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethanol;
1R-{4-[4-(4,6-Dimethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[3R,5S-Dimethyl-4-(4-methyl-6-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Cyclopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Cyclopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4,6-Dimethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methoxymethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl-ethanol;
1-{4-[4-(2-Acetylpyrimidin-4-yl)-2R*, 6S*-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanon;
1-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanon;
1R-{4-[4-(4-Methoxymethyl-6-phenyl-[1,3,5]-triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol;
(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen und der Prodrugs. - Besonders bevorzugte SDIs zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung schließen ein:
1R-{4-[4-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[4-(2-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1S-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1-{4-[4-(2-Acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanon; 1RS-(4-{4-[2-(1RS-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; (4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanon; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6R-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{4-[2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol;
1R-{4-[4-(4-Cyclopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4- [4-(9,6-Dimethyl[1,3,5]triazin-2-yl-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[9-(4-Hydroxymethyl-6-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methoxymethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-ylethanol und 1R-(4-{4-[2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen oder der Prodrugs. - Bevorzugte GABA-Agonisten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits umfassen: Muscimol, Progabid, Riluzol, Baclofen, Gabapentin (Neurontin®), Vigabatrin, Valproinsäure, Tiagabin (Gabitril®), Lamotrigin (Lamictal®), Pregabalin, Phenytoin (Dilantin®), Carbamazepin (Tegretol®), Topiramat (Topamax®), Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der GABA-Agonisten und der Prodrugs.
- Besonders bevorzugte GABA-Agonisten zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung schließen Gabapentin, Tiagabin, Lamotrigin, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat, Pregabalin, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der GABA-Agonisten und der Prodrugs ein.
- Ein besonders bevorzugter GABA-Agonist zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung ist Pregabalin, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Pregabalins oder des Prodrugs.
- Ein anderer bevorzugter GABA-Agonist zur Verwendung in den Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung ist Gabapentin (Neurontin®), ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Gabapentins (Neurontin®) oder des Prodrugs.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die erfindungsgemäßen Kombinationen umfassen zwei aktive Komponenten: einen GABA-Agonisten, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs und einen SDI, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des SDIs oder des Prodrugs. Die erfindungsgemäßen Kombinationen umfassen gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel.
- Die erste Komponente der erfindungsgemäßen Kombinationen ist ein GABA-Agonist, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs. Der Begriff "GABA" ist in der Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen gleichbedeutend mit dem Begriff "γ-Aminobuttersäure". Diese Begriffe werden in der Beschreibung und den angefügten Ansprüchen austauschbar verwendet.
- Die hier zur Verwendung geeigneten GABA-Agonisten umfassen ohne darauf beschränkt zu sein Muscimol, Progabid, Riluzol, Baclofen, Gabapentin (Neurontin®), Vigabatrin, Valproinsäure, Tiagabin (Gabitril®), Lamotrigin (Lamictal®), Pregabalin, Phenytoin (Dilantin®), Carbamazepin (Tegretol®), Topiramat (Topamax®), ein Prodrug davon und ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs. Fachleute werden im Lichte dieser Offenbarung erkennen, dass auch andere GABA-Agonisten in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendbar sind.
- Die Strukturen der bevorzugten GABA-Agonisten sind in dem folgenden Schema I beschrieben:
- Schema 1
- Die hier offenbarten GRBA-Agonisten werden nach Verfahren hergestellt, die Fachleuten wohl bekannt sind. Speziell geben die folgenden Patente und Patentanmeldungen Beispiele für GABA-Agonisten, die in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits dieser Erfindung verwendet werden können, und beziehen sich auf Verfahren zur Herstellung dieser GABA-Agonisten: US-A-3,242,190 (speziell Muscimol); US-A-4,094,992 (speziell Progabid); US-A-4,370,338 (speziell Riluzol); US-A-3,471,548 (speziell Baclofen); US-A-4,024,175 (speziell Gabapentin); US-A-3,960,927 (speziell Vigabatrin); US-A-5,010,090 (speziell Tiagabin); US-A-4,602,017 (speziell Lamotrigin); US-A-6,028,214 (speziell Pregabalin); US-A-2,409,754 (speziell Phenytoin) und US-A-4,513,006 (speziell Topiramat). Valproinsäure wird wie in Carraz et al., Therapie, 1965, 20, 419 offenbart hergestellt.
- Jeder SDI kann als einer der aktiven Bestandteile in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendet werden. Verbindungen mit der obigen Formel A können wie in US-A-5,728,704 und/oder US-A-5,866,578 beschrieben hergestellt werden.
- Im Allgemeinen können die SDIs mit der Formel I dieser Erfindung nach Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Chemie bekannte Verfahren einschließen. SDIs mit der Formel I dieser Erfindung werden wie in der Internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 beschrieben hergestellt.
- Es ist erkennbar, dass einige der in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendeten GABA-Agonisten und SDIs entweder eine freie Carbonsäure oder eine freie Aminogruppe als Teil der chemischen Struktur enthalten. Diese Erfindung schließt somit pharmazeutisch annehmbare Salze dieser Carbonsäuren oder Aminogruppen ein. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Salze" schließt sowohl pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze als auch pharmazeutisch annehmbare kationische Salze ein. Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll solche Salze wie die Alkalimetallsalze (z. B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen wie Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethanin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain einschließen, ist jedoch nicht auf diese begrenzt. Der Begriff "pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze" soll jene Salze wie die Hydrochlorid-, Hydrobromid-, Sulfat-, Hydrogensulfat-, Phosphat-, Hydrogenphosphat-, Dihydrogenphosphat-, Acetat-, Succinat-, Citrat-, Methansulfonat-(Mesylat) und p-Toluolsulfonat-(Tosylat)-Salze definieren, ist jedoch nicht auf diese begrenzt.
- Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze von GRBA-Agonisten oder SDIs, die freie Carbonsäuren enthalten, können leicht hergestellt werden, indem die freie Säureform der GABA-Agonisten oder SDIs mit einer geeigneten Base, üblicherweise einem Äquivalent, in Co-Lösungsmittel umgesetzt wird. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Konzentration zur Trockenheit oder durch Zugabe von Nicht-Lösungsmittel isoliert. In vielen Fällen werden Salze vorzugsweise hergestellt, indem eine Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (z. B. Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat) gemischt wird, wobei ein Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat) verwendet wird, aus dem das gewünschte kationische Salz ausfällt oder anders durch Konzentration und/oder Zugabe von Nicht-Lösungsmittel isoliert werden kann.
- Die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze von GABA-Agonisten oder SDIs, die freie Aminogruppen enthalten, können leicht durch Umsetzen der freien Basenform des GABA-Agonisten oder SDIs mit der entsprechenden Säure hergestellt werden. Wenn das Salz das einer einbasigen Säure (z. B. das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das p-Toluolsulfonat, das Acetat), der Hydrogenform einer zweibasigen Säure (z. B. das Hydrogensulfat, das Succinat) oder der Dihydrogenform einer dreibasigen Säure (z. B. das Dihydrogenphosphat, das Citrat) ist, wird mindestens ein Moläquivalent und üblicherweise ein molarer Überschuss der Säure verwendet. Wenn jedoch solche Salze wie das Sulfat, das Hemisuccinat, das Hydrogenphosphat oder das Phosphat erwünscht sind, werden im Allgemeinen die entsprechenden und genauen chemischen Äquivalente der Säure verwendet. Die freie Base und die Säure werden üblicherweise in Co-Lösungsmittel kombiniert, aus dem das gewünschte Salz ausfällt, oder können anders durch Konzentration und/oder Zugabe von Nicht-Lösungsmittel isoliert werden.
- Der Begriff "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die Arzneimittelvorläufer sind, die nach Verabreichung das Arzneimittel in vivo über irgendeinen chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen (z. B. wird ein Prodrug, indem es auf den physiologischen pH-Wert gebracht wird, oder durch Enzymwirkung in die gewünschte Arzneimittelform überführt). Sowohl die GABA-Agonisten als auch die SDIs, die in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendet werden, können als Prodrugs hergestellt werden. Die Herstellung von Prodrugs erfolgt ohne Umwege und kann unter Verwendung von Verfahren erreicht werden, die Fachleuten bekannt sind. Alle derartigen Prodrugs liegen im Schutzumfang der erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits.
- Der Durchschnittschemiker wird auch erkennen, dass bestimmte Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung in tautomerer Form vorliegen können, d. h, dass ein Gleichgewicht zwischen zwei Isomeren existiert, die sich in raschem Gleichgewicht miteinander befinden. Ein übliches Beispiel für Tautomerie ist die Keto-Enol-Tautomerie, d. h.
-
- Beispiele für Verbindungen, die als Tautomere vorliegen, schließen Hydroxypyridine, Hydroxypyrimidine und Hydroxychinoline ein. Andere Beispiele sind Fachleuten bekannt. Alle derartigen Tautomere und Mischungen davon gehören zu dieser Erfindung.
- Der Durchschnittschemiker wird auch erkennen, dass bestimmte Verbindungen innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung in zwitterionischer Form vorliegen können, d. h. dass bestimmte Verbindungen einen Aminanteil und einen Carbonsäureanteil enthalten, die in Abhängigkeit von dem pH-Wert der Lösung als freies Amin und freie Carbonsäure oder als Zwitterion vorliegen können, in dem das Amin protoniert ist, um ein Ammoniumion zu bilden, und die Carbonsäure deprotoniert ist, um ein Carboxylation zu bilden. Alle derartigen Zwitterionen gehören zu dieser Erfindung.
- Überdies können die GABA-Agonisten, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der GRBA-Agonisten und der Prodrugs, die in den erfindungsgemäßen Kombinationen verwendet werden, als Hydrate oder Solvate vorliegen. Zudem können die SDIs, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der SDIs und der Prodrugs, die in den Kombinationen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, auch als Hydrate oder Solvate vorliegen. Diese Hydrate und Solvate liegen auch innerhalb des Schutzumfangs der Erfindung.
- Die Sorbitoldehydrogenase inhibierende Aktivität der in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendeten SDIs kann gemäß Verfahren bestimmt werden, die Fachleuten wohl bekannt ist, und insbesondere wie in der gemeinsam übertragenen internationalen Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 00/59510 beschrieben. Verfahren zur Bestimmung der GABA-Agonistaktivität der in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendeten GABA- Agonisten sind wohl bekannt und können erzielt werden, indem die Verfahren nachgearbeitet werden, die beispielsweise in P. Janssens de Verebeke et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257 bis 2261 (1982), W. Loscher, Biochem. Pharmacol., 31, 837 bis 842 (1982) und/oder N. Phillips et al., Biochem. Pharmacol., 31, 2257 bis 2261 offenbart sind.
- Die obigen Versuche, die die Wirksamkeit von SDIs, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der SDIs und der Prodrugs, und der GABA-Agonisten, Prodrugs davon und pharmazeutisch annehmbare Salze der GABA-Agonisten und der Prodrugs zur Behandlung diabetischer Komplikationen zeigen, liefern auch ein Mittel, mithilfe dessen die Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindungen untereinander und mit den Aktivitäten anderer bekannter Verbindungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind verwendbar zur Bestimmung von Dosierniveaus bei Säugern einschließlich Menschen zur Behandlung solcher Erkrankungen.
- Die Wirkung einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, die einen GABA-Agonisten und einen SDI umfasst, kann unter Verwendung von einem oder mehreren der veröffentlichten Modelle diabetischer Komplikationen untersucht werden, die in der Technik wohl bekannt sind. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen sind besonders verwendbar zur Prävention von, Verringerung der Entwicklung von oder zur Umkehr von Defiziten der Nervenfunktion, die sich bei diabetischen Patienten finden, und sind daher besonders verwendbar zur Behandlung von diabetischer Neuropathie. Dies kann beispielsweise gezeigt werden, indem Marker wie Nervenleitungsgeschwindigkeit, Nervenamplitude, quantitatives sensorisches Testen, autonomes Funktionstesten und morphometrische Veränderungen gemessen werden. Es können Studien durchgeführt werden, die analog zu denjenigen sind, die in Diabetologia, 1992, Band 35, Seiten 12 bis 18 und 1994, Band 37, Seiten 651 bis 663 beschrieben sind.
- Im Allgemeinen werden die in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendeten SDIs und insbesondere die Verbindungen mit der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze in Dosierungen zwischen etwa 0,001 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums pro Tag, vorzugsweise etwa 0,01 mg/kg bis etwa 10 mg/kg in Einzeldosis oder unterteilten Dosen verabreicht. In Abhängigkeit von dem Zustand des behandelten Individuums wird jedoch eine gewisse Variation der Dosierung erfolgen. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für das einzelne Individuum festlegen.
- Die folgenden Dosiermengen und andere Dosiermengen, die an anderer Stelle in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen beschrieben sind, beziehen sich auf ein durchschnittliches menschliches Individuum mit einem Gewicht von etwa 65 kg bis etwa 70 kg. Der erfahrene Praktiker ist basierend auf der medizinischen Vorgeschichte des Individuums leicht in der Lage, die erforderliche Dosiermenge für ein Individuum zu ermitteln, dessen Gewicht außerhalb des Bereichs von 65 kg bis 70 kg liegt. Alle hier und in den beigefügten Ansprüchen beschriebenen Dosen sind Tagesdosen.
- Die obigen GABA-Agonisten, die in den erfindungsgemäßen Kombinationen, pharmazeutischen Zusammensetzungen, Verfahren und Kits verwendet werden, werden im Allgemeinen erfindungsgemäß in einer Dosiermenge von etwa 4 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums pro Tag bis etwa 60 mg/kg Körpergewicht des zu behandelnden Individuums pro Tag in Einzel- oder aufgeteilten Dosen verabreicht. In Abhängigkeit von dem Zustand des behandelten Individuums wird jedoch notwendigerweise eine gewisse Variation der Dosierung erfolgen. Die für die Verabreichung verantwortliche Person wird in jedem Fall die geeignete Dosis für das einzelne Individuum festlegen. Pregabalin wird insbesondere, wenn es in dieser Erfindung als der GABA-Agonist verwendet wird, in etwa 300 mg bis etwa 1200 mg pro Tag dosiert; Gabapentin wird in etwa 600 mg bis etwa 3600 mg pro Tag dosiert.
- Fachleute werden erkennen, dass in dieser Erfindung die freie Basenform oder andere Salzformen der obigen GABA-Agonisten und SDIs verwendet werden können. Die Berechnung der Dosiermenge dieser anderen Formen der freien Basenform oder anderen Salzformen eines speziellen GABA-Agonisten oder SDIs wird leicht bewerkstelligt, in dem einfache Verhältnisrechnung in Bezug auf die Molekulargewichte der beteiligten Spezies durchgeführt wird.
- Für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen annehmen. Tabletten, die verschiedene Hilfsstoffe wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat enthalten, werden zusammen mit verschiedenen Sprengmitteln wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke und bestimmten komplexen Silikaten zusammen mit Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Sucrose, Gelatine und Akaziengummi verwendet. Zu Tablettierzwecken sind überdies Schmiermittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum oft sehr nützlich. Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; zu bevorzugten Materialien gehören in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung gewünscht sind, können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit verschiedenen Süßungsmitteln, Geschmacksgebungsmitteln, Färbungsmitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglykol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen davon kombiniert werden.
- Die Kombinationen dieser Erfindung können auch in einer Formulierung mit kontrollierter Freisetzung verabreicht werden, wie einer Formulierung mit langsamer Freisetzung oder rascher Freisetzung. Solche Formulierungen der erfindungsgemäßen Kombinationen mit kontrollierter Freisetzung können unter Verwendung von Verfahren hergestellt werden, die Fachleuten bekannt sind. Das Verabreichungsverfahren wird durch den behandelnden Arzt oder andere sachkundige Person nach Bewertung des Zustands und der Bedürfnisse des Individuums festgelegt.
- Die Kombinationen dieser Erfindung können auch in parenteraler Form verabreicht werden. Für die parenterale Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol verwendet werden, sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze. Solche wässrigen Lösungen können, falls erforderlich, geeignet gepuffert sein, und das flüssige Verdünnungsmittel wird zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isoton gemacht. Die wässrigen Lösungen sind besonders geeignet für intravenöse, intramuskuläre, subkutane und intraperitoneale Injektionszwecke. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle leicht durch Standardtechniken erhältlich, die Fachleuten wohl bekannt sind.
- Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzung mit einer bestimmten Menge an aktivem Bestandteil sind Fachleuten bekannt oder diesen im Lichte dieser Offenbarung offensichtlich. Siehe beispielsweise Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995).
- Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können 0,1 % bis 95 %, vorzugsweise 1 % bis 70 % der erfindungsgemäßen Verbindung (en) enthalten. In jedem Fall enthält die zu verabreichende Zusammensetzung oder Formulierung eine Menge erfindungsgemäßer Verbindung (en) in einer ausreichenden Menge, um den Zustand oder die Erkrankung des zu behandelnden Individuums zu behandeln.
- Die beiden unterschiedlichen Verbindungen dieser Erfindung können simultan oder sequentiell in beliebiger Reihenfolge oder als pharmazeutische Einzelzusammensetzung, die einen SDI und einen GABA-Agonisten wie oben beschrieben umfasst, co-verabreicht werden.
- Da die vorliegende Erfindung einen Aspekt aufweist, der die Behandlung der hier beschriebenen Erkrankung/Zustände mit einer Kombination aktiver Bestandteile betrifft, die getrennt verabreicht werden können, betrifft die Erfindung auch das Kombinieren separater pharmazeutischer Zusammensetzungen zu Kit-Form. Der Kit umfasst zwei separate pharmazeutische Zusammensetzungen: einen SDI, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des SDIs oder Prodrugs, und einen GABA-Agonisten, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs. Der Kit umfasst einen Behälter, um die separaten Zusammensetzungen aufzunehmen, wie eine unterteilte Flasche oder ein unterteiltes Folienpaket. In der Regel umfasst der Kit Anweisungen für die Verabreichung der separaten Komponenten. Die Kit-Form ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten vorzugsweise in unterschiedlichen Dosierformen verabreicht werden (z. B. oral und parenteral), in unterschiedlichen Dosierintervallen verabreicht werden, oder wenn Titration der individuellen Komponenten der Kombination durch den verschreibenden Arzt gewünscht wird.
- Ein Beispiel für einen solchen Kit ist eine sogenannte Blister-Packung. Blister-Packungen sind in der Verpackungsindustrie wohl bekannt und werden weitverbreitet zum Verpacken pharmazeutischer Einzeldosisformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verwendet. Blister-Packungen bestehen im Allgemeinen aus einer Lage aus relativ steifem Material, das mit einer Folie aus vorzugsweise transparentem Kunststoffmaterial bedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in der Kunststofffolie Vertiefungen gebildet. Die Vertiefungen haben die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln. Als nächstes werden die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen angeordnet und die Lage aus relativ steifem Material wird auf der Folienseite gegen die Kunststofffolie gesiegelt, die der Richtung gegenüberliegt, in der die Vertiefungen gebildet wurden. Infolgedessen werden die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Lage eingesiegelt. Die Festigkeit der Lage ist vorzugsweise so, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blister-Packung durch manuell ausgeübten Druck auf die Vertiefungen entnommen werden können, wodurch an der Stelle der Vertiefung eine Öffnung in der Lage gebildet wird. Die Tablette oder Kapsel kann dann durch die Öffnung entfernt werden.
- Es mag erwünscht sein, eine Gedächtnisstütze auf dem Kit bereitzustellen, z. B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Tagen des Schemas entsprechen, an dem die so bezeichneten Tabletten oder Kapseln genommen werden sollen. Ein weiteres Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, z. B. wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ... usw... Zweite Woche, Montag, Dienstag, ...", usw. Andere Variationen für Gedächtnisstützen sind offensichtlich. Eine "Tagesdosis" kann eine Einzeltablette oder -kapsel oder mehrere Pillen oder Kapseln sein, die an einem gegebenen Tag genommen werden sollen. Eine tägliche Dosis des SDIs kann auch aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, während eine Tagesdosis des GABA-Agonisten aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann, oder vice versa. Die Gedächtnisstütze sollte dies widerspiegeln.
- In einer anderen speziellen Ausführungsform wird ein Spender bereitgestellt, der die täglichen Dosen einzeln in der Reihenfolge ihrer vorgesehenen Verwendung abgeben soll. Der Spender ist vorzugsweise mit einer Gedächtnisstütze versehen, um das Einhalten des Schemas weiter zu erleichtern. Ein Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein mechanischer Zähler, der die Zahl der täglichen Dosen anzeigt, die abgegeben worden sind. Ein weiteres Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein batteriegetriebener Mikrochipspeicher gekoppelt mit einer Flüssigkristallanzeige, oder ein hörbares Erinnerungssignal, das beispielsweise das Datum ausliest, an dem die letzte tägliche Dosis genommen wurde, und/oder jemanden erinnert, wenn die nächste Dosis genommen werden soll.
- Es sei darauf hingewiesen, dass die Erfindung nicht auf die hier beschriebenen speziellen Ausführungsformen begrenzt ist, dass jedoch verschiedene Veränderungen und Modifikationen vorgenommen werden können, ohne den Geist und Bereich dieses neuen Konzepts zu verlassen, das durch die folgenden Ansprüche definiert ist.
der Rest der Formel R3b zusätzlich am Ring mit R18, R19 und R20 substituiert ist;
G, G1 und G2 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind und R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, und gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 gegebenenfalls und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; oder
G und G1 zusammengenommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind und R6, R7, R8 und G2 Wasserstoff sind; oder
G1 und G2 zusammengenommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind und R6, R7, R8 und G Wasserstoff sind;
q 0 oder 1 ist;
X eine kovalente Bindung, -(C=NR10)-, Oxycarbonyl, Vinylenylcarbonyl, Oxy(C1-C4)-alkylenylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylenylcarbonyl, (C3-C4)-Alkenylcarbonyl, Thio (C1-C4) -alkylenylcarbonyl, Vinylenylsulfonyl, Sulfinyl-(C1-C4) -alkylenylcarbonyl, Sulfonyl-(C1-bis C4)-alkylenylcarbonyl oder Carbonyl(C0-C4)-alkylenylcarbonyl ist, wobei das Oxy(C1-C4)-alkylenylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylenylcarbonyl, (C3-C4)-Alkenylcarbonyl und Thio (C1-C4)-alkylenylcarbonyl in der Definition von X jeweils optional und unabhängig mit bis zu zwei (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; das Vinylenylsulfonyl und das Vinylenylcarbonyl in der Definition von X gegebenenfalls unabhängig an einem oder zwei Vinylenylkohlenstoffen mit (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; und das Carbonyl(C0-C4)-alkylenylcarbonyl in der Definition von X gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert ist;
R10 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist;
R9 (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar1-(C0-C3)-Alkylenyl oder (C1-C6) -Alkyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn q 0 ist und X eine kovalente Bindung, Oxycarbonyl oder (C1-C4)-Alkylenylcarbonyl ist, dann R9 nicht (C1-C6)-Alkyl ist;
Ar und Ar1 unabhängig ein vollständig gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf- bis achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls bis zu vier Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff oder ein bicyclischer Ring, der aus zwei kondensierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis siebengliedrigen Ringen mit gegebenenfalls unabhängig bis zu vier Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, oder ein tricyclischer Ring sind, der aus drei kondensierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünf- bis siebengliedrigen Ringen mit gegebenenfalls unabhängig bis zu vier Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, wobei der teilweise gesättigte, vollständig gesättigte Ring oder vollständig ungesättigte monocyclische Ring, bicyclische Ring oder tricyclische Ring gegebenenfalls eine oder zwei Oxogruppen, die am Kohlenstoff substituiert sind, oder eine oder zwei Oxogruppen aufweist, die am Schwefel substituiert sind;
Ar und Ar1 gegebenenfalls unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff an einem Ring, falls die Struktur monocyclisch ist, oder einem oder beiden Ringen, falls die Struktur bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, falls die Struktur tricyclisch ist, mit bis zu insgesamt vier Substituenten unabhängig ausgewählt aus R11, R12, R13 und R14 substituiert sind, wobei R11, R12, R13 und R14 jeweils separat genommen und jeweils unabhängig Halogen, Formyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6) -Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, C(OH)R15R16, Naphthyl, Phenyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Morpholinyl, (C0-C4)-Alkylsulfamoyl, N-(C0-C4)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-(C1-C4)-Alkyl-N-phenylcarbamoyl, N,N-Diphenylcarbamoyl, (C1-C4)-Alkylcarbonylamido, (C3-C7)-Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Cyano, Benzimidazolyl, Amino, Anilino, Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfanyl, Furanyl, 8-(C1-C4)-Alkyl-3,8-diaza[3.2.1]bicyclooctyl, 3,5-Dioxo-1,2,4-triazinyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; wobei das Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Piperidinyl, Benzimidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfanyl, Furanyl, Thiophenoxy, Anilino und Phenoxy in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; wobei das Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; wobei das Morpholinyl in der Definition von R11, R12 R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl substituiert ist; das Pyrrolidinyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Piperazinyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl, Phenyl, Pyridyl, (C0-C4)-Alkylsulfamoyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Triazolyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Tetrazolyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit Hydroxy-(C2-C3)-alkyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; und das Phenyl und Pyridyl, die in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls am Piperazin substituiert sind, gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder
R11 und R12 an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind und -CH2OC(CH3)2OCH2- oder -O-(CH2)p-O- sind, und R13 und R14 separat genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind;
p 1, 2 oder 3 ist;
R15 und R16 separat genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder R15 und R16 separat genommen werden und R15 Wasserstoff ist und R16 (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl ist; oder R15 und R16 zusammen genommen werden und (C3-C6) -Alkylen sind;
G3, G4 und G5 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind; r 0 ist; R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 optional sind und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; und R19 und R20 jeweils unabhängig (C1-C4)-Alkyl sind; oder
G3, G4 und G5 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind; r 1 ist; R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4) Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 optional sind und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; und R19 und R20 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; oder G3 und G4 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind; r 0 oder 1 ist; und R18, R19, R20 und G5 Wasserstoff sind; oder
G4 und G5 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind; r 0 oder 1 ist; und R18, R19, R20 und G3 Wasserstoff sind;
R17 SO2NR21R22, CONR21R22, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Ar2-Carbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, Ar2-Sulfonyl, Ar2-Sulfinyl und (C1-C6)-Alkyl ist;
R21 und R22 separat genommen werden und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Ar2-(C0-C4)-Alkylenyl; oder
R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperadinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Azabicyclo[3.2.2]nonanyl, Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl oder 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl bilden; das Azetidinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit einem Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Piperazinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl und das 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl in der Definition von
R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; und das 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Pyrimidyl, Pyridyl und Phenyl, die gegebenenfalls an dem Piperazin substituiert sind, in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
Ar2 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist;
das Ar2 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist;
R23 CONR25R26 oder SO2R25R26 ist, wobei R25 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Ar3-(C0-C4)-Alkylenyl ist und R26 Ar3-(C0-C4)-Alkylenyl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn Ar3 Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, dann R23 nicht CONR25R26 sein kann, wobei R25 Wasserstoff oder Ar3 ist, und R26 Ar3 ist;
R24 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 optional und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind;
Ar3 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist;
das Ar3 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und
Ar1 beschrieben substituiert ist;
R27 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist;
R28 und R29 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Phenoxy, Thiophenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 oder NR30R31 ist; das Thienyl, Pyrimidyl, Furanyl, Thiazolyl und Oxazolyl in der Definition von R28 und R29 gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Phenyl, Pyridyl, Phenoxy und Thiophenoxy in der Definition von R28 und R29 gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C9)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist,
R30 und R31 jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl sind, das Phenyl gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder
R30 und R31 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Indolinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl bilden; das Pyrrolidinyl und Piperidinyl in der Definition von R30 und R31 gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Indolinyl und Piperazinyl in der Definition von R30 und R31 gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R30 und R31 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
A N ist, das gegebenenfalls mit Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, und B Carbonyl ist; oder A Carbonyl ist und B N ist, das gegebenenfalls mit Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist;
R32 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist;
R33 Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalizinyl, Chinoxanyl, Benzothiazoyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl ist; das Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Ozazolyl, Benzyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalizinyl, Chinoxanyl, Benzothiazoyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl in der Definition von R33 gegebenenfalls mit bis zu drei Phenyl, Phenoxy, NR34R35, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
R34 und R35 jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Phenylsulfonyl sind, wobei das Phenyl und Phenylsulfonyl in der Definition von R34 und R35 gegebenenfalls mit bis zu drei Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
D CO, CHOH oder CH2 ist;
E O, NH oder S ist;
R36 und R37 separat genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Ar4, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
R38, R39 und R40 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind;
Ar4 Phenyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl ist; das Ar4 gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder
R36 und R37 an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind und -O-(CH2)t-O- sind;
t 1, 2 oder 3 ist;
Y (C2-C6)-Alkylen ist;
R44, R45 und R46 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind;
m und n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe aus m und n 2, 3 oder 4 ist;
k 0, 1, 2, 3 oder 4 ist;
Y1 eine kovalente Bindung, Carbonyl, Sulfonyl oder Oxycarbonyl ist;
R43 (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar5-(C0-C4)-Alkylenyl, NR47R48 oder (C1-C6)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem bis fünf Fluor substituiert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn Y1 eine kovalente Bindung oder Oxycarbonyl ist, dann R43 nicht NR47R48 ist;
R47 und R48 separat genommen werden und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Ar5, (C1-C6)-Alkyl und
Ar5-(C0-C4)-Alkylenyl; oder
R47 und R48 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Azabicyclo[3.2.2]nonanyl, Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl bilden; das Azetidinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls unabhängig mit einem Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[4,3-d]pyrimidyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-bis C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; und das 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls mit bis zu vier Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
Ar5 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben ist;
Ar5 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist;
R42 und R42a unabhängig Wasserstoff, (C3-C7)-Cycloalkyl,
Ar6-(C0-C3)-Alkylenyl, Ar6-(C2-C4)-Alkenyl, Ar6-Carbonyl oder (C1-bis C6)-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist;
Ar6 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist;
Ar6 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist; und
R41 und R41a jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind.
Claims (15)
- Pharmazeutische Zusammensetzung, die a. eine Menge eines GABA-Agonisten, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des GABA-Agonisten oder des Prodrugs und b. eine Menge eines SDIs, eines Prodrugs davon oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes des SDIs oder des Prodrugs umfasst.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, die zusätzlich ein pharmazeutisch annehmbares Vehikel, einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel umfasst.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, bei der der GABA-Agonist Muscimol, Progabid, Riluzol, Baclofen, Gabapentin, Vigabatrin, Valproinsäure, Tiagabin, Lamotrigin, Pregabalin, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, bei der der GABA-Agonist Gabapentin, Tiagabin, Lamotrigin, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Pregabalin, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, bei der der GABA-Agonist Pregabalin, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Pregabalins oder des Prodrugs ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, bei der der GABA-Agonist Gabapentin, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des Gabapentins oder des Prodrugs ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, bei der der SDI eine Verbindung der Formel I,ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz der Verbindung oder des Prodrugs ist, wobei R1 Formyl, Acetyl, Propionyl, Carbamoyl oder -C(OH)R4R5 ist; R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder Hydroxy-(C1-C3)-alkyl sind; R2 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy ist; R3 ein Rest mit der Formel
ist, wobei der Rest der Formel R3a zusätzlich an dem Ring durch R6, R7 und R8 substituiert ist; der Rest der Formel R3b zusätzlich am Ring mit R18, R19 und R20 substituiert ist; G, G1 und G2 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind und R6 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, und gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 gegebenenfalls und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; oder G und G1 zusammengenommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind und R6, R7, R8 und G2 Wasserstoff sind; oder G1 und G2 zusammengenommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind und R6, R7, R8 und G Wasserstoff sind; q 0 oder 1 ist; X eine kovalente Bindung, -(C=NR10)-, Oxycarbonyl, Vinylenylcarbonyl, Oxy(C1-C4)-alkylenylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylenylcarbonyl, (C3-C4)-Alkenylcarbonyl, Thio(C1-C4)-alkylenylcarbonyl, Vinylenylsulfonyl, Sulfinyl-(C1-C4)-alkylenylcarbonyl, Sulfonyl-(C1-C4)-alkylenylcarbonyl oder Carbonyl(C0-C4)-alkylenylcarbonyl ist, wobei das Oxy(C1-C4)-alkylenylcarbonyl, (C1-C4)-Alkylenylcarbonyl, (C3-C4)-Alkenylcarbonyl und Thio(C1-C4)-alkylenylcarbonyl in der Definition von X jeweils optional und unabhängig mit bis zu zwei (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; das Vinylenylsulfonyl und das Vinylenylcarbonyl in der Definition von X gegebenenfalls unabhängig an einem oder zwei Vinylenylkohlenstoffatomen mit (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; und das Carbonyl(C0-C4)-alkylenylcarbonyl in der Definition von X gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert ist; R10 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R9 (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar1-(C0-C3)-Alkylenyl oder (C1-C6)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, mit der Maßgabe, dass, wenn q 0 ist und X eine kovalente Bindung, Oxycarbonyl oder (C1-C4)-Alkylenylcarbonyl ist, dann R9 nicht (C1-C6)-Alkyl ist; Ar und Ar1 unabhängig ein vollständig gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter fünf-achtgliedriger Ring mit gegebenenfalls bis zu vier Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, oder ein bicyclischer Ring, der aus zwei kondensierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünfsiebengliedrigen Ringen mit gegebenenfalls unabhängig bis zu vier Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, oder ein tricyclischer Ring sind, der aus drei kondensierten, unabhängig teilweise gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten fünfsiebengliedrigen Ringen mit gegebenenfalls unabhängig bis zu vier Heteroatomen unabhängig ausgewählt aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff besteht, wobei der teilweise gesättigte, vollständig gesättigte Ring oder vollständig ungesättigte monocyclische Ring, bicyclische Ring oder tricyclische Ring gegebenenfalls eine oder zwei Oxogruppen, die am Kohlenstoff substituiert sind, oder eine oder zwei Oxogruppen aufweist, die am Schwefel substituiert sind; Ar und Ar1 gegebenenfalls unabhängig am Kohlenstoff oder Stickstoff, an einem Ring, falls die Struktur monocyclisch ist, oder einem oder beiden Ringen, falls die Struktur bicyclisch ist, oder an einem, zwei oder drei Ringen, falls die Struktur tricyclisch ist, mit bis zu insgesamt vier Substituenten unabhängig ausgewählt aus R11, R12, R13 und R14 substituiert sind, wobei R11, R12, R13 und R14 jeweils separat genommen und jeweils unabhängig Halogen, Formyl, C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylenyloxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, C(OH)R15R16, Naphthyl, Phenyl, Imidazolyl, Pyridyl, Triazolyl, Morpholinyl, (C0-C4)-Alkylsulfamoyl, N-(C0-C4)-Alkylcarbamoyl, N,N-Di-(C1-C4)-alkylcarbamoyl, N-Phenylcarbamoyl, N-(C1-C4)-Alkyl-N-phenylcarbamoyl, N,N-Diphenylcarbamoyl, (C1-C4)-Alkylcarbonylamido, (C3-C7)-Cycloalkylcarbonylamido, Phenylcarbonylamido, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Cyano, Benzimidazolyl, Amino, Anilino, Pyrimidyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Tetrazolyl, Thienyl, Thiazolyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfanyl, Furanyl, 8-(C1-C4)-Alkyl-3,8-diaza[3.2.1]bicyclooctyl, 3,5-Dioxo-1,2,4-triazinyl, Phenoxy, Thiophenoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Naphthyl, Phenyl, Pyridyl, Piperidinyl, Benzimidazolyl, Pyrimidyl, Thienyl, Benzothiazolyl, Pyrrolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Benzoxazolyl, Pyridazinyl, Pyridyloxy, Pyridylsulfanyl, Furanyl, Thiophenoxy, Anilino und Phenoxy in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Imidazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl und Pyrazolyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkyl substituiert ist; das Pyrrolidinyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Piperazinyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl, Phenyl, Pyridyl, (C0-C4)-Alkylsulfamoyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Triazolyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Tetrazolyl in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls mit Hydroxy-(C2-C3)-alkyl oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; und das Phenyl und Pyridyl, die in der Definition von R11, R12, R13 und R14 gegebenenfalls am Piperazin substituiert sind, gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder R11 und R12 an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind und -CH2OC(CH3)2OCH2– oder -O-(CH2)p-O- sind, und R13 und R14 separat genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; p 1, 2 oder 3 ist; R15 und R16 separat genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder R15 und R16 separat genommen werden und R15 Wasserstoff ist und R16 (C3-C6)-Cycloalkyl, Hydroxy-(C1-C3)-alkyl, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Benzothiazolyl oder Benzoxazolyl ist; oder R15 und R16 zusammen genommen werden und (C3-C6)-Alkylen sind; G3, G4 und G5 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind; r 0 ist; R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 gegebenenfalls und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; und R19 und R20 jeweils unabhängig (C1-C4)-Alkyl sind; oder G3, G4 und G5 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind; r 1 ist; R18 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 gegebenenfalls und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; und R19 und R20 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; oder G3 und G4 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind; r 0 oder 1 ist; und R18, R19, R20 und G5 Wasserstoff sind; oder G4 und G5 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind; r 0 oder 1 ist; und R18, R19, R20 und G3 Wasserstoff sind; R17 SO2NR21R22, CONR21R22, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Ar2-Carbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, Ar2-Sulfonyl, Ar2-Sulfinyl und (C1-C6)-Alkyl ist; R21 und R22 separat genommen werden und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl und Ar2-(C0-C4)-Alkylenyl; oder R21 und R22 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Azabicyclo[3.2.2]nonanyl, Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl oder 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl bilden; das Azetidinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit einem Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Azepinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Piperazinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Phenyl, Pyridyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl und (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl und das 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; und das 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c, e]azepinyl in der Definition von R21 und R22 gegebenenfalls mit bis zu vier Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Pyrimidyl, Pyridyl und Phenyl, die gegebenenfalls in der Definition von R21 und R22 an dem Piperazin substituiert sind, gegebenenfalls mit bis zu drei Substituenten ausgewählt aus Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl , (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; Ar2 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist; das Ar2 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist; R23 CONR25R26 oder SO2R25R26 ist, wobei R25 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder Ar3-(C0-C4)-Alkylenyl ist und R26 Ar3-(C0-C4)-Alkylenyl ist; mit der Maßgabe, dass, wenn Ar3 Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl ist, dann R23 nicht CONR25R26 sein kann, wobei R25 Wasserstoff oder Ar3 ist und R26 Ar3 ist; R24 Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl oder Phenyl ist, das gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, wobei das (C1-C4)-Alkyl in der Definition von R6 und das (C1-C4)-Alkoxy in der Definition von R6 optional und unabhängig mit bis zu fünf Fluor substituiert sind; Ar3 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist; das Ar3 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist; R27 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R28 und R29 jeweils unabhängig Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, (C1-C4)-Alkoxy, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furanyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Phenoxy, Thiophenoxy, SO2NR30R31, CONR30R31 oder NR30R31 sind; das Thienyl, Pyrimidyl, Furanyl, Thiazolyl und Oxazolyl in der Definition von R28 und R29 gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Phenyl, Pyridyl, Phenoxy und Thiophenoxy in der Definition von R28 und R29 gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; R30 und R31 jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder Phenyl sind, das Phenyl gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder R30 und R31 zusammen mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Indolinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Morpholinyl bilden; das Pyrrolidinyl und Piperidinyl in der Definition von R30 und R31 gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Indolinyl und Piperazinyl in der Definition von R30 und R31 gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R30 und R31 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; A N ist, das gegebenenfalls mit Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist, und B Carbonyl ist; oder A Carbonyl ist und B N ist, das gegebenenfalls mit Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl substituiert ist; R32 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R33 Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalizinyl, Chinoxanyl, Benzothiazoyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl oder Benzothienyl ist; das Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Benzyl, Chinolyl, Isochinolyl, Phthalizinyl, Chinoxanyl, Benzothiazoyl, Benzoxazolyl, Benzofuranyl und Benzothienyl in der Definition von R33 gegebenenfalls mit bis zu drei Phenyl, Phenoxy, NR34R35, Halogen, Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; R34 Und R35 jeweils unabhängig Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl, Phenyl oder Phenylsulfonyl sind, wobei das Phenyl und Phenylsulfonyl in der Definition von R34 und R35 gegebenenfalls mit bis zu drei Halogen, Hydroxy, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; D CO, CHOH oder CH2 ist; E O, NH oder S ist; R36 und R37 separat genommen werden und jeweils unabhängig Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Amino, (C1-C6)-Alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino, Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, Ar4, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; R38, R39 und R40 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; Ar4 Phenyl, Furanyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazinyl ist; das Ar4 gegebenenfalls mit bis zu drei Hydroxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; oder R36 und R37 an benachbarten Kohlenstoffatomen zusammengenommen sind und -O-(CH2)t-O- sind; t 1, 2 oder 3 ist; Y (C2-C6)-Alkylen ist; R44, R45 und R46 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; m und n jeweils unabhängig 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, dass die Summe aus m und n 2, 3 oder 4 ist; k 0, 1, 2, 3 oder 4 ist; Y1 eine kovalente Bindung, Carbonyl, Sulfonyl oder Oxycarbonyl ist; R43 (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar5-(C0-C4)-Alkylenyl, NR47R48 oder (C1-C6)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit einem bis fünf Fluor substituiert ist; mit der Maßgabe, dass, wenn Y1 eine kovalente Bindung oder Oxycarbonyl ist, dann R43 nicht NR47R48 ist; R47 und R48 separat genommen werden und jeweils unabhängig ausgewählt sind aus Wasserstoff, Ar5, (C1-C6)-Alkyl und Ar5-(C0-C4)-Alkylenyl; oder R47 und R48 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Azepinyl, Azabicyclo[3.2.2]nonanyl, Azabicyclo[2.2.1]heptyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl, 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl oder 5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl bilden; das Azetidinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls unabhängig mit einem Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Pyrrolidinyl, Piperidinyl und Azepinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls mit bis zu zwei Hydroxy, Amino, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Morpholinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten unabhängig ausgewählt aus Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, und (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; das Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolyl und 5,6,7,8-Tetrahydro[4,3-d]pyrimidyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls unabhängig mit bis zu drei Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; und das 6,7-Dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinyl in der Definition von R47 und R48 gegebenenfalls mit bis zu vier Hydroxy, Amino, Halogen, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkyl, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist, oder (C1-C4)-Alkoxy substituiert ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; Ar5 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist; Ar5 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist; R42 und R42a unabhängig Wasserstoff, (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar6-(C0-C3)-Alkylenyl, Ar6-(C2-C4)-Alkenyl, Ar6-Carbonyl oder (C1-C6)-Alkyl sind, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; Ar6 unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben definiert ist; Ar6 gegebenenfalls unabhängig wie bereits für Ar und Ar1 beschrieben substituiert ist; und R41 und R41a jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 7, bei der in der Verbindung mit der Formel I, dem Prodrug davon oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung oder des Prodrugs: R1 C(OH)R4R5 ist, wobei R4 und R5 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; R2 Wasserstoff ist; R3ist, wobei R3 mit R6, R7 oder R8 substituiert ist; G, G1 und G2 separat genommen werden und jeweils Wasserstoff sind, und R6 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl ist; R7 und R8 jeweils unabhängig Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl sind; oder G und G1 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind, und R6, R7, R8 und G2 Wasserstoff sind; oder G1 und G2 zusammen genommen werden und (C1-C3)-Alkylen sind, und R6, R7, R8 und G Wasserstoff sind; q 0 oder 1 ist; X eine kovalente Bindung, Oxycarbonyl, Vinylenylcarbonyl, Oxy(C1-C4)alkylenylcarbonyl, Thio(C1-C4)alkylenylcarbonyl oder Vinylenylsulfonyl ist; wobei Vinylenylcarbonyl und das Vinylenylsulfonyl in der Definition von X gegebenenfalls an einem oder zwei Vinylenylkohlenstoffen mit (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; das Oxy(C1-C4)-alkylenylcarbonyl und das Thio(C1-C4)-alkylenylcarbonyl in der Definition von X gegebenenfalls mit bis zu zwei (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert sind; R9 (C3-C7)-Cycloalkyl, Ar1-(C0-C4)-alkylenyl oder (C1-C6)-Alkyl ist, das gegebenenfalls mit bis zu fünf Fluor substituiert ist; Ar1 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Phthalazinyl, Cinnolinyl, Naphthyridinyl, Pteridinyl, Pyrazinopyrazinyl, Pyrazinopyridazinyl, Pyrimidopyridazinyl, Pyrimidopyrimidyl, Pyridopyrimidyl, Pyridopyrazinyl, Pyridopyridazinyl, Pyrrolyl, Furanyl, Thienyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzimidazolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Indazolyl, Benzisoxazolyl, Benzisothiazolyl, Pyrrolopyridyl, Furopyridyl, Thienopyridyl, Imidazolopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Pyrazolopyridyl, Isoxazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Pyrrolopyrimidyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Imidazolopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl, Thiazolopyrimidyl, Pyrazolopyrimidyl, Isoxazolopyrimidyl, Isothiazolopyrimidyl, Pyrrolopyrazinyl, Furopyrazinyl, Thienopyrazinyl, Imidazolopyrazinyl, Oxazolopyrazinyl, Thiazolopyrazinyl, Pyrazolopyrazinyl, Isoxazolopyrazinyl, Isothiazolopyrazinyl, Pyrrolopyridazinyl, Furopyridazinyl, Thienopyridazinyl, Imidazolopyridazinyl, Oxazolopyridazinyl, Thiazolopyridazinyl, Pyrazolopyridazinyl, Isoxazolopyridazinyl oder Isothiazolopyridazinyl ist; und das Ar1 gegebenenfalls wie in Anspruch 7 beschrieben substituiert ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, bei der in der Verbindung mit der Formel I, dem Prodrug davon oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung oder des Prodrugs: X eine kovalente Bindung, Oxycarbonyl oder Vinylenylcarbonyl ist, das gegebenenfalls an einem oder zwei Vinylenylkohlenstoffen mit (C1-C4)-Alkyl, Benzyl oder Ar substituiert ist; R9 Ar1-(C0-C4)-Alkylenyl ist; Ar1 Phenyl, Naphthyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Triazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Furanyl, Thienyl, Indolyl, Benzofuranyl, Benzothienyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Furopyridyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Thienopyridyl, Furopyrimidyl, Thienopyrimidyl, Oxazolopyrimidyl oder Thiazolopyrimidyl ist; und das Ar1 gegebenenfalls wie in Anspruch 8 beschrieben substituiert ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, bei der in der Verbindung mit der Formel I, dem Prodrug davon oder dem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung oder des Prodrugs: R2 Wasserstoff ist; R4 Wasserstoff oder Methyl ist; R5 Methyl ist; G, G1 und G2 Wasserstoff sind; R6 und R7 jeweils unabhängig Wasserstoff oder Methyl sind; R8 Wasserstoff ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, bei der die Verbindung mit der Formel I ausgewählt ist aus: 1R-(4-{1'-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-[4,4']bipiperidinyl-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; Furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(1R-hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-methanon; (4-Chlorfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-{4-[2-(1R-hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-methanon; {4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1yl}-(4-pyrrolidin-1-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)-methanon; {4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,55-dimethylpiperazin-1-yl}-(4-morpholin-4-yl-furo[3,2-c]pyridin-2-yl)-methanon; {4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-methanon; Furo[3,2-c]pyridin-2-yl-{4-[2-(1R-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-methanon; 4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäurepyridin-3-yl-ester; 4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-2-methylpyridin-3-yl-ester; 4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-5-chlorpyridin-3-yl-ester; 4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-carbonsäure-6-methylpyridin-3-yl-ester; (E)-1-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-3-thiophen-2-yl-propenon; 1R-{4-[4-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin1yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Methoxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin1yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[2-(2-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(4-Isopropylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin1yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{3R,5S-Dimethyl-4-[4-methyl-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-[1,3,5]triazin-2-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4,6-Dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}ethanol; 1R-{4-[4-[4-Ethoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Isopropoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[3R,5S-Dimethyl-4-(4-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Isopropoxy-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Isopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Ethyl-6-methoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[4-(2-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1S-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1-{4-[4-(2-Acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanon; 1RS-(4-{4-[2-(1RS-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; (4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanon; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin1yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6R-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-morpholin-4-yl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4,6-Dimethoxy-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-35-methylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(2-Hydroxymethylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-[4-[4-(2-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-[4-(3S-Methyl-4-oxazolo[5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethanol; 1R-[4-(3S-Methyl-4-oxazolo[4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethanol; 1R-[4-(3S-Methyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-2-yl]-ethanol; 1R-{4-[4-(4,6-Dimethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 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(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol, einem Prodrug davon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung oder des Prodrugs.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, bei der die Verbindung mit der Formel I ausgewählt ist aus 1R-{4-[4-(2,6-Dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[4-(2-Hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1S-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1S-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1-{4-[4-(2-Acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanon; 1RS-(4-{4-[2-(1RS-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanon; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(1R-Hydroxyethyl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6R-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{4-[2-(4-Ethylpiperazin-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-(4-{2R,6S-Dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-piperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Cyclopropyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4,6-Dimethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Hydroxymethyl-6-phenyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[4-(4-Methoxy-6-methoxymethyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl}-ethanol; 1R-{4-[2R,6S-Dimethyl-4-(4-methyl-[1,3,5]triazin-2-yl)-piperazin-1-yl]-pyrimidin-2-yl-ethanol; und 1R-(4-{4-[2-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)-pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl}-pyrimidin-2-yl)-ethanol, einem Prodrug davon oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz der Verbindung oder des Prodrugs.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, bei der der GABA-Agonist Muscimol, Progabid, Riluzol, Baclofen, Gabapentin, Vigabatrin, Valproinsäure, Tiagabin, Lamotrigin, Pregabalin, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs ist.
- Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, bei der der GABA-Agonist Gabapentin, Tiagabin, Lamotrigin, Phenytoin, Carbamazepin, Topiramat und Pregabalin, ein Prodrug davon oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des GABA-Agonisten oder des Prodrugs ist.
- Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines Zustands, der sich mit diabetischen Komplikationen in einem Säuger zeigt.
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