CZ20031399A3 - Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy - Google Patents
Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20031399A3 CZ20031399A3 CZ20031399A CZ20031399A CZ20031399A3 CZ 20031399 A3 CZ20031399 A3 CZ 20031399A3 CZ 20031399 A CZ20031399 A CZ 20031399A CZ 20031399 A CZ20031399 A CZ 20031399A CZ 20031399 A3 CZ20031399 A3 CZ 20031399A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- pyrimidin
- optionally substituted
- group
- ethanol
- Prior art date
Links
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 title claims abstract description 58
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 43
- 108010009384 L-Iditol 2-Dehydrogenase Proteins 0.000 title description 3
- 102100026974 Sorbitol dehydrogenase Human genes 0.000 title description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 100
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 100
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 48
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 12
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 188
- -1 progabid Chemical compound 0.000 claims description 188
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 137
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 81
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 70
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 58
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 53
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 48
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 39
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 35
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 35
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 31
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- YTMHZXYXPHNWMA-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylethanol Chemical compound CC(O)C1=NC=CC=N1 YTMHZXYXPHNWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229940123659 Sorbitol dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 13
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims description 13
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 claims description 13
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N Aluminum nitride Chemical compound [Al]#N PIGFYZPCRLYGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 12
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 11
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 11
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 claims description 9
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 8
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 claims description 8
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 claims description 7
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 6
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006356 alkylene carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- SPZUXKZZYDALEY-UHFFFAOYSA-N 1-pyrimidin-2-ylethanone Chemical compound CC(=O)C1=NC=CC=N1 SPZUXKZZYDALEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N [1-[2,3-dihydroxy-4-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]butyl]pyridin-4-ylidene]methyl-oxoazanium;diperchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O.C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CC(O)C(O)CN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 BTIIGNUPPKUQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005087 alkynylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 4
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N VR nerve agent Chemical compound CCN(CC)CCSP(C)(=O)OCC(C)C MNLAVFKVRUQAKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N cyclooctylcyclooctane Chemical group C1CCCCCCC1C1CCCCCCC1 NLUNLVTVUDIHFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000004588 thienopyridyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims 1
- 229940124186 Dehydrogenase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 claims 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims 1
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012971 dimethylpiperazine Substances 0.000 claims 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 36
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010007749 Cataract diabetic Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010063547 Diabetic macroangiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010054044 Diabetic microangiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 abstract description 4
- 201000007025 diabetic cataract Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 abstract 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 101150023881 agl11 gene Proteins 0.000 description 34
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 21
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 13
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 3
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 3
- KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N Propylthiouracile Chemical compound CCCC1=CC(=O)NC(=S)N1 KNAHARQHSZJURB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 229940064790 dilantin Drugs 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 229940072170 lamictal Drugs 0.000 description 3
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 3
- 229960005141 piperazine Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229940090016 tegretol Drugs 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O Chemical compound CCN1N=C(C)C=C1C(=O)NC1=NC2=CC(=CC(OC)=C2N1C\C=C\CN1C(NC(=O)C2=CC(C)=NN2CC)=NC2=CC(=CC(OCCCN3CCOCC3)=C12)C(N)=O)C(N)=O JGLMVXWAHNTPRF-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 229940084457 gabitril Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000002985 plastic film Substances 0.000 description 2
- 229920006255 plastic film Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229960002752 progabide Drugs 0.000 description 2
- IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N progabide Chemical compound C=1C(F)=CC=C(O)C=1C(=N/CCCC(=O)N)/C1=CC=C(Cl)C=C1 IBALRBWGSVJPAP-HEHNFIMWSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940035305 topamax Drugs 0.000 description 2
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 2
- PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;(3s,4r,5r)-1,3,4,5,6-pentahydroxyhexan-2-one Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(=O)CO PJVXUVWGSCCGHT-ZPYZYFCMSA-N 0.000 description 1
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutanoic acid Chemical compound CC(N)CC(O)=O OQEBBZSWEGYTPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 BNNMDMGPZUOOOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 102000016912 Aldehyde Reductase Human genes 0.000 description 1
- 108010053754 Aldehyde reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100219283 Amycolatopsis orientalis cyp165C4 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014472 Ca—O Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010062745 Chloride Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000011045 Chloride Channels Human genes 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000003288 aldose reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940090865 aldose reductase inhibitors used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000037424 autonomic function Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 125000005169 cycloalkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate;potassium Chemical compound [K].CCCCCC(=O)OCC SLFUXNFVAANERW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019534 high fructose corn syrup Nutrition 0.000 description 1
- 150000004806 hydroxypyridines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoate Chemical compound COC(=O)C(N)CNC(=O)OC(C)(C)C AXLHVTKGDPVANO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012858 packaging process Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZGCZRCZOMANHK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CC=N1 HZGCZRCZOMANHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;8-hydroxy-7-iodoquinoline-5-sulfonic acid Chemical class [Na+].OC([O-])=O.C1=CN=C2C(O)=C(I)C=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FNXKBSAUKFCXIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/12—Ophthalmic agents for cataracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických směsí agonistu gama-aminomáselné kyseliny (GABA), jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistu GABA nebo jeho prodrogy a inhibitoru sorbitoldehydrogenázy (SDI), jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli (SDI) nebo prodrogy, souprav (kitů) obsahujících takové směsi a způsobu použití takových směsí k ošetřování savců, včetně lidí, trpících diabetickými komplikacemi, jako jsou například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická makroangiopatie, katarakty nebo bércové vředy. Vynález se týká také aditivů a synergických směsí agonistu GABA, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistu GABA uvedené prodrogy a SDI nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli SDI nebo jeho prodrogy, přičemž jsou tyto aditivy a synergistické směsi vhodné k ošetřování savců, včetně lidí, trpících diabetickými komplikacemi, jako je například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardiomyopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická makroangiopatie, katarakty nebo bércové vředy.
Dosavadní stav techniky gama-Aminomáselná kyselina (GABA) je hlavním inhibičním neutrotransmiterem v centrálním nervovém systému savců. Její receptory byly rozděleny do dvou hlavních typů. Významnější subtyp receptorů GABA, receptor GABAa, je ligandem otevíraný kanál chloridových iontů, který se otevírá po uvolnění GABA • · · • · * · • · · ···« z presynaptických neuronů. Druhý receptor GAGAb je členem rodiny G protein kopulovaných receptorů, kopulovaných jak na biochemické cesty tak na regulaci iontových kanálů (Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, New York, 9. vydání, 1996).
Zaváděním negativních chloridových iontů (Cl-) do nitra buněk inhibuje GABA presynaptické uvolňování neuropřenašeče vlivem pulsu kladné napětové polarizace. Taková inhibice je mimořádně běžná: receptory GABA se nacházejí v 60 až 80 procentech neuronů centrálního nervového systému. Subtypy receptorů GABA mohou být aktivovány houbovým toxinem muscimol (u GABAa) stejně jako anitispasmodickou aminokyselinou baclofen (GABAb)- Tyto sloučeniny přímo napodobují účinek GABA u receptoru. Alosterická podpora receptorů GABA se vyskytuje na několika odličných místech: sloučeniny, které je vážou, se používají jako sedativa a anxiolytika. Progabid je prodroga, která se rozkládá na GABA po překročení bariéry krev/mozek do centrálního nervového systému. Vigabatrin (gama-viny1-GABA) podporuje vazbu GABA inhibováním GABA-aminotransferázy (GABA-T), enzymu zodpovědného za degradaci GABA v synapsi.
Jako agonisty GABA, dobře známé v oboru, se uvádějí muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin (Neurontina), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gabitril®), lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin (DilantinR), carbamazepin (TegretolK), topiramat (Topamax®) a analogy, deriváty, prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových agonistů GABA. Pracovníkům v oboru je jasné, že i jiné agonisty GABA jsou užitečné ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu. Agonisty GABA jsou užitečné v protizáchvatové terapii poruch centrálního nervového systému jako je epilepsie, pro léčení nemocí a poruch, jako je Huntingtonova chorea, mozková ischemie, Parkinsonova nemoc, pozvolně se vyvíjející dyskinesie a spasmus. Agonisty GABA • · · · • · « · · · · • · · ·· · jsou užitečné také jako antidepresiva, anxiolytika a antipsychotika. Rovněž se agonisty BABA osvědčují při ošetřování bolesti .
S. Ao a kol. CMetabolism 40, str. 77 až 87, 1991) uvádějí, že ke značnému funkčnímu zlepšení nervů diabetických krys Cse zřetelem na rychlost nervového vedení) dochází, jestliže se farmakoiogicky sníží hladina nervové fruktózy a když je takové zlepšení v mnohem užším vztahu se snížením nervové fruktózy než se snížením nervového sorbitu. Podobné výsledky popsal N.E. Cameron a M.A. Cotter CDiabetic Medicine 8, Suppl.i, str. 35A až 36A, 1991). V obou těchto případech se snížení nervové fruktózy dosahuje za použití poměrně vysokých dávek aldózreduktázových inhibitorů, které inhibují vytváření sorbitu, prokursoru fruktózy z glukózy cestou enzymu aldózreduktázy.
Americký patentový spis číslo US 5 728704 a 5 866578 popisuje sloučeniny obecného vzorce A
s definovanými významy symbolů R1 až R5. Americký patentový spis číslo US 5 728704 kromě toho uvádí, že sorbitdehydrogenázové sloučeniny jsou užitečné pří ošetřování diabetických komplikací<
Světový patentový spis číslo WO 00/59510 popisuje sloučeninu obecného vzorce I
• · · · ·· · · · ·· · · · » ··· · · · · · · · • · « » · · · · · · · · · s definovanými významy symbolů R1 až R3 - Popisované sloučeniny obecného vzorce I jsou určeny k ošetřování diabetických komP1 i kac í.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je farmaceutický prostředek obsahující
a) množství agonistu gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistu gama-aminomáselné kyseliny nebo její prodrogy a
b) množství inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo jeho prodrogy a popřípadě
c) farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo.
Vynález se týká také kitfl k dosažemí léčebného efektu u savců, obsahujících
a) množství agonistu gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistu gama-aminomáselné kyseliny nebo uvedené prodrogy a farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo jako první formu dávkování,
b) množství inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo prodrogy a farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo jako druhou formu dávkování a
c) konteiner.
Vynález se týká také způsobu léčení savců potřebujících terapeutické ošetření, při kterém se podává savcům
a) množství první sloučeniny, kterou je agonist gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl agonistu gama-aminomáselné kyseliny nebo uvedené prodrogy ,
b) množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor sorbitolde□ hydrogenázy nebo jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo prodrogy, přičemž se první součenina a druhá sloučenina podávají popřípadě a nezávisle spolu s farmaceuticky přijatelným pojivém, nosičem nebo ředidlem.
Vynález se týká také způsobu ošetřování savců, potřebujících terapeutické ošetření, při kterém se podává savcům farmaceutický prostředek obsahující
a) množství první sloučeniny, kterou je agonist gama-arainomáselné kyseliny, jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl agonistu gama-aminomáselné kyseliny nebo uvedené prodrogy ,
b) množství druhé sloučeniny, kterou je inhibitor sorbitoldehydrogenázy nebo jeho prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo její prodrogy,
c) farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo.'
Způsob podle vynálezu se týká terapeutického ošetřování diabetických komplikací. Diabetickými komplikacemi, které mohou být ošetřovány způsobem podle vynálezu, jsou například diabetická neuropatie, diabetická nefropatie, diabetická kardíomyopatie, diabetická retinopatie, diabetická mikroangiopatie, diabetická makroangiopatie, katarakty a bércové vředy. Jakožto savci, léčení způsoby podle vynálezu, se uvádějí především lidé.
Jakožto výhodný SDI k použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu se uvádějí sloučeniny obecného vzorce I
R
CI) 'N
- 6 • · • · · • · · · · • · kde znamená
R1 skupinu formylovou, acetylowou, propiony1ovou, karbamoylo vou nebo -C(0H)R-»R5,
R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, et hýlovou nebo hydroxyCCi-C3)alkylovou,
R2 atom vodíku, skupinu CCi-CO alkylovou nebo (Ci-COalkoxy skupinu,
R3 skupinu obecného vzorce
Λ“'* r41 γ1 'ιΑ ''r r‘C 2
N
R3m
R' w
(CH2)m (CK2)n
R'
3n
46/
N>
kde skupina R3a je přídavně substituována na kruhu skupinou R6, R7 nebo R8 a skupina R3b je přídavně substituována na kruhu skupinou R18, R19 nebo R2° a kde znamená
G, G1 a G2 na sobě nezávisle atom vodíku a ···· ·♦ • · · • · · · ·
R6 atom vodíku, skupinu CCi-C4)alkylovou, (Ci-C4>alkoxykarbonylovou, CCi-C4)alkoxyCCi-C4)alkylovou, hydroxyCCi-C4^alky lovou nebo skupinu fenylovou popřípadě na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkýlovou, CCi-C4)alkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4)alkylovou nebo CC1-C4)alkoxyskupínu, přičemž skupiny CCi-C4>alkylová ve významu symbolu R6 a CCi-C4>alkoxyskupina ve významu symbolu R6 jsou popřípadě a na sobě nezávisle substituovány až pěti atomy f1uoru,
R7 a R® na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu <Ci~C4laiky lovou, nebo
G a G1 spolu dohromady skupinu CCi-C3laikylenovou a R6 , R7, R® a G2 vždy atom vodíku, nebo
G1 a G2 spolu dohromady skupinu <Ci-C3)alkylenovou a R6 , R7, R® a G vždy atom vodíku, q O nebo 1,
X koválentni vazbu, skupinu -CC—NR10)-, oxykarbonylovou, viny lény 1 karbony lovou , oxyCCi-C4)alkylénylkarbonylovou, <Ci-C4 >a1ky1eny1karbony1ovou, C C3“C4 >a1keny1karbony1ovou, th i o C Ci-C4)a1ky1eny1karbony1ovou, vinyleny1su1fony1ovou, sulfinylCCi-C4>alkylenylkarbonylovou, sulfonyl<Ci-C4>alky1enylkarbonylovou nebo karbonyl(Co-C4)alkylénylkarbonylovou, přičemž skupiny oxyCCi-C4)alkylénylkarbonylová, CCi-C4>alkylénylkarbonylová, CC3-C4)alkenylkarbonylová a thioCCi-C4>alkylenylkarbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle substituovány až dvěma skupinami CCi-C4)alkylovými, benzylovýrai nebo Ar, skupiny viny1enylsulfonylová a viny1eny1karbony1ová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle na jednom nebo na dvou nezávisle a skupina symbolu X na sobě nebo Ar významu vinylenylových uhlících substituovány skupinou (Ci-C4)alkylovou, benzylovou karbony1(Co-C4 > a1ky1eny1karbony1ová ve je popřípadě na sobě nezávisle substituována až třemi skupinami (Ci-C^^alkylovými, benzylovými nebo Ar,
R10 atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4lalkylovou,
R9 skupinu (C3-Cyjcykloalkylovou, Ar1(Co-C3>alkylénylovou nebo (Ci-Celalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, přičemž pokud znamená q nulu a X kovalentní vazbu, skupinu oxykarbony1ovou, nebo (Ci-C4>alkylenylkarbonylovou, potom R9 neznamená skupinu (Ci-Celalkylovou,
Ar a Ar1 na sobě nezávisle plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený, pětičlenný až osmičlenný cyklus mající popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicyklus, sestávající ze dvou konjugovaných na sobě nezávisle plně nasycených, částečně nasycených nebo plně nenasycených, pětičlenných až osmičlenných cyklů majících popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom kyslíku, síry a dusíku nebo tricyklus, sestávající ze tří konjugovaných na sobě nezávisle plně nasycených, částečně nasycených nebo plně nenasycených, pětičlenných až osmičlenných cyklů majících popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený, monocyklus, bicyklus nebo tricyklus má popřípadě jednu nebo dvě oxoskupiny substituované na atomu uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskuplny substituované na atomu síry, ftr a Ar1 jsou na sobě nezávisle substituované na atomu uhlíku nebo dusíku na jednom cyklu, pokud je podíl monocyklický,
AA A • AAAA AA *
AA A · · ·· · · A • AAA A A A AAAA
A A · A A A AA AAAA·
A AAAA AAA na jednom nebo obou cyklech, pokud je podíl bicyklický, nebo na jednom, dvou nebo třech cyklech, pokud je podíl tricyklický, až celkem čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu R11 , R12 , R13 a R14, kde R11, R12, R13 a R14 znamenají jednotlivě na sobě nezávisle atom halogenu, skupinu formylovou, (Ci-C6)a1koxykarbony1ovou, (Ci-Ce)a1ky1eny1oxykarbonylovou, <Ci-C4)alkoxy(Ci-C4>alkylovou, C(0H)R15R15, naftylovou, fenylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, morfolinylovou, (Co-C4)alkylsulfamoylovou, N-(Co~C4)alkylkarbamoylovou, Ν,N-di-(Ci-C4>alkylkarbamoylovou, N-fenylkarbamoylovou, N-(Ci-C4>alky1-N-fenylkarbamoylovou, N,N-d i f eny1karbamoy1ovou, < Ci -C4 > a 1 ky 1karbony1am i doskupi nu, (C3-C7)cyk1oa1ky1karbonylamí doskup inu, feny1karbony1am i doskupinu, skupinu piperidínylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, kyanoskupinu, skupinu benzimidazolylovou, aminoskupinu, ani 1inoskupinu skupinu pirimidylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, thiazolylovou, benzothuazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, tetrahydrochinolylovou, tetrahydroisochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridylsulfanylovou, furanylovou, 8-(Ci-C4>alkyl-3,8-diaza[3.2.1]bicyklooktylovou, 3,5-dioxo-l,2,4-triazinylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu (Ci-C4>alkylsulfanylovou, (Ci-C4)alkylsulfonylovou, CC3-C7>cykloalkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, přičemž skupiny naftylová, fenylová, pyridylová, piperidinylová, benzimidazolylová, pyriraidylová, thienylová, benzothíazolylová, pyrrolylová, tetrahydrochinolylová, tetrahydroisochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridylsulf anylová, furanylová, thiofenoxyskupina, anilinoskupina a fenoxyskupina ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty na sobě • ···· ·· 4 44 · *4 4 4 4 44 4 · 4
444 4 4 4 4 4 4 *
44·· 44*4 44··
4444 4 4 · nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-Cjlalkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci -C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru a skupina imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-Ca >alkylovou, (Ci-C-O alky lovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci -C<s jalkoxy skupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu (C1-C4)alkylovou, skupina pyrrolidinylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, hydroxy(Ci-Cg)alkýlovou, (Ci-C4>alkoxyCCi-C<i )alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-OOalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina piperazinylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu (Ci-C4)alkoxy C Ci-C<a > alky lovou, hydroxy (Ci -C3 >al kýlovou, feny lovou, pyridylovou, (C0-C4Jalkylsulfamoylovou, (Ci“C4)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C<i>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina triazolylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována skupinou hydroxylovou, atomem halogenu, skupinou hydroxy(Ci-C-iíalkylovou, (Ci-C^JalkoxyCCi-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4jalkoxysku44 • 444· ·· 4
4 4 4 • · · 4 4 · · · 4
4 pinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina tetrazolylová ve významu symbolu R11, R12 , R13 a R14 je popřípadě substituována skupinou hydroxy (. C2 -C3 )a lky lovou, nebo (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru a skupiny fenylová a pyridylová jsou popřípadě substituovány na piperazinu ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 skupinou hydroxylovou, atomem halogenu, skupinou hydroxy ( Ci -C4 > a 1 ky 1 ovou, ( Ci -C4 ) a 1 koxy ( Ci -C4 > a 1 ky 1 ovou, (Ci-C^jalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, nebo
R11 a R12 spolu dohromady s přilehlými atomy uhlíku znamenají skupinu -CH2 0C(CH3 >2 0CH2- nebo -0-(CH2>P-0- a R13 a R14 znamenají jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4>alkylovou, p 1,2 nebo 3
R15 a R16 jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu (Ci-C4)alkýlovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo R15 a R16 jednotlivě, přičemž zmaneá R15 atom vodíku a R16 skupinu (C3-Ce^cykloalkylovou, hydroxy(Ci-C3jalkylovou, fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, furanylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, benzothiazolylovou nebo benzoxazolylovou, nebo R15 a R16 spolu dohromady skupinu (C.3-Ce ) a lky lenovou,
G3 , G4 a G5 jednotlivě atom vodíku, r 0,
R18 atom vodíku, skupinu (Ci-C4laikylovou, (Ci~C4>alkoxykarbony lovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4)alkylovou, hydroxy(Ci-C4^alky lovou nebo fenylovou popřípadě na sobě nezávisle substi13 ··«· ·* 9 ·· ·
9 9 99 9 9 9
191 1 · * · · · · • 9 1 9 · 9 · 111·
19 111
111 11 111 11 · tuovanou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-GOalkylovou, <Ci-COalkoxyCCi-C^lalkylovou, <Ci-C4laikylovou nebo <Ci-C4Ialkoxyskupinu, přičemž <Ci-C4laikylová skupina ve významu R18 a <Ci-C4lalkoxyskupina ve významu R18 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až pěti atomy fluoru a
R19 a R2° ne sobě nezávisle skupinu CC1-C4laikylovou, nebo
G3 , G4 a G5 jednotlivě atom vodíku, r 1,
R18 atom vodíku, skupinu (Ci-C4laikylovou, <Ci-C4lalkoxykarbonylovou, <Ci-C4IalkoxyCCi-G4laikylovou, hydroxyCCi-C4laiky lovou nebo fenylovou popřípadě na sobě nezávisle substituovanou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C^lalkýlovou, <Ci-C4lalkoxyCCi-C4lalkylovou, <Ci-C4lalkylovou nebo <Ci-C4lalkoxyskupinu, přičemž CCi-C4laikylová skupina ve významu R18 a <Ci-C4lalkoxyskupina ve významu R18 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až pěti atomy f1uoru a
R19 a R2° ne sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu <Ci-C4la1ky1ovou, nebo
G3 a G4 spolu dohromady skupinu CCi-C3laikylenovou, r 0 nebo 1 a R18, R19, R2° a G5 atom vodíku, nebo
G4 a Gs spolu dohromady skupinu <Ci-C3laikylenovou, r 0 nebo 1 a R18, R19, R2° a G3 atom vodíku,
R17 skupinu S02NR21R22, C0NR21R22, <Ci-Celalkoxykarbonylovou
| • | 9 9 99 | 99 | |
| « « | 9 | 9 | 9 |
| ♦ | 999 | 9 | 9 |
| • | 9 | 9 9 | 9 |
| • | • | 9 | 9 99 |
(Ci-Ce)alkylkarbonylovou, Ar2-karbonylovou, (Ci-Ce>alkylsulfonylovou, (Ci-Cejalkylsulfinylovou, Ar2-sulfonylovou, Ar2-sulfinylovou nebo (Ci-C6)alkýlovou,
R21 a R22 jednotlivě a na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu (Ci-Ce)alkylovou, (Ca-O? )cykloalkýlovou, Ar2-(Co~C4)alkylénylovou nebo R21 a R22 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfo1 iny1ovou, azepinylovou, azabicykΙοί 3.2.21 nonany lovou, azabicyklo[2.2.11heptylovou, 6,7-dihydro-5H-dibenzole,elazepinylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou nebo 5,6,7,8-tetrahydropyridoC4,3-d]pyrimidylovou, přičemž skupina azetidinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkýlovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4)alkýlovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny pyrrolidinylová, piper i diny lová a azepinylová ve významu R21 a R22 jsou popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxy(Ci-C4)alkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4)alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4íalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxy(C1-C4)alkylovou, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (C1-C4Jalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina piperazinylová ve významu R21 a R22 Je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými • φ φφφφ φ φ φ··· φ φ φφ ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, pyridylovou, CCi-C4>alkoxykarbonylovou a <Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-dlpyrimidylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C^íalkylovou, íCi-C-a)alkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C^)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C«a)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,elazepinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxyíCi-COa lky lovou, (Ci-OpalkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny pyrimidylová, pyridylová a fenylová jsou popřípadě substituovány na skupině piperazinově ve významu R21 a R22 až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-Ca >alkylovou, CCi-Ca>alkoxyCCi-Caialkylovou, <Ci-CaJalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
Ar2 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1, přičemž skupina Ar2 je popřípadě na sobě nezávisle substituovaná substituenty uvedenými pro Ar a Ar1,
R23 skupinu CONR25R2S nebo SO2 R2 5 R2 6 , kde znamená R25 atom vodíku, skupinuCCi-C4>alkylovou nebo Ar3-(Co-Ca)alkylenylovou a R26 skupinu Ar3-CCo-C«a)alkylenylovou, za podmínky, že v případě, kdy Ar3 znamená skupinu fenylovou, naftylo16 ···« vou nebo bifenylovou, nemůže R23 znamenat skupinu
C0NR25R26 , kde znamená R25 atom vodíku, nebo Ar3 a R26 znamená Ar3,
R24 atom vodíku, skupinu CCi -C4 )al kýlovou, CCi -CLj^alkoxykarbonylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, hydroxyCCi-C^>alkylovou nebo fenylovou. které jsou na sobé nezávisle substituovány až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4} alkyl ovou, CCi -C4>alkoxyCCi -C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C^jalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
Ar3 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1,
R27 atom vodíku nebo skupinu CC-i-C4>alkylovou,
R28 a R29 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4laikylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi -C4>al koxyskup i nu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, furanylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskup i nu, skup i nu SO2 NR3 °R31 , COUR3 °R31 nebo NR3 °R31 , přičemž skupiny thienylová, pyrimidylová, furanylová, thiazolyl ová, oxazolylová ve významu R28 a R29 jsou popřípadě substituované na sobě nezávisle až dvěma substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCC1-C4laikylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; skupiny fenylová, pyridylová, fenoxyskupina, thiofenoxyskupina ve vý17 ·«·· ·· » ·· · • « » ·· 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9999
9 9 9 9 9 9
999 99 999 99 9 známu R28 a R29 isou popřípadě substituované na sobě nezávisle až třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4)alkylovou, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pět i atomy f1uoru;
R3° a R31 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu (Ci-C4>alkylovou, (C3-Cy>cykloalkýlovou nebo fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná až třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkýlovou, (Ci-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskuplnou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo R3° a R31 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány skupinu indol inylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou, přičemž skupiny pyrro1 idiny1ová a piperidinylová ve významu R3° a R31 jsou popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-C4)alkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny indolinylová a piperaziny1ová ve významu R3° a R31 jsou popřípadě substituované až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4>alkýlovou, <Ci-C4>alkoxykarbonylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu R3° a R31 je popřípadě substituovaná až • ···· ·* • 4 · 4 · • 444 · 4 • 4 4 · · • · 4 4
44 44 4 44
4 • · · • 4 · 4
4 · 4444 • 4 · • 4 4 dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxyCCi-C4laikylovou, (Ci-C4)alkoxy<Ci-C4)alkýlovou, (Ci-C^lalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
A atom dusíku popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo skupinou (Ci-C4lalkylovou a B skupinu karbonylovou, nebo A skupinu karbonylovou a B atom dusíku popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo skupinou (C1-C4lalkylovou,
R32 atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4lalkylovou,
R33 skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, benzylovou, chinolylovou, isochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxanlylovou, benzothlazolylovou, benzoxazolylovou, benzofuranylovou nebo benzothienylovou, přičemž tyto skupiny fenylová, pyridylová, pyrimidylová, thiazolylová, oxazolylová, benzylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxanlylová, benzothiazolylová, benzoxazolylová, benzofuranylová nebo benzothienylová ve významu symbolu R33 jsou popřípadě substituovány až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, fenoxyskupinu, skupinu NR34R3S, atomem halogenu, skupinu hydroxylovou, hydroxyCCi-C4>alkylovou, (Ci-C4)alkoxyCCi-C4>alkylovou, (Ci-C4lalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
R34 a R35 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu CCi-C4>alkylovou, fenylovou nebo fenylsulfonylovou, přičemž skupina fenylová a fenylsulfonylová ve významu R34 a R35 jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru • φφφφ ·» φφ φ φ · φ φφφ φ · • φ φ φ φ • φφφ φφφ φφφ φφ φ φφ φ φφ φφφ φ φ φ · φ φφφ φ φφφφ φ φφφ φφφ φφ φ nebo (Ci-C^lalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
D skupinu CO, CHOH nebo CHa,
E atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,
R36 a R37 jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, (Ci-C6laikylaminoskupinu, di(Ci-Celalkylaminoskupinu, skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, (Ci-C^lalkoxy(Ci-C-i)alkylovou, hydroxy(C1-C4laikylovou, Ar4, (Ci-C4lalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
R38 , R39 a R40 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C41 a 1 ky 1 ovou,
Ať4 skupinu fenylovou, furanylovou, thienyiovoú, pyridylovou, pyrimidylovou, pyraziny1ovou nebo pyridazinylovou, přičemž je skupina Ar4 popřípadě substituovaná až třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-C^lalkoxyíCi-C^lalkylovou, atom hlogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4laikylovou, (Ci-C4laikylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo
R36 a R37 spolu dohromady s přilehlými atomy uhlíku skupinu -0-(CH2 H-0-, t 1,2 nebo 3,
Y skupinu (C2-Celaikylenovou,
R44, R45, R46 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4>alkylovou, m a n na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3 za podmínky, že suma m a n je 2, 3 nebo 4, k 0,1,2,3 nebo 4,
Y1 kovalentní vazbu, skupinu karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovou,
R43 skupinu (€3-C7)cykloalkýlovou, Ar5-CCo-C4)alkylénylovou, NR47R48 nebo (Ci-C4)alkylovou popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru za podmínky, že v případě, kdy Y1 znamená kovalentní vazbu nebo skupinu oxykarbonylovou, pak R43 neznamená skupinu NR47R48,
R47 a R48 jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ar5, <Ci-C6>alkýlovou a Ar5(Co-C4>alkylénylovou nebo
R47 a R48 spolu dohromady s atomem dusíku, na který Jsou vázány vytvářejí skupinu azetidinylovou, pyrřolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, azepinylovou, azabicykloE3.2-2]nonanylovou, azabicykloE2.2.13heptylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou, 6,7-dihydro5H-dibenzoEc,e]azepinylovou, nebo 5,6,7,8-tetrahydropyridoE4,3-dlpyrimidylovou, přičemž skupina azetidinylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle jednou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxy lovou, am i nos kup i nu, skupinu hydroxy (Ci-C<a >al kýlovou, (Ci-C4>alkoxyCCi-C4)alkylovou, (Ci -ELaůalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny pyrrolidinylová, piperidinylová a azepinylová ve významu R47 a R48 jsou popřípadě substituované až dvěma substi- 21 tuenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnulícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-CO alky lovou, CCi -COalkoxy (Ci -COalkylovou, (Ci-COalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-COalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkoxy<Ci-C4>alkylovou, <Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo <Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluorů, skupina piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-dlpyriraidylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxy<Ci-C4)alkylovou, CCi-C4>alkýlovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,elazepinylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxy<Ci-C4)alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4jalkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až pěti atomy f1uoru,
Ar5 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1,
Ar5 je popřípadě substituována substituenty uvedenými shora pro skupinu Ar a Ar1,
R42 a R42a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu CC3-Cy)cyk
* · · · · 9 9999 • · · · · · ·· · · · ·· · loalkylovou, Ar6-CCo-Cs)alkylénylovou, Ar6 CC2 -Czpalkeny1ovou, Ar6-karbony1ovou nebo CCi-C4lalkylovou popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru,
Ar6 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1,
Ar6 je popřípadě substituována substituenty uvedenými shora pro skupinu Ax' a Ar1 a
R41 a R41a na sobe nezávisle atom vodíku nebo skupinu CCi—Co lalkylovou, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.
Výhodnějšími SDI pro směsi podle vynálezu, pro farmaceutické prostředky, pro způsoby a pro kity podle vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená
R1 skupinu -CCOH)R4R5, kde znamená R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou,
R2 atom vodíku,
R3 skupinu obecného vzorce
přičemž skupina R3 je substituovaná skupinou R6, R7 nebo R8 ,
G, G1 a G2 na sobě nezávisle atom vodíku a
R6 atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4)alkylovou,
R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4)alkylovou, nebo
G a G1 spolu dohromady skupinu (Ci-C3)alkylenovou a R6 , R7 , R8 a G3 vždy atom vodíku, nebo
G1 a G2 spolu dohromady skupinu (Ci-C3)alkylenovou a R6, R7, R8 a G vždy atom vodíku, q 0 nebo 1,
X kovalentní vazbu, skupinu oxykarbony1ovou, vinyleny1karbony lovou, oxy(Ci-C4)alkylenylkarbonylovou, thio<Ci-C4>alkylény1karbonylovou nebo vinylenylsulfonylovou, skupiny vinylenylsulf ony lová a vinyleny1karbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle na jednom nebo na dvou vinylenylových uhlících substituovány skupinou CC1-G4^alky lovou, benzylovou nebo Ar, skupiny oxyCCi-C4>alky1enylkarbonylová a thioCCi-C4>alkylénylkarbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle substituovány až dvěma skupinami (Ci-C4>alkylovými, benzylovými nebo Ar,
R9 skupinu (C3-C7)cykloalkýlovou, Ar1(Co-C4)alkylénylovou nebo (Ci-Cs)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,
Ar1 skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, pyriraidylovou, pyrazinylovou, pyridazinylovou, triazinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinoxalylovou, ftalazinylovou, cinnolinylovou, naftyridinylovou, pteridinylovou, pyrazinopyrazinylovou, pyrazinopyridazinylovou, • · · · · » ···· • · · · · · · ····· pyrimidopyridazinylovou, pyrimidopyrimidylovou, pyridopyrimidylovou, pyridopyrazinylovou, pyridopyridazinylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxazoly lovou, t-hiazoly lovou, pyrazoly lovou, isoxazoly lovou, isothiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou, benzisothiazolylovou, pyrrolopyridylovou, furopyridylovou, thienopyridylovou, imidazolopyridylovou, oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou, pyrazolopyridylovou, isoxazolopyridylovou, isothiazolopyridylovou, pyrrolopyrimidylovou, furopyrimidylovou, thienopyriraidylovou, imidazolopyrimidylovou, oxazolopyrimidylovou, thiazolopyrimidylovou, pyrazolopyrimidylovou, isoxazolopyrimidylovou, isothiazolopyrimidylovou, pyrrolopyrazinylovou, furopyrazíny; lovou, thienopyrazinylovou, imidazolopyrazinylovou, oxazolopyrazinylovou, thiazolopyrazinylovou, pyrazolopyrazlnylovou, isoxazolopyrazinylovou, isothiazolopyrazinylovou, pyrrolopyridazinylovou, furopyridazinylovou, thíenopyridazinylovou, imidazolopyridazinylovou, oxazolopyridazinylovou, thiazolopyridazinylovou, pyrazolopyridazinylovou, isoxazolopyridazinylovou nebo isothiazolopyridazinylovou, přičemž
Ar1 je popřípadě substituována, jak je shora uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce I, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.
Ještě výhodnějšími SDI pro směsi podle vynálezu, pro farmaceutické prostředky, pro způsoby a pro kity podle vynálezu jsou sloučeniny podle předchozího odstavce obecného vzorce I, kde znamená
X kovalentní vazbu, skupinu oxykarbonylovou nebo vinylenylkarbonylovou, popřípadě substituovanou na jednom nebo na dvou vinylenylových uhlících skupinou (Ci-C4)alkylovou, benzylovou nebo Ar,
R9 skupinu Ar1(Co-C3)alkylénylovou
Ar1 skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, triazinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinoxalylovou, furanylovou, thienylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothieny1ovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, furopyridylovou, oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou, thienopyridylovou, furopyrimidylovou, thienopyrimidylovou, oxazolopyrimidylovou nebo thiazolopyrimidylovou, přičemž
Ar1 je popřípadě substituována, jak je shora uvedeno pro sloučeninu obecného vzorce I, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.
Ještě výhodnějšími SDI pro směsi podle vynálezu, pro farmaceutické prostředky, pro způsoby a pro kity podle vynálezu jsou sloučeniny podle předchozího odstavce obecného vzorce I, kde znamená
R2 atom vodíku,
R4 atom vodíku nebo skupinu methylovou,
R5 nebo skupinu methylovou,
G, G1 a G2 na sobě nezávisle atom vodíku a
R6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou,
R8 atom vodíku •jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.
Především jsou výhodné SDI pro směsi podle vynálezu, pro farmaceutické prostředky, pro způsoby a pro kity podle vynálezu následující sloučeniny:
lR-(4-fl’ -[2-ClR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y13-[4,4’3 bipiperidinyl-l-yl>pyrimidin-2-yl)ethanol, furo[3,2-clpyridin-2-yl)-<4-[2-ClR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllmethanon, (4-chlorfuro[3,2-c]pyridin-2-yl)-í4-[2-(lR-hydroxyethy1)pyri midin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllmethanon, <4·^· [2- ( lR-hydroxyethy 1 )pyr imidin-4-y 11 -3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>-(4-pyrrolidin-l-ylfuro[3,2-c3 pyridin-2-yljmethanon, <4-[2-(lR-hydroxyethyljpyriraidin-4-y13-3R,5S-dimethylpiperazin- 1-yl > -(4-morfolin-4-ylfuro[3,2-clpyridin-2-y1jmethanon, <4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethy1piperazin- l-yl>-imidazoC1,2-a3 pyridin-2-yl)methanon, furo[3,2-clpyridin-2-yl-<4-[2-C!R-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl>methanon, pyridin-3-y1ester 4-[2-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny,
2-methy1pyr i d i n-3-y1ester 4- [2-ClR-hydroxyethy1)pyrim i d i n-4-yl3-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny,
5- chlorpyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny,
6- methylpyrIdin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyriraidin-4-yl3-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylově kyseliny, (E)-l-(4-C2-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-yll-2R,6S-dimethylpiperaz i n-l-y1>-3-th i ofen-2-y1propenon,
• · *99 lR-í4-l4~<4f6-dimethylpyrimidin~2-y'í'>-3Rr5S~disiethylpipera~ zin-l-yl3pyrimidin-2-yllethanol,
IR-<4-[4-(4-raethoxymethy1-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-y1>ethanol,
IR-<4-[4- (4-hydroxymet.hy 1-6-methy lpyr Imid i n-2-yl ) -3R, 5S-dimethy1piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yllethanol,
IR-(4-í3R,5S-dimethy1-4-12-(4-methylpiperazin-l-yljpyriraidin-4-yl3piperazin-l-yllpyrimidin-2-yl)ethanol, lR-(4-(4-12-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimldin-4-yl3-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-ylMethanol,
IR-(4-Í3R,5S-dimethy1-4-12-(4-methy1imidazol-1-yllpyrImidin-4-yl3 piperazin-l-y1Jpyrimidin-2-yl>ethanol, lR-(4-(3R,5S-dimethyl-4-12-(2-methyliraidazol~l-yl)pyrimidin-4-yl3 piperazin-l-yllpyrimidin-2-yl)ethanol, lR-(4-(4-12-(2,4-dimethy1imidazol-1-yl)pyrimidin-4-y11-3R,5S-d imethylpi peraz i η-1-y11pyr im i d i n-2-y1)ethano1,
IR-(4-(4-12-(4-isopropylpiperazin-l-yl>pyrímidin-4-yl3-3R.5S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-y1Methanol, lR-(4-(3R,5S-dimethy1-4-14-methyl-6-(4-methylpiperazin-l-yl)-11,3,53 t.riazin-2-yl3 piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl >ethanol,
IR-(4-(4-(4-methoxy-6-methyl11,3,53 triazin-2-yl>-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yl)ethanol,
IR-(4-(4-(4,6-dimethoxy!1,3,53 triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-ylJpyrimidin-2-yljethanol,
IR-(4-<4-(4-ethoxy-6-methy111,3,53 triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-yl)ethanol,
IR-(4-(4-(4-isopropoxy-6-methyl11,3,53 triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-y Upyrimidin-2-yl )ethanol,
1R-Í4-13R,5S-dimethy1-4-(4-fenyl11,3,53 triazin-2-y1)piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-14-(4-hydroxyraethyl-6-methoxy11,3,53 triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidln-2-yllethanol, lR-(4-14-(4-isopropoxy-6-methoxy11,3,53 triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrlmidin-2-y1lethanol,
IR-<4-14-(4-isopropyl11,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S28 ·»·· ·· · ·· · • · · · · ··· • · · · · v · · · · • · · · · ·· ·····
-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-[4-(4-ethyl-6-methoxyE1,3,53 triazin-2-y1)-3R,5S-dimet-hy lpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl>ethanoi,
1R-Í4-E4-C4,6-dimethy1pyrimidin-2-yl)-2.R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-E4-(4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl5-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol,
1R-Í4-E2R,6S-dimethyl-4-(4-[1,2,43 triazol-l-ylpyrimidin-2-yl)piperazin-l-y13 pyrimidin-2-ylJethanol, lR-(4-E4-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yllethanol,
IR-(4-Í4-E2-(lR-hydroxyethy 1 >pyrimidin-4-yl >-2R, 6S-dimethylpi perazin-l-yl]pyrimidin-2-y11ethanoi, lR-(4-E4-(2-hydroxymethy1 -6-methylpyrimidin-4-yl )-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yl>ethanol,
1R-C4-Í4-E 2-(lS-hydroxyethy1>pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpi perazin-l-yl]pyrimidin-2-yl3ethanol, lS-(4-<4-[2-ClR-hydroxyethyl>pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yllethanol, l-(4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-y1)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-y11pyrimidin-2-y1)ethanon, lRS-(4-(4-E2-(lRS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrxmidin-2-yllethanol, (4-(4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y1)-3R.5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidiπ-2-y1>ethanon,
1R-Í.4-E 2R, 6S-dimethyl-4-(2-raorf ol in-4-ylpyrimidin-4-y1 )piperazin-l-y13 pyrimidin-2-y1>ethanoi,
1R-Í4-E2R,6S-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-l-y1)pyrimidin-4-y1]piperazin-l-yllpyrimidin-2-yl)ethanol, lR-(4-C2R,6S-dimethyl-4-(2-[l,2,43 triazol-l-ylpyrimidin-4-y1)p i peraz i η-1-y13 pyr im i din-2-yllethano1,
IR-(4-(4-E2-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-y13-2R,6S-dimethylpi perazin-l-yl>pyrimidxn-2-ylMethanol, lR-(4-(4-E2-(4-ethylpiperazin-l-y1)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yl>ethanoi,
4 4 ·4 4 4 444
4* 4 4 44 44444
4 4 4 4 4 4
444 44 444 44 4
1R-<4~(2R, 6S-dimethyl-4-r2-C4-methyl imidazol-1-yl )pyrimidin-4-y13 piperazin-l-yllpyrimidin-2-y1Methanol, lR-(4-í4-[2-(2,4-dimethyl imidazol-l-yl)pyrimidin-4-yll-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-y1lethanol,
1R-Í4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-morfolin-4-y1[1,3,51triazin-2-yl)piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-y1lethanol,
IR-<4-E4-(4-methoxy-6-methy1[1,3,51triazin-2-y1>-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol,
IR-<4-[4-<4,6-dimethoxy[1,3,53triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y11pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-<4-[2R,6S-dimethyl-4-C4-fenyl[1,3,53triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1lethanol,
IR-<4-[4-(4-hydroxymethy1-6-methy1pyr im i di n-2-y1)-3S-methy1piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-y1>ethanol, lR-(4-[4-(2-hydroxymethy1pyr i m i d i n-4-y1)-3S-methy1piperazin-l-y13 pyrimidin-2-yllethanol, lR-<4-[4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[5,4-b3 pyridin-2-ylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-[4-(3S-methyl-4-oxazolo[4,5-blpyridin-2-ylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-y13ethanol, lR-[4-(3S-methyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl3 ethanol,
IR-<4-[4-(4,6-dimethy1[1,3,51triazin-2-y1)-3R,5S-dimethy1piperazin-l-y11pyrimidin-2-yl>ethanol,
1R-Í4-E3R,5S-dimethy1-4-(4-methyl-6-fenyl[1,3,51triazin-2-yl>piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-í4-[4-(4-cyklopropy1C1,3,53 triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylΡiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl}ethanol, lR-<4-[4-(4-eyklopropy1[1,3,53 triazin-2-yl9-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yllethanol,
1R-Í4-C4-(4,6-dimethy1[1,3,53 triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl}ethanol,
IR-<4-[4-(4-hydroxymethyl-6-feny1[1,3,53 triazin-2-y1)-2R,6S·· 0 · • · 0 • 0 ·
0 0
0 0 0 • 0 · · 0 · 0 d i me thylpi perazi η-1-y11pyrimi d i n-2-y1)ethano1,
1R-Í4-14- C4-met.hoxy-6-methoxymet.hylt 1,3,53 triazin-2-y 1 )-2R,6Sdimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yl)ethanol,
1R-C4-C 2R,6S-dimethyl-4-C4-methyl[1,3,53 triazin-2-yl)piperazin-l-yl3 pyrimídin-2-y1Jethanol, l-<4-[4-C2-acetylpyrimidin-4-yl)-2Rx,6Sx-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-ylJethanon,
1-C4-Í4-[2-CIR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-y13-2R,6S-dimethylp i peraz i η-1-y13 pyrimi d i n-2-y1> ethanon, lR-í4-[4-C4-methoxymethy1-6-fenyl[1,3,53triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl)ethanol, (4-<4-[2-CIR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-y13-2R,5S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidxn-2-y1>ethanol, lS-(4-{4-[2-ClR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y13-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yl)ethanol a jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich prodrog.
Zvláště obzvláště výhodnými SDI pro směsi podle vynálezu, pro farmaceutické prostředky, pro způsoby a pro kity podle vynálezu následující sloučeniny:
1R-C4-14-C2,6-dimethylpyrimidin-4-y1)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yDethanol, lR-C4-C4-£2-ClR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-dimethy1p i peraz i η-1-y11pyr i m i d i n-2-y1> ethano1,
IR-<4-[4-C 2-hydroxymethy1-6-methy1pyr ímid i n-4-y1)-2R,6S-d imethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1>ethanol,
1R-C4-C4-E2-ClS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yl>ethanon,
1S-(4-(4-[2-CIR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-y13-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl)ethanon, l-í4-£4-C2-acetylpyrimidin-4-y1)-2R,6S-dimethylpiperazin-1-y 13 pyrimidin-2-yDethanon, ·
0000 00 0 0 0 0 000 0 00 • 000 0 0 0 0 0 0 0
000 0 0 00 00000
0000 000 000000 00 000 00 0 lRS-C4-€4-[2-C1RS-hydroxyethyl}pyrimidin-4-yl>-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol, (4-{4-[2-ClR-hydroxyethyl )pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-yllethanol, lR-<4-[2R,6S-dimethy1-4-(2-morfolin-4-ylpyriraidin-4-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-[2R,6S-dimethy1-4-E2-(4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl>pyrimidin-2-yl)ethanol,
1R-Í4-E2R,6S-diraethy1-4-(2-[1,2,4]triazol-l-ylpyriraidin-4-yl1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1>ethanol, lR-(4-(4-[2-(lR-hydroxyethyl>pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-C4-<4-[2-C4-ethy1piperazin-l-yllpyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-ylJpyriraidin-2-yllethanol, lR-(4-<2R,6S-dimethy1-4-[2-(4-methy1imidazol-1-yl)pyrimidin-4-yl] piperazin-l-yllpyrimidin-2-yl)ethanol, lR-(4-[4-(4-cyklopropyl [1,3,5] tri.azin-2-yl>-2R,6S-dimethylpiperazin-l-ylJpyrimidin-2-yllethanol,
IR-<4-[4-(4,6-dimethy1[1,3,5]triazin-2-y1>-2R,6S-diroethylpiperazín-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol,
1R-Í4- [4-(4-hydroxymethyl-6-.feny 1 [ 1,3,5] triazin-2-y 11-2R.6S-d imethy1p i peraz i η-1-y1]pyr im i d i n-2-y1> ethano1, lR-<4-[4-(4-methoxy-6-methoxymethy1[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yl)ethanol,
1R-Í4-[2R,6S-dimethy1-4-(4-methy1[1,3,5]triazin-2-ylIpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-yl)ethanol, lR-(4-<4-E2-(2,4-dimethylimidazol-1-y1)pyrimidin-4-y1]-2R,6S-d i methy lpi peraz i η -1 -y 13· pyrim i d i n-2-y1> ethano 1 a jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich prodrog.
Jakožto výhodné agonisty GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v křtech podle vynálezu se uvádějí muscimol, progabid, riluzol, baclofen, ga- 32 bapentin (NeurontinR), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gábitri1R1·, lamotrigin (LamictalR), pregabalin, fenytoin (Dilantin®), karbamazepin (Tegretol®), topiramat (Topamax®), jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených agonistfl GABA a jejich prodrogy.
Výhodnějšími agonisty GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu jsou gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli agonistfl GABA a uvedených prodrog.
Obzvláště výhodnými agonisty GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu je pregabalin nebo jeho prodroga.
Jiným výhodným agonistem GABA pro použití ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu je gabapentin (Neurotin®) a jeho prodroga nebo frmaceuticky přijatelná sůl gabapentinu nebo prodrogy.
Vynález blíže objasňuje naásledující podrobný popisSměsi podle vynálezu zahrnují dvě aktivní složky: agonist GABA, jeho prodrogu a farmaceuticky přijatelnou sůl agonistu
GABA a SDI, jeho prodrogu nebo SDI nebo jeho prodrogu. Směsi farmaceuticky přijatelnou sůl podle vynálezu obsahují také farmaceuticky přijatelné pojivo, nosič nebo ředidlo.
První složkou směsí podle vynálezu je prodroga nebo farmaceuticky přijatelná sůl jeho prodrogy. Označení GABA” je zde vždy -aminomáselnou kyselinu.
agonist GABA, jeho agonistu GABA nebo použito pro gamaJako vhodné agonisty GABA se uvádějí muscimol, progabid • · · · ·· 9
9
999
9
9 9
9999 riluzol, baclofen, gabapentin (Neurontin8), vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin (Gabitril8), lamotrigin (Lamictal8), pregabalin, fenytoin (Dilantin8), carbamazepin (Tegretol8), topiramat (Topamax8) a analogy, deriváty, prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových agonistů GABA. Pracovníkům v obóru je zřejmé, že se podle vynálezu mohou používat také jiné agonisty GABA ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitěch podle vynálezu.
Struktury výhodných agonistů GABA jsou uvedeny v následujím schéma I.
carbamazapim
·· · • · · • · · · • · · ···· • · 9 ·
Agonisty GABA pro účely vynálezu se připravují způsoby dobře známými pracovníkům v oboru. Takové agonisty GABA, které se mohou používat ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu a způsoby přípravy agonistů GABA, jsou popsány v patentové literatuře (například americké patentové spisy číslo US 3 242190 (zejména muscimol), US 4 094992 (zejména progabide), US 4370338 (zejména riluzol), US 3 471548 (zejména baclofen), US 4 024175 (zejména gabapentin), US 3 960927 (zejména vigabatrin), US 5 010090 (zejména tiagabin), US 4 602017 (zejména lamotrigin), US 6 028214 (zejména pregabalin), US 2 409754 (zejména fenytoin), US 4 513006 (zejména topiramat). Způsob přípravy kyseliny valprové popsal Carraz a kol. (Therapie 20, str. 419, 1965).
Ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu se může použít jako účinné látky jakéhokoliv SDI. Sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce A se mohou připravit způsobem popsaným v americkém patentovém spise číslo US 5 728704 a/nebo US 5 866578Sloučeniny SDI obecného vzorce I podle vynálezu se mohou připravoat způsoby známými pracovníkům v oboru. Způsob přípravy SDI obecného vzorce I podle vynálezu je popsán ve světovém patentovém spise číslo W0 00/59510.
Určité agonisty GABA a SDI, použité ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu obsahují buď volnou karboxylovou skupinu nebo volnou aminoskupinu jako součást chemické struktury. Vynález tak zahrnuje farmaceuticky přijatelné soli těchto karboxylových kyselin nebo aminoskupin. Výraz farmaceuticky přijatelné solí” zahrnuje jak farmaceuticky přijatelné adiční soli, tak farmaceuticky přijatelné kationtové soli. Výraz farmaceuticky přijatelné kationtové soli zahrnuje příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, takové soli, jako jsou soli alkalických kovů (například sodíku ···»· ·· · ·* · ·♦· ♦ · ·· · · · • · ·· · 1 « ···· • ··· * · · « · »··· • 119 4 19 1
119 991 11 199 11 » a draslíku), soli kovů alkalických zemin (například vápníku nebo hořčíku), soli hliníku, amoniové soli a soli s organickými aminy, jako je benzathin (N,N -dibenzylethylendiamin), cholin, diethanolamin, ethylendiamin, meglumin (N-raethylglukamin), benethamin (N-benzylfenethylamin), diethylamin, piperazin, tromethamin (2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiol) a prokain. Výraz adiční soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami zahrnuje příkladně, tedy bez záměru na jakémkoliv omezení, takové soli, jako jsou hydrochloridové, hydrobromidové, sulfátové, hydrogensulfátové, fosfátové, hydrogenfosfátové. dihydrogenfosfátové, acetátové, sukcinátové, citrátové, methansulf onátové (mesylátové) a p-toluensulfonátové (tosylátové) sol i Farmaceuticky přijatelné kationtové soli agonistů GABA a SDI obsahujících volné karboxylové skupiny se připravují snadno reakcí volné kyseliny agonistů GABA a SDI se vhodnou zásadou, obvykle s jedním ekvivalentem zásady v korozpouštědle. Typickými zásadami jsou hydroxid sodný, methoxid sodný, ethoxid sodný, hydrid sodný, methoxid draselný, hydroxid hořečnatý, hydroxid vápenatý, benzathin, cholin, diethanolamin, piperazin a tromethamin. Sůl se izoluje odpařením k suchu nebo přísadou nerozpouštědla. V mnoha případech se soli připravují míšením roztoku kyseliny s různými roztoky soli kationtů (například ethylhexanoát sodný nebo draselný, oleát hořečnatý), za použití xOzpouštědel (například ethylacetátu), z nichž se kationtová sůl vysráží, nebo se může jinak izolovat odpařením a/nebo přidáním nerozpouštědla.
Farmaceuticky přijatelné kationtové soli agonistů GABA a SDI obsahujících volné aminoskupiny se mohou snadno připravovat reakcí formy volné zásady agonistů GABA nebo SDI s vhodnou kyselinou. Jde-li o sůl monobazické kyseliny (například hydrochlorid, hydrobromid, p-toluensulfonát, octan), hydrogenové formy dibazické kyseliny (například hydrogensulfát,
9999
9 · • 999 · • 9 9 9 φ · ·
9·· ·· · 99
99 9 •99 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 999
9 9 9 9
999 99 9 sukcinát), nebo dihydrogenové formy tribazické kyseliny (například dihydrogenfosfát, citrát), použije se alespoň jednoho molekvivalentu a obvykle molárního přebytku kyseliny. Jsou-li však žádoucí soli, jako je sulfát, hemisukcinát, hydrogenfosfat nebo fosfát, použije se obvykle přesných chemických ekvivalentů. Volné zásady a kyseliny se obvykle uvádějí do vzájemného styku v korozpouštědle, ze kterého se žádaná sůl vysráží, nebo se může jinak izolovat odpařením rozpouštědla a/nebo přísadou nerozpouštědla.
Výraz prodroga znamená sloučeniny, které jsou drogovými prekurzory, které po podání uvolní drogu in vivo cestou některého chemického nebo fyziologického procesu (například se převádí prodroga uvedenín do fyziologické hodnoty pH nebo působením enzymu na žádanou formu drogy). Jak agonisty GABA, tak SDI, použité ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu se mohou připravovat jako prodrogy. Prodrogy se připravují o sobě známými způsoby pracovníkům v oboru. Všechny takové prodrogy směsi, farmaceutické prostředky, způsoby a kity vynález zahrnuje.
Chemikům pracujícím v oboru je také známo, že mohou existovat určité sloučeniny podle vynálezu v tautomerní formě, že může tedy existovat rovnováha mezi dvěma isoraery, které jsou navzájem v rychle se ustavující rovnováze. Známým příkladem tautomerismu je keto-enolový tautomerismus, tedy
Jako příklady sloučenin, které mohou existovat jako tautoraery, se uvádějí hydroxypyridiny, hydroxypyrimidiny a hydroxychinoliny. Další příklady jsou známy pracovníkům v oboru. Všechny tyto tautomery a jejich směsi vynález zahrnuje37
Chemikům pracujícím v oboru je také známo, že mohou existovat v rozsahu vynálezu určité sloučeniny ve formě obojetného iontu, tedy že některé sloučeniny obsahují aminovou část a část karboxylové kyseliny, které mohou v závislosti na hodnotě pH existovat jako volný amin a volná karboxylová kyselina nebo jako obojetný iont, ve kterém je amin protonován k vytvoření amoniového iontu a karboxylová kyselina je deprotónována k vytvoření karboxylátového iontu. Všechny tyto obojetné ionty vynález zahrnuje.
Kromě toho se mohou agonisty GABA, jejich prodrogy a farmaceuticky pčijatelné soli uvedených agonistů GABA a prodrogy, použité ve směsích podle vynálezu, vyskytovat v podobě hydrátů nebo solvátů. Dále SDI, jeho prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli takových SDI a prodrog, použitých ve směsi podle vynálezu, se mohou vyskytovat v podobě hydrátů nebo solvátů. Uvedené hydráty a solváty vynález zahrnuje.
Sorbitoldehydrogenázová ihnibiční aktivita SDI, používaného ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu, se může stanovovat způsoby dobře známými pracovníkům v oborou a zvláště způsobem popsaným ve světovém patentovém spisee TO 00/59510. Rovněž jsou dobře známy způsoby ke zjištování aktivity agonistů GABA ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu a jsou popsány v literatuře (například Jansens de Verebeke P. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982; Loscher V-, Biochem. Pharmacol. 31, str. 837 až 842, 1982; a/nebo Phillips N. a kol., Biochem. Pharmacol. 31, str. 2257 až 2261, 1982).
Uvedené testy, dokládající účinnost SDI a jejich prodrog a farmaceuticky přijatelných adičních solí SDI a příslušných prodrog a agonistů GABA, jejich prodrog a farmaceuticky přijatelných solí agonistů GABA a příslušných prodrog při ošetřová38 • · · ···· ní diabetických komplikací, také umožňují porovnat aktivity sloučenin podle vynálezu navzájem a s aktivitami jiných známých sloučenin. Výsledky těchto porovnání jsou užitečné pro stanovení dávkovačích režimů u savců včetně lidí, při ošetřování takových nemocí.
Účinek farmaceutického px-ostředku obsahujícího agonist GABA a SDI podle vynálezu se může zkoumat použitím jednoho nebo několika publikovaných modelů diabetických komplikací dobře známých v oboru. Farmaceutické prostředky podle vynálezu se obzvláště dobře hodí k prevenci, snižování rozvoje, nebo zvrácení deficitů v nervové funkci, vyskytujících se u pacientů trpících diabetem a jsou proto obzvlášt výhodné při léčení diabetické neuropathie. To se dá prokázat například měřením význaků, jakými jsou rychlost nervového vedení, amplituda nervů, kvantitativní testování sensorfl, testování autonomní funkce, a morfometrických změn (zvláště Diabetologia 35, str. 12 až 18, 1992; a Diabetologia 37, str. 651 až 663, 1994).
SDI, použitý ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitěch podle vynálezu a jeho farmaceuticky přijatelné soli, se obecně podávají v denních dávkách v rozmezí přibližně 0,001 až přibližně 1OO mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince, s výhodou v rozmezí přibližně 0,01 až přibližně 10 mg/kg v jediné dávce nebo v rozdělených dávkách. Jsou možné variace tohoto dávkování, které se vždy řídí stavem ošetřovaného jedince. Ošetřující pracovník v každém případě stanoví vhodnou dávku pro příslušného jedince.
Obecně jsou dávkovaná množství uváděna pro průměrného člověka o hmotnosti v rozmezí přibližně 65 až přibližně 70 kg. Zkušený ošetřující pracovník snadno stanoví dávkovaná množství pro osobu, jejíž hmotnost je mimo rozsah 65 až 70 kg, v závislosti na léčebné minulosti jedince. Uváděné dávky jsou míněny jako denní dávky.
• · · • · · • · · · • · · · · ·
Agonisty GABA, použité ve směsích, ve farmaceutických prostředcích, při způsobech a v kitech podle vynálezu se obecně podávají v denních dávkách v rozmezí přibližně 4 až přibližně 60 mg/kg tělesné hmotnosti ošetřovaného jedince v jediné dávce nebo rozdělených dávkách. Jsou možné variace tohoto dávkování, které se vždy řídí stavem ošetřovaného jedince. 0šetřující pracovník v každém případě stanoví vhodnou dávku pro příslušného jedince. Například pregabalin použitý jakožto agonist GABA podle vynálezu, se dávkuje v denním množství v rozmezí přibližně 300 až přibližně 1200 mg a gabapentin se dávkuje v denním množství v rozmezí přibližně 600 až přibližně 3600 mg.
Pracovníkům v oboru je zřejmé, že podle vynálezu lze použít formy volné zásady nebo formy soli agonistů GABA a SDI. Výpočet dávkovaného množství pro tyto formy volné zásady nebo pro formy solí příslušného agonistů GABA nebo SDI se snadno provede na základě molekulových hmotností použitých sloučenin.
Pro orální podání může mít farmaceutický prostředek formu roztoků, suspenzí, tablet, pilulek, kapslí a prášků. Tablety, obsahující různé excipienty, jako je citrát sodný, uhličitan vápenatý a fosfát vápenatý, se používají spolu s různými desintegranty, jako je škrob a s výhodou bramborový nebo tapiokový škrob a některé komplexní silikáty, spolu s pojivý, jako je polyvinylpyriOlidon, sacharóza, želatina a akácie. K tabletovacím účelům se často velmi dobře hodí přídavně mazadla, jako je stearát horečnatý, natriumlaurylsulfát a mastek. Pevné prostředky podobného typu se také používají jako plnidla do měkkých a tvrdých plněných želatinových kapslí; k výhodným materiálům v této souvislosti patří laktóza nebo mléčný cukr stejně jako polyethylenglykoly s velkou molekulovou hmotnostíJsou-li pro orální podání požadovány vodné suspenze a/nebo elixíry, mohou být sloučeniny podle vynálezu kombinovány s různými sladidly, ochucovacími činidly, barvivý, emulgátory a/ne-
• 4 · 4
4 4 bo suspenzačními činidly, stejně jako s ředidly, jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerin a jejich vhodné směsi.
Směsi podle vynálezu se mohou také podávat ve formě prostředků s řízeným uvolňováním, jako jsou prostředky s pomalým nebo s rychlým uvolňováním. Takové prostředky s řízeným uvolňováním se mohou připravovat způsoby dobře známými pracovníkům v oboru- Způsob podání určí ošetřující lékař nebo jiný pracovník v oboru po vyhodnocení stavu a potřeb ošetřovaného jedince
Směsi podle vynálezu se mohou podávat parenterální cestou. Pro parenterální podání se může použít roztoku v sezamovém nebo v arašídovém oleji nebo ve vodném propylenglykolu, stejně jako se může použít sterilních vodných roztoků odpovídajících solí rozpustných ve vodě. Takové vodné roztoky mohou být popřípadě vhodně pufrovány a tekuté ředidlo se napřed isotonicky upraví postačujícím množstvím solanky nebo glukózy. Takové vodné roztoky se obzvláště dobře hodí pro intravenózní, subkutánní, intramuskulární a intraperitoneální injekce. Všechna sterilní vodná prostředí jsou snadno dostupná standardními způsoby dobře známými pracovníkům v oboru.
Způsoby přípravy různých farmaceutických prostředků s určitým množstvím účinné složky jsou známé nebo jsou popsány v litetratuře známé pracovníkům v oboru Cnapříklad: Remington; The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 19. vydání, 1995}.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat sloučeniny podle vynálezu ve hmotnostním množství v rozmezí 0,1 až 95 s výhodou 1 až 70 V každém případě obsahuje každý prostředek nebo formulace k podávvání sloučeninu podle vynálezu v množství účinném k ošetřování stavu nebo poruchy ošetřovaného jedince.
Obě různé sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat společně, jednotlivě nebo postupně v jakémkoli pořadí nebo v jednom farmaceutickém prostředku, obsahujícím agonist SDI a GABA, jak shora popsáno.
Jelikož se vynález týká ošetřování poruch a/nebo stavů směsemi účinných látek podle vynálezu, které se mohou podávat odděleně, týká se vynález také kombinování jednotlivých farmaceutických prostředů ve formě kitu. Kit obsahuje dva oddělené farmaceutické prostředky: SDI, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl SDI nebo její prodrogy a agonist GABA, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl agonistů GABA nebo jeho prodrogy. Kit tvoří kontejner obsahující oddělené prostředky jako jsou oddělené lékovky nebo oddělený foliový balíček. Kit obsahuje zpravidla pokyny pro podávání jednotlivých složek. Kit je obzvláště výhodný, jsou-li složky podávány s výhodou v různých dávkovačích formách (například orálně nebo parenterálně), nebo se podávají se v různých dávkovačích intervalech nebo když odměřování jednotlivých složek předepíše ošetřující lékařPraktické formy pro směsi podle vynálezu objasňují následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příkladem kitu je blistrový obal. Blistrové obaly jsou dobře známy v obalovém průmyslu a používá se jich v široké míře k balení farmaceutických jednotkových dávkovačích forem (například tablet, kapslí). Blistrové obaly obecně sestávjí z listu poměrně tuhého materiálu, povlečeného fólií s výhodou průhledného plastového materiálu. Během balicího procesu se v plastové fólii udělají důlky. Důlky mají velikost a tvar ····· · · 4 ·· · • · · · » · * · · » • · · · · · · · · · · • ··· · · «· · « · · • · · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· · tablet nebo kapslí určených k balení. Pak se tablety nebo kapsle umístí do důlků a list poměrně tuhého materiálu se vůči plastové fólii utěsní na čele fólie, které je odvrácená od směru, kterým byly důlky vytvořeny. Výsledkem je, že jsou tablety nebo kapsle utěsněny v důlcích mezi plastovou fólií a listem. S výhodou je pevnost listu taková, že tablety nebo kapsle se mohou z blistrového obalu vyjmout ručním tlakem na důlky, čímž se vytvoří v listu otvor v místě důlku. Tableta nebo kapsle se pak z uvedeného otvoru vyjme.
Může být vhodné vyrazit na obalu paměťovou značku, například ve formě číslic vedle tablet nebo kapslí, přičemž čisla odpovídají dnům režimu, podle kterého mají být tablety nebo kapsle takto specifikované polykány. Jinou takovou paměťovou pomůckou je kalednář vytištěný na listu, například jako První týden, pondělí, úterý, středa, čtvrtek atd., Druhý týden, pondělí, úterý, středa, čtvrtek atd. Jiné varianty paměťové pomůcky jsou snadno zřejmé. Denní dávka může být jedna tableta nebo kapsle nebo několik pilulek nebo kapslí, které se mají brát v daný den. Také může denní dávka ARI sestávat z jedné tablety nebo kapsle, zatímco denní dávka agonístů GABA může sestávat z několika tablet nebo kapslí a naopak. Paměťová pomůcka to má vyjadřovat.
Příklad 2
V jiném provední je směs podle vynálezu v patentním pouzdru, určeném k udávání denních dávek jednou za čas k jejich záměrnému použití. S výhodou je pamětní pouzdro opatřeno paměťovou pomůckou, takže dále usnadňuje dodržování režimu podávání. Příkladem takových paměťových pomůcek je mechanický čítač, který zaznamenává počet denních dávek, které byly podány. Jiným příkladem takové paměťové pomůcky je baterií napájená mikročipová paměť spojená s odečtem z tekutých krystalů, nebo zvukový upomínací signál, který například přečte datum ve kte43 • · · · · · • · 99 9999
9 9 99 99 · rém byla vzata poslední denní dávka a/nebo připomene, kdy má být brána další dávka.
Je zřejmé, že vynález není omezen na jednotlivá zde popsaná provední, ale že v rámci vynálezu mohou být provedeny změny a modifikace.
Průmyslová využitelnost
Složení směsi pro farmaceutické prostředky vhodné k ošetřování savců zvláště lidí, trpících komplikacemi diabetů.
AAAAA AA A ··· ·· A AAAA AAA
AAAA A A A AAAA * AA· A · ♦ · AAAAA
A AAAA AAA • AAAAA AA AAA A· A
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahujea) množství agonistů gama-aminomáselné kyseliny, jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli agonistů gama-aminomáselné kyseliny nebo její prodrogy ab) množství inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo jeho prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli inhibitoru sorbitoldehydrogenázy nebo jeho prodrogy.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nroároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelnsná pojivo, nosič nebo ředidlo.
- 3- Farmaceutický prostředek podle nmároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselinu valprovou, tiagabin, lamotrigin, pregabalin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy .
- 4. Farmaceutický prostředek podle nmároku 3, v y z n a č u j í c í se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, jejich prodrogy nebo farmaceuticky přijatelné soli nebo jejich prodrogy5. Farmaceutický prostředek podle nmároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny pregabalin, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl pregabalinu nebo její prodrogy.• 444» · · · ·· ••4 4444 4 ·4444 44 4 444 44*4 44444 4 · 4 4 4 444 • 44444 44 444 44 46. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny gabapentin, jeho prodrogu nebo farmaceuticky přijatelnou sůl gabapentinu nebo její prodrogy.7_. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, v y ζηβο u j í c í se tím, že obsahuje jako inhibitor' sorbitoldehydrogenázy sloučeninu obecného vzorce I kde znamenáR1 skupinu formylovou, acetylovou, propionylovou, karbamoylovou nebo -C(OH)R4R5, ·»R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu methylovou, ethylovou nebo hydroxyCCi-C3)alkýlovou,R2 atom vodíku, skupinu CCi -C4>alkylovou nebo <Ci-C.4 Jal koxyskupi nu,R3 skupinu obecného vzorce4 4 • · · ··99 9 · kde skupina R3a je přídavně substituována na kruhu skupinou R6, R7 nebo R8 a skupina R3t> je přídavně substituována na kruhu skupinou R18 , R19 nebo R2° a kde znamenáG, G1 a G2 na sobě nezávisle atom vodíku aR6 atom vodíku, skupinu (Ci-Ojíalkylovou, (Ci-C<palkoxykarbony lovou, CCi-C4)alkoxy(Ci-OPalkylovou, hydroxy(Ci-C4)a1kýlovou nebo skupinu fenylovou popřípadě na sobě nezávisle substituované až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci~C4>alkýlovou, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C-4)alkylovou, (Ci -COalkylovou nebo (C1-C4)“ alkoxyskupinu, přičemž skupiny (Ci-CaOalkylová ve významu symbolu R6 a (Ci-C4)alkoxyskupina ve významu symbolu R6 jsou popřípadě a na sobě nezávisle substituovány až pěti atomy fluoru,R7 a R® na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4>al~ ky1ovou, neboG a G1 spolu dohromady skupinu (Ci-C3íalkylenovou a R6, R7, R® a G2 vždy atom vodíku, neboG1 a G2 spolu dohromady skupinu (Ci-C3)alkylenovou a R6, R7, R8 a G vždy atom vodíku, q 0 nebo 1,X kovalentní vazbu, skupinu ~(C=NR10)-, oxykarbony1ovou, viny lény 1 karbony lovou , oxy(Ci-C4)alkylenylkarbonylovou» (Ci-C4>alkylényIkarbonylovou, (C3-C4)alkeny1karbonylovou, th io(Ci-C4>alky1eny1karbony1ovou, v i ny1eny1s u1fony1ovou, • ···· ·· · 4· ♦99 9 9 9 99 9 9 99 999 9 9 9 9 9 9 99 9999 9999 99999 9 9 9 9 9 9 99 99 99 9 9 9 9 99 9 9 9 sulf iny1(Ci-C4>alkylenylkarbonylovou, sulfonyl(Ci-C4>alky1enylkarbonylovou nebo karbonyl(Co-C4>alkylény1karbonylovou, přičemž skupiny oxy(Ci-C4)alkylény1karbonylová, (Ci-C4)alkylény1karbonylová, (C3-C4)alkenylkarbonylová a thio(Ci-C4>alkylenylkarbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle substituovány až dvěma skupinami (Ci-C4>alkýlovými, benzylovými nebo Ar, skupiny vinylenylsulfonylová a vinylenylkarbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle na jednom nebo na dvou vinylenylových uhlících substituovány na sobě nezávisle skupinou (Ci-C4>alkylovou, benzylovou nebo Ar a skupina karbonyl(Co-C4>alkylenylkarbonylová ve významu symbolu X je popřípadě na sobě nezávisle substituována až třemi skupinami (Ci-C4>alkýlovými, benzylovými nebo Ar,R10 atom vodíku nebo skupinu (Ci-C45alkylovou,R9 skupinu (C3-Cy)cykloalkylovou, Ar1(Co-C3)alkylénylovou nebo (Ci-Ce>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, přičemž pokud znamená q nulu a X kovalentní vazbu, skupinu oxykarbonylovou, nebo (Ci-C4)alkylénylkarbonylovou, potom R9 neznamená skupinu (Ci-C6)alkylovou,Ar a Ar1 na sobě nezávisle plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený, pětičlenný až osmičlenný cyklus mající popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom kyslíku, síry a dusíku nebo bicykl us, sestávající ze dvou konjugovaných na sobě nezávisle plně nasycených, částečně nasycených nebo plně nenasycených, pětičlenných až osmičlenných cyklů majících popřípadě až čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom kyslíku, síry a dusíku nebo tricyklus, sestávající ze tří konjugovaných na sobě nezávisle plně nasycených, částečně nasycených nebo plně nenasycených, pětičlenných až osmičlenných cyklů majících popřípadě až ·»··944 ·* · • · · ♦ • 4 · 4449 čtyři heteroatomy ze souboru zahrnujícího na sobě nezávisle atom kyslíku, síry a dusíku, přičemž plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený, monocyklus, bicyklus nebo tricyklus má popřípadě jednu nebo dvě oxoskupiny substituované na atomu uhlíku, nebo jednu nebo dvě oxoskupiny substituované na atomu síry,Ar a Ar1 jsou na sobě nezávisle substituované na atomu uhlíku nebo dusíku na jednom cyklu, pokud je podíl monocyklický, na jednom nebo obou cyklech, pokud je podíl bicyklický, nebo na jednom, dvou nebo třech cyklech, pokud je podíl tricyklický, až celkem čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu R11 , R12 , R13 a R14, kde R11, R12, R13 a R14 znamenají jednotlivě na sobě nezávisle atom halogenu, skupinu formylovou, (Ci—Ce)a1koxykarbony1ovou, ( Ci -C© ) a 1 ky 1eny1oxykarbony1ovou, (Ci-C4)alkoxy<Ci-C4>alkylovou, C(OH)R15R15, naftylovou, fenylovou, imidazolylovou, pyridylovou, triazolylovou, morfolinylovou, (Co~C4>alkylsulfamoylovou, N-(Co-C4)alkylkarbamoylovou, N,N-di-(Ci-C4)alkylkarbamoylovou, H-fenylkarbamoylovou, N-(Ci-C4>alkyl-N-fenylkarbamaylovou, H,K-difenylkarbamoylovou, (Ci-C4>alky1karbonylamidoskupinu, (C3-Cy)cykloalkylkarbonylamidoskupinu, fenylkarbonylamidoskupinu, skupinu piperidinylovou, pyrrolidinylovou, piperazinylovou, kyanoskupinu, skupinu benzimidazolylovou, aminoskupinu, ani 1inoskupinu skupinu pirimidylovou, oxazolylovou, isoxazolylovou, tetrazolylovou, thienylovou, thiazolylovou, benzothuazolylovou, pyrrolylovou, pyrazolylovou, tetrahydrochinolylovou, tetrahydroisochinolylovou, benzoxazolylovou, pyridazinylovou, pyridyloxyskupinu, skupinu pyridyIsulfanylovou, furanylovou, 8-(Ci-CYpalky 1-3,8-diaza[3.2.1]bicyklooktylovou, 3,5-dioxo-l,2,4-triazinylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu (Ci-C4>alkylsulfanylovou, (Ci-C4>alkyIsulfonylovou, (C3-C7>cykloalkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti »· * 9 ··9 99 9999 99 99999 atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, přičemž skupiny naftylová, fenylová, pyridylová, piperidinylová, benzimidazolylová, pyrimidylová, thienylová, benzothiazolylová, pyrrolylová, tetrahydrochinolylová, tetrahydroisochinolylová, benzoxazolylová, pyridazinylová, pyridyloxyskupina, skupina pyridylsulfanylová, furanylová, thiofenoxyskupina, anilinoskupina a fenoxyskupina ve významu symbolu R11, R12 , R13 a R14 jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi -CLjjalky lovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkýlovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alkoxyskuplnu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru a skupina imidazolylová, oxazolylová, isoxazolylová, thiazolylová a pyrazolylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 jsou popřípadě substituovány až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkýlovou, CCi-C4)alkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alko5Cyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu (C1-C4)alkýlovou, skupina pyrro1 idiny1ová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, hydroxyCCi-C3)alkylovou, CCi-C4)alkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4>alkýlovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina piperazinylová ve významu symbolu R11, R12 , R13 a R14 je popřípadě substituována až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu <Ci-C4>alk51 • ···» ·· ·· · · · · • ··· · · • · · · · « ··«· ··· ··· ··· «· ··· ·· · ♦ · • · ♦ • ···« oxy(Ci-C4>alkylovou, hydroxy(Ci-C3)alkýlovou, fenylovou, pyridylovou, (Co-C4>alkylsulfamoylovou, (Ci-C4)a1ky1ovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina triazolylová ve významu symbolu R11, R12 , R13 a R14 je popřípadě substituována skupinou hydroxylovou, atomem halogenu, skupinou hydroxyCCi-C.4>al ky lovou, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina tetrazolylová ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 je popřípadě substituována skupinou hydroxy(Ca-C3>alkylovou, nebo (Ci-C4>alkýlovou popřípadě substituovanou až pěti atorny fluoru a skupiny fenylová a pyridylová jsou popřípadě substituovány na piperazinu ve významu symbolu R11, R12, R13 a R14 skupinou hydroxy1ovou, atomem halogenu, skupinou hydroxy( Ci -C4 ) a 1 ky 1ovou, (Ci-C4 ) a1koxy(Ci-C4 ) a1ky1ovou, (Ci-C4jalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4jalkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, nebo rii a r12 SpOiu dohromady s přilehlými atomy uhlíku znamenají skupinu -CH2 0C(CH3 >2 0CH2- nebo -O-íCIfejp-Q- a R13 a R14 znamenají jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4>alkýlovou, p 1,2 nebo 3R15 a R16 jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu (Ci-C4jalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo R15 a R16 jednotlivě, přičemž zmaneá R15 atom vodíku a R16 skupinu (C3-Cejcykloalkylovou, hydroxyíCi-C3>alkýlovou, fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, furanylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, imidazolylovou, benzothiazolylovou nebo benzoxazolylovou, • 9999 · *99 9 99 999 99 9 9 99 9 9 nebo R15 a R16 spolu dohromady skupinu CC3-Celalkylenovou,G3 , G4 a G5 jednotlivě atom vodíku, r 0,R18 atom vodíku, skupinu CCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxykarbonylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, hydroxyCCi-C4^alky lovou nebo fenylovou popřípadě na sobě nezávisle substituovanou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-Ci^alkýlovou, CCi-C4jalkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi -C-Oalky lovou nebo CCi-C^jalkoxyskupinu, přičemž CCi-C4>alkylová skupina ve významu R18 a CCi-C4>alkoxyskupina ve významu R18 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až pěti atomy f1uoru aR19 a R2° ne sobě nezávisle skupinu CCi-C4>alkylovou, neboG3, G4 a G5 jednotlivě atom vodíku, r 1,R18 atom vodíku, skupinu CCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxykarbonylovou, CCi-C4lalkoxyCCi-C4>alkylovou, hydroxyCCi-C4)alky lovou nebo fenylovou popřípadě na sobě nezávisle substituovanou až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4)alkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4>alkylovou nebo CCi-C4>alkoxyskupinu, přičemž CCi-C4>alkylová skupina ve významu R18 a CCi-C4>alkoxyskupina ve významu R18 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle až pěti atomy f1uoru aR19 a R2° ne sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu CCi-C4>φφφφ φφφφ alkylovou, neboG3 a G4 spolu dohromady skupinu CCi-C3)alkylenovou, r O nebo 1 a R18 , R19 , R2° a G5 atom vodíku, neboG4 a G5 spolu dohromady skupinu CCi-C3)alkylenovou, r O nebo 1 a R18 , R19 , R2° a G3 atom vodíku,R17 s kup i nu SO2 NR21R2 2, CONR21R2 2, < Ci-Cg)a1koxykarbony1ovou, CC1-C6)alky1karbonylovou, Ar2-karbonylovou, <Ci-Cď)alkylsulfonylovou, (Ci-Ce^alkylsulfinylovou, Ar2-sulfonylovou, Ar2-sulfinylovou nebo CCi-Ce)alkylovou,R21 a R22 jednotlivě a na sobě nezávisle skupinu ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu CCi-Ce)alkylovou, CC3-O7)cykloalkylovou, Ar2-CCo-C4>alkylénylovou nebo R21 a R22 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, azepinylovou, azabicyklo[3.2.2]nonanylovou, azabicyklo[2.2.11heptylovou, 6,7-dihydro-5H-dibenzotc,elazepinylovou, 1,2,3,4-tetrahydrolsochinolylovou nebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrímidylovou, přičemž skupina azetidinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná na sobě nezávisle skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4)alkoxy<Ci-C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo <Ci-C4^alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny pyrrolidinylová, piperid i ny lová a azepinylová ve významu R21 a R22 jsou popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCC1-C4laikylovou, CCi-C4)alkoxyCCi-C4^alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxysku54 • ···· Φ· · ·· · φ φ φφ • φφφ φφφ • · « φ · φ φ φ φ φ φ • ΦΦ φφφ φφ φ»φ • φ ···· φφ • φ φ• φ • Φ φ plnu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C^jalkoxyCCi-C4)alkylovou, (Ci-C4)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina piperazinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, pyridylovou, (Ci-C4)a1koxykarbony1ovou a (Ci-C4)a1ky1ovou popř i pádě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyridot4,3-d]pyrimidylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkýlovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,e]azepinylová ve významu R21 a R22 je popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci~ -C4)alkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4)alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4Jalkoxyskupínu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny pyrimidylová, pyridylová a fenylová jsou popřípadě substituovány na skupině piperazinové ve významu R21 a R22 až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkoxy(Ci-C4jalkylovou, (Ci-C4)alkýlovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, ···· ·· • · · ··· · · • · · · • · · ··· ·» ·«• · · • · · · e · · ··*· • · ·Ar2 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1, přičemž skupina Ar2 je popřípadě na sobě nezávisle substituovaná substituenty uvedenými pro Ar a Ar1,R23 skupinu C0NR25R26 nebo SO2 R2 5 R2 6 , kde znamená R2S atom vodíku, skupinu(Ci-C4)alkylovou nebo Ar3-CCo-C4)alkylenylovou a R26 skupinu Ar3-CCo-C4>alkylenylovou, za podmínky, že v případě, kdy Ar3 znamená skupinu fenylovou, naftylovou nebo bifenylovou, nemůže R23 znamenat skupinu C0NR25R26, kde znamená R25 atom vodíku, nebo Ar3 a R26 znamená Ar3,R24 atom vodíku, skupinu (Ci-C4)alkylovou, CCi-C4>alkoxykarbonylovou, (Ci-C4>alkoxyCCi-C4)alkylovou, hydroxyCCi-C4^alky lovou nebo fenylovou, které jsou na sobě nezávisle substituovány až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci--C4) alky lovou, CCi -C4>alkoxyCCi -C4>alky lovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy f1uoru,Ar3 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1,R27 atom vodíku nebo skupinu CCi-C4)alkylovou,R28 a R29 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4íalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thienylovou, furanylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, fenoxyskupinu, thiofenoxyskupinu, skupinu S02NR3oR31, C0NR3OR31 nebo NR3OR31, přičemž skupiny thienylová, pyrimidylová, furanylová, thi56 azolylová, oxazolylová ve významu R28 a R29 jsou popřípadě substituované na sobě nezávisle až dvěma substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci-COalkylovou, (Ci-COalkoxyCCi-Ca)alkylovou, CCi-COalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-COalkoxyskupinou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; skupiny fenylová, pyridylová, fenoxyskupina, thiofenoxyskupina ve významu R28 a R29 jsou popřípadě substituované na sobě nezávisle až třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxy(Ci -COalky lovou» (Ci -Ca>alkoxyCCi-Ca)alkylovou, CCi-Ca)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo ÍCi-Ca)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pět i atorny f1uoru;r3° a r3i na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu (Ci-Ci)alkylovou, CC3-Cy)cykloalkylovou nebo fenylovou, přičemž fenylová skupina je popřípadě substituovaná až třemi substltuenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C*t>alkylovou, (Ci-COalkoxyíCi-C4>alkylovou, (Ci-Ca>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo R3° a R31 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány skupinu indolinylovou, pyrro1 idiny1ovou, piperidinylovou, piperazinylovou nebo morfolinylovou, přičemž skupiny pyrrolidinylová a piperidinylová ve významu R3° a R31 jsou popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-Ca)alkylovou, (Ci-CjjalkoxyCCi-C^jalkylovou, (Ci-Cjjalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny indolinylová a piperazinylová ve význa- 57 • · · · • 4 · • 4 4 mu R3° a R31 jsou popřípadě substituované až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4>alkoxykarbony1ovou, CCi-C4lalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu R3° a R31 je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxyCCi-C4>alkýlovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4lalkylovou, CCi-C4)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,A atom dusíku popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo skupinou CCi-C4>alkýlovou a B skupinu karbony1ovou, nebo A skupinu karbonylovou a B atom dusíku popřípadě substituovaný atomem vodíku nebo skupinou CCi-C4lalkylovou,R32 atom vodíku nebo skupinu CCi-C4>alkýlovou,R33 skupinu fenylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, thiazolylovou, oxazolylovou, benzylovou, chinolylovou, isochinolylovou, ftalazinylovou, chinoxanlylovou, benzothiazolylovou, benzoxazolylovou, benzofuranylovou nebo benzothienylovou, přičemž tyto skupiny fenylová, pyridylová, pyrimidylová, thiazolylová, oxazolylová, benzylová, chinolylová, isochinolylová, ftalazinylová, chinoxanlylová, benzothiazolylová, benzoxazolylová, benzofuranylová nebo benzothienylová ve významu symbolu R33 jsou popřípadě substituovány až třemi skupinami ze souboru zahrnujícího skupinu fenylovou, fenoxyskupinu, skupinu NR34R35, atomem halogenu, skupinu hydroxylovou, hydroxyCCi-C4lalkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4íalkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu po58AAAAA ·· A AAA • AA AAAA AAAAAAA A A A AAAAA AAA A A AA AAAAA případě substituovanou až pěti atomy fluoru,R34 a R35 na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu (Ci-C4)alky~ lovou, fenylovou nebo fenylsulfonylovou, přičemž skupina fenylová a fenylsulfonylová ve významu R34 a R35 jsou popřípadě substituovány až třemi substituenty ze souboru zahrnujícího atom halogenu, skupinu hydroxylovou, (C1-C4)alkýlovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy f1uoru,D skupinu CO, CHOH nebo CH2,E atom kyslíku, skupinu NH nebo atom síry,R36 a R37 jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, halogenu, kyanoskupinu, skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, (Ci-Ce)alkylaminoskupinu, di(Ci-Cejalkylaminoskupinu, skupinu pyrrolidinovou, piperidinovou, morfolinovou, (C1-C4)“ alkoxy(Ci-C4)alkylovou, hydroxy(Ci-C4)alkylovou, Ar4, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,R38, R39 a R4° na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4)a1ky1ovou,Ar4 skupinu fenylovou, furanylovou, thienylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyraziny1ovou nebo pyridazinylovou, přičemž je skupina Ar4 popřípadě substituovaná až třemi substituenty volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, (Ci-C4)alkoxy(Ci-C4>alkylovou, atom hlogenu, skupinu hydroxy(Ci-C4>alkylovou, (Ci-C4)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo (Ci-C4)alkoxyskupinou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru; nebo • ·R36 a R37 spolu dohromady s přilehlými atomy uhlíku skupinu -0-CCH2 X-0-, t 1,2 nebo 3,Y skupinu (C2-Ce)alkylenovou,R44, R45 , R46 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ci-C«a) a 1 ky 1 ovou, m a n na sobě nezávisle 1, 2 nebo 3 za podmínky, že suma m a n je 2, 3 nebo 4, k 0, 1, 2, 3 nebo 4,Y1 kovalentní vazbu, skupinu karbonylovou, sulfonylovou nebo oxykarbonylovou,R43 skupinu (C3-C7)cykloalkylovou, Ar5-(Co-C4>alkylenylovou, NR47R48 nebo (Ci-C4)alkylovou popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru za podmínky, že v případě, kdy Y1 znamená kovalentní vazbu nebo skupinu oxykarbony1ovou, pak R43 neznamená skupinu NR47R48,R47 a R48 jednotlivě a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu Ar5, (Ci-Ce>alkylovou a Ar5(Co-C4>alkylénylovou neboR47 a R48 spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány vytvářejí skupinu azetidinylovou, pyrrolidinylovou, piperidinylovou, piperazinylovou, morfolinylovou, azepinylovou, azabicyklo[3.2-21nonanylovou, azabicyklot2.2-13heptylovou, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylovou, 6,7-dihydro5H-dibenzo[c.elazepinylovou, nebo 5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidylovou, přičemž skupina azetidinylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná na sobě nezá60 • · · · · · • · · · · « · • · · · · · · • · · · · ····· • · ··· ·· · visle jednou skupinou ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4)alkoxy CCi-C-jjalky lovou, CCi-C4>al kyl ovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupiny pyrro1idinylová, piperidinylová a azepinylová ve významu R47 a R48 jsou popřípadě substituované až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxy(Ci-C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina morfolinylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná až dvěma substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, (Ci-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4)alkoxyskupinu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, skupina piperazinylová, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylová a 5,6,7,8-tetrahydropyridoC4,3-dlpyrimidylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná až třemi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4)alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupiriu popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru, a skupina 6,7-dihydro-5H-dibenzo[c,elazepinylová ve významu R47 a R48 je popřípadě substituovaná až čtyřmi substituenty na sobě nezávisle volenými ze souboru zahrnujícího skupinu hydroxylovou, aminoskupinu, atom halogenu, skupinu hydroxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkoxyCCi-C4>alkylovou, CCi-C4>alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru nebo CCi-C4>alkoxyskupínou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,Ar5 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1,Ar5 je popřípadě substituována substituenty uvedenými shora pro skupinu Ar a Ar1,R42 a R42a na sobě nezávisle atom vodíku, skupinu (C3-C7)cyk~ loalkylovou, Ar6-CC0-C3)alkylénylovou, Ar6CC2-C4>alkeny lovou. Ar6-karbonylovou nebo CCi-C4lalkylovou popřípadě substituovanou jedním až pěti atomy fluoru,Ar6 má na sobě nezávisle shora uvedený význam pro Ar a Ar1,Ar6 je popřípadě substituována substituenty uvedenými shora pro skupinu Ar a Ar1 aR41 a R41a na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu <Ci-C4>alkýlovou, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyzná čující se tím, že obsahuje jako inhibitor sorbitoldehydrogenázy sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenáR1 skupinu -CCOHjR4R5 , kde znamená R4 a R5 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou,R2 atom vodíku.R3 skupinu obecného vzorce 9X—R / • 4 · · · 44 4 44 4 4 · 44 4 4 44 4 4 · ·4 4 4 4· přičemž skupina R3 je substituovaná skupinou R6. R7 nebo R8 ,G, G1 a G2 na sobě nezávisle atom vodíku aR6 atom vodíku nebo skupinu (Ci-C4>alkylovou,R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu (Ct-C4>alky1ovou, neboG a G1 spolu dohromady skupinu (Ci,-C3 )a lky lenovou a R6 , R7 , R8 a G2 vždy atom vodíku, neboG1 a G2 spolu dohromady skupinu (Ci-Cg)alkylenovou a R6 , R7, R8 a G vždy atom vodíku, q 0 nebo 1,X kovalentní vazbu, skupinu oxykarbonylovou, vinylénylkarbonylovou, oxy(Ci-C4>alkylény1karbonylovou, thio(Ci-C4>alky1enylkarbonylovou nebo vinylenylsulfonylovou, skupiny vinylenylsulfonylová a vinylény1karbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle na jednom nebo na dvou vinylenylových uhlících substituovány skupinou (Ci-C4>alkylovou, benzylovou nebo Ar, skupiny oxyCCi-C4)alkylenylkarbonylová a thioCCi-C4}alkylenylkarbonylová ve významu symbolu X jsou popřípadě na sobě nezávisle substituovány až dvěma skupinami (Ci-C4>alkylovými, benzylovými nebo Ar,R9 skupinu (C3-C7jcykloalkylovou, Ar1(Co~C4>alkylénylovou nebo (Ci-C&)alkylovou popřípadě substituovanou až pěti atomy fluoru,Ar1 skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, pyriraidylovou, pyrazinylovou, pyridaziny1ovou, triazinylovou, chinolylo- 63 »9 · · »»99 vou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinoxalylovou, ftalazinylovou, cinnolinylovou, naftyridinylovou, pteridinylovou, pyrazinopyrazinylovou, pyrazinopyridazinylovou, pyrimidopyridazinylovou, pyrimidopyrimidylovou, pyridopyrimidylovou, pyridopyrazinylovou, pyridopyridazinylovou, pyrrolylovou, furanylovou, thienylovou, imidazolylovou, oxazolylovou, thiazolylovou, pyrazolylovou, isoxazolylovou, isothiazolylovou, triazolylovou, oxadiazolylovou, thiadiazolylovou, tetrazolylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzimidazolylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, indazolylovou, benzisoxazolylovou. benzisothiazolylovou, pyrrolopyridylovou, furopyridylovou, thienopyridylovou, imidazolopyridylovou, oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou, pyrazolopyridylovou, isoxazolopyridylovou, isothiazolopyridylovou, pyrrolopyrimidylovou, furopyrimidylovou, thienopyrimidylovou, imidazol opy rim idy lovou, oxazolopyrimidylovou, thiazolopyrimidylovou, pyrazolopyrimidylovou, isoxazolopyrimidylovou, isothiazolopyrimidylovou, pyrrolopyrazinylovou, furopyrazinylovou, thienopyrazinylovou, ímídazolopyrazinylovou, oxazo1opyrazinylovou, thiazolopyrazinylovou, pyrazolopyrazinylovou, isoxazolopyrazinylovou, isothiazolopyrazinylovou, pyrrolopyridazinylovou, furopyridaziny1ovou, thienopyridazinylovou, imidazolopyridazinylovou, oxazolopyridazinylovou, thiazolopyridazinylovou, pyrazolopyridazinylovou, isoxazolopyridazinylovou nebo isothiazolopyridazinylovou, přičemžAr1 je popřípadě substituována substituenty podle nároku 7, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyzná č u j ící tím, že obsahuje jako inhibitor sor644 4 4 4 44 4 · 44 4 44 4 4 4 4 bito1dehydrogenázy sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenáX kovalentní vazbu, skupinu oxykarbonylovou nebo vinylenylkarbonylovou, popřípadě substituovanou na jednom nebo na dvou vinylenylových uhlících skupinou CCi-Cjjalkylovou, benzylovou nebo Ar,R9 skup i nu Ar1( Co-C3)a1ky1eny1ovouAr1 skupinu fenylovou, naftylovou, pyridylovou, pyrimidylovou, pyrazinylovou, triazinylovou, chinolylovou, isochinolylovou, chinazolylovou, chinoxalylovou, furanylovou, thienylovou, indolylovou, benzofuranylovou, benzothienylovou, benzoxazolylovou, benzothiazolylovou, furopyridylovou, oxazolopyridylovou, thiazolopyridylovou, thienopyridy1ovou, furopyrimidylovou, thienopyrimidylovou, oxazolopyrimidylovou nebo thiazolopyrimidylovou, přičemžAr1 je popřípadě substituována substituenty podle nároku 8, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog.10. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje jako inhibitor sorbitoldehydrogenázy sloučeninu obecného vzorce I, kde znamenáR2 atom vodíku,R4 atom vodíku nebo skupinu methylovou,RĎ nebo skupinu methylovou,6, G1 a G2 na sobě nezávisle atom vodíku aR6 a R7 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu methylovou • ·«·Α ·· · ·· A A A AA · • ··· A A A · • * A 9 · A A A • A A A · AAAAA • A AAAR8 atom vodíku, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I a jejich prodrog11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznáSující se tím, že obsahuje jako inhibitor sorbitoldehydrogenázy sloučeninu obecného vzorce I ze souboru zahrnujícího1R-C4-Í1'-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-[4,4*Ibipiperidinyl-l-yl>pyrimidin-2-yljethanol, furo[3,2-c3 pyridin-2-yl)-<4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl)methanon, (4-chlorfuro[3,2-c3pyridin-2-yl)-(4-C2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y13-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllmethanon, <4-[2-(1R-hydroxyethy1>pyr im i di n-4-y13-3R,5S-d imethy1pi perazin-l-y l>-(4-pyrrol idin-l-ylfuro[3,2-c3pyridin-2-yljmethanon, €4-C2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y13-3R,5S-dimethylpiperazin-l-y1>-(4-morfolin-4-ylfuro[3,2-c3 pyridin-2-y1)methanon, í4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)methanon, furo[3,2-c3 pyridin-2-yl-<4-[2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y13-2R,6S-d i methylpi perazi η-1-y1Imethanon, pyridin-3-ylester 4-C2-(lR-hydroxyethyl)pyrimldin-4-y13-2R,6S-d imethylpi perazi η-1-karboxy1ové kysel i ny,2-methylpyridin-3-ylester 4-[2-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-di methylpi peraz i η -1 -karboxy1ové kyseliny,
- 5- chlorpyridin-3-ylester 4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-dimethylpiperazin-l-karboxylové kyseliny,
- 6- methylpyridin-3-ylester 4-C2-(lR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl3-2R,6S-di methylpi peraz i η-1-karboxy1ové kyše1 i ny, (E)-l-í4-[2-(lR-hydroxyethy1)pyriraidin-4-yl3-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y1>-3-thiofen-2-ylpropenon, lR-<4-[4-(4,6-dimethylpyrimidin-2-yl)-3R,SS-dimethylpiperazin-l-yl 3 pyrimidin-2-yllethanol, ··«»« ·· * ·· ·
- 9 9 · 9 99 9 9 99 99 9 9 9 9 9 9 9 99 999 9 '9 99 999999 9 9 9 9 9 9 999 99 9 9 9 999 99 9 lR-{4-t4-C4-nethoxyinethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yl}ethanol, lR-<4-14-C4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol,1R-C4-C3R,5S-dimethyl-4-12-C4-methylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yl)pyrimidin-2~yl)ethanol,1R-C4-Í4-C2-C4-ethylpiperazin-1-yl)pyrlmidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-y1>pyrimidin-2-yl)ethanol, lR-C4-{3R,5S-dimethy1-4-12-C4-methylimidazol-1-ylípyrimidin-4-yl]piperazin-l-y1)pyrimidin-2-yl)ethanol, lR-C4-<3R,5S-dimethyl-4-12-C2-methyliraidazol-l-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-1-yl}pyrimidin-2~y1)ethanol, lR-C4-C4-C2-C2,4-dimethy1imidazol-1-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yl)ethanol, lR-C4-í4-C2-C4-isopropylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-y1)ethanol,1R-C4-Í3R,5S-diraethyl-4-14-methyl-6-C4-methylpiperazin-l-yl>-11,3,5]triazin-2-y13 piperazin-1-yl>pyrimidin-2-yl)ethanol, lR-C4-<4-C4-methoxy-6-methy111,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-yl )et.hanol,1R-C4-C4-C4,6-dimethoxyt1,3,5]triazln-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-yl)ethanol,1R-C4-C4-C4-ethoxy-6-methy111,3,53 triazin-2-yl)-3R,5S-dimethy1piperazin-l-yl)pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-C4-{4-C4-isopropoxy-6-methyl11,3,53 triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-y1)ethanol,1R--C4-13R,5S-dimethy1-4-C4-feny111,3,53 triazin-2-y1)piperazin- 1-yl3pyrimidin-2-y13ethanol, lR-<4-14-C4-hydroxymethyl-6-methoxy11,3,5]triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-1-yl3 pyrimidin-2-yl>ethanol,IR-<4-14-C4-isopropoxy-6-methoxy11,3,53 triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-y1>ethanol, lR-C4-14-C4-isopropy111,3,53 triazin-2-y1)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yl}ethanol, lR-<4-14-C4-ethyl-6-methoxy11,3,5]triazin-2-yl)-3R,5Sβ'79 · · • 99 · ·-dimethylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-E4-(4,6-dimethy1pyrimidin-2-yl1-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol,IR-(4-[4-(4-hydroxyraethyl-6-methylpyrimidin-2-yl1-2R,6S-dimethylpi peraz i η-1 -y 1 ] py r i m i d i n-2-y 11ethano1, lR-<4-[2R,6S-dimethyl-4-(4-tl,2,4]triazol-l-ylpyrimidin-2-yl1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-y11ethanol.lR-(4-E4-(2,6-dimethy1pyrimidin-4-yll-2R,6S-dimethylpiperazin-1-yl]pyrimidin-2-y11ethanol,IR-(4-<4-[ 2- (lR-hydroxyethy1)pyr im id in-4-y11-2R,6S-d imethy1p iperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-E4-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl1-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-€4-E2-(lS-hydroxyethyllpyrimidin-4-yl1-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol, lS-(4-<4-[2-(lR-hydroxyethylIpyrimidin-4-y1l-2R,6S-dimethylpiperazin-l-y13 pyrimidin-2-yllethanol, l-(4-[4-(2-acetylpyrimidin-4-yl1-2R,6S-dimethylpiperazin-1-y11pyr im i d i n-2-y11 ethanon, lRS-(4-(4-E2-(lRS-hydroxyethyllpyrimidin-4-yl1-2R,6S-dimethylpi perazin-l-y11pyriraidin-2-yllethanol, (4-<4-C2-(lR-hydroxyethy11pyrimidin-4-y11-3R,5S-dimethylpiperaz i η-1-y11pyr imidin-2-yl)ethanon»1R-Í4-E2R,6S-dimethyl-4-(2-morfolin-4-ylpyrimidin-4-y1Ipiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol,1R-14-E2R,6S-dimethy1-4-E2-(4-methylpiperazin-l-y1Ipyrimidin-4-yl]piperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol.1R-Í4-E2R,6S-dimethy1-4-(2-E1,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-y11piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-(4-(4-E2-(lR-hydroxyethyllpyrimidin-4-yll-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol,IR-(4-(4-E2-(4-ethylpiperazin-l-yllpyrimidin-4-y1]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol,1R-Í4-Í2R,6S-dimethy1-4-[2-(4-methy1imidazol-1-y11pyrimidin-4-yllpiperazin-l-yllpyrimidin-2-yllethanol, « ···· φφ · ·· ·· φ φ · φφ φΦΦΦΦ ·· φ · · · · φ φ φ φ φ φφφ φφφφφ φ ΦΦΦΦ φφφ φφφ φφφ φφ φφφ φφ φ lR-(4-<4-E2-(2,4-dimethyl imidazol-1-y 1 )pyrimidin-4-yl] -2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-yl)ethanol, lR-{4-E2R,6S-diraethyl-4-(4-morfolin-4-ylΕ1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-<4-E4-(4-methoxy-6-methylE1,3,53 triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol,IR-<4-(4-(4,6-dimethoxyE1,3,5]triazin-2-y1)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl)ethanol,1R-Í4-C2R,6S-dimethy1-4-(4-fenylΕ1,3,5]triazin-2-yl)piperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol, lR-<4-E4-C4-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-2-yl)-3S-methy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-{4-E4-C2-hydroxymethylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol, lR-<4-[4-(2-hydroxymethyl-6-raethylpyrimidin-4-yl)-3S-methylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol, lR-E4-(3S-methyl-4-oxazoloE5,4-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-E4-C3S-methyl-4-oxazoloE4,5-b]pyridin-2-ylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl]ethanol,IR-E4-C3S-methyl-4-chinoxalin-2-ylpiperazin-l-y1)pyrimidin-2-y13 ethanol,1R-Í4-E4-(4,6-dimethylE1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol,1R-C4-E3R,5S-dimethyl-4-C4-methy1-6-fenylC1,3,53 triazin-2-yl)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-í4-[4-(4-cyklopropylΕ1,3,5]triazin-2-yl)-3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-<4-E4-C4-eyklopropy1E1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yDethanol, lR-C4-E4-(4,6-dimethylEl,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol,IR-í4-E4-C4-hydroxymethy1-6-fenylE1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6Sdimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-E4-<4-methoxy-6-methoxymethy1Ε1,3,5]triazin-2-y1)-2R,6S69 • φ • φφ φ φφ φ · · φ φ · φ φ φ · φ φ φ φ φ φφφ φφ · climethy 1 ρ i peraz in-1-yl] pyrimidin-2-yl)ethanol,IR-(4-12R,6S-dimethy1-4-(4-methyl[1,3,5]triazin-2-y1)piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, l-(4-14-(2-acetylpyrimidin-4-y1)-2Rx,6Sx-dimethylpiperazin-l-yl ] pyriiaidin-2-yllethanon,1-(4-(4-[2-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylP i peraz ίη-1-yl]pyr imidin-2-yl> ethanon» lR-(4-£4-(4-methoxymethyl-6-fenyl11,3,5]triazin-2-yl>-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol, (4-(4-12-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-yl]-2R,5S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y11ethanol,IS-(4-(4-12-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y1]-2R,6S-dlmethylpiperazin-l-y1]pyrimidin-2-yllethanol a jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto slouče nin a jejich prodrog.
- 12. Farmaceutický prostředek podle nároku 11, v y z n a čující se tím, že obsahuje jako inhibitor sor bitoldehydrogenázy sloučeninu obecného vzorce I ze souboru za hrnuj ícího lR-(4-14-(2,6-dimethylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl3 pyrimidin-2-yllethanol,IR-(4-(4-12-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-y1]-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-y1>ethanol,1R-Í4-14-(2-hydroxymethyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-(4-£2-(lS-hydroxyethyl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanon,IS-¢4-(4-12-(lR-hydroxyethy1)pyrimidin-4-y1]-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanon, l-(4-14-(2-acetylpyrimidin-4-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl3ρyΓimidin-2-yl)ethanon, lRS-(4-(4-£2-(lRS-hydroxyet.hyl >pyrimidin-4-yl )-2R, 6S-dimethyl piperazin-1-y13 pyrimidin-2-yllethanol, (4-(4-[2-(lR-hydroxyethyl )pyrimidin-4-yl] -3R,5S-dimethylpiperazin-l-yl>pyrimidin-2-yl 5ethanol,1R-Í4-E2R, 6S-dimethyl-4-(2-morfol in-4-ylpyrimidin-4-yl >plperazin-i-y11pyrimidin-2-y11ethanol,1R-(4~[2R,6S-dimethy1-4-[2-(4-methylpiperazin-l-yljpyrimidin-4-y1]piperazin-l-y1lpyrimidin-2-yl)ethanol,IR-(4-[2R,6S-dimethy1-4-(2-11,2,4]triazol-1-ylpyrimidin-4-yl)piperazin-l-yl1pyrimidin-2-yllethanol,IR- (4-(4-[2-(IR-hydroxyethyl)pyrimidin-4-y1]-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-(4-(4-[2-(4-ethylpiperazin-l-yl)pyrimidin-4-yl]-2R,6S-dimethylpi peraz i η-1-y1> pyr im i d i n-2-y1)ethano1, lR-C4-(2R,6S-dimethyl-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)pyrimidin-4-yl]piperazin-l-yllpyrimidin-2-y1)ethanol,IR-(4-[4-C4-cyklopropy1[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-dimethylpiperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethanol,IR-(4-[4-(4,6-dimethyl[1,3,51triazin-2-yl)-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl ]pyrimidin-2-yl>ethanol, lR-(4-[4-C4-hydroxymethyl-6-fenyl[1,3,5]triazin-2-yl)-2R,6S-d imethylpi perazi η-1-y1]pyr im id i n-2-y1> ethano1, lR-(4-[4-C4-methoxy-6-methoxymethyl[1,3,5]triazin-2-yl>-2R,6S-dimethy1piperazin-l-yl]pyrimidin-2-yl>ethano1,1R-Í4-[2R,6S-dimethy1-4-C4-methy1[1,3,5]triazin-2-y1)piperazin-1-yl]pyrimidin-2-yllethanol, lR-C4~(4-[2-(2,4-dimethy1imidazol-1-y1jpyrimidin-4-yl]-2R.6S-dimethy1piperazin-l-yl>pyrimidin-2-y11ethanol a jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin a jejich prodrog.
- 13. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, vyznačující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny muscimol, progabid, riluzol, baclofen, gabapentin, vigabatrin, kyselina valprová, tiagabin, lamotrigin, • 9 • 99 9999 99 999 9 9 9 99 « ··· · · · • 9 9 9 9 99 9 9 9 9999 99 9 99 9999 99999 pregabalin, fenytoin, karbamazepin, topiramat, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli uvedených agonistů gama-aminomáselné kyseliny a jejich prodrogy.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 12, v y z n a čující se tím, že obsahuje jako agonist gama-aminomáselné kyseliny gabapentin, tiagabin, lamotrigin, fenytoin, carbamazepin, topiramat, pregabalin, jejich prodrogy a farmaceuticky přijatelné soli agonistů GABA a uvedených prodrog.
- 15. Použití farmaceutického prostředku podle nároku 1 k výrobě léčiva pro ošetřování diabetických komplikací savců.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US25006900P | 2000-11-30 | 2000-11-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20031399A3 true CZ20031399A3 (cs) | 2004-04-14 |
Family
ID=22946187
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20031399A CZ20031399A3 (cs) | 2000-11-30 | 2001-11-19 | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6544998B2 (cs) |
| EP (1) | EP1337271B1 (cs) |
| JP (1) | JP2004514699A (cs) |
| KR (1) | KR20030059290A (cs) |
| CN (1) | CN1477975A (cs) |
| AP (1) | AP2001002360A0 (cs) |
| AR (1) | AR031431A1 (cs) |
| AT (1) | ATE281181T1 (cs) |
| AU (1) | AU2002215159A1 (cs) |
| BG (1) | BG107774A (cs) |
| BR (1) | BR0115783A (cs) |
| CA (1) | CA2430298A1 (cs) |
| CR (1) | CR6964A (cs) |
| CZ (1) | CZ20031399A3 (cs) |
| DE (1) | DE60106968T2 (cs) |
| DO (1) | DOP2001000289A (cs) |
| EA (1) | EA200300432A1 (cs) |
| EC (1) | ECSP034624A (cs) |
| EE (1) | EE200300248A (cs) |
| ES (1) | ES2230378T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030420A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0302160A3 (cs) |
| IL (1) | IL155704A0 (cs) |
| IS (1) | IS6786A (cs) |
| MA (1) | MA26964A1 (cs) |
| MX (1) | MXPA03004870A (cs) |
| NO (1) | NO20032441L (cs) |
| OA (1) | OA12534A (cs) |
| PA (1) | PA8534101A1 (cs) |
| PE (1) | PE20020597A1 (cs) |
| PL (1) | PL365927A1 (cs) |
| PT (1) | PT1337271E (cs) |
| SK (1) | SK6192003A3 (cs) |
| SV (1) | SV2003000751A (cs) |
| TN (1) | TNSN01169A1 (cs) |
| UY (1) | UY27042A1 (cs) |
| WO (1) | WO2002043762A2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200303381B (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE69722426T3 (de) | 1996-07-24 | 2015-05-07 | Warner-Lambert Company LLC (n.Ges. des Staates Delaware) | Isobutylgaba und dessen derivate zur schmerzbehandlung |
| US6992109B1 (en) * | 1999-04-08 | 2006-01-31 | Segal Catherine A | Method for the treatment of incontinence |
| US7022678B2 (en) * | 2001-03-30 | 2006-04-04 | Warner-Lambert Company | Pregabalin lactose conjugates |
| CZ299755B6 (cs) | 2001-05-25 | 2008-11-12 | Warner-Lambert Company Llc | Kapalná farmaceutická kompozice obsahující analoggama-aminomáselné kyseliny, zpusob její prípravy a použití |
| CA2451267A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
| KR20050036195A (ko) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 고재영 | 신규한 망막병증 치료제 조성물 |
| MXPA06011322A (es) * | 2004-04-02 | 2007-02-21 | Impax Laboratories Inc | Formas de dosificacion farmaceutica que tienen propiedades de liberacion inmediata y/o liberacion controlada que contienen un agonista del receptor gabab. |
| US20050226927A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-13 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US20050220873A1 (en) * | 2004-04-02 | 2005-10-06 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain a GABAB receptor agonist |
| US8007827B2 (en) * | 2004-04-02 | 2011-08-30 | Impax Laboratories, Inc. | Pharmaceutical dosage forms having immediate release and/or controlled release properties |
| GB0420831D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| RU2408580C2 (ru) | 2005-02-17 | 2011-01-10 | Астеллас Фарма Инк. | Пиридильное неароматическое азотсодержащее гетероцикло-1-карбоксилатное производное |
| GB0513553D0 (en) * | 2005-07-01 | 2005-08-10 | Fond D Amico Per La Ricerca Su | Rab3a |
| US20090176796A1 (en) * | 2007-04-27 | 2009-07-09 | Purdue Pharma L. P. | Trpv1 antagonists including amide substituent and uses thereof |
| EP2207569B1 (en) * | 2007-10-09 | 2013-03-27 | Merck Patent GmbH | Pharmaceutical compositions containing benfotiamine and one or more pharmaceutically active agents for the treatment of pain conditions of neuropathic origin |
| EP2116618A1 (en) | 2008-05-09 | 2009-11-11 | Agency for Science, Technology And Research | Diagnosis and treatment of Kawasaki disease |
| ES2758554T3 (es) | 2009-12-08 | 2020-05-05 | Univ Case Western Reserve | Aminoácidos gama para tratamiento de trastornos oculares |
| CN103228142A (zh) * | 2010-09-28 | 2013-07-31 | 加利福尼亚大学董事会 | 治疗代谢综合征相关疾病的gaba激动剂和治疗或预防i型糖尿病的gaba组合 |
| EP3173411B1 (en) | 2011-06-22 | 2018-05-09 | Purdue Pharma L.P. | Trpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof |
| US8652527B1 (en) | 2013-03-13 | 2014-02-18 | Upsher-Smith Laboratories, Inc | Extended-release topiramate capsules |
| US9101545B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-08-11 | Upsher-Smith Laboratories, Inc. | Extended-release topiramate capsules |
| GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
| JP2022529781A (ja) | 2019-04-17 | 2022-06-24 | コンパス パスファインダー リミテッド | サイロシビンによるうつ病及び他の様々な障害の治療 |
| SG11202111822QA (en) * | 2019-05-07 | 2021-11-29 | Univ Miami | Treatment and detection of inherited neuropathies and associated disorders |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2409754A (en) | 1946-10-22 | Method for obtaining hydantoins | ||
| CH449645A (de) | 1963-07-09 | 1968-01-15 | Ciba Geigy | Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren |
| CH427803A (de) | 1963-12-06 | 1967-01-15 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung eines neuen Isoxazolderivates |
| DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US3960927A (en) | 1975-03-18 | 1976-06-01 | Richardson-Merrell Inc. | Olefinic derivatives of amino acids |
| FR2319338A1 (fr) * | 1975-08-01 | 1977-02-25 | Synthelabo | Nouveaux derives de a- phenyl benzylideniques des acides amines, leur preparation et les medicaments qui en contiennent |
| IT1147087B (it) | 1979-06-01 | 1986-11-19 | Wellcome Found | Nuovi preparati farmaceutici per il trattamento dei disordini del sistema nervoso centrale e procedimento per la loro preparazione |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4513006A (en) | 1983-09-26 | 1985-04-23 | Mcneil Lab., Inc. | Anticonvulsant sulfamate derivatives |
| DK288385D0 (da) | 1985-06-26 | 1985-06-26 | Novo Industri As | Aminosyrederivater |
| US6197819B1 (en) | 1990-11-27 | 2001-03-06 | Northwestern University | Gamma amino butyric acid analogs and optical isomers |
| WO1994007867A1 (en) * | 1992-09-28 | 1994-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| AU3503300A (en) * | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Regents Of The University Of California, The | Gaba receptors mediate inhibition of t cell responses |
| ATE264311T1 (de) * | 1999-04-01 | 2004-04-15 | Pfizer Prod Inc | Verbindungen zur behandlung und vorsorge bei diabetes |
| HUP0201011A3 (en) * | 1999-04-01 | 2003-11-28 | Pfizer Prod Inc | Aminopyrimidines as sorbitol dehydrogenase inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
-
2001
- 2001-11-19 EE EEP200300248A patent/EE200300248A/xx unknown
- 2001-11-19 DE DE60106968T patent/DE60106968T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-19 CN CNA018195946A patent/CN1477975A/zh active Pending
- 2001-11-19 PT PT01983739T patent/PT1337271E/pt unknown
- 2001-11-19 OA OA1200300142A patent/OA12534A/en unknown
- 2001-11-19 CZ CZ20031399A patent/CZ20031399A3/cs unknown
- 2001-11-19 EA EA200300432A patent/EA200300432A1/ru unknown
- 2001-11-19 CA CA002430298A patent/CA2430298A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 ES ES01983739T patent/ES2230378T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 WO PCT/IB2001/002213 patent/WO2002043762A2/en not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 JP JP2002545732A patent/JP2004514699A/ja not_active Withdrawn
- 2001-11-19 MX MXPA03004870A patent/MXPA03004870A/es unknown
- 2001-11-19 BR BR0115783-3A patent/BR0115783A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 PL PL01365927A patent/PL365927A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 DO DO2001000289A patent/DOP2001000289A/es unknown
- 2001-11-19 KR KR10-2003-7007237A patent/KR20030059290A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-11-19 AP APAP/P/2001/002360A patent/AP2001002360A0/en unknown
- 2001-11-19 AT AT01983739T patent/ATE281181T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-11-19 AU AU2002215159A patent/AU2002215159A1/en not_active Abandoned
- 2001-11-19 EP EP01983739A patent/EP1337271B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-19 SK SK619-2003A patent/SK6192003A3/sk unknown
- 2001-11-19 HU HU0302160A patent/HUP0302160A3/hu unknown
- 2001-11-19 IL IL15570401A patent/IL155704A0/xx unknown
- 2001-11-27 UY UY27042A patent/UY27042A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 PE PE2001001191A patent/PE20020597A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AR ARP010105541A patent/AR031431A1/es unknown
- 2001-11-29 US US09/997,038 patent/US6544998B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-29 TN TNTNSN01169A patent/TNSN01169A1/fr unknown
- 2001-11-29 SV SV2001000751A patent/SV2003000751A/es unknown
- 2001-11-30 PA PA20018534101A patent/PA8534101A1/es unknown
-
2003
- 2003-04-14 IS IS6786A patent/IS6786A/is unknown
- 2003-04-24 CR CR6964A patent/CR6964A/es not_active Application Discontinuation
- 2003-04-30 ZA ZA200303381A patent/ZA200303381B/en unknown
- 2003-05-07 BG BG107774A patent/BG107774A/xx unknown
- 2003-05-20 MA MA27165A patent/MA26964A1/fr unknown
- 2003-05-22 HR HR20030420A patent/HRP20030420A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2003-05-27 EC EC2003004624A patent/ECSP034624A/es unknown
- 2003-05-28 NO NO20032441A patent/NO20032441L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20031399A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, kterým je směs agonistů gama-aminomáselné kyseliny a inhibitorů sorbitoldehydrogenázy | |
| CN102316872B (zh) | 治疗肥胖症和糖尿病的胆汁酸再循环抑制剂 | |
| US11241425B2 (en) | Composition for treating mental illness | |
| KR20000029222A (ko) | 씨지엠피 상승제를 포함하는 비피에이치 치료용 약제학적조성물 | |
| US20060293309A1 (en) | Method of treating disorders and conditions using peripherally-restricted antagonists and inhibitors | |
| CA2810339A1 (en) | Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia | |
| US6436944B1 (en) | Combination effective for the treatment of impotence | |
| SK6092003A3 (en) | Combination of GABA agonists and aldosereductase inhibitors | |
| JPH07504915A (ja) | ムスカリン拮抗物質投与による，哺乳動物の眼における眼内圧低下法 | |
| US20090221665A1 (en) | Organic Compounds | |
| AU600852B2 (en) | Treatment of alcoholism using 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivative | |
| CA2383599C (en) | Methods, kits and compositions for using pyrrole derivatives | |
| WO2005089746A1 (en) | Dosage titration for treatment of cognitive disorders | |
| JP2002249446A (ja) | 不能の治療に効果的な多剤併用薬 | |
| MXPA00009614A (en) | Combination effective for the treatment of impotence comprising a potassium-channel-opener and a cgmp elevator | |
| ZA200109049B (en) | New pharmaceutically active compounds. |