CH449645A - Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren - Google Patents

Description

  



  Verfahren zur Herstellung neuer Aminosäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1     
 worin R ein Halogenatom, z. B. ein   Fluor-,    Chloroder Bromatom, oder das Pseudohalogen   Trifluorme-      thyl    bedeutet, und ihrer Salze.



   Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle phar  makologische,    insbesondere   zentralhemmende    Eigenschaften. So hemmen sie beispielsweise bei Versuchen an Mäusen, Katzen, Kaninchen und Hunden die Akti  vität    von Neuren, die an der Steuerung der Motorik beteiligt sind. Sie können dementsprechend als zentralhemmende Mittel verwendet werden. Die neuen Verbindungen sind aber auch als Zwischenprodukte, z. B. zur Herstellung von   Heilmitteln,    wertvoll.



   Besonders hervorzuheben ist die   y-Amino-ss-(p-      chlorphenyl)-buttersäure.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
EMI1.2     
 worin R die angegebene Bedeutung hat, X die Carboxylgruppe oder einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y für einen durch Hydrolyse in die Aminogruppe   überführbaren    Rest steht, wobei X und Y auch   rniteinander    verbunden sein können, hydrolysiert.



   Ein durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbarer Rest ist z. B. eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, beispielsweise eine   Carbamylgruppe,    Nitrilgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe, wie z. B. eine Carbalkoxygruppe. Ein ; durch Hydrolyse in die Aminogruppe   überführbarer    Rest Y ist   beispiels-    weise ein   Acylaminorest,    wie ein   Arylsulfonylamino-,      Alkylsulfonylamino-, Niederalkanoylamino-oder Phe-      nylniederalkanoyiamino-rest    oder eine   Cazbalkoxyami-      nogruppe.   



   Eine gleichzeitig durch X und Y zusammen gebildete Gruppe, die bei der Hydrolyse eine Carboxylgruppe und die Aminogruppe ergibt, ist z. B. die Lac  tamgruppierung    der Formel
EMI1.3     

So kann man beispielsweise eine Verbindung der Formel
EMI1.4     
 worin R die angegebene Bedeutung hat, hydrolysieren.



   Die Hydrolyse der genannten Gruppen kann in üblicher Weise erfolgen, beispielsweise in Anwesenheit von wässrigen Säuren oder Alkalien und bei normaler oder erhöhter Temperatur.



   Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der Form ihrer Salze.



   So können beispielsweise basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-,   Mono-,    Sesqui-oder   Polyhydrate    davon erhalten werden. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich-bekannter Weise in die freien Verbindungen  ber gef hrt werden; SÏureadditionssalze z. B. mit basischen
Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauscher, Salze mit
Basen durch Reaktion mit sauren Mitteln, wie Säuren.



   Andrerseits können erhaltene freie Aminosäuren mit
Basen, insbesondere mit therapeutisch verwendbaren
Basen, z. B.   Metallhydroxyden    oder basischen Salzen, speziell Alkali-oder   Erdalkalimetallhydroxyden,    wie
NatTium-,   Kalium-oder ; Calciumhydroxyd, Alkalime-    tallcarbonaten,   wie-Natrium-oder Kaliumcarbonat,   
Ammoniak oder organischen Aminen, oder mit organi    schen    oder anorganischen SÏuren, Salze bilden. Zur
Herstellung   von-Säureadditionssalzen werden insbeson-    dere therapeutisch verwendbare Säuren verwendet, z. B.

   HalogenwasserstoffsÏuren, SchwefelsÏure, Phos phorsÏuren, SalpetersÏure, PerchlorsÏure ; aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-,
Bernstein-, Glykol-,   Milch-, Äpfel-,    Wein-, Zitronen-,
Ascorbin-, Malein-,   Hydroxymalein-oder    Brenztrau bensäure, ; Phenylessig-, Benzoe-,   p-Aminobenzoe-,   
Anthranil-,   p-Hydroxy-benzoe-, Salicyl-oder    p-Amino salicylsÏure, EmbonsÏure,   Methansulfon-,    ¯thansul fon-,   Hydroxyäthansulfon-,      Äthylensulfonsäure    ; Halo genbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäu ren oder Sulfanilsäure ; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.



   Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z. B. die Pikrate, k¯nnen auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Verbindungen Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die. freien Verbindungen freimacht.



     Die-neuen    Verbindungen können in Form von
Racematen vorliegen, : die sich in üblicher Weise in die optischen Antipoden zerlegen lassen.



   Für die erfindungsgemassen Reaktionen werden vornehmlich solche Ausgangsstoffe verwendet, die die oben erwähnten bevorzugten Verbindungen ergeben.



   Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden.



   Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer PrÏparate, Verwen dung finden, welche sie in freier Form oder in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die enterale    oder-paronterale Applikation geeigneten pharmazeuti-    schen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten.



   Die neuen Verbindungen können auch in der Tier medizin, z. B. in einer der oben   genannten : Formen    oder in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmit teIn für Tierfutter verwendet werden.



   In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.



   Beispiel 1
4 ; 85 g   4- (p-Chlorphenyl)-pyrrolidon    (-2) werden mit 10 ml konz. Salzsäure 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Es entsteht eine klare Lösung, die im Wasser  strahlvakuum bei 50-60  eingedampft    wird. Der kri stalline Rückstand wird in 10 ml Aceton suspendiert und abfiltriert. Man löst das Kristallisat in 10 ml Was ser und stellt mit   1-n.    Natronlauge auf den pH-Wert 7 ein. Hierbei kristallisiert   y-Amino-#-    (p-chlorphenyl) buttersäure der Formel
EMI2.1     
 aus, die nach Umkristallisation aus Wasser bei    206-208  schmilzt.   



   Das als Ausgangsprodukt verwendete   4- (p-Chlor-       phenyl)-pyrrolidon    (-2) kann beispielsweise durch katalytische Reduktion von ¯-Cyano-p-chlordihydrozimt säure-äthylester in Gegenwart von   Palladiumkohle    erwerden.



   Beispiel 2
8, 5 g   y-Acetylamino-ss-(p-chlorphenyl)-buttersäure      werden in 20-ml    3 N wässeriger Salzsäure 2 Stunden unter   Rückfluss gekocht. Während    der Reaktionszeit entsteht aus dem zunächst zweiphasigen Gemisch eine klare, homogene Lösung des Hydrochlorids von y  Amino-- (p-chlorphenyl)-buttersäure. Nach Abkühlen    der Lösung wird mit 2 N Natronlague auf einen pH-Wert von   6-7    eingestellt, wobei   y-Amino-ss-(p-      tchlorphenyl)-buttersäure    in   rohem Zustand auskristalli-    siert. Die Verbindung wird aus Wasser umkristallisiert, F.   206-208 .   



   Die als Ausgangsmaterial verwendete y-Acetylami  no-ss-(p-chlorphenyl)-buttersäure    kann wie folgt hergestellt werden :  ¯-Cyano-p-chlordihydrozimtsÏureÏthylester wird mit Lithiumaluminiumhydrid zum   4-Amino-3- (p-chlor-      -phenyl)-l-butanol      reduziert.-Diese-wird    durch   Umset-    zung mit Isopropenylacetat am Stickstoff   acetySert.   



  Das so erhaltene   4-Acetylamino-3- (p-chlorphenyl)-       l-butanol kann nyl)-buttersäure oxydiert werden.   



   In-analoger-Weise-wie in den obigen Beispielen beschrieben, kann man die   y-Amino-ss-(p-bromophe-      nyl)-buttersäure, F. 228229 ,    erhalten.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Aminosäuren der allgemeinen Formel EMI2.2 worin R ein Halogenatom oder die Trifluoromethylgruppe bedeutet, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.3 worin R die angegebene-Bedeutung hat,-X die-Carbo- xylgruppe oder einen durch Hydrolyse in die Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, Y für einen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überfühtbaren Rest steht, wobei X und Y auch miteinander verbündendem könnzn, hydrolysiert.

   UNTERANSPRtJCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin X eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet, einsetzt.

   2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin X eine veresterte Carboxylgruppe, eine Carbamylgruppe oder eine Cyanogruppe bedeutet, einsetzt.

   3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, das man eine Ausgangsverbindung der Formel II, worin Y für eine acylierte Aminogruppe steht, einsetzt.

   4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung ein Lactam der Formel EMI3.1 einsetzt.

   5. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Chloratom bedeutet.

   6. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der Unteransprüche l bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Bromatom bedeutet.

   7. Verfahren nach Patentanspruch oder einem der r Unteransprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer Verbindung der Formel II ausgeht, worin R ein Fluoratom oder eine Trifluoromethylgruppe bedeutet.

   8. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze überführt.

   9. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.