AT262255B

AT262255B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins und dessen Salze

Info

Publication number: AT262255B
Application number: AT154167A
Authority: AT
Original assignee: Ciba Geigy
Priority date: 1965-11-19
Filing date: 1965-11-19
Publication date: 1968-06-10

Description

EMI1.1

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin der Formel
EMI1.2
und insbesondere dessen Säureadditionssalzen.

Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Additionssalze mit anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren, oder organischen Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxy- äthansulfon- oder Äthylensulfonsäure, sowie mit Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure, aber auch mit alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Hexahydrobenzoe-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, AnthraniJ-,

p-Hydroxy- benzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-, p-Chlorbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonoder Sulfanilsäure.

Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung und ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie appetitzügelnde Eigenschaften, ohne Stimulation hervorzurufen. Diese Effekte können z. B. anhand einer verminderten Gewichtszunahme und einem im übrigen normalen Verhalten von Ratten gezeigt werden, welche eine intraperitoneale Dosis von etwa 0, 002 bis etwa 0, 02 g/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0, 01 g/kg pro Tag, der neuen Verbindung, z. B. in Form des Hydrochlorids oder des Acetats, erhalten sowie anhand einer verminderten Futtereinnahme von Affen, welche vorgängig von Versuchen zur Kontrolle des durch Futtermotivierung beeinflussten Verhaltens etwa die gleiche Dosis dieser Salze erhalten.

Die neuen Verbindungen, besonders die wasserlöslichen Salze, sind in den gleichen Versuchen bei einer Dosis von etwa 0, 01 bis etwa 0, 1 g/kg pro Tag, insbesondere von etwa 0, 02 bis etwa 0, 08 g/kg pro Tag, auch bei peroraler Gabe aktiv ; diese Effekte sind z. B. besonders ausgeprägt beim Acetat oder bei einem Gemisch des Hydrochlorids mit etwa 0, 5 g Natriumhydrogencarbonat. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als Appetitzügler, besonders in der Behandlung von Übergewicht und ähnlichen Erscheinungen, verwendet werden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika, Verwendung finden.

Die Verbindungen werden nach an sich bekannter Methode hergestellt, indem man ein 2- (2', 3', 5', 6'- Tetramethylbenzyl)-2-X-propan, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit

Ammoniak oder einem Ammoniak-abgebenden Mittel umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist z. B. ein Halogenatom oder eine organische Sul- fonyloxygruppe ; Reste von Sulfonsäuren sind insbesondere diejenigen der oben erwähnten Säuren.

Ammoniakabgebende Mittel sind z. B. Hexamethylentetramin oder Ammoniumsalze, wie Ammoniumcarbonat, oder Alkalimetallamide, wie Natriumamid. Dabei muss Rücksicht darauf genommen werden, dass das Ausgangsmaterial ziemlich unstabil ist und deshalb bei niedrigen Temperaturen verwendet werden muss.

Die obige Reaktion wird nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren oder Neutralisierungsmitteln und/oder einer Inertatmosphäre, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.

Je nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Produkte in freier Form oder in der Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, oder in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher, oder mit einem Salz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, worin eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden. Eine erhaltene freie Base kann in ihre Salze, z. B. durch Reaktion mit den oben erwähnten Säuren, oder, zu Reinigungs- oder Identifizie- rungszwecken, auch mit anderen sauren Verbindungen, wie Pikrin-, Pikrolon-, Flavian- oder Phosphorwolframsäure, umgewandelt werden.

Im vorliegenden Verfahren können, wenn erwünscht, die Ausgangsstoffe unter den Bedingungen der Reaktion gebildet werden.

Das Ausgangsmaterial kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. den in der USA-Patentschrift Nr. 3, 084, 099 oder im J. Org. Chem., 25,726 (1960) erwähnten Verfahren, hergestellt werden.

Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate wird eine zur Erzielung des gewünschten pharmakologischen Effektes genügende Menge des 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins oder vorzugsweise eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon oder ein Gemisch von solchen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Träger nach an sich bekannten Methoden verarbeitet. Im allgemeinen enthalten die Präparate höchstens gleiche Mengen des Aktivstoffes und des Trägermaterials ; letzterer macht vorzugsweise den Grossteil der Inhaltsstoffe aus. Tabletten, Kapseln und Dragées sind die Präparate für die bevorzugte orale Verwendung ; sie enthalten pro Dosiseinheit von etwa 0, 01 g bis etwa 0, 1 g, insbesondere von etwa 0, 03 g bis etwa 0, 05 g des Aktivstoffes.

Ausser dem Aktivstoff enthalten feste pharmazeutische Präparate Trägersubstanzen, welche in üblicher Weise zur Herstellung von solchen Kompositionen verwendet werden. Solche Trägerstoffe sind Bindemittel, Füllstoffe, Stabilisierungsmittel oder andere geeignete Materialien, und sind z. B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker oder Saccharose, Stearinsäure und ihre Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Stearylalkohol, Aluminiustnagnesiumsilikatverbindungen, Talk, Tragacanth, Acacia und Polyäthylenglykole. Die Menge dieser Trägermaterialien kann sehr unterschiedlich sein und hängt bis zu einem gewissen Grade von den erwünschten Eigenschaften und der Grösse der Präparate ab.

Verkapselung kann ebenfalls ausgeführt werden, wobei man, wenn erwünscht, dieselben Trägerstoffe verwendet, welche zur Herstellung von Tabletten dienen.

Gewisse oral verwendbare Präparate können auch zur Erzeugung einer verlängerten und über eine grössere Dauer aufrechterhaltenen appetitzügelnden Wirkung verwendet werden. So enthalten z. B. Tabletten, wie die in der USA-Patentschrift Nr. 2, 887, 438 beschriebenen, den Aktivstoff eingebettet in einem wachsartigen Kern (zur graduellen Absorption im Dünndarm), um welchen ein Granulatgemisch des Aktivstoffes mit einem Trägermaterial (zur sofortigen Absorption im Magen) gepresst ist. Kapseln zur Erzeugung einer verlängerten Wirkungsdauer können auch kleine Pillen enthalten, in welchen Partikelchen des Aktivstoffes mit Hüllen umgeben sind, welche unterschiedlich zerfallen. Diese lang wirksamen Präparate können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Andere geeignete pharmazeutische Präparate sind z. B. oral verwendbare Elixiere oder parenteral verwendbare Lösungen, welche unter Verwendung der geeigneten Trägermaterialien nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Elixiere sind z. B. Wasserlösungen des Aktivstoffes, welche eine kleine Menge, etwa 5%, Äthanol sowie Zucker oder Zuckerersatzmittel, Geschmackstoffe und/oder Farbstoffe enthalten. Im Hinblick auf die Wasserlöslichkeit von Säureadditionssalzen des Aktivstoffes enthalten parenterale Lösungen gereinigtes Wasser als wichtigstes Lösungsmittel ; andere Inhaltsstoffe, welche zur Herstellung von Injektionslösungen geeignet sind, sind Stabilisatoren, wie Antioxydationsmittel, z. B.

Thioharnstoff, Natriumsulfid, Natriumbisulfid, Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumformaldehyd-sulfoxylat, Monothioglycerin oder Thiosorbitan, Pufferkombinationen, wie Essigsäure und Natriumacetat, Kaliumphthalat und Natriumhydroxyd, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, oder Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumhydroxyd, Salze zur Herstellung von isotonischen Lösungen, wie Natriumchlorid, sowie Natriumhydrogencarbonat.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsius- graden angegeben.

Beispiel 1 : Eine Lösung von 10 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylchlorid in 1000 ml mit Ammoniak gesättigtem Methanol wird während 2 Wochen bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, enthaltend das 2- (2', 3', 5', 6'-Tetra- methylbenzyl)-2-propylamin, wird in 20 ml Äthanol gelöst, die Lösung wird mit 6n-äthanolischer Chlor- wasserstoffsäure angesäuert und nach dem Abkühlen das 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin- hydrochlorid als Niederschlag gewonnen ; nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Produkt bei 295-297 o.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 110 g Durol, 53, 5 g einer 37% igen wässerigen Formaldehydlösung, 250 ml Eisessig und 550 ml konzentrierter Salzsäure wird während 6 Stunden bei 700 erhitzt ; nach 4 Stunden wird eine weitere Menge von 22 g der Formaldehydlösung zugegeben. Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wird die wässerige Phase abgegossen und der feste Rückstand in Benzol gelöst. Die organische
Lösung wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand destilliert, wobei man das 2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzylchlorid bei 150-154 /27 mm Hg gewinnt ; F. 63-65 .

Ein Gemisch von 20 g 2, 3, 5, 6- Tetramethylbenzylchlorid in 250 ml Äthanol und 50 g Kaliumcyanid in 90 ml Wasser wird während 2 Stunden am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in eine grosse Menge Wasser ausgegossen und das erhaltene feste 2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzyl- cyanid abfiltriert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, F. 86-88 .

Ein Gemisch von 65 g 2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzylcyanid, 100 ml 96%igem Äthanol und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure wird während 17 Stunden am Rückfluss gekocht, dann mit 150 ml Wasser verdünnt.

Das organische Material wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung mit Wasser, einer 10% igen wässerigen Sodalösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält den (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenyl)- essigsäureäthylester, F. 47-49 .

Ein aus 12, 3 g Magnesium und 73, 5 g Methyljodid in 200 ml Äther hergestelltes Grignardreagens wird tropfenweise unter Kühlen mit 28 g (2, 3, 5, 6-TetramethylphenyD-essigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann während 16 Stunden stehen gelassen. Es wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 90 g Eis behandelt. Die organische Lösung wird durch Zentrifugieren abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Temperatur unter 250 hält. Der Rückstand wird in 200 ml Petroleumäther aufgenommen, die Lösung auf #10 gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 17, 5 g Thionylchlorid versetzt.

Das Reaktionsgemisch wird dann langsam unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 250 eingedampft, wobei man das erwünschte 2- (2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzyl)-2-propylchlorid erhält, welches ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.

Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 4 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin in 10 ml Aceton werden 1, 17 g Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird mit 10 ml Aceton, verdünnt, das feste Material abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen ; das erhaltene 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylaminacetat schmilzt bei 154-157 o.

Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 2, 05 g von 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin in einer genügenden Menge heissem Äthanol wird eine konzentrierte äthanolische Lösung von 0, 4 g d-Milchsäure gegeben. Nach dem Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen ; das erhaltene 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin-d-lactat schmilzt bei 165-167 o.

In ähnlicher Weise erhält man durch Verwenden von äquivalenten Mengen der Base und der Säure folgende Salze des 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins: das Glykolat, F. 170-171 ; das Sulfamat, F. 195-196 ; das Sulfat, F. 209-212 ; das Nitrat, F. 213-215 ;
EMI3.1
das d-Tattrat, F. 202-204 ; das Cyclohexansulfat, F. 200 ; das p-Toluolsulfonat, F. 188-1910 ; das d-Malat, F. 186-190 ; das Malonat, F. 180-1810.

Bei Verwendung einer Ätherlösung der freien Base und einer Äthanollösung der entsprechenden Säure erhält man das Methansulfonat, F. 175 , und das Maleat, F. 195 des 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)- 2-propylamins.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-X-propan, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit Ammoniak oder einem Ammoniak-abgebenden Mittel umsetzt, und, wenn erwünscht, die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff verwendet, worin die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ein Halogenatom oder eine organische Sulfonyloxygruppe bedeutet.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure verwendet.