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Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl) -2-propylamin der Formel
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und insbesondere dessen Säureadditionssalzen.
Säureadditionssalze sind insbesondere pharmazeutisch verwendbare Additionssalze mit anorganischen
Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Sulfaminsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, oder mit organischen Carbonsäuren, insbesondere aliphatischen Carbonsäuren, oder organischen Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Zitronen-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthan- sulfon- oder Äthylensulfonsäure, sowie mit Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin oder Ascorbinsäure, aber auch mit alicyclischen, araliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Hexahydrobenzoe-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-,
Salicyl-, p-Aminosalicyl-, Embon-,
p-Chlorbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon- oder Sulfanil- säure.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung und ihre Salze zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So haben sie appetitzügelnde Eigenschaften, ohne Stimulation hervorzurufen. Diese Effekte können z. B. anhand einer verminderten Gewichtszunahme und einem im übrigen normalen Verhalten von Ratten gezeigt werden, welche eine intraperitoneale Dosis von etwa 0, 002 bis etwa 0, 02 g/kg pro Tag, vorzugsweise etwa 0, 01 g/kg pro Tag, der neuen Verbindung, z. B. in Form des Hydrochlorids oder des Acetats, erhalten, sowie anhand einer verminderten Futtereinnahme von Affen, welche vorgängig von Versuchen zur Kontrolle des durch Futtermotivierung beeinflussten Verhaltens etwa die gleiche Dosis dieser Salze erhalten.
Die neuen Verbindungen, besonders die wasserlöslichen Salze, sind in gleichen Versuchen bei einer Dosis von etwa 0, 01 bis etwa 0, 1 g/kg pro Tag, insbesondere von etwa 0, 02 bis etwa 0, 08 g/ kg pro Tag, auch bei peroraler Gabe aktiv ; diese Effekte sind z. B. besonders ausgeprägt bei Acetat oder bei einem Gemisch des Hydrochlorids mit etwa 0, 5 g Natriumhydrogencarbonat. Die gemäss der Erfindung erhältlichen Verbindungen können deshalb als Appetitzügler, besonders in der Behandlung von Übergewicht und ähnlichen Erscheinungen verwendet werden. Ferner können sie auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen wertvollen Verbindungen, insbesondere von Pharmazeutika, Verwendung finden.
Die Verbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man in einem 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethyl- benzyl)-2-X-propan, worin X eine Acylamino- oder Phthalimidogruppe bedeutet, durch hydrolytische oder, falls X eine Phthalimidogruppe darstellt, auch durch hydrazinolische Spaltung die Aminogruppe freisetzt, und wenn erwünscht, eine erhaltene freie Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
Eine Acylaminogruppe X ist z. B. eine Isocyanato-, Isothiocyanato-, Ureido- oder eine Acylaminogruppe, worin Acyl der Acylrest z. B. einer Carbon- oder Sulfonsäure oder der Kohlensäure bedeutet ; Reste von Carbon- und Sulfonsäuren sind insbesondere die Reste der oben erwähnten Säuren.
Die Umwandlung von Isocyanato-, Isothiocyanato-, Ureido- oder Acylaminogruppen in die Aminogruppe durch Hydrolyse kann entweder unter neutralen Bedingungen, z. B. mit Wasser, oder vorzugsweise in Gegenwart von Säuren oder Basen, wie Mineralsäuren, z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organi-
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schen Carbon- oder Sulfonsäuren, sowie von Alkalimetallhydroxyden oder-carbonaten, z. B. Natriumhydroxyd oder Kaliumcarbonat, vorgenommen werden. Eine Phthalimidogruppe kann z. B. auch durch Hydrazinolyse in die Aminogruppe umgewandelt werden.
Die obige Reaktion wird nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, besonders solchen, welche sich gegenüber den Reagenzien inert verhalten und diese zu lösen vermögen, von Katalysatoren oder Neutralisierungsmitteln und/oder einer Inertatmosphäre, unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck, durchgeführt.
Je nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Produkte in freier Form oder in Form ihrer Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung, z. B. durch Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, oder in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher, oder mit einem Salz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, worin eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden. Eine erhaltene freie Base kann in ihre Salze, z. B. durch Reaktion mit den oben erwähnten Säuren, oder, zu Reinigungs- oder Identifizierungszwecken, auch mit anderen sauren Verbindungen, wie Pikrin-, Pikrolon, Flavian- oder Phosphorwolframsäure, umgewandelt werden.
Im vorliegenden Verfahren können, wenn erwünscht, die Ausgangsstoffe unter den Bedingungen der Reaktion gebildet werden. So kann z. B. eine verwendete Isocyanatverbindung während einer Curtiusoder Lossen-Reaktion erhalten werden.
Das Ausgangsmaterial kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. den in der USA-Patentschrift Nr. 3, 084, 099 oder im J. Org. Chem., 25 726 (1960) erwähnten Verfahren, hergestellt werden.
Zur Herstellung pharmazeutischer Präparate wird eine zur Erzielung des gewünschten pharmakologischen Effektes genügende Menge des 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethyl-benzyl)-2-propylamins oder vorzugsweise eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon oder ein Gemisch von solchen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Träger nach an sich bekannten Methoden verarbeitet. Im allgemeinen enthalten die Präparate höchstens gleiche Mengen des Aktivstoffes und des Trägermaterials ; letzterer macht vorzugsweise den Grossteil der Inhaltsstoffe aus.
Tabletten, Kapseln und Dragees sind die Präparate für diebevorzugte orale Verwendung ; sie enthalten pro Dosiseinheit von etwa 0, 01 g bis etwa 0, 1 g, insbesondere von etwa 0, 03 g bis etwa 0, 05 g des Aktivstoffes.
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enthaltenWeizen- oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker oder Saccharose, Stearinsäure und ihre Salze, wie Magnesium- oder Calciumstearat, Stearylalkohol, Aluminiummagnesiumsilikatverbindungen, Talk, Tragacanth, Acacia und Polyäthylenglykole. Die Menge dieser Trägermaterialien kann sehr unterschiedlich sein und hängt bis zu einem gewissen Grade von den erwünschten Eigenschaften und der Grösse der Präparate ab. Verkapselung kann ebenfalls ausgeführt werden, wobei man, wenn erwünscht, dieselben Trägerstoffe verwendet, welche zur Herstellung von Tabletten dienen.
Gewisse oral verwendbare Präparate können auch zur Erzeugung einer verlängerten und über eine grössere Dauer aufrechterhaltenen appetitzügelnden Wirkung verwendet werden. So enthalten z. B. Tabletten, wie die in der USA-Patentschrift Nr. 2, 887, 438 beschriebenen, den Aktivstoff eingebettet in einem
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stoffes mit Hüllen umgebensind, welche unterschiedlich zerfallen. Diese lang wirksamen Präparate können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Andere geeignete pharmazeutische Präparate sind z. B. oral verwendbare Elixiere oder parenteral verwendbare Lösungen, welche unter Verwendung der geeigneten Trägermaterialien nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Elixiere sind z. B. Wasserlösungen des Aktivstoffes, welche eine kleine Menge, etwa 5%, Äthanol sowie Zucker oder Zuckerersatzmittel, Geschmackstoffe und/oder Farbstoffe enthalten.
Im Hinblick auf die Wasserlöslichkeit von Säureadditionssalzen des Aktivstoffes enthalten parenterale Lösungen gereinigtes Wasser als wichtigstes Lösungsmittel ; andere Inhaltsstoffe, welche zur Herstellung von Injektionslösungen geeignet sind, sind Stabilisatoren, wie Antioxydationsmittel, z. B. Thioharnstoff, Natriumsulfid, Natriumbisulfit, Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumformaldehyd-sulfoxylat, Monothioglycerin oder Thiosorbitan, Pufferkombinationen, wie Essigsäure und Natriumacetat, Kaliumphthalat und Natriumhydroxyd, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, oder Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumhydroxyd, Salze zur Herstellung von isotonischen Lösungen, wie Natriumchlorid sowie Natriumhydrogencarbonat.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Zu 6, 7 ml Eisessig werden unter Kühlen und Rühren 2, 76 g Natriumcyanid zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von 6, 7 ml Eisessig in 7, 75 ml konzentrierter Schwefelsäure unter Rühren versetzt. 10, 6 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propen werden ziemlich rasch
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(2', 3', 5', 6'- : etramethylbenzyl) -2-propylaminEin aus 12, 3 g Magnesium und 73, 5 g Methyljodid in 200 ml Ather hergestelltes Grignardreagens wird tropfenweise unter Kühlen mit 28 g (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenyl)-essigsäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden am Rückfluss erhitzt und dann während 16Stunden stehen gelassen.
Es wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 90 g Eis behandelt.
Die organische Lösung wird durch Zentrifugieren abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Temperatur unter 250 haalt. Der Rückstand wird in 200 ml Petroleumäther aufgenommen, die Lösung auf -100 gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 17, 5 g Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann langsam unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter 250 eingedampft, wobei man das erwünschte 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylchlorid erhält, welches ohne weitere Reinigung verarbeitet wird.
Ein Gemisch von 25 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylchlorid und 50 g Silbercyanat in 150 ml Dimethylformamid wird während 24 Stunden auf dem Dampfbad unter Rühren erhitzt. Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit 500 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert ; die organische Lösung wird getrocknet, filtriert und eingedampft und das erhaltene 2- (2', 3', 5', 6'- Tetramethylbenzyl) -2-propylisocyanat ohne weitere Reinigung verwendet.
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:stalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert ; das so erhaltene 2- (2', 3', 5', 6'- Tetramethylbenzyl)-2-propylaminhydrochlorid schmilzt bei 295-297 o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : Eine Lösung von 10 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetra- methylbenzyl)-2-propylisocyanat in 300 ml einer gesättigten methanolischen Ammoniaklösung wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und dann langsam eingedampft ; der erhaltene N- [2-(2',3',5',6'-Tetramethyl-benzyl)-2-propyl]harnstoff wird ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 4 : Zu einer Lösung von 4 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin in 10 ml Aceton werden 1, 17 g Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird mit 10 ml Aceton verdünnt, das feste Material abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen ; das erhaltene 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylaminacetat schmilzt bei 154-157 .
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Beispiel 5 :
Zu einer Lösung von 2, 05 g von 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl) -2-propylamin in einer genügenden Menge heissem Äthanol wird eine konzentrierte äthanolische Lösung von 0, 4 g d-Milchsäure
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folgende Salze des 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins:
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<tb>
<tb> das <SEP> Glykolat, <SEP> F. <SEP> 170-171 <SEP> 0 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> Sulfamat, <SEP> F. <SEP> 195-196 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> Sulfat, <SEP> F. <SEP> 209-212 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> Nitrat, <SEP> F. <SEP> 213-215 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> dibasische <SEP> Citrat, <SEP> F. <SEP> 164-165 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> monobasische <SEP> Citrat, <SEP> F. <SEP> 174-1760 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> d-Tartrat, <SEP> F. <SEP> 202-2040 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> Cyclohexansulfonat, <SEP> F. <SEP> 2000 <SEP> ;
<SEP>
<tb> das <SEP> p-Toluolsulfonat, <SEP> F. <SEP> 188-191 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> d-Malat, <SEP> F. <SEP> 186-1900 <SEP> ; <SEP>
<tb> das <SEP> Malonat, <SEP> F. <SEP> 180-181 .
<tb>
Bei Verwendung einer Atherlösung der freien Base und einer Athanollösung der entsprechenden Säure erhält man das Methansulfonat, F. 175 , und das Maleat, F. 195 des 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethyl- benzyl)-2-propylamins.
Beispiel 6 : Ein Gemisch von 2 g N- [2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propyl]-phthalimid und 3 ml Hydrazinhydrat in 100 ml Äthanol wird während 12 Stunden am Rückfluss gekocht, dann auf ein kleines Volumen konzentriert und mit Äther extrahiert. Der organische Extrakt wird mit 8n-äthanolischer Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert ; das erhaltene 2- (2', 3', 5', - 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin-hydrochlorid schmilzt bei 295-297 o.
Das Ausgangsmaterial kann wie folgt hergestellt werden : Ein Gemisch von 10 g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetra- methylbenzyl)-2-propylchlorid und 10 g Phthalimid-kalium in 50 ml Dimethylformamid wird während 48 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann mit 200 ml Wasser verdünnt. Das als Niederschlager- haltene N-[2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl) -2-propyl]-phthalimid wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl-2-X-propan, worin X eine Acylaminogruppe oder eine Phthalimidogruppe bedeutet, durch hydrolytische oder, falls X eine Phthalimidogruppe darstellt, auch durch hydrazinolytische Spaltung die Aminogruppe freisetzt, und, wenn erwünscht, die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.
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