AT262972B - Verfahren zur Herstellung des neuen 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-propylamins und dessen Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen    2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl) -propylamins   und dessen Salze 
Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin   der Formel 
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 unter Kühlen, bei Zimmertemperatur oder unter Erhitzen, bei atmosphärischem oder erhöhtem Druck, durchgeführt. 



   Je nach den Bedingungen des Verfahrens werden die Produkte in freier Form oder in der Form ihrer
Salze erhalten. Erhaltene Salze können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung, z. B. durch
Behandeln mit alkalischen Mitteln oder mit Ionenaustauschern, oder in andere Salze, z. B. durch Behandeln mit einem Ionenaustauscher, oder mit einem Salz in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, worin eine gebildete anorganische Verbindung unlöslich ist, übergeführt werden. Eine erhaltene freie Base kann in ihre Salze, z. B. durch Reaktion mit den oben erwähnten Säuren, oder, zu Reinigungs- oder Identifizierungs- zwecken, auch mit anderen sauren Verbindungen, wie Pikrin-,   Pikrolon-,   Flavian- oder Phosphorwolfram- säure, umgewandelt werden. 



   Im vorliegenden Verfahren können, wenn erwünscht, die Ausgangsstoffe unter den Bedingungen der
Reaktion gebildet werden. So kann z. B. ein   l-Halogen-2-methyl-2-nitro-1- (2', 3', 5', 6'-tetramethylphenyl)-   propan in einem Schritt, z. B. durch katalytische Reduktion, in das erwünschte Produkt umgewandelt werden, wobei der erwähnte Ausgangsstoff intermediär gebildet werden kann. 



   Das Ausgangsmaterial kann nach an sich bekannten Methoden, z. B. den in der USA-Patentschrift
Nr. 3, 084, 099 oder im J. Org. Chem., 25,726 (1960) erwähnten Verfahren hergestellt werden. 



   Zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten wird eine zur Erzielung des gewünschten pharma- kologischen Effekte3 genügende Menge des   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins   oder vorzugs- weise eines pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzes davon oder ein Gemisch von solchen Verbindungen zusammen mit einem pharmazeutisch verwendbaren organischen oder anorganischen Träger nach an sich bekannten Methoden verarbeitet. Im allgemeinen enthalten die Präparate höchstens gleiche
Mengen des Aktivstoffes und des Trägermaterials ; letzterer macht vorzugsweise den Grossteil der Inhalts- stoffe aus. Tabletten, Kapseln und Dragées sind die Präparate für die bevorzugte orale Verwendung ; sie enthalten pro Dosiseinheit von   etwa 0,01   g bis etwa 0, 1 g, insbesondere von etwa 0, 03 g bis etwa 0, 05 g des Aktivstoffes. 



   Ausser dem Aktivstoff enthalten feste pharmazeutische Präparate Trägersubstanzen, welche in üblicher Weise zur Herstellung von solchen Kompositionen verwendet werden. Solche Trägerstoffe sind Bindemittel, Füllstoffe, Stabilisierungsmittel oder andere geeignete Materialien, und sind z. B. Stärken, wie Mais-, Weizen- oder Reisstärke, Zucker, wie Milchzucker oder Saccharose, Stearinsäure und ihre Salze, wie   Magnesium- oder Calciumstearat, Stearylalkohol, Aluminiummagnesiumsilikatverbindungen,   Talk, Tragacanth, Acacia und Polyäthylenglykole. Die Menge dieser Trägermaterialien kann sehr unterschiedlich sein und hängt bis zu einem gewissen Grade von den erwünschten Eigenschaften und der Grösse der Präparate ab.

   Verkapselung kann ebenfalls ausgeführt werden, wobei man, wenn erwünscht, dieselben Trägerstoffe verwendet, welche zur Herstellung von Tabletten dienen. 



   Gewisse oral verwendbare Präparate können auch zur Erzeugung einer verlängerten und über eine grössere Dauer aufrechterhaltenen appetitzügelnden Wirkung verwendet werden. So enthalten z. B. 



  Tabletten, wie die in der USA-Patentschrift Nr.   2, 887, 438   beschriebenen, den Aktivstoff eingebettet in einem wachsartigen Kern (zur graduellen Absorption im Dünndarm), um welchen ein Granulatgemisch des Aktivstoffes mit einem Trägermaterial (zur sofortigen Absorption im Magen) gepresst ist. Kapseln zur Erzeugung einer verlängerten Wirkungsdauer können auch kleine Pillen enthalten, in welchen Partikelchen des Aktivstoffes mit Hüllen umgeben sind, welche unterschiedlich zerfallen. Diese lang wirksamen Präparate können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. 



   Andere geeignete pharmazeutische Präparate sind z. B. oral verwendbare Elixiere oder parenteral verwendbare Lösungen, welche unter Verwendung der geigne-en Trägermaterialien nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Elixiere sind z. B. Wasserlösungen des Aktivstoffes, welche eine kleine Menge, etwa   5%,   Äthanol sowie Zucker oder Zuckerersatzmittel, Geschmackstoffe und/oder Farbstoffe enthalten. Im Hinblick auf die Wasserlöslichkeit von Säureadditionssalzen des Aktivstoffes enthalten parenterale Lösungen gereinigtes Wasser als wichtigstes Lösungsmittel ; andere Inhaltsstoffe, welche zur Herstellung von Injektionslösungen geeignet sind, sind Stabilisatoren, wie Antioxydationsmittel, z. B. 



  Thioharnstoff, Natriumsulfid, Natriumbisulfit, Ascorbinsäure, Cysteinhydrochlorid, Natriumformaldehydsulfoxylat, Monothioglycerin oder Thiosorbitan, Pufferkombinationen, wie Essigsäure und Natriumacetat, Kaliumphthalat und Natriumhydroxyd, Kaliumdihydrogenphosphat und Dinatriumhydrogenphosphat, oder Kaliumdihydrogenphosphat und Natriumhydroxyd, Salze zur Herstellung von isotonischen Lösungen, wie Natriumchlorid, sowie Natriumhydrogencarbonat. 



   Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. 



     Beispiel l :   Eine Lösung von   10g 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-nitropropan   in   100 ml   Essigsäure wird bis zur Aufnahme von 3 Moläquivalenten Wasserstoff in Gegenwart von 0, 2 g Platinoxyd und unter einem Druck von 3, 4 at hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur von unter 350 eingedampft und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Nach dem Basischstellen mit Ammoniak wird das   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-   propylamin mit Äther extrahiert.

   Der organische Extrakt wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure angesäuert unter vermindertem Druck eingedampft und abgekühlt ; das so erhaltene   2- (2', 3', 5', 6'-Tetra-   methylbenzyl)-2-propylamin-hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Äthanol bei   295-297 o.   

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   Das Ausgangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : Ein Gemisch von 110 g Durol,   53,     5 g   einer 37%igen wässerigen Formaldehydlösung, 250 ml Eisessig und 550 ml konzentrierter Salzsäure wird während 6 h bei   700 erhitzt ;   nach 4 h wird eine weitere Menge von 22 g der Formaldehydlösung zugegeben. 



  Nach dem Stehenlassen bei Zimmertemperatur über Nacht wird die wässerige Phase abgegossen und der feste Rückstand in Benzol gelöst. Die organische Lösung wird mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft und der Rückstand destilliert, wobei man das 2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzylchlorid bei   150-154'127 mm   Hg gewinnt ; F.   63-65 .   



   Ein Gemisch von 20 g   2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzylchlorid   in 250 ml Äthanol und 50 g Kaliumcyanid in 90 ml Wasser wird während 2 h am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch 
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3, 5, 6- Tetramethylbenzylcyanidfiltriert und aus wässerigem Methanol umkristallisiert, F.   86-88 .   



   Ein Gemisch von 65 g   2, 3, 5, 6-Tetramethylbenzylcyanid,   100 ml   96% gem   Äthanol und 30 ml konzentrierter Schwefelsäure wird während 17 h am Rückfluss gekocht, dann mit 150 ml Wasser verdünnt. Das organische Material wird mit Äther extrahiert, die organische Lösung mit Wasser, einer 10% igen wässerigen Sodalösung und wiederum mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und verdampft. 



  Der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält den   (2, 3, 5, 6- Tetramethylphenyl) -essig-   säureäthylester, F.   47-49 .   



   Ein aus 12, 3 g Magnesium und 73, 5 g   Merhyljodid   in 200 ml Äther hergestelltes Grignardreagens wird tropfenweise unter Kühlen mit 28 g   (2, 3, 5, 6-Tetramethylphenyl)-essigsäureäthyIester   in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, das Reaktionsgemisch wird während 3   h am Rückfluss   erhitzt und dann während 16 h stehen gelassen. Es wird im Eisbad gekühlt und unter Rühren vorsichtig mit 90 g Eis behandelt. Die organische Lösung wird durch Zentrifugieren abgetrennt, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man die Temperatur   unier 25   hält.   Der Rückstand wird in 200 ml Petroleumäther aufgenommen, die Lösung   auf -100 gekühlt   und tropfenweise unter Rühren mit 17, 5 g Thionylchlorid versetzt.

   Das Reaktionsgemisch wird dann langsam unter vermindertem Druck bei einer Temperatur von unter   250 eingedampft,   wobei man das erwünschte   2- (2', 3', 5', 6'-TetrEmethylbenzyl)-2-propylchlorid   erhält, welches ohne weitere Reinigung verarbeitet wird. 



   Eine Lösung von 26, 5 g Harnstoff und 20 g Natriumnitrit in 300 ml Dimethylformamid wird unter Rühren und bei einer Temperatur von -15  mit 42g 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylchlorid behandelt und während 24 h bei dieser Temperatur stehen gelassen, dann auf 800 g Eis ausgegossen. Das Gemisch wird mit Benzol extrahiert, der organische Extrakt getrocknet, filtriert und bei einer Temperatur unter 250 unter vermindertem Druck eingedampft ; das so erhaltene   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2   nitropropan wird ohne weitere Reinigung verarbeitet. 



   Beispiel 2 : Eine Lösung von 5 g N-[2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propyl]-benzylamin in 50 ml Eisessig wird bei einem Druck von etwa 3 at in Gegenwart von 0, 2 g Platinoxyd hydriert. Nach Aufnahme eines Moläquivalents Wasserstoff wird die Reaktion unterbrochen, der Katalysator abf ltriert und das Filtrat mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand, aus   Äthmol   umkristallisiert, ergibt das 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin-hydrochlorid, F.   295-297 .   



   Das Au3gangsmaterial kann wie folgt erhalten werden : Ein Gemisch von 5, 8 g Benzonitril,   7, 75   ml Schwefelsäure und 13 ml Essigsäure wird unter Rühren mit   10,   6 g 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyliden)propan versetzt und innerhalb 30 min auf   700 erhitzt   und während 2 h bei dieser Temperatur gehalten. 



  Nach Zugabe von 100 g Eis wird der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. 12 g des so erhaltenen   N-Benzoyl-2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins   in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren zu einem Gemisch von 2 g Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wird während 24 h am Rückfluss gekocht. Der Überschuss des Reduktionsreagens wird 
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 pigerbenzyl)-2-propyl]-benzylamin ohne Reinigung weiterverarbeitet. 



   Beispiel 3 : Zu einer Lösung von 4g 2-(2',3',5',6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin in 10ml Aceton werden 1, 17 g Eisessig zugegeben. Das Gemisch wird mit 10 ml Aceton verdünnt, das feste Material abfiltriert und gut mit Aceton gewaschen ; das erhaltene   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamin-   acetat schmilzt bei   154-157 o.   
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 das Glykolat, F. 170-171  ; das Sulfamat, F.   195-196  ;   das Sulfat, F.   209-212  ;   das Nitrat, F. 213-215  ;

   das dibasische Citrat, F.   164-165  ;   

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 das monobasische Citrat, F.   174-176  ;   das   d-Tartrat,   F.   202-2040 ;   das Cyclohexansulfonat, F.   2000 ;   das   p-To1uolsulfonat,   F.   188-191  ;   das d-Malat, F.   186-190  ;   das Malonat, F.   180-181 .   



   Bei Verwendung einer Ätherlösung der freien Base und einer Äthanollösung der entsprechenden Säure erhält man das Methansulfonat, F.   1750,   und das Maleat, F.   195   des 2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-   propylamins. 



   PATENTANSPRÜCHE : 
1. Verfahren zur Herstellung des neuen   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-propylamins   und dessen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem   2- (2', 3', 5', 6'-Tetramethylbenzyl)-2-X-propan,   worin X eine Nitro-, Nitroso- oder Benzylaminogruppe bedeutet, die Gruppe X durch Behandeln mit naszierendem oder katalytisch aktiviertem Wasserstoff in die Aminogruppe überführt, und, wenn erwünscht, die erhaltene Base in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Base oder in ein anderes Salz überführt.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Elektrolyse oder durch Einwirkung von Metallen auf Wasserstoff-abgebende Mittel entwickelten naszierenden Wasserstoff anwendet.

   3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Raney-Nickel-, Palladiumoder Platin-Katalysatoren aktivierten Wasserstoff anwendet.

   4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Salzbildung Chlorwasserstoffsäure oder Essigsäure verwendet.