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4,4-Diphenylcyclohexylamine, ihre Säureadditionssalze und quartären
Ammoniumsalze Es wurde gefunden, daß 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine der allgemeinen
Formel I, die in 2,3-Stellung ungesättigt sein und deren in 4-Stellung befindliche
Phenylreste durch eine p-ständige Alkylgruppe mit 1 - 4 C-Atomen substituiert sein
können
und worin R1 H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils dis zu 4 C-Atomen, R2 H oder Alkyl
mit 1 - 4 C-Atomen und R3 H, Alkyl oder Alkenyl mit jeweils bis zu 8 C-Atomen, Cycloalkyl
mit 3 - 8 C-Atomen oder Aralkyl, dessen aliphatischer Teil 1 - 4 C-Atome enthält
und dessen aromatischer Teil durch eine Methylendioxygruppe oder ein- oder mehrfach
durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, Methoxy oder Hydroxy substituiert sein kann, bedeuten,
und worin die Reste R2 und R3 auoh zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidinring
bilden können,
sowie deren Säureadditionssalze und quartäre Ammoniumsalze
wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere treten spasmolytische,
cholinolytische und noronardurchflußsteigernde Wirkungen auf. Außerdem wurden bei
einzelnen Verbindungen auch blutdrucksteigernde Effekte beobachtet. Beispielsweise
zeigten 1-Isopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexan und 1-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-diphenyl-cyclohexan
(am isolierten Rattendarm) etwa die 9 -10fache spasmolytische Wirksamkeit des Bupaverins,
während sie etwa die gleiche cholinqlytische Wirkungsstärke und -dauer hatten wie
Atropi-Sulfat (am isolierten Meerschweincbendarm)-. Diese Kombination einer starken
und lang anhaltenden cholinolytischen Wirkung mit einer starken spasmolytischen
Wirkungskomponente, die bei den meisten bekannten Cholinolytica nur schwach ausgeprägt
oder nicht sorhanden ist, wird als besonderer Vorteil einiger der erfindungsgemäß
erhältliehen neuen Verbindungen angesehen. Weiterhin werden die Stoffe im Gegensatz
zu Cholinolytica mit quartärem Stickstoff und zu Eupaverin gut aus dem Magen-Darm-Trakt
resorbiert.
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Gegenstand der Erfindung sind 4,4-Diphenyl-cyclohexylamine der allgemeinen
Formel 1 sowie ihre Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze. Diese Verbindungen
sind erhältlich, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel II (in den Formeln
II bis VI haben R1 bis R3 die angegebene Bedeutung, die Phenylgruppen in 4-Stellung
können wie angegeben substituiert sein und in 2,3-Stellung des Crclohexanringes
kann eine Doppelbindung vorhanden sein)
worin X H, -NO2; =NOH; =NR3 ; H, =N=R' ; H, -NR2-Acyl ; =N-NH#-SO3H; =N-N=# R1 oder
einen anderen reduktiv in die Gruppe NR2R3 überführbaren Rest und R' einen R3 entsprechenden
Alkyliden oder Aralkylidenrest bedeuten oder ein Enamin der allgemeinen Formel III
(die punktierte Linie bedeutet, daß sich in einer der damit bezeichneten Stellung
eine Doppelbindung befindet)
in an sich bekannter Weise, insbesondere
katalytisch in Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren, Xupfer-Chrom-Oxid, Nickel-
oder Kobaltkatalysatoren bei normalem Druck und Raumtemperatur oder erhöhtem Druck
und/oder erhöhter Temperatur bis etwa 20000 in Gegenwart eines Lösungsmittels hydriert,
mit nascierendem Wasserstoff, kathodisch oder mittels komplexer Metallhydride reduziert,
oder daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
worin Y H, OH; H, niederes Alkoxy; H,Hal oder =0 und Hal cl, Br oder J bedeutet,
in an sich bekannter Weise mit einer Base der allgemeinen Formel V R2R3NH V oder
mit eine solche Base abgebenden Mitteln, gegebenenfalls unter reduzierenden Bedingungen,
vorteilhaft in Gegenwart von Platin oder Raney-Nickel, behandelt oder daß man in
einer Verbindung mit dem Grundgerüst der allgemeinen Formel 1, die eine oder mehrere
Hydroxylgruppen in funktionell abgewandelter Form enthält und/oder deren Aminogruppe
in funktionell abgewandelter Form vorliegt, di
Hydroxyl-und/oder
Aminogruppe bzw. -gruppen in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung, hydrolytisch,
alkoholytisch oder aminolytisch in Freiheit setzt oder daß man eine metallorganische
Verbindung der allgemeinen Formel VI
worin M Li oder MgEal bedeutet in an sich bekannter Weise mit einem Hydroxylaminderivat
der allgemeinen Formel worin H2N-Z Z niederes Alkoxy oder Hal bedeutet, behandelt
und daß man ein erhaltenes primäres oder sekundäres Amin der allgemeinen Formel
I (R2 = H) gegebenenfalls in an sich bekannter Weise mit alkylierenden Mitteln behandelt
und gegebenenfalls dieses wie auch die Alkylierungsprodukte in üblicher Weise mit
einer Säure bzwn einem Alkylierungsmittel in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze
bzw. quartären Ammoniumsalze überführt.
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Der Rest R1 bedeutet neben Wasserstoff vorzugaweise Methyl oder Äthyl;
er kann aber auch beispielsweise Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl,
tert.-Butyl, Allyl bedeuten. Die Reste R2 und R3 bedeuten vorzugsweise Wasserstoff,
Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.Butyl, tert.Butyl; R3 ferner n-Amyl,
Isoamyl, 2-Methyl-butyl-(1), Pentyl-(2), Pentyl-(3), 3-Methyl-butyl-(2), Neopentyl,
tert.Amyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl, Allyl, Buten-(1)-yl-(3), Buten-(2)-yl-(1),
Buten-(3)-yl-(1), Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl,
Cyclooctyl, Benzyl, o-, oder p-Methylbenzyl, 1- oder 2-Phenyläthyl, 3-Phenylpropyl-(1),
4-Phenylbutyl- (1), 4-Phenylbutyl-(2), p-Methoxybenzyl.
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Als substituierte Phenylreste im aromatischen Teil des Restes R3 seien
vorzugsweise genannt: 3,4-Methylendioxyphenyl, o-, m- und p-Tolyl, o-, m- und p-Äthylphenyl,
o-, m- und und p-Methoxyphenyl, 2,3- und 3,4-Dimethoxyphenyl, o-, m- und p-Hydroxyphenyl
und 3-Methoxy-4-hydroxy-phenyl.
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Als Acylgruppen im Rest X kommen grundsätzlich alle Acylgruppen in
Frage, die reduktiv in den Rest R3 überführbar sind, in erster Linie Formyl, Acetyl,
Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Capronyl, Önanthoyl, Caprylyl,
Acryoly, Benzoyl, p-Methoxybenzoyl, Phenylacetyl, 2-Phenylpropionyl, 3-Phenylbutyryl.
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R' bedeutet vorzugsweise Methylen, Äthyliden, Propyliden, Isopropyliden,
Butyliden-(1), Butyliden-(2), Benzyliden, 2-Phenyläthyliden, 4-Phenyl-butyliden-(2).
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Der Rest X kann grundsätzlich auch einen anderen reduktiv in die Gruppe
NR2R3 überführbaren Rest bedeuten, beispielsweise =NCl, NR2R3 # 0, eine Azogruppe,
N3, NCO, NOS.
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In den Substituenten Y und Z können als niedere Alkoxygruppen bevorzugt
Methoxy und Äthoxy, ferner vor allem Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy luld Isobutoxy
vorkommen.
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Die Amine der Formel 1 können durch Reduktion der Verbindungen der
Formeln II oder III hergestellt werden.
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Als Verbindungen II kommen vor allem in Frage die entsprechen den
Nitrocyclohexane wie 1 -Nitro-4,4-diphenyl-cyclohexan; Oyclohexanonoxime wie 4,4-Diphenyl-,
2-Methyl-4 , 4-diphenyl-, 2-Äthyl-4,4-diphenyl-1,2-Isopropyl-4,4-diphenyl-4,4-Bisp-tolyl-cyclohexanon-oxim;
Imine wie 1-Methylimno-, 1-Äthylimino-, 1-Propylimino-, 1-Isopropylimino-, 1-n-Butylimino-,
1-Isobutylimino-, 1-sek.Butylimino-, 1-n-Amylimino-, 1-Isoamylimino-, 1-n-Hexylimino-,
1-n-Heptylimino-, 1 1-n-Octylimino-, 1 -Allylimino-, 1-Cyclohexylimino-, 1-Benzylimino-4,4-diphenylcyclohexan;
1 -Methylenamino-, 1-thylidenamino-, 1 -Propylidenamino- 1-Isopropylidenamino-,
1-Butyliden-(1)-amino-, 1-Butyliden-(2)-amino-, 1-Isobutylidenamino-, 1-Benzylidenamino-,
1-(2-Phenyläthylidenamino)-, 1-(4-Phenylbutyliden-(2)-amino)-4,4-diphenyl-cyclohexan;
Hydrazone wie 4,4-Diphenylcyclohexanon-p-sulfophenyl-hydrazon; Azine wie 4,4-Diphenylcyclohexanon-azin;
Acylderivate wie 1-Formamido-, 1-Acetamido-, 1-Propionamido-, 1-Butyramido-, 1-Isobutyramido-,
1-Valeramido-, 1-Isovaleramido-, 1-Capronamido-, 1-Önanthamido-, 1-Caprylamido-,
1-Acrylamido-, 1-Benzamido-,
1-p-Methoxybenzamido-, 1 -Phenylacetamido-,
1 -(2-Phenylpropionamido)-, 1-(3-Phenylbutyramido)-, 1 -N-Methylacetamido-, 1 -N-Äthyl-propionamido-4
,4-diphenylcyclohexan.
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Ferner sind geeignet die 2,3-Dehydroderivate vorstehender Verbindungen
wie 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on-oxim, 4, 4-Diphenyl-6-n-butylcyclohexen-(2)-on-oxim,
1-Isopropylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2), 1-sek.Butylimino-4,4-diphenyl-cyclohexen-
(2 ), 1 -Benzylidenamino-4, 4-diphenylcyclohexen-(2), 1-Acetamido-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2),
1-Cyclohexylimino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2).
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Als Enamine der Formel III können vorzugsweise verwendet werden: 1-Dimethylamino-,
1-Diäthylamino-, 1-Methyläthylamino-, 1-Methyl-isopropylamino-, 2-Methyl-sek.butylamino-,
1-Pyrrolidino-4,4-diphenylcyclohexen-(1).
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Eine Verbindung der Formel II oder III kann beispielsweise durch katalytische
Hydrierung in eine Verbindung der Pormel I übergeführt werden. Als Katalysatoren
kommen die üblichen, vorzugsweise Edelmetallkatalysatoren, aber auch Kupfer-Chrom-Oxid-
sowie Nickel- und Kobalt-Katalysatoren in Frage. Die Edelmetallkatalysatoren können
beispielsweise als s Trägerkatalysatoren (z. 3. Palladium auf Kohle), als Oxidkatalysatoren
(z. B. Platinoxid) oder als feinteilige Metallkatalysatoren (z. B. Platin-Mohr)
vorliegen. Nickel-und Kobalt-Katalysatoren werden zweckmäßig als Raney-Metalle,
Nickel auch auf Kieselgur oder 3imsstein'als Träger eingesetzt. Je nach der Konstitution
der Ausgangsverbindungen wird die Hydrierung bei normalem Druck und Raumtemperatur
oder unter erhöhtem Druck (bis etwa 200 at)
und/oder erhöhter Temperatur
(bis etwa 2000) durchgeführt.
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Die Hydrierung erfolgt in Gegenwart eines Lösungsmittels, vorzugsweise
Methanol, Äthanol, Isopropanol, tert.Butanol, Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran,
Wasser, Essigsäure, einer wässrigen Mineralsäure oder Alkalilauge oder Gemischen
der genannten Lösungsmittel, wobei man jedoch die Eonstitution der Ausgangsverbindungen
berücksichtigen muß.
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Man kann demnach grundsätzlich in saurem, neutralem oder basischem
Bereich arbeiten. Für solche Verbindungen der Formel II, die eine C-N-Dopp-elbindung
enthalten, zieht man eine Reaktion in neutralem oder basischem Medium vor.
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Allgemein anwendbar ist als Reduktionsmethode ferner die Umsetzung
mit nascierendem Wasserstoff. Diesen kann man beispielsweise durch Behandlung von
Metallen mit Säuren oder Basen erzeugen. So kann man z. B. ein Gemisch von Zink
mit Säure oder Alkalilauge, von Eisen mit Salzsäure oder Essigsäure oder von Zinn
mit Salzsäure verwenden. Geeignet ist auch die Verwendung von Natrium oder einem
anderen Alkalimetall in Äthanol, Isopropanol oder Butanol; insbesondere Amine der
Formel I mit einer Doppelbindung in 2,3-Stellung können vorteilhaft so hergestellt
werden. Man kann ferner eine -Aluminium-Nickel egi erung in alkalisch-wäßriger Lö
-sung, gegebenenfalls unter Zusatz von Alkohol, verwenden.
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Auch Natrium- oder Äluminiumamalgam in wäßrig-alkoholischer oder wäßriger
Lösung sind zur Erzeugung des nascierenden Wasserstoffs geeignet. Die Umsetzung
kann auch in heterogener Phase durchgeführt werden, wobei man zweckmäßig eine wässerige
und eine Benzol- oder Toluol-Fhase verwendet.
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Die angewendeten Reak-tionstemperaturen liegen zwischen Raumtemperatur
und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Vorteilhaft beendet man die Umsetzung
durch Kochen des Reaktionsgemisches.
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Ausgangsverbindungen der Formel II können auch durch kathodische Reduktion
in Amine der Formel I umgewandelt werden.
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Dafür verwendet man eine wässrig-saure Reaktionslösung, die gegebenenfalls
noch ein weiteres Lösungsmittel, wie Eisessig oder Alkohol, enthält und reduziert
an einer Blei-, Kupfer-, Nickel- oder Kohleelektrode.
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Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride, wie vor
allem Lithiumaluminiumhydrid, ferner Natriumborhydrid in Gegenwart von Aluminiumchlorid
oder von Lithiumbromid, zur Anwendung kommen. Als Ausgangsmaterial für diese Reduktionsmethode
sind insbesondere Schiffsche Basen (II, X= =NR3 oder H,N=R') sowie Acylamine geeignet.
Die Reaktionsbedingungen sind die üblichen; man arbeitet zweckmäßig in Gegenwart
eines inerten Lösungsmittels, z. B.
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Äther, Tetrahydrofuran, Äthylenglykoldimethyläther. Die Umsetzung
wird vorteilhaft durch Kochen des Reaktionsgemisches zu Ende gefüh;rt. Die Zersetzung
der gebildeten Metallkomplexe kann auf übliche Art, z. B. mit einer wässrigen Ammoniumchloridlösung
erfolgen.
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Weitere geeignete Reduktionsmittel sind beispielsweise Natriuadithionit
in alkalischer oder ammoniakalischer Lö-Sung; Eisen(II)-hydroxid; Zinn(II)-chlorid;
SchwefeIwassrstoff, Hydrogensulfide, Sulfide und Polysulfide; Hydrazin.
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Grundsätzlich kommen als Reduktionsmethoden, je nachdem, welches der
genannten Ausgangsmaterialien gewählt wird, alle üblichen in Frage, wie sie beispielsweise
beschrieben sind in Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Auflage,
Verlag
Georg Thieme, Stuttgart, 1957 (nachstehend als Houben-tzeyl"bezeichnet), Band 11/1,
Stickstoffverbindungen II, Seiten 341 bis 731.
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Es ist natürlich möglich, daß bei der Reduktion andere im Molekül
gegebenenfalls vorhandene Gruppen gleichfalls reduziert werden. So gelingt es beispielsweise
leicht, in den Ausgangsverbindungen gegebenenfalls vorhandene Doppeibindungen in
2,3-Stellung gleichzeitig zu hydrieren. Wird eine gleichzeitige Reduktion solcher
Doppelbindungen bzw. Gruppen nicht gewunscht, so können entweder chemische Reduktionsmittel
wie Lithiumaluminiumhydrid oder nascierender Wasserstoff, deren spezifische Wirkungsweise
bekannt ist, verwendet werden, oder aber man führt partielle katalytische Hydrierungen
unter den aus der Literatur wohlbekannten Bedingungen durch.
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Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel IV durch Behandeln
mit einer Blase der Formel V oder mit Mitteln, die unter den Reaktionsbedingungen
eine solche Base abgeben, in eine Verbindung der Formel I zu überführen. Als Ausgangsverbindungen
IV für diese Ausführungsform der Erfindung sind vorzugsweise geeignet: 4,4-Diphenyl-cyclohexanol,
4,4-Diphenylcyclohexylchlorid und -bromid, 4, 4-Diphenylcyclohexanon sowie 4,-Diphenylcvclohexan-(2)-ol,
4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-yl-chlorid und -bromid und 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on.
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Als Basen der Formel V sind in erster Linie geeignet: Ammoniak, Methyl-,
Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek.-Butyl-, tert.-Butyl-, Amyl-,
Isoamyl-,
Hexyl-, Isohexyl-, Heptyl-, Octyl-, Ällyl-, Cyclopropyl-,
Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Benzyl-, 2-Phenyläthyl-, 1 -Phenyläthyl-,
limethyl-, Methyläthyl-, Diäthyl-, Methylpropyl-, Methylisopropyl-, Methyl-n-butyl
-, - Methylisobutyl-, Methyl-sek. butylamin und Pyrrolidin.
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Als Base abgebende Mittel kommen vor allem die entsprechenden Salze,
z. B. die Carbonate, Bicarbonate oder Carbaminate in Frage. Die Umsetzung kann in
Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels erfolgen. Man kann z. B. niedere
aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, oder niedere aliphatische
Ketone, wie Aceton oder Butanon, oder Benzol, Toluol, Acetonitril oder Gemische
derselben als Lösungsmittel verwenden. Bei der Auswahl des Lösungsmittels muß man
natürlich die Struktur der Ausgangsverbindungen berücksichtigen; beispielsweise
ist für die Umsetzungen der Verbindungen IV (Y = H,OH bzw. O) die Verwendung von
Alkoholen bzw. Ketonen als Lösungsmittel wegen der Möglichkeit von Nebenreaktionen
weniger günstig. Je nach der Konstitution der Ausgangsverbindungen kann man in verschiedenen
Temperaturbereichen arbeiten, z. B. bei Raumtemperatur oder bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels. Es ist möglich, die Reaktion auch in einem Überschuß
der Base V als Lösungsmittel vorzunehmen. Man kann zur schnelleren Abwicklung der
Umsetzung unter Druck und/oder bei erhöhter Temperatur arbeiten, wobei man vorteilhaft
die Base V im Überschuß anwendet. Diese Arbeitsweise e ist besonders empfehlenswert,
wenn man Alkohole der Formel IV (Y = H,OH) als Ausgangsverbindungen benutzt; hierbei
setzt man vorteilhaft Hydrierkatalysator.en wie Raney-Nickel, Platin oder Palladium
zu und erhitzt in einem
Druckgefäß auf vorzugsweise 130 - 2200.
Für die Reaktion kommen allgemein die in Houben-Weyl, Band 11/1, Seite 24 -189 angegebenen
Methoden in Frage.
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Es ist auch möglich, die Aminierung unter reduzierenden Bedingungen
durchzuführen. Beispielsweise kann man 4,4-Diphenyl-cyelohexanone oder deren 2,3-Dehydroderivate
in Gegenwart einer Base der Formel V hydrieren, wobei man als Katalysatoren vorzugsweise
Platin oder Raney-Nickel verwendet und unter den in Houben-Weyl, Band 11/1, Seite
611 - 618 und 627 - 632 beschriebenen Bedingungen arbeitet.
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Eine Umsetzung der Ketone (IV, Y = O) zu den Aminen I gelingt weiterhin
mit Aminen und Ameisensäure bzw. entsprechenden Ammoniumformiaten oder Formamiden
unter den Bedingungen der Leuckart-Wallach-Reaktion (vgl. z. B. Organic Reactions,
Volume Y, John Wiley & Sons, Inch, New York, 1949, Seite 301 - 330).
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Ferner kann man. Verbindungen der Formel I herstellen, indem man in
einer Verbindung mit dem Grundgerüst der Formel I, die im Rest R3 eine (bzw. mehrere)
funktionell abgewandelte Hydroxylgruppe (bzw. -gruppen) enthält und/oder deren Aminogruppe
in funktionell abgewandelter Form vorliegt, die Hydroxyl- und/oder die Aminogruppe
bzw. -gruppen in üblicher Weise durch katalytische Hydrierung hydrolytisch, alkoholytisch
oder aminolytisch in Freiheit setzt.
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Unter funktionell abgewandelten Hydroxygruppen sind beispielsweise
zu verstehen: Acyloxy- oder sonstige Estergruppen wie Chlor oder Brom, Alkoxy- oder
Benzyloxygruppen.
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Die funktionell abgewandelten Aminogruppen können z. B. acyliert sein
oder als N-Arylsulfonyl-, N-Benzal-, N-Benzyl-, N-Carbobenzoxy- oder N-Ritrosoderivate
vorliegen. Im einzelnen kann man dabei vorzugsweise folgende Ausgangsverbindungen
einsetzen: 1-Acetamido-, 1 -Benzolsulfonamido-, 1-Benzylidenamino-, 1-Benzylamino-,
1-Carbobenzoxyamino-, 1-Nitrosamino-, 1-Phthalimido-4,4-diphenylcyclohexan. Die
Aminogruppe kann auch in Form einer Isocyanatgruppe abgewandelt sein, wobei die
4,4-Diphenylcyclohexylisocyanate auch intermediär bei einem Hofmann-, Curtius-,
Lossen- oder Schmidt-Abbau von 4,4-Diphenylcyclohexan-carbonsäureamiden entstehen
können Eine Hydrogenolyse erfolgt mit katalytisch erregtem Wasserstoff unter den
oben angegebenen Bedingungen. Perner kann man die Ausgangsverbindungen einer Hydrolyse
unterwerfen, wodurch die Hydroxy-lund/oder Aminogruppe(n) in Freiheit gesetzt werden.
Die Hydrolyse kann in saurem oder alkalischem Milieu durchgeführt werden. Man arbeitet
zweckmäßig in wässrig-alkoholischem Medium bei Siedetemperatur der Reaktionslösung.
Geeignete Säuren sind vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, geeignete Basen
sind vor allem Natrium-oder Kaliumhydroxid. Die Hydrolysebedingungen müssen erheblich
drastischer sein, wenn man eine hydrolytische Spaltung von Äthergruppen erreichen
grill. In diesem Palle arbeitet man vorteilhaft mit einer konzehtrierten wässrigen
Halogenwasserstoffsäurelösung und führt die Umsetzung bei erhöhter Temperatur durch.
Ferner kann man zur Ätherspaltung Aluminiumchlorid oder -bromid, Bortribromid, Diphenylphosphin
in Gegenwart von Butyllithium oder Natriumamid in flüssigem Ammoniak verwenden.
Eine acylierte Aminogruppe
eines Amins der Formel I kann man auch
alkoholytisch in Freiheit setzen, indem man eine solche Verbindung mit einem niederen
aliphatischen Alkohol in Gegenwart von Chlorwasserstoff behandelt, oder aminolytisch,
indem man die Ausgangsverbindungen im Autoklaven mit Ammoniak oder einem Amin, beispielsweise
Methyl-oder Ethylamin, behandelt. Das verwendete Amin bzw. der zur Anwendung gelangende
Ammoniak dienen dabei gleichzeitig als Lösungsmittel und werden in großem Überschuß
zur Anwendung gebracht. Man arbeitet bei Reaktionstemperaturen bis zu etwa 2500.
Zur Spaltung von Acylaminen kann man beispielsweise die in Houben-Weyl, Band 11/1,
Seiten 926 - 936, 939 - 948 beschriebenen Methoden benutzen.
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Ferner gelingt es, metallorganische Verbindungen der Formel VI mit
Hydroxylamin-derivaten der Formel H2N-Z zu Verbindungen der Formel I umzusetzen.
Als metallorganische Verbindungen verwendet man vorzugsweise 4,4-Diphenylcyclohexyl-lithium
oder 4,4-Diphenylcyclohexylmagnesiumchlorid oder -bromid, welche in ublicher Weise
aus den entsprechenden 4,4-Diphenylcyclohexylhalogeniden erhältlich sind. Als Hydroxylamin-derivate
seien aufgeführt O-Methyl- und 0-Athylhydroxylamin oder Chloramin. Diese Umsetzungen
können unter Bedingungen erfolgen wie sie in Houben-Weyl, l.c., Seite 807 - 808
beschrieben sind.
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Es ist ferner möglich, gegebenenfalls erhaltene primäre oder sekundäre
Amine der Formel 1, R3 = Hmi-t alkylierenden Mitteln zu behandeln.
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Als alkylierende Mittel sind vorzugsweise zu verstehen Alkyl-, Alkenyl-,
Cycloalkyl- oder Aralkylester anorganischer Säuren wie z. B. Halogenwasserstoffsäuren,
Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organischer Sulfonsäuren, wie z. B. p-Toluolsulfonsäure.
Man kann ferner mit Aldehyden oder Ketonen unter Bildung von Aldehydammoniaken oder
Schiffschen Basen kondensieren und diese anschließend entweder wie oben angegeben
hydrieren oder mit einem Alkylierungsmittel behandeln und hydrolysieren. Die Alkylierung
der Aminogruppe kann z. B. durch Kondensation mit Benzaldehyd zur Schiffschen Base
und Behandlung des Kondensationsproduktes mit Alkylhalogeniden, wie z. B. Methylchlorid,
Methylbromid, Methyljodid, Äthylbromid, Isopropylbromid oder mit Dimethylsulfat,
erreicht werden. Hierbei entsteht zunächst das quartäre Salz der Schiff schen Base,
das nachfolgend, z. B. durch Behandeln mit wässerigem Äthanol oder mit Säuren wie
Chlorwasserstoffsäuret in das sekundäre Amin übergeführt wird. Ebenso gelangt man
zu den neuen Verbindungen der Formel I, wenn man ein Amin der allgemeinen Pormel
I (R3 = H) mit einem Aldehyd in Gegenwart von Ameisensäure umsetzt.. Auch die Umsetzung
eines Amins der Formel I (R) = H) mit einem Alkohol in Gegenwart von Raney-Nickel
sowie seine Acylierung und darauffolgende Reduktion, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid,
können mit gutem Erfolg durchgeführt werden.
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Ganz allgemein kann man nach den in Houben-Weyl, Band 11/1 für die
Alkylierung primärer bzw. sekundärer Amine angegebenen Methoden arbeiten.
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Die Verbindungen der Formel 1 können durch Behandlung mit Säuren
in physiologisch verträgliche Säureadditionssalze übergeführt werden. Hierfür kommen
anorganische oder organische, z. B. aliphatische, alicyclische, araliphatische,
aromatische oder heterocyclische ein- oder mehrbasige Carbon-oder Sulfonsäuren in
Frage. Im einzelnen seien beispielsweise die folgenden genannt: Mineralsäuren wie
Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Salpetersäure oder Phosphorsäuren wie Orthophosphorsäure, Sulfaminsäure oder organische
Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Pivalinsäure, Diäthylessigsäure,
Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pimelinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure,
Gluconsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure ,,Benabesäure-, Salicylsäure, Phenylpropionsäure,
Ascorbinsäure, Isonicotinsäure, Nicotinsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure,
ß-Hydroxyäthansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- oder -disulfonsäuren.
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Durch Behandeln mit Alkylierungsmitteln wie Methyljodid, Dimethylsulfat
oder Äthylhalogeniden können Amine der Formel I ferner in ihre physiologisch verträglichen
quartären Ammoniumsalze umgewandelt werden.
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Die freien Basen der Formel I können, falls gewünscht, aus ihren Salzen
durch Behandeln mit starken Basen wie Natrium-bzw. Kaliumhydroxid oder Natrium-
bzw. Kaliumcarbonat erhalten werden.
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Diejenigen Verbindungen der Formel 1, in denen R1 nicht H bedeutet,
besitzen zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Sie werden daher bei ihrer Synthese
in zwei racemischen Formen (cis- und trans-Porm) erhalten. Je nach den verwendeten
Herstellungsverfahren überwiegt die eine oder die andere dieser Formen. In vielen
Fallen wird zweckmäßigerweise nur die vorwiegend erhaltene Formen isoliert. In anderen
Fällen, in denen beide Pormen erhalten werden, kann deren Trennung in üblicher Weise
erfolgen, z. B. durch Destillation, Kristallisation der freien Basen oder geeigneter
Salze, Chromatographie oder durch kombinierte Anwendung dieser Trennungsmethoden.
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Jedes dieser Racemate läßt sich in bekannter Weise durch Behandeln
mit optisch aktiven Säuren, z. B. Weinsäure, Camphersulfonsäure, Mandelsäure, Äpfelsärare,
Milchsäure, in seine optisch aktiven Komponenten spalten. Eine solche Spaltung kann
ganz allgemein nach den in Houben-Weyl, Band 4/2, Seiten 513 - 519 angegebenen Methoden
erfolgen.
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Die Ausgangsverbindungen der Formeln II bis VI sind teilweise bekannt,
teilweise kann man sie nach in der Literatur beschriebenen Methoden herstellen.
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Kondensation von Diphenylacetaldehyden mit Methylvinylketon führt
zu 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-onen. Diese können zu den entsprechenden Cyclohexanonen
(Ys Y = 0) oder Cyclohexanolen (IV, Y = H,oH) reduziert werden, vorzugsweise durch
katalytische Hydrierung. Aus den Cyclohexanonen kann man herstellen: mit Hydroxylamin
die Oxime (II, X = NOH), mit Aminen die Schiffschen Basen (II, X = NR3) oder die
Enamine der Formel III, mit Rydrazinen die entsprechenden Hydrazone und Azine. Die
Cyclohexanole können durch Verätherung in die Äther (IV, r = H, niederes Alkoxy),
durch
Umsetzung mit Chlor- oder Bromwasserstoff, Phosphortribromid,
Thionylchlorid oder anderen anorganischen Säurehalogeniden in die Cyclohexylhalogenide
(IV, Y = H, Hal) umgewandelt werden. Aus den Cyclohexylhalogeniden kann man herstellen:
mit Magnesium oder Lithium die entsprechenden metallorganischen Verbindungen (VI);
mit Silbernitrit die Nitroverbindungen (II, X = H,N02), mit Phthalimidkalium die
1-Phthalimido-4,4-diphenylcyclohexane. Analog sind die 2,3-Dehydro-derivate dieser
Verbindungen zugänglich; die Cyclohexen-(2)-oie (IV, Y = K,OH; Doppelbindung in
2,3-Stellung) kann man aus den Cyclohexen-(2)-onen mit Lithiumaluminiumhydrid erhalten.
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Es ist auch möglich, diese Ausgangsstoffe nur in situ zu erzeugen.
So kann man durch Erhitzen von Ketonen (1V, Y = 0) mit primären Aminen im Autoklaven
auf vorzugsweise 150 -2500 die Schiffschen Basen CII, x-= NH) herstellen, die anschließend
im gleichen Gefäß nach Zusatz eines Katalysators zu den Aminen 1 hydriert werden.
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Ketone der Formel IV (Y = 0), in denen R1 # H ist, können durch Alkylierung
von Enaminen der Forme III (R1 = H,R2 und R3 + H) hergestellt werden. Man kann sie
ferner erhalten durch Umsetzung der Ketone IV (Y = O, R1 = H) mit primären Aminen,
beispielsweise mit Cyclohexylamin, zu Schiffschen Basen und Umsetzung dieser Schiffschen
Basen mit einer Grignard-Verbindung, beispielsweise Äthylmagnesiumbromid; dabei
erhält man unter Abspaltung von Kohlenwasserstoff (beispielsweise Äthan) N-metallierte
Enamine, die mit Alkylierungsmitteln (z. B. Alkylhalogeniden oder -sulfaten
in
die in 2-Stellung alkylierten Schiff schen Basen ubergehen; diese werden mit Säure
zu den gewünschten Ketonen IV = = 0, R1 = H) hydrolysiert.
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Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgern
in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt werden. Als -Trägersubstanzen kommen
solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale oder
enterale Applikation geeignet sind und die mit den neuen Verbindungen nicht in Reaktion
treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine,
Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin usw. Zur parenteralen
Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wäßrige Lösungen,
sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate. Für die enterale Applikation können
ferner Tabletten oder Dragees, die gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen,
wie Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln oder Salzen zur Beeinflussung
des osmotischen Druckes oder mit Puffersubstanzen versetzt sind, angewendet werden.
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Die neuen Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen zwischen
2 und 100 mg pro Dosierungseinheit verabfolgt.
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In der nachstehenden Tabelle sind die spasmolytischen (bezogen auf
Eupaverin = 100, ermittelt am isolierten Rattendarm) und die cholinolytischen Wirksamkeiten
(bezogen auf Atropinsulfat = 100, ermittelt am isolierten Meerschweinchendünndarm)
weiterer Verfahrensprodukte aufgeführt.
| 4, 4-Diphenylcyclohexane (Hydro- Wirkungsrelationen |
| chloride, falls nicht anders spasmolytisch cholinolytisch |
| vermerkt): Eupaverin=100 Atropinsul- |
| fat =100 |
| 1-(N-Methyl-N-sek.butylamino)- 1130 25 |
| 1-(N-Methyl-N-isopropyl- |
| amino)-, Methoehlorid 850 16 |
| 1-(N-Methyl-N-sek.butylamino)-, |
| Methobromid 600 20 |
| 1-n-hexylamino- 530 |
| 1-sek.-Butylamino- 430 18 |
| 1-[2-(3,4-Methylendioxy- |
| phenyl ) -propyl amino7- 350 |
| 1-Pyrrolidino- 290 25 |
| 1 -Pyrrolidino-2-allyl- 290 |
| 1 -Amino-2-n-butyl- 280 |
| 1 -n-Butylamino- 270 |
| 1-Cyclohexylamino- 260 |
| 1-Dimethylamino-2-n-butyl-250. |
| 1-Äthylamino 240 50 |
| 1-(N-Methyl-N-isopropylamino)- |
| 2-dehydro- 240 |
| i-Isopropylamino-2-methyl- 240 |
| -(N-Methyl-N-cyclohexylamino)- 230 |
| 1 -n-Octylamino- 230 |
| 1-n-Propylamino- - 230 10 |
| 1-[2-(3-hydroxy-4-methoxy- |
| phenyl)-äthylamino]-, |
| Äthansulfonat 230 |
| 1-Dimethylamino-2-methyl- |
| ("α-Isomeres") 230 |
| 1-(2-p-Tolyläthylamino)-, |
| Methansulfonat 210 |
| 1 -Dimethylamino-2-n-propyl- 210 |
| 1-Amino 190 12 |
| 1-Dimethylamino-2-methyl- |
| ("ß-Isomeses" 180 |
| 1-[2-Phenylbutyl-(1)]-amino 170 |
| 1-Amino-2-äthyl-("α-Isomeres") 170 |
| 1-Isopropylamino-2-allyl- 170 |
| 1-Isobutylamino- 160 |
| 1-Allylamino-2-dehydro- 150 |
| 1 -Amino-2-n-propyl- 150 |
| 1-Dimethylamino 140 18 |
4,4-Bis-p-tolylcyclohexane (Hydrochloride):
| 1-Isopropylamino-2-methyl- 170 |
| 1-Isopropylamino- 120 |
| 1-(N-Methyl-N-isopropylamino- 120 |
Beispiel 1 2 g Kaliumhydroxid und 7,5 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-onoxim
(P. 1420) werden in 200 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 2 g Raney-Nickel
bei 500 und 6 at hydriert. Nach Aufnahme der 3 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge
filtriert man vom Katalysator ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an, dampft ein
und kristallisiert den Riickstand aus Äthanol um.
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Man erhält 6,2 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid vom f. 260°.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 12,4 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on
und 5 g Kaliumhydroxid werden in 50 ml Äthanol gelöst. Man gibt 5 g Hydroxylaminhydrochlorid
zu, kocht 6 Stunden saugt ab und dampft ein.
-
Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert.
Man trocknet die Ätherlösung mit Magnesiumsulfat, dampft ein und kristallisiert
das zurückbleibende Oxim aus Äthanol um.
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Beispiel 2 43,4 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon-oxim (F. 160°) werden
in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 11,5 g Kaliumhydroxid und 10 g Raney-Nickel
bei 10 at und 50 - 600 hydriert. Wach ca. 6 Stunden ist die 2 Mol entsprechende
Wasserstoffmenge aufgenommen. Man saugt vom Katalysator ab, destilliert das Methanol
ab und nimmt den Rckstand in verdünner Salzsäure auf. Die saure Lösung wird mit
Äther gewaschen, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform
extrahiert.
Die Chloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das zurückbleibende 4,4-Diphenylcyclohexylamin siedet bei 160 - 1650/ 0,05 mm und
schmilzt bei 1000. Man erhält 33 g reine Base.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: 49 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on
werden in 500 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 5 g 5 % igem Palladium-Kohle-Katalysator
bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme
der berechneten Wasser stoffmenge wird die hydrierung abgebrochen und der Katalysator
heiß abfiltriert. Nach Abdestillieren des Methanols bis auf ca. 100 ml kühlt man
und saugt nach kurzem Stehen ab. Man erhält 48 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon vom F.
1000, die man mit 100 ml Äthanol, 100 ml Pyridin und 36 g Hydroxylamin-hydrochlorid
mischt und 5 Stunden kocht. Anschließend dampft man im Vakuum ein und nimmt den
Rückstand in Chloroform auf. Man wäscht die Chloroformlösung mit Wasser, trocknet
sie über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft ein. Das zurückbleibende Oxim kristallisiert
man aus Äthanol um.
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Beispiel 3 3 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid, 5 ml Ameisensäure,
0,7 g Natriumformiat und 4 ml 40 Vol.%ige Formaldehydlösung werden gemischt und
3 Stunden auf 600 und danach 12 Stunden auf 1000 erhitzt. Anschließend wird mit
Wasser versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach
dem Trocknen des Äthers fällt man das
1-Dimethylamino-4, 4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid
mit ätherischer Salzsäure und kristallisiert es aus Äthanol um; man erhält 2,6 g
vom F. 2480.
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Beispiel 4 Eine Lösung von 5 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin in 50 ml
Benzol wird mit 3 g Benzaldehyd am Wasserabscheider gekocht, bis kein Wasser mehr
übergeht (ca. 2 Stunden). Man schüttelt die erhaltene benzolische Lösung der Schiffschen
Base zusammeln mit 10 g Methyljodid 12 Stunden bei 1500 im Bombenrohr und destilliert
danach das Benzol und das überschüssige Methyljodid ab. Den Rückstand kocht man
10 Minuten in 90 %igem Äthanol, destilliert den Alkohol ab, nimmt in verdünnter
Salzsäure auf und extrahiert den abgespaltenen Benzaldehyd mit Äther. Die saure
wäßrige Lösung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert.
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Nach Trocknen und Eindampfen der Chloroformlösung wird das zurückbleibende
1 -Methylamino-4 , 4-diphenyl-cyclohexan bei 151 - 152°/0,04 mm destilliert. Ausbeute
3,5 g. Hydrochlorid, P. 266 - 2680, Beispiel 5 5 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylamin werden
zusammen mit 2,2 g Triäthylamin in-50 ml absolutem Benzol gelöst. In die Lösung
tropft man unter Rühren 7,6 g Acetylchlorid in 20 ml absolutem Benzol ein. Die Temperatur
-des Reaktionsgemisches steigt dabei von 200 auf 400 an. Man rührt noch 2 Stunden
bei Raumtemperatur und schüttelt mit verdünnter Salzsäure aus. Die Benzollösung
wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran
gelöst
und die Lösung unter Rühren zu 1 g Lithiumaluminiumhydrid
in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran getropft. Man kocht noch 2 Stunden, gibt dann
unter Kühlen und Rohren langsam verdünnte Salzsäure zu undqdestilliert das Tetrahydrofuran
ab.
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Die zurückbleibende saure wäßrige Lösung wäscht man mit Äther, macht
mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformauszug wird
getrocknet und eingedampft, fas zurückbleibende 1-Äthylamino-4,4-diphenylcyclohexan
wird bei 160 - 162°/0,05 mm destilliert; Ausbeute 4 g. Hydrochlorid, P. 237 - 2380
(aus Alkohol/Äther).
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Analog sind erhältlich: 1-Propylamino-4,4-diphenylcyclohexan, Kp.
162 - 164°/ 0,05 mm; Hydrochlorid, F. 2100 (aus Äthanol); 1-n-Butylamino-4, ,4-diphenylcyclohexan,
Kp. 168 - 1700/ 0,05 mm; Hydrochlorid-hemihydrat, F. 1100 (aus Äthanol); 1-n-Hexylamino-4,4-diphenylcyclohexan,
Kp. 178 - 179°/ 0,05 mm; Hydrochlorid, P. 1200 (aus Äthanol); 1-n-Octylamino-4,4-diphenylcyclohexan,
Kp. 190 - 1930/ 0,05 mm; Hydrochlorid, P. 128 - 1300 (aus Äthanol).
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Beispiel 6 5 g 4, 4 Diphenyl-cyclohexylamin werden zusammen mit 7
g Isobutyraldehyd in 100 ml Benzol 5 Stunden unter Wasserabscheidung gekocht. Danach
wird das Benzol abdestilliert.
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Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in 150 ml Methanol nach Zusatz
von 0,5 g Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck unter Wasserstoff geschüttelt.
Nachdem die einem
Mol entsprechende Wasserstoffmenge aufgenommen
ist, filtriert man vom Katalysator ab, säuert mit verdünnter Salzsäure an und entfernt
das Methanol im Vakuum. Die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit Natronlauge
alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Nach Trocknen und Einengen des Ätherextraktes
destilliert man das 1-Isobutylamino-4,4-diphenyl-cyclohexan bei 171 - 1750/0,03
mm, Hydrochlorid, F. 208 - 209° (aus Äthanol/Äther). Ausbeute: 3,9 g.
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Beispiel 7 20 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on, 10 g Isopropylamin
und 50 ml Tetrahydrofuran werden 10 Stunden Im Bombenrohr bei 2000 geschüttelt.
Anschließend wird abgekuhlt und das Tetrahydrofuran und das überschüssige Isopropylamin
abdestilliert. Die zurückbleibende Schiffsche Base wird in Methanol gelöst und nach
Zusatz von 2 g Platinoxid bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der
2 Mol entsprechenden Menge Wasserstoff hydriert. Man arbeitet wie in Beispiel 6
auf. Man erhält 17 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan vom Kp. 164 - 1650/0,05
mm. Hydrochlorid, P. 2300 (aus Äthanol).
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Analog sind erhältlich: 1-sek.-Butylamino-4 ,4-diphenylcyclohexan,
Kp. 166 - 1670/ 0,05 mm; Hydrochlorid, F. 1700; 1-Cyclohexylamino-4,4-diphenylcyclohexan,
Hydrochlorid, 1?. 264 - 2650 (die Herstellung der Schiffschen Base erfolgte durch
Kochen der Komponenten in Toluol am Wasser-Abscheider).
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Beispiel 8 Man löst 10 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanol (P. 1380) in 40
ml Isopropylamin und schüttelt die Lösung nach Zugabe von 2 g Raney-Nickel 15 Stunden
bei 1600 im Bombenrohr. Nach Abfiltrieren des Katalysators destilliert man das überschüssige
Isopropylamin äb, arbeitet wie in Beispiel 6 auf und erhält 1-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan
vom Kp. 165 -1750/0,05 mm. Hydrochlorid, P. 2300 (aus Äthanol). Ausbeute: 4,1 g.
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Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Hydrierung von 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on
an Platinoxid in Methanol bis zur Aufnahme einer 2 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge.
Ausbeute praktisch quantitativ.
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Beispiel 9 84 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on und 35 g Isopropylamin
werden in 700 ml Methanol im Autoklaven 5 Stunden auf 2000 erhitzt. Anschließend
läßt man abkühlen, gibt nach Öffnen des Autoklaven 20 g methanolfeuchtes Raney-Nickel
zu und hydriert dann bei 100 at und 79°. Nach etwa einer Stunde ist die 2 Mol entsprechende
Wasserstoffmenge aufgenommen.
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Man arbeitet wie in Beispiel 6 auf und erhält 67 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid,
F. 230° (aus Äthanol). Als Nebenprodukt werden 4,6 g 4,4-Diphenylcyclohexanol gewonnen.
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Beispiel 10 7 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexan werden in
40 ml Ameisensäure gelöst. Man gibt 6 g 40 Vol.%ige Formaldehydlösung
hinzu
und erhitzt 3 Stunden auf 600 und 12 Stunden auf 1000. Anschließend dampft man im
Vakuum ein, nimmt mit Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch und äthert aus.
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Nach Trocknen und Eindampfen der Ätherlösung erhält man 5,5 g 1 1-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,
4-diphenyl-cyclohexan vom Kp. 164 - 1650/0,05 mm. Hydrochlorid, P. 214 - 2150 (aus
Äthanol).
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Analog sind erhältlich: 1-(N-Zethyl-N-sek. butylamino)-4, 4-diphenylcyclohexan,
Kp. 165 - 167°/0,05 mm; Hydrochlorid, F. 188 - 190°; Methobromid, durch 12stündiges
Erhitzen der freien Base mit Methylbromid in Benzol auf 1000 im Bombenrohr, F. 208
-210° (aus Äthanol); 1-(N-Methyl-N-cyclohexylamino)-4,4-diphenylcyclohexan, Hydrochlorid,
F. 234-255° (aus Äthanol/Äther); Methobromid, F. 215 - 2160 (aus Äthanol).
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Beispiel 11 Man löst 2,5 g 1-(N-Methyl-N-isopropylamino)-4,4-diphenylcyclohexan
in 50 ml Benzol und gibt zu der Lösung 9 g Methyljodid. Nach dreistündigem Kochen
erhält man 3 g quartäres Jodid. Man suspendiert das Salz in 150. ml Wasser, setzt
aus 17 g Silbernitrat frisch hergestelltes Silberchlorid zu und erhitzt 1 Stunde
auf dem Dampfbad. Anschliessend saugt man ab, destilliert das Wasser im Vakuum ab
und kristallisiert den Rückstand aus Äthanol/Äther um. Man erhält 1, 9 g N-(4,4-Diphenyl-cyclohexyl)-N,N-dimethyl-N-isopropyl-ammoniumchlorid
vom F. 2450 (Zersetzung).
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Beispiel 12 Man löst 8,5 g 4,4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on-oxim
(F. 144 - 1450) in 150 ml Methanol und hydriert nach Zusatz von 1 g Kaliumhydroxid
und 2 g Raney-Nickel bei 6 at und 60°, bis die 3 Mol entsprechende Wasserstoffmenge
aufgenommen ist. Nach 2 Stunden saugt man den Katalysator ab, säuert das Piltrat
mit verdünnter Salzsäure an und destilliert das Methanol ab. Anschließend wäscht
man die salzsaure Lösung mit Äther, macht mit Natronlauge alkalisch und extrahiert
die Base mit Äther. Nach Trocknen und Eindampfes der Ätherlösung bleiben 7,5 g Base
zurück, die man in 10 ml 5n-Salzsäure vorsichtig warm löst. Nach Abkühlen und mehrstündigem
Stehen erhält man 3,1 g Hydrochlorid des einen Stereoisomeren (2d-Isomeres") des
2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamins vom F. 255 - 256° (aus Äthanol).
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Die Mutterlauge des Hydrochlorids wird mit Natronlauge versetzt und
mit Äther extrahiert. Die Base wird an einer Kieselgelsäule mit 98 % Benzol und
2 % Triäthylamin als Lösungsmittel chromatographiert. Man erhält zunächst noch 0,9
g des oben beschriebenen o(-Isomeren. Als zweite Frage tion wird das ß-Isomere erhalten.
Die ß-Base wird in Äther gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt;
P. 214 - 2150 (aus Äthanol). Ausbeute 3,5 g.
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten: Man löst 24 g 1-Cyclohexylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2)
(erhalten durch Kochen von 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on und Cyclohexylamin in Toluol
bis zum Ende der Wasser-Abapaltung) in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran und gibt
diese
Lösung zu einer aus 3 g Magnesium und 13,5 g Ätbylbromid in 100 ml absolutem Tetrahydrofuran
bereiteten Äthyl magnesiumbromid-Lösung. Die Mischung wird 18 Stunden gekocht, anschließend
mit 25 g Methyljodid versetzt und nochmals 18 Stunden gekocht. Danach kühlt man
ab, tropft 150 ml 10 %ige Salzsäure zu, kocht weitere 2 Stunden und destilliert
das Tetrahydrofuran ab. Die zurückbleibende saure wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert.
Aus der ätherischen Lösung erhält man nach Trocknen und Eindampfen 13 g 4,4-Diphenyl-6-methylcyclohexen-(2)-on
vom P. 94O (aus Äthanol); Kp. 162 - 1650/ 0,05 mm.
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10 g 4,4-Diphenyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on werden zusammen mit 8,5
g Hydroxylamin-hydrochlorid und 60 ml Pyridin in 200 ml Äthanol 5 Stunden gekocht.
Danach destilliert man die Lösungsmittel ab und nimmt den Rtickstand in Wasser und
Äther auf. Aus der getrockneten Ätherlösung erhält man nach dem Eindampfen 8,5 g
Oxim.
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Beispiel 13 31 g 4,4-Diphenyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on werden in
400 ml Methanol bei Gegenwart von 5 g 5 %igem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck
und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der 1 Mol entsprechenden Wasserstoffmenge
wird heiß vom Katalysator abgesaugt. Nach Abdestillieren des Methanols erhält man
30 g 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexanon vom F. 99 - 10Q0, das man nach der in Beispiel
12 beschriebenen Methode in das Oxim (26,5 g; F. 154 - 1550) und weiter wie in Beispiel
12 in die stereoisomeren 2-Methyl-4, 4-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochloride (α-Isomeres
11,5 g; ß-Isomeres 9,8 g) überführt.
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Das Ausgangsprodukt ist auch wie folgt erhältlich: 20 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon
und 20 g Cyclohexylamin werden in 100 ml Toluol so lange an einem Wasserabscheider
gekocht, bis die Wasserabspaltung beendet ist. Danach werden Toluol und überschüssiges
Cyclohexylamin im Vakuum entfernt und die erhaltene Schiffsche Base nach der in
Beispiel 12 beschriebenen Methode methyliert.
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Beispiel 14 3 g 2-Methyl-4, 4-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid
(-Isomeres) werden in 50 ml Ameisensäure gelöst. Nach Zugabe von 0,7 g Natriumformiat
und 3 ml 40 Vol.%iger Formaldehydlösung erhitzt man 1 Stunde auf 600 und anschließend
5 Stunden auf 1000. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 3. Man erhält 2,8 g
1-Dimethylamino-2-methyl-4,4-diphenylcyclohexan-hydrochlorid (o (-Isomeres) vom
P. 230 - 2310 (aus Äthanol).
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Analog erhält man aus 3, g des ß-Isomeren des 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorids
2,7 g 1 -Dimethylamino-2-methyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid (ß-Isomeres)
vom F. 2600.
-
Beispiel 15 9,5 g 2-Methyl-4,4-diphenyl-cyclohexanon, 15 g Isopropylamin
und. 50 ml Toluol werden 10 Stunden bei 1800 im Bombenrohr geschüttelt. Danach werden
Toluol und überschüssiges Isopropylamin im Vakuum abdestilliert. Man löst die Schiffeche
Base in 200 ml Methanol und hydriert sie nach Zusatz von
0,5 g
Platinoxid bei Raumtemperatur und Normaldruck. Nach etwa 50 Minuten ist die berechnete
Wasserstoffmenge aufgenommen. Man arbeitet wie in Beispiel 6 auf, überführt jedoch
die rohe Base ohne zu destillieren in das Hydrochlorid. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthanol erhält man 4,7 g dünnschichtchromatographisch einheitliches 1-Isopropylamino-2-methyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid
vom F. 198 -2000.
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Beispiel 16 Analog Beispiel 12 erhält man aus 12 g 4,4-Diphenyl-6-äthylcyclohexen-(2)-on-oxim
(F. 168 - 1700; erhalten durch Umsetzung von 1-Cyclohexylimino-4 ,4-diphenylcyclohexen-(2)
mit Äthylmagnesiumbromid sowie Äthyljodid und Oximierung des so hergestellten 4,4-Diphenyl-6-äthylcyclohexen-(2)-ons
(Kp.
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165 - 1700/0,05 mm) analog Beispiel 12) 9,5 g 2-Äthyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamin
(Gemisch aus dem c<- und dem ß-Isomeren) vom Kp. 164 - 1660/0,03 mm. Hydrochlorid
F. 2450 (besteht zu etwa gleichen Teilen aus den beiden Isomeren).
-
Kristallisiert man das Hydrochloridgemisch aus 60 ml Wasser um, dann
erhält man 4 g Hydrochlorid des α-Isomeren vom F. 2750. Durch Chromatographie
des Mutterlaugenrückstandes an Kieselgel mit Benzol - Triäthylamin (95.5) kann man
3 g der ß-Base erhalten; Pikrat, F. 216 - 2180 (Zersetzung; aus Äthanol) Analog
kann man herstellen: 4,4-Diphenyl-6-isopropyl-cyclohexen-(2)-on (Kp. 165 - 170/
0,05 mm) und daraus über das Oxim 2-Isopropyl-4,4-diphenylcyclohexylamin
;
Hydrochlorid P. 3000 (aus Äthanol; sterisch einheitlich); 4,4-Diphenyl-6-propyl-cyclohexen-(2)-on
(Kp. 180 - 185°/0,05 mm) und daraus 2-Propyl-4,4-diphenylcyclohexylamin; Hydrochlorid;
P. 264 - 2650 (aus Äthanol; sterisch einheitlich); 4,4-Diphenyl-6-n-butyl-cyclohexen-(2)-on
(Kp. 185 - 1880/0,05 mm) und daraus 2-n-Butyl-4,4-diphenyl. cyclohexylamin; Hydrochlorid,
P. 217 - 2180 (aus Äthanol, sterisch einheitlich) Beispiel 17 4 g 2-Äthyl-4,4-diphenyl-cyclohexylamin-hydrochlorid
(α-Isomeres) werden nach der in Beispiel 14 beschriebenen Methode am Stickstoff
zweifach methyliert. Man erhält 3,5 g 1-Dimethylamino-2-athyl-4, 4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid
(α-Isomeres) vom P. 244 - 2450.
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Analog sind aus den entsprechenden Cyclohexylaminen herstellbar: 1-Dimethylamino-2-äthyl-4,4-diphenyl-cyclohexen
(ß-Isomeres), Hydrochlorid, F. 2350; 1-Dimethylamino-2-n-propyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid,
F. 243; 1-Dimethylamino-2-n-butyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid, F. 230°.
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Beispiel 18 Man löst 18,3 g 1-Isopropylimino-4,4-diphenylcyclohexen-(2)
(Kp. 15-6-- 1580/0,05 mm ; erhalten wie in Beispiel 7) in 100 ml absolutem Äther
und tropft die Lösung zu 4 g
Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml absolutem
Äther. Danach kocht man die Mischung 5 Stunden und versetzt vorsichtig mit Wasser.
Bach Zugabe von Natronlauge extrahiert man mit Äther, trocknet die Ätherlösung mit
Magnesiumsulfat und dampft sie ein Der Rückstand wird in das Hydrochlorid übergeführt
und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 15,3 g 1 -Isopropylamino-4 , 4-diphenyl-cyclohexen-
(2) -hydrochlorid vom F. 258 - 259°.
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Beispiel 19 3,5 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2)-hydro
chlorid, 20 ml Ameisensäure, 1 3 g Natriumformiat und 5 ml 40 Vol.%ige Formaldehydlösung
werden wie in Beispiel 14 beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 3,2
g 1-Methyl-N-isopropylamino)-4, 4-dlphenyl-cyclohexen-(2)-hydrochlorid vom F. 244
- 2450 (aus Äthanol).
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Beispiel 20 10 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on, 5,6 g Pyrrolidin
und 50 ml Tetrahydrofuran werden 12 Stunden bei 1600 im Bombenrohr geschüttelt.
Nach dem Abkühlen dampft man ein, löst den Riickstand in 200 ml Methanol und hydriert
nach Zusatz von 4 g Raney-Nickel bei 6 at und 600. Nach Absaugen des Katalysators
wird mit Salzsäure angesäuert und das Methanol abdestilliert. Das zurückbleibende
1-Pyrrolidino-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid wird zweimal aus Äthanol/ Äther
umkristallisiert. F. 244°. Ausbeute 6,3 g.
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Beispiel 21 a) Analog Beispiel 1 erhält man aus 7 g 4,4-Bis-p-tolylcyclohexen-(2)-on-oxim
(F. 1400) bei 60 das 4,4-Bis-ptolyl-cyclohexylamin-hydrochlorid vom F. 2400 (aus
Äthanol). Ausbeute: 5,7 g.
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Das Ausgangsmaterial ist durch Umsetzung von Bis-p-tolylacetaldehyd
mit Methylvinylketon und anschließende Oximierung des erhaltenen 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexen-(2)-ons
(Kp. 173 - 1750/ 0,05 mm erhältlich. b) Analog Beispiel 3 erhält man aus 3 g 4,4-Bis-p-tolylcyclohexylamin-hydrochlorid
das 1 -Dimethylamino-4 , 4-bisp-tolyl-cyclohexan-hydrochlorid vom F. 2320. Ausbeute:
2,3 g.
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Beispiel 22 a) Analog Beispiel 7 setzt man 11 g 4,4-Bis-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on
mit Isopropylamin zur Schiffschen Base um und hydriert anschließend zu 1-Isopropylamino-4,4-bisp-tolyl-cyclohexan.
Hydrochlorid, F. 261°. Ausbeute: 8,9g. b) Analog Beispiel 10 werden 4 g 1-Isopropylamino-4,4-bis-ptolyl-cyclohexan
in 1-(N-Methyl-N-isopropyl-amino)-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan umgewandelt. Hydrochlorid,
F. 2450.
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Ausbeute: 3,3 g.
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Beispiel 23 Analog Beispiel 1 erhält man aus 21 g 4, 4-Bis-p-isopropylphenyl-cyclohexen-(2)-on-oxim
bei 600 das 4,4-Bis-p-isopropylphenyl-cyclohexylamin. Hydrochlorid, F. 2400. Ausbeute:
12,2 g.
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Das Ausgangsmaterial wird erhalten durch Umsetzung von Bisp-isopropylphenyl-acetaldehyd
(F. 550) mit Methylvinylketon und anschließende Oximierung des erhal-tenen 4,4-Bis-p-isopropylphenyl-cyclohexen-(2)-ons
(Kp. 210 - 2150/0,05 mm).
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Beispiel 24 a) Analog Beispiel 7 erhält man aus 10 g 4,4-Bis-p-isopropylphenyl-cyclohexen-(2)-on
das 1 -isopropylamino-4,4-bis-p isopropylphenyl-cyclohexan. Hydrochlorid, F. 2800.
Ausbeute: 8,2 g. b) Analog Beispiel 10 erhält man aus 2 g 1-Isopropylamino-4, 4-bis-p-isopropylphenyl-cyclohexan
das 1 -(N-Methyl-N-isopropyl-amino)-4,4-bis-p-isopropylphenyl-cyclohexan.
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Hydrochlorid, F. 2600. Ausbeute: 1,8 g.
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Beispiel 25 a) Analog Beispiel 12 erhält man aus 8,5 g 4,4-Bis-p-tolyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-on-oxim
das 2-Methyl-4,4-bis-p tclyl-cyclohexyl-amin in Form eines Isomerengemisches.
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Hydrochlorid, F. 850 (Gemisch). Ausbeute: 6 g.
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Das Ausgangsmaterial wird analog Beispiel 12 erhalten durch Umsetzung
von 4, 4-Bis-p-tolyl-cyclohexen-(2)-on mit Cyclohexylamin, anschließende Reaktion
mit Methylmagnesiumjodid und Hydrolyse sowie Oximierung des erhaltenen 4,4-Bis-p-tolyl-6-methyl-cyclohexen-(2)-ons
(Kp. 185 - 1860/0;05 mm).
b) Analog Bei spiel 14 erhält man durch
Methylierung von 2 g des wie vorstehend erhaltenen Isomerengemisches das 1-Dimethylamino-2-methyl-4,4-bis-p-tolyl-cyclohexan.
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Hydrochlorid, F. 233 - 2350 (Gemisch). Ausbeute: 1,5 g.
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Beispiel 26 Analog Beispiel 7 erhält man aus 8 g 4,4-Bis-p-tolyl-6-methyl
cyclohexen-(2)-on durch Umsetzung mit Isopropylamin und anschließende Hydrierung
das 1-Isopropylamino-2-methyl-4, 4-bis-p-tolyl-cyclohexan als Isomerengemisch. Die
freien Basen werden säulenchromatographisch getrennt und in die Hydrochloride übergeführt.
P. 242 - 2430 (X-Isomeres) bzw. 255 -2560 (ß-Isomeres). Ausbeuten: 1,7 bzw 2,6 g.
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Beispiel 27 a) 36 g 4,4-Diphenyl-cyclohexanon, 150 ml Toluol und 40
ml Pyrrolidin werden 6 Stunden gekocht. Anschließend wird das gebildete Wasser azeotrop
entfernt. Man setzt nochmals 40 ml Pyrrolidin zu, kocht weitere 12 Stunden, destilliert
ab und löst den Rückstand in 200 ml Acetonitril. Nach Zutropfen von 24 g Allylbromid
kocht man erneut 15 Stunden, destilliert ab, nimmt das erhaltene 1-Pyrrolidino-2-allyl-4,4-diphenyl-cyclohexen
in 200 ml absolutem Tetrahydrofuran auf und gibt unter Riiliren langsam 7,6 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 6-stündigem Kochen säuert man mit verdünnter
Salzsäure an, destilliert das Tetrahydrofuran ab und wäscht die salzsaure wäßrige
Lösung mit Äther, trocknet
über Natriumsulfat und gibt ätherische
Salzsäure zu. Man erhält 21,3 g 1-Pyrrolidino-2-allyl-4,4-diphenyl-cyclohexanhydrochlorid
vom F. 234-255° (aus Äthanol). b) In analoger Weise erhält man durch Umsetzung von
23 g 2-Allyl-4,4-diphenyl-cyclohexanon (Kp. 171 - 1720/0,05 mm) mit Isopropylamin
in Toluol, nachfolgendes Zutropfen einer Ätherlösung des erhaltenen Produktes zu
Lithiumaluminiumhydrid in absolutem Äther und Kochen über Nacht das 1-Isopropylamino-2-allyl-4,4-diphenyl-cyclohexan-hydrochlorid,
F. 2380 ( ein Isomeres). Ausbeute: 8,3 g.
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Beispiel 28 Analog Beispiel 7 werden aus jeweils 10 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2)-on
mit 2-p-Tolyl-äthylamin, 2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl-äthylamin, 2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propylamin
bzw. 2-Phenyl-butylamin und anschließende Hydrierung die folgenden 4, 4-Diphenyl-cyclohexane
erhalten: 1-(2-p-Tolyläthylamino)-, methansulfonat, F. 282° ; Ausbeute: 11,4 g;
1-[2-(3-Hydroxy-4-methoxyphenyl)-äthylamino]-, Äthansulfonat, F. 2550; Ausbeute:
15,4 g; 1-[2-(3,4-Methylendioxyphenyl)-propylamino]-, Hydrochlorid, F. 214° ; Ausbeute:
12,2 g; i-(2-Phenylbutylamino)-, Hydrochlorid, F. 1710; Ausbeute: 12,9 g.
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Beispiel 29 58,5 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenyl-cyclohexan und 30
g Triäthylamin werden in 200 ml Benzol gelöst. Man tropft unter Rühren langsam eine
Lösung von 33 g Benzoylchlorid in
100 ml Benzol zu, kocht anschließend
1/2 Stunde, kühlt ab und wäscht mit verdünnter Salzsäure. Die Benzolphase wird eingedampft
und das erhaltene 1-(N-Isopropylbenzamido)-4,4-diphenylcyclohexan aus Äthanol umkristallilsiert
(F. 1880).
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Man löst 70 g der Benzoylverbindung in 800 ml absolutem Tetrahydrofuran,
tropft die Lösung zu 8 g Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml Tetrahydrofuran, kocht
5 Stunden und zersetzt mit verdünnter Salzsäure. Das Lösungsmittel wird abdestilliert,
der Rückstand mit Weinsäure versetzt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit
Chloroform extrahiert.
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Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 58
g 1-(N-Isopropyl-N-benzylamino)-4, ,4-diphenyl-cyclohexan vom F. 1100. Hydrochlorid,
P. 1550.
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Beispiel 30 Analog Beispiel 7 setzt man 10 g 4,4-Diphenyl-cyclohexen-(2).
on mit Allylamin zur Schiffschen Base um und reduziert anschließend mit Lithiumaluminiumhydrid
zu 1-Allylamino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2). Hydrochlorid, M. 2130. Ausbeute: 7,1
g.
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Beispiel 31 In eine Lösung von 5,2 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on-oxim
in 50- ml Essigsäure trägt man unter Rühren 3 g Zinkstaub ein. Man rührt weitere
4 Stunden, filtriert, verdunnt mit Wasser, macht mit Ammoniak aikalisch und extrahiert
mit Chloroform. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 1,8 g 1-Amino-4,4-diphenyl-cyclohexen-(2)
vom Kp. 158 - 160°/0,05 mm.
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Beispiel 32 Eine Lösung von 5,6 g g 1-Nitro-4,4-diphenyl-cyclohexan
(erhalten aus 4,4-Diphenyl-cyclohexyljodid und Silbernitrit) in 100 ml heißem Äthanol
wird mit einer Lösung von 15 g Natriumdithionit in 60 ml Wasser versetzt. Das Gemisch
wird eine Stunde gekocht, filtriert und mit Wasser verdünnt.
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Nach Abdestillation des Alkohols extrahiert man mit Chloroform, trocknet,
dampft ein und kristallisiert das erhaltene 4,4-Diphenylcyclohexylamin aus Äthanol
um. -F. 1000. Ausbeute: 3,2 g.
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Beispiel 33 Eine Lösung von 8,1 g 4,4-Diphenyl-cyclohexylchlorid und
3,6 g Isopropylamin in 50 ml Toluol wird so lange gekocht, bis kein weiterer Niederschlag
von Isopropylamin-hydrochlorid mehr ausfällt. Man kühlt ab, filtriert, extrahiert
das Filtrat mit verdünnter Salzsäure und arbeitet wie in Beispiel 6 auf. Man erhält
2,3 g 1-Isopropylamino-4,4-diphenylcyclohexan vom Kp. 164 - 165°/0,05 mm.
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Beispiel 34 a) Analog Beispiel 7 werden 2,48 g 4,4-Diphenylcyclohexen-(2)-on
mit Benzylamin zur Schiffschen Base umgesetzt und anschließend an Platinoxid zu
1-Benzylamino-4,4-diphenylcyclohexan hydriert. Ausbeute: 2,0 g. b) 2 g rohes 1-Benzylamino-4,4-diphenylcyclohexan
werden in 50 ml Methanol gelöst und nach Zusatz von 200 mg 5 %iger Palladiumkohle
bei Raumtemperatur und Normaldruck bis
zum Stillstand hydriert.
Man arbeitet wie in Beispiel 6 auf und erhält 1,3 g 4,4-Diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid
vom F. 2600.
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Beispiel 35 1 g 1-Phthalimido-2-allyl-4,4-diphenylcyclohexan wird
mit 10 ml konzentrierter Salzsäure 6 Stunden gekocht. Man destilliert den größten
Teil der Salzsäure ab, macht mit Watronlauge alkalisch und extrahiert die Base mit
Äther.
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Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung gibt maui ätherische Salzsäure.
zu, filtriert ab und kristallisiert das erhaltene 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexylamin-hydrochlorid
aus Äthanol um. F. ca. 2200 (Zersetzung). Ausbeute: 0,3 g.
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Das Ausgangsmaterial wird aus 2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexanon über
2-Allyl-4,4-diphenylcyclohexanol und 2-Allyl-4,4-diphenyl-cyclohexylbromid erhalten.