CH638783A5 - Verfahren zur herstellung neuer phenylazacycloalkane. - Google Patents

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CH638783A5
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salt
piperidine
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Alberto Dr Rossi
Pier Giorgio Dr Ferrini
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Ciba Geigy Ag
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Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer alkyl- substituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycIoalkane der allgemeinen Formel I
25
ax
Rj-Ph-R2 worin Rj einen Rest der Formel
V< 2 2>-
CH2CH2
35 darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-alkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylrest bedeutet und R2 Niederalkyl darstellt, ausgenommen 4-(p-Methylphenyl)-piperidin, welches aus Coli. Czechn. ehem. 40 Commun. 40, 3904 ff (1975) vorbekannt ist, in freier Form oder in Salzform.
Vor- und nachstehend werden unter «niederen» organischen Verbindungen und von diesen abgeleiteten Resten insbesondere solche Verbindungen und Reste verstanden, die 45 bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome aufweisen.
Niederalkyl enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4, Kohlenstoffatome und kann verzweigt sowie in beliebiger Stellung gebunden sein, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien vor allem Butyl, Propyl, Isopropyl so und speziell Äthyl und Methyl genannt.
Niederalkoxy enthält beispielsweise bis zu 7, vor allem bis zu 4 Kohlenstoffatome und kann verzweigt sein, wobei die Oxygruppe in beliebiger Stellung gebunden sein kann, ist aber vorzugsweise geradkettig. Als Beispiele seien Butoxy, 55 Propoxy, Isopropoxy, Äthoxy und insbesondere Methoxy genannt.
Halogen ist beispielsweise Halogen bis und mit Atomnummer 35, insbesondere Chlor.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und ihre 60 pharmazeutisch verwendbaren Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine ausgeprägte Reserpinantagonistische Wirkung, die beispielsweise an der Maus anhand der Umkehr der durch Reserpin bewirkten Hypothermie nach Verabreichung in Dosen von 3-100 mg/ 65 kg p.o. und an der Ratte im Lidspaltentest anhand der durch Reserpin hervorgerufenen Ptosis in Dosen von 3-30 mg/kg p.o. nachgewiesen werden kann. Sie zeigen ferner Tetrabenazinantagonistische Wirkung, die beispielsweise
an der Ratte im Tetrabenazin-Katalepsietest in Dosen von 3-30 mg/kg i.p. nachgewiesen werden kann. Die neuen Verbindungen sind ferner besser verträglich als vorbekannte Verbindungen gleicher Wirkungsrichtung und ähnlicher Struktur. Weiterhin bewirken sie eine Hemmwirkung auf die Noradrenalin- und Serotoninaufnahme, wie sich anhand der Aminaufnahme am Rattenhirn sowie anhand der Noradre-nalin-Aufnahme am Rattenherzen in Dosen von jeweils 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt. Weiterhin bewirken sie ein 5-Hydroxy-Tryptamin-Potenzierung, die sich an der Maus in Dosen von 10-100 mg/kg p.o. zeigen lässt.
Die neuen Verbindungen können daher als Psychopharmaka, insbesondere als Antidepressiva, beispielsweise zur Behandlung von Gemütsdepressionen, Anwendung finden.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy, vor allem mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen, vor allem Halogen bis Atomnummer 35, wie Chlor, monosubstituier-tes p-Phenylen bedeutet, Rz geradkettiges Niederalkyl mit jeweils bis zu 7, z.B. 4, Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft vor allem ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Niederalkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, oder Halogen bis Atomnummer 17, wie Chlor, monosubstituiertes oder vor allem unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, nämlich Butyl, Propyl oder vor allem Äthyl, bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4, z. B. bis zu 2, Kohlenstoffatomen, wie Methyl bedeutet, in freier Form oder in Salzform.
Die Erfindung betrifft namentlich ein Verfahren zur Herstellung der in den Beispielen genannten Verbindungen der allgemeinen Formel I, in freier Form oder in Salzform.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
RZ-Ph-R/ (II),
worin Rj' einen 4-(l-R3-Piperidyl)-, 4-(l-R3-Hydroxypipe-ridyl)-, 4-(l-R3-Oxopiperidyl)- oder 4-(l-R3-l, 2,5,6-Tetra-hydropyridyl)-rest bedeutet, R2' einen gegebenenfalls ver-ätherten oder veresterten Hydroxyniederalkyl- oder einen Oxo- oder Thiooxoniederalkylrest bedeutet und R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon R/ zu Niederalkyl reduziert, wobei gleichzeitig auch ein von einem 4-(l-R3-Piperidyl)-rest verschiedener Rest R/ in einen 4-(l-R3-Piperidyl)-rest überführt wird, und gewünsch-tenfalls die erhaltene Verbindung in eine andere Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandelt, ein erhaltenes Isomerengemisch (Racematgemisch) in die reinen Isomeren (Race-mate) auftrennt, ein erhaltenes Racemat in die optischen Antipoden aufspaltet und/oder eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
Verätherte Hydroxyniederalkylgruppen sind beispielsweise Niederalkoxygruppe, wie Methoxy- oder Äthoxy-niederalkyl. Veresterte Hydroxyniederalkylgruppen sind beispielsweise mit einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure, wie mit einer gegebenenfalls substituierten Benzoesäure, mit einer Alkyl-, vor allem Niederalkancarbonsäure, z.B. mit
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Benzol- oder Essigsäure oder mit Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol-, Methan-, Äthan- oder Äthensulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure z.B. Chlor-, Brom oder Jodwasserstoffsäure, veresterte Hydroxygruppen.
Als Reduktionsmittel kommen insbesondere in Betracht: Nascierender, beispielsweise durch Einwirkung einer Verbindung mit labilem Wasserstoff auf Metalle, z.B. einer Protonensäure, wie einer Halogenwasserstoffsäure oder Niederalkancarbonsäure, auf Eisen oder gegebenenfalls amal-gamiertes Zink, Magnesium oder Aluminium, oder von Wasser auf, vorzugsweise amalgamiertes Aluminium, Magnesium oder Natrium, z.B. auf Natriumamalgam, erzeugter oder, beispielsweise durch einen Hydrierungskatalysator, wie einen Nickel- oder Edelmetallkatalysator, z.B. durch Raney-Nickel oder gegebenenfalls in chemisch oder an einem Träger gebundener Form, z.B. als Oxyd, vorliegendes Platin oder Palladium, wie durch Palladium auf Kohle oder durch Platinoxyd, katalytisch erregter Wasserstoff, ferner niedrigwertige Übergangsmetallverbindungen, wie Zinn-II-oder Chrom-II-salze, z.B. Zinn-II-chlorid, oder Hydride wie Calciumhydrid oder der Borhydrid-Tetrahydrofuran-komplex, oder Dileichtmetallhydride, wie Natrium- oder Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-àluminiumhydrid oder Natrium-tris-(2-dimethylaminoäth-oxy)-aluminiumhydrid, Natriumborhydrid oder Natrium-cyanoborhydrid.
Die Reduktion kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit einem aus der Literatur jeweils als geeignet bekannten der genannten Reduktionsmittel erfolgen.
Gegebenenfalls veresterte oder verätherte, an ein benzyli-sches Kohlenstoffatom gebundene Hydroxygruppen sowie ketonische und aldehydische Oxogruppen können insbesondere durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben, katalytisch erregtem Wasserstoff, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, einer Niederalkansäure oder einem aliphatischen Äther, z.B. in Äthanol, Essigsäure oder Dioxan, und/ oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur, re-duktiv durch Wasserstoff ersetzt werden. In analoger Weise können auch, insbesondere nichtbenzylische, Carboxyl-gruppen zu Methylgruppen reduziert werden.
Ketonische Oxogruppen und verätherte Mercapto-gruppen können ferner durch übliche Umsetzung mit, z.B. wie vorstehend angegeben erzeugten, nascierendem Wasserstoff, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Clem-mensen, vorzugsweise mit Zink und Salzsäure, reduziert werden.
Halogen sowie lactamische Oxogruppen kann man ferner durch übliche Umsetzung mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, wie einem der genannten, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur, ausgehend von Halogenverbindungen, beispielsweise mit Natriumborhydrid in Wasser, Alkoholen, wie Äthanol, Glykoläthern, wie Äthylenglykomomethyläther, oder Aminen, wie Tri-äthylamin, mit Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminium-hydrid in aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffatomen, wie Benzol oder Toluol, oder mit Natrium-tris-(dimethylaminoäthoxy)-aluminiumhydrid, oder ausgehend von Lactamen, beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem aliphatischen Äther, z.B. in Diäthyläther, Tetra-hydrofuran oder Dioxan, erforderlichenfalls in der Siedehitze, durch Wasserstoff ersetzen.
Ketonische Oxogruppen können insbesondere durch übliche Umsetzung mit Hydrazin in Gegenwart einer starken Base, beispielsweise nach der Verfahrensweise von Wolff-
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Kishner, mit einem Alkalialkoholat, z.B. mit Natrium-methylat, erforderlichenfalls unter erhöhtem Druck und/ oder bei erhöhter Temperatur oder nach der Modifikation von Huang-Minlon mit einem Alkalimetallhydroxid, z.B. Kaliumhydroxid, in einem inerten, hochsiedenden Lösungsmittel, z. B. in Di- oder Triäthylenglykol oder Diäthylen-glykolmonomethyläther, durch Wasserstoff ersetzt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform des vorstehenden Verfahrens geht man beispielsweise von einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) aus, worin R/ einen 4-(l-R3-Piperidyl)- oder 4-(l-R3-l,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-rest bedeutet und R2' einen durch eine gegebenenfalls wie angegeben verätherte oder veresterte Hydroxygruppe oder durch Oxo substituierten Niederalkylrest bedeutet, und lässt, z.B. wie angegeben, katalytisch erregten Wasserstoff, beispielsweise Wasserstoff in Gegenwart von Palladium auf Kohle, einwirken, beispielsweise in Essigsäure als inertem Lösungsmittel und erforderlichenfalls bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Die Ausgangsstoffe der Formel (II) sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin R/ einen 4-(l-R3-4-Hydroxy-piperidyl)-rest und R3 Niederalkyl bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung eines l-Niederalkyl-4-piperidons mit einer Verbindung der Formel R2-Ph-M, worin M ein Alkalimetall, z.B. Lithium, oder eine Gruppe -MgCl, -MgBr oder -Mgl bedeutet, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyl-äther oder Tetrahydrofuran. Aus beispielsweise so erhaltenen, 4-Hydroxyverbindungen der Formel (II) kann man sodann durch Umsetzung mit einem veresternden Mittel, wie einem Carbon- oder Sulfonsäurehalogenid oder Haloge-nierungsmittel, z.B. mit Thionylchlorid oder Phosphortri-bromid, die entsprechenden Verbindungen der Formel (II) erhalten, worin X eine veresterte Hydroxygruppe ist.
Verbindungen der Formel (II), worin R/ einen 4-(2-Oxo)-piperidylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch üblichen Ringsschluss einer gegebenenfalls N-niederalkylierten a-Amino-a-(p-R2-Phenyl)-valeriansäure.
Verbindungen der Formel (II), worin R2' einen Oxo-niederalkylrest bedeutet, kann man beispielsweise erhalten durch übliche Umsetzung einer Verbindung der Formel Rj-Ph-H mit einer von einer Verbindung der Formel R2-H. abgeleiteten Carbonsäure oder ihrem Anhydrid oder Chlorid, beispielsweise nach Friedel-Crafts in Gegenwart einer Lewissäure, z.B. von Aluminiumchlorid, in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Dichloräthan oder Schwefelkohlenstoff. Aus diesen kann man sodann durch übliche Umsetzung mit einem Schwefelungsmittel, z.B. mit Phos-phorpentasulfid oder Aluminiumtrisulfid, die entsprechenden Thionoverbindungen erhalten.
Verbindungen der Formel (II), worin R2' einen Oxo-oder a-Hydroxyniederalkylrest bedeutet, können aber auch hergestellt werden durch übliche Umsetzung einer N-nieder-alkylierten Verbindung der Formel Rj-PH-M, worin M ein Alkalimetall, z.B. Lithium, oder eine Gruppe-MgCl,
-MgBr oder — Mgl bedeutet, mit einem von einer Verbindung der Formel R2-H abgeleiteten Säurehalogenid, Aldehyd oder Keton, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, bei der Umsetzung mit Säurechloriden vorteilhaft bei stark erniedrigter Temperatur und/oder unter Zusatz eines Cadmium-halogenides, z.B. von Cadmiumbromid. Die Hydroxy-verbindungen können aber auch erhalten werden aus den entsprechenden Oxoverbindungen durch übliche Reduktion der Oxogruppe, z.B. mit Lithiumaluminiumhydrid. Aus den Hydroxyverbindungen können sodann durch Umsetzung mit veräthernden oder veresternden Mitteln, z.B. mit Di-äthylsulfat, einem Carbon- oder Sulfonsäurehalogenid oder Halogenierungsmittel, wie Thionylchlorid oder Phosphortri-bromid, die entsprechenden Verbindungen, in denen R2'
eine verätherte oder veresterte Hydroxygruppe aufweist, hergestellt werden.
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
In beispielsweise wie angegeben erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) kann man im Rahmen der Definition der Endstoffe Substituenten einführen, umwandeln oder abspalten.
So kann man in Verbindungen der Formel (I), worin R3 Wasserstoff ist, in üblicher Weise, beispielsweise durch übliche Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel, wie einem reaktionsfähigen Ester, vorzugsweise einem Halogen- oder Sulfonsäureester, z.B. dem Chlor-, Brom- oder Jodwasserstoffsäureester oder Benzol-, p-Toluol-, p-Brombenzol- oder Methansulfonsäureester, eines Niederalkanols, oder unter reduzierenden Bedingungen mit einem Niederalkanal oder Diniederalkylketon, beispielsweise in Gegenwart von, z. B. durch Palladium, Platin oder Verbindungen davon, wie von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, katalytisch erregtem Wasserstoff, Niederalkyl R3 einführen, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder erhöhter Temperatur.
Ferner kann man in Verbindungen der Formel (I), in denen der Rest Ph mindestens ein substituierbares Wasserstoffatom aufweist, einen oder mehrere der genannten Substituenten, insbesondere Halogen oder Nitro, einführen. Die Phenylsubstitution kann in üblicher Weise erfolgen, zur Einführung von Halogen beispielsweise durch Umsetzung mit einem üblichen Kernhalogenierungsmittel, z.B. mit Brom in Gegenwart von Eisen oder mit N-Chlorsuccinimid bzw. seinen Komplex mit Dimethylformamid, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, und zur Einführung von Nitro durch übliche Nitrierung, z.B. mittels rauchender Salpetersäure.
Die Einführung von Niederalkoxy oder Halogen kann aber auch erfolgen, indem man die zu substituierende Verbindung zunächst in üblicher Weise, z.B. mittels eines Salpetersäure-Schwefelsäuregemisches, nitriert, in der erhaltene Nitroverbindung in üblicher Weise, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, die Nitrogruppe zur Aminogruppe reduziert, diese in üblicher Weise, z.B. mit salpetriger Säure, diazotiert und das erhaltene Diazoniumsalz in üblicher Weise mit einem Cu-I-halogenid, z.B. nach Sandmeyer, umsetzt oder mit einem Niederalkanol verkocht, wobei die entsprechende durch Halogen bzw. Niederalkoxy substituierte Verbindung der Formel (I) erhalten wird.
Weiterhin kann man in Verbindungen der Formel (I) Substituenten von Ph, insbesondere Halogen, abspalten. Die Abspaltung von Substituenten kann in üblicher Weise erfolgen. Halogen kann beispielsweise reduktiv abgespalten werden, z. B. durch Umsetzung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines der genannten, z.B. von Palladium auf Kohle oder von Raney-Nickel, erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel und/oder bei erhöhtem Druck und/oder bei erhöhter Temperatur, oder mit einem geeigneten Dileichtmetallhydrid, z.B. mit Natrium-bis-(2-methoxyäthyl)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Toluol, erforderlichenfalls in der Wärme.
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Ferner kann man aus Verbindungen der Formel (I), worin R3 Niederalkyl, vor allem Methyl, ist, diese Gruppe in üblicher Weise, beispielsweise durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester, z.B. mit Äthylchlorformiat, vorteilhaft im Überschuss und erforderlichenfalls in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Chloroform oder Benzol, und/ oder bei erhöhter Temperatur, z. B. bei Siedetemperatur, und anschliessende übliche Hydrolyse des erhaltenen Carbama-tes, beispielsweise in Gegenwart einer Säure, z. B. einer Halogenwasserstoffsäure, wie Salzsäure oder einer Base, z.B. eines Alkalimetallhydroxydes, gegen Wasserstoff austauschen.
Die genannten Reaktionen werden in üblicher Weise in An- oder Abwesenheit von Verdünnungs-, Kondensationsund/oder katalytischen Mitteln, bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefass durchgeführt.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, vorzugsweise ihrer Säureadditionssalze. So können beispielsweise basische, neutrale oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch Hemi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate davon erhalten werden. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freie Verbindung übergeführt werden, z.B. mit basischen Mitteln, wie Alkalien oder Ionenaustauschern. Anderseits können die erhaltenen freien Basen mit organischen oder anorganischen Säuren Salze bilden. Zur Herstellung von Säureadditionssalzen werden insbesondere solche Säuren verwendet, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind. Als solche Säure seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocy-clische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Brenztrauben-, Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, An-thranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-, p-Aminosalicycl-, Em-bon-, Methansulfon-, Äthansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Äthylensulfon-, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-'oder Sulfanilsäure.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Basen dienen, indem man die freien Basen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die Basen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- und zweckmässig gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfor-men eines Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines Salzes und/oder Racemates bzw. Antipoden verwendet oder insbesondere unter den Reaktionsbedingungen bildet.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, in Form eines der verschiedenen Stereoisomeren oder als Stereoisomerengemisch, z. B. je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als reine optische Isomere, z.B. in Form eines reinen Antipoden, oder als Isomerengemische, wie Racemate, Di-astereoisomerengemische oder Racematgemische, vorliegen.
Erhaltene Diastereomerengemische und Racematgemische können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die reinen Di-
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astereomeren oder Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation.
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden in die optischen Antipoden zerlegen, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen eines basischen Endstoffes mit einer mit der racemischen Base Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z. B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z. B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-toluylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfonsäure oder Chinasäure. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen, hergestellt nach der vorliegenden Erfindung, können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Man-nitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/oder Poly-äthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Wei-zen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, Enzyme der Bindemittel und/oder Brausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Ge-schmackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien oder Salben in erster Linie Fettemulsionen oder -suspensionen. Die pharmakologischen Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslich-keitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise,z.B. mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1% bis etwa 75%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, des Aktivstoffes.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen werden einem etwa 75 kg schweren Warmblüter vorteilhaft in Tagesdosen von 50-200 mg, z.B. 75-150 mg, vorzugsweise in Form mehrerer gleicher Dosen über den Tag verteilt, verabreicht.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1
Eine Lösung von 12,0 g a-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-ätha-nol in 120 ml Eisessig wird mit 1,2 g Palladium (5%ig auf Kohle) versetzt und bei 40-50° bis zur Aufnahme von 1 Äquivalent Wasserstoff bei Normaldruck hydriert. Dann filtriert man den Katalysator ab und dampft das Filtrat im Vakuum zur Trockne ein. Das im Eindampfrückstand zurückbleibende rohe (4-(4-Äthylphenyl)-piperidin wird durch
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Behandeln mit Aktivkohle und anschliessende Überführung in das Hydrochlorid weitergereinigt. Der Schmelzpunkt des Hydrochlorids beträgt 198-202° (aus Äthanol-Äther).
Beispiel 2
5 g 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin in möglichst wenig Äthanol wird mit der erforderlichen Menge einer warmen, 10%igen Lösung von L-Weinsäure in Äthanol versetzt.
Nach dem Abkühlen, erforderlichenfalls nach Zugabe von Äther, kristallisiert das 4-(4-Äthylphenyl)-piperidin-L-tar-trat vom Smp. 166-167° (aus Äthanol) aus.
In analoger Weise kann man auch das Fumarat vom Smp. 196-197° (aus Äthanol) sowie das Methansulfonat vom Smp. 147-148° (aus Äthanol/Äther) herstellen.
Beispiel 3
• Zu einer Lösung von 15 g 4-(2-Chlor-4-acetyl-phenyl)-piperidin in 60 ml Äthylenglykol und 10 ml Hydrazinhydrat fügt man 10 g fein gepulvertes Natriumhydroxid hinzu und erhitzt 2 Stunden zum Rückfluss. Innerhalb der nächsten 4 Stunden wird die Temperatur des Heizbades langsam auf 220° erhöht, wobei das überschüssige Hydrazin sowie das bei der Reaktion gebildete Wasser abdestilliert. Nach Ablauf dieser Zeit beträgt die Temperatur im Innern des Reaktions-gefässes 195°. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt, mit 100 ml Wasser versetzt und 3mal mit je 100 ml Äther extrahiert. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei in der bei Kpo,o5 = 130° siedenden Fraktion das ölige 4-(2-ChIor-4-äthyl-phenyl)-piperidin übergeht. Das Hydrochlorid schmilzt bei 245-260°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 4-(2-Chlor-4-ace-tyl-phenyl)-piperidin kann beispielsweise folgendermassen hergestellt werden:
Zu 20 ml rauchender Salpetersäure wird unter Rühren bei —15° 3 g N-Acetyl-4-(4-acetyl-phenyl)-piperidin hinzugefügt und das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei einer Temperatur zwischen 0 und 15° nachgerührt. Dann giesst man auf 100 g Eis, stellt mit konzentrierter Natronlauge auf PH = 14 und extrahiert 3mal mit je 50 ml Methylenchlorid. Die organischen Phasen werden vereinigt, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Eindampfrückstand wird in Äther-Äthanol gelöst und mit Aktivkohle behandelt. Das nach Abfiltrieren und Eindampfen erhaltene rohe, ölige N-Acetyl-4-(2-nitro-4-acetyl-phenyl)-piperidin kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
Eine Lösung von 23 g rohem N-Acetyl-4-(2-nitro-4-ace-tyl-phenyl)-piperidin in 250 ml Äthanol wird mit 4,5 g Palladium (5%ig) auf Bariumcarbonat (zersetzt) und bis zur Aufnahme von 3 Äkuevalenten Wasserstoff hydriert. Dann wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene rohe N-Acetyl-4-(2-Amino-4-acetyl-phenyl)-piperidin wird über das Hydrochlorid vom Smp. 220-222° (aus Äthanol) gereinigt.
Zu einer Suspension von 16 g N-Acetyl-4-(2-amino-4-acetyl-phenyl)-piperidin in 75 ml konzentrierter Salzsäure und 75 ml Wasser fügt man bei 0° unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4,5 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser hinzu, dann wird 2 Stunden bei 0° nachgerührt, die nunmehr klare Reaktionslösung in einem auf 0° vorgekühlten Tropftrichter übergeführt und langsam zu einer auf 0° gekühlten und gerührten Lösung von 16 g Kupfer-I-chlorid in 150 ml halbkonzentrierter Salzsäure eingetropft. Dann wird bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung bei 15° nachgerührt (etwa 1 Stunde). Dann wird mit 300 ml Wasser versetzt und
3mal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden bei 0° 3mal mit je 150 ml 2n-Natronlauge extrahiert, klarfiltriert, neutralgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene ölige N-Acetyl-4-(2-chloro-4-acetyl-phenyl)-piperidin kann ohne Reinigung eingesetzt werden und durch Behandlung mit 2n-Natronlauge zum 4-(2-Chlor-4-acetyl-phenyl)-pipe-ridin hydrolysiert werden.
Beispiel 4
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 6 g l-[4-(4'-Piperidyl)-phenyl]-isobuta-nol-hydrochlorid durch katalytische Hydrierung das 4-(4-Isobutyl-phenyl)-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 258-262° (aus Äthanol-Aceton). Die Herstellung des Ausgangsmaterials ist im belgischen Patent Nr. 804 203 beschrieben.
Beispiel 5
In analoger Weise wie in Beispiel 1 beschrieben erhält man ausgehend von 12 g p-(N-Äthyl-4-piperidjrt)-aceto-phenon durch katalytische Hydrierung das N-Äthyl-4-(4-äthyl-phenyl)-piperidin vom Kp0 01 = 100°. Das Hydrochlorid schmilzt bei 119-120° (aus Äthanol-Äther).
Beispiel 6
In analoger Weise wie in den Beispielen 1 bis 5 beschrieben oder nach einer der in der Beschreibung erläuterten Verfahrensweisen kann man ferner herstellen: 4-(2,4-Dimethylphenyl)-piperidin, Smp. (Hydrochlorid) = 283-285°,
4-(4-Äthyl-2-methoxy-phenyl)-piperidin, Kp = 130° (unter
0,0013 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 238-239°, 4-(p-n-Propylphenyl)-piperidin, Kp = 130-140° unter
0,065 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 228-230°, und 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin, Kp = 120° (unter 0,053 mbar), Smp. (Hydrochlorid) = 225-230°. Tabletten enthaltend 100 mg Wirkstoff, z.B. 4-(4-Äthyl-phenyl)-piperidin, oder dessen Hydrochlorid, Tartrat, Fur-marat oder Methansulfonat können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden:
Zusammensetzung Pro Tablette Wirkstoff z.B. 4-(4-Äthylphenyl)-
piperidin 100 mg
Milchzucker 50 mg
Weizenstärke 73 mg
Kolloidale Kieselsäure 13 mg
Talk 12 mg
Magnesiumstearat 2 mg
250 mg
Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 ml mit Bruchkerbe(n) verpresst.
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Claims (7)

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  2. 2. Verfahren nach Patentanspruch I, dadurch gekennzeichnet, dass man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel (II), worin R/ einen 4-(l-R3-Piperidyl)- oder 4-(l-R3-l,2,5,6-Tetrahydro-pyridyl)-rest bedeutet und R2' einen durch eine gegebenenfalls verätherte oder veresterte Hy-droxygruppe oder durch Oxo substituierten Niederalkylrest bedeutet, katalytisch erregten Wasserstoff einwirken lässt.
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    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer alkyl-substituierter 4-(Phenyl)-l-aza-cycloalkane der allgemeinen Formel I
    Rj-Ph-R2 (I),
    worin Rj einen Rest der Formel
    /CH2CH2\
    R, - N' ^;CH-
    XCH2CH2
    darstellt, in welchem R3 Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, Ph einen gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-alkoxy, Nitro und/oder Halogen substituierten p-Phenylen-rest bedeutet und R2 einen Niederalkylrest darstellt, ausgenommen 4-(p-Methylphenyl)-piperidin in freier Form oder in Salzform, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    8. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-IsobutylphenyI)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
    9. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, da-s durch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-chlor-
    phenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
    10. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Äthyl-2-meth-. oxyphenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
    io 11 - Verwendung von gemäss Patentanspruch 1 erhaltenen Verbindungen der Formel I, worin R3 Niederalkyl ist, zur Herstellung entsprechender Verbindungen der Formel I, worin R3 Wasserstoff ist, gekennzeichnet durch Umsetzung mit einem Halogenameisensäureester und anschliessender i5 Hydrolyse.
    Rj'-Ph-R/
    (II),
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    worin R,' einen 4-(l-R3-Piperidyl)-, 4-(l-R3-Hydroxypipe-ridyl)-, 4-(l-R3-Oxopiperidyl)- oder 4-( 1 -R3-l ,2,5,6-Tetra-hydropyridyl)-rest bedeutet, R/ einen gegebenenfalls ver-ätherten oder veresterten Hydroxyniederalkyl- oder einen Oxo- oder Thioxoniederalkylrest bedeutet und R3 und Ph die angegebenen Bedeutungen haben, oder in einem Salz davon R2' zu Niederalkyl reduziert, wobei gleichzeitig auch ein von einem 4-(l-R3-Piperidyl)-rest verschiedener Rest R/ in einen 4-(l-R3-Piperidyl)-rest übergeführt wird und ge-wünschtenfalls eine erhaltene freie Verbindung in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung überführt.
  3. 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II, worin R2' einen a-Oxoniederalkylrest bedeutet, in Gegenwart eines Alkalimetallhydroxides mit Hydrazin umsetzt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Ri die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph gegebenenfalls durch Niederalkyl, Nieder-alkoxy oder Halogen monosubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 geradkettiges Niederalkyl vor allem mit jeweils bis zu 7 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff oder Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin Rj die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, Ph durch Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen bis Atomnummer 17 monosubstituiertes oder unsubstituiertes p-Phenylen bedeutet, R2 Niederalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R3 Wasserstoff bedeutet, in freier Form oder in Salzform herstellt.
  6. 6. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-Athylphenyl)-pipe-ridin oder ein Salz davon herstellt.
  7. 7. Verfahren nach einem der Patentansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man das 4-(4-n-Butylphenyl)-piperidin oder ein Salz davon herstellt.
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