DE2025518A1 - - Google Patents

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DE2025518A1
DE2025518A1 DE19702025518 DE2025518A DE2025518A1 DE 2025518 A1 DE2025518 A1 DE 2025518A1 DE 19702025518 DE19702025518 DE 19702025518 DE 2025518 A DE2025518 A DE 2025518A DE 2025518 A1 DE2025518 A1 DE 2025518A1
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Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ) Case 6785/I-3/E
Deutschland
Neue α-Phenylcarbonsäureverbindungen
Die Erfindung betrifft neue a-Phenyloarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
Cy - Ph - f- X (I)
00 9 8 80/2163
worin Cy einen 5- oder 6-gliedrigen Azacycloalkyl- oder -al- : kenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atorn ausgeht, Ph einen para-Phenylenrest, R, und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeuten und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung. ■
Der Rest Cy steht insbesondere für einen Pyrrolidinyl- oder Pyrrolinylrest oder einen gegebenenfalls einfach ungesättigten Piperidylresto Pyrrolidinylreste sind 2- oder 3-Pyrrolidinyl-
2 2
reste. Pyrrolinylreste--sind z.B. Δ -2-Pyrrolinylrestej,A--5-Pyrro-
3 '
linylreste oder vorzugsweise Δ -3-Pyrrolinylreste.
Ein Piperidylrest kann ein 2- oder 3-Piperidylrest sein, ist jedoch vor allem ein H-Piperidylrest« Eine allfällig im Ring vorhandene Doppelbindung geht vor allem von dem C-Atom aus, das die freie Valenz aufweist. Reste dieser Art sind z,B. 1^1*5,6-Tetrahydro-2-pyridylrestej, lJ,2,5i6-Tetrahydro-3-pyi>idyl-re,ste. und insbesondere ii)2i3i6-Tetrahydro-'!!-pyridylreste, Andere einfach ungesättigte Piperidylreste, die in Betracht kommen, sind z„B« li2i5,6-Tefciiahydro--2«pyridylreste und l^^iö
Die Reste Cy können weitere Substltuonten Q0S850/2163
BAD ORIGINAL
insbesondere am Stickstoffatom. Als Substituenten des N-Atoms kommen hierbei in erster Linie Acyl- und Kohlenwasserstoffreste in Betracht. Kohlenwasserstoffreste sind z.B. Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters, wie die unten angeführten, oder Arylreste, wie Naphthylreste oder vor' allem einkernige Arylreste, wie Phenylreste. Unter Acylresten sind'hierbei von Carbonsäuren abgeleitete Acylreste zu verstehen, wie Carbamylreste, Alkoxycarbonylreste, wobei die Alkoxyreste vorzugsweise die unten angegebenen sind, oder vor allem Reste der Formel R"-CO-, worin R" einen Kohlenwasserstoffrest, z.B. einen der vorstehend oder unten genannten, bedeutet. Acylreste der Formel R^"-CO- sind vor allem Niederalkanoylreste, z.B.
von den unten genannten Niederalkylresten abgeleitete Reste, oder Benzoylreste, die z.B. wie für die Phenylreste angegeben substituiert sein können. ' ·
Als Substituenten der C-Atome des Restes Cy sind.z.B. Alkylreste zu nennen, wie Niederalkylreste, z.B. die unten genannten. Die zum Stickstoffatom benachbart ten C-Atome des Ringes können insbesondere auch durch eine Oxogruppe substituiert sein, wobei jeweils nur eine Oxogruppe vorhanden ist.
Die para-Phenylenreste Ph können unsubstituierfc sein, oder ein, zwei oder mehr Substituenten tragen. Als Sub-
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BAD ORIGINAL
stituenten kommen dabei z.B. die folgenden in Betracht: Alkylreste, wie niedere Alkylreste, insbesondere die unten· genannten, Alkoxyreste, Ilalogenatome, Trifluormethylreste, Cyano -j Nitro-, Amino-, Acy !aminogruppen,,, insbesondere Niederalkanoylamino-, wie Acetylamino-, oder BensoylaMinogruppen^Hydroxyl-, Sulfamyl-,freie Mercapto-, Alkylrnercapto-, Alkylsulfo» nyl- und Alkylsulfinylgruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl vor allem Niederalkyl, wie einer der unten angegebenen Reste, zu verstehen.
Als Kohlenwasserstoffreste aliphatischen Charakters werden solche Reste bezeichnet, deren erstes, mit dem substituier ten Atom verbundenes Glied nicht Glied eines aromatischen
Systems ist, wie insbesondere aliphatische, cycloaliphatische und araliphatische Kohlenwasserstoffreste.
Zweiwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen
Charakters sind z.B. Alkylidenreste, wie niedere Alkylidenreste, insbesondere Methylen- oder Aethylidenreste, oder
Alkylenreste, vor allern solche mit h-f, insbesondere h oder 5 Kohlenstoffatomen, wie 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,H-•Pentylen-, 1,6-Hexylen- odor 1,7-Heptylenreste,
Als einwertige Kohlenwasserstoffreste aliphatischen
Charakters kommen beispielsweise Alkyl-, Alkenyl-j, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylreste oder Ar-
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BAD
alkyl- oder Aralkenylreste, wie z.B. Phenylniederalkyl- oder -alkenylreste, in Betracht und insbesondere niedere der genannten Kohlenwasserstoffreste, wie Reste mit 1-8 C-Atomeri. Die Phenylniederalkyl-und-alkenylreste können im aromatischen Ring unsubstituiert oder substituiert sein., z.B. wie für die Phenylreste angegeben.
Niedere Alkylreste sind z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl-
oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung gebundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste,
Niedere Alkenylreste sind beispielsweise Allyl- oder Methallylreste.
Ein niederer Alkinylrest ist vor allem ein Propargylrest.
Cycloalkyl- oder -alkenylreste sind beispielsweise gegebenenfalls niederalkylierte Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyclohexenyl- oder Cycloheptenylresbe.
Cycloalkyl-alkylreste oder -alkenylreste sind vor allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten und, vor allern solche mit den oben genannten Cycloalkylresten, wie 1- oder 2-Cyclopentyläthyl-, 1-, 2- oder ^-Cyclohexyl-propyl-, Cycloheptylmothyl- oder 1- oder 2-Cyclohexyl-äthenyl-gruppen.
Cycloalkenyl-alkyl- oder -alkenylroste sind vor
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allem solche mit niederen Alkyl- oder Alkenylresten, insbesondere mit den oben genannten, und vor allem solche mit den oben genannten Cycloalkenylresten, wie 1-. oder 2-Cyclopent-o-enyl-äthyl-, 1- oder 2-Cyclohex~l~en~ yl-äthyl-, Cyclohept~l-enyl-methyl~ oder 1- oder 2-Cyolohex-3-enyl-äthenyl-gruppen«
Als Phenylniederalkylreste seien beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthylreste oder Benzylreste genannt. Phenylniederalkenylreste sind beispielsweise 1- oder 2-Phenyläthenylreste oder Cinnamylreste»
Phenylreste können substituiert oder unsubstituiert sein. Als Substituenten sind vorzugsweise Alkylreste, insbesondere Niederalkylreste, wie die oben genannten, Trifluormethylgruppen, Halogenatome und Alkoxygruppen zu nennen»
Alkoxyreste sind vor allem niedere Alkoxyreste, beispielsweiso Methoxy-, Aebhoxy-j Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Amyloxygruppen und als Halogenatome kommen vor allem Fluor-, Chlor- oder Bromatome in Betracht»
Veresterte Carboxylgruppen sind insbesondere solche, die mit aliphatischen, cycloaliphatische!! oder aralJL- · phatisohon Alkoholen verestert sLrid. ALn ot;torbil.dondü Alkohole kommen insbesondere η Ledere Alkanole, CynloaL-kanole oder PhenyLaLkanolc, die auch noch weitere Siibutibuenten aufweisen können, z.B. Methanol-, Aebhanol-, Propa-
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nol, Butanol, Hexanole, Cyclopentanole, Cyclohexanole oder substituierte, z.B. im Ring wie oben für die Fhenylreste angegeben substituierte Phenylniederalkanole, wie Benzylalkohole oder Phenyläthanole, in Frage.
Eine wie angegeben abgewandelte, stickstoffhaltige Carboxylgruppe X ist beispielsweise eine Carboxylgruppe, eine Hydroxyaminocarbonylgruppe oder eine Hydrazinocarbonylgruppe.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine ausgeprägte antiinflammatorische V/irkungjWie sich z.B. im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei Gaben von"j50-lÖO mg/kg p.o. zeigt.
Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistiea Verwendung finden. Sie sind aber·auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen.
Besonders hervorzuheben sind die Verbindungen der allgemeinen Formel II
Cy ' - Ph1 - C - X (H)
R2
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BAD ORIGINAL
worin Cy' für einen im Ring keine C=-C Doppelbindungen enthaltenden Rent Cy steht, R.. , R„ und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Ph, einen para-Phenylenrest bedeutet, der dureh einen oder mehrere niedere Alkyl- 'oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder vor allem unsubstituiert ist.
Insbesondere von Bedeutung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel III
Cy" -Ph1-C-X (IH)
worin Ph, und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, Cy" einen Pyrrolidinyl- oder Piperldylrest, der am Stickstoffatorn durch einen Niederalkyl-, Benzoyl- oder Niederalkanoylrest substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R ein Wasserstoffatom oder vor allem einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest bedeutet. Als Vertreter dieser Verbindungsklasse seien beispielsweise die α- [ρ- (!-/icetyl-^-piperidyl1)-phenyl ] -propionsäure, die α- [p-il-Aethyl-^l-pJ peridyl) -phenyl] propionsäure, die α- [ρ- (l-Acetyl-J-pipori-dyl) -phenyl]-
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propionsäure und die α- [ρ-ί 1- (>r^,5-Trimethoxybenzoyl)-;l·-- piperidyll -phenylJ-propionsäure genannt.
Besonders hervorzuheben wegen ihrer guten antiinflammatorischen Wirkung sind die Verbindungen der Formel
I1
Pip'- Ph1 -C- COOH (IV) ,
worin Ph, die angegebene Bedeutung hat, Pip1 einen ^-Piperidylrest und R,f ein Wasserstoff atom oder vor allem einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet.
Von Bedeutung sind vor allem Verbindungen der Formel
R - ff.-v ^/-Ph2-C-COOH (V)
worin R1 die angegebene Bedeutung hat, R_ für Wasserstoff oder vor^ugsv/else et non Nledoralkanoylrest steht und Php einen para-Phenylenrest bedc-ubot, der durch Methylgruppon, Mafchoxy gruppen, Chloratom^ odor TrIf Luorma thy !gruppen subiitlbuierb sein kann, in erster Linie aber unsubsfctbuiert int ι Besonders wichtig aLrid ferricir Verbindungen der Formel
009850/2163 BADOR1G1NAL
Ri
/r ν ι1
1 \_/ 2I
worin X, Ph2 und Rj die angegebenen Bedeutungen haben und R^ fur Wasserstoff,einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise einen niederen Alkanoylrest oder einen Benzoylrest steht. Als Vertreter dieser Verbindungsklassen sei beispielsweise die a-[p-(l-Aeetyl-lJ2,>,6-tetrahydro-4-pyridyl)-phenyl]-propionsäure genannt.
Speziell wertvoll sind ferner Verbindungen der Formel
worin Ph ,X,R1 und.R^ die angegebener Bedeutung haben und für einen 2-Oxo-pyrrol.tdlnyl- oder einen 2-0xo-piperidylresb> insbesondere einen 2-Oxo--5-pi-peri.dyLrest stehb, Als Ver-treter dieser1 VerbLnduiii^klasae noion b'eiijpLelaweLse der α- [ρ- (l-Methyl-^-uxo-^pi peridy L) -phenyl 1 -prop i wruiäure-HthyLester, die a-[p-( L-Hethyl-2-oxo-;i-pyrrol. Ldinyl) «phenyl ]-propionsäure, die ex- [p-(l-Aoetyl-.5-pyrru.UdinyL)-[ilu.'LiyL )■-propionsäuro, die α-[p-(1-Methy1-2-oxo-1.-pLperLdyL)-phenyl]-propionsäure und du η α- [p-(l-Mafcftyl-2-oxo~5-pLperuly L)-
phenyl]-i.r'ipionami dori.iü .'jentmnt.
Besordors wertvol] :;ind hierbei Verbindungen der. Formel
It
- C - COOH
R,
0 —^
worin Ph0 υ ad R/ die ob-_-n und R^ die naoi:f olpv nd .-inger^bfiip Bedeutung lieben.
.eben sin J insbesondere Verbindungen der Formel
CH - CO - N
I6
σ - cooH
worin R,- eine Micdcrulkylgruppe bedeutet, und vor allem die 'α- [ p-(l-Me thyl-2-oxo~r5-pi per idyl') -phenyl] -propionsäure und ganz besonders die a-[p-(l-Acetyl-^ -piperidyl)-phenyl]-propionsäure dor Formel
CH - CO - N
CH.
— CH - COOH
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die beispielsweise im Kaolinoedemtest an der Rattenpfote bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorysehe Wirkung zeigt.
Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten.
So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einer Verbindung der Formel
Rl Cy - Ph - C - X' (VI)
Rn
wobei Xf einen in den Rest X überführbaren Rest bedeutet und X, Cy , Ph, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X' in X überführt. X1 ist beispielsweise ein durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse in den Rest X überführbarer Rest, z.B. eine anders als oben angegeben abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. die Cyanogruppe oder eine stickstofffreie abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme der Estergruppe, insbesondere eine Gruppe der Formel — C^? , worin R' eine veresterte Hydroxygruppe oder eine Mercaptogruppen z.B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe' bedeutet. Der Rest X1 wird durch Hydrolyse, Alko-
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holyse oder Aminolyse In die oben genannten· Gruppen überführt.
Verätherte Mercaptogruppen sind insbesondere mit aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffresten, insbesondere Alkylresten, z.B. den oben genannten, oder Aralkylresten, vorzugsweise Phenylniederalkylresten, wie Benzylresten, verätherte Mercaptogruppenί Veresterte Hydroxylgruppen sind mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise starken Säuren veresterte Hydroxylgruppen. Anorganische Säuren sind insbesondere Mineralsäuren, wie Halogenwasserstoffsäuren,z.B. Chlorwasserstoff säure oder Kohlensäure, vorzugsweise in Form ihrer HaIbester, wie des Kohlensäuremonoäthylestersj als organische Säuren seien beispielsweise Alkancarbonsäuren, insbesondere Niederalkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, und aromatische Carbonsäuren,z.B. Denzoesäuren genannt;
Die Hydrolyse der hydrolysierbaren Gruppen, also z.B. einer Cyanogruppe oder eines Säurehalogenid-oder-anhydridrestes oder einer Trihalogonmefchylgruppe, z.B. der Trichlorinethy!gruppe, wird in üblicher Weise durchgeführt, z.B. mit alkalischen Mittein, v/ie verdünnten wässrigen Alkalien, z.B. Matriimihydroxyd, oder insbesondere mit sauren Mitteln. z.B. verdünnten Mineralaäuren, wie Schwefel-oder Salzsäure, vorzugowoiso bol erhöhter Temperatur.
Die Hydrolyse der Cyanogruppo kann, faLln erwünscht, nur bin zur Bildung dor Carbamaylgruppo /^oführt worden, DIo Hy-
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drolyse wird in diesejn Fall zweckmässig z.B. mit 96$iger Schwe-· feisäure oder schwach alkalischem, z.B. natronalkalischem Wasserstoffperoxyd durchführt.
Die Alkoholyse der alkoholysierbaren Gruppen erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzung mit dem betreffenden Alkohol, zweckmässig in Anwesenheit von alkali- sehen Mitteln, wie einem Alkalisalz^ z.B. einem Natriumsalz des Alkohols, oder vorzugsweise von sauren Mitteln, z.B. Salz-oder Schwefelsäure,, vorteilhaft in Gegenwart von Ammoniumchlorid.
Die Aminolyse der aminolysierbaren Gruppen erfolgt in üblicher Welse, z.B. durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel H-Y," worin Y eine freie oder substituierte Aminogruppe, z.B. je nach gewünschten Endprodukt eine AminogruppenHydroxyaminogruppe oder Hydrazinogruppe^ bedeutet. So kann man Z0B0 ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin umsetzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von basischen} organischen oder anorganischen Kondensationsrnitteln, wie Alkalicarbotiaten, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, wie Pyrit-
X' kann abor auch ein geeigneter, MetaLIatorn dor I Λ
Gruppe düs periodischen Systems, z.B. Lithium oder NafcrLinii, oder dLe Gruppe der Forme L -Mg-HaI so Ln,- worin Hai ο Ln Ha Logon■-
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atom, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet. Eine solche Gruppe X' kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem geeigneten,
metaUfreien Derivat der Kohlensäure in eine freie oder wie angegeben abgewandelte Carboxylgruppe umgei'/andelt verden. Als derartige Derivate seien insbesondere Kohlendioxyd, aber auch Ester oder Halbeste.r der Kohlensäure, insbesondere Niederalkylester z.B. Diäthylcarbonat, oder Kohlesäurehalogenidester, d.h. Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureniederalkylester, Insbesondere Chlorameisensäureäthylester genannt. Die Umsetzung erfolgt in üblicher V/eise, vorzugsweise in" einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Diäthyl-oder Dibutyläther oder. Tetrahydrofuran.
Der Rest X1 kann auch ein durch Oxydation in X überführbarer Rest sein, z.B. eine Hydroxymethylgruppe oder eine Acylgruppe, wie eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe, oder eine Gruppe der Formel R"-CO-,worin R" Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters, z.B. einen der genannten, bedeutet, insbesondere eine Formylgruppe. Die Gruppe der Formel R"-CO-- kann in α-Stellung zur Carboxylgruppe auch eine Hydroxy- oder Oxogruppe aufweisen.. Die Ueberführung erfolgt in üblicher ·
Weise, zur Bildung einer freien Carboxylgruppe vorzugsweise durch direkte Oxydation, z.B. mit Oxydationsmitteln. Zur Oxydation der
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Formylgruppe verwendet man beispielsweise Chromsäure., Kaliumpermanganat, Salpetersäure, Silberoxyd in Alkali, Peroxyverbindungen, z.B. Wasserstoffperoxyd oder Persäuren, wie Peressigsäur.e.. Zur Oxydation der Hydroxymethylverbindungen kommen z.B. Ka<l±umpermanganat, Chromsäure oder Salpetersäure in Betracht. Zur, Oxydation von Ij2-Diketoverbindungen wählt man z.B. alkalisches Wasserstoff peroxyd. Die Oxydationen können zw.ecHcmässig in Anwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmittel, z.B. Wasser oder Eisessig durchgeführt werden. Die Oxydation von Resten der Formel R"-CO- kann auch, im Wege einer Beckmann1 sehen Umlagerung erreicht werden, wobei durch eine intramolekulare Disproportionierung die Carbonylgruppe zu .einer Carbamoylgruppe d.h. einer durch ein .Aminostlckstoffatom substitu^- ierten Carboxylgruppe oxydiert wird. Man bildet hierzu das Ketoxim, vorzugsweise durch Umsetzung mit Hydroxylamin, und lagert das Oxim in üblicher Weise, z.B. mit sauren Mitteln, wie Schwefelsäure, oder Phosphorpentachlorid um. Die Oxydation von Resten der Formel R"-CO- kann auch durch eine Schmidt'sehe Reaktion mit Stickstoffwasserstoffsäure, zweckmässig in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels,wie Benzol, und einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure, durchgeführt werden, wobei ein substituiertes Säureamid entsteht.
Steht X1 für eine gegebenenfalls veresterte Carboxy-
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carbonylgruppe, so kann die Ueberführung in die gegebenenfalls entsprechend veresterte Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel, durch Decarbonylieren durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise , z.B; durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytisehen Mitteln, z.B, Glaspulver.
X1 kann aber auch für eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom., insbesondere ein Chloratom, stehen, die z.B. durch Carbonylieren, in eine Carboxylgruppe übergeführt werden können. Die Carbonylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Kohlenmonoxyd, vorzugsweise unter Druck, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, insbesondere sauren Katalysatoren, z.B. Mineralsäuren, wie Phosphorsäuren, oder vorzugsweise mit Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure, wobei Kohlenmonoxyd in situ entsteht. Die Reaktion kann auch an', der entsprechenden, durch Abspaltung von Wasser oder Häbgenwasserstoff entstandenen ungesättigten Verbindung durchgeführt werden.
Erfindungsgemässe Verbindungen, in denen mindestens einer der Reste R, und R2 von Wasserstoff verschieden ist, kann man auch erhalten, indem man entsprechende α-Halogenverbindungen, insbesondere (X-Chlo"- oder a-Bromvorfolndungen ml.t oLnor geeigneten motallorganinohon Verbindung, inr»bet>on~ dcro.eLner alkaLLniotnll-orfiari-Lsohon Verbindung, wie oLnor Natrium-■odor LLthLumvorblnchmg■:■'. .Ii. iilfchlummothyl., ■ urnsob7,tc DLo Um-
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Setzung erfolgt in üblicher Weise, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran. .
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ,in denen R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel
Cy-Ph-O-X
worin Cy , Ph und X die.oben angegebene Bedeutung haben, R ' die oben für R, angegebene Bedeutung hat oder eine sich zu Z' erstreckende zweite Bindung bedeutet und Zf für einen gegen Wasserstoff austauschbaren Rest steht., Z! gegen Wasserstoff austauscht,
Reste Z' sind beispielsweise Oxogrüppen oder freie oder veresterte Hydroxylgruppen, z.B. Aoyloxygruppon oder insbesondere Halogenatome, wie Chlor-, Brom- und Judatome, ferner verätherte Mercaptogruppen oder dlsubsti. tuierte Aminogruppen. Der Austausch gegen Wasserstoff kann Ln UblLoht-'t1 WuI£30 ei·folgen, insbesondere durch Reduktion. Por· Austausch von II.1 Leerten wird 7..B, dutvl i: ; ,:,! ^reni-Ti
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Wasserstoff, beispielsweise mit Metallen und Säuren, z.B. Zink und Salzsäure, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. in Gegenwart von Nickel- oder Edelmetallkatalysatoren, wie Raney-Nickel, oder Platin oder Palladium, gegebe- - , nenfalls in Form ihrer Oxyde, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Aethanol oder Dioxan erreicht. Der Austausch einer freien Hydroxylgruppe erfolgt beispielsweise mit Metallsalzen, wie Zinn-(II)-salzen, insbesondere Zinn (II)-chlorid in Salzsäure. Den Austausch einer Oxogruppe kann z.B. mit Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor, durch Umsetzung mit Hydrazin und Zersetzung des Hydrazone, z.B. in einem hochsiedenden Lösungsmittel, wie Aethylenglykol, mit naszierendem Wasserstoff, insbesondere mit Zink und Salzsäure, oder durch katalytische Reduktion eines Thioketals, z.B. wie oben angegeben, insbesondere mit Raney-Nickel, erfolgen". Zum Austausch einer verätherten Mercaptogruppe, z.B. einer Methylmercaptogruppe reduziert man beispielsweise unter milden Bedingungen, wie mit Hilfe von Raney-Nickel. Dlsubstituierte Aminogruppen, z.B. Diniederalkylaminogruppen, wie Dimethylaminogruppen können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie Natrium in flüssigem Ammoniak gegen Wasserstoff ausgetauscht werden.
Ein gegen Waisserstoff austauschbarer Rest Z1 kann aber auch ein thermisch oder solvolytisch, z.B. hydrolytisch abspaltbarer Rest Z sein. Die UeberfUhrung ■ 00 9 8 50/2 163
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In die erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt durch Abspaltung des Rgstes Z. .
Ein solcher Rest Z ist beispielsweise eine freie
Carboxylgruppe, die in üblicher Weise, z.B. durch Decarboxylieren, insbesondere durch Erhitzen, gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, abgespalten v/erden kann. Z kann aber auch eine Acylgruppe, insbesondere eine Niederalkanoylgruppe, wie die Acetylgruppe sein. Die Abspaltung einer sol-. chen Gruppe kann in üblicher Weise, wie für die Säurespaltung von /3-Ketoestern bekannt, erfolgen^ insbesondere durch Einwirkung starker Basen, wie z.B. Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkohoiat, z.B. Natriufnäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und in einem inerten Lösungsmittel.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, in denen R, und Rp zusammen einen zweiwertigen Rest bilden, der mit dem in Formel I mit α bezeichneten C-Atotn durch eine Doppelbindung verbunden ist, oder in denen R, oder R2 oder der Rest Cy eine Doppelbindung enthält s besteht darin, dass man in entsprechenden Verbindungen* die an benachbarten C-Atomen der Gruppierung
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ORSGSMAL INSPECTED
oder des Restes Cy unter Ausbildung einer Doppelblndung abspal tbare Reste ZM und Z, tragen, diese Reste als Z"-Z. abgespaltet. Z, steht hierbei vorzugsweise für Wasserstoff. Z" bedeutet insbesondere eine freie, veratherte oder veresterte Hydroxylgruppe. Veresterte Hydroxylgruppen sind vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Chloroder Bromwasserstoff säure, oder mit organischen Sulfonsäuren, vorzugsweise Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren veresterte Hydroxylgruppen. .
Die Abspaltung einer freien oder verätherten Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart von wasser- oder alkoholbindenden Mitteln, insbesondere sauren Mitteln, wie Schwefelsäure oder Zinkchlorid, oder Tonerde, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Die Abspaltung einer veresterten Hydroxylgruppe kann ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen werden, insbesondere In Anwesenheit von säurebihdenden, d.h. basischen Mittel, wie anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder.Kaliumcarbonat, oder organischen Basen, wie z.B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Z" kann auch ein thermisch abspaltbarer Rest sein, wie eine quaternisierte Ammoniumgruppe, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe oder eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe, Die Abspaltung kann durch Erhitzen, gegebenenfalls in einem
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hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Di- oder Triäthylenglykoldimethyläther, und vorzugsweise unter vermindertem Druck durchgeführt werden.
Z^ kann aber auch die gleiche Bedeutung wie Z11 haben, wobei beide Reste vorzugsweise Halogenatomen ζ„B.Chlor oder Brom bedeuten, Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, vor allem duch metallische Reduktion, z.B. mit Zink und einer Säure, wie Essigsäure, oder Zink und Wasser oder einem Alkohol, wie Aethanol.
Z" und Z. können zusammen auch für einen Rest der Formel
. Ar Ar
I ,
0 - P - Ar
i I
stehen, wobei Ar einen Arylrest, Z0B8 einen Phenylrest bedeutet. Reste dieser Art spalten sich wegen der thormodynamischen Stabilität des hierbei· gebildeten Triarylphosphinoxyds ohne, weitere Einwirkung von Reagenzien ab,- wenn man die entsprechende Verbindung in einem inerten Lösungsmittel* Z0B. einem Aether, wie DiäthyX-äther oder Tetrahydrofuran, bei gewöhnlicher oder gegebenen- , falls erhöhter Temperatur stehen lässteo
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man geeignet substituierte P-Cy- Acetophenone unter Wechsel der Oxydationsstufen dor C-
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Atome der Acetylgruppe zu den entsprechenden p-Cy-phenylessigsäureverbindungen umlagert.
Die Umlagerung erfolgt In üblicher Weise. Ist das Methyl-C-Atom der Acetylgruppe z.B. durch eine Diazogruppe substituiert, so kann man die Umlagerung des Diazoketons nach Arndt und Eistert z.B. durch Erwärmen mit kolloidal verteiltem Silber durchführen. Je nachdem, ob man Wasser oder einen Alkohol als Lösungsmittel bzw. Dlperslonsmittel verwendet, erhält man die freie Säure oder einen Ester als Endprodukt.
Ist das Methyl-C-Atom der Acetylgruppe durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, substituiert, kann man nach Paworski z.B. durch Erhitzen mit Alkalien, z.B. wässrigen oder alkoholischen Alkalien, wie Natron-oder Kalilauge oder einem Matriumalkoholat, umlagern, wobei man je nach Lösungsmittel die freie Säure oder einen Ester erhält.
Ist die Acetylgruppe nicht substituiert, so kann man z.B. nach Willgerodt-Kindler durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin, z.B. Morpholin, in An-Wesenheit von Schwefel oder Polysulfiden, zweckmässig unter Zusatz einer Säure, z.B. einer Arylsulfonsäure, wie einer Toluolsulfonsäure, umlagern..Allenfalls primär gebildete Thioamide können hierbei gleichzeitig oder nachträglich zu Amiden oder Carbonsäuren hydrolysiert v/erden, z.B. wie oben
angegeben, ' ,
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Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel
Py-Ph-C-X (VIII)
worin Ph,R*,Rp und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Py einen 2- oder 3-Pyrrolyl- oder einen Pyridylrest bedeutet,, reduziert. Steht Py für einen Pyridylrest, so ist es hierbei zweckmässig, die Reaktion an einer entsprechenden Pyridinium- verbindung vorzunehmen. Die Reduktion wird wie üblich durchgeführt, z.B. mit katalytisch erregtem Wasserstoff, vorzugsweise in Gegenwart von Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde,* zweckmässig in
einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder Dioxan, gegebenenfalls unter Druck. Es ist aber auch möglich, die Hydrierung mit naszierendem Wasserstoff,. z.B. mit Natrium in Aethanol durchzuführen. Es empfiehlt sich, die Bedingungen so zu wählen, dass andere Gruppen im Molekül* ζ·»Β. Estergruppen^ nicht angegriffen werden.
Ein weiteres Verfahren &ur Herstellung der neuer* Verbindungen, in denen das Stickstoffatom des Restes Cj nicht ubstituiert ist, besteht darin* dass man In entsprechenden N-YA-
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Verbindungen, worin Ya ein abspaltbarer Rest ist, Ya abspaltet.
Ya ist vor allem ein durch Hydrogenolyse oder Hydrolyse abspaltbarer Rest, z.B. ein nicht von einer Carbonsäure abgegleiteter Acylrest, wie ein Arylsulfonylrest, z.B. ein Benzol-oder Toluolsulfonylrest, der beispielsweise durch Hydrogenolyse abgespalten werden kann. Die Hydrogenolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise durch Reduktion mit naszierendem Viasserstoff, z.B. durch ein Alkalimetall, wie Lithium oder Natrium, in flüssigem Ammoniak. Ya kann auch eine Nitrogruppe bedeuten", die z.B. hydrolytisch, wie mit alkalischen oder sauren Mitteln, beispielsweise den oben genannten, abgespalten werden kann.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen, in denen der Ring des Restes Cy eino zum Stickstoffatom α-ständige Oxogruppe trägt, d.h. einen im folgenden Cyo genannten 2-Oxo-pyrrolidinyl- oder 2-Oxo-piperidylrest darstellt, besteht darin, dass man in einer Verbindung der Formel
A-Ph-C-X (IX) ,
worin A für eine in den Rest Cyo überführbare Gruppierung steht und Ph,X,R und Rg die oben angegebenen Bedeutungen
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haben, A in Cyo überführt.
A steht beispielsweise für einen von einer/" -Aminobuttersäure oder einer^/-Araino-n-valeriansäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen
Derivat davon abgeleiteten Rest, dessen freie Valenz von einem C-Atom der Tri-bzw. Tetramethylenkette ausgeht. Eine reaktionsfähiges funktionelles Derivat ist z.B. ein Ester, insbesondere ein Ester mit einem niederen Alkanol, wie Äethanol, ein Amid oder ein Nitril der Säure. Die Ueberführung in den Rest Cyo erfolgt durch Ringschluss zum Lactam. Die Reaktion kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise durch Erhitzen, z.BQ Erhitzen über den Schmelzpunkt, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln, wie sauren Kondensationsmitteln, z.B. Phosphorpentachlorid oder Thionylchlorid, oder basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalihydroxyden oder- acetaten, insbesondere Natriumhydroxyd oder -acetat.
In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substltuenten einführen, abwandeln oder abspalten»
So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgruppen und stickstoffhaltige abgewandelte Carboxylgruppen der genannten Art in einander umwandeln.
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Veresterte Carboxylgruppen, amidierte Carboxylgruppen, d.h. Carbamylgruppen, Hydroxyaminocarbonylgruppen und Hydrazinocarbonylgruppen können in üblicher V/eise, z.B. durch Hydrolyse, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder Mineralsäuren, z.B. den oben genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen.
Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Hydrazinocarbonylgruppen, Hydroxyaminocarbonyl-oder Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Hydrazin, Hydroxylamin, Ammoniak oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Hydrazonium-, Hydroxylammonium-oder Ammoniumsalzes.
Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher V/eise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem
entsprechenden Alkohol,,vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure oder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkam
Freie Carboxylgruppen können z.B. auch in üblicher Weise in Säurehalogenid-oder-anhydridgruppierungen
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übergeführt werden, z.B. durch Umsetzen mit Halogeniden des 'Phosphors oder Schwefels, wie Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphortribromid, oder mit Saurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid-oder-halogcnidgruppen können dann in üblicher V/eise, durch Umsetzen mit entsprechenden Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z.B. genannte^mit Hydroxylamin oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen, Hydroxyaminocarbonylgruppen oder Carbamylgruppen übergeführt werden»
Ferner kann man in erhaltenen Verbindungen, in denen mindestens einer der beiden Reste R, und Rp für Wasserstoff steht, eines oder beide dieser Wasserstoffatome gegen einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters austauschen.
Der Austausch erfolgt in üblicher V/eise. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem einen Ester oder ein Amid, in das a-Metallsalz überführen, z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetallamlden- -hydriden oder-kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natriumamid, -hydrld oder Phenyl-oder Butyllithiurn, und dann "dieses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols, z.Bo eines niederen Alkanols" umsetzen«,
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Reaktionsfähige Ester sind insbesondere solche mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit'Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Brom-oder Jodwasserstoffsäure., Schwefelsäure oder mit Arylsulfonsäuren, wie Benzol-, p-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure,
Erhaltene Verbindungen, die am Stickstoffatom des* Restes Cy nicht substituiert sind, kann man dort substituieren. Die Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters erfolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols z.B. einem der oben genannten Ester, vorzugsweise In Gegenwart eines säurebindenden, z.B. basischen Mittels, wie einem der angegebenen, insbesondere Pottasche.
Die Einführung des Kohlenwasserstoffrestes aliphatischen Charakters kann Insbesondere auch reduktiv durchgeführt werden, d.h. durch Umsetzung mit einer bei Reduktion den entsprechenden Alkohol ergebenden Oxoverbindung und gleichzeitige oder nachträgliche Reduktion. Die Reaktion wird in üblicher V/eise durchgeführt, vorzugsweise mit Ameisensäure oder katalytisch erregtem Wasserstoff als·-Reduktionsmittelj z.B. Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Niekel oder Edelmetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, und in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Eisessig, Aethanol oder Wasser. . . .
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Die Einführung eines Acylrestes kann in üblicher Weise erfolgen ,insbesondere durch Umsetzen mit einer Carbonsäure, vorzugsweise in Form ihrer reaktionsfähigen funktionellen Derivate. Reaktionsfähige funktioneile Säurederivate sind z.B. Säurehalogenide, wie Säurechloride, Ester, insbesondere Ester mit niederen Alkanolen, wie Methanol oder Aethanol, reine oder · gemischte Anhydride, z.B. gemischte Anhydride mit Kohlensäuremonoalkylresten, wie Kohlensäure-monoäthyl-oder isobutyl-ester. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, z.B. einem basischen Mittel , wie einem der oben genannten, oder Pyridin« Acyliert man mit einer freien Säure, so verwendet man vorzugsweise wasserentziehende Mittel, insbesondere Carbodiimide, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimide, als Kondensationsmittel.
Umgekehrt kann man in erhaltenen.Verbindungen, die am Stickstoffatom des Restes Cy einen abspaltbaren Substituenten tragen, diesen Substituenten abspalten. Die Abspaltung kaiin insbesondere hydrolytisch oder hydrogenolytisch erfolgen. Hydrolytisch abspaltbareSubstituenten sind vor allem die Aeylreste, die z.B. mit hydrolysierenden Mitteln* beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z„B0 verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Halogenwaaserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B, Alkali-
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hydroxyden, wie Natriumhydroxyd abgespalten werden -können. Ein hydrogenolytiseh abspaltbarer Substituent Y1 ist in erster Linie ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators., wie eines Palladium-oder Platinkatalysators, abgespalten werden kann. Y' kann aber auch ein 2,2,2-Trihalogenäthoxycarbonylrest,-wie der 2,2,2-TMchloräthoxycarbonylrest, sein, der durch Reduktion mit naszierendem.Wasserstoff abgespalten werden kann, wie er z.B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Garbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Ferner . kommen auch Chrom-II-verbindungen, wie Chrom-II-Chlorid " oder Chrom-II-acetat, in Betracht.
In erhaltenen Verbindungen, in denen der p-Phenylenrest nicht oder nur teilweise substituiert ist, kann man Substituenten in diesen Rest einführen. Substituenten, die direkt eingeführt werden können,sind z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder SuIfamylgruppen..Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispiele··
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- je. —
weise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter " Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure., z.B. einer niederen Alkancarbonsäure, wie Essigsäure. Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementarem Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig in Gegenwart von Katalysatoren, z.B. Eisenchlorid. Die Einführung der Sulfamylgruppe erfolgt z.B. durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.
In erhaltenen Verbindungen, die am p-Phenylenrest Substituenten tragen, kann man diese umwandeln oder abspalten.
In erhaltenen Verbindungen, die freie Hydroxyl-oder
Mercaptogruppen enthalten, können diese verethert i^erden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkanols, vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.
In erhaltenen Verbindungen, die Alkoxyresteaufweisen, kann man diese in üblicher Weise in freie Hydroxylgruppen umwandeln. Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem mittels starker. Säuren, wie z.B. Jodwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenen-
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falls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie Aluminiumbromid oder Borbromid, oder auch mit Pyridinhydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin.
In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wio oben angegeben.
In erhaltenen Verbindungen, die am carbocyclisehen Ring eine freie Aminogruppe enthalten, kann man diese acylieren, Die Acylierung erfolgt in üblicher Wei- se, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalqgeniden-oder anhydriden, zweckmässig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. den genannten. Umgekehrt kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die Acylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten, Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, z.B. wie oben angegeben.
In erhaltenen Verbindungen, die am aromatischen Ring Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Mercaptogruppen, Cyanogruppen, Halogenatome oder Wasserstoff austauischen. Der Austausch erfolgt in üblicher Weise, insbo-
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sondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure, und anschliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Eine Hydroxylgruppe führt man z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Lösung eines Diazoniumsalzes ein. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniumsalzes mit dem entsprechenden Alkohol. Die Einführung eines Halogenatoms oder einer Cyanogruppe erfolgt z.B. durch Behandeln eines Diazoniumsalzes mit Kupfer(l)-halogenid bzw. einem komplexen Kupfer(i)-cyanid nach Sandmeyer oder durch Behandeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines V/asserstoffatoms reduziert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkalis tannit. Zur Einführung einer Mercaptogruppe setzt man zR mit einem Xanthogenat um und hydrolysiert anschliessend.
In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen in Sulfamyl-, AX-kylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppen überführen. Die Ueberführung erfolgt in üblicher Weise^ Alkylmercaptogruppen kann man direkt, z.B. mit Perverbindungen, wie den genannten, zu Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Durch Oxydation der freien Mercaptogruppe zur Chlorsulfonylgruppe ■ ' mit Chlor und Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen erhält man
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die Sulfamylverbindungon.
In erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
Rl
und/oder der Ring des Restes Cy eine Doppelbindung enthält, kann man diese Doppelbindungen hydrieren. Die Hydrierung erfolgt in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Wasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol. -
Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder katalytischen Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inerfcgasatmosphäre durchgeführt werden. Die Umwandlungen von Endstoffen in Endstoffe können überdies in beliebiger Reihenfolge erfolgen.
Je nach Verfahrensbedingungen-und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene
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freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon-oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in· therapeutisch verwendbare Salze mit Basen,z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze,wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder CaI- . ciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise,z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt; Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, alipha» tische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bern» . stein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-, Aseorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure^ Phenyl«
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essig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphbhalinsulfonsäure oder Sulfanilsäurej Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese oder andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verv/endet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zv/ischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und'zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racematgemische) vorliegen.
Erhaltene Isomerengemische (Racematgemischo) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereo-
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isomeren (diastereorneren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsv/eise durch Chromatographie und/odex» fraktionierte Kristallisation.»
Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen,- oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulfon~ säure oder Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind z.B. Brucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylamin oder deren quartäre Ammoniumbasen,, Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw«, weniger toxischen der beiden Antipoden.
Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder optischen Antipoden herzustellen, indem man von'entspre-« chenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Race« -
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mate oder optischen Antipoden ausgeht.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.
So kann man z.B. eine Verbindung der Formel
V I
Cy-Ph — C — CO-CH, ,
worin Cy , Ph, R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Hypohalogeniten, z.B. Natriumhypochlorit, oxydieren. Die intermediär gebildete Trichlormethylverbindung wird hierbei ohne Isolierung hydrolytisch gespalten, wobei die gewünschte Säure als Natriumsalz entsteht.
Man kann aber auch Verbindungen der Formel I, die in der Gruppierung der Formel
Rl
—- Q ,
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eine Doppelbindung enthalten, herstellen, indem man entsprechende Oxoverbindungen nach Wittig mit einem geeigneten Phosphorylid umsetzt. Die oben genannten Ausgangsstoffe/ in denen Z" und Z, zusammen für einen Rest der Formel
Ar
0 — P — Ar
ι. ι
stehen, entstehen hierbei als Zwischenprodukt. Die Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt^ insbesondere mit einem Triarylphosphorylid , wie einem Triphenylphosphorylld , zweclcmässig in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofurane
Zweckmässig verwendet man für die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, ■ falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z.B, in Form phar-
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mäzeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie In freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer SaIzej bö» sonders der Alkalimetallsalze,, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen·oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Pur die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die· mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. V/asser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumsfcearafc, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglyfcole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger, Die Pharmazeutisehtn Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen« Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservie« rungs», Stabllisierungs-v, Netz-oder Emulgiermittel, Lb'sungsvsrmlttler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer* Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate wer» den nach Ubllohen Methoden· gewonnen.
Die Erfindung wird In den folgenden DeLsplelen näher besohrLeben» Die Temperaburen 3ind in Celsiusgraden angegeben.
OOIöSO/2163
'. . Λ Λ 20255Τ8
Beispiel 1
Eine Lösung von 12g 1-Acetyl-4-[p-Cl-cyan-äthyl)-phenyl] piperidin und 6g Kaliumhydroxyd in 150ml Aethanöl'und 5Öml V/asser wird während 2k Stunden am Rückfluss gekocht, Wobei Ammoniak entweicht*
Die Reaktionslösung wird am Rotationsverdampfer eingedampft, der Rückstand in 2Ö0ml Wasser gelöst und mit Aether extrahiert» Die wässrige Phase wird mit Nörit behandelt, abfiltriert,mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2-3 gestellt und im Vakum bei 6ö eingedampft. Der zähflüssige Rückstand wird in 50ml Aethanöl gelöst und das ausgeschiedene Natriumchlorid abfiltriert. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe Hydrochlörid der a-.Ip-(^« Piperidyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
jjjf y^f Xw GH - GOOH
als zähflüssige Masse.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete l-Acetyl-iu[p-(l-oyan-äthyl)-phenyl]-piperidin wird z.B. folgendermassen hergestellt:
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Eine Lösung von 2j5g ^-Phenyl-piperidin in 200ml absolutem Dioxan wird zuerst unter Rühren mit 15g Pyridin,·dann tropfenweise mit l4,5g Acetylchlorid versetzt. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer im Vakuum, gibt man Eis und wässrige Sodalösung hinzu und extrahiert mit Aether. Die über Natriumsulfat getrock'neten Aetherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Das so erhaltene 1-Acetyl -h-phenylpiperidin hat einen Kp. von 134-136° (0,2 mm Hg).
Eine Lösung von 22g dieser Verbindung in 50ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 12g Acetylchlorid, dann bei-Zimmertemperatur portionsweise unter energischem Rühren mit 50g Aluminiumchlorid versetzt, wobei die Innentemperatur auf k0° steigt und eine'zähflüssige braune Reaktionsmasse entsteht. Nachdem man noch 1 Stunde gerührt hat, giesst man auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylchloridextrakte werden mit 2n Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Aether das l-Acetyl~4-(p-acetyl-phenyl)-piperidin von F. 98-IOO0. ,
Eine Lösung von 20g dieses Ketons in 100ml Methanol wird unter Rühren bei 10 mit einer Lösung von 7g Natriumborhydrid in 50ml.Methanol und 5ml Wasser tropfenweise vorsetzt. Man lässt 15 Minuten nachreagieron, versetzt mit 200ml Wasser
00 9 0 50 /2 1 ί·: 3
- ΊΊ -
und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Aether-Pontan das l-Acetyl-^-Cp-il-Hydroxy-äthylJ-phenyl]-piperidin von P. 119-119.5° .
Eine Lösung von 20g dieser Hydroxy-Verbindung in 1000ml absolutem Benzol wird unter Rühren bei 50 langsam mit 20ml Thionylchlorid versetzt und während 1 Stünde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, nimmt in Aether auf und wäscht mit Eiswasser. Die über Natriumsulfat getrockneten Aetherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum das rohe 1-Acetyl-^-[p-(l-Chlor-äthyl)·■ phenyl]-piperidin als dickflüssiges OeI. Eine Lösung von 22g dieses Chlorides in 50mi DimethyIsulfoxyd wird tropfenweise unter Rühren zu einer auf 80-9Ö° erwärmten Suspension von 8g pulverisiertem trockenem Natriurncyanid in,1QOmI Dirnethylsulfoxyd gegeben. Man hält das Reaktionsgemisch, nach der Zugabe noch während 2 Stunden auf der angegebenen Temperatur. Man kühlt dann ab, versetzt mit 500ml Wasser und extrahiert mit Essigester.
Die über Natriumsulfat getrockneten Essigesterextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakmm das rohe l-Acetyl-1l-[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin als dickflüssiges OeI (lR-Spektrum:Nitrilbande bei 4
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Das in diesem Beispiel als Zwischenprodukt zur Herstellung des 1-Acetyl-Jl-[p-(cyan-äthyl)-phenyl] -piperidin verwendete l-Acetyl-^-tp-Cl-hydroxy-äthylJ-phenyl]-piperidin kann auch folgendermassen hergestellt werden ϊ
Eine gut verrührte Suspension von 9«8g Magnesiumspänen, die mit Chloroform gewaschen und mit Jod aktiviert wurden, in 100ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei 60° tropfenweise mit einer Lösung von 96g 2-(p-Bromphenyl)-2-methyl-l, 3-dioxolan in 100ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das. Zutropfen wird so geregelt, dass nach dem Beginn der Reaktion die Temperatur 60° nicht überschreitet. Am Schluss erwärmt man noch j50 Minuten auf 60° , kühlt auf 5° ab und versetzt nun unter Rühren tropfenweise mit einer Lösung von 70g 1-Benzyl-4-piperidon in 100ml absolutem Tetrahydrofuran. Nachdem man während einer Stunde auf 40-50° erwärmt hat, wird die Reaktionsmischung abfiltriert und am Rotationsverdampfer im Vakuum eingedampft, Der Rückstand wird mit Eis und einer gesättigten wässrigen Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Man extrahiert mit Aether (Gesamtmenge 1500ml), trocknet über Natriumsulfat und dampft auf 2/3 des Volumens ein. Die nach dem Abkühlen im Eisbad ausgefallenen und abfiltrierten Kristalle liefern bei der UmkristaHisation aus Aethanol des 2-[p-(l-Benzyl-2I-hydroxy-*}—piperidyl)-phenylJ-2-methyl~l, 3-dioxolan von F. 116-117°. Dan Hydrochlorid dieser Verbindung schmilzt bei 2'10-2'1I0 unter Zersetzung.
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2QZS518
Eine Lösung von 110g der oben hergestellten Base in 500ml konzentrierter Salzsäure wird während J5 Stunden auf 100° erwärmt. Man kühlt ab, stellt mit 1On-Na OH auf pH 9-10 und extrahiert mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 500ml Aether warm gelöst. Nach dem Abkühlen kristallisiert das p-(l-Benzyl-l,2,5,6-Tetrahydrok-pyridyl)-acetophenon von F. 99-100° aus. .
Eine Lösung von 553 dieser Verbindung in 2IOOmI Eisessig wird in Gegenwart von 10g Pd -Kohle (10$ig) bei Zimmertemperatur und bei Normaldruck big zum Verbrauch von j5 Aequivalenten Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und versetzt den zähflüssigen Rückstand mit Eis und 5n-Natronlauge bis zum pH 11. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der feste Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisierte und man erhält das l-Hydroxy-l-[p-(*l-piperidyl)-phenyl]-äthan vom F. 152-155°.
Eine Lösung von 3^g dieser Verbindung in 200ml Essigester und 80rnl Aether wird bei kO° unter Rühren tropfenweise mit 17mlAcetanhydrid versetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei dieser Temperatur kühlt man ab, filtriert ab und versetzt mit Aether und Pentan bis Kristallisation eintritt. Mann FIl-
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trlert ab und erhält das 1 -Acetyl -1I-(P- (l-hydroxy-ä thy !^phenyl J-piperidin von F. 119-120°, welches im Mischschmelzpunkt mit der Verbindung,die durch Reduktion von l-Acetyl-Jl-Cp-acetyl-phenyl)-piperidin erhalten wurde, keine Depression aufweist und somit mit ihr identisch ist.
Beispiel 2 ■
Eine Lösung von 10 g a-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure in 100ml absolutem Aethanol wird mit trockenem Chlorwasserstoff bei 80° gesättigt. Nachdem man noch während 1 Stunde am Rückfluss gekocht hat, dampft man im Vakuum ein, löst den Rückstand in Eiswasser und neutralisiert mit eiskalter gesättigter Sodalösung. Das ausgeschiedene OeI wird in Methylenchlorid aufgenommen. Der -Rückstand der Methylenchlorid-Lösung stellt den rohen öligen α-[ρ-(4-Piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
CH
3
HN X' N>-CH-C000„H-
2 5
dar (Ifi-Spektrum:Carbäthoxybande bei
Beispiel >
Eine Lösung von 11 g α-(p-(4-Piperidyl)-phenyl]-
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prppionsäureäthylester in 100ml Aether wird unter Rühren mit 8ml Acetanhydrid versetzt. Nach 2 Stunden wäscht man mit eiskalter Sodalösung, dampft am Rotationsverdampfer ein und erhält als Rückstand den öligen a~[p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
CH OHxCO-/ X^ ^VoH-COQC0H,.'^
(IR-Spektrum:Esterbande bei 5,78 und N-Acety!bande bei 6,1μ).
Beispiel
Eine Lösung von 25g a-tp-fl-Acetyi-^-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester und 5g Natriumhydroxyd in 200ml Aethanol und 100ml Wasser wird währen 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Die Hauptmenge Aethanol wird anschliessend am Rotationsverdampfer im Vakuum abdestilliert, und die wässrige Lösung mit Aether gewä-« sehen, denn mit 2-n Salzsäure sauer gestellt mit mit Aether extrahiert. Die über Natritmisülfat getrockneten Aetherextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Methylenehlorid-Petroläther die α-[p-(l-Acetyl-4 -piperidyl)-phenyl] -propionsäure der
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ι A9 -
CH - GO - H >^ </ X>-CH - GOOH
in Form von farblosen Kristallen vom F. I85-I860. Bas Natriumsalz dieser Carbonsäure wird folgendermassen hergestellt:
14,4 ga-Cp-(l-Äeetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure werden unter Erwärmen in 300ml /(ethanol gelöst, Man versetzt dass mit einer Lösung von 1,2g Natrium in 5öml Aethanol, dem man Q,95ml Wasser zugefügt hat. Zur Beschleunigung der Auskristallisation des Matriumsalzes gibt man Aether hinzu. Man filtriert dann ab, wäscht mit Aether nach und trocknet bei 6ö° im Vakuum« -
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Beispiel 5 ' ■ !
In eins auf - 10 abgekühlte Losung von 12 g l-Aeetyl-S-fp-Cl-cyaii-ätfoyl^phenyll-piperidin in 100 ml absolutem Aethanol leitet man wahrend 2 Stunden trockenes Chlorwasserst off-Gas ein. Machdeu man die Reaktlonslösung während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, dampft man im Yakuum auf 2/3 des Yolumes eiiij versetzt mit Eis und mit 50 ml gesättigter Soda-Losung und extrahiert zweimal mit je 100 ml Aether. Man wäscht die ätherische Lösung' mit 100 ml gesättigter Kochsalzlösung* extrahiert zwei Mal mit je 200 ml einer eiskalten Lösung von 10 ml. konzentrierter Schwefelsäure In 190 ml Masser.. Die abgetrennte saure Lösung wird nun auf dem Wasserbad während 1 Stunde auf 70° erhitzt, wobei sieh roher a-{p-(l~ilcetyl-2-pIperldyl)-phenyü-proplonsäureäthylester der Formel"
COCH
3 f3
CH-COOCLH1.
als OeI abscheidet.
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial
verwendete l~Äcebyl-2-[p-(l-Cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin kann manfjou"hergestellt werden:
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■;■;■.- . ■ - 51 -■-■■.■ · \
Eine Lösung von 19 g 2-Phenyl-piperidin in 170 ml absolutem Dioxan wird zuerst unter Rühren mit 12,5 g Pyridin, dann tropfenweise mit 12 g Acetyichlorid versetzt. Nach dem Eindampfen am Rotationsverdampfer im Vakuum gibt man Eis und wässerige Soda hinzu und extrahiert mit Aether. Die über Natriumsulfat getrockneten Aetherextrakte liefern nach dem Eindampfen im Vakuum einen öligen Rückstand, welcher im Hochvakuum destilliert wird. Das so erhaltene 1-Acetyl-2-phenyl-piperidin hat einen Kp. von 155 - 140° (0,2 mm Hg).
Eine Lösung von 21,5 g dieser Verbindung in
100 ml Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 12 g Acetylchlorid, dann unter Kühlung portionsweise unter energischem Rühren mit 50 S Aluminiumchlorid versetzt, wobei die innere Temperatur auf 55 steigt. Nachdem man während einer Stunde die Reaktipnslösung auf dieser Temperatur gehalten hat, giesst man die zähe Reaktionsflüssigkeit auf Eis und extrahiert mit Methylenchlorid. Die Methylenchloridextrakte werden mit 2-n. Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft , Der so erhaltene ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei man das l-Äeetyl-2-(p~acetyl-phenyl)-piperidin vom Kp. 180 (0,1 mm Hg) erhält.
Eine Lösung von 20 g dieses Ketons in 200 ml Methanol wird unter Rühren bei 0° mit 2f0 ml Wasser und anschliessend portionsweise mit 7 g Natriumborhydrid versetzt.
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- 52 - '.'·.■'■ ■'■■■■■■
Man rührt noch eine Stunde bei Zimmertemperatur, versetzt mit' 400 ml Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Mdhylenchloridextrakte werden eingedampft. Der ölige Rückstand liefert' beim Destillieren im Hochvakuum das 1-Acetyl-2-[p-(l-hydroxy-äthyl)-phenyl]-piperidin vom Kp. 150 - l60° (0,1 mm Hg). .
Eine Lösung von 12 g dieser Hydroxy-Verbindung in 500 ml Benzol wird in Gegenwart von 10 ml Thionylchlorid rasch auf 70 erwärmt und dann während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft anschllessend ira Vakuum ein, nimmt in Aether auf und wäscht mit Eiswasser. Die über Natriumsulfat getrockneten Aetherextrakte liefern nach dem Eindampfen im· Vakuum das rohe l-Acetyl-2-[p-(lehlor~äthyl)-phenyl3-piperidin als dickflüssiges OeI.
Eine Lösung von 14 g dieses Chlorides in 100 ml Dimethylsulfoxyd wird Unter Rühren mit 8 g Natriümcyanid versetzt und dann während 2 Stunden auf 90° erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung während l6 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, versetzt man mit 200 ml Wasser und extrahiert mit Essigester. Die über Natriumsulfat getrocknetenEssigesterextrakte liefern nach dem Eindampfen, im Vakuum das rohe l-Acetyl-2-[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]- , piperidin als dickflüssiges OeI, welches direkt für die Herstellung dos oben beschriebenen Esters verwendet werden ·
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■- 53 -
Beispiel 6
Eine Lösung von 8 g a-fp-Cl-Acetyl-S-piperidyl)· phenyl]-propionsäureäthylester in I50 ml Aethanol wird mit 80 ml l~nv Natronlauge versetzt und während 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, stellt die abfiltrierte wässerige Lösung mit 2-n. Salzsäure sauer und extrahiert ml Aether. Die über Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Aether-Fetroläther umkristallisiert, wobei man die α-[p~(l-Acetyl-· 2-piperidyl)-phenyll-propionsäure der Formel
als farblose Kristalle vom P. 15I - 153° erhält.
Beispiel 7
In eine auf - 10 abgekühlte Lösung von 3 g l-Methyl-2-oxo~5~ [p- (l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin in 20 ml Aethanol wird während einer Stunde trockenes Chlorwasserstoffgan eingeleitet. Nachdem man die fiGaktionolösung währond l6 Stunden bei ZLmmorbemperatur stehen gelassen· hat, damprb man Im Vakuum auf 2/3 doa Volumens eLn,
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mit Eis und mit 20 ml gesättigter Sodalösung und extrahiert 5 Mal mit je 50 ml tether. Die aetherische Lösung wird mit 50 ml gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und mit einer eiskalten Lösung von 5 nil konzentrierter Schwefelsäure in 95 nil Wasser in 2 Portionen extrahiert« Die abgetrennten sauren Extrakte werden wäh nd einer Sunde auf dem Wasserbad auf 60 erwärmt, wobei sich ein OeI ausscheidet. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Man erhält so den a'~[p-(l-Methyl~2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester. der Formel
CH-C00CoH_ 2 ρ
in Form eines schwach gelblichen Oeles.
Das als Ausgangsprodukt verwendete lTMethyl-2-0X0-5-[p-(l-cyan-äthyl)i?henyl]-piperidin kann folgendermassen hergestellt werden!
Eine Lösung von 17>5 S 2~Oxo-5-pheny!.-piperidin in 300 ml absolutem Dloxan .wird auf 40 erwärmt und unter Rühren portionsweise mit 7*2 g Natriumfcstlrid (50#ig) Man rtihrt noch 1 Stunde bei dienor Temperatur,- wohoL ein dicker1 MLedorischlago ausfällt, Man kühLl, nun auL1 ;l0 ab i
0 0 OB5 0 /2 18 3 ^11...
BAD ORIGINAL
versetzt tropfenweise mit 28,2 g Methyljodid, worauf der Niederschlag in Lösung geht und Natriumiodid ausfällt. Nachdem man noch eine Stunde bei 6ö gerührt hat, filtriert man heiss ab und dampft dann im Vakuum ein. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Petroläther das l-Methyl-2-oxo-5-phenyl-piperidin vom P. 105 - 105°.
Eine Lösung von 9*5 S dieser Verbindung in 50 ml absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 4,7 g Acetylchlorid, dann bei Zimmertemperatur portionsweise unter energischem Rühren und unter Kühlung mit 25 g Aluminiumchlorid vers&zt. Nachdem man- die ReaktiordLösung noch eine , halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt hat, giesst man sie auf Eis und extrahiert mit Methylenchirid.
Die. ,Methyienchloridextrakte werden mit 2-n» Natronlauge und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Essigester-Aether das l-Methyl-2-oxo-5-(p-acetyl-phenyl)-piperidin vom F. 107 - 108°.
Eine Lösung von 5 g dieses Ketons in h0 ml Methanol wird unter Rühren bei 5 mit 10 ml Wasser und anschliessend mit 1,5 g Natriumborhydrid versetzt. Man lässt während 50 Minuten nachreagieren, versetzt mit 100 ral Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Die mit Wasser gewaschenen, über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte werden eingedampft. Der feste Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Eüsigcster-PetroläthoT das l-Methyl-2-oxo-
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5-[ρ-(1-hydroxy-äthyl)-phenylJ-piperidin vom F. 120 - 122°.
Eine Lösung von 4,5 g dieser Hydroxy-
Verbindung in 20 ml absolutem Benzol wird in Gegenwartvon 2 ml Thionylchlorid während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, vasetzt den Rückstand mit Eis, neutralisiert mit wässeriger Sodalpsung, extrahiert mit Benzol und dampft im Vakuum ein. 5 g des so erhaltenen l-Methyl-2-oxo~5-[p-(l-chlor-äthyl)-phenyll-piperidins werden in 50 ml Dimethylsulfoxyd gelöst und bei 50 unter Rühren mit 2 g Natrlumcyanid versetzt. Man erwärmt anschliessend noch während 1 Stunde auf 100°, kühlt ab und versetzt mit 100 ml Wasser. Die wässerige Lösung wird mit Metljienchlorid extrahiert, die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Essigester-Petroläther umkristallisiert uid liefert das l-Methyl-2-oxo-5-[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-pip;eridin vom F. 114 - 116°.
Beispiel 8
Eine Lösung von 2/5 g a-[p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 50 ml Aethanol wird mit 10 ml 2-n. Natronlauge versetzt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf,
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- 57 - . . ■ ■
filtriert ab, stellt mit 2~n. Salzsäure sauer und extrahiert mit Methylenchlorid. Die über Natriumsulfat getrockneten Methylenchloridextrakte "werden im Vakuum eingedampft und der Rückstand ausAether-Petroläther umkristallisiert, wobei man die cc-(p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyi)-phenyl]-propionsäure der Formel
als farblose Kristalle vom P. I8l-l82° erhält.
Beispiel 9
In eine auf -10° abgekühlte Lösung von 11 g l-Methyl-2~oxo-6-[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin in 120 ml absolutem Aethanol leitet man während 1,5 Stunden trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Nachdem man während 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen hat, dampft man Im Vakuum ein und versetzt den Rückstand mit 50 ml eiskalter 2-n. Soda-Lösung und extrahiert drei Mal mit je ml Aether. Die Aether-Extrakte werden mit 100 ml eiskalter gesättigter Kochsalzlösung gewaschen* dann 2 Mal mit je 120 ni einer eiskalten Lösung von 15 ml konzentrierter Schwefelsäure Ln,105 ml V/a33er extrahiert. Die abgetrennten-sauren
Extrakte werden während 30 Minuten auf 6O° erhitzt., wobei sich ein OeI abtrennt. Man extrahiert mit Aether, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand stellt den a-[p-(l-Methyl-2-Qxo--6-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
COOG0H1.
Bas in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete lrMethyl-2-oxo-6-[p-(l^cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin kann folgendermassen hergestellt werden;
Zu einer Suspension von 8,2 g Natriumhydrid (50#ig in OeI) in 350 ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren 20 g 2-0xo-6-phenyl-piperidin hinzu und erwämt anschliessend während 2 Stunden bei 60 . Nachem man die ReakfcLonsläsung auf h0° abgekühlt hat, versetzt man mit 32 g Methyljodid und lührt noch während 1 Stunde bei 60°. Man filtriert, vom ausgeschiedenen Natriumjodid ab und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther umkristallisiert, wobei man das l-Methyl-2-oxo-6-phenyl« piperidin vom F. 77-78° erhält.
5 0/2163
Eine Suspension von 92 g Aluminiumchlörid in 200 ml Sehwefelkohlenstoff wird bei Zimmertemperatur unter Rühren portionsweise mit J>6 g l-Methyl-2-oxo-6-phenylpiperidin versetzt. Man erwärmt kurze Zeit auf 40 , kühlt dann auf 20° ab und gibt nun tropfenweise 20. g Acetylchlorld hinzu. Man erwärmt noch während 2 Stunden auf 40 , kühlt dann ab und giesst die Reaktionslösung auf Eis. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit 2-n. Natronlauge .und mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der ölige Rückstand stellt das rohe l-Methyl-2-oxo-6-(p-acetyl-phenyl)-piperidin dar.
' Zu einer auf 0° abgekühlten Lösung von h0 ml Wasser in ΙβΟ ml Methanol gibt man zuerst 7 g Natriumborhydrid hinzu., versetzt dann unter Rühren mit 20 g der vorher beschriebenen Keto-Verbindung und rührt noch während einer Stunde bei Zimmertemperatur. Man versdzt anschliessend mit Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mit V/asser, trocknet die organischen Extrakte über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. '
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum
destilliert, wobei man das l~Methyl-2-oxo-6-[p-(l-hydroxyäthyl)-phenylJ-piperidin vom Kp. I70 - 75°(0,2 mm Hg) erhält.
Eine Lösung von'20 g dieser Hydroxy-Verbindung in 400 ml absolutem Benzol wird mit I5 ml Thionylchlorid versetzt und während 5 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Eindampfen im Vakuum erhält man das rohe ' 009850/2163
l-Methyl-2-oxo-6-[ρ-(1-chlor-äthyl)phenyl]-piperidin als OeI. Eine Lösung von 22 g dieses Chlorides in 200 ml Dimethylsulfoxyd wird mit 10 g Natriumcyanid versetzt und während 2 Stunden unter Rühren bei 90 erwärmt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 400 ml Wasser und extrahiert mit einem Essigester-Aether-GemischClsl). Die organischen Extrakte verden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Aether aufgenommen, wobei ein fester Teil nicht in Lösung geht. Man filtriert die ätherische Lösung ab, dampft im Vakuum ein und destilliert den öligen Rückstand im Hochvakuum, wobei man das l-Methyl-2-οχο-β-[p-(l-cyan-äthyl)-phenylipiperidin vom Kp. 180 - 200° (0, mm Hg) erhält. (IR-Spektrum: Nitrilbande bei 4,48 μ).
'S
Beispiel 10
Eine Lösung von 8 g a-[p-(l~Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 100 ml Aethanol wird mit 100 1-n. Natronlauge versetzt und während 2 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft dann im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, filtriert ab, stellt mit 2-n. Salzsäure sauer und extrahiert mit Aether. Die über Natriumsulfat getrocknete und im Vakuum eingedampften Aetherextrakte lieferen einen öligen Rückstand. Eine Lösung dieses OeIs in Aether wird mit der berechneten Menge 10-n. Natronlauge unter Schütteln versetzt, wobei
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direkt das Natriumsalz der a-[p-(l-Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
als farblose Kristalle vom P.-γ 500° ausfällt.
Beispiel 11
Eine Lösung von 10 g l-Acetyl-3~[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin in 150 ml Aethanol wird mit einer Lösung von 5 g KOH in 20 ml Wasser versetzt und während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Man dampft dann im Vakuum ein, löst den Rückstand in Wasser und extrahiert mit Aether. Die alkalische wässerige Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf pH 3 gestellt, abfiltriert und bis zur Gewichtskonstanz im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml absolutem Aethanol aufgenommen, vom unlöslichen Kaliumchlorid abfiltriert und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt das a-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure-hydrochlorid der Pormol
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GH—-OOOH HGl
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete l-Acetyl-3-[p-(l-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin kann "folgendermassen hergestellt werden!
Zu einer Suspension von 5 S Lithiumaluminiumhydrid in 25O ml absolutem Dioxan gibt man unter Rühren bei 8O° in kleinen Portionen 17*5 g 2-Oxo-5-phenyl-piperidin hinzu. Anschliessend lässt man noch während zwei Stunden bei dieser Temperatur nachreagieren. Man kühlt in einem Eisbad ab, versetzt tropfenweise unter energischem Rühren mit 20 ml Wasser, •filtriert ab und dampft das Flltrat im Vakuum ein. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert und ergibt das 3-Phenylpiperidin als schwach gelbes OeI vom Kp. 100° (0,2 mm Hg).
Eine Lösung von 11,5 S dieser Verbindung in 100 ml absolutem Dioxan wird zuerst mit 7*5 g absolutem Pyridin, dann tropfenweise unter Rühren mit 7*25 g Acetylchiorid versetzt. Nachdem man eine Stunde bei Zimmertemperatur nachreagieren gelassen hat, dampft man im Vakuum ein , versetzt den Rückstand mit Eis und wässeriger Sodalösung und extrahiert mit Aether. Die Aether-Extrakte werden mit 2-n, Salzsäure ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der im Hochvakuum destillierte Rückstand liefert das l-Acetyl-3-phenyl-plperidin vom Kp. I30 - 135 (0,2 mm Hg).
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Eine Lösung von 11 g dieser Verbindung in absolutem Schwefelkohlenstoff wird zuerst mit 6 g Acetylehlorid, dann unter Eiskühlung und unter energischem Rühren portionsweise mit 25 g Aluminiumchlorid versetzt. Man rührt noch eine Stunde, bei Zimmertemperatur und anschliessend während einer Stunde bei 35 · Die Reaktionsmasse wird auf Eis gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Nachdem man die organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft hat, destilliert man den Rückstand im Hochvakuum und erhält das 1-Acetyl-3-(p-acetyl-phenyl)-piperidin als farbloses OeI von Kp 190° (0,1 ram Hg).
Zu einer auf 0-5 abgekühlten Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 100 ml Methanol und 20 ml Wasser gibt man unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 12 g 1-Acetyl-3-(p-acetyl-phenyl)-piperidin hinzu. Man lässt noch eine Stunde bei 5* dann 5 Stunden bei Zimmertempe-ratur nachreagieren. Man dampft dann, überwiegend im Vakuum, ein, versetzt mit Wasser und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Rückstand der über Natriumsulfat getrockneten und im Vakuum eingedampften Mgthylenchlorid-Lösung liefert nach dem Destillieren im Hochvakuum das 1-Acetyl-3-tp-(l-hydroxyäthyl)-phenyl]-piperidin vom Kp 190° (0,1 mm Hg).
Eine Lösung von 13 g dieser Hydroxy-Verbindung in 300 ml absolutem Benzol wird unter Rühren langsam mit 10 ml Thionylchlorid versetzt und dann während einer halben Stunde bei B0° erviärmt. Nach dem Eindampfen im Vakuum wird der
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zähflüssige Rückstand mit Eis und wässeriger gesättigter Sodalösung versetzt und mit Aether ausgeschüttelt. Der über Natriumsulfat getrocknete Aetherextrakt liefert nach dem Eindampfen das rohe 1-Acetyl->-ip-(l-chlor-äthyl)-phenyl]-piperidin als rötliches OeI.
Eine Lösung von 10 g dieses Chlorides in 100 ml Dirnethylsulfoxyd wird unter Rühren tropfenweise mit 5 S Natriumcyanid versetzt. Nachdem man während zwei Stunden auf 90° erwärmt hat, kühlt man auf Zimmertemperatur ab, fügt 200 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Essigester. Die über Natriumsulfat getrockneten Essigester-Extrakte werden im Vakuum eingedampft und liefern das rohe l-Acetyl-3-tP-(I-cyan-äthyl)-phenyl]-piperidin (IR-Spektrum: Nitril-Bande bei n,5 μ).
Beispiel 12
In eine Lösung von 7 g a-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure-hydrochlorid in 30 ml Aethanol wird trockenes Chlorwasserstoffgas bei 80 während einer Stunde eingeleitet. Nachdem man noch während einer halben Stunde bei dieser Temperatur erwärmt hat, dampft man im Vakuum ein^ löst den Rückstand in eiskaltem Wasser und.versetzt mit wässeriger Sodalösung. Die alkalische wässerige Phase wird mit Aether extrahiert, der Aether über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, Der ölige Rückstand liefert nach dem Destillieren im Hochvakuum
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; - 65 -
den a-[p-(3-Piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel .
COOO2H5
als dickflüssiges OeI vom Kp. 130° (0,1 mm Hg).
Beispiel 12
Eine Lösung von 9.5 g α-fp-(3-Piperidyl)-phenylJ-propionsäureäthylester in 100 ml absolutem Benzol wird mit >,5 ml absolutem Pyridin und darauf unter Rühren tropfenweise mit 3,4 g Acetanhydrid versetzt. Man lässt anschliessend während einer Stunde bei Zimmertemperatur nachreagieren, dampft im Vakuum ein, versetzt den Rückstand mit; Eis und Soda und extrahiert mit Aether. Die Aether-Extrakte werden zwei mal mit je 100 ml 2-n. Salzsäure ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand liefert den rohen α-[p-(l-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester der Formel
C-COOC2H
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als schwach gelbes Oel.
Beispiel lh .
Bine Lösung von 3*5 g a-[p-(l-Acetyl-3-piperidyl)~ phenyl]-propionsäureäthylester in 20 ml Aethanol wird mit 5 ml 5-n. Natronlauge versetzt und während drei Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Man dampft im Vakuum ein, versetzt mit Wasser, extrahiert mit Aether und stellt die alkalische wässrige Schicht mit 2-n. Salzsäure sauer. Nachdem man mit Aether extrahiert hat, werden die ätherischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand..wird aus Benzol umkristallisiert und liefert die α-[p-(l-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
r 3
CH-COOH
als farblose Kristalle vom F 17O-I720.
009850/216 3
Beispiel 15
Eine Lösung von 4,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 15 ml Wasser wird mit 200 ml Aethanol verdünnt und anschliessend mit einer Lösung von 3,9 g wasserfreier/Soda in 50 ml Wasser versetzt. Man gibt 7*5 g 1-Methyl-2-οχο-5-ίP-(I-eyanäthyl)-phenyl]-piperidin hinzu und kocht während 2 Stunden am Rückfluss. Die Hauptmenge Aethanol wird im Vakuum abdestilliert, wobei ein OeI ausfällt. Dieses wird^in Aether aufgenommen, die ätherische Schicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Chloroform-Petroläther umkristallisiert und liefert das a-[p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl3-propionamidoxim der Formel
als farblose Kristalle vom F. I76-I78 .
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Beispiel 16
ο-
Zu einer Lösung von 6 g α-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester in 100 ml absolutem Dioxan gibt man hintereinander unter Rühren 2,2 g Pyridin und 6,5'g ~5Λ>5-Trimethoxy-benzoylchlorid zu und lässt dann bei Zimmertemperatur während 3 Stunden nachreagieren, wobei das Pyridin-hydrochlorid ausfällt. Man dampft anschliessend im Vakuum ein, versetzt mit Eis und extrahiert mit Aether. Die Ae.therextrakte werden mit 1-n. Salzsäure und mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand stellt den α-[ρ-ίl-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyl)-4-piperidyll -phenyl]-propionsäureäthylester
CO—N
Beispiel 17
Eine Lösung von 12 g α-[p-(l-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-piperidyiJ-phenylJ-.propionsäure-äthylester in 50 ml
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Aethanol wird mit einer Lösung von 1,5 S Natriumhydroxyd in 20 ml Wasser versetzt und während einer Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dem Abdestillieren der Hauptmenge Aethanol im Vakuum versetzt man mit Wasser, filtriert üder Diatomeenerde (Hyflo) und säuert mit 2-n. Salzsäure an. Der ausgefallene Niederschlag wird in Chloroform aufgenommen, die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand liefert nach Umkristallisation aus Chloroform-Aether die α-[p-[ 1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-piperidyIj-phenyl]-propionsäure der Formel
CH-COOH
als farblose Kristalle vom-F. 186-188°.
ο οΊ:; :■ ο / -: K) ι
Beispiel 18
Eine Mischung von 50 g p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-acetophenon, 16 g Morpholin und 6 g Schwefel wird während zwei Stunden auf l40 G erhitzt. Man verdünnt nun in der Wärme mit 150 ml Aethanol, versetzt mit Aether bis zur beginnenden Trübung und lässt bei 0 längere Zelt stehen, bis hellgelbe Kristalle ausfallen. Nach Umkristallisation aus Methylenchlorid-Aether erhält man das p-(l-Acetyl-4-piperidyl).-phenyl-thioessigsauremorpholid der Formel
GH CO-IT
vom P. 142-144 .
Beispiel 19
Eine Lösung von 20 g p-(l-Acetyl-4-piperLdyl)-phenyl-thtoessigsiiure-morpholid in 100 ml Eisessig wird mit 5 ml korr/eritr'Lorber Schwefelsäure und 10 ml. V/asser versetzt und während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dom Abkühlen wl.fl (Uo Mcihwefelsäure mit 5-n» Natronlauge LiO-utr"il I. nLer't und r\\-m clnrnpi't im Vakuum δ\\γ 'l't'ockerui ein. D^v HLk.il' ■
C) (J 9 H 5 0 / .·! i 6 J -
BAD ORIGINAL
stand wird in wenig Wasser gelöst und mit 2-n. Natronlauge auf pH 7-8 gestellt. Man dampft die wässerige Lösung zur Trockene ein., versetzt mit Aceton und filtriert vom ausgeschiedenem Niederschlag ab. Die Acetonlösung wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in wenig Aethanol gelöst und mit äthanolischer Salzsäure bis zum pH 2 angesäuert. Beim Versetzen mit Aether und Stehenlassen bei Zimmertemperatur kristallisiert das p-(4-Piperidyl)-phenylessigsäure-hydrochlorid der Formel
• HCl. HF >—<^„ Λ>—CH2-COOH
als farblose Kristalle vom F. 17O-I720.
Beispiel 20
Aus [p-(4-Piperidyl)-phenyl]-essigsäure kann analog wie in den Beispielen 2-4 beschrieben der [p-(4-Piperidyl)-phenyl1-essigsäure-äthylester/ der [p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester und die [p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl-essigsäure gewonnen werden.
0 0 9850/2163
- 72 Beispiel 2\
Tabletten enthaltend 100 mg a-[p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werdem
Zusammensetzung
a-[p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl J-propionsäure
Milchzucker
Weizenstärke
Kolloidale Kieselsäure
Talk
Magnesiumstearat
250 mg Herstellung
Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der Weizenstärke wird mit der 5fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad vorkleistert und die PulVermischung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca, 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung'
Pro Tablette mg
100 mg
50 mg
73 mg
13 mg
12 mg
2
wird zu Tabletten von P.^0 niß
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von a-Phenylearbonsäure verbindungen der allgemeinen Formel I
    Hl
    Cy- Ph - Ca- X (I)
    worin Cy einen 5- oder 6-gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Ph einen para-Phenylenrest, R, und R„ jeweils ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeuten und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man
    a) in einer Verbindung der Formel
    Bi
    Cy-Ph-O-X1 (VI) ,
    003850/,!1VJ
    - 7h ~
    wobei X' einen in den Rest X überführbaren Rest bedeutet und X, Gy, Ph, R, und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, X' in X überführt oder '
    b) eine Verbindung der Formel
    "i
    Cy-Ph-O-X ,
    Hai
    worin Cy, Ph, R, und X die oben genannten Bedeutungen haben und Hai für ein Hälogenatom steht, mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt oder
    c) in einer Verbindung der Formel
    Rti
    Cy-Ph-O-X (VII) ,
    worin Cy, Ph und X die oben angegebenen Bedeutungen haben, R' die oben für R, angegebene Bedeutung hat oder eine sich zu Z' erstreckende zweite Bindung bedeutet und Z' für eLnen gegen Wasserstoff austauschbaren Rest steht, Z1 gegen Wasserstoff austauscht oder
    el) in der Formel I entsprechenden Verbindungen, tlla
    J i) 9 d B 0 / 2 I 5 3
    BAD ORIGINAL
    - 75 - "■ ■ ·
    an benachbarten C-Atomen der Gruppierung
    R,
    oder des Restes Cy unter _Ausbildung einer Doppelbindung abspaltbare Reste Z" und Z, tragen, diese Reste als Z"-Z, abspaltet oder
    e) geeignet substituierte p-Cy-Acetophenone unter Wechsel derOxydationsstufen der C-Atome der Acetylgruppe zu den entsprechenden p-Cy-Phenylessigsäureverbindungen der For>i mel I umlagert oder
    f) eine Verbindung der Formel
    Py-Ph-C-X (VIII)
    R2
    worin Ph, R,, Rp und X die oben angegebenen Bedeutungen haben und Py einen 2- oder 3-Pyrrolylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, reduziert oder
    g) in der Formel I entsprechenden Verbindungen, die
    0 0 9 8 5 0/2163
    am Stickstoffatom des Restes Cy einen abspaltbaren Rest Ya tragen, Ya abspaltet oder
    h) in einer Verbindung der Formel
    A-Ph-C-X
    R2
    worin A für eine in einen 2-Oxo-pyrralidinylrest. oder einen. 2-Öxo-piperidylrest Cyo überführfeare Gruppierung steht und Ph, X , R. und Rp die oben angegebenen Bedeutungen haben* A in Cyo überführt und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene !Csomerengemische (Racematgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene Freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen unwandelt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man
    ä) in ( i iioi' Verbindung der Formel
    0 0 9 8 5 0/2163
    Oy -Eh-O-X' . (VI) Ι
    wobei X' einen in den Rest X überführbaren Rest bedeutet und X, Cy,, Ph j R1 und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, X' in X überführt oder , to) eine Verbindung der Formel
    1 Cy-Ph-C-X ,
    Hai
    worin Cy, Ph, R und X die im Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben und Hai für ein Halogenatom steht, mit einer geeigneten metallorganischen Verbindung umsetzt oder
    c) in einer Verbindung der Formel
    Oy-Ph-O-X (VII)
    0 C) 9 0 5 0/ 2 1 ß '!
    worin Cy, Ph und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen,
    haben, R' die oben für R angegebene Bedeutung hat oder eine .-sich zu Z' erstreckende zweite Bindung bedeutet und Z' für einen gegen Wasserstoff austauschbaren Rest steht, Z1 gegen Wasserstoff austauscht oder ..
    d) in der Formel I entsprechenden Verbindungen, die an benachbarten C-Atomen der Gruppierung
    R,
    unter Ausbildung einer Doppelbindung abspaltbare Reste Z" und Z. tragen, diese Reste als Z"-Z, abspaltet oder
    e) geeignet substituierte p-Cy-Acetophenone unter Wechsel der Oxydationsstufen der C-Atome der Acetylgruppe zu den entsprechenden p-Cy-Fhenylessigsäureverbindungen der For*= mel I umlagert oder
    f) eine Verbindung der Formel
    Rl
    Py-Ph-C-X (VIII)
    I2
    0 ü <) 8 5 0 -' 21 6
    worin Ph, R1, R2 und X die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, und Py einen 2- oder 3-Pyrrolylrest oder einen Pyridylrest bedeutet, reduziert oder
    g) in der Formel I entsprechenden Verbindungen, die am Stickstoffatom des Restes Cy einen abspaltbaren Rest.Ya tragen, Ya abspaltet oder
    h) in einer Verbindung der Formel
    A-Ph-O-X
    worin A für eine in einen 2-Oxo-pyrrolldinylrest oder einen 2-Oxo-piperidylrest Cyo überführbare Gruppierung steht und Ph, X, Rj^ und R2 die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, A in Cyo überführt
    und/ wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) aufspaltet, und/oder erhaltene Racemate in die optischen Antipoden auftrennt und/oder erhaltene freie Vorbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen umwandelt.
    009850/216 3
    5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dasö X1 ein durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse in die genannten Gruppen überführbarer Rest ist.
    If, Verfahren nach den Ansprüchen 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, dass X1 eine Cyanogruppe oder ein Säurehalogenid- oder Säureanhydridrest ist*
    5. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis '4, dadurch' gekennzeichnet, dass man mit verdünnten Alkalien oder Mineralsäuren hydrolysiert.
    6.. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X1 eine Gruppe der Formel -Mg-HaI ist, wobei Hai für ein Halogenatom steht,und man mit einem geeigneten, metallfreien Derivat der Kohlensäure umsetzt.
    7· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X' ein durch Oxydation in den Rest X überführbarer Rest ist.
    8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass X1 eine Formylgruppe ist.
    009850/2163
    - öl -
    9· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass X für eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbonylgruppe steht, die durch Decarbonylieren 'in eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden kann, oder, für eine Hydroxylgruppe steht, die durch Carbonylieren in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann.
    10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Xf ein Halogenatom ist und durch Carbonylieren in eine Carboxylgruppe übergeführt wird.
    11. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass α-Halogenverbindungen α-Chlor- oder α-Bromverbindungen sind und/oder die metallorganische Verbindung eine Lithiumverbindung ist. ,
    12. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z' eine Oxogruppe oder eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe ist und durch Reduktion gegen Wasserstoff ausgetauscht wird.
    13» Verfahre nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z-' eine verätherte Mercaptogruppe oder disubstituierte Aminogruppe ist und durch Reduktion gegen Wasserstoff ausgetauscht wird.
    009850/216 3 original inspected
    2Q25518
    14. Verfahren^nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Z' ein thermisch oder solvolytisch'abspaltbarer Rest ist.
    15· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet/ dass Ζ" eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe und Z, ein Wasserstoffatom ist oder Z" und Z, Halogenatome oder eine Gruppe der Formel
    Ar
    I ■ Ar
    0 - P - Ar
    I I
    bedeuten, wobei Ar für einen Arylrest steht.
    16. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, dass Z" eine verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, eine Alkylsulfonyl-, ternäre Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe oder eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe ist.
    17. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 15, dadurch gekennzeichnet, dass die Reste Z" und Z, aus entsprechend substituierten Resten Cy abgespalten werden.
    18. . Verfahren nach Anspruchs, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes ( P- Cy - phenyl )
    diazoketon durch Erwärmen mit kolloidalem Silber umlagert.
    0 0 98 50/2163
    202S618
    19. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein, entsprechend substituiertes ( P- Cy - phenyl ■)-halogenmethyl-keton durch Erhitzen mit Alkalien umlagert.
    20. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes p-Cy-aeetophenon durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel oder Polysulfiden umlagert.
    21. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass Ya ein hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbarer Rest ist.
    22. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass A für einen von einer/•'-Aminobuttersäure oder einer <f-Amino-n-valeriansäure oder einem reaktionsfähigen funktioneilen Derivat davon abgeleiteten Rest steht, dessen freie Valenz von eine.m C-Atom der Tri-bzw. Tetramethylenkette ausgeht.
    2>. Verfahrennach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-22, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide zu Carbonsäuren hydrolysiert.
    24. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen
    0 0 9 8 5 0/2163
    Verbindungen, in denen mindestens einer der beiden Reste R und R für Wasserstoff steht, eines oder beide dieser Wasserstoffatome gegen einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters austauscht.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, H, 12, 14, 15 und 18-22, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene,- am Stickstoffatom des Restes Cy nicht substituierte Verbindungen dort acyliert.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, die am Stickstoffatom des Restes Cy einen abspaltbaren Substituenten tragen, diesen Substituenten abspaltet.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-22, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltenen Verbindungen, in denen die Gruppierung
    Rl
    und/oder der Ring des Restes Cy eine Doppelbindung enthält, diese Doppelbindungen hydriert.
    0 0 9 8 5 0/2163
    . - 85 -
    28. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-27., dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukte erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschrltte durchführt, oder dass man einen Ausgangsstoff unter den Reaktionsbedingungen bildet oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Isomeren (Racemate) oder optischen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze einsetzt.
    29. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14·, 15 und 18-28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel
    Cy" - Ph1 - G - X
    .H
    herstellt, worin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Cy" einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Benzoyl- oder Niederalkanoyl· rest'■ substituiert oder unsubstltuiert ist, bedeutet, R, ein Wasserstoff atom oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl·-, Cycloalkyl- odor Cycloalkyl-alkylrest und Ph, elmn para-Phenylen · rißt bed'.uh^t, clot1 durch einen oder mehrere niedero Alkyl· οIt-r Alk->■'/ Η-:5ί.;;, Hal.oi.;^.;..ut.\-no ü-1--3L' TrLf luoi-■■;.· .;i h./! r · 5U .· pi:b-'-I= !..»>' ti;";' L. : b . M ^ Ul O tT. ii5t" ,
    BAD ORIGINAL
    -OD-
    50. Verfahren nach einem der Ansprüche 2,-9, 11, 12, lh, 15 und 18-28,.* dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen
    der Formel
    R-N V- Ph2 - C - COOH
    herstellt, worin Rj ein Wasserstoffatom oder vor allem einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeutet, R_ für Wasserstoff
    oder einen Niederalkanoylrest steht und Php einen para-Phenylen rest bedeutet, der durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann.
    31. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-28, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen
    der Formel
    R2
    lic να teilt, v/orin X, IU und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeubung haben, Cy, für einem 2-Oxo-pyrroLidinyl- oder eLnen 2-0 ;;.■.:>-piper idylroöt isteht und Ph. eLnen para-Phenylenrost bedeutet^ Λ-.ι· du roh -oi. non oder ^^hr^re nle-l.ire Alkyl- oder /Ukox.yre£;i:r·, :'·■.:. 1.-i_-----it\--j r-· -...-^ ods:·-" Tr i. f !' ;w.:Häe',li.ylr . ai e üa-'-^titui. ui't o;ier u.^.i.·' ·
    ■ ^ ■
    52. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-28, * dadurch gekennzeichnet, dass man die oc-[p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl!-propionsäure der Formel
    CH -CO-N y*—<S x>- CH - COOH
    herstellt.
    55· Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-52, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt.
    54. Verfahren nach einem der Ansprüche 2-9, 11, 12, 14, 15 und 18-52, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.
    55· Verfahren nach Anspruch I5, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 25-28 genannten Verfahrensmassnahmen durchführt oder/und die in den Ansprüchen 29-54 angegebenen Verbindungen herstellt.
    56. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 10, 16 und 1'], dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 25-28 genannten Verfahrensmassnahmen durchführt oder/und die in den Anr.prüchen"29-5^ angegebenen Verbindungen herstellt.
    f'098
    57· Die nach einem der Verfahren der Ansprüche 1 bis 56 erhältlichen Verbindungen.
    58. a-Phenylcarbonsäureverbindungen der allgemeinen Formel I
    I1
    Cy - Ph - Ca - X ,
    R2 *
    worin Cy einen 5- oder 6-gliedrigen Azacycloalkyl- oder -alkenylrest bedeutet, dessen freie Valenz von einem C-Atom ausgeht, Ph einen para-Phenylenrest, PL und Rp jeweils ein Was-, serstoffatom oder einen einwertigen oder zusammen einen zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters bedeuten und X für eine freie oder veresterte Carboxylgruppe oder für eine abgewandelte Carboxylgruppe steht, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgrupppe verbunden sind.
    59. Verbindungen der allgemeinen Formel
    '"ι
    Cyr - Ph1.- 0 - X
    009850/2 163
    worin Cy1 für einen im Ring keine C=C Doppelbindungen enthaltenden Rest Cy steht, RiiR 2 und ^ die in AnsPrucn 58 angegebenen Bedeutungen haben und Ph, einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch einen oder mehrere niedere Alkyl- oder Alkoxyreste, Halogenatome oder Trifluormethylreste substituiert oder unsubstituiert ist.
    4O. Verbindungen der allgemeinen Formel
    - C - X
    worin Ph1 und X die in den Ansprüchen 38 und 39 angegebenen Be deutungen haben, Cy" einen Pyrrolidinyl- oder Piperidylrest, der am Stickstoffatom durch einen Niederalkyl-, Benzoyl- oder Niederalkanoylrest substituiert oder unsubstituiert ist, bedeutet und R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl- oder Cycloalkyl-alkylrest bedeutet.
    Verbindungen der Formel
    Pip· -Ph1-O- COOH
    worin Ph, die in Anspruch 59 angegebenen Bedeutungen hat, Pip' einen 4-Piperidylres't und Rj ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl- oder Alkenylrest bedeuten.
    42. Verbindungen der Formel
    - 0 - COOH , H
    worin Rn' die in Anspruch 4l angegebenen Bedeutungen hat. R_ 1 . .- - ρ ■
    für Wasserstoff oder einen Niederalkanoylrest steht und Php einen para-Phenylenrest bedeutet, der durch Methylgruppen, Methoxygruppen, Chloratome oder Trifluormethylgruppen substituiert oder unsubstituiert ist.
    Verbindungen der Formel
    worin X, Rj und Php die in den Ansprüchen 38, 41 und 42 angegebenen Bedeutungen haben und R7 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder vorzugsweise einen niederen Alkanoylrest oder eLti^n Benzoylrest; steht.
    44. Verbindungen der Formel
    Rl
    - Ph1 - C - X
    R2
    worin Ph., X, R, und R2 die in den Ansprüchen 58 und -59 angegebenen Bedeutungen haben und Cy, für einen 2-0xo-pyrrolidinyloder einen 2-Oxo-piperidylrest steht.
    45. Verbindungen der Formel
    Rl
    Pip" - Ph1 - .C- X
    Ra
    worin Ph,, X, R1 und R_ die in den Ansprüchen 38 und 39 angegebenen Bedeutungen haben und Pip" für einen 2-Oxy-5-pi-
    peridylrest steht.
    46. Verbindungen der Formel
    0 0 9 8 5 0/2163
    N-
    Ph2-G- COOH
    worin R und Ph3 die in den Ansprüchen 40 und 42 angegebenen Bedeutungen haben und Rg eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    47· " Verbindungen der Formel
    worin Rg eine Niederalkylgruppe bedeutet.
    48. α-[p-(l-Methyl-2-0x0-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäure.
    49. ot-(p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure.
    50. rt-[p-(4-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure.
    009850/2163
    51. α-[p-O-Piperidyl)-phenyl]-propionsäure.
    52. α-[ρ-(l-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäure. 5>. «-(p-C^-PiperidylJ-phenylJ-propionsäureäthylester.
    5^· a-[p-(l.-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure-
    äthylester,
    55· a-[p-(3-Pipei'idyl)-phenylJ-propionsäureäthylester.
    5β. α-[ρ-(l-Acetyl-3-piperidyl)-phenyl]-propionsäure-
    äthylester.
    57· α-[p-(l-Acetyl-2~piperidyl)-phenyl]-propionsäure-
    äthylester.
    58. a-[p-(l-Acetyl-2-piperidyl)-phenylI-propionsäure.
    59· α-[p-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester.
    6O. α-[p-(l-Methyl-2-oxo-6-piperidyl)-phenyl]-propionsäureäthylester.
    SO/M 6 3
    61. α-[ρ-(l-Methyl-2-ojco-6-piperidyl)-phenyl J-propionsäure.
    62. α-[ρ-(l-Methyl-2-oxo-5-piperidyl)-phenyl]-propionamldoxim.
    63. a-[p-(l-Aethyl-4-piperidyl)-phenyl]-propionsäure.
    64. a-[p-jl-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)-4-piperidyl]-phenylJ-propionsäure. ·
    65. α-[p-(l-Acetyl-l,2,5,6-tetrahydro-4-pyridyl)-phenylJ-propionsäure.
    66. a-[p-(l-Methyl-2-oxo-4-pyrrolidinyl)-phenylJ-propionsäure. ·
    67. a-[p-(l-Acetyl-5-pyrrolidinyl)-phenyl]-propionsäure.
    68. [p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-thioacetmorpholid.
    69. [p-(l-Acetyl-4-piperidyl)-phenyl]-essigsäure.
    70. [p-(l-Aoefcyl-4-piperidyl)-phenylJ-essigsäure-äthylester.
    71. [p-(4-Piperidyl)-phenyl]-essigsäure.
    72. [ρ-(4-Piperidyl)-phenyl]-essigsäure-äthylester.
    75. α-[ρ-[ l-(5,4i5-Trimethoxybenzoyl)-4-piperidyi]-phenylJ-propionsäure.
    Die in den Ansprüchen 38 bis 42 und 44 bis 56 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.
    75· Die in den Ansprüchen 57 bis 62 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden. ·
    76. Die in den Ansprüchen 43, 63-67 und 73 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.
    77· Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
    78. Die in den Ansprüchen 38 bis 42, 44-56 und beschriebenen Verbindungen in freier Form.
    79· Die in den Ansprüchen 57 bis 62 und 75 beschriebenen Verbindungen in freier Form.
    80. Die in den Ansprüchen 43, 63-73 und 76 beschriebenen Verbindungen in freier Form.
    0 09 850/2 163
    81. Die in den Ansprüchen 38 bis 42, 44-56 und 74 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.
    82. Die in den Ansprüchen 57 bis 62 und 75 beschriebenen Verbindungen in· Form ihrer Salze.
    8j. Die in den Ansprüchen 43, 63 bis 73 und 76 beschriej| benen Verbindungen in Form ihrer Salze.
    84. Die in den Ansprüchen 38 bis 42, 44-56 und 74 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
    85· Die in den Ansprüchen 57 bis 62 und 75 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.
    86. Die in den Ansprüchen 43, 63-73 und 76 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Säure- ' additionssalze.
    87. Die in den Ansprüchen 38 bis 42, 44-56 und 74 beschriebenen Verbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen.
    009850/2163
    88. Die in den Ansprüchen 56 bis 62 und 75 beschriebenen Verbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen,
    89. Die in den Ansprüchen 43, 63 bis 73 und 76 beschriebenen Verbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen,
    90. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 38 bis 42, 44 bis 56, 74,; 78, 84*und gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    91· Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 57 bis 62, 75, 79, 85 und 88 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial,
    92. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 43, 63 bis 73, 76, 80, 86 und 89 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial.
    009850/2163
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