DE2017470A1

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Publication number: DE2017470A1
Application number: DE19702017470
Authority: DE
Priority date: 1969-04-21
Filing date: 1970-04-11
Publication date: 1970-10-29
Also published as: NL7005682A; AT301551B; AT301550B; FR2042352A1; AT301548B; US3778511A; BE749194A; AU1406570A; GB1265648A

Description

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Case 6732/1+2

Deutschland

α- (1,2,3, ²J -Tetrahydro-6-chinolyl) -carbonsäureη . und Derivate davon

Gegenstand der Erfindung sind neue in mindestens einer der Stellungen 1-5.» 7,8 und α substituierte (1,2,3, •4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren, in denen gegebenenfalls vorhandene Substituenten in a-und/oder 1-Stellung niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenv/asser-" Stoffreste sind, deren Ester und Derivate, in denen zwei Heteroatome,wovon mindestens eines ein Stickstoffatom i mit dem C-Atom der

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abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, und Verfahren zu. ihrer Herstellung. ' ·

Die niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein. Gesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, d.h. niedere Alkylreste sind vor allem Reste mit nicht mehr als 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Aethylj n-Propyl-oder Isopropylreste oder gerade oder verzweigte/ in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Penty1- oder Hexylreste. -

Ungesättigte niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste als Substituenten des'a-C-Atoms sind vorzugsweise Reste, die mit dem genannten α-ständigen C-Atom durch eine Doppelbindung verknüpft sind, wie Alkylidenreste, z.B. Methylen-, Aethyliden-, Propyliden-oder Butylidenreste. Die niederen cycloaliphatischen Kohlenv/asserstoffreste können ungesättigt sein, sind aber vorzugsweise gesättigt.. Als gesättigte Reste dieser Art sind insbesondere niedere Cycloalkylreste, z.B. Reste mit j5-7 Ringgliedern, wie Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-und Cycloheptylreste zu nennen.

In den neuen Verbindungen kann das Stickstoffatom des heterocyclischen Ringes unsubstituiert sein, es ist aber vorzugsweise substituiert, vor allem durch niedere Alkylreste, wie die genannten, oder niedere Alkenylreste, wie Allyl- oder Methallylreste.

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Das zur Carboxylgruppe α-ständige C-Atom kann unsubstitüiert sein, ist aber vorzugsweise wie oben angegeben substituiert. · '. '

Die Methylengruppen des heterocyclischen Ringes könen noch weiter substituiert sein, insbesondere durch Älkylgruppen, wie die oben angeführten.

Der carbocyclische Ring kann noch weitere Subsfcituentcn tragen, vor allem Alkylgruppen, wie die angegebenen, Haloccnalome, z.B. Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatome, Trifluorir.othylgruppen, Cyano-, Nitro-, Amino-, Acylaminogruppen, insbesondere Kiederalkanoylamino-, wie Acetylamino, oder Den-Koylapircirruppen, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen, insbesondere die genannten Alkylgruppen enthaltende Alkoxygruppen, Sulfa- :nyl, freie Mercapto-, Alkylmercapto-, Alkylsulfonyl-oder Alkylculi'inylcjruppen. In den letztgenannten Substituenten ist unter Alkyl insbesondere Niederalkyl, wie einer der oben angogi3":"-:n:n Niederalkylreste ;r,u verstehen.

Erfindungsgemässe Ester sind insbesondere Ester, deren alkoholische Komponente sich von Kohlenwasserstoffresten aliphatischen Charakters ableitet, z.B. von den oben genannten oder von Aralkylresten, vor allem Arylniederalkylresten, viie iv.er.ylniocieralkylresten, z.B. Benzylresten.

Carbonsäurederivate, in denen, zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, sind beispielsweise Amide und Hydroxamsäuren.

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Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, vor allem eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigen sie beispielsweise bei der Ad-juvans-arthritis der Ratte bei oraler Gabe in einer Dosis von 50-100 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung. Ferner zeigen sie im Writhingtest (Benzochinon) an der Maus bei oraler Gabe von JOO mg/kg eine deutliche antinoelceptive Wirkung. Die Verbindungen können daher als Antiphloglstica Verwendung finden, sie sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, Insbeson-^ dere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.

Besonders hervorzuheben sind (1,2,3,^-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsauren, die am' Stickstoffatom und/oder in α-Stellung wie oben angegeben substituiert sind und am carbocyclischen Ring durch Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppen,Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sein können, insbesondere jene Verbindungen, die im carbocyclischen Ring nur"einen der genannten Substituenten tragen oder aber dort unsubstitulert sind.

Wertvoll -sind vor allern am Stickstoffatom und/oder in α-Stellung .wie oben angegeben' und vorzugsweise durch Niederalkylgruppen substituierte (1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsauren, die am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder insbesondere keinen weiteren Substituenten tragen.

Von besonderer Bedeutung sind hierbei jene (1,2,3,

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^-Tetrahydro-o-chinolyl)- essigsauren,, die am Stickstpff-"atom durch eine Methyl-oder Aethylgruppe und/oder in α-Stellung durch eine Methyl-oder Methylengruppe substituiert sind und ' am carbocyclischen Ring, vorzugsweise in 8-Stellung, eine Methoxygruppe, ein Cnloratom oder eine Trifjuoromethylgruppe oder insbesondere keinen weiteren Substltuenten tragen.

Speziell zu erwähnen ist die a-d-Methyl-S-ehlor-l, 2,5,4-tetrahydro-6-chxnolyl·)-essigsäurev die (l-Methyl-1,2, 3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure, die a-(l-Methyl-8-chlor-1,2,3,^-tetrahydro-ö-chinolyl)-propionsäure und vor allem die α-(r-Methyl-1,2,3,^-tetrahydro-e-chinolyl)-propionsäure der Formel

• GH—GOGH

die zum Beispiel im Adjuvans-arthritistest an der Ratte bei oraler Gabe von 30-100 mg/kg eine ausgeprägte antiinflammatorisehe Wirkung zeigt.

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Baq

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten Methoden erhalten. .

So kann man z.B. so vorgehen, dass man in einem entsprechend substituierten
3,4-Tetrahydro-6-ehinoly])--methan, das am Methankohlenstoff a torn einen in eine freie, veresterte oder andersartig abgewandelte Carboxylgruppe, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind., überführbaren Rest X aufweist, X in die genannten Gruppen überführt.

₍ist bei spiel sv/ei se y . Ein derartiger Rest .XVeTn durch Hydrolyse, Alkoholyse

oder Arninolyse in die genannten Gruppen überführbarer Rest, z.B, eine anders als oben angegeben abgewandelte Carboxylgruppe, wie z.B. die Cyanogruppe oder eine stickstofffreie abgewandelte Carboxylgruppe mit Ausnahme der Estergruppe, insbesondere eine Gruppe der Formel— C^_nf worin R^! eine veresterte Hydroxygruppe oder eine Mercaptogruppe, z.B. eine freie oder verätherte Mercaptogruppe bedeutet. Der Rest X wird durch Hydrolyse, Alkoholyse oder. Aminolyse in die oben genannten Gruppen überführt.

Verätherte Mercaptogruppen sind insbesondere mit aliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffresten, insbesondere Alkylresten, z.B. den oben genannten, oder Aralkylresten, vorzugsweise Phenylniederalkylresten, wie Benzylresten, verätherte Mercaptogruppen. Veresterte Hydroxylgruppen sind mit anorganischen oder organischen, vorzugsweise starken

Säuren veresterte Hydroxylgruppen. Anorganische

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Säuren sind insbesondere Mineralsäuren, wie Halogenwasser-, stoffsäuren, z.B. Salzsäure, oder Kohlensäure, vorzugsweise in Form ihrer Halbester, wie des Kohlensäuremonoäthylesters, als organische,- Säuren seien beispielsweise Alkanearbonsäuren, insbesondere Nieäeralkancarbonsäuren, z.B. Essigsäure, und ■ .aromatische Carbonsäuren, z.B. Benzoesäuren genannt»

Die Hydrolyse der hydrolysierbaren Gruppen, also z.B. einer Cyanogruppe oder eines Säurehalögenid-oder-anhydridrestes (wie z.B.. auch -eines Ketenrestes) oder einer TrihalOtrca-nethylgruppe, z.B. der Trichlorrnethylgruppe, wird üblicher 'Weise durchgeführt, z.B. mit alkalischen Mitteln, z.B. verdünnten'-'wässrigen Alkalien, z.B. Natriumhydroxyd, oder insbesondere mit sauren Mitteln, z.B. verdünnten Mineralsäuren, wie Schwefel- oder Salzsäure,vorzugsweise bei erhöhter Temperatur.

Die Hydrolyse der Cyanogruppe kann, falls■■ erwünscht,.-■■ nur bis"zur Bildung der Carbamoylgruppe geführt werden. Die Hydrolyse wird in diesem Fall cwe.okmässig z.B. mit 9ßi^iger "Schwefelsäure, oder schwach alkalischem, z.B. natronalkalischem '.vassergtoffperoxyd durchführt.

Die Alkoholyse der alkoholysierbären Gruppen erfolgt in üblicher V/eise, z.B. durch Umsetzung mit dem betreffenden Alkohol,. nv;eck;nässig ^in."Anwesenheit von alkalischen Mitteln, v;ie einem Alkalisalz, z.B. einem Natriumsalz des Alkohols, oder vorzugsweisevon sauren Mitteln, z.B. Salz-oder Sehwefeisäure, vor teilhaft in Gegenwart von AmrncniumchlOrid.

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Die Aminolyse der aminolysierbaren Gruppen erfolgt in üblicher Weise, z.B. durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel H-Y-, worin Y eine freie oder substituierte Ami nogruppe, z.B. je nach gewünschten Endprodukt eine Aminogruppe oder Hydroxyaminogruppe,bedeutet. So kann man z.B. ein Säureanhydrid oder ein Säurehalogenid mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von basischen, organischen oder anorganischen Kondensationsmitteln, wie Alkalicarbonaten, z.B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, oder tertiären Aminen, wie Pyridin*

X kann aber.auch ein geeignetes Metallatom der I A Gruppe des periodischen Systems, z.B. Lithium oder Natrium, oder die Gruppe der Formel -Mg-HaI sein, worin Hai ein Halogenatom, wie Chlor , Brom oder Jod,bedeutet. Eine solche Gruppe X kann beispielsweise durch Umsetzen mit einem geeigneten, metallfreien Derivat der Kohlensäure in eine freie oder wie angegeben abgewandelte Carboxylgruppe umgewandelt werden. Als derartige Derivate seien insbesondere Kohlendioxyd, aber auch Ester oder Halbestex der Kohlensäure, insbesondere Niederalkylester z.B. Diäthylcarbonat,oder Kphlensäurehalogenidester, d.h. Halogenameisensäureester, wie Chlorameisensäureniederalkylester, insbesondere Chlorameisensäureäthylester genannt. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Aether, z.B. Dläthyl- oder Dibutyläther oder Tetrahydrofuran.

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;;»;&■**" ^v-^li;^J\ ■ \ _@AD ORIGINAL

Der Rest X kann auch ein durch Oxydation in die genannten Gruppen überführbarer Rest sein, z.B. eine Hydroxymethylgruppe oder eine Acylgruppe, wie eine Carboxycarbonylgruppe, oder eine Gruppe der Formel R"-CO-., worin R" Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest aliphatischen Charakters., z.B. einen der genannten, bedeutet;insbesondere eine · Formylgruppe. Die Gruppe der Formel R"-CO- kann in α-Stellung zur Carbonylgruppe auch eine Hydroxy .-oder Oxo gruppe aufweisen. Die UeberfUhrung erfolgt in üblicher Weise, zur Bildung 'einer freien Carboxylgruppe vorzugsweise durch direkte Oxydation, z.B. mit Oxydationsmitteln. Zur Oxydation der Formylgruppe verwendet man beispielsweise Chromsäure, Kaliumpermanganat, Salpetersäure, Silberoxyd in Alkali, Peroxyverbindungen, z.B. Wasserstoff peroxyd oder Persäuren,wie Peressigsäure. Zur Oxydation der Hydroxymethylverbindungen kommen z.B. Kaliumpermanganat, Chromsäure oder Salpetersäure in Betracht. Zur Oxydation von 1,2-Diketoverbindungen wählt man z.B. alkalisches Wasserstoffperoxyd. Die Oxydationen können zweckmässig in Anwesenheit von Lösungs-oder Verdünnungsmittel, z.B.'Wasser oder Eisessig durchgeführt werden. ...

Die Oxydation von Resten der Formel R"-CO- kann auch im Wege einer Beckmann'sehen oder Schmidt'sehen Umlagerung erreicht werden, wobei durch eine intramolekulare Disproportionierung die Carbonylgruppe zu.einer Carbamoylgruppe d.h. einer durch ein Aminostickstoffatom substituierten Carboxylgruppe oxydiert wird. Nach Beckmann bildet man das Ketoxim.vorzugsweise durch

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Umsetzung mit Hydroxylamin, und lagert das Oxim in üblicher Weise, z.B, mit sauren Mitteln, wie Schwefelsäure, oder Phosphorpentachlorid um. Nach Schmidt setzt man mit Stickstoffwasserstoffsäure um, zweckmässig in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, und einer starken Säure, vorzugsweise Schwefelsäure.

Steht -Χ für eine gegebenenfalls veresterte Carboxycarbony!gruppe, so kann die Ueberführung in eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe auch ohne Oxydationsmittel, durch Decarbonylieren'durchgeführt werden. Das Decarbonylieren erfolgt in üblicher Weise, z.B.. durch Erhitzen, gegebenenfalls in Anwesenheit von Schwefelsäure, oder katalytischen Mitteln, z.B. Glaspulver oder Kupfer. .

X kann aber auch für eine Hydroxylgruppe stehen, die z.B. durch Carbonylieren in eine Carboxylgruppe übergeführt werden kann. Die Carbonylierung erfolgt in üblicher Weise, z.B. mit Kohlenmonoxyd, vorzugsweise unter Druck, gegebenenfalls in Anwesenheit von Katalysatoren, insbesondere sauren Katalysatoren, z.B. Mineral säuren, wi'e Phosphor säuren, oder vorzugsweise mit Ameisensäure in konzentrierter Schwefelsäure, wobei Kohlenmonoxyd in situ entsteht.

Erfindungsgemässe Verbindungen, die am a-C-Atom substituiert sind, kann man auch erhalten,, indem man entsprechende a-Halogenverbindungen, insbesondere α-Chlor-oder a-Bromverbindungen mit geeigneten aliphatischen oder cycloaliphatischen metallorganischen Verbindungen/ z.B. alkalimetallorganischen Ver-

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biiviun.-ion, wie Lithiummethyl, umsetzt.Die Umsetzung erfolgt in üblicher '.·: >iö·;, vorteilhaft in einem inerten Lösungsmittel, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen die am a-C-Atom ein Wassorstoffatom tragen, besteht darin, dass man in einer entsprechend substituierten (1,2, 3,*; -?3*c^>.¹ahy3ro-6-chinolyl)-essi-£Säure 'oder einem ihrer oben genannten Derivate, worin das a-C-Atom einen gegen Wasserstoff austauschbaren Rest Z^f trägt, diesen Rest Z¹ gegen Wasserstoff austauscht.

Reste Z^T sind beispielsweise Oxogruppen oder freie oder veresterte Hydroxylgruppen, insbesondere Halogenatome, v;ie Chlor-, Prom- und Jodatome, oder verätherte Mercaptogruppen' oder disubstituierte Aminogruppen.. Der Austausch gegen Wasserstoff kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere durch Reduktion. Der Austausch von Halogenen wird z.B. durch nascierenden Wasserstoff erreicht, beispielsweise mit Metallen und CH-ha]£Lgen Lösungsmitteln, z.B. Säuren, wie mit Zink, insbesondere als Zinkstaub,und Salzsäure oder/und Essigsäure, oder Wasser, Aethanol, Kalilauge oder Natriumamalgam, vorzugsweise in saurer Lösung, oder mit katalytisch erregtem Wasserstoff, s.B. in Gegenwart von Nickel- oder Edelmetallkatalysatoren, wie Raney-Nickel, oder Fiatin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, vorteilhaft in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B. Aethanol oder Dioxan. Der Austausch einer freien Hydroxylgruppe erfolgt beispielsweise mit Metallsalzen, wie Zinn-(ll)-salzen, insbesondere Zinn (Il)-chlorid

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in Salzsäure, oder mit Zink/Chlorwasserstoff, vorzugsweise in Aethanol.. Der Austausch einer Oxogruppe kann z.B. mit : Jodwasserstoffsäure und rotem Phosphor, durch Umsetzung mit Hydrazin und Zersetzung des Hydrazons, z.B. in eimern hochsiedenden Lösungsmittel, wie Aethylenglykol, mit naszierendem Wasserstoff, insbesondere mit Zink und Salzsäure, oder durch katalytische Reduktion eines Thioketals, z.B. wie oben angegeben, insbesondere mit Raney-Nickel, erfolgen. .■ · ■ Zum Austausch einer verätherten Mercaptogruppe, wie einer Methylmercaptogruppe reduziert man z.B. unter milden Bedingungen,, wie mit Raney-Nickel. DisubstitulBrte Aminogruppen, z.B. Diniederalkylaminogruppen, wie Dimethylaminogruppen, können insbesondere durch Reduktion mit einem Alkalimetall, wie Natrium, in flüssigem Ammoniak, gegen Wasserstoff ausgetauscht werden. .-.

Ein gegen Wasserstoff austauschbarer Rest Z' kann aber auch ein thermisch oder solvolytisch,z.B. hydrolytisch abspaltbarer Rest Z sein. Die Ueberführung; in die erfindungsgemässen Verbindungen erfolgt durch Abspaltung des Restes Z. ,

Ein solcher Rest Z ist beispielsweise eine freie Carboxylgruppe,

die in üblicher-Weise, z.B. durch Decarboxylieren, insbesondere durch Erhitzen, gegebenenfalls ill Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, abgespalten werden kann. Z kann

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aber auch eine Acylgruppe*, insbesondere eine Niederalkanoyl-^ ' gruppe,wie die Acetylgruppe sein. Die Abspaltung einer solchen Gruppe kann in üblicher Weise, wie für die Säurespaltung von 3-Ketoestern bekannt, erfolgen. Insbesondere-durch Einwirkung starker Basen, wie z.B. Alkalihydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, oder Alkalialkoholat, z.B. Natriumäthylat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur und'in einem inerten Lösungsmittel,

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen/wie angegeben substituierten (1,2,3,M-Tetrahydro-6-chinölyl)-essigsauren und Derivate der· genannten Art, die am ä-C-Atom. ' einen ungesättigten Rest tragen, besteht darin, dass man in entsprechenden Verbindungen, die am a-G-Atom oder am das a-C-Atom substituierenden Rest einen unter Ausbildung einer Doppelblndung abspaltbaren -Rest Z" tragen, diesen Rest Z" abspaltet. Der Rest Z" wird hierbei vor allem als Z"-Z abgespaltenywobei Z" und Z, von benachbarten C-Atom stammen und Z₁ vorzugsweise für Wasserstoff steht. Z" bedeutet insbesonder.e eone.freie^verätherte oder- veresterte Hydroxylgruppe. Veresterte Hydroxylgruppen sind vorzugsweise mit Halogenwasserstoff säuren, insbesOndere Chlor₇ oder Bromwasserstoff- : säure, oder mit organischen Sulfonsäuren, :vor-zugsweise Arylsulfonsäuren, wie Toluolsulfonsäuren veresterte.Hydroxylgruppen» Verätherte Hydroxylgruppen sind vor allem mit niederen Alkanolen z.B. Methanol verätherte Hydroxylgruppen. ■

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Die Abspaltung einer freien oder verätnerten Hydroxylgruppe kann in üblicher Weise erfolgen, vorteilhaft in Gegenwart von wasser- oder alköholbindenden Mitteln, insbesondere sauren Mitteln, wie Schwefelsäure oder Zinkchlorid, oder Tonerde, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Die Abspaltung einer veresterteh Hydroxylgruppe kann ebenfalls in üblicher Weise vorgenommen werden, insbesondere in Anwesenheit von säurebindenden,. dJi. basischen. Mitteln,wie anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kalitunhydroxyd,oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Basen, wie z.B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.

Z" kann auch ein thermisch abspaltbarer Rest sein, wie eine quaternisierte Ammoniumgruppe, z.B. die Trimethylammoniumgruppe, eine Alkylsulfonyl-, ternare Sulfonium- oder Dialkylaminoxydgruppe oder eine Mercaptothi.ocarbonyloxygruppe. Die Abspaltung kann durch Erhitzen,, gegebenenfalls in einem hochsiedenden Lösungsmittel, z.B. Di- oder Trlätnylenglykoldimethyläther, und vorzugsweise unter vermindertem Druck durchgeführt werden. ·■ ■ . .

Z₁ kann aber auch die gleiche Bedeutung wie Z" haben, wobei beide Reste vorzugsweise Halogenatomen z.B. Chlor oder Brom bedeuten. Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise, vor allem durch metallische Reduktion* z*B. mit Zink und einer Säure, wie Essigsäure,· oder Zink und Wasser, oder einem Alkohol,

wie Aethanol.

Z" kann aber auch für eine Oxogruppe stehen, die in üblicher V/eise, z.B. durch Reaktion mit einem Ylid nach Wittig unter Austausch gegen eine Alkylidengruppe, wie eine· Methylen-oder Aethylidengruppe, abgespalten v/erden kann. Die Reaktion wird in üblicher Weise durchgeführt, insbesondere mit einem Triphenylphosphorylid, zweckmässig in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels, z.B. eines Aethers, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran.

Ein anderes Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin, dass man ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes 6-X'-1,2,3,^-Tetrahydro-chinolin mit einer aliphatischen a-X^?l- Carbonsäure, oder einem der oben definierten Derivate davon umsetzt, wobei entweder X" eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und X' ein Alkalimetall, 2.B". Lithium oder Natrium, eine I-iotallgruppierung, wie eine Gruppe der Formel -MgHaI, in der Hai' z.B. Chlor, Brom oder Jod ist, oder Wasserstoff bedeutet, oder X' eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und X" ein Allcalimetallatom oder eine Metallgruppierung, insbesondere die vorstenend genannten, bedeutet.

Reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppen sind beispielsweise die oben angeführten, vor allem Halogenatome,, inabesondere die vorstehend genannten.Die Umsetzung wird in üblicher

Weise durchgeführt. Sind metallorganische Verbindungen betei-

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,, so; fuhrt man die Reaktion vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel* insbesondere einem wasserfreien Aether, z.B. Diäthyläther* M oder Diox.an,.

gegebenenfalls IiI= Anwesenheit von katalytischen Mengen von Jbd>, durch. Steht 2£' für ein Wässerstoff atom, arbeitet man zweekmässig: uniier Priedel-Craf-ts-Bedingungen,: z.B.. in Anwesen heit^ von Eewi;s.-säuren_Λ? wie AluminiumeMorid,, Zinkohlorid,_f

Börtriifluoridij.adier anorganischen Säuren,= , wie- Phosphor-

säuren; oder wasserfreier FQmssäure,, gegebenenfaiis itt einem· inerten; Iiosungsmit^el;^ zvB:.. Schwefelkohlenstoff^ xaw- oder. Hitrotienzo:!:,!: uhd^oder bei erhöhter

weiiteres: Verfahren zur Herstellung der

en; "ferbiiidiuMgen/besteht. d^arin,? dass man entspreehend-sub— s^itüHier.te; l;,_;;2^,3,iϊ:'-^fIe'trahyd^ö-'β-aeetyB-chinΌl·ine un^ter Wechsel dei? Oxydat ions stuf en der e-Atome der Äcetylgruppe zu substituierten (i,2,3,A-Tetrahydro-6-chino;lyl) -essig;- säuuea ©der ent spreche ndieni derivaten davon umlagert.

Die Umlagerung erfolgt in üblicher Weise. Ist-

t- - ^: ■■"--

das Methyl-C-Atom der Acetylgruppe z.B. durch eine Diazo-

^des Diazoketons/. gruppe substituiert, so kann man die UmlagerungVnach Arndt und Eistert z.B." durch Erwärmen mit kolloidal verteiltem Silber durchführen. Je nachdem, ob man V/asser oder einen Alkohol als· !Lösungsmittel bezw. ßipersionsmittel verwendet,, erhält, man dciie: fredle- Säure- oder einen Ester als

«AD ORJGINAL

Ist das Methyl-C-Atom der Acetylgrüppe durch ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, substituiert, kann man nach Faworskiz.B. durch Erhitzen mit Alkalien,z.B. wässrigen oder alkoholischen Alkalien, wie Natron-oder Kalilauge oder einem Natriumalkohölat,. umlagern, wobei man je nach Lösungsmittel die freie Säure oder einen Ester erhält.

Ist die Acetylgrüppe nicht substituiert, so kann man z.B. nach Willgerodt-Kindler durch Umsetzen mit Ämmoni- :

ak oder einem primären oder sekundären Amin, z.B. Morpholin, in Anwesenheit von Schwefel öder Polysülfiden, zweckmässig ";" unter Zusatz einer Säure, z.B. einer Arylsulfonsäuren wie einer Toluolsulfonsäure, umlagern. Allenfalls primär gebildete:; Thioainiae können hierbei gleichzeitig oder nachträglich zu. Amiden oder Carbonsäuren hydrolysiert werden, z.B. wie oben angegeben.

Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen besteht darin., dass, man eine im Pyridinring gegebenenfalls partiell hydrierte, entsprechend substituierte

. ent s.pre chend ) -.--'

6-Chinolylessigsäure oder e.ineYsubstituierte (ly2,-3i4-Te-t.rahydro-6-chinolyl)-ressigsäure,die ^ heterocyclischen Ring" gegen Wasserstoff austauschbare Reste wie Halogenatomen z.B. Chlor-oder Bromatome.,,odei Oxogruppen, trägt, öder deren De-/ rivate der oben genannten Art₃reduziert. Die Reduktion wird wie üblich vorgenommen, z. B. mit katalytisch ■ ; erregtem Wasserstoff, vorzugsweise·in Gegenwart von Raney- ,

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Nickel oder Edelrnetallkatalysatoren, wie Platin oder Palladium, gegebenenfalls in Form ihrer Oxyde, zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, z.B. einem Alkanol, oder DIoxan, gegebenenfalls unter Druck. Es ist aber auch möglich, die

Hydrierung mit naszierendem Wasserstoff, z.B. mit einem Metall und einer Mineralsäure, wie-Zinn oder Zink und-GaIzsäure, oder mit Natrium in Aethanol durchzuführen. 3,²f-Dihydroverbindungen können auch durch Hydridionenüberträger, wie Dileichtmetallhydride, z.B. Natriumborhydrid, oder Ameisensäure reduziert werden. Ist die gegen Wasserstoff austauschbare Gruppe eine- Oxogruppe, so kann man vorteilhaft z.B. die oben zur Reduktion der a-Ketogruppe angegebenen Reaktionen verwenden, oder wenn die Oxogruppe neben dem Stickstoffatom liegt, mit Dileichtmetallhydriden,z.B. Lithiumaluminiumhydrid, reduzieren. Es empfiehlt sich, die Bedingungen so zu wählen, dass andere Gruppen im Molekül, z.B. Estergruppen, nicht angegriffen werden. ■- ; .

Man kann die neuen Verbindungen aber- auch so

erhalten, dass man von entsprechend, substituierten Phenylessigsäuren,die in para-Stellung einen zum Ringschluss geeigneten Rest tragen, oder ensprechenden Derivaten davon ausgehend den Tetrahydropyriüinring'aufbaut. So kann man beispielsweise eine entsprechende p-Amlnophenylessigsäure, wie eine p-(Yb-Propylamino)~ phenylessigsäure intramolekular kondensieren, wobei Yb eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist, insbesondere ein Halo-

SADORlGiNAL

genatom,. wie ein Chlor-oder Bromätom. Die Kondensation wird in üblicher Weise durchgeführt, vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren, z.B. Lewissäuren, wie Aluminiumchlorid oder Zinkchlorid, oder Fluorwasserstoff, und/oder inerten Lösungsmitteln,, wie Hexan, Schwefelkohlenstoff oder Nitrobenzol. Man kann den^- Ringschluss aber auch so durchführen, dass man eine entsprechend substit ui sr te jMYc-AlkylJ-Jl-Yd-phenylessigsäureverbindung intramolekular ■ ".kondensiert, wobei entweder Ye eine Aminogruppe und Yd eine reaktionsfähig, veresterte Hydroxylgruppe oder Yc eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und- Yd eine . Aminogruppe bedeutet.. Eine reaktionsfähig: veresterte Hydroxylgruppe ist z.B. eine der oben, genannten,- insbesondere.-ein Halojonatom,. wie ein Chlor-oder Eromatom. Die Kondensation wird in üblicher" Weise, durchgeführt-, vorzugsweise in Anwesenheit von basischen, anorganischem oder organischen Kondensationsmitteln,;. wie Alkalicarbonaten oder-hydroxyden, wie Natriiunhydroxyd oder Kaliumcarbonat,, oder Pyridin, Chinolin oder Triäthylamin.

Verbindungen., die am Stickstoff keinen Substi-' tuenten tragen, kann man auch so erhalten, dass man in entsprechend substituierten

(1 -Ya-1,2,3,Jl-Tetrahydro-ö-chinolyl)-essigsauren oder deren Derivaten der genannten Art, worin Ya einen abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Ya abspaltet.

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Ein abspaltbarer Rest Ya ist beispielsweise ein durch Hydrogenolyse abspaltbarer Rest Y¹, der in üblicher V/eise hydrogenolytisch abgespalten werden kann. Y' ist vor allem ein a-Aralkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein a-Aralkox-ycarbonylrest,wie ein Carbobenzoxyrest, der beispielsweise durch Reduktion mit katalytisch erregtem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart eines.Hydrierungskatalysators, wie eines Pälladium-oder Platinkatalysators, abgespalten v/erden-kann. Y¹ kann aber auch ein 2,2-,2-Trihalogen-äthoxycarbonylrest, wie der 2,2,2-Trichloräthoxyearbonylrest, sein, der durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie er z.B. durch Einwirkung von Metallen bzw. Metallegierungen auf wasserstoffabgebende Mittel, wie Carbonsäuren, Alkohole oder Wasser, erhältlich ist. Vor allem: verwendet man Zink oder Zinklegierungen in Essigsäure. Fer.r

ner kommen auch ehrom-ll-verbindungen, wie Chrom-I1-Chlorid.; . oder Chrom-II-acetat,, in Betracht* Y' kann auch eine Arylsulf ο nyl gruppe ,/wie* diie Toluolsulfonylgrup|>e seln^ die in üblicher Weise,, diureht Redukfeiojn; mit. nascierendiemi Wasserstaff,_r

z.B.,d;urch ein Älkalimeta;ll^ wie Lithium oder Natrium.» ti* flüssigem Ammonials,, abgespalten: werden kann· -."

Ya- kann, aber auch für einen durch Hydrolyse abspaltbare:n Rest Y" stehen* der in üblicher Weise hydralytisch abgespalten, werden kann·. Y" kann beispielsweise ei- ·

nen Acylrest, z.B. einen Alkanoylrest, vor allem einen nie ^deren Alkanoylrest^ wie den" Acetylrest.,. einen Benzoylrest, ■ Phenylalkanoylrest, Carbalkoxyrest, z.B. den tert. Butyloxycarbonyl-, Carbäthoxy-oder Carbomethoxyrest, oder einen : / Aralkoxyearbonylrest, z.B. einen Carbobenzoxyrestj bedeuten.

Die hydrolytische Abspaltung von Y" erfolgt z.B. mit hydrolysierenden Mitteln, beispielsweise in Gegenwart von sauren Mitteln, wie z.B. verdünnten Mineralsäur en'/ wie Schwefelsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, oder vorzugsweise in Gegenwart von basischen Mitteln, z.B. Alkalihydro-. xyden, wie Natriumhydroxyd. . ' ^:

Neue Verbindungen, die _ nur in tx-Ste-llung subs ti tu- -iert sind, können auch erhalten werden, indem man in die unsubstituierte (l,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genanrit-en Art, in α-Stellung einen aIiphatiüchen oder cycloaliphatischen Kohlenwasse.rstoffrest einfilhrt. Beispielsweise kann man eine entsprechende Verbindung, vor allem · einen Ester oder ein Amid, in.das α-Metallsalz überführen, A

z.B. durch Umsetzen mit starken Basen, wie Alkalimetällami- -den,-hydriden oder-kohlenwasserstoffverbindungen, wie Natri- · "v umamid,-hydrid oder Phenyl-oder Butyllithiuiri, und dann 'die- '^: : ses, vorzugsweise ohne Isolierung, mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols,' z.B. eines niederen Al- . ^ kanols umsetzen. Reaktionsfähige Ester sind insbesondere sol-

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ehe mit starken anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise mit Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder mit Arylsurfonsäuren, wie Benzol-, ρ-Brombenzol-oder p-Toluolsulfonsäure. Neue Verbindungen, die nur am Stickstoffatom substituiert sindj können auch erhalten werden, indem man in die ■ unsubstituierte (l,2,3j^-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, in 1-Stellung einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest, insbesondere einen Alkylrest, einführt. Die Einführung erifolgt in üblicher Weise, insbesondere durch Umsetzung mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols,z.B. einem der oben genannten Ester, vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden, z.B. basischen Mittels, wie einem der angegebenen, z.B. Pottasche. Die Einführung des Substituenten am Stickstoffatom kann aber auch durch Umsetzung, mit einer entsprechenden Oxoverbindung und gleichzeitige oder anschliessende Reduktion erfolgen. Die Reduktion kann katalytisch, z.B. wie oben beschrieben, oder mit Hydridionenüberträgern, vor allem Ameisensäure, durchgeführt werden.

Neue Verbindungen , die nur ira Benzolring substituiert sind, können auch erhalten werden, indem man in die unsubstituierte (1,2,3,4-Tetrahydro-6-ehinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate, der genannten Art/ Substituenten, z.B. Nitrogruppen, Halogenatome oder Sulfamyigruppen^im Benzol-

8AD

ring direkt einführt. Die Einführung erfolgt in üblicher Weise, für die Nitrogruppe z.B. durch Nitrierung. Die Nitrierung wird in an sich bekannter Weise druchgeführt, beispielsweise durch Behandeln mit einer Mischung von konzentrierter Schwefelsäure und konzentrierter Salpetersäure oder mit dem gemischten Anhydrid von Salpetersäure und einer Carbonsäure, z.B. einer niederen Alkanearbonsäure, wie Essigsäure. Halogenatome werden z.B. direkt eingeführt, wie durch Umsetzung mit elementaren) Halogen oder Halogen abgebenden Mitteln, zweckmässig λ in Gegenwart von Katalysatoren, z..B. Eisenchlorid. Die Einführung der Sul£a:ny!gruppe erfolgt z.B. durch Reaktion mit Sulfurylchlorid und anschliessende Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen.

In erhaltenen Verbindungen kann man im Rahmen der Endstoffe Substituenten einführen, abwandeln oder abspalten.

So kann man beispielsweise in erhaltenen Verbindungen freie Carboxylgruppen, veresterte Carboxylgrup- ti pen und stickstoffhaltige abgewandelte Carboxylgruppen der genannten Art ineinander umwandeln.

Veresterte Carboxylgruppen,amidierte Carboxylgruppen,, d.h. Carbarnylgruppen und Hydroxyaminocarbonylgruppen können in üblicher Weise, z.B. durch Hydrolyse,, vorzugsweise in Gegenwart von starken Basen oder Mineral-

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-säuren, z.B. den oben .genannten, in freie Carboxylgruppen übergeführt werden. Wenn erwünscht, kann man bei der Hydrolyse von .Carbamylgruppen Oxydationsmittel, wie salpetrige Säure, zusetzen. _ . " -

Freie oder veresterte Carboxylgruppen lassen sich auch in üblicher Weise in Hydroxyaminocarbonyl-oder. Carbamylgruppen überführen, z.B. durch Umsetzen mit Hydroxylamin, Ammoniak' oder am Stickstoffatom mindestens ein Wasserstoffatom aufweisenden Aminen und gegebenenfalls Dehydratisierung des intermediär entstandenen Hydroxylarr.monium-oder Ammoniumsalzes.

Freie Carboxylgruppen lassen sich in üblicher Weise verestern, beispielsweise durch Umsetzen mit einem

entsprechenden Alkohol, vorteilhaft in Gegenwart einer Säure, wie einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäüre öder durch Umsetzen mit einer entsprechenden Diazoverbindung, z.B. einem Diazoalkan. .

Freie .Carboxylgruppen können z,B» auch in üblicher Weise in-Säurehalogenid-oder-anhydridgruppierungen übergeführt werden,· z.B* durch Umsetzen mit Halogeniden des Phosphors oder Schwefels, wie_Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid odor Phosphortribrom.4d, oder mit Säurehalogeniden, wie Chlorameisensäureestern. Die Säureanhydrid-oder-halogenidgruppen können dann in üblicher

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Weise, durch Umsetzen mit entsprechenden'Alkoholen, wenn erwünscht in Gegenwart von säureb'indenden Mitteln, wie organischen oder anorganischen Basen, z.B. den genannten, mit Hydroxylamin oder mit Ammoniak in veresterte Carboxylgruppen, Hydroxyaminocarbonylgruppen oder Carbamylgruppen übergeführt v/erden. ■ -

Ferner kann man in erhaltene Verbindungen, die in α-Stellung mindestens ein Wasserstoffatom tragen, in

dieser Stellung einen aliphatischen oder cycloaliphatischen (|

Köhlenwasserstoffrest einführen. Die Einführung erfolgt wie oben beschrieben. ~

In erhaltenen Verbindungen, die in α-Stellung oder in Stellung 1 durch einen ungesättigten Rest substituiert sind, kann man diesen Rest hydrieren. Die Hydrierung erfolgt .in üblicher Weise, vor allem mit katalytisch erregtem Viasserstoff, z.B. wie oben angegeben, oder mit nascierendem Wasserstoff, z.B. mit Natrium und Alkohol. . . '

In erhaltenen Verbindungen, die in 1-Stellung nicht substituiert sind, kann man dort einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoff., insbesondere einen Alkylrest einführen. Die Einführung erfolgt.z.B. wie oben angegeben.

In erhaltenen Verbindungen ,die freie Hydroxyl- oder Mercaptogruppen enthalten, können diese veräthert werden. Die Verätherung erfolgt in üblicher Weise, z.B.

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durch Umsetzen mit einem reaktionsfähigen. Ester eines Alkanols, 'vorzugsweise in Gegenwart einer starken Base.

In erhaltenen, Verbindungen, die Alkoxyrest aufweisen, kann' man diese in üblicher V/eise in freie Hydroxylgruppen umwandeln.Diese Umwandlung erfolgt z.B. durch Hydrolyse, vor allem-mittels starker Säuren, wie z.B. Jodwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure und gegebenenfalls in Gegenwart von Leichtmetallhalogeniden, wie P Aluminiurnbromid oder Borbrornid, oder auch mit Pyridinftydrochlorid oder Aluminiumchlorid in Pyridin. " -

Erhaltene"Verbindungen kann man im carbocyclischen Ring nitrieren. Die Nitrierung erfolgt z.B. wie oben angegeben.

In erhaltenen Verbindungen, die Nitrogruppen enthalten, kann man diese zu Aminogruppen reduzieren, z.B. mit Eisen und Salzsäure, oder katalytisch, z.B. wie

^ oben angegeben. ■ .

W ■

In erhaltenen Verbindungen, die am carbocyclischen Ring eine freie Arninogruppe enthalten, kann man diese acylieren, Die Acylierung erfolgt in üblicher Weise, insbesondere mit reaktionsfähigen, funktioneilen Derivaten der betreffenden Säuren, vorzugsweise Säurehalogeniden-oder arihydriden,,- zweckmässig in Gegenwart von säurebindenden Mitteln, z.B. den genannten..Umgekehrt

,.- · ' 0Ö9i44/186f; , " . ~

kann man auch in erhaltenen Verbindungen, die. Aeylaminogruppen am Benzolring tragen, die Acylreste abspalten. Die Abspaltung, erfolgt in üblicher V/eise, z.B. wie oben für den Rest Y" angegeben. -

In erhaltenen Verblndungerij die am aromatischen Ring Aminogruppen aufweisen, kann man diese Aminogruppen gegen Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Mercapto- .

"gruppen> Cyanogruppen, Halogenatome oder Wasserstoff aus-. tauschen. Der Austausch erfolgt- in üblicher Weise, insbesondere durch Diazotieren, z.B. mit salpetriger Säure, und. ansehliessendem Einführen des gewünschten Restes nach den üblichen Methoden. Eine Hydroxylgruppe führt man z.B. durch Erwärmen einer wässrigen Losungeines Diazoniumsalzes ein. Die Einführung eines Alkoxyrestes erreicht man vorzugsweise durch Kochen des Diazoniuasalzes mit dem ρni:sprechenden Alkohol.- Die Einführung eines Halogen.-, atoms oder einer Cyanogruppe erfolgt z.B. durch Behandeln · eines -Diazoniumsälzes mit Kupfer(i)-halogenid bzw. einem komplexen Kupfer(I)-cyanid nach Sandmeyer oder durch Be- :

.handeln des entsprechenden Diazoniumhalogenids mit Kupferpulver nach Gattermann. Zur Einführung eines "Wasserstoff-■'

;_:atoms redusiert man vorteilhaft das Diazoniumsalz mit Alkailstannit. Zur Einführung einer Γ-iercaptogruppe setzt man zE mit einem Xanthogenat um und hydrolysiert anschiiessend.

In erhaltenen Verbindungen, die Mercaptogruppen enthalten, kann man die Mercaptogruppen in Sulfamyl-, Alkylsulfinyl-oder Alkylsulfonylgruppen überführen. Die Ueberführung erfolgt in üblicher Weise. Alkylrnereaptogruppen kann man direkt, z.B. mit Perverbindungen,·wie den genannten, zu Alkylsulfinyl-dder Alkylsulfonylgruppen oxydieren. Durch Oxydation der freien Mercaptogruppe zur Chlorsulfonylgruppe mit Chlor und Umsetzung mit Ammoniak oder Aminen erhält man die Sulfarnylverbindungen.

In erhaltenen Verbindungen kann· man auch direkt Halogenatome in den Benzolring einführen. Die Einführung erfolgt z.B. wie,oben-angegeben.

Die genannten Reaktionen können in üblicher Weise in An-oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, Kondensationsmitteln und/oder "katalytischer! Mitteln bei erniedrigter, gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, gegebenenfalls im geschlossenen Gefäss und/oder unter einer Inertgasatmosphäre durchgeführt werden.

Je/.nach· Verfahrensbedingungen .und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in· freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze. Erhaltene freie Verbindungen mit sauren Gruppen, wie Carbon-oder Hydroxamsäuren, können in üblicher Weise, z.B. durch Umsetzen mit

"*""" ; ■ IADfOBlSJNAV

entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in- therapeutisch verwendbare Salze mit Basen,z.B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor allem Alkallmetallsalze oder Erdali· kalimetallsalze,wie Natrium-, Kalium-, Magnesium-oder CaI-ciumsalze in Betracht. Aus den Salzen lassen sich die freien Verbindungen in üblicher Weise,z.B. durch Umsetzen mit sauren Mitteln, freisetzen. Erhaltene Salze mit Säuren können in an sich bekannter Weise, z.B. mit Alkalien oder Ionenaustauschern -in die freien Verbindungen übergeführt werden. Von den letzteren lassen sich durch Umsetzung mit organischen oder anorganischen Säuren, insbesondere solchen, die zur Bildung von therapeutisch verwendbaren Salzen geeignet sind, Salze gewinnen. Als solche Säuren seien beispielsweise genannt: Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbon-oder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Milch-, Aepfel-, V/ein-, Zitronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-oder Brenztraubensäure; ,Phenylessig-, Benzoe-, p-Aminobenzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl-oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfon-, Aethansulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfon-

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säure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin. Diese und andere Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z.B. indem man die freien Verbindungen in ihre Salze überführt, diese isoliert; und wieder in die freien Verbindungen überführt. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn-und zweckmassig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen. .

Die neuen Verbindungen können, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen und je nach der Anzahl der asymmetrischen Kohlenstoffatome, als optische Antipoden, Racemate oder als Isomerengemische (Racemat-., gemische) vorliegen. -

• Erhaltene Isomerengemische (Racematgemische) können auf Grund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden stereoisomeren (diastereomeren) reinen Racemate aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, ■

Erhaltene Racemate lassen sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch ümkristaliisation aus einem

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- J*- —

optisch aktiven-Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, odor --'Uuh Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Sal.ic bildenden optisch aktiven Säure bzw. Base und Trennung der auf diese V/eise erhaltenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werrirn können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D-und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluy!weinsäure, Aepfelsäure, Mandelsäure, Camphersulf onsäure ceic-r Chinasäure. Bevorzugte optisch aktive Basen sind Ζ.Γ.. Pr-ucin, Strychnin, Morphin, Menthylamin oder a-Phenyläthylarnin oder deren quartäre Ammoniumbasen. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren bzw. weniger toxischen der beiden Antipoden.

Es ist aber auch möglich, reine Isomere, Racemate oder oj:mischen Antipoden herzustellen, indem man von entsprechenden Ausgangsstoffen in Form ihrer reinen Isomeren, Racemate oder"optischen Antipoden ausgeht.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsfcrrr.en cirs Verfahrens, nach denen man .von einer auf. irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man einen Ausgangsstoff unter den Reaktions-

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bedingungen bildet, oder bei denen eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer Salze vorliegt.

t_ ent sprechend ; ' '

So kann man z.B. eil?\/substituiertes ( 1,2,J5,.²I-Te-..

trahydro-6-chinolyl)-aceton mit Hypohalogeniten, z.B. Natri-.. umhypochlorit, oxydieren. Die intermediär gebildete Trichlormethylverbindung wird hierbei ohne Isolierung hydrolytisch gespalten, wobei die gewünschte Säure als Natriumsalz entsteht.

Man kann aber auch von p-Amino-oder p-Nitro-phenylessigsaure-

·

^w verbindungen ausgehen, die in 3-Stellung einey-Oxo-alkylgruppe tragen und den heteroxyclischen Ring durch Umsetzen mit Reduktionsmitteln, z.B. Zinn und Salzsäure, schliessen. Intermediär entsteht dabei eine j^-Dihydroverbindung, die dann unter Reduktion der Azomethinbindung erfindungsgemäss weiterreagiert,

Zweckmässig verwendet man für die Durchführung, der erfindungsgemassen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erv/ähnten Gruppen von Endstoffen und ^ besonders zu den speziell beschriebenen oder hervorgehobenen End.stoffen führen.

• Die.Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Neue Ausgangsstoffe bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung. ·

_ Die -neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in

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freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der Alkalimetallsalze, bzw. der therapeutisch verwendbaren Säureadditionssalze.in Mischung mit einem z.B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben, kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger, Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppositorien,. Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z.B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz-oder Emulgiermittel, Lösungs-.Vermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate 'werden nach üblichen Methoden gewonnen.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung inflammatorischerZustände an Warmblütern, wie Säugetieren und Menschen, das dadurch gekennzeichnet ist, dass

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man eine (1,2,3,¹I-Tetrahydro-o-chlnolyl)-essigsäure, einen Ester oder ein Derivat davon, worin zwei Heteratome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgev;andelten Carboxylgruppe verbunden sind, wobei diese Verbindungen beliebig substituiert sein können, z.B. wie für ' die neuen Endstoffe angegeben, verabreicht.

Gegenstand der Efindung sind auch pharmazeutische Präparate, z.B. die oben angegebenen, enthaltend die(1,2,3, 4-Tetrahydro-6-chinoly.l)-essigsäure, ihre Ester oder Derivate,, in denen zwei Heteratome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind. Diese Produkte besitzen in vergleichbarer Dosierung ebenfalls die für die erfindungsgemässen Endstoffe angegebene antiinflammatorische Wirkung. Die oben genannten Ester und Derivate können, soweit sie nicht bekannt sind, aus der Säure nach bekannten Methoden erhalten werden.

Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgräden angegeben.

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Beispiel 1

' "^; 15,Og [l,2,3,^jJ-Tetrahydro-6-chinolyl]-essigsäureäthyroster werden in 250ml Aceton gelöst und mit 5* 3ml Methyljodid und 25,0g Pottasche während fünfzehn Stunden bei, «40 mothyiiert. Hierauf wird von der Pottasche abfiltriert und "das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird in wenig Toluol gelöst und über 300g Aluminiumoxyd (Aktivität II, neutral) chromatographiert. Die ersten mit 1,5 Liter Toluol" eluierten Fraktionen ergeben den [l-Methyl-1,2,3,*ltetrahydro-6-chinolyll-essigsäure-äthylester der Formel

CH₀-COOC₀H₁

c- c-

der. ein hellgelbes Gel darstellt und im Dünnschicht-chromatogramm (Silicagel; Chloroform) eineri R_f-Wert von 0.7 zeigt.

Beispiel 2

Sine Lösung von 0,97g Natrium und 30mg Eisen (dl)' r.itrat hydraf in 200ml flüssigem Ammoniak wird solange gerührt, bis die Farbe der Lösung von blau nach dunkelgrau umschlägt. Hierauf tropft man zu der ammoniakalischen Lö-

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SAD

sung eine Lösung von 8,<)g il-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-. chinolyl]-essigsäure~äthylester in 25ml absolutem Aether und rührt noch während einer halben Stunde. Hierauf wird eine Lösung von 2,¹ImI Methyl j od id. in 25ml absolutem Aether zugetropft und die Lösung noch während einer halben Stunde gerührt.Zur Aufarbeitung wird zuerst 2,3g Ammoniumchlorid in Portionen zugegeben und der Ammoniak unter Rühren abgedampft. Das Reaktionsgemisch wird in einem Liter Chloroform:"

V/asser 1:1 aufgenommen, die organische Phase abgetrennt und erneut mit 300ml Wasser nachgewaschen. Die wässrigen Phasen werden nochmals mit 300ml Chloroform extrahiert/ die organischen Extrakte vereinigt, über Natiumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der als OeI zurückbleibende 2-[l-Methyl-1,2,3,¹^-tetrahydro-6-chinolyl]-propionsäure-äthylester der Formel

OH.

CH-COOC Ji

ist im Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 1:1; Träger Silicagel, Indikator Jod) einheitlich. IR Spektrum (Methylenchlorid, 'J>%): Banden bei 3.45μ, 5·8θμ, 6.20'μ, 6.6θμ, 8.45μ, 8.65μ (Schulter), 9-15μ·

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Beispiel· 5

Zu einer Lösung von 7,5g 2-tl-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl]-propionsäure-äthylester in 45ml . Me.thanol gibt man Y,7ml 40$ Natronlauge und kocht das Re- ^N aktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss. Hierauf wird das Methanol im Vakuum abgedampft, der Destillationsrückstand in 50 ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung abfiltriert und durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt. Die kristalline Fällung wird eine Stunde bei 0° gerührtj abgenutscht und mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Man erhält auf diese Weise die 2-[l-Methyl-l, 2, J5, 4 -tetrahydro-6-chinplyl] -propionsäure der Formel

GH-COOH

die bei 104-107° schmilzt. Die Verbindung ist im Dünnschicht chromatogramm ( System: Chloroform-Methanol(9:1); Indikator: Jod; Träger: Silicagel) einheitlich.

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• Beispiel 4 .

²JZIg [l-Methyl-1,2,5,^-tetrahydrq-ö-chinolyl]-essigsäure-äthylester werden in 25ml Aethanol gelöst und mit 4,5ml ^l\0% NaOH während einer Stunde am Rückfluss verseift. Hierauf wird das Aethanol im Vakuum abgedampft, der Destillationsrückstand in 50ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung abfiltriert und das Filtrat durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert vori .4,5 eingestellt. Die kristalline Fällung wird während einer Stunde bei 0° gerührt, abgenutscht und die Kristalle werden mit wenig kaltem Wasser nachgewaschen. Die erhaltene [l-Methyl-1,2,^^- essigsäure der Formel

CH₂-COOH

schmilzt bei 70-71°.

Beispiel 5

. in eine Lösung von 17.0 g (0,077 Mol) 2-[l-Methyl-l-2,3,4-tetrahydro-6-chinolylJ-propionsäure in 2βΟ ml 6n Salzsäure bei 5 wird 5*7 g Chlor eingeleitet. Anschliessend wird

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die Lösung zwei Stunden bei 0° und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die salzsaure Lösung zweimal mit 100 ml Aether extrahiert, mit Tierkohle gerührt und über D-iatomeener.de abfiltriert. Das klare Wltrat wird-durch Zugäbe von 2n Natronlauge auf einen pH^Wert von 4,8 eingestellt. Die kristalline Fällung wird eine Stunde bei 0 gerührt , abgenutseht und mit wenig kaltem Wässer nachgewaschen. Die Kristalle Werden aus Hexan umkristallisiert. Die 2-[1-Methyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolylJ-propionsäure dör Formel ' ■

Gl

schmilzt, bei 120-122°. Die Verbindung ist im Dünnschicht-· chromatogramm (System: Chloroform-Methanol (9:1); Indikator: Jod Träger: Silicagel) einheitlich. -

Beispiel 6

>,5 g [1

säure werden in 50 ml 6n Salzsäure gelöst und bei 5 mit 0,8 g Chlor chloriert.Die Lösung wird zwei Stunden bei 0^P -und l6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die

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salzsaure Lösung zweimal mit 50 ml Aether extrahiert, mit Tierkohle gerührt und über Diatomeenerde abfiltriert. Die wässrige Lösung wird durch Zugabe von 2n Matriumhydroxydlösung auf einen pH-Wert von ca. %,8 eingestellt, mit Natriumchlorid gesättigt und dreimal mit 5OO ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über natriumsulfat getrocknet, abgenutseht und eingedampft. Man erhält so die fl-Methyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl]-essigsäure der Formel

in Form eines OeIs.

Beispiel 7

Zu einer I£sue« von A,38 g 2-ίl-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinol3l^rl I-propionsäure in 6O ml absolutem Tetrahydrofuran werden bei -10° zuerst 2,75 ml Triäthylamin und anschliessend 2,65 ml Chlorameisensäureisopropylester zugetropft. Die Lösung wird während einer Stunde bei -5° bis -10° gerührt. Hierauf wird bei dieser Temperatur während 50 Minuten Ammoniakgas eingeleitet und weitere 16 Stunden bei O gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch zweimal mit 200 ml Chloroform

QQ984WT963

INSPECTED

extrahiert, die organischen Phasen zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abgenutscht und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird in zwei Liter Toluol: Chloroform 1:1 gelöst und auf 150 g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) filtriert. Das Piltrat wird eingedampft und aus Aether umkristallisiert. Das 2-[l-Methyl-l,2,3,4-tetis.hydro-6-chinolylJ-propionsäureamid der Formel

schmilzt bei 109-111°.

Beispiel 8

Zu einer am Rückfluss siedenden Lösung von 5,0 g

2-[l-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolylJ-propionsäure in * 250 ml Benzol wird innerhalb von I5 Minuten 25 ml Oxalylchlörid zugetropft. Die Lösung wird weitere I5 Minuten am Rückfluss gekocht und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird die benzolische Lösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 150 ml Chloroform gelöst und bei 0° mit 100 ml einer auf -5 abgekühlten ln-Natriumhydroxydlösung gewaschen. Die . Chloroformlösung wird zweimal mit 100 ml Wasser gewaschen, über

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Natriumsulfat getrocknetj abgenutscht und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in l^O ml Dioxan gelöst und zu dieser Lösung wird bei O während 4 Stunden Ammoniak eingeleitet. Hierauf wird eine Stunde am Rückfluss gekocht. Zur Aufarbeitung wird die Lösung im Vakuum eingedampft, der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen. Die Chlorofornäösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird auf 200 g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) chromatographiert. Die mit 2 Litern Toluol:Chloroform 1?1 B) eluierten Fraktionen ergeben nach der Umkristallisation aus Aether 2,0 g Kristalle vom Schmelzpunkt 109-111°. Die Verbindung ist mit dem im Beispiel 7 beschriebenen 2-[l-Methyl-l,2,3,^-tetrahydro-6-chinolylJ-propionsäureamid gemäss Schmelzpunkt, Mischschmelzpunkt und Dünnschichtchromatogramm (System Chloroform mit Ammoniak gesättigt und Toluol 5:1; Träger Silicagel, Indikator Jod) identisch. ·

Beispiel 9

Ij59 g Hydroxylamin-hydrochlorid werden in 7 ml Methanol am Rückfluss gelöst, und die klare Lösung langsam unter Stickstoff auf 50° abgekühlt. Hierauf wird unter Rühren eine Lösung von 1,68 g Natriumhydroxyd in 4 ml Methanol langsam ,zugetropft. Die Reaktionstemperatur wird durch Aussenkühlung auf 0° gehalten und das Reaktionsgemisch noch 5 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. Hierauf wird eine Lösung von 2,5 g

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2-[l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl]-propionsäureäthylester in 5 n»l Methanol zugegeben. Das ausgefalleneeNatriumchlorid wird abgenutscht, und das klare Filtrat 4S Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff stehengelassen. Nun wird die klare Lösung am Vakuum eingedampft, der Rückstand in 10 ml In Essigsäure gelöst und die klare Lösung 1 Stunde auf 80 erwärmt. Beim Abkühlen kristallisiert die 2- [l-Methyl-l^J^-tetrahydro-ochinolyl]-propionhydroxamsäure der Formel

aus. Nach einer Umkristallisation aus Aether schmilzt sie bei 107-109°.

Beispiel 10

Zu'einer Lösung von 4,4 g [1,2,3,4-tetrahydro-6-chinolylj-essigsäure-aethylester in 30 ml Aceton werden zuerst 7,4 g Pottasche und anschliessend ),1 g Allylbromid zugegeben, und das Reaktionsgemisch 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Pottasche durch Filtrieren entfernt und das klare Filtrat am Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in I50 ml Chloroform gelöst und einmal mit 100 ml kalter 2n Natronlauge

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und zweimal mit Wasser gewaschen. Die ChIoroformlösung wird über Natriumsulfat, getrocknet, abgenutseht und eingedampft. Der Rückstand wird in einem Liter Chloroform:Toluol 1:9 gelöst und auf I5Ö g Aluminiumoxyd (neutral; Aktivität II) filtriert. Das Filtrat hinterlässt nach Eindampfen den [l-Allyl-l,2,3j4-tetrahydro-6-ehinolyl]-easigsäure-äthylester der Formel . .

CH₂-COOC₂H₅

als OeI.

Beispiel 11

Zu einer Lösung von 3,7 g [l-Allyl-l,2,3,^-tetrahydro-6-chinolyl]-essigsäureathylester in 25 ml Aethanol gibt man 3,8 ml 40$ige Natronlauge und kocht das Reaktionsgemisch während einer Stunde am Rückfluss. Hierauf wird das Aethanol am Vakuum eingedampft, der Destillationsrückstand in 25 ml Wasser gelöst, die wässrige Lösung mit Tierkohle gerührt und durch Diatomeenerde abgenutscht. Die klare wässrige Lösung wird durch Zugabe von 2n-Salzsäure auf einen pH-Wert von 4,8 eingestellt und die ; ölige Ausfällung mit 250 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroform-

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■-" ^:Jr''"':'-'-' ^{r Λ} '- ^ OWQfNALINSPECTED

lösung wird getrocknet, eingedampft und der Rückstand in 25 ml Aether gelöst. Man versetzt mit einer Lösung von 0,26 g Natrium in 2,5 ml Aethanol und 0,25 ml Wasser und dampft die Lösung am Vakuum ein. Man erhält so das Natriumsalz der 2-[1-AlIyI-1,2,3,^-tetrahydro-o-chinolyl]-essigsäure der Formel

GH₂-GOONa

CH₂-GH=GH₂

Nach Umkristalli-sation aus Methylenchlorid schmilzt die Verbindung unter Zersetzung bei einer Temperatur von über 230 .,

Beispiel 12

Tabletten enthaltend 100 mg a-(l-Methyl-l^,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure können beispielsweise in folgender Zusammensetzung hergestellt werden: "

Zusammensetzung

a-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure Milchzucker
Weizenstärke
Kolloidale Kieselsäure Talk
Magnesiumstearat

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• .,.....'■ ■ ■■♦ QRfQtNfALlNSPECTED

Pro Tablette	mg
100	mg
50	mg
73	mg
15	mg
12	mg
2	mg :
250

Herstellung

Der Wirkstoff wird mit dem Milchzucker, einem Teil der Weizenstärke und mit kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben. Ein weiterer Teil der
Weizenstärke wird mit der ^fachen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die Pulvermisehung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die Masse wird durch ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite getrieben, getrocknet und das trocTcene Granulat nochmals durch W ein Sieb getrieben. Darauf werden die restliche Weizenstärke, Talk und Magneslumstearat zugemischt. Die erhaltene Mischung wird zu Tabletten von 250 mg verpresst.

Ö09&44/T963

Claims

201747^

Patentansprüche:

IJ Verfahren zur Herstellung von in mindestens einer der Stellungen 1-5, 7,8 und-α substituierten (1,2, J5,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsauren, in denen gegebenenfalls vorhandene Substituenten in a-und/oder 1-Stellung niedere aliphatische oder cycloaliphatische Kohlenwasserstoffreste sind, deren Estern und Derivaten, in denen zwei Heteroatome,wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) in einem entsprechend substituierten (l,2,3>4-Tetrahydro-6-chinolyl)-methan, das am Methankohlenstoffatom einen in eine freie, veresterte oder andersartig abgewandelte Carboxylgruppe, in der zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, überführbaren.Rest X aufweist, X in die genannten Gruppen überführt, oder

b) ,entborechende a-Falogenverbindungen mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen metallorganischen · Verbindung umsetzt, oder

c) in einer entsprechend, substituierten (1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder einem ihrer oben genannten Derivate, worin das a-C-Atom einen gegen Wasserstoff austauschbaren Rest Z' trägt, diesen Rest Z'

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gegen Wasserstoff austauscht, oder

d) in entsprechenden Verbindungen, die am ot,-C-Atom oder am das a-C-Atom substituierenden Rest einen unter Ausbildung einer Doppelbindung abspaltbaren Rest Z" tragen, diesen Rest Z" abspaltet, oder

e) ein gegebenenfalls entsprechend substituiertes 6-X¹-1,2,5,4-Tetrahydro-chinolin mit einer aliphatischen a-X"-Carbonsäure, oder einem der oben definierten Derivate davon umsetzt, wobei entweder X" eine reaktions-

- ' ■ ■ '

fähig veresterte Hydroxylgruppe und X¹ ein Alkalimetall, eine Metallgruppierung oder Wasserstoff bedeutet, oder X¹ eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und X" ein • Alkalimetallatom oder eine Metallgruppierung bedeutet, oder

f) entsprechend substituierte 1,2,3* 4-Te"trany-■ dro-6-acetyl-chinoline unter Wechsel" der Oxydationsstufen der C-Atome der Acetylgruppe umlagert, oder

g) eine im Pyridinring gegebenenfalls partiell £ hydrierte entsprechend substituierte 6-Chlnolylessigsäure

oder eine entsprechend Substituierte (1,2,3,4-Tetrahydro·- 6-chinolyl)-essigsäure, die im heterocyclischen Ring gegen Wasserstoff austauschbare Reste trägt, oder deren Derivate der oben, genannten Art, reduziert, oder

h) von entsprechend substituierten Phenylessigsäuren, die in para-Stellung einen zum Ringschluss geeigneten Rest tragen, oder entsprechenden Derivaten ,

' -0 0984 4/1-96 3

SAD OTOGINAL

davon ausgehend den Tetrahydropyridinring aufbaut, oder

1) in entsprechend substituierten (l-Ya-1,2, . ^^-Tetrahydro-ö-chinolyl)-essigsauren oder deren Derivaten der genannten Art, worin Ya einen abspaltbaren Rest bedeutet, den Rest Ya abspaltet, oder -- · ' .

j) in die unsubstituierte (1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art in α-Stellung einen aliphatischen "oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest einführt, oder ^:

k) in die unsubstituierte (1,2,J5.,4-Tetrahydro-6- ' chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, in 1-Stellung einen aliphatischenoder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest einführt, oder

1) in die unsubstituierte (1,2,3,4-Tetrahydro- , 6-chiholyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, Substituenten im Benzolring direkt einführt, ^ ν und, wenn erwünscht, in erhaltenen Verbindungen im Rahmen > .: der Endstoffe Substituenten einführt, abwandelt oder abspaltet, -\J ^:| und/oder gegebenenfalls erhaltene Isomerengemische (Raee- ; . ' matgemische) in die reinen Isomeren (Racemate) aufspal- ν tet, und/oder erhaltene Racemate in die~optischen Anti- V poden auftrennt und/oder erhaltene freie, Verbinduhgen in- _; "■:. -_: ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbin- \ · düngen umwandelt. - »

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X ein durch Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse in
di-e genannten Gruppen überführbarer Rest ist.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch . gekennzeichnet, dass X eine Cyanogruppe oder ein Säurehalogenid-oder Säureanhydridrest ist.

4. Verfahren nach Ansp^ch 1, dadurch gekennzeichnet,

dass man eine Verbindung, worin X eine Gruppe der Formel -Mg-HaI ist und Hai für ein Halogenatom steht, mit einem metallfreien Derivat der Kohlensäure umsetzt.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung oxydiert, worin X ein durch Oxydation in eine freie oder wie in Anspruch 1 angegeben abgewandelte Carboxylgruppe überführbarer Rest ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass X ein Acylrest ist.

7-. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass X eine Pormylgruppe ist.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

009844/1863 bad

- 51 - 201747°

dass'. «--Halogenverbindungenα-Chlor- oder α-Bromverbindungen sind und/oder die metallorganische Verbindung eine Lithiumverbindung ist.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, \ dass, man eine Verbindung, worin Z' ein durch Reduktion austauschbarer Rest ist, reduziert.

10. Verfahren nach Anspruch 9j dadurch gekennzeichnet, dass Z' ein Halogenatom ist.

11. Verfahren nach Anspruch"!, dadurch gekennzeichnet, "·■-. dass Z¹ ein thermisch odersolvolytisch abspaltbarer Rest ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass Z' eine Carboxylgruppe ist. ·

15· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, i dass Z" eine freie oder veresterte Hydroxylgruppe oder eine Oxogruppe ist. i ■

14. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Z" eine verätherte Hydroxylgruppe, eine quaternisierte Ammoniumgruppe, eine Alkylsuifonylgruppe, eine ternäre SuI-foniumgruppe, eine Dialkylaminoxydgruppe oder eine MercaptothiOcarbonyloxygruppe ist.

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15. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass einer der Reste X' und X" ein Halogenatom und der andere eine Gruppe der Formel -MgHaI bedeutet, wobei Hai für Chlor, Brom oder Jod steht.

16. · Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass X^f ein Wasserstoffatom ist und.die Reaktion mit Lewis-Säuren durchgeführt wird.

17. ' Verfahren nach. Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes (1,2,3*4·-Tetrahydro-6-chinolyl)-diazoketon durch Erwärmen mit kolloidalem Silber umlagert. ■

18. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes (1,2,3*^-Tetrahydro-6-chinolyl)-halogenmethyl-keton durch Erhitzen mit Alkalien umlagert. , .

19. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes (1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-methyl-keton durch Umsetzen mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin und Schwefel oder PoIysulfiden umlagert.

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20. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte p-(Yb-Propylamino)-phenylessigsäuren intramolekular kondensiert, wobei Yb eine reaktions- ■ fähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet.

21. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man entsprechend substituierte 3-(Yc-Alkyl)-4-Yd-phenylessigsäureverbindungen intramolekular kondensiert, wobei . entweder Yc eine Aminogruppe und Yd eine reaktionsfähig ver- * esterte Hydroxylgruppe oder Yc eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe und Yd eine Aminogruppe bedeutet.

22. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ya ein hydrogenolytisch oder hydrolytisch abspaltbarer Rest ist.

25. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man, um einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrest in α-Stellung einzuführen, die unsubstituierte (1,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsaure oder eines ihrer Derivate der genannten Art, in Form eines a-Metallsalzes mit einem reaktionsfähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umsetzt. ·

24. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung eines aliphatischen oder cycloalipha-' tischen Kohlenwasserstoffrestes in 1-Stellung mit einem reaktions-

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" ⁵⁴ ~ 2Q1747G

fähigen Ester eines entsprechenden Alkohols umsetzt.

25· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Einführung eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffrestes ν in 1-Stellung mit einer entsprechenden Oxoverbindung umsetzt und gleichzeitig oder anschliessend reduziert.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 23 und 24, dadurch gekennzeichnet, dass der reaktionsfähige Ester der Ester einer Halogenwasserstoffsäure oder einer Arylsulfonsäure ist und/oder man in Gegenwart eines basischen Kondensat ionsmittäs arbeitet'.

27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die unsubstituierte (l,2,3,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure oder eines ihrer Derivate der genannten Art nitriert oder halogeniert.

28. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* 15-24, 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Ester oder Amide zu Carbonsäuren hydrolysiert oder erhaltene Ester mit Ammoniak oder Hydroxylamin umsetzt.

29. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* 15-24, 26

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und 27", dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, die in α-Stellung ein Wasserstoffatom tragen, in dieser Stellung einen aliphatischen oder cyeloaliphatischen Kohlenviasserstoffrest einführt. .

50. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15j 15-24, 26 und 2'7, dadurch gekennzeichnet, dass man in erhaltene Verbindungen, die in 1-Stellung nicht substituiert sind, in dieser Stellung einen aliphatischen öder cycloaliphatischen Kohlenvjasserstoffrest einführt.

31. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15» 15-24, 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen im aromatischen Ring halogeniert.

>2. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I3, 15-24 una 26-51, dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder eine EeaktlonsköHiponente gegebenenfalls in Form ihre r re inen Isomeren oder opti sehen Antipoden und/oder in Form ihrer Salze einsetzt.

55. Verfahren nach einem der Ansprüche 14 und 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die in den Ansprüchen 28-31 beschrie-

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SADORiGlNAL

2017A70

benen nachträglichen Umwandlungen durchführt.

34. Verfahren nach einem der Ansprüche l4, 25 und 33* , dadurch gekennzeichnet, dass man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder eine Reaktionskomponente gegebenenfalls in Form ihrer reinen Isomeren oder optischen Antipqden und/oder in Form ihrer Salze einsetzt.

35· Verfahren nach einem der Ansprüche 1-13* 15-2.4 und 26-32, dadurch gekennzeichnet, dass man (1,2,3*4—Tetrahydro-" 6-chinolyl)-essigsauren herstellt, die am Stickstoffatom und/oder in α-Stellung wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sind und am carbocyclischen Ring gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen; Niederalkoxygruppe, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sind:.

36. Verfahren nach einem der Ansprüche l4, 25, 33 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man (1,2,3,4-Tetrahydro-6^:-chinolyl) essigsauren herstellt, die am Stickstofiatom und/oder, in d-Stellung wie in Anspruch 1 angegeben substituiert sind uru am carbocyclischen Ring gegebenenfalls durch Niederalkylgruppen, Niederalkoxygruppe, Halogenatome oder Trifluormethylgruppen substituiert sind.

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57· Verfahrennach einem der Ansprüche 1-54, dadurch ' gekennzeichnet, dass man (1,2,5,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäuren herstellt, die am Stickstoffatom und/oder in α-Steilung durch niedere Alkylreste substituiert sind und ■ am carbocyclischen Ring eine MethOxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder keinen weiteren Substituenten tragen. -;._. ' ' ■ \

58. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I5, 15-24 und / ' 26-52, dadurch gekennzeichnet, dass man (l,2;5,4-Tetrahydro- . ' 6-chinplyl)-essigsauren herstellt, die am Stickstoffatom . ■ durch eine Methyl- oder Aethylgruppe und/oder inα-StellungC _: : durch eine Methyl- oder Methylengruppe substituiert sind · und am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein. Ghloratom: oder eine Trifluormethylgruppe oder keinen weiteren Substitu- _: enten tragen. ' : , · -

59· Verfahren nach einem der Ansprüche 14, 25, 55^ und ' - i 54, dadurch gekennzeichnet, dass man (1,2,5,4-Tetrahydro-6-' .. . ■ chinolyl)-essigsäure herstellt, die am Stickstoffatom durch ./ "^: eine Methyl- oder Aethylgruppe ind/oder in α-Stellung durch eine Methyl- oder Methylengruppe substituiert sind und am carbo-: -\/ cyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom-oder eine V : Trifluormethylgruppe oder keinen weiteren S-ubs-tit.ue,nten tragen..

09 844/196

4O. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-15* 15-24 und 26-52/ dadurch gekennzeichnet, dass man die a-(l-Methyl-1 2.3,4-tetrahodro-6-chinolyl)-propionsäure der Formel

OH, .

-CH-COQH

herstellt.

41. Verfahren .nach eindem der Ansprüche 14, 25, 35 und 34, dadurch gekennzeichnet, dass man die a-(l-Methyl-l,2,5,4-tetrahydro~6-chinolyl)-propionsäure herstellt.

42. Verfahren nach eindem der Ansprüche 1-54, dadurch gekennzeichnet, dass man die oc-(l-Methyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure herstellt.

45. Verfahren nach eindem· der Ansprüche 1-15, 15-24, 26-52, 55i 58 und 40> dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt. ' -

44. Verfahren nach einem der Ansprüche 14, 25, 55, 54, 56/57V 59* 41 und 42, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in freier Form herstellt. '

45. Verfahren nach einem der Ansprüche I-I5, 15-24, 26-52, 55-1 5Ö und 40, dadurch gekennzeichnet, dass man die neuen Verbindungen in Form ihrer Salze herstellt.

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46. .Verfahren nach einem der Ansprüche l4, 25, 55, >4,

56, 57, 59, 41 und 42·, dadurch gekennzeichnet, dass man die. < neuen Verbindungen in Form IhEr -Salze herstellt.

47. Die nach einem der Verfahren der Ansprüche 1-46 erhältlichen Verbindungen. ' ■ ■ ν

48. In mindestens einer der Stellungen 1-5> 7>_ 8 und α substituierte (1,2,5.,4-Tetrahydro-6-chlnolyl)-essigsauren, ,_ in denen gegebenenfalls vorhandene Sübstituenten in α- und/oder 1-Stellung niedere aliphatlsche oder cycloaliphatische Kohlen- wasserstoffreöfe sind, deren Ester und Derivate^ in denen zwei Heteroatome, wovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem G-Atom der abgewandelten Garboxylgruppe verbunden ist. ·

49· (l,2,,5j^-Tetrahydro-6-chlnolyl)-essigsauren, die am Stickstoffatom und/oder in α-Stellung wie in Anspruch 48 angegeTDen substituiert sind "und am earbocyclischen Ring gegeben- _Λ enfalls durch Nie'deralky;lgruppen_a Nieder alkoxy gruppen, Halogenatoirie oder Trifluormetliylgruppen substituiert sind.

50. Verbindungen der in Anspruch 49 genannten Art, die

am carbocyelisehen Ring keinen oder nur einen der genannten · Sübstituenten tragen. '

51. Am Stickstoffatom und/oder in α-Stellung durch niedere ■

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Alkylreste substituierte (l,2,>,4-Tetrahydro-6~chinolyl)-^: essigsauren, die am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ■- ■ ein Chloratom oder eine Trifljormethylgruppe oder keinen weiteren Substituenten tragen.

52. (1,2,5j 4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsauren/ die am Stickstoffatom durch eine. Methyl- oder Aethylgruppe und/oder in α-Stellung durch eine Methyl- oder Methylengruppe substi-. tuiert sind und am carbocyclischen Ring eine Methoxygruppe, ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe oder keinen weiteren Substituenten tragen. .

53. a-(l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure. 54.. a-(l-Methyl-l,2,3i4-tetrahydro-6-chinoiyi)-propionsäure.

55. a-(l-Methyl-8-chlor-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinolyl)-propionsäure.

56. a-il-Methyl-S-chlor-l^^^-tetrahydro-o-chinQlyr)-essigsäure. .

57· α-^l-Methyl-l,2,3,4-tetrahydro-6-chinoIyl)-essigsäure äthylester.

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'■.-. - ,■■;■ '.■:-·:■ ■ ■ - ei - ,'. ■■■:-.. ■ ■■■■;. - ■

58.. a-(l-Methyl-l_i2_J5,4-tetrahydro-6-chinoly])-propion-

säureäthylester, .

59. a-(iamid..

6θ. a-ilhydroxamsäure.

6l. [l-Allyl-lj^j^^.^-tetrahydro-S-chinolylJ-essigsäure

62. [l-AHyl-2^,>,4-tetrahydro-6-chinolyl]-esslgsäureäthylester.

65. Die in den Ansprüehen 48-50, 52, 54 und 58 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

64. Die in den Ansprüehen 51, 55, 59 und 60 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer optischen Antipoden.

65. Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.

66. Die in den Ansprüehen 48-50, 52-54, 57, 58 und 63 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

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⁹ - 62 -

Gj. Die in den Ansprüchen 51, 55, 56, 59-62 und 64 beschriebenen Verbindungen in freier Form.

68. Die in den Ansprüchen 48-50, 52-54, 57, 58 und 65 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

69. Die in den Ansprüchen 51, 55, 56, 59-62 und 64 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer Salze.

70. Die in den Ansprüchen 48-50, 52-54, 57, 58 und 65 beschriebenen Verbindungen in Form ifrer therapeutisch verwendbaren. Salze mit Säuren.

71. Die in den Ansprüchen 51, 55, 56, 59-62 und 64 beschriebenen Verbindungen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Säuren.

72. Die in den Ansprüchen 48-50, 52-54 und 65 beschriebenen Verbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen.

73. Die in den Ansprüchen 51, 55, 56, 60, 6l und 64 beschriebenen Verbindungen mit sauren Gruppen in Form ihrer therapeutisch verwendbaren Salze mit Basen.

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74. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 48-50, 52-54, 57, 58, 63, 66., 70 und 72 gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial..

75. Phai"mazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der in einem der Ansprüche 51,.55, 56, 59-62,64, 67, Jl und 7> gezeigten Art, zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial. · " ;,.'

76. Pharmazeutische Präparate, enthaltend die (1,2,5,4-Tetrahydro-6-chinolyl)-essigsäure,, ihre Ester oder Derivate, in denen zwei Heteroatome, viovon mindestens eines ein Stickstoffatom ist, mit dem C-Atom der abgewandelten Carboxylgruppe verbunden sind, zusammen mit einem Trägermaterial.

009844/1963