JPH0317061A - 新規環状アントラニル酸酢酸誘導体 - Google Patents

新規環状アントラニル酸酢酸誘導体

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JPH0317061A
JPH0317061A JP1149989A JP14998989A JPH0317061A JP H0317061 A JPH0317061 A JP H0317061A JP 1149989 A JP1149989 A JP 1149989A JP 14998989 A JP14998989 A JP 14998989A JP H0317061 A JPH0317061 A JP H0317061A
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acetic acid
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Mitsutomo Miyashita
宮下　三朝
Yasushi Kono
靖志 河野
Eisuke Kojima
児島　英介
Koji Saito
康治 斉藤
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Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、リウマチ性関節炎に対する治療効果を有し、
かつ骨破壊の抑制効果をも有する、新規な環状アントラ
ニル酸酢酸誘導体、それらの酸付加塩又はアルカリ塩並
びにその製造法及びそれらを有効成分とする抗リウマチ
剤並びに自己免疫疾患治療剤及び代謝性骨疾患治療又は
予防剤に関する。
〔従来の技術〕
免疫応答の関与する慢性疾患には、関節リウマチや他の
自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、乾癖性関節炎
、アトビー性皮膚炎、硬直性脊髄炎）があり、これらの
疾患は細菌、ウイルスあるいは自己抗原によって、ある
いはＴ細胞によるサイト力イン調節の破綻によって惹起
されると考えられている。特に、関節リウマチ患者にお
いては抑制性Ｔ細胞の機能低下、Ｂ細胞の機能冗進を含
む種々の免疫異常が明らかにされている。
関節リウマチや免疫異常に基づく疾病の治療には、非ス
テロイド系抗炎症薬が第一選択薬とし現在汎用されてい
る。これらの薬剤は、当該疾患における諸症状を軽減す
るが、根本にある免疫異常や病状の進行を変えたりはし
ない。更に、これらの薬剤を長期に連用することにより
、重篤な副作用も報告されている。
これに対して、第二選択薬としての金製剤やＤ−ペニシ
ラミンのような抗リウマチ薬は、急性炎症に対する効果
はほとんど認められないが、組織破壊や、特に関節障害
の進行を遅延したり′停止したりする。また、これらの
薬剤は免疫調節作用も有している。しかし、副作用の発
現頻度は高く、４０〜５０％にも達すると言われており
、安全住その他の面で改良が必要とされている。
また、代謝性骨疾患とは、骨粗髭症，骨軟化症，線維性
骨炎などの総称であり、全身の骨形成及び骨吸収の過程
に破綻が生じ、骨質量，骨の組戊，骨の構造が病的に変
化したものである。
各種ホルモン．ビタミンなどの生態内調節機構の異常，
先天性又は後天性の骨細胞の異常な働きにより生じ、カ
ルシウムとリンの代謝異常をけう。その治療剤としては
ビタミンＤ製剤，カルシウム製剤，カルシトニン製剤．
リン製剤等が用いられるが、その効果は確実ではなく、
より優れた薬物の開発が強く望まれている。
〔発明が解決しようとする課題及び課題を解決するための手段〕
本発明者らは、抗リウマチ剤の開発に関して鋭意研究を
重ねた結果、既知の薬物とは異なった範噴の一般式［１
１で表される新規な環状アントラニル酸酢酸誘導体、そ
れらの酸付加塩又はアルカリ塩がシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を示すことなく、リウマチ性関節炎に対して強
力な治療効果を示し、安全性にも優れていることを見出
した。
また、本究明者らは、本発明化合物が骨破壊抑制作用を
有することも見出し、本発明を完成した。
［式中、Ｒ＋及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子又は
炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］また、本発明化
合物に構造が類似した化合物として、特開昭５８−１１
６４６６号（日本臓器製薬＠）、米国特許３，　７７８
．　５１１号（チバ・ガイギー社）に抗炎症作用を有す
る化合物が開示されているが、両者ともその請求の範囲
に本発明化合物を含まず、その効力も満足のいくもので
はない。
更に、本出願人によってヨーロッパ公開３１００９６号
に下記一般式 ［式中Ｒ’，Ｒ’及びＲ′は同一又は相異なって水素原
子．ハロゲン原子．炭素数１〜３の低級アルキル基，炭
素数１〜３の低級アルコキシ基，アミノ基２ニトロ基，
ヒドロキシ基，スルホンアミド基，トリフルオロメチル
基，シアン基．カルボキシル基，カルバモイル基．アセ
チル基，置換されていてもよいベンゾイルメチル基，メ
チルチオ基，置換されていてもよいフ工二ルエチニル基
．置換されていてもよいエチニル基，炭素数１〜３の低
級アルカノイルアミノ基，置換されていてもよいペンゾ
イルアミノ基，炭素数■〜３の低級アルキルスルホニル
アミノ基又は置換されていてもよいフエニルスルホニル
アミノ基を、Ｒ４又（ｉ　Ｒ　’は同一又は相異なって
水素原子炭素数１〜３の低級アルキル基，シアノ基，カ
ルボキシル基，ヒドロキシメチル基．置換されていても
よいフェニル基又はベンジル基をＲ６は水素原子．炭素
数■〜３の低級アルキル基又はベンジル基を、Ｘはメチ
レン基酸素原子．イオウ原子，スルフィニル基又はスル
フォニル基を表す］ で表される化合物が開示されているが、本発明化合物は
含まれておらず、また効力も本発明化合物がより優れて
いる。
次に、本発明化合物の製造方法について説明する。
いわゆる環状アントラニル酸を合或する方法は、１．　
７−　トリメチレンイサチン類をアルカリ中で過酸化水
素により酸化する方法（ε，　　Ｘｉｅｇｌｅ＋ｅｌ　
！ｌ．　　Ｍｏｎｉｌｓｈ，　Ｃｈｅ＋ａ．．９４．６
９８（１９６３）、同誌９５．　　５９（１９６４）　
、その他キノリン−８−カルボン酸の還元による方法（
Ｃ．　Ｓ３１ｙｅｎｄｒｉｎａｌｈ　ｅｌｘｉ．　　Ｊ
．＾ｎｎａ＋ｕｌｘｔ　Ｌｌｎｉｖ．　　２，　２２７
　（１９３３）等が知られている。しかしながら、いず
れも極めて限られた化合物が知られているに過ぎず、薬
理活性に関する報告は認められていない。
本発明によれば、一般式［１］で表される化合物は一般
式［Ｉ１］で表される化合物を加水分解し、脱力ルボニ
ル化することにより、製造することができる。更に詳し
くは、一般式［Ｉ１］で表される化合物を適当な溶媒、
例えば水あるいは含水アルコール中でやや過剰モル量の
適当な塩基、例えば水酸化ナトリウムや水酸化カリウム
溶液を加えることによって加水分解し、ついで等モル以
上の温和な酸化剤、例えば過酸化水素水、過酢酸等で酸
化することにより製造される。反応温度は０〜５０℃で
あり、反応時間は３０分〜３時間が好ましい。
Ｒ Ｒ７ ［式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２はそれぞれ独立して水素原子
又は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］ 本製造方法の原料である一般式［ＩＩ］の化合物もまた
、新規化合物であるが、公知の方法（特開昭６０−　２
４３０１１８号）に従って、一般式［１ｉ］で表される
化合物から製造することができる。
Ｈ ［式中、Ｒ，Ｒ’及びＲ２は前記に同じ］次に、一般式
［１］で表される化合物は所望ならば、常法に従ってそ
の塩に変換することができる。酸付加塩としては、例え
ば塩酸、硫酸、燐酸等の無機酸との塩、メータンスルホ
ン酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸等の有機酸との塩
等が挙げられる。また、アルカリ塩としてはナトリウム
、カリウム等の金属塩が挙げられる。
〔実施例〕
次に本発明を具体例によって説明するが、これらの例に
よって本発明が限定されるものではない。
実施例１ ５６−ジヒドロー１．２−ジオキソ−４１１−ピロロ［
３，　２，１ｊ１　キノリン−８一酢酸エチルエステル
塩化オキザリル０、３ｍｌ）を乾燥テトラヒド口フラン
（ＴＨＦ；１５ｍｌ）に溶解し、還流下、１，２．３．
４−テトラヒドロキノリン−６−酢酸エチルエスｆＪＩ
ｔ　（５００　ＩＩＩｇ）　（７）Ｔｉｌｔ’溶液（５
ｍｌ）を滴下した。
滴下した後４時間還流し、冷後、溶媒を留去した。残渣
に二硫化炭素（２０ｍｌ）を加え溶解し、塩化アルミニ
ウム（６１０■）を加え、更に４時間還流し、一晩放置
した。反応液をデカントにて除き、残渣に氷水（２０ｍ
ｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残渣をアセトニ
トリルより再結晶して４７０■（７５％）の目的物を暗
赤色結晶として得た。
融点：　１２４−１２５℃ ？素分析値（％）　　：　Ｃ　１５Ｈ　ｌ−Ｎ　Ｏａと
してＣＨ　　　　Ｎ 計算値　　　６５．９２　　５．５３　　　５．１３実
測値　　　６５．８３　　５．５２　　　５．１２実施
例２ ８−カルボキシ−１．　２．　３．　４−テトラヒドロ
キノリン−６−酢酸 ５．６−ジヒドロー１．２−ジオキソ−４Ｈ−ビロロ（
３，　２，　Ｉ−ｉｉ１キノリン−８−酢酸エチルエス
テル（２１．５ｇ）及び水酸化ナトリウム（１８．９ｇ
）を水（１ｌ）に溶解し、３５％過酸化水素水（１０ｍ
ｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃塩酸で
ｐＨを２とし、析出した結晶をろ取、水洗、乾燥して１
７．６ｇ　（９５．１％）の目的物を得た。このものを
エタノールから再結晶し、淡黄色針状品を得た。
融点：　２１０−２１１℃ 元素分析値（％）二Ｃ１■Ｈ，．ＮＯ４としてＣＨ　　
　　　　Ｎ 実測値　　　６１．２＋　　５、６２　　　５．９０次
に本発明化合物について、有川仕を裏付ける成績を実験
例によって示す。
実験例１ アジュバンド関節炎に対する治療効果 マイコバクテリウム●ブチリカム（Ｍ７ｃｏｂ＞ｃｌｅ
ｒ＋ｕｎ　ｂｕｌ７ｒ＋ｃ−ｕｓ．死菌）を流動バラフ
ィンに懸濁し、ＳＤ系ラット（雌８週齢）の右後肢に注
射（０．６■／ｒＮ）Ｌてアジュバンド関節炎を発症さ
せた。０．３％ＣＭＣ溶液に懸濁した本発明化合物をア
ジュバンド注射１４日後から連日７日、経口投与した。
以後、経口的に非注射肢（左後肢）の腫張を容積法で測
定し、増加量を求めた。
表　　１ 計算値　　　６１．２７　　５．５７　　　５．９５表
１に示すように、本発明化合物には、アジュバント関節
炎に対する治療効果が認められた。
実験例２ 関節炎ラットにおける骨破壊抑制作用 実験例１と同様にしてラットに関節炎を発症させ、同様
のスケジュールで本究明化合物の経Ｕ投与をｉテっだ。
アジュバンド注射２７日後にラットを欣血致死させ、大
腿郎中火郎分で両１挾を切断した。軟Ｘ線撮影装置で後
肢肢端関節を撮影し、骨病変は骨辺縁にみられる線毛状
陰影を指標にして評価（Ｓｃｏｒｅ化）した。
表２に示すように、本発明化合物には、アジュバンド関
節炎ラットにおける骨破壊を抑制する作用が認められた
。
表　　２ １，事件の表示 平成１年　特許願　第１４９９ｉ号 ２．発明の名称 新規環状アントラニル酸酢酸誘導体 ３．補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　　　東京都千代田区神田駿河台２丁目５番地名
　称　　　（１３９）杏林製薬株式会社４．代理人 住所 東京都千代田区神田北乗物町１６番地 〒１０１　　　　英ビル３階 補正の内容 １．明細書第６頁６行目 「生態内」とあるを 「生体内」と訂正。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素原子
    又は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される
    環状アントラニル酸酢酸誘導体、それらの酸付加塩又は
    アルカリ塩。 （２）一般式［II］ ▲数式、化学式、表等があります▼［II］ ［式中、Ｒ、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素
    原子又は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］ で示される化合物を加水分解し、要すれば酸化剤の存在
    下に、脱カルボニル化することを特徴とする一般式［
    I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は前記に同じ］ で示される環状アントラニル酸酢酸誘導体、それらの酸
    付加塩又はアルカリ塩の製造法。（３）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素原子
    又は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される
    環状アントラニル酸酢酸誘導体、それらの酸付加塩又は
    アルカリ塩の少なくとも一種以上を有効成分とする自己
    免疫疾患治療剤。 （４）一般式［Ｉ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素原子
    又は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される
    環状アントラニル酸酢酸誘導体、それらの酸付加塩又は
    アルカリ塩の少なくとも一種以上を有効成分とする抗リ
    ウマチ剤。 （５）一般式［ I ］ ▲数式、化学式、表等があります▼［Ｉ］ ［式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ独立して水素原子
    又は炭素数１〜３の低級アルキル基を表す］で示される
    環状アントラニル酸酢酸誘導体、それらの酸付加塩又は
    アルカリ塩の少なくとも一種以上を有効成分とする代謝
    性骨疾患治療及び予防剤。
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