KR960007084B1 - 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 - Google Patents

사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR960007084B1
KR960007084B1 KR1019900008583A KR900008583A KR960007084B1 KR 960007084 B1 KR960007084 B1 KR 960007084B1 KR 1019900008583 A KR1019900008583 A KR 1019900008583A KR 900008583 A KR900008583 A KR 900008583A KR 960007084 B1 KR960007084 B1 KR 960007084B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
acid
formula
compound
carbon atoms
lower alkyl
Prior art date
Application number
KR1019900008583A
Other languages
English (en)
Other versions
KR910000650A (ko
Inventor
미츠토모 미야시타
야수시 고노
에이스케 고지마
고지 사이토
Original Assignee
교린 세이야쿠 가부시키가이샤
하기하라 시게루
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 교린 세이야쿠 가부시키가이샤, 하기하라 시게루 filed Critical 교린 세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR910000650A publication Critical patent/KR910000650A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR960007084B1 publication Critical patent/KR960007084B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D215/06—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms having only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to the ring nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Abstract

내용 없음.

Description

사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
본 발명은 신규한 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 그들의 산 및 알칼리염 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 이들 화합물의 항류마티스제 및 자기면역 질환 치료용 약물 및 대사성 골 질환(metabolic bone disease)에 있어서 치료학적 및 예방학적 효과를 모두 갖는 약물로서의 용도에 관한 것이다.
면역반응과 관련된 만성 질환에는 류마티스성 관절염 및 기타 자기면역 질환(전신 홍반성 낭창, 건선 관절염, 과민성 피부염, 강직성 척추염)이 포함된다. 이들 질환은 박테리아, 바이러스 또는 자기항원에 의하거나 T세포의 사이토간(Cytokine) 조절 이상에 의해 유발되리라 여겨진다. 특히, 류마티스성 관절염으로 고생하는 환자는 억제인자 T세포의 기능 감소 및 B세포의 기능항진을 포함하는 다양한 면역이상을 보인다.
비스테로이드성 소염제는 류마티스성 관절염 및 면역학적 장해로 인한 기타 질환의 치료시 최우선 선택약물로서 폭넓게 사용되고 있다. 이들 약물이 상기 질환으로 고생하는 환자의 증상을 완화시키는 반면에, 그들은 제시된 면역학적 기능상해 또는 질환의 전과성을 개선시키지는 목한다. 더우기, 이들 약물의 상기 사용으로 인해 심한 부작용이 발생된다고 알려지고 있다.
한편, 금염 및 D-페니실라민과 같은 제 2 선택약물인 항류마티스제는 급성 소염효과는 거의 없지만, 그들은 조직 파괴 치 보다 특히는 관절 손상의 진행을 늦추거나 정지시킨다. 그들은 또한 면역조절 효과를 갖는다. 그러나, 이들 약제로 치료한 환자의 40 내지 50%에서 관찰되는 더 높은 발생률의 부작용 때문에, 이들 약물의 안정성 및 기타측면을 개선할 필요가 있다.
일반적 용어로서의 대사성 골질환에는 골다공증, 골연화증 및 골섬유증이 포함된다. 상기 질환으로 고생하는 환자는 전신적인 골 형성 및 흡수(resorption) 과정 부전으로 인해 골의 중량, 구성 및 구조에 있어서의 병적인 변화를 보인다. 이는 각종 호르몬 또는 비타민으로 인한 인체학적 조절 시스템의 이상에 의해 및 골세포의 선천적 또는 후천적 기능 이상에 의해 유발된다. 이는 또한 비정상적인 칼슘 및 인 대사와 관련이 있다. 비타민 D, 칼슘, 칼시토닌 및 인은 치료학적 제제로서 사용되지만, 그들의 효과는 확실히 입증되지 않았으며 우수한 약제의 개발이 강력히 요구되고 있다.
항류마티스제의 개발에 대한 연구결과, 우리는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체 및 이들의 산 및 알칼리 염이 사이클로옥시게나제 활성을 억제시킴없이 류마티스성 관절염에 대한 유효한 치료학적 효과를 보임을 밝혀냈다. 우리는 이들 화합물의 안전성 및 효과면에서의 우수성을 입증해냈다. 또한, 본 발명의 이들 화합물이 골 손상에 대해 억제 효과를 지님을 밝혀냈다.
Figure kpo00001
상기식에서, R1및 R2는 각기 독립적인 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬 그룹을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 화합물과 구조적으로 비슷한 화합물이 일본국 특허공개공보 제(소)58-116466호(Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd.) 및 미합중국 특허 제3, 778, 511호(Ciba-Geigy Corporation)에 공개되어 있다. 상기 문헌의 화합물이 소염작용을 갖는 것으로 기술되어 있지만 이들의 효능은 만족스럽지 못하다. 더우기, 상기 특허의 청구범위에는 본 발명의 화합물이 포함되지 않고 있다.
EP-A-제 0 310 096호에 하기 일반식의 화합물이 제시되어 있다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1, R2및 R3는 각기 독립적으로 수소원자, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시 그룹, 아미노 그룹, 니트로 그룹, 하이드록시 그룹, 설폰아미드 그룹, 트리플루오로메틸 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 카바모일 그룹, 아세틸 그룹, 치환될 수 있는 벤조일메틸 그룹, 메틸티오 그룹, 치환될 수 있는 페닐에티닐 그룹, 치환될 수 있는 에티닐 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알카노일아미노 그룹, 치환될 수 있는 벤조일아미노 그룹, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐아미노 그룹 또는 치환될 수 있는 페닐설포닐 아미노 그룹을 나타내며 ; R4및 R5는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹, 시아노 그룹, 카복실 그룹, 하이드록시메틸 그룹, 치환될 수 있는 페닐 그룹 또는 벤질 그룹을 나타내고 ; R6은 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급알킬 그룹 또는 벤질 그룹을 나타내며 ; X는 메틸렌 그룹, 산소 원자, 황원자, 설피닐 그룹 또는 설포닐 그룹을 나타낸다.
그러나 본 발명의 화합물은 상기 특허에 포함되지 않았으며, 예상외로 보다 큰 효능을 지닌다.
다음에는, 본 발명 화합물의 제조방법을 기술한다.
아미노 그룹으로 벤젠환이 폐환된 사이클릭 안트라닐산은 수성 알칼리 매질중에서 1, 7-트리메틸렌이사틴을 과산화수소로 산화시키거나[참조 : E. Ziegler et al,, Monatsh, Chem., 94, 698(1963), 같은 문헌, 95, 59 (1964)], 퀴놀린-8-카복실산을 환원시키는 방법[참조 : C. Satyendranath et al., Annamalai Univ., 2, 227 (1933)]에 의해 합성되었다.
그러나, 상기 문헌 모두에는 매우 제한된 화합물이 포함되며, 약리학적 활성에 대한 어떠한 언급도 제시되어 있지 않다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시킨 다음 탈카보닐화시겨 제조한다. 더우기, 그들은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 약간 과몰의 적절한 알칼리 용액(예 : 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)으로 적절한 용매(예 : 물 또는 수성 알콜) 중에서 가수분해 시킨 다음, 등몰 이상의 온화한 산화제(예 : 과산화수소용액 또는 과아세트산)로 산화시켜 제조한다. 반응온도는 0 내지 50。C이며, 반응시간은 0.5 내지 3시간인 것이 바람직하다.
Figure kpo00003
상기식에서, R, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
상기 제조방법의 중간체인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 신규하며, 공지된 방법(일본국 특허공개공보 제60-243088호)에 따라 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물로 부터 제조할 수 있다.
Figure kpo00004
상기식에서, R, R1및 R2는 상기 정의한 것과 동일한 의미를 갖는다.
더우기, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 산 또는 알칼리로 처리함으로써 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 산은 무기산(예 : 염산, 황산 또는 인산) 또는 유기산(예 : 메탄설폰산, 락트산, 아세트산, 시트르산 또는 타타르산)일 수 있다. 알칼리는 알칼리 금속(예 : 나트륨 또는 칼륨)일 수 있다.
하기에서 구체적인 실시예를 근거로 본 발명을 기술할 것이지만, 이로써 본 발명이 제한되지 않는다.
[실시예1]
에틸 5, 6-디하이드로-1, 2-디옥소-4H-피롤로[3, 2, 1-ij]퀴놀린-8-일일아세테이트
무수 테트라하이드로푸란(THF ; 15㎖)중의 옥살릴 클로라이드(0.3㎖)의 환류 혼합물에 무수 THF(5㎖)중의 에틸 1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아세테이트(500mg)를 적가한다. 첨가를 완결시킨 후 혼합물을 4시간 동안 환류시킨 다음, 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축시킨다. 잔사를 이황화탄소(20㎖)에 용해시키고 염화알루미늄(610mg)를 분획으로 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류시키고 실온에서 밤새 방지시킨다. 용매를 경사시킨 후, 빙수(20㎖)를 잔사에 가한다. 혼합물을 클로로포름으로 추출하고 무수황산나트륨으로 건조시킨다.
클로로포름을 증발시켜 표제 화합물을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 암적색 침상물질 490mg(75%)을 수득한다.
융점 124 내지 125℃.
C15H15NO4에 대한 원소분석(%)
계산치(%) : C ; 65. 92, H ; 5. 53, N ; 5. 13
실측치(%) : C ;65.83, H ; 5. 52, N ; 5. 12
[실시예 2]
8-카복시-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴놀린-6-일아세트산
물(1ℓ)중의 에틸 5, 6-디하이드로-1, 2-디옥소-4H-피롤로[3, 2, 1-ij] 퀴놀린-8-일아세테이트(21.5g) 및 수산화나트륨(18.5g)의 용액에 35% 과산화수소 용액(10㎖)을 가하여 실온에서 3시간 동안 교반시킨다.
혼합물을 농염산을 사용하여 pH 2로 산성화시키고, 생성된 침전물은 여과하여 수거하고 물로 세척한 후 건조시켜 표제 화합물 17.6g(95.1%)을 수득한다. 화합물을 에탄올로 부터 재결정화하여 담황색 침상물질을 수득한다.
융점 210 내지 211℃
C12H13NO4에 대한 원소분석(%)
계산치(%) : C ; 61. 27, H ; 5. 57, N ; 5. 95
실측치(%) : C ; 61. 21, H ; 5. 62, N ; 5. 90
또한, 하기의 실험은 본 발명의 화합물의 효과를 예시하는 것이다.
[실험 1]
스프라그 다우리(Sprague Dowley) 래트의 애주번트성(adjuvant) 관절염에 대한 치료학적 효과
애주번트성 관절염은 (8주된) 자성 래트의 우측 뒷다리 패드에 액체 파라핀에 현탁시킨 가열-사균(heat-killed)시킨 미코박테리움 부티리큼(Mycobacterium butyricum) (0.6mg/래트)을 피내주사하여 유도시킨다.
0.3% 카복시메틸셀룰로오즈 용액에 현탁시킨 본 발명의 화합물을 애주번트를 주사한지 14 내지 20일째의 7일간 하루에 1회씩 경구투여한다. 좌측 뒷발 용량은 수침법에 의해 측정한다.
표 1에 제시된 바와 같이, 실시예 2 화합물의 투여로(주사하지 않은) 좌측 뒷발의 팽윤이 감소된다.
[표 1]
Figure kpo00005
[실험 2]
애주번트성 관절염에 있어서의 골 손상의 억제
애주번트성 관절염은 실험 1과 동일한 방법에 의해 유도한다. 투여 스케쥴도 또한 실험 1과 동일하다. 27일째에, 모든 래드를 죽이고, 소프트 X-선 장치를 사용하여 뒷발의 방사선 사진을 찍는다. 골 손상의 정도는 말단 사지관절을 둘러싸고 있는 "목면을 형태(cotton wool appearance)"를 기초로 하는 스케일(등급 1 내지 4)에 평가한다.
표 2에 제시된 바와 같이, 실시예 2의 화합물은 애주번트성 관절염으로 유도된 골 손상의 진행을 상당히 억제한다.
[표 2]
Figure kpo00006

Claims (5)

  1. 하기 일반식(Ⅰ)의 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체 또는 이의 산 또는 알칼리 염.
    Figure kpo00007
    상기식에서, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 가수분해시킨 다음 산화제의 존재하에 탈카보닐화시킴을 특징으로 하여, 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 또는 알칼리 염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00008
    Figure kpo00009
    상기 식에서, R, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬그룹을 나타낸다.
  3. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 또는 알칼리 염 및 약제학적으로 허용되는 불활성 담체를 함유하는 자기면역 질환 치료제.
    Figure kpo00010
    상기식에서, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
  4. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 또는 알칼리염 및 약제학적으로 허용되는 불활성 담체를 함유하는 항류마티스제.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬그룹을 나타낸다.
  5. 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 이의 산 또는 알칼리 염 및 악제학적으로 허용되는 불활성 담체를 함유하는 대사성 골 질환(metabolic bone disease)을 치료하기 위한 치료학적 또는 예방학적 제제.
    Figure kpo00012
    상기식에서, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬 그룹을 나타낸다.
KR1019900008583A 1989-06-13 1990-06-12 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제 KR960007084B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP149989/1989 1989-06-13
JP1-149989 1989-06-13
JP1149989A JPH0317061A (ja) 1989-06-13 1989-06-13 新規環状アントラニル酸酢酸誘導体

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR910000650A KR910000650A (ko) 1991-01-29
KR960007084B1 true KR960007084B1 (ko) 1996-05-27

Family

ID=15487033

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900008583A KR960007084B1 (ko) 1989-06-13 1990-06-12 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5120743A (ko)
EP (1) EP0402862B1 (ko)
JP (1) JPH0317061A (ko)
KR (1) KR960007084B1 (ko)
CN (1) CN1034572C (ko)
AU (1) AU623018B2 (ko)
CA (1) CA2018834A1 (ko)
DE (1) DE69031409D1 (ko)
HU (1) HU208424B (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6180640B1 (en) 1998-06-25 2001-01-30 Sepracor, Inc. Di- and tetra-hydroquinoline-indole antimicrobial agents, uses and compositions related thereto
JP2014092526A (ja) 2012-11-07 2014-05-19 Mitsubishi Electric Corp 磁気検出装置

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2042352A1 (fr) * 1969-04-21 1971-02-12 Ciba Geigy Ag Acides alpha-(1,2,3,4-tetrahydro-6-quinolyl)-carboxyliques et leurs derives
JPS5463002A (en) * 1977-10-28 1979-05-21 Mitsubishi Gas Chem Co Inc Preparation of carboxylic acids and phenol carboxylic acid esters
JPS58116466A (ja) * 1981-12-29 1983-07-11 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd 新規キノリル酢酸誘導体及び該化合物を含有する医薬組成物
US4960892A (en) * 1988-06-10 1990-10-02 American Home Products Corporation Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/anti-allergic agents
US4956372A (en) * 1987-10-02 1990-09-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
AU612181B2 (en) * 1987-10-02 1991-07-04 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Novel cyclic anthranilic acid derivatives and process for their preparation
US4809020A (en) * 1987-12-28 1989-02-28 Polaroid Corporation Control apparatus for electronic image printer

Also Published As

Publication number Publication date
EP0402862B1 (en) 1997-09-10
CN1048034A (zh) 1990-12-26
KR910000650A (ko) 1991-01-29
DE69031409D1 (de) 1997-10-16
HU903791D0 (en) 1990-11-28
AU623018B2 (en) 1992-04-30
CA2018834A1 (en) 1990-12-13
CN1034572C (zh) 1997-04-16
JPH0317061A (ja) 1991-01-25
HU208424B (en) 1993-10-28
HUT54659A (en) 1991-03-28
EP0402862A3 (en) 1991-10-16
US5120743A (en) 1992-06-09
EP0402862A2 (en) 1990-12-19
AU5702990A (en) 1990-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4045069B2 (ja) キノリン誘導体
JPS6229566A (ja) 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体
JPH0717589B2 (ja) 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物
US4694018A (en) Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives
CS267551B1 (en) Pharmaceutical agents for asthma treatment and method of effective substance production
US5185370A (en) Substituted β-diketones and their use
EP0101330A2 (en) 2-Quinolone derivatives
US5288750A (en) Substituted β-diketones
IL44311A (en) Alpha-(5-oxo-10,11-dihydrodibenzo (a,d) cyclohepten-2-yl)-alkanoic acid derivatives processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0087218A1 (en) Guanidine derivatives
KR960007084B1 (ko) 사이클릭 안트라닐산 아세트산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제
US4461775A (en) Hydroxythioether fatty acid derivatives
EP0024960A2 (fr) Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux
JPH11501664A (ja) 抗炎症薬として有用なイオウ含有ジ−ｔ−ブチルフェノール化合物
EP0293900B1 (en) Phenolic thioethers, sulfoxides, and disulfides as inhibitors of 5-lipoxygenase
GB2193210A (en) Glycine derivatives
EP0440324B1 (en) Substituted beta-diketones and their use in the treatment of inflammatory bowel disease
US4621091A (en) 3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-sulfide derivatives compositions, and method of use therefor
FR2492821A1 (fr) Derives de la pyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
JPH037670B2 (ko)
PT98078A (pt) Processo de preparacao de acidos propionicos substituidos com acido fenil/tioalcanoico substituido com quinolinilo e de composicoes farmaceuticas
KR910002582B1 (ko) 항궤양성 피리미딘 유도체
US4046896A (en) 1-Methyl-2-(pyridyl-oxymethyl)-5-nitro-imidazoles
US5112836A (en) Cyclic anthranililc acid carboxylic acid derivatives and medical therapeutic use thereof
US4628115A (en) Substituted 4-acetyl-3-hydroxyphenoxy alkanoic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee