JPH11501664A

JPH11501664A - 抗炎症薬として有用なイオウ含有ジ−ｔ−ブチルフェノール化合物

Info

Publication number: JPH11501664A
Application number: JP9518962A
Authority: JP
Inventors: マシューズ，ランドール，ストライカー
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1995-11-15
Filing date: 1996-11-08
Publication date: 1999-02-09
Anticipated expiration: 2016-11-08
Also published as: NO982229L; DE69613395T2; NZ322777A; HUP9902081A2; MX9803901A; WO1997018191A1; US5684204A; HUP9902081A3; EP0863870A1; KR19990067642A; CN1202151A; CN1078887C; CZ151698A3; TR199800878T2; AU7675896A; EP0863870B1; NO982229D0; ES2159054T3; ATE202084T1; CA2237558A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）を有する化合物に関するものであり、ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、（ｃ）ｚは０から５である。本発明は、上記化合物を含む医薬組成物およびこの化合物を用いた炎症の治療方法に関するものでもある。

Description

【発明の詳細な説明】抗炎症薬として有用なイオウ含有ジ-t-ブチルフェノール化合物発明の分野本発明は、非ステロイド性抗炎症薬、特にイオウ含有置換ジ-t-ブチルフェノール化合物に関するものである。発明の背景ジ-t-ブチルフェノール化合物は、プラスチック、オイルおよび脂肪用の安定剤としての使用が公知の化合物の種類である（例えば、1973年1月16日発行のEng elhardt、Fruhstorfer、Hesse、DennlerおよびBaumerの米国特許第3,711,544号を参照のこと）。ある種のジ-t-ブチルフェノール化合物および他のその化合物に構造的に関連のある化合物は、重要な抗炎症および／または鎮痛活性を有することが知られている。そのような化合物、それらの製法、およびそれらの使用は、以下の参考文献に開示されている。1974年1月8日発行のTomcufcik、GrassingおよびSlobodaの米国特許第3,784,701号；1975年11月4日発行のSchmidtの米国特許第3,917,672号；1978年11月7日発行のMooreの米国特許第4,124,725号；1978年12月19日発行のM ooreの米国特許第4,130,666号；1979年8月21日発行のMooreの米国特許第4,165,3 83号；1979年10月23日発行のMooreの米国特許第4,172,082号；1982年11月2日発行のMooreの米国特許第4,357,345号；1983年11月29日発行のMooreの米国特許第4 ,418,074号；1984年4月3日発行のKatsumi、Kondo、Yamashita、Hidaka、Hosoe、 Ariki、YamashitaおよびWatanobeの米国特許第4,440,784号；1985年8月13日発行のMooreの米国特許第4,535,165号；1987年6月30日発行のBellおよびMooreの米国特許第4,677,113号；1987年11月24日発行のLoomans、MatthewsおよびMillerの米国特許第4,708,966号；1987年12月22日発行のBellおよびMooreの米国特許第4,71 4,776号；1989年5月23日発行のMuchowski、Greenhouse、YoungおよびMurthyの米国特許第4,833,155号；1990年11月6日発行のRustadの米国特許第4,968,710号；1 991年1月1日発行のHudecの米国特許第 4,982,006号；1992年2月4日発行のCapris、ConnerおよびSircarの米国特許第5,0 86,064号；1992年4月7日発行のBoschelli、Conner、Kostlan、Kramer、Mullican およびSircarの米国特許第5,102,897号；1987年3月4日発行のRiker Laboratorie sのヨーロッパ特許出願第0,212,848号；共に1983年5月26日に公開されたRiker L aboratoriesのＰＣＴ出願WO83/01774号およびWO83/91775号；1993年4月29日に公開されたプロクター＆ギャンブル社のWO93/07865号；Kaffenberger,R.M.、T.H.E ichholdおよびM.J.Doyleの「バルク薬、用量製剤および飼料添加物におけるテブフェロン（Tebufelone：新抗炎症薬）の強度および安定性の逆相高速液体クロマトグラフィーによる決定」、クロマトグラフィー雑誌（Journal of Chromatogra phy）、第505巻（1990）、349〜356頁。そのような化合物はBatt,D.G.の「5-リポキシゲナーゼ阻害薬およびその抗炎症活性」、医薬品化学における進歩（Prog ress in Medicinal Chemistry）、第29巻（1992）、1〜15頁、45〜50頁、およびそこに開示されている参考文献にも開示および概説されている。若干のジ-t-ブチルフェノール化合物が抗炎症活性を呈することを今まで示してきたが、多くの該化合物は、ほとんどまたは全く抗炎症活性を示さない。このように、該化合物が実質的な抗炎症活性を有するかどうかを活性試験をせずに予測するのは一般的には不可能である。有効な抗炎症、鎮痛および／または抗酸化活性を有する化合物を提供することが本発明の目的である。有害な副作用をほとんど起こさない該化合物を提供することが本発明のさらなる目的である。胃保護効果を呈する該化合物を提供することが本発明のさらに別の目的である。本発明化合物を用いて炎症および／または疼痛を治療する方法を提供することも本発明の目的である。発明の概要本発明は下記の構造を有する化合物を含み、ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、そして（ｃ）ｚは０から５である。好ましくはＸは１から３、より好ましくは１から２である。好ましくはｚは０から３、より好ましくは０から１である。ｘが１およびｚが１の場合、ｙは好ましくは２である。発明の詳細な説明ここに用いられるように、「アルキル」とは直鎖、分枝鎖または環状鎖の、非置換または置換された、飽和炭化水素置換基を意味する。好適なアルキルは、Ｃ１からＣ１２、より好適なのはＣ１〜Ｃ６、さらにより好適なのはＣ１〜Ｃ３、特に好適なのはＣ２およびＣ１である。ここに用いられるように、「アルカニル」とは飽和アルキルを意味する。ここに用いられるように、「アルカンオキシ」とはＱ-Ｏ-構造（Ｑはアルカニルである）を有する置換基を意味する。ここに用いられるように、「アルカニルチオール」とはＱ-Ｓ-構造（Ｑはアルカニルである）を有する置換基を意味する。ここに用いられるように、「ハロ」とはフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。化合物本発明は下記の構造を有する特定のジ-t-ブチルフェノール化合物を含み、ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、そして（ｃ）ｚは０から５である。好ましくはｘは１から３、より好ましくは１から２である。好ましくはｚは０から３、より好ましくは０から１である。ｘが１およびｚが１の場合、ｙは好ましくは２である。本発明の好適な化合物は、下記の表に示されるｘ、ｙおよびｚを伴う上記の構造式を有するものを含む。薬理学的活性を決定および評価するために、当業者には公知の種々の測定法を用いて本発明化合物を動物で試験する。本発明化合物の抗炎症活性は、炎症反応の特徴である局所浮腫に拮抗する本発明化合物の能力を試験するよう計画された測定法を用いて、都合よく示すことができる。そのような既知の試験の例には、ラットカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘発耳炎症マウス試験、およびマウスのアラキドン酸誘発耳炎症試験が含まれる。マウスにおけるフェニルベンゾキノン誘発苦悶試験、およびラットにおけるRandall&Selitto試験のような当該技術で既知のモデルにおいて鎮痛活性を試験することができる。もう１つの有用な当該技術で既知の試験は、急性よりはむしろ慢性の抗炎症活性、抗関節炎および抗吸収性活性を評価するのに有効なモデルであるラットアジュバンド関節炎試験である。これらおよび他の薬理活性の適切な試験は、1978年12月19日発行のMooreの米国特許第4,130,666号；1984年2月14日発行のKatsumiらの米国特許第4,431,656号；1984年4月3日発行のKatsumiらの米国特許第4,440,784号；1985年3月28日に公開されたKatsumiらの日本特許出願特願昭60-54315；1982年9月1日に公開された山之内製薬株式会社のヨーロッパ特許出願第0,059,090号；Opas,E.V.、R.J.Bonn eyおよびJ.L.Humesの「アラキドン酸により炎症を起こさせたマウス耳におけるプロスタグランジンおよびロイコトリエンの合成」、研究皮膚化学雑誌（The Jo urnal of Investigative Dermatology）、第84巻、第4号（1985）、253〜256頁；Swingle,K.F.、R.L.BellおよびG.G.I.Mooreの「抗酸化薬の抗炎症活性」、抗炎症および抗リウマチ薬、第III巻、第4章、K.D.Rainsford編集、CRC Press,Inc .社、（1985）、105〜126頁；Adamkiewicz,V.W.、W.B.RiceおよびJ.D.McCollの「正常および副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効果」、生化学および生理学カナダ雑誌（Canadian Journal of Biochemistry & Physiology）、第33巻（1955）、332〜339頁；Sellye,H.の「関節炎の病因における副腎皮質の関与に関する詳細な研究」、英国医学雑誌（British Madical Journal）、第2巻（1949 ）、1129〜1135頁；およびWinter,C.A.、E.A.RisleyおよびG.W.Nussの「抗炎症薬の試験法としてのラット後肢におけるカラゲナン誘発浮腫」、実験的生物学および医学会予稿集（Proceedings of Society of Experimental Biology and Med icine）、第111巻（1962）、544〜547頁；Otterness,I.およびM.L.Blivenの「非ステロイド性抗炎症薬を試験するための実験室的方法」、非ステロイド性抗炎症薬（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs）、第3章、J.G.Lombardino編集、Jo hn Wiley & Sons,Inc. 社、（1985）、111〜252頁；Hitchen,J.T.、S.Goldstein、L.ShemanoおよびJ.M. Beilerの「実験的に誘発した疼痛の３つのモデルにおける刺激薬の鎮痛効果」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第169巻、第2号、（1967）、384〜393頁；M ilne,G.M.およびT.M.Twomeyの「動物におけるピロキシカムの鎮痛特性および実験的に決定されたプラズマレベルとの相関」、薬剤および作用、第10巻、第1/2 号（1980）、31〜37頁；Randall,L.O.およびJ.J.Selittoの「炎症組織での鎮痛活性の測定方法」、薬力学（Arch.Int.Pharmacodyn.）、第111巻、第4号（1957 ）、409〜419頁；Winter,C.A.およびL.Faltakerの「刺激薬および種々の抗侵害受容性薬の非経口投与により影響される侵害受容閾値」、薬理学的実験療法雑誌（J.Pharmacol.Exp.Ther.）、第148巻、第3号、（1965）、373〜379頁；に開示され、および／またはこれらが参照され、これら全ての参考文献の開示は、本明細書に援用される。多くの抗炎症薬、特に非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は、特に経口投与される時に、胃腸に望ましくない副作用を引き起こし、そのような副作用には潰瘍およびびらんを含む。これらの副作用は、しばしば無症候性であるので、入院を要するほど重篤となることがあり、死に至ることさえある。本発明の化合物は、他のNSAIDsと比較して、多くの他のジ-t-ブチルフェノール誘導体と比較してさえも、そのような胃腸への副作用が一般的に少ない。本発明の数種の化合物は、胃保護作用すら有し、特にエタノールまたは他のNSAIDsによって引き起こされる潰瘍およびびらんから胃を保護する。ある種のNSAIDs（ある種のジ-t-ブチルフェノール誘導体を含む）が全身的に投与されると、ある種の肝臓酵素の全身レベルでの望ましくない増加を招く。本発明化合物は、他のジ-t-ブチルフェノール化合物と比べ、そのような肝臓酵素の副作用が一般的に少ない。本発明に有用な化合物は、以下の一般的反応スキームを用いて作製することができる。以下の実施例は、本発明化合物の合成に関するさらなる情報を提供するものであるが、これに制限されるものではない。実施例１ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルチオ)エタノン。 2,6-ジ-t-ブチルフェノール(1.7680g、8.66mmol)を炎で乾燥させたＲＢＦ中に載置し、2-(メチルチオ)酢酸(0.80mL，9.19mmol)を次いで添加する。これを次いでアルゴンで覆い、TFAA(1.30mL、9.20mmol)をシリンジを通して素早く添加する。少量のＣＨ₂Ｃl₂を混合を補助するために添加する。反応混合物は、即座に紫色に変わり、そして暗色となる。10％ＥtＯＡcヘキサン溶液を用いてＴＬＣで追跡する。５時間後、反応混合物を70mLの炭酸水素塩飽和溶液に注意深く注ぎ、Ｅt₂ Ｏで２回抽出する。混合性有機物をブラインで洗浄し、コットンを通して濾過し、分子ふるいにかけて乾燥し、次いでロータヴァップ（rotavap）上で濃縮し、減圧乾燥する。これにより白色固体が得られ、ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化させ、オレンジ色の結晶（mp=108.5〜109.5℃）を得ることができる。実施例２ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)エタノン。1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルチオ)エタノン（15. 00g、50.94mmol）をアルゴン下、炎乾燥フラスコ中でＣＨ₂Ｃl₂（100mL）に溶解し、次いで氷／Ｈ₂Ｏ浴中で冷却する。ｍＣＰＢＡ（85％、10.45g、51.47mmol）を注意深く加えると少量のＨ₂ガスが発生する。最後の２０分までは浴の温度を維持しながら（最後の２０分は浴の温度が上がっても良い）反応混合物を1.75時間撹拌する。次いで反応混合物を炭酸水素塩飽和溶液に注ぎ、ＣＨ₂Ｃl₂で２回分離および抽出する。有機物をロータヴァップ上で濃縮し、次いで減圧乾燥する（泡立ちに注意）。これにより得られた薄い黄褐色の泡状物質をシリカのフラッシュクロマトグラフィーにかけ、1.6 Lの27.5％アセトンのヘキサン溶液、次いで100％のアセトンで溶出させることにより精製する。白色固体が得られ、冷却しながらＥtＯＡc／ヘキサンで結晶化させ、白色結晶（mp＝143.6〜144.9℃）を得ることができる。実施例３ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルスルフォニル)エタノン。1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルチオ)エタノン（2.7 422g、9.31mmol）をアルゴン下、ＲＢＦ中でＣＨ₂Ｃl₂（30mL）に溶解し、次いで氷／Ｈ₂Ｏ浴中で冷却する。ｍＣＰＢＡ（85％、4.35g、21.4mmol）を注意深く加える。生成した白色沈殿が撹拌を困難にするので、さらにＣＨ₂Ｃl₂を加える。反応混合物を一晩撹拌し、冷却浴が暖まっても良い。翌朝、分液漏斗に移し、 125mLにまで希釈し、希亜硫酸水素ナトリウムで２回、次いで0.5N炭酸水素塩溶液で２回洗浄する。混合性有機物をコットンを通して濾過し、分子ふるいにかけて乾燥し、次いでロータヴァップ上で濃縮し、泡立ちに注意しながら減圧乾燥する。これにより、黄色の泡状物質が得られ、ＥtＯＡc／ヘキサンから結晶化させ、白色結晶（mp＝138.6〜139.5℃）を得ることができる。実施例４ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルスルフィニル)プロパン-1-オン。この物質は、1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルチオ)プロパン-1-オンから（1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-( メチルスルフィニル)エタノンの方法）に従って得られる。この生成物は、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、30％アセトンのヘキサン溶液で溶出させることにより精製し、ＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶化（mp＝158.8〜159.5℃）させる。実施例５ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(エチルスルフィニル)エタノン。この物質は、1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(エチルチオ) エタノンから（1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(メチルスルフィニル)エタノンの方法）に従って得られる。この生成物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、25％アセトンヘキサン溶液で溶出させることにより精製し、冷却しながらＥtＯＡc／ヘキサンから再結晶化させ白色結晶（mp＝133〜134℃）を得る。実施例６ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルスルフォニル)プロパン-1-オン。この物質は、1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-3-(メチルチオ)プロパン-1-オンから（1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-( メチルスルフォニル)エタノンの方法）に従って得られる。この生成物は、100％アセトンでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いてＥtＯＡc／ペンタンから再結晶化させ、白色の綿毛様（fluffy）固体（mp＝167.9〜168.5℃）を得る。実施例７ 1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2-(エチルスルフォニル)エタノン。この物質は、精製されていない1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル) -2-(エチルチオ)エタノンから（1-(3,5-ジ-t-ブチル-4-ヒドロキシフェニル)-2- (メチルスルフォニル)エタノンの方法）に従って得られる。ＥtＯＡc／ヘキサンからの（粗生成物の）結晶化、続く２回目の結晶化、次いでＥtＯＡcでフラッシュクロマトグラフィーにかけ、続いて冷却しながらの３回目の結晶化により、白色結晶（mp＝119. 5〜120.5℃）を得る。本発明の組成物は、安全で有効な量の本発明化合物、および薬剤的に許容可能な担体を含む。ここで用いられるように、「安全で有効な量」とは、健全な医学的判断の範囲内で、治療する状態に有意に肯定的な変化を誘発するに十分であるが、重篤な副作用を避けることのできる程度に少ない化合物の量（応分の利益／危険比で）を意味する。化合物の安全で有効な量は、治療する個々の条件、治療する患者の年齢および身体的状態、症状の重症度、治療の期間、併用療法の性質、用いられる側々の薬剤学的に許容可能な担体、担当の医師の知識および専門意見の範囲内の因子等により変化する。本発明の組成物には、好ましくは約０．１重量％から約９９．９重量％、より好ましくは約２０重量％から約８０重量％、そして最も好ましくは約４０重量％から約７０重量％の化合物を含む。本化合物に加えて、本発明の組成物は、薬剤学的に許容可能な担体を含む。ここで用いられるように「薬剤学的に許容可能な担体」という用語は、ヒトまたは下等動物での投与に適した１つ以上の適合する固体または液体の賦形希釈剤またはカプセル化物質を意味する。ここで用いられるように「適合する」という用語は、組成物の成分が、通常の使用状況において組成物の薬剤学的効力を実質的に減ずるような相互作用を示さないような方法で、本発明化合物と、およびお互いに一緒に混ぜることができることを意味する。薬剤学的に許容可能な担体は、勿論、治療するヒトまたは下等動物への投与に適したものとするために十分に高い純度および十分に低い毒性のものでなければならない。薬剤学的に許容可能な担体またはそれの成分として作用することのできる物質のいくつかの例としては、ラクトース、グルコースおよびショ糖のような糖類；コーンスターチおよび芋デンプンのようなデンプン；カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、酢酸セルロースのようなセルロースおよびその誘導体；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムのような固形潤滑剤；硫酸カルシウム；トリグリセリドおよび誘導体；ピーナッツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油およびカカオ脂のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールのようなポリオール；アルギン酸；Twee n（登録商標）のような乳化剤；ラウリル硫酸ナトリウムのような湿潤剤；着色料；着香料；賦形剤；錠剤化剤（tableting agents）；安定剤；酸化防止剤；保存剤；発熱物質非含有水（pyrogen-free water）；生理食塩水；およびリン酸緩衝液がある。本発明化合物と共に用いられる薬剤学的に許容可能な担体の選択は、その化合物の投与方法によって本質的に決定される。本発明化合物が注射される場合、静注でない注射であることが好ましく、好ましい薬剤学的に許容可能な担体は、血液適合性懸濁剤を伴う無菌生理的食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整されている。そのような注射可能な組成物は、好ましくは約１％から約５０％の本発明化合物を、より好ましくは約５％から約２５％、また好ましくは用量あたり本発明化合物を１０ｍｇから６００ｍｇ含む。局所適用に適する薬剤学的に許容可能な担体は、ローション、クリーム、ゲル等における使用に適しているものを含む。局所適用組成物は、好ましくは約１％から約５０％の皮膚軟化薬を、より好ましくは約５％から約２５％の皮膚軟化薬を含む。そのような局所適用組成物は、好ましくは約０．１％から約５０％の本発明化合物を、より好ましくは約０．５％から約１０％、また好ましくは用量あたり本発明化合物を約５ｍｇから約３５００ｍｇ含む。本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与である。それゆえ好ましい単位剤形は、安全で有効な量の化合物を含む錠剤、カプセル等であり、それは好ましくは約５ｍｇから約３５００ｍｇ、より好ましくは約１０ｍｇから約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５ｍｇから約６００ｍｇ含む。経口投与のための単位剤形の調製に適した薬剤学的に許容可能な担体は、当該技術で公知である。それらの選択は、味、コスト、貯蔵時の安定性のような２次的要件におうものであり、本発明の目的には重要でなく、当業者は容易に決定することができる。本発明化合物の多くは、疎水性である。水性の組成物または水性媒体に可溶または混和できる組成物を得るのが望ましい場合、可溶化剤を組成物中に含むことができる。そのような可溶化剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、およびポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油を含むがこれらに制限されるものではない。本発明の組成物に適する特に好ましい経口組成物の担体は、1993年2月23日に発行されたKelmおよびBrunsの「テブフェロン（Tebufelone）の医薬組成物」と題する米国特許第5,189,066号および1994年1月25日に発行されたKelmおよびDobr ozsiの「テブフェロンの固形分散組成物」と題する米国特許第5,281,420号に開示されており、本明細書に援用される。本発明化合物の好ましい投与方法は、経口投与であるが、他の既知の投与方法も考慮される。例えば、皮膚粘膜経由（例えば経皮、直腸内、等）および非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、動脈内注射、静脈内注射、等）である。眼への適用および吸引も含む。このように特定の投与方法には、経口、経皮、経粘膜、舌下、鼻腔内、筋肉内、静脈内、腹腔内、皮下、および局所適用を限定なしに含む。本発明化合物の好ましい用量は、約０．２ｍｇ／ｋｇから約７０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇである。好ましい注射可能な用量は、本発明化合物を約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ含む。好ましい局所適用用量は、皮膚表面に適用された本発明化合物が約１ｍｇ／ｃｍ² から約２００ｍｇ／ｃｍ²含む。好ましい経口投与用量は、約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇの本発明化合物を含む。そのような用量を、好ましくは毎日約１回から約６回、より好ましくは毎日約２回から約４回投与する。そのような１日量は、好ましくは少なくとも１週間、また好ましくは少なくとも２週間、また好ましくは少なくとも１カ月、また好ましくは少なくとも２カ月、また好ましくは少なくとも６カ月、１年、２年以上投与する。下記の実施例は、本発明を説明するものであるが、これに制限されるものではない。実施例Ａ錠剤の形態の医薬組成物を、混合および直接圧縮のような慣用の方法によって調製する。配合は以下の通り。成分量（錠剤あたりのｍｇ）化合物１２００微結晶性セルロース１００デンプングリコレートナトリウム３０ステアリン酸マグネシウム３１日２回経口投与する場合、上記組成物はリウマチ様関節炎を患う患者における炎症を有意に減少させる。変形性関節炎を患う患者にこの組成物を１日に２回投与することにより著しい利益も得られた。実施例Ｂカプセル剤形の医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。成分量（カプセルあたりのｍｇ）化合物２２００ラクトースカプセルの容量まで充填上記カプセルを１日１回経口投与すると、上記組成物はリウマチ様関節炎または変形性関節炎に悩む患者の総体的症状を実質的に減少させる。実施例Ｃ経口固形製剤医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。成分量（重量％）化合物６２０％ Pluronic F108 ４０％ Tween（登録商標）４０％実施例Ｄ経口固形製剤医薬組成物を慣用の方法で調製する。配合は以下の通り。成分量（重量％）化合物６５０％トリグリセリドおよび誘導体４５％ Cremaphor EL ５％本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、炎症を特徴とする疾病を治療または防ぐ方法である。ここで用いられるように「炎症を特徴とする疾病」という用語は、炎症を伴うことが知られている状態を意味し、同定しうる疾病と関連しているか否かにかかわらず、炎症の存在と同様に、関節炎（例えば、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター病、感染性関節炎、および強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデスおよび通風）のような状態を含むことができる。炎症を特徴とする疾病は、口腔における炎症（例えば、歯肉炎または歯周病に関連した炎症）、消化管における炎症（例えば、潰瘍および被刺激性腸疾患に関連した炎症）、皮膚疾患に関連した炎症（例えば、乾癬、ざ瘡、および他の皮膚炎症）、気道に関連した炎症（例えば、喘息、気管支炎、およびアレルギー）、中枢神経系における炎症（例えば、アルツハイマー病）をさらに含むことができる。本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、疼痛を治療または防ぐ方法である。本発明化合物の投与によって治療または防ぐことのできる疼痛には、末梢性疼痛、月経痛、歯痛、および腰痛を含むことができる。本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、酸化的ストレスおよび虚血性状態に由来するフリーラジカル障害から保護する方法である。そのような治療には、虚血性心疾患、アテローム性動脈硬化症、発作、および心臓の虚血性細胞損傷からの保護を含むことができる。本発明のもう１つの態様としては、本発明化合物の安全で有効な量を該療法が必要なヒトまたは下等動物に投与することによって、胃または十二指腸の潰瘍またはびらんを治療または防ぐ方法である。特に、エタノールまたは非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）によって引き起こされたそのような潰瘍またはびらんは、好ましい本発明化合物を投与することにより、治療および／または防ぐことができる。本発明化合物が胃腸に安全であるか、または胃保護または胃治癒特性を有するかを決定する適切な試験法は、既知である。急性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Unangst,P.C.、G.P Shrum、D.T.Con nor、R.D.Dyer、およびD.J.Schrierの「5-リポキシゲナーゼおよびシクロオキシゲナーゼ阻害薬としての新規の1,2,4-オキサジアゾールおよび1,2,4-チアジアゾール」、J.Med.Chem.、第35巻（1992）、3691〜3698頁；およびSegawa,Y.、O.Oh ya、T.Abe、T.Omataらの「新抗炎症薬、N-｛3-[3-(ピペリジニルメチル)フェノキシ]プロピル｝-カルバモイルメチルチオ]エチル1-(p-クロロベンゾイル)5-メトキシ-2-メチル-3-インドリルアセテートの抗炎症、鎮痛、および解熱効果および胃腸毒性」、Arzneim.-Forsch./Drug Res.、第42巻（1992）、954〜992頁。そこに開示されている方法において、動物の胃は化合物を投与後、通常２時間試験している。亜慢性の胃腸安全性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Melarange,R.、C.Gentryらの「ナブメトンまたはその活性代謝物、6-メトキシ-2-ナフチル酢酸（6MNA）の抗炎症および胃腸効果」、Dig.Dis.Sci.、第37巻（1992）、1847〜1852頁；および、Wong ,S.、S.J.Leeらの「潰瘍形成性の低い新規抗炎症薬、BF-389の抗関節炎特性」、薬剤の作用（Agents Actions）、第37巻（1992）、90〜91頁。急性の胃保護性を決定する方法は、以下に示す参考文献に開示されており、および／またはそれらの文献が参照される：Playford,R.J.、D.A.Versey、S.Halda ne、M.R.Alison、およびJ.Calanの「インドメタシン誘発胃障害におけるフェンタニルの用量依存性効果」、消化（Digestion）、第49巻（1991）、198〜203頁。そこで開示されている方法において、インドメタシンの胃障害用量を投与する２時間前および投与直前に本発明化合物（40mg/kg b.i.d.）または賦形剤を雌ルイスラット（130〜175g）に経口投与する。ラットを４時間後ＣＯ₂窒息によって犠牲にする。胃体部障害（出血性病変のミリメートル）をデジタル化画像法によって測定する。本発明の特定の具体例を示してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなしに、ここで開示されている組成物の種々の変更および修正が可能であることは当業者にとって明らかである。次に示す請求の範囲は、本発明の範囲内にあるそのような全ての変形例を網羅するためのものである。

【手続補正書】【提出日】１９９８年７月２日【補正内容】（１）請求の範囲を別紙の通り補正する。（２）明細書第３頁第３行を以下の通り補正する。（３）明細書第４頁第３行を以下の通り補正する。（４）明細書第７頁の式（Ａ）を以下の通り補正する。（５）明細書第１６頁最下行を以下の通り補正する。「あるそのような全ての変形例を網羅するためのものである。本発明の要旨および好ましい態様を示せば次のとおりである。１．下記の構造式を有する化合物。ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、そして（ｃ）ｚは０から５である。２．ｘは１から３、好ましくは１から２である前記１に記載の化合物。３．ｚは０から３、好ましくは０から１である前記１に記載の化合物。４．ｙは１である前記に記載の化合物。５．ｙは２である前記に記載の化合物。６．ｘは１または２である前記に記載の化合物。７．ｚは０である前記に記載の化合物。８．ｚは１である前記に記載の化合物。９．（ａ）前記に記載の化合物を安全で有効な量と、（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。１０．前記に記載の化合物を安全で有効な量を経口投与することを含む炎症または疼痛を治療する方法。」請求の範囲１．下記の構造式を有する化合物であり、ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、そして（ｃ）ｚは０から５であることを特徴とする化合物。２．（ａ）請求項１に記載の化合物を安全で有効な量と、（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。３．炎症または疼痛の治原用薬剤の製造のための下記の構造式を有する化合物の使用、ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、そして（ｃ）ｚは０から５である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．下記の構造式を有する化合物であり、ここで（ａ）ｘは１から５であり、（ｂ）ｙは１から２であり、そして（ｃ）ｚは０から５であることを特徴とする化合物。２．ｘは１から３、好ましくは１から２であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。３．ｚは０から３、好ましくは０から１であることを特徴とする請求項１に記載の化合物。４．ｙは１であることを特徴とする前記のいずれかの請求項に記載の化合物。５．ｙは２であることを特徴とする前記のいずれかの請求項に記載の化合物。６．ｘは１または２であることを特徴とする前記のいずれかの請求項に記載の化合物。７．ｚは０であることを特徴とする前記のいずれかの請求項に記載の化合物。８．ｚは１であることを特徴とする前記のいずれかの請求項に記載の化合物。９．（ａ）前記のいずれかの請求項に記載の化合物を安全で有効な量と、（ｂ）薬剤学的に許容可能な担体とを含むことを特徴とする医薬組成物。１０．前記のいずれかの請求項に記載の化合物を安全で有効な量を経口投与することを含むことを特徴とする炎症または疼痛を治療する方法。