【発明の詳細な説明】
抗炎症剤として有用なジ-tert-ブチルフェノール化合物
技術分野
本発明は非ステロイド系抗炎症剤、特に置換ジ-tert-ブチルフェノール化合物
に関する。
発明の背景
ジ-tert-ブチルフェノール化合物はプラスチック、油及び脂肪用の安定剤とし
てそれらの用途が知られた化合物のクラスである；例えば１９７３年１月１６日
付でEngelhardt,Fruhstorfer,Hesse,Dennler & Baumerに発行された米国特許第
３，７１１，５４４号明細書参照。
あるジ-tert-ブチルフェノール化合物及びそれと構造的に関連した他の化合物
は、有意の抗炎症及び／又は鎮痛活性を有することがわかった。このような化合
物、それらの製造方法と、それらの用途は下記参考文献で開示されている：
１９７４年１月８日付でTomcufcik,Grassing & Slobodaに発行された米国特許第
３，７８４，７０１号；１９７５年１１月４日付でSchmidtに発行された第３，
９１７，６７２号；１９７８年１１月７日付でMooreに発行された第４，１２４
，７２５号；１９７８年１２月１９日付でMooreに発行された第４，１３０，６
６６号；１９７９年８月２１日付でMooreに発行された第４，１６５，３８３号
；１９７９年１０月２３日付でMooreに発行された第４，１７２，０８２号；１
９８２年１１月２日付でMooreに発行された第４，３５７，３４５号；１９８３
年１１月２９日付でMooreに発行された第４，４１８，０７４号；１９８４年４
月３日付でKatsumi,Kondo,Yamashita,Hidaka,Hosoe,Ariki,Yamashita & Watanob
eに発行された第４，４４０，７８４
号；１９８５年８月１３日付でMooreに発行された第４，５３５，１６５号；１
９８７年６月３０日付でBell & Mooreに発行された第４，６７７，１１３号；１
９８７年１１月２４日付でLoomans,Matthews & Millerに発行された第４，７０
８，９６６号；１９８７年１２月２２日付でBell & Mooreに発行された第４，７
１４，７７６号；１９８９年５月２３日付でMuchowski,Greenhouse,Young & Mur
thyに発行された第４，８３３，１５５号；１９９０年１１月６日付でRustadに
発行された第４，９６８，７１０号；１９９１年１月１日付でHudecに発行され
た第４，９８２，００６号；１９９２年２月４日付でCapris,Conner & Sircarに
発行された第５，０８６，０６４号；１９９２年４月７日付でBoschelli,Conner
,Kostlan,Kramer,Mullican & Sircarに発行された第５，１０２，８９７号；１
９８７年３月４日付で公開されたRiker Laboratoriesの欧州特許出願第２１２，
８４８号；双方とも１９８３年５月２６日付で公開されたRiker Laboraloriesの
ＰＣＴ特許出願第ＷＯ８３／０１７７４号及び第ＷＯ８３／９１７７５号；１９
９３年４月２９日付で公開されたThe Procter & Gamble Companyの第ＷＯ９３／
０７８６５号；Kaffenberger,R.M.,T.H.Eichhold & M.J.Doyle,″Determination
of Tebufelone(A New Anti-Inflammatory Drug)Strength and Stabillty in Bu
lk Drug,Dosage Formulations and Feed Admixtures by Reversed-Phase High-P
ertormance Liquid Chromatography″(逆相高性能液体クロマトグラフィーによ
るバルク薬物、投薬処方及び飼料混合物中におけるテブフェロン(新規抗炎症剤)
強度及び安定性の測定),Journal of Chromatography,Vol.505(1990),pp.349-356
。このような化合物はBatt,D.G.,″5-Lipoxygenase Inhibitors and Their Anti
-inflammatory Activities″(５‐リポキシゲナーゼ阻害剤及びそれらの抗炎症
活性),Progress in Medicinal Chemistry,vol.29(1992),pp.1-15,45-50とその中
で開示された参考文献でも開示及び紹介されている。
いくつかのジ-tert-ブチルフェノール化合物は抗炎症活性を示すことが明らか
にされてきたが、多くのこのような化合物は抗炎症活性をほとんど又は全く示さ
ない。このため、このような化合物が活性について試験せずとも実質的抗炎症活
性を有するかどうかを予測することは通常不可能である。
本発明の目的は、有効な抗炎症、鎮痛及び／又は酸化防止活性を有する化合物
を提供することである。
本発明の別の目的は、有害な副作用をほとんど起こさないこのような化合物を
提供することである。
本発明のもう１つの目的は、本化合物を用いた炎症及び／又は痛みの治療方法
を提供することである。
発明の要旨
本発明は下記構造を有する化合物：
（上記式中ｎは１〜約５の整数であり、ｍは０〜約３の整数であり、‐Ｒは水素
あるいは直鎖又は分岐鎖Ｃ1−Ｃ3アルカニルである）と製薬上許容されるキャリ
アを含んでなる組成物に関する。本発明は、治療の必要なヒト又はそれより下等
な動物へのこれら化合物の安全有効量の投与による、ヒト又はそれより下等な動
物におけるリウマチ様関節炎及び骨関節炎のような炎症及び／又は痛みで特徴付
けられる疾患の治療方法にも関する。
発明の具体的な説明
本発明は下記構造を有する特定のジ-tert-ブチルフェノール化合物に関する：
上記構造において、ｎは１〜約５、好ましくは１〜４、更に好ましくは１、２
又は３、最も好ましくは２の整数である。上記構造において、ｍは０〜約３、好
ましくは０〜２、更に好ましくは０又は１、最も好ましくは０の整数である。
上記構造において、‐Ｒは水素、あるいは１〜約３の炭素原子を有する直鎖又
は分岐鎖アルカニルである。‐Ｒは好ましくは水素、メチル又はエチル、最も好
ましくは水素である。
本発明で有用な好ましい化合物には４‐（１，５‐ジオキソヘキシル）‐２，
６‐ジ-tert-ブチルフェノール及び４‐（１，４‐ジオキソペンチル）‐２，６
‐ジ-tert-ブチルフェノールがある。
薬理活性を調べて評価するために、動物での本化合物の試験は当業者に知られ
る様々なアッセイを用いて行われる。本化合物の抗炎症活性は、炎症応答に特徴
的な局所浮腫に拮抗しうる本化合物の能力を試験できるように考えられたアッセ
イを用いて、便宜的に証明することができる。このような公知試験の例には、ラ
ットカラゲナン浮腫試験、オキサゾロン誘導炎症マウス耳試験及びマウスアラカ
ドン酸誘導炎症マウス耳試験がある。鎮痛活性は、マウスのフェニルベンゾキノ
ン誘導身もだえ試験及びラットのRandall & Selitto試験のような業界公知モデ
ルで試験される。もう１つの有用な業界公知試験は、急性よりもむしろ慢性のモ
デルで抗炎症活性、抗関節炎及び抗再吸収活性を評価するために有用なモデルで
ある、ラットアジュバント関節炎試験である。
薬理活性に関するこれら及び他の適切な試験は、１９７８年１２月１９日付で
Mooreに発行された米国特許第４，１３０，６６６号；１９８４年２月１４日付
でKatsumiらに発行された米国特許第４，４３１，６５６号；１９８４年４月３
日付でKatsumiらに発行された米国特許第４，４４０，７８４号；１９８５年３
月２８日付で公開されたKatsumiらの日本特許出願第８５／５４３１５号；１９
８２年９月１日付で公開されたYamanouchi Pharmaceutical Company Ltd.の欧州
特許出願第０，０５９，０９０号；Opas,E.V.,R.J.Bonney & J.L.Humes,″Prost
aglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachadonic
Acid″(アラカドン酸で炎症を起こしたマウス耳におけるプロスタグランジン及
びロイコトリエン合成)，The Journal of Investigative Dermatology,Vol.84,N
o.4(1985),pp.253-256；Swingle,K.F.,R.L.Bell & G.G.I.Moore,″Anti-inflamm
atory Activity of Antioxidants″(酸化防止剤の抗炎症活性),Anti-inflammato
ry and Antirheumatic Drugs,Vol.III,Chapter 4,K.D.Rainsford,ed.,CRC Press
,Inc.,(1985),pp.105-126；Adamkiewicz,V.W.,W.B.Rice & J.D.McColl,″Antiph
logistic Effect of Trypsin in Normal and in Adrenalectomized Rats″(正常
及び副腎摘出ラットにおけるトリプシンの消炎効果),Canadian Journal of Bioc
hemistry & Physiology,Vol.33(1955),pp.332-339；Sellye,H.,″Further Studi
es Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesi
s of Arthritis″(関節炎の病因における副腎皮質の関与に関する追加研究),Bri
tish Medical Journal,Vol.2(1949),pp.1129-1135；Winter,C.A.,E.A.Risley &
G.W.Nuss,″Carrageenan-Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay
for Antiinflammatory Drugs″(抗炎症剤用のアッセイとしてラットの後肢での
カラゲナン誘導浮腫),Proceedings of Society of Experimental Biology and M
edicine,Vol.111(1962),pp.544-547；Otterness,I.,& M.L.Bliven,″Laboratory
Methods for Testing Nonsteroidal
Antiinflammatory Drugs″(非ステロイド系抗炎症剤を試験する実験室法)，Nons
teroidal Antiinflammatory Drugs,Chapter 3,J.G.Lombardino,ed.,John Wiley
& Sons,Inc.(1985),pp.111-252；Hitchens,J.T.,S.Goldstein,L.Shemano & J.M.
Beiler,″Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentall
y-Induced Pain″(３モデルの実験誘導痛みにおける刺激物の鎮痛効果),Arch.In
t.Pharmacodyn.,Vol.169,No.2(1967),pp.384-393；Milne.G.M.& T.M.Twomey,′T
he Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Exp
erimentally Determined Plasma Levels″(動物におけるピロキシカムの鎮痛性
質と、実験的に測定された血漿レベルとの相関),Agents and Actions,Vol.10,No
.1/2(1980),pp.31-37；Randall,L.O.& J.j.Selitto,″A Method fo rMeasuremen
t of Analgesic Activity on Inflamed Tissue″(炎症組織における鎮痛活性の
測定方法),Arch.Int.Pharmacodyn.,Vol.111,No.4(1957),pp.409-419；Winter,C.
A.& L.Faltaker,″Nociceptive Thresholds as Affected by Parenteral Admini
stration of Irritants and of Various Antinociceptive Drugs″(刺激物及び
様々な抗刺激反応剤の非経口投与により影響される刺激反応閾値),J.Pharmacol.
Exp.Ther.,Vol.148,Vol.3(1965),pp.373-379で開示及び／又は言及されており、
これらすべての参考文献の開示が参考のため本明細書に組み込まれる。
多くの抗炎症剤、特に非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）は、特に経口投
与されたときに望ましくない胃腸副作用を起こし、このような副作用には潰瘍及
びびらんがある。しばしば無症候であるこれらの副作用は入院を要するほど重篤
になり、致死的なことさえある。本発明の化合物は、他のＮＳＡＩＤと比較して
、しかも多くの他のジ-tert-ブチルフェノール誘導体と比較して、このような胃
腸副作用が通常少ない。
あるジ-tert-ブチルフェノール誘導体を含めたあるＮＳＡＩＤは、全身投与さ
れたときに、ある肝臓酵素の全身レベルで望ましくない増加を起こす。本発明の
化合物は、他のジ-tert-ブチルフェノール化合物と比較して、このような肝臓酵
素副作用が通常少ない。
本発明で有用な化合物は、下記一般反応スキームを用いて製造できる：
もう１つの反応スキームは、例１で示されるように、ｍが０であるときに用い
ることができる。
例１ ４‐（１，５‐ジオキソヘキシル）‐２，６‐ジ-tert-ブチルフェノールの製造
ジクロロメタン２０ｍｌ中２，６‐ジ-tert-ブチルフェノール２．０６ｇ（１
０．０mmol）及び４‐ヘキシノイルクロリド１．１７ｇ（１０．０mmol）の
溶液に−７８℃で塩化第二スズ２．３０ｍｌ（２０．０mmol）を加える。混合液
を−７８℃で３０分間撹拌し、その後室温まで加温し、更に３０分間撹拌する。
反応液を０℃で１Ｎ ＨＣｌにゆっくり加えたところ、５分間撹拌後に層が形成
され、分離する。水性部分をエーテルで抽出し、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣ
Ｏ3及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、その後（ＭｇＳＯ4）乾燥する。フラッシュクロ
マトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．２５）により暗褐色
粘稠油状物として生成物２．２３ｇを得る。更に精製をヘキサン／ベンゼンから
の再結晶化により行い、ｍｐ１００．５‐１０１℃の純粋な４‐（１，５‐ジオ
キソヘキシル）‐２，６‐ジ-tert-ブチルフェノール１．８５ｇを得る。
本発明の組成物は、安全有効量の本化合物と製薬上許容されるキャリアを含ん
でなる。本明細書で用いられる“安全有効量”とは、健全な医学的判断の範囲内
で（妥当な利益／危険比で）治療される症状に有意の改善を誘導する上で十分だ
が、重篤な副作用を避ける上で十分低い化合物の量を意味する。化合物の安全有
効量は、治療される具体的症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の重
篤度、治療期間、併用療法の性質、利用される具体的な製薬上許容されるキャリ
アと、担当医の知識及び熟練内の類似ファクターに応じて変わる。
本発明の組成物は、好ましくは約０．１〜約９９．９重量％、更に好ましくは
約２０〜約８０％、最も好ましくは約４０〜約７０％の化合物を含有する。
化合物に加えて、本発明の組成物は製薬上許容されるキャリアを含有している
。本明細書で用いられる“製薬上許容されるキャリア”という用語は、ヒト又は
それより下等の動物への投与に適した１種以上の適合性固体又は液体フィラー希
釈剤又は封入物質を意味する。本明細書で用いられる“適合性”という用語は、
通常の使用状況下で組成物の薬学的効力を実質上減少させる相互作用がないよう
に、組成物の諸成分が本化合物と、更には互いに混合されうることを意味する。
製薬上許容されるキャリアは、勿論、治療されるヒト又はそれより下等の動物へ
の投
与にそれらを適させるほど十分高純度で、しかも十分低毒性でなければならない
。
製薬上許容されるキャリア又はその成分として使える物質の一部例は、ラクト
ース、グルコース及びスクロースのような糖；コーンスターチ及びポテトスター
チのようなデンプン；セルロース及びその誘導体、例えばナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、エチルセルロース及び酢酸セルロース；粉末トラガカント；
麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸及びステアリン酸マグネシウムのような
固体滑沢剤；硫酸カルシウム；ピーナツ油、綿実油、ゴマ油、オリーブ油、コー
ン油及びテオブロマ油のような植物油；プロピレングリコール、グリセリン、ソ
ルビトール、マンニトール及びポリエチレングリコールのようなポリオール；ア
うな湿潤剤；着色剤；香味剤；賦形剤；造粒剤；安定剤；酸化防止剤；保存剤：
無発熱物質水；等張塩水；及びリン酸緩衝液である。
本化合物と併用される製薬上許容されるキャリアの選択は、基本的には化合物
が投与される方法により決定される。
本化合物が注射されるならば、それは非静脈内注射されることが好ましい；好
ましい製薬上許容されるキャリアは、ｐＨが約７．４に調整された血液適合性懸
濁剤入りの無菌生理塩水である。このような注射組成物は、好ましくは約１〜約
５０％、更に好ましくは約５〜約２５％の本化合物、しかも好ましくは１回分当
たり約１０〜約６００ｍｇの本化合物を含有する。
局所適用向けに適した製薬上許容されるキャリアには、ローション、クリーム
、ゲル等での使用に適合させたものがある。局所組成物は、好ましくは約１〜約
５０％の皮膚軟化剤、更に好ましくは約５〜約２５％の皮膚軟化剤を含有してい
る。このような局所組成物は、好ましくは約０．１〜約５０％、更に好ましくは
約０．５〜約１０％、しかも好ましくは１回分当たり約５〜約３５００ｍｇの本
化合物を含有する。
本化合物を投与する好ましい方式は経口である。したがって、好ましい単位剤
形は錠剤、カプセル等であり、好ましくは約５〜約３５００ｍｇ、更に好ましく
は約１０〜約１０００ｍｇ、最も好ましくは約２５〜約６００ｍｇで、安全有効
量の化合物を含有している。経口投与用単位剤形の製造に適した製薬上許容され
るキャリアは、当業界で周知である。それらの選択は、本発明の目的にとり重要
でない味、コスト及び貯蔵安定性のような二次的考慮事項に依存しており、当業
者であれば困難なく行える。
本化合物の多くは疎水性である。水性ベース組成物あるいは水性媒体に可溶性
又はそれと混和性の組成物を提供することが望まれるならば、溶解剤が組成物中
に含有されてもよい。このような溶解剤の非制限例にはポリエチレングリコール
、プロピレングリコール、エタノール及びポリオキシエチレン（３５）ヒマシ油
がある。
本発明の組成物に適した特に好ましい経口組成物キャリアは、“テブフェロン
の医薬組成物”と題された１９９１年７月１９日付で出願されたKelm & Brunsの
係属米国特許出願第０７／７３２，９５１号と、“テブフェロンの固体分散組成
物”と題された１９９２年５月１９日付で出願されたKelm & Dobrozsiの第０７
／８８５，９３２号明細書で開示されており、それらは参考のため本明細書に組
み込まれる。
本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有
効量の本化合物を投与することによる、炎症で特徴付けられる疾患の治療又は予
防方法である。本明細書で用いられる“炎症で特徴付けられる疾患”という用語
は炎症を伴うことが知られた症状を意味し、関節炎（例えば、リューマチ様関節
炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、若年性関節炎、ライター症候群、感染関節炎、強
直性脊椎炎、全身性狼瘡、紅斑及び痛風）のような症状と、確認しうる疾患を伴
うか又は伴わない炎症の存在を含む。炎症で特徴付けられる疾患には、口腔内の
炎症（例えば、歯肉炎又は歯周疾患に伴う炎症）；胃腸管内の炎症（例えば、潰
瘍及び過敏性腸疾患に伴う炎症）；皮膚疾患に伴う炎症（例えば、乾癬、アクネ
及び他の皮膚炎症）；気道に伴う炎症（例えば、喘息、気管支炎及びアレルギー
）も含む。
本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有
効量の本化合物を投与することによる、痛みの治療又は予防方法である。本化合
物を投与することで治療又は予防されうる痛みには、末梢痛、月経痛、歯痛及び
下部背中痛がある。
本発明のもう１つの面は、治療の必要なヒト又はそれより下等の動物に安全有
効量の本化合物を投与することによる、酸化ストレス及び虚血症状に起因するフ
リーラジカル障害に対して保護する方法である。このような治療では、虚血性心
疾患、アテローム性動脈硬化症、発作及び心臓の虚血細胞障害に対して保護する
。
本化合物の好ましい投与方式は経口であるが、投与の他の公知方法、例えば皮
膚粘膜（例えば、皮膚、直腸等）と非経口（例えば、皮下注射、筋肉内注射、関
節内注射、静脈内注射等）も考えられる。眼投与及び吸入も含まれる。こうした
具体的投与方式には経口、経皮、粘膜、舌下、鼻内、筋肉内、静脈内、腹腔内、
皮下及び局所投与があるが、限定されない。
本化合物の好ましい用量は約０．２〜約７０mg/kg、更に好ましくは約０．５
〜約１２mg/kgの範囲内である。好ましい注射用量は、本化合物約０．１〜約１
０mg/kgである。好ましい局所用量は、皮膚表面に適用される本化合物として約
１〜約２００mg／cm2である。好ましい経口用量は、本化合物約０．５〜約２５m
g/kgである。このような用量は、好ましくは１日約１〜約６回、更に好ましくは
１日約２〜約４回で投与される。
下記非制限例は本発明について説明している。
例２
錠剤の形をした医薬組成物は、以下のように処方して、混合及び直接圧縮のよ
うな常法により製造する：
成 分 量（ｍｇ／錠剤）
４‐（１，５‐ジオキソヘキシル）‐ ２００
２，６‐ジ-tert-ブチルフェノール
微結晶セルロース １００
デンプングリコール酸ナトリウム ３０
ステアリン酸マグネシウム ３
１日２回経口投与されたとき、上記組成物はリューマチ様関節炎にかかった患
者で炎症を有意に減少させる。有意の効果は骨関節炎にかかった患者へのこの組
成物の１日２回投与によっても得られる。
例３
カプセルの形をした医薬組成物は、以下のように処方して、常法により製造す
る：
成 分 量（ｍｇ／カプセル）
４‐（１，４‐ジオキソペンチル）‐ ２００
２，６‐ジ-tert-ブチルフェノール カプセルの用量を満たすまで
ラクトース
１日１回経口投与された上記カプセルは、リューマチ様関節炎又は骨関節炎に
かかった患者の症状を実質上減少させる。
本発明の特定の態様が記載されてきたが、本明細書で開示された組成物への様
々な変更及び修正が本発明の精神及び範囲から逸脱せずに行えることは当業者に
とり明らかであろう。本発明の範囲内にあるすべてのこのような修正を添付され
た請求の範囲ではカバーしていると考えられる。
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(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，
ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ
Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ
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ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ，
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Ｅ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ
，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，
ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，Ｕ
Ａ，ＵＺ，ＶＮ
(72)発明者 シャルマン，ジョエル アイアラ
アメリカ合衆国オハイオ州、シンシナチ、
サークルウッド、レイン、355