SK76996A3 - Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents - Google Patents
Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents Download PDFInfo
- Publication number
- SK76996A3 SK76996A3 SK769-96A SK76996A SK76996A3 SK 76996 A3 SK76996 A3 SK 76996A3 SK 76996 A SK76996 A SK 76996A SK 76996 A3 SK76996 A3 SK 76996A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- integer
- present
- hydrogen
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/12—Ketones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nesteroidných protizápalových liekov, najmä substituovaných di-tert.butylfenolových zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Di-tert.-butylfenolové zlúčeniny sú skupinou zlúčenín známych pre ich použitie ako stabilizátorov do plastov, olejov a tukov, vid napr. U.S. patent č. 3,711,544, Engelhardt, Fruhstorfer, Hesse, Dennler a Baumer, vydaný 16.1.1973.
určitých di-tert.-butylfenolových zlúčeninách a ďalších štruktúrou príbuzných zlúčeninách bolo zistené, že majú viditelnú protizápalovú a/alebo analgetickú aktivitu. Také zlúčeniny, spôsob ich výroby a ich použitie sú popísané v nasledujúcich referenciách : U.S. patenty č. 3,784,701, Tomcufcik, Grassing a Sloboda, vydaný 8.1.1974, 3,917,672,
Schmidt, vydaný 4.11.1975, 4,124,725, Moore, vydaný
7.11.1978, 4,130,666, Moore, vydaný 19.12.1978, 4,165,383,
Moore, vydaný 21.8.1979, 4,172,082, Moore, vydaný
23.11.1979, 4,357,345, Moore, vydaný 2.11.1982, 4,418,074,
Moore, vydaný 29.11.1983, 4,440,784, Katsumi, Kondo, Yamashita, Hidaka, Hosoe, Ariki, Yamashita a Watanobe, vydaný 3.4.1984, 4,535,165, Moore, vydaný 13.8.1985, 4,677,113,
Beli a Moore, vydaný 30.6.1987, 4,708,966, Loomans, Matthews a Miller, vydaný 24.11.1987, 4,714,776, Beli a Moore, vydaný 22.12.1987, 4,833,155, Muchowski, Greenhouse, Young a Murthy, vydaný 23. 5. 1989, 4,968,710, Rustad, vydaný
6.11. 1990, 4,982,006, Hudec, vydaný 1.1.1991, 5,086,064,
Capris, Conner a Sircar, vydaný 4.2.1992, 5,102,897, Boschelli, Conner, Kostlan, Kramer, Mullican a Sircar, vydaný 7.4.1992, európska patentová prihláška č. 0,212,848, Riker
Laboratories, vydaná 4.3.1987, patentové prihlášky PCT č. WO 83/01774 a WO 83/91775, Riker Laboratories, obidve vydané 26.5.1983, WO 93/07865, The Procter & Gambie Company, vydaná 29.4.1993, Kaffenberg, R.M., Eichhold, T.H. a Doyle M.J., Determination of Tebufelone (A New Anti - Imflammatory Drug) Strenght and Stability in Bulk Drug, Dosage Formulations and Feed Admixtures by Reversed - Phase High Performance Liguid Chromatograpfy, Journal ofChromatograpfy, zväzok 505 (1990), str. 349 - 356. Tieto zlúčeniny sú tiež popísané v práci Batt, D.G., 5 - Lipoxygenase Inhibitors and Their Anti - inflamatory Activities, Progres in Medicinal Chemistry. zväzok 29 (1992), str. 1 - 15, 45 - 50 a referencie uvedené v tejto práci.
Aj ked bola u mnohých di-tert.-butylfenolových zlúčenín dokázaná protizápalová aktivita, vela týchto zlúčenín vykazuje nízku alebo žiadnu protizápalovú aktivitu. Tak nie je bežne možné predpovedať, či také zlúčeniny majú viditelnú protizápalovú aktivitu bez ich otestovania.
Predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť zlúčeniny, ktoré majú účinnú protizápalovú, analgetickú a/alebo antioxidačnú aktivitu.
Ďalej predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť také zlúčeniny, ktoré nemajú žiadne alebo malé vedlajšie účinky.
Tiež predmetom predkladaného vynálezu je poskytnúť spôsoby liečenia zápalu a/alebo bolesti pomocou uvedených zlúčenín.
Podstata vynálezu
Zhrnutie vynálezu
Podstata vynálezu zahrňuje prostriedky, ktoré obsahujú zlúčeniny štruktúry bežného vzorca I :
(CH3)C \_
HO --- (j -- C(O)-CHR~(CH2)n-C(O)-(CH2)m-CH3 \Z ' f
(CH3)C
I kde n je celé číslo 1 až 5, m je celé číslo 0 až 3, -R je vodík alebo prípadne rozvetvený až C3 alkanylový reťazec; a farmaceutický prijatelný nosič. Predmet vynálezu tiež zahrňuje spôsoby liečenia chorôb charakteristických zápalom a/alebo bolesťou, ako je reumatická artritída a osteoartritída u ludí alebo nižších živočíchov, podávaním bezpečného a účinného množstva týchto zlúčenín ludom alebo nižším živočíchom, ktorí takú liečbu potrebujú.
Podrobný popis vynálezu ó*
Podstata vynálezu zahrňuje najmä di-tert.-butylfenolové zlúčeniny, ktoré majú štruktúru podlá bežného vzorca I. V bežnom vzorci I je n celé číslo 1 až 5, výhodne 1 až 4, ešte výhodnejšie 1 alebo 2 alebo 3, najvýhodnejšie 2. V bežnom vzorci I je m celé číslo 0 až 3, výhodne 0 až 2, ešte výhodnejšie 0 alebo 1, najvýhodnejšie 0.
V bežnom vzorci I je -R vodík alebo prípadne rozvetvený alkanylový reťazec, ktorý pozostáva z 1 až 3 uhlíkových atómov. -R je výhodne vodík, metyl alebo etyl, najvýhodnejšie vodík.
Preferované zlúčeniny použitelné podlá predkladaného £ vynálezu zahrňujú : 4—(1,5-dioxohexyl)-2,6-di-terť.butylfenol a 4—(1,4-dioxopentyl)-2,6-di-tert.-butylfenol.
Aby sa stanovila a zhodnotila farmakologická aktivita, uskutočňuje sa testovanie zlúčenín podlá predkladaného vynálezu na zvieratách pomocou rôznych stanovení známych osobám, vzdelaným v danej problematike. Protizápalovú aktivitu zlúčenín podlá predkladaného vynálezu možno vhodne demonštrovať pomocou stanovenia určeného pre testovanie schopnosti zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu antagonizovať lokálny edém, ktorý je charakteristický pre zápalovú odpoveď. Príklady takých známych testov zahrňujú test krysieho carrageenanového edému (rat carrageenan edema test), test ušného zápalu u myši, vyvolaného oxazolónom a test ušného zápalu u myši, vyvolaného kyselinou arachidónovou. Analgetickú aktivitu možno testovať pomocou modelov známych v danej problematike ako sú test prudkej bolesti vyvolanej u myší fenylbenzochinónom a Randallov a Selittov test u krysí. Ďalší použitelný test známy v danej problematike je test krysej adjuvantnej artritídy, ktorý je použitelný ako model pre zhodnotenie proti zápalovéj aktivity, antiartritickej a antirezorpčnej aktivity skôr u chronických ako akútnych modelov.
Tieto a ďalšie vhodné testy pre farmakologickú aktivitu sú popísané v U.S. patente číslo 4,130,666, Moore, vydanom 19.12.1978, U.S. patente číslo 4,431,656, Katsumi a vydanom 14.2.1984. U.S. patente číslo
4,440,784,
Katsumi a kol., vydanom 3.4.1984, Japonskej patentovej prihláške 85/54315, Katsumi a kol., vydanej 28.3.1985,
Európskej patentovej prihláške číslo 0,059,090, Yamanuchi
Pharmaceutical Company Ltd., vydanej 1.9.1982; Opas, E.V.,
Bonney, R.J., Humes, J.L., Prostaglandin and Leukotriene Synthesis in Mouse Ears Inflamed by Arachidonic Acid, The
Journal of Investisative DermatoloKV. zväzok 84, číslo 4 (1985) strany 253 - 256; Swingle, K.F., Beli, R.L., Moore, G.G.I., Anti - inflammatory Activity of Antioxidants, Anti
- inflammatorv and Antirheumatic Druas, zväzok III, kapitola
4, K.D. Rainsford, editor, CRC Press, Inc., (1985), strany
105 - 126; Adamkiewicz, V.W., Rice, W.B., McColl, J.D., Antiphlogistic Effect of Trypsin in Normál and in Adrenalectomized Rats, Canadian Journal of Biochemistry & Physiology. zväzok 33, (1955), str. 332 - 339; Sellye, H., Further Studies Concerning the Participation of the Adrenal Cortex in the Pathogenesis of Arthritis, British Medical Journal. zväzok 2 (1949), str. 1129 - 1135; Winter, C.A., Risley, E.A. a Nuss, G.W., Carrageenan - Induced Edema in Hind Paw of the Rats as an Assay for Inflammatory Drugs, Proceeding of Society of Experimental Biology and Medicíne. zväzok 111 (1962), str. 544 - 547; Otterness, I. a Bliven, M.L., Laborarory Methods for Testing Nonsteroidal Antiinf1amma t o ry Drug s, Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs, kapitola 3, J.G. Lombardino, editor, John Wiley & Sons, Inc. (1985), str. 111 - 252. Hitchens, J.T., Goldstein, S., Shemano, L., Beiler, J.M., Analgesic Effects of Irritants in Three Models of Experimentally - Induced Pain, Árch. Int. Pharmacodyn.. zväzok 169, číslo 2 (1967), strany 384, 393; Milne, G.M., Twomey, T.M., The Analgetic Properties of Piroxicam in Animals and Correlation with Experimentally Determined plasma Levels, Agents and Actions. zväzok 10, číslo 1/2 (1980), strany 31 - 37;, Randall, L.O., Selitto, J.J., A Method for Measurement of Analgesic Activity on Inflamed Tissue, Árch. Int. Pharmacodvn.. zväzok 111, číslo 4 (1957), strany 409 - 419; Winter, C.A., Faltaker L., Nociceptive Tresholds as Affected by Parenteral Administration of Irritants and of Various Anociceptive Drugs, J.Pharmacol. Exp. Ther., zväzok 148, číslo 3, (1965), strany 373 - 379, ktoré sú tu uvedené ako referencie.
Vela proti zápalových liekov, najmä nesteroidné protizápalové lieky (NSAID) spôsobujú nežiadúce gastrointestinálne vedľajšie účinky, najmä pri perorálnom podávaní a tieto vedlajšie účinky zahrňujú vredy a povrchové narušovanie. Tieto vedlajšie účinky, ktoré sú často asymptomatické, môžu byť tak vážne, že vyžadujú hospitalizáciu a môžu byť letálne. Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu spôsobujú bežne, v porovnaní s ostatnými NSAID menej gastrointestinálnych vedlajších účinkov, a to dokonca aj pri porovnaní s mnohými inými ditert.-butylfenolovými Určité NSAID, nolových derivátov, nežiaduce pečeňových spôsobujú butylfenolovými zlúčeninami menej spojených s pečeňovými enzýmami.
Zlúčeniny použitelné podlá nasledujúcej reakčnej schémy :
derivátmi.
vrátane určitých di-tert.-butylfespôsobujú pri systemickej
Zlúčeniny podlá zvýšenie enzýmov. bežne v porovnaní možno vyrobiť podlá systematickom koncentrácie predkladaného ostatnými podávaní určitých vynálezu di-tert.s takých vedlajších účinkov, predkladaného vynálezu
| R | 0 | ||
| \ | _ // | ||
| \ | 0 R | ||
| 0 + RMgX | 0°lab.t. | II 1 OH | |
| / | - / \ / \ / | ||
| (CH2)n | - \\ | éter | R (CH2)n || |
| 0 | 0 | ||
| anhydrid alkyl | Grignard |
+
CF3C(0)OC(0)CF3 v substancii alebo rozpúšťadle (napr.
di-t-butyifeaol toluén, dichlórmetán)
Pokial m je 0, možno použiť inú reakčnú schémú, ktorá je popísaná v príklade 1.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 &
Príprava 4-(1,5-dioxohexyl)-2,6-di-terX.-butylfenolu
K roztoku 2,06 g (10,0 mmol) 2,6-di-t-butylfenolu a
1,17 g (10,0 mmol) 4-hexinoylchloridu v 20 ml dichlórmetánu bolo pridané 2,30 ml (20,0 mmol) chloridu ciničitého, pri - 78° C. Zmes bola miechaná počas doby 30 minút pri - 78° C, potom bola zohriatá na laboratórnu teplotu a miechaná ďalších 30 minút. Reakčná zmes bola pomaly pridaná do IN HCL pri 0° C a po 5 minútach miechania boli obidve vrstvy oddelené. Vodná vrstva bola extrahovaná éterom a spojené organické vrstvy boli premyté nasýteným roztokom NaHCOg a nasýteným roztokom NaCl a potom vysušené (MgSO4). Po flash chromatografi i (20 % EtOAc/hexán, Rf = 0,25) bolo získané 2,23 g produktu, ako tmavohnedého viskózneho oleja. Ďalším čistením rekryštalizáciou zo zmesi hexán/benzén bolo
C získané 1,85 g čistého 4—(1,5-dioxohexyl)-2,6-di-tertbutylfenolu pri teplote topenia 100,5 - 101° C.
Prostriedky podlá predkladaného vynálezu zahrňujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu a farmaceutický prijateíný nosič. Tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, bezpečné a účinné množstvo znamená množstvo zlúčeniny, postačujúcej k viditeľnému vyvolaniu pozitívnej úpravy liečeného stavu, ale dostatočne nízke, aby zamedzilo výžnym vedľajším účinkom (pri prijatelnom pomere riziko/úžitok), v rámci lekárskeho posúdenia. Bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny sa bude meniť s konkrétnym liečeným stavom, vekom a telesným stavom liečeného pacienta, vážnosťou stavu, trvaním liečby, povahou doplnkovej liečby, konkrétnym použitým farmaceutický prijateľným nosičom a podobnými vplyvmi, ktoré sú na posúdenie a vedomostiach navštíveného lekára.
Prostriedok podlá predkladaného vynálezu výhodne obsahuje 0,1 % až 99,9 % hmotnostných zlúčeniny, ešte výhodnejšie 20 % až 80 % a najvýhodnejšie 40 % až 70 %.
Okrem zlúčeniny obsahuje prostriedok podlá predkladaného vynálezu farmaceutický prijateľný nosič. Pojem farmaceutický prijateľný nosič tak, ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená jedno alebo viac zlučiteľných pevných alebo kvapalných plnív, riedidiel alebo zapúzdrovadiel, ktoré sú vhodné pre podávanie ľudom alebo nižším živočíchom. Pojem zlučiteľný, tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená, že zložky prostriedku možno zmiechať so zlúčeninou a spolu navzájom tak, že nedôjde k žiadnej interakcii, ktorá by podstatne znížila farmaceutickú účinnosť prostriedku pri bežnom podávaní. Farmaceutický prijateľné nosiče musia mať dostatočne veľkú čistotu a dostatočne nízku toxicitu, aby boli vhodné pre podávanie liečeným ľudom alebo nižším živočíchom.
Niektoré príklady zlúčenín, ktoré môžu slúžiť ako farmaceutický prijateľné nosiče alebo ich zložky, sú cukry ako je laktóza, glukóza a sacharóza; škroby ako je kukuričný škrob a zemiakový škrob; celulóza a jej deriváty ako je karboxymetylcelulóza sodná, etylcelulóza, acetát celulózy; práškový tragacant; slad; želatína; talok; pevné mazadlá ako je kyselina stearová, stearát horečnatý; síran vápenatý;
rastlinné oleje ako je arašidový olej, bavlníkový olej, sézatnový olej, olivový olej, kukuričný olej a olej z teobromy; polyoly ako je propylénglykol, glycerín, sorbitol, mannitol a polyetylénglykol; kyselina alginová; emulgátory ako je TweensR zvlhčovacie činidlá ako je laurylsulfát sodný, farbivá; príchute; excipienty; tabletační činidlá; stabilizátory; antioxidanty; konzervačné prostriedky; deiónizovaná voda; izotonický roztok soli a roztoky fosfátových pufrov.
Volba farmaceutický prijatelného nosiča, ktorý sa použije s určitou zlúčeninou podlá predkladaného vynálezu je od základu daná spôsobom podávania.
Pokial bude zlúčenina podlá predkladaného vynálezu injikovaná, výhodne je injikovanie neintravenózne, preferovaný farmaceutický prijateíný nosič je sterilný, fyziologický roztok soli, so suspendačným činidlom zlúčitelným s krvou, ktorého pH bolo upravené na 7,4. Taký injikovatelný prostriedok výhodne obsahuje 1 % až 50 % zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, výhodnejšie 5 % až 25 % a tiež výhodne 10 mg až 60 mg zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu na dávku.
Vhodné farmaceutický prijatelné nosiče pre povrchovú aplikáciu zahrňujú tie, ktoré sú plánované pre použitie v pleťových mliekach, krémoch, géloch a podobne. Povrchové prostriedky výhodne obsahujú 1 % až 50 % zmäkčovadla, výhodnejšie 5 % až 25 % zmäkčovadla. Tieto povrchové prostriedky výhodne obsahujú 0,1 % až 50 % zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ešte výhodnejšie 0,5 % až 10 % a tiež výhodne 5 mg až 3 500 mg na dávku.
Preferovaný spôsob podávania zlúčenín podlá predkladaného vynálezu je perorálne. Preferovaná jednotková dávkovacia forma sú preto tabletky, kapsule a podobne, ktoré obsahujú bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny, ktoré je výhodne 5 mg až 3 500 mg, výhodnejšie 10 mg až 1 000 mg a najvýhodnejšie 25 mg až 600 mg. Farmaceutický prijatelné nosiče, vhodné pre prípravu jednotkovej dávkovacej formy pre orálne podávanie sú v danej problematike dobre známe. Ich výber závisí na druhotných okolnostiach ako je chuť, cena a stabilita pri skladovaní, ktoré nie sú kritické pre ciele podstaty predkladaného vynálezu a osoba vzdelaná v danej problematike ich môže urobiť bez potiaží.
Mnoho zlúčenín podlá predkladaného vynálezu je hydrofóbnych. Pokial je potrebné poskytnúť prostriedok na báze vody alebo prostriedok rozpustný v alebo miesitelný s vodným médiom, môže byť do prostriedku zahrnuté solubi1 izačné činidlo. Neobmedzujúce príklady takých solubi1izačných činidiel sú polyetylénglykol, propylénglykol, etanol a polyoxyetylén (35) ricínový olej.
Najmä preferované nosiče prostriedkov pre orálne podávanie, vhodné pre prostriedky podlá predkladaného vynálezu sú popísané v prerokovávanej U.S. patentovej prihláške sériového čísla 07/732,951, Kelm a Bruns, podanej 19.7.1991, nazvanej Pharmaceutical Compositions of Tebufelone a 07/885,932 Kelm a Dobrozsi, podanej 19.5.1992, nazvanej Solid Dispersion Compositions of Tebufelon, ktoré sú tu uvedené ako referencie.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencie chorôb, charakteristických zápalom, pomocou podávania bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý takú liečbu potrebuje. Pojem choroba charakteristická zápalom, tak ako sa používa v predkladanom vynáleze, znamená stavy, ktoré sú známe tým, že zahrňujú zápal a môže ísť o stavy, ako je artritída (napríklad reumatická artiritída, osteoartritída, psoriatická artritída, juvenilná artritída, Reiterov syndróm, infekčná artritída, ankylosing spondylitis, systemická lupienka, erythematosus a dna) rovnako ako prítomnosť zápalu, ktorý je prípadne spojený s prítomnosťou identifikovanej choroby. Choroby charakteristické zápalom dalej môžu zahrňovať zápal v ústnej dutine (napríklad zápal spojený s gingivitidou alebo periodontálnym ochorením), zápal v gastrointestinálnom trakte (napríklad zápal spojený s vredmi a podráždením črevného traktu), zápal spojený s dermatologickými ochoreniami, (napríklad lupienka, akné a ďalšie kožné zápaly) a zápal spojený s dýchacím traktom (napríklad astma, bronchitída a alergie) .
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob liečenia alebo prevencia bolesti podávaním bezpečného a účinného množstva zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý takú liečbu potrebuje. Bolesť, ktorú možno liečiť alebo jej predchádzať podávaním zlúčenín podlá predkladaného vynálezu môže byť periférna bolesť, bolesť pri menštruácii, bolesť zubov a bolesť spodnej časti chrbáta.
Ďalším aspektom predkladaného vynálezu je spôsob ochrany proti poškodeniu volnými radikálmi, vznikajúce ako dôsledok oxidativného stresu a ischemického stavu, pomocou podávania bezpečného a účinného množstva zlúčenín podlá predkladaného vynálezu človeku alebo nižšiemu živočíchovi, ktorý takú liečbu potrebuje. Také liečenie môže zahrňovať ochranu proti ischemickej chorobe srdcovej, aterioskleróze, mŕtvici a ischemickému poškodeniu buniek srdca.
Preferovaný spôsob podávania zlúčenín podlá predkladaného vynálezu je perorálny, ale rovnako dobre možno využiť aj ďalšie známe spôsoby podávania, napríklad dermatomukosálne (napríklad, dermálne, rektálne a podobne) a parenterálne (napríklad subkutánnou injekciou, intramuskulárnou injekciou, intraartikulárnou injekciou, intravenóznou injekciou a podobne). Tiež možno použiť podávanie očami a inhaláciou. Titeo jednotlivé spôsoby podávania zahrňujú, ale týmto výpočtom nie sú vôbec obmedzené, perorálne, transdermálne, mukosálne, sublinguálne, intanasálne, intramuskulárne, intravenózne, intraperitoneálne, subkutánne a povrchové podávania.
Preferované dávky zlúčenín podlá predkladaného . vynálezu sú 0,2 mg/kg až 70 mg/kg, výhodnejšie 0,5 mg/kg až mg/kg. Preferované injektovateíné dávky zahrňujú 0,1 * mg/kg až 10 mg/kg zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu.
Λ Λ
Preferované povrchové dávky zahrňujú 1 mg/cmz až 200 mg/cm zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu aplikované na povrch kože. Preferované perorálne dávky zahrňujú 0,5 mg/kg až 25 mg/kg zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu. Také dávky sú výhodne podávané raz až šesťkrát denne, výhodnejšie dvakrát až štyrikrát denne.
Nasledujúce, neobmedzujúce príklady dalej ilustrujú podstatu predkladaného vynálezu.
. Príklad 2
Farmaceutické prostriedky vo forme tabletiek sú • pripravované bežnými spôsobmi ako je miechanie a priame stláčanie a majú nasledujúce zloženie :
Zložka Množstvo (mg na tabletku)
| 4—(1,5-dioxohexy1)-2,6- | |
| di-tert-butylfenol | 200 |
| mikrokryštalická celulóza | 100 |
| škrobový glykolát sodný | 30 |
| stearát horečnatý | 3 |
Pri orálnom podávaní dvakrát denne zníži uvedený prostriedok znatelne zápal u pacienta, trpiaceho reumatickou artritídou. Znatelný prospech je tiež dosiahnutý pri podávaní dvakrát denne pacientovi, ktorý trpí osteoartritídou.
Príklad 3
Farmaceutický prostriedok vo forme kapsúl je pripravovaný bežnými spôsobmi a má nasledujúce zloženie :
Zložka Množstvo (mg na kapsúl)
4—(1,5-dioxohexy1)-2,6di-tert-butylfenol 200 laktóza na doplnenie objemu kapsule • Pri orálnom podávaní kapsúl raz denne, podstatne sa znížia príznaky pacienta trpiaceho reumatickou artritídou ’ alebo osteoartritídou.
Aj ked tu bolo popísané konkrétne uskutočnenie podstaty predkladaného vynálezu, je osobe, vzdelanej v danej problematike jasné, že môže uskutočniť rôzne zmeny a úpravy bez toho, aby sa odchýlila od rámca predkladaného vynálezu. Pripojené patentové nároky pokrývajú všetky také úpravy v rámci predkladaného vynálezu.
Priemyslová využitelnosť
Prostriedky podlá predkladaného vynálezu sú priemys. lovo využitelné pre výrobu liekov na liečenie zápalov, bolesti a oxidačného poškodenia tkanív.
Claims (8)
1, a -R je vodík alebo prípadne rozvetvený c^ až C3 alkanylový reťazec, výhodne vodík; a (b) farmaceutický prijatelný nosič.
1. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje :
(a) bezpečné a účinné množstvo zlúčeniny bežného vzorca I :
* (CH3)C \ _ ' HO _ /ΛΛ\ _ C(O)-CHR-(CH2)n-C(O)-(CH2)m-CH3 /
(CH3)C
I kde n je celé číslo 1 až 5, m je celé číslo 0 až 3 a -R je vodík alebo prípadne rozvetvený Cj až C3 alkanylový reťazec; a (b) farmaceutický prijatelný nosič.
2, vyznačujúci sa tým, že n je 2 a m je 0.
. 2. Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovacej forme, vyznačujúci sa tým, že obsahuje :
• (a) 5 mg až 3 500 mg, výhodne 25 mg až 600 mg zlúčeniny bežného vzorca I, kde n je celé číslo 1 až 5, výhodne 1 alebo 2, m je celé číslo 0 až 3, výhodne 0 alebo
3. Prostriedok podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 alebo
4. Použitie zlúčeniny na výrobu lieku pre liečenie chorôb charakteristických zápalom, kedy táto zlúčenina je zlúčenina bežného vzorca I, kde n je celé číslo 1 až 5, m je celé číslo 0 až 3 a -R je vodík alebo prípadne rozvetvený Cj až C3 alkylový reťazec.
5. Použitie podlá nároku 4, kedy n je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2, m je 0 až 2, výhodne 0 alebo 1, a -R je vodík; a je podávané 0,2 mg/kg až 70 mg/kg, výhodne 0,5 mg/kg až 12 mg/kg zlúčeniny človeku raz, až šesťkrát, výhodne raz až štyrikrát denne.
6. Použitie podlá ktoréhokoIvek z nárokov 4 alebo 5, * kedy choroba je reumatická artritída alebo osterartri tída.
7. Použitie zlúčeniny na výrobu lieku pre liečenie • bolesti, kedy táto zlúčenina je zlúčenina bežného vzorca I, kde n je celé číslo 1 až 5, m je celé číslo 0 až 3 a -R je vodík alebo prípadne rozvetvený Cj až C3 alkylový reťazec.
8. Použitie podlá nároku 7, kedy n je 1 až 4, výhodne 1 alebo 2, m je 0 až 2, výhodne 0 alebo 1, a -R je vodík; a je podávané 0,2 mg/kg až 70 mg/kg, výhodne 0,5 mg/kg až 12 mg/kg zlúčeniny človeku raz až šesťkrát, výhodne raz až štyrikrát denne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16934793A | 1993-12-17 | 1993-12-17 | |
| PCT/US1994/014405 WO1995016443A1 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-16 | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK76996A3 true SK76996A3 (en) | 1997-05-07 |
Family
ID=22615292
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK769-96A SK76996A3 (en) | 1993-12-17 | 1994-12-16 | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0734256A1 (sk) |
| JP (1) | JPH09506624A (sk) |
| CN (1) | CN1137752A (sk) |
| AU (1) | AU702254B2 (sk) |
| BR (1) | BR9408334A (sk) |
| CA (1) | CA2179009A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ285436B6 (sk) |
| HU (1) | HUT74507A (sk) |
| NO (1) | NO962535L (sk) |
| NZ (1) | NZ277986A (sk) |
| PL (1) | PL315061A1 (sk) |
| SK (1) | SK76996A3 (sk) |
| WO (1) | WO1995016443A1 (sk) |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4130666A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-19 | Riker Laboratories, Inc. | Anti-inflammatory method |
| US5280045A (en) * | 1991-10-16 | 1994-01-18 | The Procter & Gamble Company | 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent |
-
1994
- 1994-12-16 PL PL94315061A patent/PL315061A1/xx unknown
- 1994-12-16 WO PCT/US1994/014405 patent/WO1995016443A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 CN CN94194537A patent/CN1137752A/zh active Pending
- 1994-12-16 BR BR9408334A patent/BR9408334A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-12-16 EP EP95904909A patent/EP0734256A1/en not_active Ceased
- 1994-12-16 CA CA002179009A patent/CA2179009A1/en not_active Abandoned
- 1994-12-16 AU AU13722/95A patent/AU702254B2/en not_active Ceased
- 1994-12-16 SK SK769-96A patent/SK76996A3/sk unknown
- 1994-12-16 HU HU9601656A patent/HUT74507A/hu unknown
- 1994-12-16 JP JP7516940A patent/JPH09506624A/ja active Pending
- 1994-12-16 NZ NZ277986A patent/NZ277986A/en unknown
- 1994-12-16 CZ CZ961755A patent/CZ285436B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-06-14 NO NO962535A patent/NO962535L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA2179009A1 (en) | 1995-06-22 |
| EP0734256A1 (en) | 1996-10-02 |
| JPH09506624A (ja) | 1997-06-30 |
| CN1137752A (zh) | 1996-12-11 |
| BR9408334A (pt) | 1997-08-19 |
| WO1995016443A1 (en) | 1995-06-22 |
| NZ277986A (en) | 1998-03-25 |
| HUT74507A (en) | 1997-01-28 |
| HU9601656D0 (en) | 1996-08-28 |
| CZ285436B6 (cs) | 1999-08-11 |
| AU702254B2 (en) | 1999-02-18 |
| PL315061A1 (en) | 1996-09-30 |
| AU1372295A (en) | 1995-07-03 |
| NO962535D0 (no) | 1996-06-14 |
| CZ175596A3 (en) | 1996-11-13 |
| NO962535L (no) | 1996-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4231906B2 (ja) | 末梢カンナビノイド受容体に特異的なアゴニスト | |
| DE3546907C2 (de) | Aromatische, heterocyclische Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel | |
| JP2004505006A5 (sk) | ||
| JPH08507546A (ja) | 有力なカルシウム拮抗活性および酸化防止活性の両方を有する化合物および細胞保護剤としてのその使用 | |
| BR9909925A (pt) | Compostos, composições farmacêuticas, e, processos para a fabricação de um composto, e de tratamento de um mamìfero sofrendo de doenças resultantes da autoimunidade e inflamação patológica | |
| GB2193961A (en) | 3-hydroxybenzo(b)thiophene-2-carboxamides | |
| DE69524428T2 (de) | Dihydrobenzofuran und verwandte verbindungen als entzündungshemmende mittel | |
| JP2579339B2 (ja) | 多環複素環誘導体、その製法および人・動物医薬 | |
| PT88275B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo 5-amino ou amino substituido-1,2,3-triazois uteis como agentes antiproliferativos | |
| JP3179501B2 (ja) | 抗炎症薬として有用なイオウ含有ジ−ｔ−ブチルフェノール化合物 | |
| US5280045A (en) | 4(3,5-bis(1,1-dimethylethyl-4-hydroxyphenyl)-4-oxobutanamide compound useful as an anti-inflammatory agent | |
| US5476876A (en) | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| SK76996A3 (en) | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| JP2791695B2 (ja) | 新規ベンゾフラン化合物、その製造法、それを含有する組成物及び該組成物の使用方法 | |
| KR100322400B1 (ko) | 항염증제로서유용한디히드로벤조푸란및관련화합물 | |
| US4621091A (en) | 3-hydroxybenzo[b]thiophene-2-sulfide derivatives compositions, and method of use therefor | |
| AU1007599A (en) | Di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| AU7255700A (en) | Sulfur containing di-tert-butylphenol compounds useful as anti-inflammatory agents | |
| JPH02108687A (ja) | フェニルアルキルチオフェン類及び関連の化合物類 |