DE3546907C2 - Aromatische, heterocyclische Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel - Google Patents

Aromatische, heterocyclische Verbindungen sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel

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Description

Die Erfindung betrifft aromatische, heterocyclische sowie diese enthaltende pharmazeuti­ sche und kosmetische Zubereitungen und Arzneimittel.
Die neuen heterocyclischen Derivate weisen ein biologisches Profil auf, wie es für Ver­ bindungen, die als "Retinoide" bezeichnet werden, bekannt ist, deren bekannteste Vertre­ ter die Trans- und Cis-Retinosäuren (Tretinoin und Isotretinoin) und das Etretinat sind.
Gegenüber den Retinoiden weisen die erfindungsgemäßen heterocyclischen, aromatischen Verbindungen auf Grund ihrer Struktur eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauer­ stoff auf. Darüber hinaus zeigen sie eine verstärkte Aktivität bei der topischen und syste­ mischen Behandlung von Hauterkrankungen, die mit einer Keratinisierungsstörung (Diffe­ renzierungs-Vermehrung) einhergehen und Haut- oder anderen Erkrankungen, die mit einer entzündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente verbunden sind. Sie wei­ sen ebenso eine anti-tumorale Aktivität auf. Außerdem können diese Produkte bei der Be­ handlung der Atopie der Haut oder der Atemwege verwendet werden.
Die Verbindungen finden in gleicher Weise Verwendung auf dem Gebiet der Ophtalmolo­ gie, insbesondere in der Behandlung der Corneopathien.
Im Hinblick auf ihre chemische Struktur und ihre Aktivität werden die erfindungsgemäßen aromatischen, heterocyclischen Verbindungen im folgenden unter der Bezeichnung "Hetero-Derivate" geführt.
Die erfindungsgemäßen Hetero-Derivate können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
in der
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR4 wobei R4 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, einen C2-C3-Monohydroxyalkylrest oder einen von Glycerin, Pentaerythrit oder Mannit abgeleiteten Polyhydroxyalkylrest bedeutet,
oder
R3 bedeutet einen Rest
wobei
r' und r'' ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder zusammengenommen einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Pyrroli­ dinrest bilden,
R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH3,
Ar bedeutet einen aromatischen Rest entsprechend einer der folgenden Formeln:
R5 bedeutet einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen und
R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und R7 bedeutet einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen oder einen unter Cyclohexyl, 1-Methylcyclohexyl und Adamantyl ausgewählten Cycloalkylrest,
Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom, und
X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest -N-R8, wobei R8 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen niedrigen Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet, mit der Maßgabe, daß, ein Teil, wenn Y CH und X ein Sauerstoffatom oder Schwefel bedeutet, Ar von einem Rest der Formel (A) verschieden ist, in der R5 -CH3 bedeutet und der andere Teil, wenn Y ein Stickstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet, Ar verschieden ist von einem Rest der Formel (A) oder der Formel (B), in der R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R7 einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeutet.
Unter dem "niederen Alkylrest" sind hier Reste mit 1 bis 6 C-Atomen, insbesondere ein Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- oder tert-Butyl-Rest zu verstehen.
Unter dem "Monohydroxyalkylrest" ist hier ein Rest mit 2 oder 3 C-Atomen, insbesonde­ re die 2-Hydroxyethyl- und 2-Hydroxypropylreste, zu verstehen.
Unter einem "niedrigen Alkoxycarbonyl" ist hier ein Rest mit einer verzweigten oder nicht verzweigten Kette mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen. Beispiele für niedrigen Alkoxycarbonylrest sind vorzugsweise: ein Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert-Butoxycarbonyl.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung ent­ sprechen die erfindungsgemäßen Hetero-Derivate der folgen­ den allgemeinen Formel:
in der:
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH3 bedeutet
Y CH oder ein Stickstoffatom bedeutet
und X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R8, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder ein Rest -CO2­ tert-Butyl ist.
in der:
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH3 bedeutet
R6 einen Rest -CH3 oder C10H21 bedeutet
R7 einen tert-Butyl-Rest, einen 1,1-Dimethyldecyl- oder Adamantyl-Rest bedeutet
Y CH oder ein Stickstoffatom bedeutet
und X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R8 be­ deutet, wobei R8 ein Wasserstoffatom ist.
Unter den bevorzugten Hetero-Derivaten der Formel (I) sind folgende anzugeben:
  • - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencar­ boxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-benzo(b)furancarboxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - das Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-in­ dolcarboxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-indolcarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarbo­ xylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-5-benzimidazolcarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-ben­ zimidazolcarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zoxazolcarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazolcar­ bonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-ben­ zoxazolcarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazol-car­ bonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furan­ carbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)thiophencarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thio­ phencarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure,
  • - die 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furan­ carbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxy­ phenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazol-car­ bonsäure, und
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl-4-hydroxyphenyl]-5-ben­ zimidazolcarbonsäure.
Um die Verbindungen nach der Formel (I) zu erhalten, können verschiedene Syntheseverfahren ins Auge gefaßt werden. Unter diesen Verfahren können besonders die folgenden angeführt werden:
A) Erstes Verfahren (Schema I)
Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Derivates einer aromatischen Carbonsäure der Formel (1) mit einem aro­ matischen Carbonsäureester der Formel (2), wobei ein Amino­ rest in Position 4 und ein Amino-, Hydroxy- oder Thio-Rest in Position 3 eingeführt wird.
Diese Methode ist insbesondere vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel (I) der Rest Y ein Stickstoffatom bedeutet.
Schema I
B) Zweites Verfahren (Schema II)
Dieses Verfahren besteht aus der Reaktion eines Derivates einer aromatischen Carbonsäure der Formel (1) mit einem Ester einer aromatischen Carbonsäure der Formel (4), wobei in Position 4 ein Methylrest und in Position 3 eine Amino-, Hydroxy- oder Thio-Gruppe eingeführt wird. Die erhaltene Zwischenverbindung (5) wird nachfolgend einer Bromierung mit einem Brom-Methyl-Derivat in Position 4 (6), unterworfen.
Nach der Reaktion erhält man ein Triaryl- oder ein Trialkyl­ phosphin, ein Triaryl oder Trialkylphosphit, oder besser ein Arylphosphinoxid der Verbindung (7), die anschließend zu einer Verbindung der Formel (8) cyclisiert wird.
Diese Methode ist insbesondere vorzuziehen, wenn in den Verbindungen der Formel (I) Y einen Rest CH bedeutet.
Gemäß dem letzteren Verfahren wird die Cyclisierungs­ reaktion, wie angeführt, beim Übergang der Verbindung (7) in die Verbindung (8) in Gegenwart einer Base durchgeführt, wie z. B. eines Hydroxids oder eines Alkalimetalls, bei­ spielsweise Lithium- oder Kaliumcarbonat, eines Alkali­ metallhydrids, beispielsweise Natriumhydrid, eines Alkali­ metallalkoholats, beispielsweise Natriummethylat oder Kalium-tert-butoxid, eines tert-Amins, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Diazabicycloundecen (DBU) oder eines Alkaliamids, beispielsweise Natriumamid oder Lithiumdiisopropylamid. Die Temperatur der Reaktion be­ trägt zwischen -10°C und +150°C. Als Lösungsmittel ver­ wendet man ein aprotisches, dipolares Lösungsmittel (Dime­ thylsulfoxid oder Dimethylformamid), einen Alkohol, einen Ether (Dioxan oder Tetrahydrofuran). Die Reaktion wird vor­ teilhafterweise in Tetrahydrofuran (THF) bei einer Tempera­ tur zwischen 0°C und 80°C durchgeführt, unter Verwendung von Triethylamin oder DBU als Base.
Die Bromierungsreaktion, wie vorhin angeführt, um die Ver­ bindungen der Formel (6) zu erhalten, führt man in Gegen­ wart von N-Bromsuccinimid in vorher getrocknetem Benzol oder Tetrachlorkohlenstoff durch, wobei die Temperatur vorzugsweise zwischen 70°C und 90°C beträgt, wobei vor­ zugsweise der Radikalkatalysator Benzoylperoxid ist.
Die Acylierungsreaktion, die der Cyclisierung unter Wasser­ abspaltung gemäß dem Schema I folgt, ebenso wie die Acylie­ rungsreaktion nach dem Schema II wird auf herkömmliche Art durchgeführt. Wenn X eine Gruppe NH bedeutet, führt man die Reaktion vorteilhafterweise unter Verwendung einer Verbindung der Formel (1) in Form des Säurechlorids (Q = Cl) in Gegenwart eines tert-Amins durch.
Die Cyclisierungsreaktion unter Wasserabspaltung gemäß dem Schema 1 wird vorzugsweise mit Hilfe eines Säurekata­ lysators, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure unter Rück­ fluß des Lösungsmittels, vorzugsweise Xylol, durchgeführt.
Die gemäß der vorgeschriebenen Methoden erhaltenen Ester können auf herkömmliche Art in verschiedene Analoge, dar­ gestellt im Gegenstand der Bezeichnungen (i) bis (iii) des Restes R1 überführt werden.
Die Verseifung dieser Ester führt folglich zu den entspre­ chenden Säuren. Diese können in die Säurechloride über­ führt werden, die weiter leicht in die Amide umgewandelt werden können. Diese Amide können in gleicher Weise durch eine direkte Einwirkung der Amine auf die vorhin erhaltenen Ester erhalten werden. Die Reduzierung der Ester, Aldehyde oder Amide durch ein herkömmliches Reduktionsmittel (z. B. Lithiumaluminiumhydrid) erlaubt den Zugang zu den Alkoholen und den entsprechenden Aminen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der Salze vorliegen, kann es sich dabei um die Salze eines Alkalime­ talls oder Erdalkalimetalls oder organischer Amine handeln, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Säure vorliegen, kann es sich dabei um die Salze von Mine­ ral- oder organischen Säuren handeln, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form der freien Amine vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine sehr gute Aktivität in dem Ornithin-Decarboxylase-Inhibierungstest nach der Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte auf. Dieser Test ist als Maß für die Wirkung der Retinoide auf Zellvermehrungsphänomene anerkannt.
Die Verbindungen eignen sich besonders gut für die Behand­ lung von Hauterkrankungen, die auf eine Störung der Kera­ tinisierung (Differenzierung, Proliferation) Zurückzuführen sind sowie von Haut- oder anderen, mit einer entzündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente einhergehenden Krankheiten, wie z. B. der Atopie der Haut oder Atemwege, insbesonders:
  • - der Akne Vulgaris, der Mitesserakne oder polymorphen Akne, der Alters-Sonnen-Akne und der Medikamenten- oder berufsbedingten Akne.
  • - der großflächigen und/oder schweren Form der Psoriasis und anderen Störungen der Keratinisierung und insbesondere der Ichthyosen und ichthyosiformen Zustände.
  • - der Darier-Erkrankung,
  • - der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermien.
  • - der Leukoplasien und leukoplasiformen Zustände, der Haut­ flechte.
  • - aller gutartigen oder bösartigen schweren oder großflä­ chigen Hautwucherungen.
  • - des Ekzems
  • - des Asthmas.
Sie sind auch wirksam bei bestimmten rheumatischen Erkran­ kungen, insbesondere dem Psoriasis-Rheumatismus und bei bestimmten ophtalmologischen Störungen, die die Hornhaut des Auges betreffen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittelzubereitun­ gen, die mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder eines ihrer Salze, wie vorstehend definiert, enthalten.
Gegenstand der Erfindung sind ferner neue Arzneimittelzu­ bereitungen, die insbesondere bestimmt sind für die Be­ handlung der oben genannten Erkrankungen, die dadurch ge­ kennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzep­ tablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthalten.
Wie weiter oben bereits angegeben, weisen die erfindungsge­ mäßen heterocyclischen Derivate gegenüber den klassischen Retinoiden eine bessere Stabilität gegenüber Licht und Sauerstoff auf, was im wesentlichen darauf zurückzu­ führen ist, daß sie keine leicht isomerisierbare Doppel­ bindung enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 2 µg/kg bis 2 mg/kg Kör­ pergewicht verabreicht.
Als Träger für die Zusammensetzungen kann jeder geeignete herkömmliche Träger verwendet werden, wobei die aktive Ver­ bindung entweder gelöst oder dispergiert in dem Vehikulum vorliegt.
Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem, oder to­ pischem Wege oder in das Auge erfolgen. Für die enterale Verabreichung können die Medikamente in Form von Tabletten, Gelatine-Kapseln, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten oder Emulsionen vorliegen. Für die parenterale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Perfusion oder für die Injektion vorliegen.
Für die topische Verabreichung können die pharmazeutischen Mittel auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremes, Pomaden, Pulvern, ge­ tränkten Kissen oder Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen. Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,0005 bis etwa 5 Gew.-% der Verbindung(en) der Formel (I).
Diese Zusammensetzungen für die topische Verabreichung kön­ nen in wasserfreier Form oder in wäßriger Form je nach klinischer Indikation vorliegen. Für die Verabreichung in das Auge liegen sie hauptsächlich in Form von Augenmitteln vor.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körper­ hygiene und in der Haarhygiene und speziell für die Akne, für das Wachstum von Haaren, gegen Haarausfall, zur Bekäm­ pfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zur Behandlung der nachteiligen Wirkungen der Sonne oder auch zur Bekämpfung von physiologisch trockener Haut verwendet werden.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ferner eine kosme­ tische Zubereitung, die in einem kosmetisch akzeptablem Trä­ ger mindestens eine Verbindung der Formel (I) enthält, wobei diese Zubereitung in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife, eines Shampoos oder einer Creme vorliegt.
Die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosme­ tischen Zubereitungen können inerte Zusätze oder auch pharmacodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze und ins­ besondere Hydratisierungsmittel, wie Thiamorpholinon und seine Derivate oder Harnstoff, antiseborrhoische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin und ihre Deri­ vate, Thioxolon, Anti-Aknemittel, Antibiotika, wie Erythromy­ cin und seine Ester, Neomycin, 4,5-Polymethylen-3-isothiasi­ linon; Haarwuchs fördernde Mittel, wie "Minoxidil" (2,4-Dia­ mino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate; An­ thralin und seine Derivate; Diazoxid (3-Chloromethyl-1,2;4-ben­ zothiadiazin-1,1-dioxid), Phenytoin (5,5-Diphenylimidazo­ lin-2,4-dion) und Oxapropaniodid sowie entzündungshemmende Mittel des steroidalen und nicht-steroidalen Typs; Carotinoi­ de und, insbesondere, β-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und seine Derivate, Eicosa-5,8,11,14-tetrain und -5,8,11-triinsäuren, ihre Ester und Amide, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabili­ sierungsmittel, feuchtigkeitsregulierende Mittel, pH-regu­ lierende Mittel, den osmotischen Druck modifizierende Mit­ tel, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidations­ mittel wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydro­ xytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird nachstehend anhand mehrerer Beispiele zur Herstellung der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) als auch diese enthaltende Zusammensetzungen näher erläutert.
Beispiel 1 Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat a) Methyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio)-4-methylbenzoat
In 20 ml trockenes THF gibt man nacheinander 1,80 g (10 mmol) Methyl-3-mercapto-4-methylbenzoat, 1,11 g (1,5 ml, 11 mmol) Triethylamin und 2,20 g (11 mmol) p-tert-Butylbenzoylchlorid Man rührt für 2 Stunden bei 20°C, gießt anschließend in 100 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan (3 × 100 ml) Man trocknet und dampft die organische Phase ein. Anschlie­ ßend reinigt man durch Durchlauf über eine kurze Kieselerde-Säu­ le (5 × 10 cm) und eluiert mit einer Mischung aus Dichlor­ methan (50%) und Hexan (50%). Man sammelt das Produkt, das einen Rf-Wert = 0,35 aufweist (Eluierungsmittel: Dichlorme­ than). Man verdampft die Lösungsmittel und erhält Methyl-3-(p-tert-butyl­ benzoylthio)-4-methylbenzoat (3,08 g, 90%).
b) Methyl-4-brommethyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio)benzoat
2,80 g des in Beispiel 1(a) erhaltenen Esters werden in 20 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß gelöst. Man gibt 20 mg Benzoylperoxid zu und portionsweise 1,45 g (8,15 mmol) N-Bromsuccinimid. Man erhitzt unter Rückfluß für 10 Stunden, gibt 0,145 g (0,8 mmol) N-Bromsuccinimid zu und erhitzt für weitere 4 Stunden unter Rückfluß. Man dampft das Lösungsmittel ein und führt eine Grobreinigung des Rück­ standes mittels einer kurzen Kieselerde-Säule (5 × 10 cm) durch, wobei man mit Dichlormethan eluiert. Man erhält ein Gemisch aus den drei vorliegenden Produkten, die einen Rf-Wert von 0,35; 0,40 und 0,45 aufweisen (Eluierungsmittel: Dichlormethan). Diese Produkte sind, nach abnehmender Polari­ tät: das Ausgangsprodukt, das Mono- und das Dibromprodukt. Das letztere wird durch Chromotographie entfernt ("Waters" Prep 500, Kieselerde-Säule, Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan (50%) und Hexan (50%)).
Man erhält ein Öl (3,20 g), das etwa 80% des erwünschten Esters und etwa 20% des Ausgangsproduktes enthält.
c) Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxy­ lat
In 20 ml THF löst man 3,10 g der Mischung, die man in Beispiel 1 (b) erhält und 1,85 g (7 mmol) Triphenylphosphin Man erhitzt unter Rückfluß unter Stickstoff für 4 Stunden, dann kühlt man ab und gibt tropfenweise 1,06 g (7 mmol) Di­ azabicycloundecen (DBU) zu. Bei der Zugabe jeden Tropfens beobachtet man das vorübergehende Auftreten einer dunkelgel­ ben Farbe. Bei Beendigung der Zugabe beobachtet man einen leichten Niederschlag. Man erhitzt auf 50°C für 15 Minuten, gibt dann die Mischung in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan (3 × 100 ml), trocknet und dampft das Lö­ sungsmittel ein. Das gewünschte Produkt wird durch Chro­ matographie erhalten (Kieselerde-Säule, Elutionsmittel: Mischung aus Dichlormethan (20%) und Hexan (80%). Der erhaltene Feststoff wird in Hexan rekristallisiert. Man erhält Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophen­ carboxylat (1,60 g, 62% der Ausgangsmenge des in 1 (a) erhaltenen Esters).
Fp: 155 C; Rf = 0,70 (Elutionsmittel: Mischung aus Di­ chlormethan (20%) und Hexan (80%)).
Beispiel 2 2-(p-tert-Butyl-phenyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure
1,2 g (3,7 mmol) des in Beispiel 1 (c) erhaltenen. Esters werden als Suspension in 100 ml einer Lösung von 2N Natron­ lauge in Methanol eingebracht. Man erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß, gießt in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an, extrahiert mit Ethylether (3 × 100 ml), trocknet und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird in Acetonitril rekristallisiert. Man erhält 2-(p-tert-Butyl­ phenyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure (1,05 g; 91%).
Fp: 318°C; Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: Mischung aus Di­ chlormethan (80%) und Methanol (20%).
Beispiel 3 Methyl-2(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b)furancarboxylat a) Methyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-methylbenzoat
Analog zu Beispiel 1(a) erhält man ausgehend von 3,30 g (20 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat, Triethylamin (2,20 g, 22 mmol) und p-tert-Butylbenzoylchlorid (3,90 g, 20 mmol) in 40 ml THP das Methyl-2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-me­ thylbenzoat (5,30 g, 81%).
Rf = 0,45 (Elutionsmittel: Mischung aus 30% Ethylether und 70% Hexan).
b) Methyl-4-brommethyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy)benzoat
Analog zu Beispiel 1(b) erhält man aus 1,60 g (5 mmol) des in Beispiel 3 (a) erhaltenen Esters, 1,30 g N-Bromsuccini­ mid und Benzoylperoxid (10 mg), gelöst in 5 ml Tetrachlor­ kohlenstoff, durch 20 minütigen Rückfluß unter Stick­ stoff, nach Chromatographie (HPLC, Säule "ZORBAX SIL", Eluierungsmittel: Mischung aus 80% Dichlormethan und 20% Hexan), Methyl-4-brommethyl-3-(p-tert-butylbenzoy­ loxy)benzoat (0,94 g, 46%).
Fp: 107°C, Rf = 0,40 (Eluierungsmittel Mischung aus 30% Ethylether und 70% Hexan).
c) Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)furancarboxylat
Analog zu Beispiel 1(c) erhält man ausgehend von 0,52 g (1,30 mmol) des in Beispiel 3(b) erhaltenen Esters, und Tri­ phenylphosphin (0,40 g) in 2 ml THF nach Erhitzen unter Rück­ fluß für 4 Stunden unter Stickstoff, anschließender Behand­ lung mit DBU (0,30 g) für 15 Minuten bei 20°C nach 15 Minu­ ten Rückfluß nicht reinen Esters. Nach Reinigung (HPLC, Säule "ZORBAX SIL", Eluierungsmittel: Mischung aus 10% Diisopro­ pylether, 90% Heptan, erhält man Methyl-2-(p-tert-butyl-phe­ nyl)-6-benzo(b)furancarboxylat (0,35 g, 87%).
Fp: 148°C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: Mischung aus 30% Ethylether und 70% Heptan).
Beispiel 4 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure
0,30 g (1 mmol) des in Beispiel 3(c) erhaltenen Esters wer­ den in 10 ml Ethanol gelöst. Man gibt 2 ml 5N Kaliumlauge zu und erhitzt für 2 Stunden auf 50°C. Das erhaltene Präcipitat wird durch Zugabe von Wasser (30 ml) gelöst und anschließend gibt man 10 ml HCl (1N) zu. Man extrahiert mit 150 ml Ethyl­ ether, wäscht mit Wasser bis zu einem pH = 6 und dampft ein. Man erhält einen getrockneten Rückstand und löst diesen in THF (20 ml). Durch Eindampfung des THF erhält man 2-(p-tert-Bu­ tylphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure (0,28 g, 98%).
Fp: 294°C, Rf = 0,60 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80% Dichlormethan und 20% Methanol).
Beispiel 5 Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-indol­ carboxylat a) Methyl-3-(p-tert-butylbenzamido)-4-methylbenzoat
3,30 g (20 mmol) Methyl-3-amino-4-methylbenzoat werden in 40 ml THF gelöst, bei 0°C mit 3,9 g (20 mmol) p-tert-Butyl­ benzoylchlorid in Gegenwart von 2,2 g (20 mmol) Triethyla­ min behandelt. Nach 2 Stunden gibt man 100 ml Wasser zu und wäscht das erhaltenen Präcipitat anschließend mit Wasser (3 × 100 ml). Man trocknet unter reduziertem Druck und re­ kristallisiert aus Tetrachlorkohlenstoff.
Man erhält Methyl-3-(p-tert-butylbenzymido)-4-methylbenzoat
(5,70 g, 88%).
Fp: 193°C, Rf = 0,85 (Eluierungsmittel: Ethylether).
b) Methyl-3-[-N(tert-butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamido]- 4-methylbenzoat
0,97 g (3 mmol) des in Beispiel 5(a) erhaltenen Esters werden in 5 ml THF und 1 ml DMF gelöst. Man gibt 100 mg Natriumhydrid (80% in Öl, 3,3 mmol) zu und rührt für eine Stunde. Anschließend gibt man 0,72 g Di-tert-butyl­ dicarbonat zu und rührt für 2 Stunden bei 20°C. Anschlie­ ßend gießt man in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlor­ methan (3 × 50 ml), trocknet und dampft ein. Man rekristal­ lisiert den erhaltenen Rückstand in Cyclohexan. Man erhält Methyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-me­ thylbenzoat (1,10 g, 86%).
Fp: 153°C, Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Mischung aus 5% Ethylether und 95% Dichlormethan).
c) Methyl-4-broMnethyl-3(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butyl­ benzamido)-benzoat
4,30 g (10 mmol) des in Beispiel 5(b) erhaltenen Esters werden mit 1,80 g (10 mmol) N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid für 2 Stunden in Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß behandelt. Man gibt 0,23 g N-Bromsuccinimid zu und erhitzt unter Rückfluß für 1 Stunde. Das Lösungsmittel wird eingedampft und die Mischung über eine Kieselerde-Säu­ le (5 × 10 cm) filtriert, als Elutionsmittel verwendet man eine Mischung aus 90% Chloroform und 10% Hexan.
Nach der Chromatographie ("Waters" Prep 500, Kieselerde-Säu­ le, Eluierungsmittel: Mischung aus 10% Ethylether, 20% Dichlormethan und 70% Hexan) erhält man das Methyl-4-brom­ methyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido)ben­ zoat (3,60 g, 71%).
Fp: 135°C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Dichlormethan).
d) Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-in­ dolcarboxylat
3,30 g (6,5 mmol) des in Beispiel 5(c) erhaltenen Esters werden in 20 ml THF gelöst. Dazu gibt man 2,05 g (7,8 mmol) Triphenylphosphin und erhitzt unter Rückfluß für 6 Stunden. Man kühlt anschließend auf 20°C ab und gibt 1,17 ml (7,8 mmol) DBU zu. Man erhitzt für 30 Minuten unter Rückfluß, gießt anschließend in Wasser (100 ml), säuert mit konzen­ trierter HCl auf pH 0 an und extrahiert mit Dichlormethan (3 × 100 ml). Nach Waschen mit Wasser bis die Lösung neu­ tral ist, dampft man ein. Der erhaltene Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und grob gereinigt durch Passage über eine Kieselerde-Säule (5 × 10 cm). Man dampft das Lösungs­ mittel ein und rekristallisiert in Cyclohexan. Man erhält Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-indol­ carboxylat (1,60 g, 61%).
Fp: 167°C, Rf = 0,7 (Eluierungsmittel: 50% Ethylether, 50% Hexan).
Beispiel 6 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-indolcarbonsäure
1,25 g (3,1 mmol) des in Beispiel 5(d) erhaltenen Esters werden mit 100 ml Natronlauge in Methanol (2N), unter Rück­ fluß für 2 Stunden gerührt. Dann dampft man ein, dann nimmt in 100 ml Wasser auf, extrahiert mit Ethylether (3 × 100 ml), säuert die wäßrige Phase auf pH 4 mit 1N HCl an. Dann extra­ hiert man mit Ether (3 × 100 ml), trocknet und dampft die organische Phase ein. Der erhaltene Rückstand wird in Ace­ tonitril rekristallisiert. Man erhält 2-(p-tert-Butylphe­ nyl)-6-indolcarbonsäure (0,75 g, 84%).
Fp: 297°C, Rf = 0,5 (Eluierungsmittel: Mischung aus 80% Dichlormethan und 20% Methanol)
Beispiel 7 Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat a) Methyl-4-amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoat
1,65 g (10 mmol) Methyl-3,4-diaminobenzoat und 1,10 g (11 mmol) Triethylamin in 150 ml Ethylether werden tropfenweise bei 0°C mit 2,00 g (10 mmol) mit p-tert-Butylbenzoylchlorid behandelt. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur abfal­ len und rührt für 1 Stunde. Anschließend gießt man in Wasser (100 ml), extrahiert mit Dichlormethan (3 × 100 ml), trock­ net und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Isopropylether und Cyclohexan. Man erhält Methyl-4- amino-3-(p-tert-butyl-benzamido)benzoat (2,40 g, 73%).
Fp: 175°C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Ethylether).
b) Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat
2 g des in Beispiel 7(a) erhaltenen Produktes werden in 100 ml Xylol gelöst und dazu gibt man 20 mg p-Toluolsul­ fonsäure (Monohydrat). Man erhitzt unter Rückfluß für 16 Stunden in dem Maße, um das gebildete Wasser zu eliminieren. Anschließend dampft man das Lösungsmittel ein, nimmt in Dichlormethan (100 ml) auf und wäscht mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand durch eine kurze Kieselerde-Säule (5 × 10 cm) gereinigt, wobei man als Elutionsmittel eine Mischung aus 95% Dichlor­ methan und 5% Ethylether verwendet. Die Lösungsmittel wer­ den anschließend eingedampft und der Rückstand in einer Mischung aus Cyclohexan und Isopropylether rekristallisiert Man erhält Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcar­ boxylat (1,40 g, 74%).
Fp: 208°C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Ethylether).
Beispiel 8 2-(p-tert-Butylphenyl)-5-benzimidazolcarbonsäure
1,20 g (3,9 mmol) des in Beispiel 7(b) erhaltenen Esters werden für 48 Stunden in 75 ml einer Lösung aus Natrium­ hydroxid in Methanol (2N) gerührt. Man dampft das Methanol ein und gibt 100 ml Wasser zu. Man extrahiert mit Methyl­ ether, säuert anschließend auf einen pH 4,0 mit 1N HCl an. Man extrahiert mit Ethylether (3 × 100 ml), trocknet und dampft ein. Man rekristallisiert in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether. Man erhält 2-(p-tert-Butyl­ phenyl)-5-benzimidazolcarbonsäure (0,70 g, 61%).
Fp: 212 C, Rf = 0,6 (Eluierungsmittel: Mischung aus 20% Methanol und 80% Dichlormethan).
Beispiel 9 Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zimidazolcarbonsäure a) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäure
In einen Glaskolben führt man 5,4 g (225 mGramm-Atom) Magnesium in Spanform und 30 ml THF ein. Man gibt tropfenweise eine Lösung aus 48,3 g (150 mmol) 2-Adamantyl-4-bromanisol und 6 ml (70 mmol) 1,2-Dibromethan in 300 ml THF zu.
Man erhitzt unter Rückfluß für 2 Stunden, kühlt auf -70°C ab und durchströmt für eine Stunde mit CO2. Anschlie­ ßend läßt man die Temperatur auf 20°C zurückkommen, gießt in Wasser, säuert mit konzentrierter HCl auf pH 1 an und extrahiert mit Ethylether. Man dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein.
Man rekristallisiert den erhaltenen Feststoff in Ethyl­ acetat (3,7 g, 86%).
Fp: 238-239°C
b) Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäure
In einen Glaskolben führt man 200 ml Thionylchlorid ein und gibt in kleinen Mengen 35 g (122 mmol) der oben er­ haltenen Säure zu. Man erhitzt unter Rückfluß, bis die Gasentwicklung aufhört. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in 100 ml wasserfreiem Benzol auf und dampft zur Trockne ein. Man erhält das Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-methoxy­ benzoesäure (37 g), Fp: 153-154°C, das weiterverwendet wird.
c) Methylester der 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy­ benzamido]-benzoesäure
In einen Glaskolben führt man 3,32 g (20 mmol) des Methyl­ esters der 3,4-Diaminobenzoesäure, 3,1 ml (22 mmol) Tri­ ethylamin und 100 ml wasserfreien Ether ein. Tropfenweise gibt man bei 0°C eine Lösung des Chlorids der im vorher­ gehenden Beispiel erhaltenen Säure (6,1 g, 20 mmol), in 100 ml Ethylether, zu. Man läßt die Temperatur auf 20°C zurückkommen und rührt für 2 Stunden. Man gießt in Wasser, dekantiert die Etherphase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Der erhaltene Feststoff wird in 100 ml Isopropylether unter Rückfluß für 15 Mi­ nuten erhitzt. Man läßt die Temperatur auf 20°C zurück­ kommen und filtriert anschließend. Man erhält 7,4 g eines weißen Feststoffes, den man für die folgende Synthese verwendet.
d) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-ben­ zimidazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 10,5 g (24 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 30 ml Xylol und 4,6 g (24 mmol) p-Toluol­ sulfonsäure, ein.
Man erhitzt unter Rückfluß für 12 Stunden und entfernt das gebildete Wasser. Man dampft zur Trockne ein und nimmt den Rückstand in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf.
Man filtriert den Feststoff, der durch Chromatographie über eine Kieselerde-Säule gereinigt wird, unter Verwendung einer Mischung von 95% Methylchlorid und 5% Ether als Eluierungs­ mittel. Man dampft die Lösungsmittel ein und erhält einen weißen Feststoff, der kurz unter Rückfluß in 400 ml Ethyl­ acetat erhitzt wird. Man läßt die Temperatur abkühlen und erhält den erwünschten Ester (8,7 g, 87%).
Fp: 257-258°C.
Beispiel 10 Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zoxazolcarbonsäure a) Methylester der 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-methoxy­ benzoyloxy]-benzoesäure
In einen Glaskolben führt man 3,8 g (30 mmol) des Methyl­ esters der 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure, 3,5 ml (25 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether ein. Man kühlt auf 0°C ab und gibt tropfenweise 7 g (23 mmol) des Chlorids der in Beispiel 9(b) erhaltenen Säure, gelöst in 100 ml Ethyl­ ether, zu. Anschließend rührt man bei 20°C für 4 Stunden, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Cyclohexan rekristallisiert. Man erhält 8,5 g des Produktes, das in der folgenden Synthese verwendet wird.
b) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zoxazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 8,5 g (20 mmol) des oben erhaltenen Esters, 400 ml Xylol und 3,7 g (20 mmol) p-To­ luolsulfonsäure ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 12 Stunden und trennt das gebildete Wasser ab. Man dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulen-Chromatographie über Kieselerde unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel.
Durch Rekristallisation in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether erhält man 7,7 g (95%) des erwünschten Esters. Fp: 183-184°C.
Beispiel 11 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazolcarbon­ säure
In einen Glaskolben bringt man 6,4 g (15 mmol) des in Bei­ spiel 10(b) erhaltenen Esters und eine Lösung von Natron­ lauge, (16 g) in 300 ml THF und 50 ml Wasser, ein.
Man rührt bei Raumtemperatur für 72 Stunden, dampft das Lösungsmittel ein, nimmt in Wasser wieder auf, säuert auf pH 5 mit 1N HCl an. Man filtriert den erhaltenen Feststoff und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird mit 7 Liter Ethyl­ acetat extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Dann wird der Feststoff mit 500 ml Ethylacetat unter Rückfluß für 1 Stunde behandelt. Man kühlt ab und filtriert den Feststoff (5,9 g, 95%). Fp: 312-314°C.
Beispiel 12 Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-ben­ zoxazolcarbonsäure a) 2-(1-Adamantyl)-4-bromdecyloxybenzol
In einen Glaskolben gibt man 3,2 g (104 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 100 ml N,N-Dimethylformamid. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung aus 2-Adamantyl-4-bromphenol (29 g, 95 mmol) in 100 ml N,N-Dimentylformamid und rührt bis die Gasbildung beendet ist. Anschließend gibt man 23 ml (104 mmol) 1-Ioddecan zu und rührt für 8 Stunden bei 20°C. Man gießt anschließend in Wasser, trocknet über Magnesium­ sulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Das Produkt reinigt man durch Kieselerde-Chromatographie (Eluierungsmittel: Heptan).
Man erhält 40,7 g (96%) 2-(1-Adamantyl)-4-bromdecyloxyben­ zol. Fp: 69-70°C.
b) 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure
Analog Beispiel 9(a) erhält man ausgehend von 17,9 g (40 mmol) des in Beispiel 12(a) erhaltenen Derivates nach Kri­ stallisation in einer Mischung als Ethylacetat und Isopro­ pylether, 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure (13,5 g; 82%). Fp: 151-152°C.
c) Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure
Analog Beispiel 9(b) erhält man ausgehend von 7,45 g (18 mmol) 3-(1-Adamantyl)-4-decyloxybenzoesäure, 7,7 g des entsprechenden Säurechlorides (100%).
d) Methylester der 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxy­ benzoyloxy]-benzoesäure und 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxy­ benzamido]-3-bydroxybenzoesäure
In einen Glaskolben führt man 3,0 g (18 mmol) des Methyl­ esters der 4-Amino-3-hydroxybenzoesäure, 2,8 ml (20 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether ein. Man kühlt auf 0°C ab und gibt tropfenweise eine Lösung des vorhin erhaltenen Säurechlorids (7,7 g, 18 mmol) in 50 ml Ether, zu. Man rührt für 2 Stunden bei 20°C, gießt in Wasser, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man reinigt anschließend durch Kieselerde-Chro­ matographie und unter Verwendung von Dichlormethan als Elutionsmittel und erhält nach und nach 2,2 g des Methylesters der 4-[3-(1-Adamantyl)-4-decyioxybenzamido]-3-hy­ droxybenoesäure, anschließend 5 g des Methylesters der 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxybenzoyloxy]ben­ zoesäure.
e) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-ben­ zoxazolcarbonsäure
In einen Glaskolben gibt man 6,8 g (12 mmol) der oben er­ haltenen Mischung, 300 ml Xylol und 2,3 g (12 mmol) p-To­ luolsulfonsäure. Man erhitzt unter Rückfluß für 5 Stunden um das gebildete Wasser abzutrennen. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung wieder auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Ethylacetat und Isopropylether rekristallisiert. Man erhält 5,3 g (81%) des Methylesters der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-de­ cyloxypheny]-6-benzoxazolcarbonsäure. Fp: 127-128°C.
Beispiel 13 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbon­ säure
Analog zu Beispiel 11 erhält man ausgehend von 4,6 g (8,5 mmol) des in Beispiel 12(e) erhaltenen Esters 3,9 g (88%) 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbon­ säure.
Fp: 200-201°C (rekristallisiert in Ethylacetat).
Beispiel 14 Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure a) Methylester der 3-[3-(Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-me­ thylbenzoesäure
Analog Beispiel 3(a) erhält man ausgehend von 4,99 g (30 mmol) des Esters der 3-Hydroxy-4-methylbenzoesäure und 9,14 g (30 mmol) des in Beispiel 9(b) erhaltenen Säure­ chlorids nach Säulen-Chromatographie (Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan 50%/ und Hexan 50%) 12 g des erwünschten Esters (92%). Fp: 110°C.
b) Methylester der 3-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-4-bro­ methylbenzoesäure
Analog Beispiel 3(b) erhält man ausgehend von 1,7 g (3,9 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 0,7 g N-Bromsuccinimid und 20 mg Benzoylperoxid in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluß für 3 Stunden unter Stickstoff, nach Chromo­ tographie über eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel: Mischung aus Ethylether 30% und Hexan 70%) eine Mischung des erwünschten Produktes und des Ausgangsproduktes die für die folgende Synthese weiterverwendet werden.
c) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure
Die vorhin genannte Mischung wird in 100 ml trockenem THF gelöst. Dazu gibt man 4,17 g (16 mmol) Triphenylphosphin und erhitzt für 4 Stunden unter Rückfluß.
Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt 2,4 ml (16 mmol) Diazabicyclcloundecen (DBU) tropfenweise zu. Man rührt für 30 Minuten bei 35°C nach Beendigung der Zugabe, gießt in Wasser, säuert auf pH 1,0 an (mit 6N HCl) und extrahiert mit Ether.
Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, über Magne­ siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rest wird über eine Kieselerde-Säule chromatographiert (Eluierungsmittel-Mi­ schung aus 20% Ethylether und 80% Hexan). Die fluores­ zierenden Fraktionen (bei UV 254 nm) werden gesammelt und das Lösungsmittel eingedampft. Man erhält 1,82 g (27%, vereinigte Ausbeute der Stufen 14(b) und 14(c)), des er­ wünschten Esters. Fp: 180°C.
Beispiel 15
2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbon­ säure
Synthesebeispiel A
Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl-6-ben­ zo(b)furancarboxylat
a) Methyl-5'-carboxymethyl-2'-methylphenyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat
In gleicher Weise wie in Beispiele 3(a) erhält man ausgehend von 3,32 g (20 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat und 5,51 g (22 mmol) 5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2- naphthoylchlorid das Methyl-5'-carboxymethyl-2'methyl­ phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat. (7,10 g, 93%).
Fp: 159°C, Rf = 0,6 (Elutionsmittel: Mischung aus 50% Ethylether und 50% Hexan).
b) Methyl-2'-brommethyl-5-carboxymethyl-phenyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat
In gleicher Weise wie in Beispiel 3(b) erhält man ausgehend von 1,33 g (3,5 mmol) des in (a) erhaltenen Esters das Methyl-2'-brommethyl-5-carboxymethylphenyl-5,6,7,8-tetra­ hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthoat (1,00 g, 62%).
Fp: 119°C, Rf = 0,4 (Eluierungsmittel: Mischung aus 30% Ethylether und 70% Hexan).
  • c) Auf gleiche Weise wie in Beispiel 3(c) erhält man ausge­ hend von 0,76 g (1,66 mmol) des oben (b) erhaltenen Esters das Methyl-2-(5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-tetra­ methyl-2-naphthyl-6-benzo(b)furancarboxylat (0,51 g, 85%).
    Fp: 112°C, Rf = 0,55 (Eluierungsmittel: 30% Ethylether, 70% Heptan).
Synthesebeispiel B 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure
Auf gleiche Weise wie in Beispiel 4 behandelt man 3,00 g (8,3 mmol) des in Beispiel A(c) erhaltenen Esters mit 200 ml einer Lösung von Natronlauge in Methanol (2N). Nach 4 Stunden Erhitzen unter Rückfluß, dampft man ein, gießt in Wasser (100 ml), säuert mit konzentrierter HCl auf pH 0 an, extrahiert mit Ether (3 × 100 ml), trocknet und dampft ein. Der Rückstand wird in Acetonitril rekristallisiert. Man er­ hält 2-(5,6,7,8-Tetrahydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naphthyl)-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure (2,30 g, 80%).
Fp: 280°C, Rf = 0,75 (Eluierungsmittel: Ethylether).
Analog Beispiel B erhält man ausgehend von 1,52 g (3,65 mmol) des in Beispiel 14(c) erhaltenen Esters 2-[3-(1-Ada­ mantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure (1,32 g, 90%). Fp: 290°C.
Beispiel 16 Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)thiophencarbonsäure a) Methylester der 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyl­ thio]-4-methylbenzoesäure
Analog Beispiel 1(a) erhält man ausgehend von 5,47 g (30 mmol) Methyl-3-mercapto-4-methylbenzoat, 4,6 ml (33 mmol) Triethylamin und 9,14 g (30 mmol) des in Beispiel 9(b) erhaltenen Säurechlorids den Methylester der 4-[3-(1-Ada­ mantyl)-4-methoxybenzoylthio]-4-methylbenzoesäure (12,83 g, 95%). Fp: 140°C.
b) Methylester der 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-4-brom­ methylbenzoesäure
Analog Beispiel 1(b) erhält man ausgehend von 12,50 g (28 mmol) des vorhin erhaltenen Esters, 4,94 g (28 mmol) N-Bromsuccinicmid und 100 mg Benzoylperoxid in 200 ml Tetra­ chlorkohlenstoff nach Säulen-Chromatographie über Kiesel­ erde (Eluierungsmittel: Mischung aus 40% Ethylether und 60% Hexan) eine Mischung, die das Ausgangsprodukt und das erwünschte Produkt enthält, die für die folgende Synthese verwendet wird.
c) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)thiophencarbonsäure
Analog zu Beispiel 1(c) erhält man ausgehend von der oben erhaltenen gesamten Mischung, 4,55 g (17,5 mmol) Triphenyl­ phosphin und 2,60 ml (17,5 mmol) DBU, nach Säulen-Chromato­ graphie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 40% Dichlormethan und 60% Hexan) den erwünschten Ester (1,68 g; 14% vereinigte Ausbeute der Stufen 16(b) und in 16(c)).
Fp: 172°C.
Beispiel 17 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen­ carbonsäure
Analog Beispiel 2 erhält man ausgehend von 1,32 g des in Beispiel 16(c) erhaltenen Esters 1,15 g (90%) der ent­ sprechenden Säure.
Fp: 305°C.
Beispiel 18 Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)-fu­ rancarbonsäure a) 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoesäure
Analog zu Beispiel 9(a) erhält man ausgehend von 12,16 g (50 mmol) 4-Brom-3-tert-butyl-methoxybenzol, 1,34 g (55 mGramm-Atom) Magnesium, einem Überschuß von CO2, 8,31 g (80%) die 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoesäure mit einem Schmelz­ punkt von 190°C.
b) Chlorid der 3-tert-Butyl-4-methoxybenzoesäure Synthesebeispiel C
In einen Glaskolben führt man 6,98 g (20 mmol) der in Bei­ spiel 21 der deutschen Offenlegungsschrift 35 33 308 erhaltenen Säure in 100 ml wasserfreiem Dichlor­ methan ein. Man gibt 4 ml (20 mmol) Dicyclohexylamin zu und rührt für 2 Stunden bei 20°c. Man dampft das Lösungs­ mittel ein und nimmt wieder in wasserfreiem Ether auf. Das erhaltene Salz wird filtriert (10,5 g), das man wie folgt weiterverwendet.
Das Salz wird in einen Glaskolben eingebracht und dazu gibt man 100 ml trockenes Dichlormethan und 1,45 ml (20 mmol) Thionylchlorid. Man rührt für 4 Stunden bei 20 C, dampft zur Trockne ein und erhält einen weißen Feststoff (7,25 g, 99%).
Analog zu diesem Beispiel erhält man ausgehend von 19,0 g (92 mmol) der oben erhaltenen Säure, 18,3 ml (92 mmol) Dicyclohexylamin, durch Behandlung mit 6,7 ml (92 mmol) Thionylchlorid 19,8 g (95%) des Säurechlorids (blaßgel­ bes Öl), das für die folgende Synthese verwendet wird.
c) Methylester der 3-[3-tert-Butyl-4-methoxybenzoyloxy]-4-me­ thylbenzoesäure
Analog Beispiel 3(a) erhält man ausgehend von 14,5 g (87 mmol) Methyl-3-hydroxy-4-methylbenzoat und 19,8 g (87 mmol) des oben erhaltenen Säurechlorids nach Chromatographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 60% Dichlormethan und 40% Hexan, den Methylester der 3-[3- tert-Butyl-4-methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesäure (27,7 g, 94%). Fp: 152°C.
d) Methylester der 4-Brommethyl-3-(3-tert-butyl-4-methoxy­ benzoyloxy)-benzoesäure
Analog zu Beispiel 14(b) erhält man ausgehend von 27,3 g (76,5 mmol) des oben erhaltenen Esters und 13,6 g (76,5 mmol) N-Bromsuccinimid. und unter Verwendung von 100 mg Benzoyl­ peroxid als Katalysator, nach Säulen-Chromatographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 60% Dichlor­ methan und 40% Hexan), eine Mischung des Ausgangsproduktes und des Monobromproduktes, die Spuren des Dibromproduktes enthält. Diese Mischung wird für die folgende Synthese verwendet.
e) Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure
Das oben erhaltene Gemisch (27,6 g) wird in 100 ml trockenem THF gelöst. Dazu gibt man 16,6 g (63 mmol) Triphenylphosphin und erhitzt unter Rückfluß für 4 Stunden.
Man kühlt auf 20°C ab, gibt 9,5 ml (63 mmol) DBU tropfen­ weise unter Stickstoff zu. Nach Beendigung der Zugabe rührt man für weitere 20 Minuten bei 80°C. Man gießt in Wasser, säuert auf pH 1,0 an (mit 6N HCl) und extrahiert dreimal mit 200 ml Dichlormethan.
Die organische Phase wird mit einer gesättigten Natrium­ chloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel eingedampft und der Rest durch Säulen-Chro­ matographie über Kieselerde (Eluierungsmittel: Mischung aus 40% Dichlormethan und 60% Hexan) gereinigt.
Man sammelt die fluoreszierenden Fraktionen (UV-Bestrahlung bei 254 nm) und dampft das Lösungsmittel ein und erhält den Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6- benzo(b)furancarbonsäure (11,2 g, 43%). Fp: 179°C.
Beispiel 19 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure
Analog Beispiel B erhält man ausgehend von 7,64 g (22,5 mmol) des in Beispiel 18(e) erhaltenen Esters nach Behandlung mit einer Mischung aus Methanol (500 ml) und wäßriger Natron­ lauge (135 ml, 5N), die 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)- 6-benzo(b)furancarbonsäure (6,74 g, 92%). Fp: 235°C.
Beispiel 20 Methylester der 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-ben­ zo(b)furancarbonsäure a) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol
Eine Mischung aus 2-Methyl-1-undecen (35,6 g, 211 mmol) p-Bromphenol (36,6 g, 211 mmol) und dem Dowex-Harz 50 × 12 (100-200 mesh), das vorher mit Wasser gewaschen, mit Aceton gespült und im Trockenofen bei 80°C für 3 Stun­ den getrocknet wurde, wird bei 100-110°C für 48 Stunden erhitzt. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und chromatogra­ phiert über eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel: Mi­ schung aus Dichlormethan 40% und Hexan 60%) und erhält 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)-phenol in Form eines blaß­ gelben Öls (30,85 g, 43%).
Das Produkt wird für die folgende Synthese verwendet.
b) 4-Brom-2-(1,1-dimethyldecyl)anisol
Die oben erhaltene Verbindung (30,85 g, 90 mmol) wird in 100 ml trockenem THF gelöst, anschließend mit 2,7 g (90 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl), das man in kleinen Teilen zugibt, behandelt. Nach Beendigung der Zugabe rührt man für 30 Minu­ ten bei Raumtemperatur, gibt anschließend 12,8 g (90 mmol) Methyliodid zu. Man rührt für 2 Stunden bei 20°C, dampft das Lösungsmittel ein und reinigt den Rückstand durch Kie­ selerde-Chromatographie (Eluierungsmittel: Mischung aus Dichlormethan 40%/Hexan 60%).
Nach Eindampfen des Lösungsmitteis erhält man das gewünsch­ te Produkt in Form eines gelben Öls (29,3 g, 91%).
c) 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure
Das oben erhaltene Brom-Derivat (28,46 g, 80 mmol) wird in 80 ml trockenem THF gelöst, dazu gibt man langsam Magne­ siumspäne (2,34 g, 96 mGramm-Atom) und einen Iodkristall. Zu Be­ ginn der Zugabe erwärmt man, bis die Reaktion beginnt (Auf­ nahme des Rückflusses) Der Rückfluß wird anschließend durch die schnelle Zugabe des Brom-Derivates geregelt.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man für weitere 30 Minu­ ten bei 50°C, kühlt auf 0°C ab und durchspült mit einem CO2-Strom für 3 Stunden.
Anschließend dampft man das THF ein, gibt 300 ml Wasser zu und säuert auf pH 1 (unter Verwendung von 6N HCl) an. Man extrahiert mit 3 × 300 ml Ethylether. Die organische Phase wird mit einer Lösung aus gesättigtem NaCl gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft.
Der erhaltene Feststoff wird mit 50 ml kaltem Hexan gewa­ schen und im Ofen bei 80°C getrocknet.
Man erhält 15,25 g 3-(1,1-Djmethyldecyl)-4-methoxybenzoe­ säure (59%). Fp: 112°C.
d) Chlorid der 3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoesäure
Analog zu Beispiel 22(a) der deutschen Offenlegungsschrift 35 33 308 erhält man ausgehend von 14,4 g (44,8 mmol) der oben erhaltenen Säure, 9 ml (44,8 mmol) Dicyclohexylamin, das Salz durch Behandlung mit 3,26 ml (44,8 mmol) Thionylchlorid für 16 Stunden bei 20°C. Das ungereinigte Säurechlorid wird für die folgende Stufe verwendet.
e) Methylester der 3-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxy-benzoyloxy]-4-methylbenzoesäure
Analog zu Beispiel 18(c) erhält man ausgehend von 6,98 g (42 mmol) Methyl-3-hydroxy- 4-methylbenzoat, den gesamten ungereinigten, in Beispiel 27(d) erhaltenen Säurechlorid, und 4,25 g (42 mmol) Triethylamin den Methylester der 3-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4- methoxybenzoyloxy]-4-methylbenzoesäure (17,84 g, 91% vereinigte Ausbeute aus den Stufen 19(d) und 19(e)) in Form eines gelben Öls, das kristallisiert.
Fp: 90°C
f) Methylester der 4-Bromethyl-[3-(1,1-dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]benzoesäure
Analog zu Beispiel 18(d) erhält man ausgehend von 17,4 g (37 mmol) des oben erhaltenen Esters und 6,60 g (37 mmol) N-Bromsuccinimid nach Reinigung durch Säulenchromato­ graphie (Eluierungsmittel: Mischung aus Ethylether 40%/Hexan 60%) eine Mischung, die das erwünschte Monobromprodukt, das Ausgangsprodukt und Spuren des Dibromderi­ vates enthält. Diese Mischung wird für die folgende Stufe weiterverwendet.
g) Methylester der 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbon­ säure
Analog zu Beispiel 18(e) erhält man ausgehend von der gesamten, vorhin erhaltenen Mischung und 9,73 g (37 mmol) Triphenylphosphin und 5,5 ml (37 mmol) DBU nach 3-ma­ liger Rekristallisation in Hexan 3,02 g des Methylesters der 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-me­ thoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure mit einer Ausbeute von 18% für die Stufen 19(f) und 19(g). Fp: 95°C.
Beispiel 21 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure
Analog zu Beispiel 19 erhält man ausgehend von 1,85 g (4 mmol) des vorhin in Beispiel 22 20 (g) erhaltenen Esters die 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)fu­ rancarbonsäure (1,47 g, 82%). Fp: 150°C.
Beispiel 22 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 7,8 g (19 mmol) des in Beispiel 9(d) erhaltenen Esters und 300 ml Natronlauge in Methanol (2N), ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 24 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt in Wasser auf, säuert auf pH 5 mit HCl an, filtriert den Feststoff ab und wäscht mit Wasser. Der Feststoff wird anschließend unter reduziertem Druck in Gegenwart von P2O5 getrocknet. Der Feststoff wird anschließend mit THF (1 Liter) extrahiert, dann das THF, nach Abfiltration der löslichen Anteile, eingedampft.
Das Produkt wird unter Rückfluß für 1 Stunde in einer Mischung aus THF (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) erhitzt. Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und man erhält 7 g (93%) 2-[(2-(1-Adamantyl-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure.
Fp: 358-359°C.
Beispiel 23 Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl-4-hydroxyphenyl]-5-ben­ zimidazolcarbonsäure a) 2-(1-Adamantyl)-4-brom-tert-butyldimethylsiloxybenzol
In einen Glaskolben führt man 30,7 g (100 mmol) 2-(1-Ada­ mantyl)-4-bromphenol, 15,4 ml (110 mmol) Triethylamin, 500 mg (4 mmol) 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin und 200 ml TEF ein.
Unter Stickstoff gibt man tropfenweise eine Lösung aus 15,7 g (104 mmol) tert-Butyldimethylsilylchlorid in 100 ml DMF zu und rührt für 4 Stunden, gießt in Wasser, extrahiert mit Ether und dekantiert die organische Phase. Nach Waschen mit Wasser, Trocknung über Magnesiumsulfat und Eindampfung des Lösungsmittels wird der erhaltene Rückstand durch Säu­ len-Chromatographie über Kieselerde mit Hexan als Eluierungs­ mittel gereinigt.
Man erhält 3,62 g des erwarteten Produktes Fp: 111-112°C.
b) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsilyolxybenzoesäure
In einen Glaskolben führt man 1,18 g (48,8 mGramm-Atom) Magne­ sium und 50 ml THF ein und gibt tropfenweise 13,7 g (32,5 mmol) des vorhin erhaltenen Produktes, in 100 ml THF, zu und erwärmt unter Rückfluß für 2 Stunden. Man kühlt auf -78°C ab und durchströmt das Reaktionsgemisch mit einem Kohlendioxidgas-Strom. Man läßt die Temperatur auf Umge­ bungstemperatur ansteigen, gießt in Wasser und säuert mit 5N HCl auf pH 1,0 an. Nach der Etherextraktion und herkömm­ licher Behandlung wird der erhaltene Feststoff in 200 ml Isopropylether unter Rückfluß erwärmt.
Nach Abkühlung wird der Feststoff abfiltriert und man er­ hält 8,2 g (65%) 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethyl­ silyloxybenzoesäure. Fp: 245-246°C.
c) Chlorid der 3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethylsily­ loxybenzoesäure
In einen Glaskolben führt man 6,45 g (16,7 mmol) der oben erhaltenen Säure, 3,3 ml (16,7 mmol) Dicyclohexylamin und 100 ml Methylenchlorid ein. Man rührt bei Raumtempera­ tur für 2 Stunden und gibt anschließend 1,35 ml (18,4 mmol) Thionylchlorid zu und rührt für 2 Stunden. Man dampft zur Trockne ein, nimmt in 200 ml Ether auf, filtriert das Di­ cyclohexylammoniumchlorid ab und dampft das Lösungsmittel ein. Man erhält 6,9 g eines Feststoffes, der für die fol­ gende Stufe weiterverwendet wird.
d) Methylester der 4-Amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl­ dimethylsilyloxybenzamido]-benzoesäure
In einen Glaskolben führt man 2,77 g (16,7 mmol) Methyl- 3,4-diaminobenzoat, 2,6 ml (18,4 mmol) Triethylamin und 100 ml Ether ein. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung aus 6,75 g (16,7 mmol) des vorhin erhaltenen Säurechlorids in 100 ml Ether und rührt für 2 Stunden bei 20°C. Dann gießt man in Wasser, extrahiert mit Methylenchlorid, de­ kantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesium­ sulfat und dampft das Lösungsmittel ein. Der erhaltene Rück­ stand wird durch Säulen-Chromatographie über Kieselerde mit einer Mischung aus Dichlormethan 95% - Ether 5% als Elu­ ierungsmittel gereinigt. Man erhält 6,9 g (78%) des er­ warteten Esters. Fp: 216-217°C.
e) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-tert-butyldimethyl­ silyloxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 6,3 g (11,6 mmol) des vorhin erhaltenen Produktes, 2,2 g (11,6 mmol) P-Toluolsulfonsäure und 100 ml Xylol ein. Man erhitzt unter Rückfluß für 2 Stunden, dampft zur Trockne ein, nimmt in einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf, extrahiert mit Methylenchlorid, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesium­ sulfat und dampft ein. Man reinigt den Rückstand durch eine Kieselerde-Säule (Eluierungsmittel = Mischung aus 95% Dichlormethan und 5% Ether). Man erhält 5,5 g (92%) des erwarteten Esters. Fp: 277-278°C.
f) Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxy]-5-ben­ zimidazolcarbonsäure
In einen Glaskolben führt man 5,2 g (10 mmol) des vorhin erhaltenen Esters und 100 ml THF ein. Man gibt tropfen­ weise 11 ml (11 mmol) einer Tetrabutylammoniumfluoridlösung (IM) in THF zu und rührt für 2 Stunden. Dann gießt man in Wasser, filtriert den Feststoff ab, wäscht mit Wasser und extrahiert mit THF. Das THF wird eingedampft und man sammelt den weißen Feststoff, der anschließend in einer Mischung aus 600 ml Ethylacetat und 100 ml THF erwärmt wird. Man läßt die Temperatur auf Raumtemperatur abkühlen und filtriert an­ schließend den erhaltenen Feststoff ab (3,8 g; 95%).
Fp: 328-330°C
Beispiele für die Zusammensetzungen A - Für die orale Verabreichung Beispiel 1 Tablette von 0,2 g
Verbindung des Beispiels 17 0,001 g
Stärke 0,114 g
Bicalciumphosphat 0,020 g
Siliciumdioxid 0,020 g
Lactose 0,030 g
Talk 0,010 g
Magnesiumstearat 0,005 g
Beispiel 2 Tablette von 0,5 g in Pulverform
Verbindung des Beispiels 1 0,001 g
Maisstärke 0,150 g
Magnesiumstearat 0,250 g
Saccharose qsp 0,500 g
Das Pulver wird in eine Kapsel eingebracht, die aus Gelatine und Titandioxid zusammengesetzt ist. In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 1 durch dieselbe Menge einer Verbindung des Beispiels 18 ersetzt werden.
Beispiel 3 Kapsel von 0,4 g, die eine Suspension enthält
Verbindung des Beispiels 8 0,005 g
Glycerin 0,200 g
Saccharose 0,050 g
Polyethylenglycol 400 0,050 g
gereinigtes Wasser qsp 0,400 g
Die Suspension wird in einer Kapsel aus Gelatine, Glyce­ rin, Titandioxid und Wasser konditioniert.
Beispiel 4 Trinkbare Suspension in Ampullen von 5 ml
Verbindung des Beispiels 22 0,001 g
Glycerin 0,500 g
Sorbit bis 70% 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
Aromastoff qs
gereinigtes Wasser 5,000 ml
Beispiele für die topische Verabreichung Beispiel 5 Nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
Verbindung des Beispiels 2 0,050 g
Cetylalkohol 3,000 g
Stearylalkohol 3,400 g
Oxyethylen-cetylalkohol (20 mol) 0,630 g
Oxyethylen-stearylalkohol (20 mol) 1,470 g
Glycerinmonostearat 2,000 g
Vaselineöl 15,000 g
Glycerin@ Konservierungsmittel qs
destilliertes Wasser 100,000 g
In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 2 durch dieselbe Menge einer Verbindung des Beispiels 17 ersetzt werden.
Beispiel 6 Salbe
Verbindung des Beispiels 1 0,020 g
Isopropylmyristat 81,700 g
flüssiges Vaselineöl 9,100 g
Siliciumdioxid, vertrieben von der Firma Degussa unter der Bezeichnung "Aerosil 200" 9,180 g
In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 1 durch dieselbe Menge der Verbindung des Beispiels 18 er­ setzt werden.
Beispiel 7 Gel
Verbindung des Beispiels 22 0,005 g
Hydroxypropylcellulose, vertrieben von der Firma Hercules unter der Bezeichnung "Klucel HF" 2,000 g
Wasser/Ethanol (50 : 50) qsp 100,000 g

Claims (13)

1. Aromatische, heterocyclische Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen:
in der:
R3 bedeutet ein Wasserstoffatom, einen Rest -OR4, wobei R4 ein Wasserstoff­ atom, einen Alkylrest mit 1 bis 20 C-Atomen, einen C2- oder C3-Monohydroxyalkylrest oder einen von Glycerin, Pentaerythrit oder Mannit abgeleiteten Polyhydroxy­ alkylrest bedeutet,
oder
R3 bedeutet einen Rest
wobei
r' und r'' ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen bedeuten oder zusammengenommen einen Piperidin-, Piperazin-, Morpholin- oder Pyrrolidinrest bilden,
R2 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH3,
Ar bedeutet einen aromatischen Rest entsprechend einer der folgenden Formeln:
R5 bedeutet einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen, und (b)
R6 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 10 C-Atomen und
R7 bedeutet einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen oder einen unter Cyclohexyl-, 1 -Methylcyclohexyl- und Adamantyl- ausgewählten Cycloalkylrest,
Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom, und X bedeutet ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder einen Rest -N-R8, wobei R8 ein Wasserstoffatom, einen niedrigen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen oder einen niedrigen Alkoxycarbonyl­ rest mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet,
mit der Maßgabe, daß zum einen, wenn Y CH und X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom ist, Ar verschieden von einem Rest der Formel (A) ist, worin R5 -CH3 ist, und daß zum anderen, wenn Y ein Stickstoffatom und X ein Sauerstoffatom bedeutet, Ar verschieden ist von einem Rest der Formel (A) oder der Formel (B), in der R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und R7 einen verzweigten Alkylrest mit 4 bis 12 C-Atomen bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedrige Alkylrest ein Methyl-, Ethyl, Isopropyl-, Butyl- oder tert-Butylrest ist.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedrige Mono­ hydroxyalkylrest ein 2-Hydroxyethyl- oder 2-Hydroxypropylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedrige Alk­ oxycarbonylrest ein Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- oder tert-Butoxycarbonylrest ist.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die fol­ gende allgemeine Formel aufweisen:
in der:
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH3 bedeutet
Y CH oder ein Stickstoffatom ist,
und X ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R8 bedeutet, wobei R8 ein Wasserstoffatom oder ein Rest -CO2-tert-Butyl ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie die folgende allgemeine Formel aufweisen:
in der:
R4 bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen Rest -CH3,
R6 bedeutet einen Rest -CH3 oder C10H21,
R7 bedeutet einen Rest tert-Butyl, 1,1-Dimethyldecyl oder Adamantyl,
Y bedeutet CH oder ein Stickstoffatom,
und X bedeutet ein Schwefelatom, ein Sauerstoffatom oder N-R8, wobei R8 ein Wasserstoffatom ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß es sich dabei um eine Verbindung handelt, ausgewählt aus der Gruppe:
  • - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarboxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-benzo(b)thiophencarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-benzo(b)furancarboxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - das Methyl-1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphenyl)-6-indolcarboxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-6-indolcarbonsäure,
  • - das Methyl-2-(p-tert-butylphenyl)-5-benzimidazolcarboxylat,
  • - die 2-(p-tert-Butylphenyl)-5-benzimidazolcarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcar­ bonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazolcar­ bonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcar­ bonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-6-benzoxazolcarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancar­ bonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophen-car­ bonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)thiophencarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbon­ säure,
  • - die 2-(3-tert-Butyl-4-methoxyphenyl)-6-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - der Methylester der 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)-fu­ rancarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxyphenyl]-6-benzo(b)furancarbonsäure,
  • - die 2-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxyphenyl]-5-benzimidazolcarbonsäure und
  • - der Methylester der 2-[3-(1-Adamantyl-4-hydroxyphenyl]-5-benzimidazolcar­ bonsäure.
8. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 enthält.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer täglichen Dosis von etwa 2 mg/kg bis 2 µg/kg Körpergewicht verabreicht wird.
10. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem für die parenterale, enterale oder topische Verabreichung oder in einem für die Verabreichung in das Auge geeignetem Vehikulum enthalten ist und mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 bis 7 enthält.
11. Zubereitung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einer für die topische Applikation geeigneten Form vorliegt und eine Verbindung der Formel (I) von 0,0005 bis ungefähr 5 Gew.-% enthält.
12. Kosmetische Zusammensetzung zur Körper- und Haarhygiene, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 bis 7 enthält.
13. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-% enthält.
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