DE3605309C2

DE3605309C2 - Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3605309C2
Application number: DE3605309A
Authority: DE
Inventors: Gerard Lang; Serge Forestier; Alain Lagrange
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1985-02-20
Filing date: 1986-02-19
Publication date: 1996-08-01
Anticipated expiration: 2006-02-20
Also published as: US4918176A; IT8619457A1; FR2577550B1; GB8604235D0; LU85777A1; CH668592A5; GB2171700B; NL193316C; CA1267363A; FR2577550A1; IT1188704B; BE904246A; AU588855B2; GB2171700A; NL193316B; DE3605309A1; AU5374386A; NL8600418A; JP2515292B2; CA1265793A

Description

Die Erfindung betrifft ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen.

Die erfindungsgemäßen ungesättigten cycloaliphatischen Derivate weisen eine Aktivität bei der topischen und systemischen Behandlung von Hauterkrankungen aufgrund von Keratinisierungsstörungen (Differenzierung-Proliferartion), Dermatosen oder anderer, mit einer entzündlichen und/oder immuno-allergischen Komponente verbundenen Krankheiten, bei der Behandlung von Krankheiten aufgrund einer Entartung des Bindegewebes auf, darüber hinaus weisen sie eine Anti-Tumoraktivität auf und werden auf dem Gebiet der Augenkrankheiten zur Behandlung von Corneopathien verwendet.

Die neuen Derivate können in gleicher Weise auch als aktive Bestandteile oder zusätzliche Bestandteile in kosmetischen Zusammensetzungen verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen ungesättigten, cycloaliphatischen Derivate können durch die allgemeine Formel I dargestellt werden:

worin bedeuten:

- R₁ bis R₇, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Akylrest,
- R₈ einen Rest -C≡N oder einen Rest folgender Formel:

worin darstellen:
- R₁₀ ein Wasserstoffatom, den Rest -OR₁₁ oder den Rest

wobei r′ und r′′ gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C_1-4-Alkyl oder (2-Ethyl)hexyl bedeuten,
- R₁₁ ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkyl oder einen Galaktoserest,
- Z ausgewählt ist aus Norbornyl, 2,2-Dimethylnorbornyl, Adamantyl oder Cyclododecanyl,
- a und e 0, 1 oder 2 und b, c und d 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß;

a+c+e1 und daß b oder d = 1

und [(Ethoxycarbonyl-1-methylthio-3-(propylamino-carbonyl- 4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan,
sowie die geometrischen und optischen Isomeren dieser Verbindungen und ihre Salze.

Unter dem Ausdruck "C_1-4-Alkylrest" sind erfindungsgemäß die Reste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert-Butylreste zu verstehen.

Wenn die Reste R₁ bis R₇ einen C_1-4-Alkylrest bedeuten, handelt es sich dabei vorzugsweise um einen Methylrest.

Erfindungsgemäß ist der Rest Z abgeleitet von Norbornan, 2,2-Dimethylnorbornan, Adamantan und vom Cyclododecan.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salzen vorliegen, kann es sich dabei um Salze des Zinks, eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder eines organischen Amins handeln, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion tragen oder um Salze einer mineralischen oder organischen Säure, insbesondere um Hydrochloride, Hydrobromide oder Citrate, wenn sie mindestens eine Aminfunktion tragen.

Unter den erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind diejenigen, die den folgenden allgemeinen Formeln entsprechen:

worin bedeuten:
R₁ und R₃ ein Wasserstoffatom
R₂ ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest,
R₈ einen Rest:

R₁₀ einen Rest

R₁₁ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl, wobei r′ und r′′ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl bedeuten,
und Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von Norbornan, 2,2-Dimethylnorbornan oder Adamantan.

worin bedeuten:
R₁, R₅, R₆, R₇ und R′₇ ein Wasserstoffatom,
R₄ C_1-4-Alkyl, R′₆ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl
R₈ einen Rest: -COR₁₀
R₁₀ einen Rest

R₁₁ ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkyl,
r′ ein Wasserstoffatom und r′′ C_1-4-Alkyl
Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von Norbornan, Adamantan oder Cyclododecan,
und worin c 0 oder 1 ist.

worin bedeuten:
R₁ und R₅ ein Wasserstoffatom,
R₄ C_1-4-Alkyl,
R₈ einen Rest:

R₁₁ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl
und Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet vom Adamantan.

worin bedeuten:
R₁, R₂, R₃ und R′₃ ein Wasserstoffatom,
R₂ C_1-4-Alkyl,
R₈ einen Rest

R₁₁ ein Wasserstoff oder ein C_1-4-Alkyl
und Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von 2,2-Dimethylnorbornan.

Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) gehören insbesondere die folgenden:

- [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-propen-2]-yliden-3-dimethyl-2,2-norb-ornan,
- [(Carboxy-4′-phenyl)-3-propen-2]-yliden-3-dimethyl-2,2-norbornan,
- [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-gliden-2-adamanta-n,
- [(Carboxy-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-gliden-2-adamantan,
- [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2-norborna-n,
- [(Carboxy-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2-norbornan,
- [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamant-an,
- [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan,
- [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-norborn-an,
- [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-norbornan,
- [(N-Ethylamino-carbonyl-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2- adamantan,
- [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-cyclodode-can,
- [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-cyclododecan,
- [Ethoxy-carbonyl-6-dimethyl-1,5-hexatrien-1,3,5]-yl-4′-benzyliden-2-- adamantan,
- [Carboxy-6-dimethyl-1,5-hexatrien-1,3,5]-yl-4′-benzyliden-2-adamanta-n,
- [(Ethoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-propen-2]-yl-4′-benzyliden-2-adamanta-n,
- [(Carboxy-4′-phenyl)-3-propen-2]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan,
- [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-5-methyl-4-pentadien-2,4]-yliden-3- dimethyl-2,2-norbornan,
- [(Carboxy-4′-phenyl)-5-methyl-4-pentadien-2,4]-yliden-3-dimethyl-2,2--norbornan,
- [Ethylaminocarbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2- adamantan,
- [(Ethyl-2-)-hexylaminocarbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3)-yl-4′- benzyliden-2-adamantan,
- [di-o-1,2,3,4-Isopropyliden)-D-galacto-pyranosyloxy-4-methyl-3- butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan,
- [Ethoxycarbonyl-4-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan,
- [Carboxy-4-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-adamantan,
- [Ethoxycarbonyl-1-methylthio-3)-propylaminocarbonyl-4-methyl-3- butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan,
- [(Ethylaminocarbonyl-4′-phenyl)-3-propen-2]-yliden-3-dimethyl-2,2- norbornan.

Zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) können verschiedene Syntheseverfahren angewendet werden. Bei diesen Verfahren handelt es sich um die folgenden:

A - Erstes Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel (1) mit einer Verbindung der Formel (2) kondensiert.

Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindung der Formel (2), die oben für die allgemeine Formel (I) angegebenen Bedeutungen haben, worin R₈ jedoch nicht

bedeuten kann, wobei
R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet.
A₁ bedeutet entweder eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel:
- P[X]₃⊕Y⊖, worin X ein Arylrest und Y ein Anion einer organischen oder anorganischen Säure bedeutet oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel

worin Z einen Alkoxyrest bedeutet.

Wenn A₁ -P[X]₃⊕Y⊖ bedeutet, führt man die Kondensation in Gegenwart eines Alkalialkoholats, wie z. B. Natriummethylat oder in Gegenwart eines Alkylenoxyds, das gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe substituiert ist, in einem Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid oder Dimethylformamid durch. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur der Reaktionsmischung.

Wenn

bedeutet, führt man die Reaktion in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie z. B. Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan oder in einem Alkoholat, beispielsweise in Natriummethylat in Methanol, bei einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt der Reaktionsmischung, durch. Die Kondensation kann man gleicherweise unter Verwendung einer mineralischen Base, wie z. B. Natrium oder Kalilauge, in einem organischen Lösungsmittel, wie z. B. Tetrahydrofuran, durchführen. Man kann der Reaktionsmischung auch einen Kronenether zugeben, der den in der Base enthaltene Metall-Kation-Komplex binden kann und somit die Erhöhung der Stärke desselben erlaubt. Dieses Verfahren ist ganz besonders gut geeignet für die Synthese der Verbindungen der Formel (II).

B - Zweites Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung mit der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel (4) kondensiert.

Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindungen der Formel (3) und (4), die oben für die allgemeine Formel (I) gegebenen Bedeutungen annehmen, wobei R₈ jedoch nicht

bedeuten kann, worin
R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet.

In den Formeln (3) oder (4) bedeutet A oder B eine Oxogruppe und der andere steht entweder für eine Triarylphosphoniumgruppe
der Formel

- P[X]₃⊕Y⊖ oder eine Dialkoxyphosphinylgruppe

der Formel

worin X, Y und Z die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben für das erste Verfahren angegeben worden sind.

Die Bedingungen der Kondensationsreaktion sind die gleichen wie diejenigen, wie sie oben für das erste Verfahren als Funktion der Bedeutungen von A und B angegeben worden sind.

C - Drittes Verfahren

Dieses Verfahren besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (5) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (6) kondensiert.

Bei diesem Verfahren können die verschiedenen Reste der Verbindungen der Formel (5) und (6), die oben für die allgemeine Formel (I) gegebenen Bedeutungen annehmen, wobei R₈ jedoch nicht

bedeuten kann,
worin R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet.

In den Formeln (5) und (6) steht A oder B für eine Oxogruppe und das andere steht entweder für eine Triarylphosphoniumgruppe der Formel

- P[X]₃⊕Y⊖ oder für eine Dialkoxyphosphinylgruppe der Formel

worin X, Y und Z die gleichen Bedeutungen haben, wie sie oben angeführt worden sind.

Die Reaktionsbedingungen der Kondensationsreaktion sind die gleichen, wie die diejenigen, wie sie oben für das erste Verfahren als Funktion der Bedeutungen von A und B angegeben worden sind.

Dieses Verfahren ist ganz besonders gut geeignet zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (III) und (IV).

Die gemäß den oben beschriebenen Verfahren erhaltenen Verbindungen können einer funktionellen Modifizierung des Substituenten R₈ unterworfen werden, beispielsweise der Verseifung eines Carbonsäureesters oder einer Reduktion einer Estergruppe oder einer Carbonsäure in eine Hydroxymethylgruppe. Die Hydroxymethylgruppe kann gleicherweise zu einer Formylgruppe oxydiert oder verestert oder verethert werden. Zum anderen kann eine Carboxylgruppe in ein Salz, einen Ester, ein Amid, einen Alkohol, in eine Acetylgruppe oder in ein entsprechendes Säurechlorid überführt werden. Eine Estergruppe einer Carbonsäure kann in eine Acetylgruppe überführt werden. Die Acetylgruppe kann durch Reduzierung in eine sekundäre Alkoholgruppe überführt werden und die sekundäre Alkoholgruppe kann alkyliert oder acyliert werden. Alle diese funktionellen Modifikationen können mit bekannten Verfahren durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel (I) werden in Form einer Mischung der cis/trans- Isomeren erhalten, die man durch bekannte Verfahren in die cis-Verbindungen und trans-Verbindungen trennen kann oder in die trans- Verbindungen isomerisieren kann.

Die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen verläuft über Zwischenprodukte der folgenden Formel:

worin R₁ und R₈ die oben angegebene Bedeutung haben.

Unter den Verbindungen der Formel (VI) kann man die folgenden anführen:

- [Ethoxy-carbonyl-4′]-benzyliden-2-adamantan,
- [Carboxy-4′]-benzyliden-2-adamantan,
- [Formyl-4′]-benzyliden-2-adamantan,
- [Ethoxy-carbonyl-4′]-benzyliden-2-norbornan,
- [Formyl-4′]-benzyliden-2-norbornan,
- [Ethoxy-carbonyl-4′]-benzyliden-2-cyclododecan,
- [Hydroxymethyl-4′]-benzyliden-2-cyclododecan
- [Formyl-4′]-benzyliden-2-cyclododecan,
- [Methylcarbonyl-4′]-benzyliden-2-adamantan

Diese Verbindung finden Anwendung auf dem Gebiet der Kosmetik als aktive Bestandteile oder als Bestandteile von Zusammensetzungen für den Sonnenschutz.

Man kann festhalten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sich besonders gut zur Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, sowie von Hauterkrankungen oder anderen Erkrankungen, die mit einer inflammotorischen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, insbesondere bei der Behandlung der gewöhnlichen, Mitesser- oder polymorphen Akne, der Altersakne, sonnenbedingten, medikamentenbedingten oder berufsbedingten Akne, verbreiteten (großflächigen) und/oder schweren Formen der Psoriasis und andere Keratinisierungsstörungen, insbesondere Ichtiosen und Ichtiosiformen Zustände, der Darier- Krankheit, der Handflächen-Fußsohlen-Keratodermin, der Leukoplasien und leukoplasiformen Zustände, der Hautflechte, aller gutartigen oder bösartigen, schweren oder großflächigen Hautwucherungen eignen; sie sind weiterhin aktiv gegenüber der rheumatischen Psoriasis. Diese Verbindungen finden auch Anwendung auf dem Gebiet der Ophtalmologie, insbesondere in der Behandlung von Corneopathien und zur Behandlung der Atopie der Haut oder Atemwege. Die Erfindung betrifft daher weiterhin Medikamenten-Zusammensetzungen, die die Verbindungen der Formel (I) enthalten.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiter eine neue medikamentöse Zusammensetzung, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Krankheiten bestimmt sind, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder eines ihrer Isomeren und/oder eines ihrer Salze beinhalten.

Man beobachtet eine gute Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen über einen sehr weiten Verdünnungsbereich; man verwendet insbesondere 0,0005% bis 2 Gew.-% aktiven Bestandteil in den Zusammensetzungen. Es versteht sich von selbst, daß man auch höhere Konzentrationen verwenden kann, wenn es in einer bestimmten therapeutischen Verwendung erforderlich ist; jedoch, betragen die bevorzugten Konzentrationen der aktiven Substanz im allgemeinen zwischen 0,01% und 1 Gew.-%.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen auf topischem Wege verabreicht werden, liegen sie vorteilhafterweise in Form von Salben, Gelen, Cremes, Pomaden, Puder, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Sprays, getränkten Polstern oder Tampons vor. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden mit inerten, nicht-toxischen Trägerstoffen, im allgemeinen Flüssigkeiten oder Pasten, die zur topischen Behandlung geeignet sind, vermischt. Vorteilhafterweise verwendet man Lösungen mit einer Konzentration von 0,01% bis 0,3 Gew.-% an aktiver Substanz und Cremes mit 0,02 bis 0,5 Gew.-% aktiver Substanz.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch auf enteralem Wege verabreicht werden. Für den oralen Verabreichungsweg, verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise von 2 µg bis 2 mg pro Tag und pro Kilogramm Körpergewicht; eine übermäßige Einnahme kann sich in Form einer Hypervitaminose A, erkennbar an ihren Symptomen, manifestieren. Die erforderliche Dosis kann in einer oder mehreren Dosen verabreicht werden. Für die orale Verabreichung sind die geeigneten Formen, beispielsweise, Tabletten, Kapseln, Dragees, Syrups, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Granula. Eine bevorzugte Verabreichungsart besteht in der Verwendung von Kapseln, die 0,1 mg bis 1 mg der aktiven Substanz enthalten.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin auf parenteralem Weg in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Perfusion oder intravenöse oder intramuskuläre Injektion verabreicht werden. In diesem Fall verabreicht man die erfindungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise in einer Dosis von 2 µg bis 2 mg pro Tag und Kilogramm Körpergewicht; ein bevorzugter Verabreichungsweg besteht in der Verwendung der Lösungen oder Suspensionen, die 0,01 mg bis 1 mg aktive Substanz pro ml enthalten.

Die pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz enthält Wasser, Gelatine, Laktose, Stärke, Talg, Vaseline, Gummi-Arabikum, Polyalkylenglykole, Magnesiumstearat. Die Tabletten, Puder, Dragees, Granula oder Kapseln können Bindemittel, Füllmittel und Staubkohle als Trägermittel enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirups können Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und Verdickungsmittel enthalten.

Bei der Behandlung von Keratinisierungsstörungen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in den oben beschriebenen medikamentösen Zusammensetzungen verwendet, wobei sie auf die Produktion der epithelen Follikeln von nicht-verwachsenen Zellen wirken und auf diese Weise den Inhalt der Mitesser zum Verschwinden bringen. Die Verbindungen vermindern den Umfang der Talgdrüsen und verhindern teilweise die Sekretion von Talg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können weiterhin auf dem Weg über die Augen in Form von Lösungen oder Dispersionen (Augenmittel) verabreicht werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch auf dem kosmetischen Gebiet, insbesondere in der Körperhygiene und in der Haarhygiene und speziell in der Behandlung der Haut mit einer Tendenz zur Akne, der Seborrhoe und gegen Haarausfall und für die Widerstandsfähigkeit der Haare oder auch zur Behandlung von physiologisch trockener Haut verwendet werden. Sie können auch als Abwehrmittel und als Heilmittel gegen die schädlichen Einflüsse der Sonne verwendet werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin neue kosmetische Zusammensetzungen, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem kosmetisch verträglichen Trägermittel mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder ihrer Isomeren und/oder eines ihrer Salze enthalten; diese Zusammensetzungen können in Form von Lotionen, Gels, Cremes, Seifen, Shampoos oder ähnlicher Mittel vorliegen.

Die Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen liegt zwischen 0,0005 und 2 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 0,01 und 1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können inerte Zusätze oder selbst pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Zusätze und, insbesondere Hydrationsmittel, wie Harnstoff, wie Thiamorpholinon und seine Derivate, antiseborrhoeische Mittel, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, ihre Salze und ihre Derivate und Tioxolon oder auch Benzoylperoxyd; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Tetracycline oder Polymethylen-4,5-isothiazolinone; Haarwuchs fördernde Mittel, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin- 3-oxyd) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,4- benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,5-Diphenyl-2,4-imidazolidindion); antiinflammatorische Mittel des Steroid- oder Nichtsteoridtyps; Carotenoide und, insbesondere, β-Carotin; Antipsoriasismittel wie Anthralin und seine Derivate, die Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäuren und die Eicosa-5,8,11-triinsäuren und ihre Ester und Amide enthalten.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulierungsmittel, pH-Wert-Regulierungsmittel, Mittel zur Regulierung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-B- und UV-A-Schutzmittel, Antioxidationsmittel, wie α-Tocopherol, Butylhydroxy-anisol oder Butylhydroxy-Toluol, enthalten.

Nachstehend werden zur besseren Erläuterung des Erfindungsgegenstandes Beispiele der Herstellung der erfindungsgemäßen Ausgangsverbindungen und Verbindungen wie auch Beispiele für die pharmazeutischen und kosmetischen Zusammensetzungen beschrieben.

Herstellung der Ausgangsverbindungen Beispiel A Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-4′]-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=-CO₂C₂H₅ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man gibt tropfenweise 40 g Ethoxycarbonyl-4-benzyl-diethylphosphat über 30 Minuten in 6,4 g Natriumhydrid in 60 cm³ Tetrahydrofuran, enthaltend 0,5 g Penta-oxa-1,4,7,10,13-cyclopentadecan. Anschließend rührt man für 1 Stunde. Man läßt die Temperatur der Reaktionsmischung auf 18-30°C ansteigen.

Man gibt über eine Stunde 20 g 2-Adamantanon als Lösung in 100 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt für 3 Stunden bei Raumtemperatur und gibt 50 cm³ Wasser zu. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Ether und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels reinigt man den Rückstand durch Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: Toluol).

Man erhält 14 g eines Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 60°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λmax: 284 nm; ξ: 13100
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,04; H 8,16; O 10,79;
gefunden: C 81,01; H 8,14, O 10,89

Beispiel B Herstellung von [Carboxy-4′]-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=CO₂H und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels A unter Rückfluß für 1 Stunde und in Gegenwart einer ethanolischen Lösung von 2n Natronlauge. Nach Abkühlung verdampft man das Lösungsmittel, säuert an und wäscht das Präcipitat mit Wasser.

Nach Umkristallisation in Aceton erhält man ein Produkt mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 236°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λmax: 286 nm; ξ: 17300
- Elementaranalyse:
berechnet: C 80,56; H 7,51; O 11,92;
gefunden: C 80,36; H 7,49; O 11,87

Beispiel C

Herstellung von [Formyl-4′]-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=-CHO und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

15 g der in Beispiel A erhaltenen Verbindung gibt man in 3 g Lithium- und Aluminiumhydrid in 200 cm³ Ether.

Man rührt für eine Stunde bei 30°C. Man kühlt auf -30°C ab und gibt 100 cm³ Ethylacetat und 200 cm³ Wasser zu.

Man filtriert über Celit, wäscht die wäßrige Phase in Ethylacetat und trocknet die organische Phase über Natriumsulfat. Man dampft das Lösungsmittel ab und nimmt den Rückstand in 100 cm³ Ether auf. Man gibt 30 g Mangandioxyd zu und rührt für eine Nacht bei Raumtemperatur.

Man filtriert über Celit, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert in Ethanol um.

Man erhält 3 g eines Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 78°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λmax: 308 nm; ξ: 14300
- Elementaranalyse:
berechnet: C 85,67; H 7,98; O 6,34;
gefunden: C 85,48; H 8,01; O 6,60

Beispiel D Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-4′]-benzyliden-2-norbornan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=CO₂C₂H₅ und Z einen von Norbornan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung wird nach demselben Verfahren wie in Beispiel A oben beschrieben, erhalten, jedoch ersetzt man das 2-Adamantanon durch Norcampher.

Das erhaltene Produkt reinigt man durch Kieselgelchromatographie (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat: 9/1)

Das Produkt besitzt die folgenden Eigenschaften:

- UV-Spektrum (CHCl₃): λmax: 293 nm; ξ: 24.800

Beispiel E Herstellung von [Formyl-4′]-benzyliden-2-norbornan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=-CHO und Z einen von Norbornan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man nach demselben Verfahren wie für das Beispiel C oben beschrieben, indem man die Verbindung des Beispiels A durch die Verbindung des Beispiels D ersetzt.

Das erhaltene Produkt reinigt man durch Kieselgelchromatographie (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat: 9-1)

Beispiel F Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-4′]-benzyliden-2-cyclododecan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=-CO₂C₂H₅ und Z einen von Cyclododecan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man durch dasselbe Verfahren wie oben in Beispiel A beschrieben, jedoch ersetzt man die Verbindung 2-Adamantanon durch Cyclodecanon. Das erhaltene Produkt reinigt man durch 2maliges Umkristallisieren in Ethanol. Das Produkt weist folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 55°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λmax: 282 nm; ξ: 15.600
- Elementaranalyse:
berechnet: C 80,49; H 9,76; O 9,76;
gefunden: C 80,38; H 9,86; O 9,75

Beispiel G Herstellung von [Hydroxymethyl-4′]-benzyliden-2-cyclododecan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=-CH₂OH und Z einen von Cyclododecan abgeleiteten Rest.

Man gibt eine Suspension von 1 g Aluminium- und Lithiumhydrid in 70 cm³ Ether. Man gibt tropfenweise in eine 10°C-Lösung aus 8 g der in Beispiel F erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Ether. Man rührt für 1 Stunde bei Raumtemperatur und gibt anschließend langsam 20 cm³ Ethylacetat und gleichfalls 20 cm³ Wasser zu. Man filtriert über Celit und destilliert das Lösungsmittel unter reduziertem Druck ab. Den Rückstand reinigt man durch Chromatographie über Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat 9 : 1). Nach Umkristallisation in Hexan erhält man 5,5 g des Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 68°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ: 254 nm; ξ: 14.400
- Elementaranalyse:
berechnet: C 83,92; H 10,49; O 5,59;
gefunden: C 84,11; H 10,46; O 5,84

Beispiel H Herstellung von [Formyl-4′]-benzyliden-2-cyclododecan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten: R₁=H, R₈=-CHO und Z einen von Cyclododecan abgeleiteten Rest.

Man rührt für 18 Stunden bei Raumtemperatur eine Mischung von 5,4 g der im Beispiel G erhaltenen Verbindung und 11 g aktiviertes Mangandioxyd in 100 cm³ Ether. Man filtriert über Celit und dampft das Lösungsmittel ab. Nach Umkristallisation in Hexan erhält man 5 g des erwarteten Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 58°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λmax: 302 nm; ξ: 16.600
- Elementaranalyse:
berechnet: C 84,51; H 9,86; O 5,63;
gefunden: C 84,55; H 9,83; O 5,84

Beispiel I Herstellung von [Methylcarbonyl-4′]-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (VI), worin bedeuten:

und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man gibt eine Suspension von 20 g der in Beispiel B erhaltenen Verbindung unter Argon in 150 cm³ Tetrahydrofuran. Man kühlt auf 0°C ab und gibt langsam 93 cm³ von 1,6 M Methyllithium zu. Man läßt die Temperatur langsam ansteigen und kühlt neuerlich auf 0°C ab und gibt tropfenweise 65 cm³ Chlortrimethylsilan, anschließend 35 cm³ 1N HCl zu. Man verdünnt mit 150 cm³ Wasser und extrahiert mit Ether. Man trocknet die organische Phase und dampft das Lösungsmittel ab. Man erhält 19,9 g des Produktes, das man in einer Mischung von Ethanol- Wasser umkristallisiert. Das umkristallisierte Produkt weist folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 72°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λmax: 298 nm; ξ: 17800
- Elementaranalyse:
berechnet: C 85,71; H 8,27; O 6,02;
gefunden: C 85,21; H 8,30; O 6,30

Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen: Beispiel 1 Herstellung von [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-propen-2]-yliden-3-dimethyl-2,2-norb-ornan

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁, R₂ und R₃=H, R₈=-CO₂CH₃ und Z einen von 2,2-Dimethylnorbornan abgeleiteten Rest.

Man kühlt eine Suspension von 30 g Brom-dimethyl-2,2-triphenylphosphonio- ethylen-3-bicyclo-2,2,1-heptan in 600 cm³ wasserfreien Ether auf -70°C ab.

Man gibt 68 cm³ einer Lösung von 1,6 M Butyllithium und 150 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Temperatur langsam auf etwa 0°C ansteigen. Man kühlt auf -70°C ab und gibt über 20 Minuten 10 g Methoxycarbonyl-4-benzaldehyd als Lösung in 50 cm³ Tetrahydrofuran und 50 cm³ Ether zu.

Man läßt die Temperatur langsam auf Raumtemperatur ansteigen und gibt 50 cm³ verdünnte Essigsäure zu. Anschließend dekantiert man die organische Phase ab, wäscht mit Bicarbonat, anschließend mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdampfung des Lösungsmittels chromatographiert man den Rückstand über Kieselgel (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat 99 : 1).

Man erhält 4 g des erwarteten Produktes mit den folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 128°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 333 nm; ξ: 35500
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,04; H 8,16; O 10,79;
gefunden: C 81,20; H 8,29; O 10,66

Beispiel 2 Herstellung von [(Carboxy-4′-phenyl)-3-propen-2]-yliden-3-dimethyl-2,2-norbornan

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁, R₂ und R₃=H, R₈=-COOH und Z einen von 2,2-Dimethylnorbornan abgeleiteten Rest.

Unter Rückfluß erwärmt man für 1 Stunde eine Lösung von 1,2 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung in 30 cm³ Ethanol und 3 cm³ 2n NaOH.

Man dampft das Lösungsmittel ab, säuert an und wäscht das Präcipitat in Wasser. Durch Umkristallisation in 20 cm³ Aceton erhält man 0,5 g der erwarteten Verbindung mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 226°C
- UV-Spektrum (Methanol): λ max: 319 nm; ξ: 38 000
- Elementaranalyse:
berechnet: C 80,81; H 7,85; O 11,33;
gefunden: C 80,82; H 7,80; O 11,09

Beispiel 3 Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamant-an

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c = 0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂C₂H₅ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man gibt 3,85 g Diethyl-ethoxycarbonyl-3-methyl-2-propen-2-yl-phosphonat in eine Suspension von 1,5 g von zerstoßenem Kaliumcarbonat in 10 cm³ Tetrahydrofuran.

Nach 10 Minuten gibt man 3 g der in Beispiel C erhaltenen Verbindung zu. Man rührt für 1 Stunde bei Raumtemperatur und verdünnt anschließend mit 100 cm³ Toluol. Man filtriert über Celit und dampft das Filtrat ein.

Das erhaltene Produkt kristallisiert man in Ethanol um und gewinnt 3 g des erwarteten Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 76°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 340 nm; ξ: 35.400
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,83; H 8,34; O 8,82;
gefunden: C 83,04; H 8,37; O 9,05

Beispiel 4 Herstellung von [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂H, und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 3 auf dieselbe Verfahrensweise wie oben für das Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation in einer Mischung aus Aceton-Hexan erhält man das erwartete Produkt mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 218°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 342 nm; ξ: 36250
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,59; H 7,83; O 9,56;
gefunden: C 81,84; H 7,50; O 9,36

Beispiel 5 Herstellung von [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2-adamanta-n

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁ und R₃=H, R₂=-CH₃, R₈=-CO₂CH₃ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie oben im Beispiel A beschrieben, wobei man jedoch Diethyl-ethoxy- carbonyl-4-benzylphosphonat durch Diethyl-(methoxycarbonyl-4-phenyl)- 3-methyl-2-propen-2-yl-phosphonat ersetzt.

Das erhaltene Produkt wird durch Kieselgelchromatographie gereinigt (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat: 9-1). Das Produkt besitzt folgende Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 56-58°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 310 nm; ξ: 18.100
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,95; H 8,13; O 9,92;
gefunden: C 81,88; H 8,15; O 10,03

Beispiel 6 Herstellung von [(Carboxy-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁ und R₃=H, R₂=-CH₃, R₈=-CO₂H und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man erhält die Verbindung durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 5 unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation in Essigsäure weist das erhaltene Produkt folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 188°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 313 nm; ξ: 19.400
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,78; H 7,84; O 10,38;
gefunden: C 81,67; H 7,98; O 10,29

Beispiel 7 Herstellung von [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2-]-yliden-2-norborn-an

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁ und R₃=H, R₂=-CH₃, R₈=-CO₂CH₃ und Z einen von Norbornan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel A beschrieben, jedoch ersetzt man Diethyl-ethoxycarbonyl- 4-benzylphosphonat durch Diethyl-(methoxy-carbonyl-4-phenyl)-3-methyl- 2-propen-2-yl-phosphonat und 2-Adamantanon durch Norcampher.

Das erhaltene Produkt reinigt man durch Kieselgelchromatographie (Eluierungsmittel: Hexan-Ethylacetat: 9-1).

Beispiel 8 Herstellung von [(Carboxy-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2-norbornan

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁ und R₃=H, R₂=CH₃, R₈=CO₂H und Z einen von Norbornan abgeleiteten Rest.

Die Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 7 unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation in Aceton weist das erhaltene Produkt folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 221°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 323 nm; ξ: 23800
- Elementaranalyse:
berechnet: C 80,56; H 7,51; O 11,92;
gefunden: C 80,47; H 7,54; O 11,87

Beispiel 9 Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-norborn-an

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=CH₃, R₈=-CO₂C₂H₅ und Z einen von Norbornan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung wird unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie in Beispiel 3 beschrieben, erhalten, wobei man jedoch die Verbindung des Beispiels C durch die Verbindung des Beispiels E ersetzt.

Nach Umkristallisation in Ethanol weist die erhaltene Verbindung folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 58°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 348 nm; ξ: 28300
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,95; H 8,13; O 9,92;
gefunden: C 82,04; H 8,15; O 9,97

Beispiel 10 Herstellung von [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-norbornan

Verbindung der Formel (III), worin bedeutet:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂H und Z einen von Norbornan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 9 unter Anwendung der gleichen Verfahrensweise wie für das Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation in Aceton weist die erhaltene Verbindung folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 225°C
- UV-Spektrum (CH₃OH): λ max: 340 nm; ξ: 42200
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,60; H 7,53; O 10,87;
gefunden: C 81,67; H 7,57; O 10,66

Beispiel 11 Herstellung von [(N-Ethylamino-carbonyl-4′-phenyl)-3-methyl-2-propen-2]-yliden-2-ada-mantan

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten:
R₁ und R₃=H, R₂=CH₃, R₈=-CONHC₂H₅ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man gibt als Suspension 0,6 g der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung und 0,31 g Carbonyldiimidazol in 10 cm³ Dimethylformamid. Man erwärmt auf 70°C für 2 Stunden.

Man kühlt auf 0°C ab und gibt 1 cm³ Ethylamin zu. Man rührt für 2 Stunden und verdünnt anschließend mit Wasser und extrahiert mit Ether. Nach Abdampfung des Ethers kristallisiert man den öligen Rückstand in 96%igen Alkohol um. Man erhält 0,2 g des Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 94-96°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 305 nm; ξ: 18700
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,34; H 8,71; N 4,18; O 4,77;
gefunden: C 82,26; H 8,96; N 4,11; O 5,03

Beispiel 12 Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-cyclodode-can

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂C₂H₅ und Z einen von Cyclododecan abgeleiteten Rest.

Unter Argon gibt man langsam 4 cm³ 2,5 M Butyllithium in eine Mischung aus 20 cm³ Tetrahydrofuran und 20 cm³ Hexamethylphosphoramid bei 0°C. Man kühlt auf -30°C ab und führt langsam 1,7 cm³ Diisopropylamin ein. Man kühlt auf -60°C ab und gießt langsam 2,7 g Diethylethoxycarbonyl- 3-methyl-2-propen-2-yl-phosphat in 10 cm³ Tetrahydrofuran zu.

Man läßt unter Rühren bei dieser Temperatur für 45 Minuten stehen und führt anschließend langsam eine Lösung von 2,9 g der in Beispiel H erhaltenen Verbindung in 20 cm³ Tetrahydrofuran ein.

Man rührt für 2 Stunden bei -10°C und gibt anschließend ein gesättigtes Ammoniumchlorid zu. Man extrahiert mit Ether, wäscht die Etherphase in Wasser, trocknet über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab.

Nach Umkristallisation in Hexan erhält man 2,4 g des erwarteten Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 80°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 326 nm; ξ: 33900
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,23; H 9,64; O 8,12;
gefunden: C 82,44; H 9,70; O 8,28

Beispiel 13 Herstellung von [Carboxy-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzylidencyclododecan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂H und Z einen von Cyclododecan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse des Beispiels 13, auf die gleiche Verfahrensweise wie für das Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation in Essigsäure weist das Produkt folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: <260°C

- Elementaranalyse: (+0,4 CH₃CO₂H)
berechnet: C 79,38; H 9,13; O 11,49;
gefunden: C 79,20; H 8,94; O 11,86

Beispiel 14 Herstellung von (Cyano-3-propen-2)-yl-4′-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel:

Man gibt als Suspension 10 g des in Beispiel I erhaltenen Produktes in 40 cm³ Tetrahydrofuran. Man gibt 6,72 g Diethyl-cyanomethylphosphonat und anschließend 5 g vermahlenes Kaliumcarbonat zu. Man rührt für 1 Stunde. Dann verdünnt man in Toluol, filtriert anschließend über Silicagel und Celit. Das Lösungsmittel dampft man unter vermindertem Druck ab. Nach Umkristallisation in Ethanol erhält man 6,7 g blaßgelbe Kristalle mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 96°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 310 nm; ξ: 23275
- Elementaranalyse:
berechnet: C 87,76; H 7,36; O 4,87;
gefunden: C 87,69; H 7,38; O 4,91

Beispiel 15 Herstellung von (Formyl-3-propen-2)-yl-4′-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel:

Man gibt als Suspension 6 g der in Beispiel 14 erhaltenen Verbindung in 100 cm³ wasserfreies Toluol. Man kühlt auf -70°C ab und gibt 26 cm³ Diisobutylaluminiumhydrid als 1M Lösung in Hexan zu. Man läßt die Temperatur auf 0°C ansteigen und rührt für 30 Minuten bei dieser Temperatur. Anschließend gibt man langsam verdünnte HCl zu und filtriert über Celit. Man dekantiert die Toluol-Phase ab, wäscht in Wasser, trocknet und dampft zur Trockne ein. Man erhält 5,1 g eines gelben Produktes.

Beispiel 16 Herstellung von [Ethoxy-carbonyl-6-dimethyl-1,5-hexatrien-1,3,5]-yl-4′-benzyliden-2--adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=1, R₁=R₅=R₆=R₇=R′₇=H, R₄=R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂C₂H₅ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man gibt unter Argon bei 0°C 8 cm³ 2,5 M Butyllithium in 50 cm³ Tetrahydrofuran und 50 cm³ Hexamethylphosphoramid. Man kühlt auf -30°C ab und führt rasch 2,8 cm³ Diisopropylamin ein. Man kühlt auf -60°C ab und gibt 4,6 g Diethyl-ethoxycarbonyl-3-methyl-2-propen-2-yl-phosphonat in 20 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man rührt für 30 Minuten und gibt anschließend 5 g der in Beispiel 15 erhaltenen Verbindung als Lösung in 30 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Temperatur auf 0°C ansteigen und rührt für 30 Minuten. Man gibt eine gesättigte Lösung von Ammoniumchlorid zu und extrahiert die organische Phase mit Ether, wäscht mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat.

Nach Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck und Umkristallisation in Ethanol erhält man 4,9 g des erwarteten Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 108°C
- UV-Spektrum (CHCl₃): λ max: 360 nm; ξ: 45200
- Elementaranalyse:
berechnet: C 83,54; H 8,51; O 7,95;
gefunden: C 83,35; H 8,41; O 8,06

Beispiel 17 Herstellung von [Carboxy-6-dimethyl-1,5-hexatrien-1,3,5]-yl-4′-benzyliden-2-adamanta-n

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=1, R₁=R₅=R₆=R₇=R′₇=H, R₄=R′₆=-CH₃, R₈=-CO₂H und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 16 auf die gleiche Verfahrensweise wie für das Beispiel 2 beschrieben.

Nach Umkristallisation in Methanol weist das erhaltene Produkt folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 207°C
- UV-Spektrum (MEOH): λ max: 347 nm; ξ: 42770
- Elementaranalyse:
berechnet: C 83,42; H 8,02; O 8,56;
gefunden: C 83,30; H 7,80; O 8,70

Beispiel 18 Herstellung von [(Methoxy-carbonyl-4′-phenyl)-5-methyl-4-pentadien-2,4]-yliden-3-dim-ethyl-2,2-norbornan

Verbindung der Formel (V), worin bedeutet:
R₁=R₂=R₃=R′₃=H, R′₂=-CH₃, R₈=-CO₂CH₃ und Z einen von 2,2-Dimethylnorbornan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man auf die gleiche Verfahrensweise wie im Beispiel 1 beschrieben, wobei man jedoch Methoxycarbonyl-4-benzaldehyd durch (Methoxycarbonyl-4-phenyl)-3-methyl-2-propen-2-al ersetzt.

Das Produkt reinigt man durch Umkristallisation in Hexan. Es weist folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 94°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 348 nm; ξ: 34400
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,10; H 8,38; O 9,51;
gefunden: C 82,21; H 8,41; O 9,75

Beispiel 19 Herstellung von [(Carboxy-4′-phenyl)-5-methyl-4-pentadien-2,4]-yliden-3-dimethyl-2,2--norbornan

Verbindung der Formel (V), worin bedeuten:
R₁=R₂=R₃=R′₃=H, R′₂=-CH₃, R₈=-CO₂H und Z einen von 2,2-Dimethylnorbornan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 18 auf die gleiche Verfahrensweise wie für das Beispiel 2 beschrieben. Nach Umkristallisation in Aceton weist das Produkt folgende Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 228°C
- UV-Spektrum (Ethanol): λ max: 344 nm; ξ: 38900
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,94; H 8,12; O 9,92;
gefunden: C 81,88; H 8,15; O 9,77

Beispiel 20 Herstellung von [Ethylaminocarbonyl-4-methyl-1,3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-ad-amantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃, R₈=-CONHC₂H₅ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur eine Mischung aus 3,34 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung und 1,78 g Carbonyldiimidazol in 50 cm³ Tetrahydrofuran. Man gibt 2 cm³ Ethylamin zu und rührt für 4 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ether. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Abdestillation des Lösungsmittels unter reduziertem Druck kristallisiert man den Rückstand in Ethanol um. Man erhält 2,3 g weiße Kristalle mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 120°C
- UV-Spektrum (Methanol): λ max: 328 nm; ξ: 42200
- Elementaranalyse:
berechnet: (0,33 H₂O): C 81,74; H 8,63; N 3,81; O 5,80;
gefunden: C 81,74; H 8,71; N 3,76; O 5,89

Beispiel 21 Herstellung von [(Ethyl-2)-hexaaminocarbonyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzylid-en-2-adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R₇ und R′₇=H, R′₆=-CH₃,

und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man auf die gleiche Verfahrensweise wie im Beispiel 20 beschrieben, wobei man jedoch Ethylamin durch Ethyl-2- hexylamin ersetzt. Nach Umkristallisation in einer Mischung aus Ethanol und Wasser erhält man das erwartete Produkt in Form von blaßgelben Kristallen mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 102°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 334 nm; ξ: 38000
- Elementaranalyse:
berechnet: C 83,54; H 9,72; N 3,14; O 3,59;
gefunden: C 83,46; H 9,81; N 3,21; O 3,98

Beispiel 22 Herstellung von [(Di-O-1,2,3,4-Isopropyliden)-D-galacto-pyranosyloxy- 4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:

und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man rührt für 30 Minuten bei Raumtemperatur 1,5 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung und 0,87 g Carbonyldiimidazol in 50 cm³ Dichlormethan. Man destilliert das Dichlormethan ab und gibt eine Lösung von 1,4 g 1,2,3,4-di-O-Isopropyliden-D-galacto-pyranose in 20 cm³ Tetrahydrofuran, enthaltend 0,28 Natriumhydrid, zu. Man rührt für 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdünnt anschließend mit 50 cm³ Ethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit einer gesättigten Lösung von Ammoniumchlorid und anschließend mit Wasser. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillation des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man 1 g des erwarteten Produktes mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 78°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 342 nm; ξ: 37800
- Elementaranalyse:
berechnet: C 72,89; H 7,69; O 19,42;
gefunden: C 73,01; H 7,68; O 19,24

Beispiel 23 Herstellung von [Ethoxycarbonyl-4-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R′₆, R₇, R′₇=H, R₈=-COOC₂H₅ und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Man kühlt eine Lösung von 4 cm³ Diisopropylamin in 20 cm³ Tetrahydrofuran auf -30°C ab. Man gibt 35 cm³ einer Lösung von 1,6 M Butyllithium in Hexan und 7 cm³ Hexamethylphosphoramid zu.

Man kühlt auf - 60°C ab und gibt 10,8 g Triethyl-phosphono-4-crotonat zu. Man rührt für 30 Minuten bei dieser Temperatur und gibt anschließend eine Lösung von 9 g der in Beispiel C erhaltenen Verbindung in 40 cm³ Tetrahydrofuran zu. Man läßt die Temperatur langsam auf 0°C ansteigen. Nach einer Reaktionszeit von 1,5 Stunden gießt man das Reaktionsprodukt in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung. Man extrahiert mit Ether. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Nach Abdampfung des Lösungsmittels und Umkristallisation in Hexan erhält man 6 g des erwarteten Produktes in Form von blaßgelben Kristallen mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 80°C
- UV-Spektrum (Chloroform): λ max: 334 nm; ξ: 39000
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,71; H 8,09; O 9,18;
gefunden: C 82,70; H 8,14; O 9,12

Beispiel 24 Herstellung von [Carboxy-4-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:
c=0, R₁, R₆, R′₆, R₇=H, R₈=-COOH und Z einen von Adamantan abgeleiteten Rest.

Diese Verbindung erhält man durch Hydrolyse der Verbindung des Beispiels 23 durch Anwendung der gleichen Verfahrensweise, wie für das Beispiel 2 beschrieben.

Das erhaltene Produkt weist die folgenden Eigenschaften auf:

- Schmelzpunkt: 240°C
- UV-Spektrum (DMSO + Methanol): λ max: 355 nm; ξ: 39000
- Elementaranalyse:
berechnet: C 82,46; H 7,54; O 9,98;
gefunden: C 82,51; H 7,43; O 10,03

Beispiel 25 Herstellung von [(Ethoxycarbonyl-1-methylthio-3)-propylamino-carbo nyl-4-methyl-3-butadien-1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan

Verbindung der Formel (III), worin bedeuten:

und Z einen von Adamantan abge leiteten Rest.

Man gibt bei 0°C 0,65 cm³ Ethylchlorformiat in eine Lösung von 2 g der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung in 50 cm³ Tetrahydrofuran, enthaltend 2,6 cm³ Triethylamin. Man rührt für 15 Minuten und filtiert anschließend das Triethylaminchlorhydrat. Man stellt eine Lösung von 2 g Chlorhydratethylester von L-Methionin in 30 cm³ Tetrahydrofuran, enthaltend 1,8 cm³ Triethylamin, her. Man rührt für 15 Minuten bei Raumtemperatur und filtriert anschließend das Triethylaminchlorat ab. Man gibt diese Lösung in eine Lösung, die man vorher auf 0°C gebracht hat. Man rührt für 2 Stunden bei 0°C, anschließend für 24 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gießt man das Reaktionsgemisch in Wasser. Man extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wäscht man mit Wasser und trocknet anschließend über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel dampft man unter vermindertem Druck ab. Nach Umkristallisation erhält man das erwartete Produkt mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 98°C
- UV-Spektrum (CH₂Cl₂) λ max: 336 nm; ξ: 40200
Elementaranalyse:
berechnet: C 72,98; H 7,96; N 9,72; O 2,83; S 6,49;
gefunden: C 72,95; H 7,90; N 9,81; O 2,90; S 6,54

Beispiel 26 Herstellung von [(Ethylaminocarbonyl-4′-phenyl)-3-propen-2]-yliden3-dimethyl-2,2-nor-bornan

Verbindung der Formel (II), worin bedeuten R₁, R₂ und R₃=H, R₈=-CONHC₂H₅ und Z einen von 2,2-Dimethylnorbornan abgeleiteten Rest.

Man erwärmt eine Lösung von 1,5 g in der in Beispiel 2 erhaltenen Verbindung und 1 g Carbonyldiimidazol in 25 cm³ Dichlormethan für 15 Minuten bei 30°C. Das Lösungsmittel dampft man ab und man gibt 25 cm³ Tetrahydrofuran zum Rückstand. Anschließend gibt man noch 1 cm³ Ethylamin zu und rührt für 15 Minuten bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird abgedampft und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wird anschließend in Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft. Nach Umkristallisation des Rückstandes in Ethanol erhält man 1,5 g des erwarteten Produktes in Form von weißen Kristallen mit folgenden Eigenschaften:

- Schmelzpunkt: 136°C
- UV-Spektrum (CH₂Cl₂): λ max: 326 nm; ξ: 36800
- Elementaranalyse:
berechnet: C 81,51; H 8,79; N 4,53; O 5,17;
gefunden: C 81,60; H 8,74; N 4,61; O 5,01

Beispiele für Zusammensetzungen Beispiel I

Man stellt ein Gel unter Verwendung der folgenden Formulierung her:

Verbindung des Beispiels 2\|0,05 g
Erythromycin-Base	4,000 g
Butylhydroxytoluol	0,050 g
Hydroxypropylcellulose ("KLUCEL HF")	2,000 g
Ethanol (95%) qsp	100,000 g

Dieses Gel wird auf eine Haut mit Dermatose oder eine Akne-Haut 1 bis 3 mal pro Tag aufgetragen.

Beispiel II

Man stellt die folgende Formulierung her, die zur Konditionierung in eine Kapsel bestimmt ist:

Verbindung des Beispiels 1\|0,06
Maisstärke	0,060 g
Laktose qsp	0,3000 g

Die verwendeten Kapseln setzen sich aus Gelatine, TiO₂ und einem Konservierungsmittel zusammen.

Man verabreicht 1 bis 3 Gelatine-Kapseln pro Tag einer erwachsenen Person für die Behandlung der Psoriasis.

Beispiel III

Man stellt eine Antiseborrhoe-Lotion her, indem man folgende Bestandteile mischt:

Verbindung des Beispiels 6\|0,03 g
Propylenglycol	5,000 g
Butylhydroxytoluol	0,100 g
Ethanol, 95%, qsp	100,000 g

Diese Lotion wird zur Behandlung der Seborrhoe zweimal pro Tag aufgetragen.

Beispiel IV

Man stellt eine kosmetische Zusammensetzung mit Sonnenschutzeigenschaften her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:

Verbindung des Beispiels 10\|1 g
Benzyliden-campher	4 g
Fettsäuretriglyceride	31 g
Glycerinmonostearat	6 g
Stearinsäure	2 g
Cetylalkohol	1,2 g
Lanolin	4,0 g
Konservierungsmittel	0,3 g
Propandiol	2,0 g
Triethanolamin	0,5 g
Parfum	0,4 g
Entmineralisiertes Wasser, qsp	100,0 g

Beispiel V

Man stellt ein Gel zum topischen Auftragen her, indem man die folgenden Bestandteile mischt:

Verbindung des Beispiels 4\|0,05 g
Ethanol	43,00 g
α-Tocopherol	0,05 g
Carbopol 941	0,50 g
Triethanolamin als 20%ige wäßrige Lösung	3,80 g
Wasser	9,30 g
Propylenglycol,qsp	100,00 g

Beispiel VI

Man stellt eine nicht-lösliche Tablette von 0,5 g her, indem man die folgenden Substanzen mischt:

Verbindung des Beispiels 3\|0,025 g
Laktose	0,082 g
Stearinsäure	0,003 g
Gereinigter Talg	0,015 g
Färbemittel	qs
Süßungsmittel	qs
Reisstärke qsp	0,500 g

Beispiel VII

Man stellt eine 0,20%ige Lösung unter Verwendung der folgenden Formulierung her:

Verbindung des Beispiels 20\|0,2 g
Polyethylenglycol (Molekulargewicht = 400)	80,0 g
Ethanol (95%) qsp	100,0 g

Diese Lösung wird 1 bis 3 mal pro Tag auf eine Aknehaut aufgetragen und man beobachtet eine wesentliche Verbesserung in einem Zeitraum zwischen 6 und 12 Wochen in Abhängigkeit der Schwere des behandelten Falles.

Beispiel VIII

Man stellt eine Antiseborrhoe-Creme her, indem man die folgende Formulierung verwendet:

Polyoxyethylenstearat (40 Mol OE)(Myrj 52)\|4 g
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat (Tween 20)	1,8 g
Mischung von Mono- und Glycerolstearat (GELEOL)	4,2 g
Propylenglycol	10,0 g
Butylhydroxyanisol	0,01 g
Butylhydroxytoluol	0,02 g
Ceto-stearylalkohol	6,2 g
Konservierungsmittel	qs
Perhydrosqualen	18,0 g
Triglyceridgemisch von gesättigten Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12, (Miglyol 812)	4 g
S-Carboxymethylcystein	3 g
Triethanolamin 99%	2,5 g
Verbindung des Beispiels 26	0,02 g
Wasser qsp	100,00 g

Beispiel IX

Man stellt eine Antiseborrhoe-Creme her, indem man folgende Formulierung verwendet:

Polyoxyethylenstearat (40 Mol OE), (Myrj 52)\|4 g
Polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonolaurat (Tween 20)	1,8 g
Mischung von Mono- und Diglycerolstearaten	4,2 g
Propylenglycol	10,0 g
Butylhydroxyanisol	0,01 g
Butylhydroxytoluol	0,02 g
Ceto-Stearylalkohol	6,2 g
Konservierungsmittel	qs
Perhydrosqualen	18 g
Triglyceridgemisch von gesättigten Fettsäuren der Kettenlänge C8-C12 (Miglyol 812)	4 g
Amino-5-carboxy-5-thia-3-pentanoat des Benzylthio-2-ethylammoniums	3 g
Verbindung des Beispiels 26	0,02 g
Wasser qsp	100 g

Beispiel X

Man stellt eine Antiakne-Creme her, indem man eine Mischung mit folgenden Bestandteilen herstellt:

Mischung der Glycerol und Polyethylenglycolstearate (75 Mol) (Gelot 64)\|15 g
Polyoxyethyleniertes Kernöl, 6 Mol OE, (Labrafil M 2130 CS)	8 g
Perhydrosqualen	10 g
Färbemittel	qs
Konservierungsmittel	qs
Parfums	qs
Tioxolon	0,4 g
Polyethylenglycol 400	8 g
gereinigtes Wasser	58,5 g
EDTA	0,05 g
Verbindung des Beispiels 4	0,05 g

In diesem Beispiel kann die Verbindung des Beispiels 4 durch dieselben Anteile einer Verbindung des Beispiels 2 ersetzt werden.

Beispiel XI

Man stellt eine Lotion mit kapillarer Wirkung gegen Haarausfall durch Vermischung folgender Bestandteile her:

Propylenglycol\|20 g
Ethanol	34,92 g
Polyethylenglycol 400	40 g
Wasser	4 g
Butylhydroxyanisol	0,01 g
Butylhydroxytoluol	0,02 g
Verbindung des Beispiels 4	0,05 g
Minoxidil	1 g

Beispiel XII

Man stellt eine Lotion zur Verbesserung des Haarwachstums durch Mischung folgender Bestandteile her:

Propylenglycol\|13,96 g
Polyethylenglycol 300	40 g
Polyethylenglycol 1500	32 g
Isopropanol	12 g
Butylhydroxyanisol	0,01 g
Butylhydroxytoluol	0,02 g
Verbindung des Beispiels 20	0,05 g
Minoxidil	2 g

Beispiel XIII Anti-Akne-Kit mit 2 Teilen

a) Man stellt ein Gel unter Verwendung der folgenden Formulierung her:

Ethylalkohol\|48,4 g
Propylenglycol	50 g
Carbopol 940	1 g
Diisopropanolamin 99%	0,3 g
Butylhydroxyanisol	0,05 g
Butylhydroxytoluol	0,05 g
Tocopherol	0,1 g
Verbindung des Beispiels 20	0,1 g

In diesem Teil kann man die Verbindung des Beispiels 20 durch die Verbindung des Beispiels 2 ersetzen.

b) Man stellt ein Gel unter Verwendung der folgenden Formulierung her:

Ethylalkohol\|5 g
Propylenglycol	5 g
EDTA	0,05 g
Carbopol 940	1 g
Triethanolamin 99%	1 g
Natriumlaurylsulfat	0,1 g
Wasser, gereinigt	75,05 g
Benzoylperoxyd, hydratisiert zu 25%	12,8 g

Die Mischung der beiden Teile wird unmittelbar vor Anwendung in gleichen Anteilen zusammengebracht.

Claims

1. Ungesättigte cycloaliphatische Verbindungen der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁ bis R₇, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder einen C_1-4-Alkylrest,
R₈ einen Rest -C≡N oder einen Rest folgender Formel: worin darstellen:
R₁₀ ein Wasserstoffatom, den Rest -OR₁₁ oder den Rest wobei r′ und r″ gleich oder verschieden sind
und ein Wasserstoffatom, lineares oder verzweigtes C_1-4-Alkyl oder (2-Ethyl)hexyl bedeuten,
R₁₁ ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkyl oder einen Galaktoserest,
Z ausgewählt ist aus Norbornyl, 2,2-Dimethylnorbornyl, Adamantyl oder Cyclododecanyl,
a und e 0, 1 oder 2 und b, c und d 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß:a+c+e1 und daß b oder d=1und [(Ethoxycarbonyl-1-methylthio-3)-propylamino-carbonyl-4-methyl-3-but-adien- 1,3]-yl-4′-benzyliden-2-adamantan sowie die geometrischen oder optischen Isomeren dieser Verbindungen und ihre Salze.

2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁ und R₃ ein Wasserstoffatom,
R₂ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl,
R₈ einen Rest: R₁₀ einen Rest R₁₁ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl, wobei r′ und r″ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl bedeuten,
und Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von Norbornan, 2,2-Dimethylnorbornan oder Adamantan.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁, R₅, R₆, R₇ und R′₇ ein Wasserstoffatom,
R₄ C_1-4-Alkyl, R′₆ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl
R₈ einen Rest -COR₁₀
R₁₀ einen Rest R₁₁ ein Wasserstoffatom, C_1-4-Alkyl,
r′ ein Wasserstoffatom und r″ C_1-4-Alkyl,
Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von Norbornan, Adamantan oder Cyclododecan,
und worin c 0 oder 1 ist.

4. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁ und R₅ ein Wasserstoffatom,
R₄ C_1-4-Alkyl,
R₈ einen Rest: R₁₁ ein Wasserstoffatom oder C_1-4-Alkyl
und z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von Adamantan.

5. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin bedeuten:
R₁, R₂, R₃ und R₃′ ein Wasserstoffatom,
R₂ C_1-4-Alkyl,
R₈ einen Rest R₁₁ ein Wasserstoffatom oder ein C_1-4-Alkyl
und Z einen cycloaliphatischen Rest, abgeleitet von 2,2-Dimethylnorbornan.

6. Pharmazeutisches Mittel, enthaltend als Wirkstoff mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 neben einem pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoff und gegebenenfalls Hilfsmitteln.

7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,0005 bis 2 Gew.-% des Wirkstoffes enthält.

8. Kosmetische Zusammensetzung enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 5 neben einem akzeptablen Trägerstoff und gegebenenfalls Hilfsmitteln.

9. Kosmetische Zusammensetzung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetischen Träger 0,0005 bis 2 Gew.-% des Wirkstoffes enthält.