DE60013947T2 - (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung - Google Patents

(Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60013947T2
DE60013947T2 DE60013947T DE60013947T DE60013947T2 DE 60013947 T2 DE60013947 T2 DE 60013947T2 DE 60013947 T DE60013947 T DE 60013947T DE 60013947 T DE60013947 T DE 60013947T DE 60013947 T2 DE60013947 T2 DE 60013947T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
acid
thia
group
compounds
compounds according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60013947T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60013947D1 (de
Inventor
Jean Maignan
Serge Michel
Sylvie Genard
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LOreal SA
Original Assignee
LOreal SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by LOreal SA filed Critical LOreal SA
Publication of DE60013947D1 publication Critical patent/DE60013947D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60013947T2 publication Critical patent/DE60013947T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/007—Preparations for dry skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/008—Preparations for oily hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft als neue und zweckdienliche technische Produkte (Poly)thiaalkinverbindungen. Sie bezieht sich auch auf die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Verwendung in der Humanmedizin oder Veterinärmedizin vorgesehen sind, oder ihre Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen eine Aktivität hinsichtlich der Transaktivierung der Rezeptoren vom Typ PPARs und insbesondere der Rezeptoren vom Untertyp PPAR-α auf; sie können insbesondere bei der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, besonders bei rheumatoider Arthritis, Lupus und Psoriasis, eingesetzt werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in kosmetischen Zusammensetzungen für die Körperpflege und Haarpflege verwendet werden, insbesondere um den Metabolismus der Hautlipide zu regulieren, die Barrierefunktion der Haut wieder herzustellen oder die Differenzierung zu fördern und die Proliferation der Epidermis zu hemmen.
  • Es ist bekannt, dass bestimmte Substanzen bei entzündlichen Prozessen der Haut eine wesentliche Rolle spielen, wie Akne, Dermatosen, beispielsweise Psoriasis, Ekzemen und dergleichen. Diese Substanzen, darunter die Prostaglandine, Hydroxyeicosatetraensäuren, Thromboxane und Leucotriene, haben alle einen gemeinsamen Ursprung, nämlich die Arachidonsäure (siehe insbesondere <<VOORHEES-Leukotrienes and other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Proriasis and Other Dermathoses>> Arch. Dermatol., Band 119, Juli 1983, 541–547).
  • Die Bildung dieser Substanzen ergibt sich im Wesentlichen aus der Umformung nach Freisetzung der Arachidonsäure, die über eine Esterbindung an die in der Epidermis vorliegenden Lipide gebunden ist (beispielsweise die Phospholipide).
  • Zur Behandlung von Hauterkrankungen wurden bereits früher entweder Cyclooxygenase-Inhibitoren, die die Bildung von Prostaglandinen verhindern, wie Indomethacin, Vitamin E, etc.; oder Substanzen empfohlen, die die Lipoxygenasen inhibieren können, wie Eicosatetrainsäure.
  • Zur Behandlung von Psoriasis wurden ferner die 5,8,11,14-Eicosatetrainsäure sowie die 5,8,11-Eicosatriinsäure und deren niedere Alkylester vorgeschlagen (insbesondere in dem Patent US-A-4 190 669) oder der Ersatz der Methylengruppe in 3-Stellung in der Struktur der 5,8,11-Eicosatriinsäure oder 5,8,11,14-Eisosatetrainsäure durch ein Heteroatom, wie Schwefel, oder eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe (siehe insbesondere das Patent EP 342 115 ).
  • Die Anmelderin hat überraschend festgestellt, dass Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ PPARs und insbesondere Aktivatoren, die für einen Untertyp der Rezeptoren PPAR-α selektiv sind, erhalten werden können, indem die Kettenlänge der ungesättigten Fettsäuren vom Thiaeicosa(poly)in-Typ verkürzt wird.
  • Diese Säuren weisen außerdem den Vorteil auf, dass ihre Gestehungskosten im Vergleich mit ihren Homologen mit längerer Kette wesentlich interessanter sind.
  • Die Anmelderin hat außerdem überraschend festgestellt, dass ebenfalls Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ PPARs und insbesondere Aktivatoren, die für einen Untertyp der Rezeptoren PPAR-α selektiv sind, erhalten werden können, indem die Methylengruppe in 8-Stellung in der Kette der ungesättigten 3-Thiafettsäure durch ein Heteroatom, wie Schwefel, oder eine Sulfoxid- oder Sulfongruppe ersetzt wird.
  • Diese neuen Säuren sind daher der Gegenstand der Erfindung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden: R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2 (I),worin bedeuten:
    • – Y bedeutet:
    • (a) eine Gruppe -S(O)t, wobei t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet,
    • (b) die Gruppe -CH2-,
    • (c) die Gruppe -C≡C-,
    • (d) die Gruppe C=C-,
    • – die Gruppe R1 eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei diese Gruppen ferner ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Stickstoffatome und/oder Schwefelatome enthalten können, mit der Maßgabe, dass
    • – die Zahl der Atome in R1 im Bereich von 1 bis 12, vorzugsweise 4 bis 12 und noch bevorzugter 6 bis 12 liegt, wenn Y (b) bedeutet,
    • – die Anzahl der Atome in R1 im Bereich von 1 bis 10, vorzugsweise 4 bis 10 und noch bevorzugter 6 bis 10 liegt, wenn Y (c) bedeutet,
    • – sich die ungesättigte Bindung und/oder das Heteroatom von R1 nicht in α-Stellung zu Y befinden kann, wenn Y von (b) verschieden ist und R1 eine ungesättigte Gruppe bedeutet oder ein Heteroatom enthält,
    • – R2 bedeutet eine Gruppe -CO-R4,
    • – R4 bedeutet eine Gruppe -OR5,
    • – R5 bedeutet ein Wasserstoffatom.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf die Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn R2 eine Carboxyfunktion bedeutet und die geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I).
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Zugabe einer Base in Form der Salze vorliegen, handelt es sich um Alkalimetall- oder Erdalkalimetallsalze, Salze mit Zink, Magnesium oder Strontium oder einem organischen Amin oder um quartäre Ammoniumsalze, wenn sie mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen nach Zugabe einer Säure in Form der Salze vorliegen, handelt es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptable Salze, die durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure erhalten werden, insbesondere durch Zugabe von Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung wird unter einer niederen Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und vorzugsweise die Gruppen Methyl, Ethyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl, Pentyl oder Hexyl.
  • Unter einer Alkylgruppe wird eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verstanden, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert ist. Von den Halogenatomen werden das Floratom, das Chloratom oder das Bromatom bevorzugt.
  • Die Alkylgruppen sind vorzugsweise unter den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Dodecanyl, Tetradecanyl oder 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Tridecafluoroctyl ausgewählt.
  • Unter einer Alkenylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, vorzugsweise die Gruppen Allyl, Butenyl, Hexenyl, Octenyl, Decenyl, Dodecenyl oder Tetradecenyl.
  • Unter einer Alkinylgruppe wird eine geradkettige oder verzweigte Gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen verstanden, die eine oder mehrere Dreifachbindungen enthält, vorzugsweise die Gruppen Propinyl, Butin-2-yl, Pentin-2-yl, Hexin-2-yl, Octin-2-yl, Decin-2-yl oder Dodecin-2-yl.
  • Von den Verbindungen der Formel (I), die vom Rahmen der vorliegenden Erfindung umfasst werden, sind insbesondere die folgenden Verbindungen zu nennen:
    • – 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-Tridecafluor-3,8-dithia-5-hexadecinsäure,
    • – 3,8-Dithia-5-docosinsäure,
    • – 3,8-Dithia-5-hexadecinsäuremethylester,
    • – 3,8-Dithia-5-hexadecinsäure,
    • – 3-Thia-5-hexadecinsäure,
    • – 3-Thia-5,8-hexadecadiinsäure,
    • – 3,8-Dithia-5-heptadecinsäure,
    • – 3-Thia-5,8-heptadecadiinsäure,
    • – 3-Thia-5,8-octadecadiinsäure,
    • – 3-Thia-5,8-pentadecadiinsäure,
    • – 3-Thia-5,8,11-octadecatriinsäure,
    • – 3-Thia-5-octadecainsäure,
    • – 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure,
    • – 3-Thia-5-heptadecainsäure,
    • – 3-Thia-5,8,11-hexadecatriinsäure,
    • – 3-Thia-5,8-hexadecadiinsäure,
    • – 3-Thia-5,8,11-pentadecatriinsäure,
    • – 3-Thia-5-pentadecainsäure,
    • – 3-Thia-5-tetradecainsäure, und
    • – 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, die mindestens eine und vorzugsweise alle folgenden Bedingungen erfüllen:
    • – R2 ist eine Gruppe -CO-R4,
    • – R4 ist eine Hydroxygruppe,
    • – Y ist ausgewählt unter:
    • – der Gruppe (c) und R1 ist eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder der Gruppe (a), worin t 0 bedeutet, und R1 ist eine Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder der Gruppe (b) und R1 ist eine fluorierte Gruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) folgen den in den 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Wenn Y eine Methylengruppe oder eine Dreifachbindung bedeutet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Durchführung eines der beiden in den 1 und 2 dargestellten Verfahren hergestellt werden.
  • Das erste Verfahren (1) besteht darin, das Anion eines Alkins der Formel (1) mit einer starken Base, wie einem Alkylmagnesiumhalogenid, zu bilden und anschließend mit einem Überschuss an 1,4-Dihalogenbutin umzusetzen, um das 1-Halogen-2,5-diin (2) herzustellen. Einige Alkine sind im Handel erhältlich, beispielsweise 1-Heptin oder 1-Decin. Die anderen Alkine der Formel R1-C≡C-H werden hergestellt, indem das Natriumacetylid mit dem entsprechenden Halogenid R1-X umgesetzt wird.
  • Die 2,5,8-Triinderivate (4) werden durch Umsetzung des Derivats (2) mit dem Dianion von Propargylalkohol hergestellt. Der auf diese Weise erhaltene Triinalkohol (3) wird in das entsprechende Halogenid umgewandelt, sodass das 1-Halogen-2,5,8-triinderivat der Struktur (4) erhalten wird.
  • Die Alkinhalogenide (2) oder (4) führen durch Umsetzung mit dem Dianion von Thioglykolsäure oder dem Thiolat eines Mercaptans zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I), in denen Y einer Dreifachbindung entspricht, wobei R1 entweder eine gesättigte Alkylgruppe ist oder eine Alkylgruppe bedeutet, die eine ungesättigte Bindung aufweist, insbesondere eine Acetylenbindung, die sich zu Y in β-Stellung befindet, oder eine perfluorierte Alkylgruppe bedeutet.
  • Das Dianion von Thioglykolsäure wird gebildet, indem die Thioglykolsäure mit zwei Äquivalenten einer Base behandelt wird. Das Thiolat eines Mercaptans wird mit einem Baseäquivalent hergestellt. Die Base ist eine anorganische Base oder eine organische Base, wobei bevorzugte Basen Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Natriummethylat sind.
  • Nach der Umsetzung des Dianions von Thioglykolsäure mit dem Alkinhalogenid wird die 3-Thiaalkinsäure der Formel (I) durch Kristallisieren in einem geeigneten Medium, wenn sie bei Umgebungstemperatur fest ist, oder chromatographisch an Kieselgel gereinigt, wenn es sich um eine bei dieser Temperatur flüssige Verbindung handelt. Nach der Umsetzung des Anions eines Alkylmercaptans mit dem Alkinhalogenid wird der erhaltene 3-Thiaalkinsäureester im Allgemeinen chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt.
  • Das zweite Verfahren (2) besteht darin, die Alkinzwischenprodukte, deren Dreifachbindung sich im Verhältnis zu der am Kettenende befindlichen Funktion in 2-Stellung befindet, direkt herzustellen.
  • Die "Propinkette" wird über den Propargylalkohol auf ein Alkylhalogenid der Formel 5 gepfropft, wenn der Alkohol 6 nicht im Handel erhältlich ist. Der Alkinalkohol 6 wird in das entsprechende Halogenid 7 umgewandelt, wenn 7 nicht im Handel erhältlich ist. Die Kettenverlängerung erfolgt, indem das Dianion von Propargylalkohol aufgepfropft wird. Der erhaltene Alkohol wird dann in das entsprechende Halogenid 2 umgewandelt, das auch gemäß 1 erhalten werden kann. Dieses mit dem Dianion von Propargylalkohol behandelte Halogenid 2 führt zum Alkohol 3, der wiederum in das Halogenid 4 umgewandelt wird.
  • Die Herstellung des 1-Halogen-2,5-tetradecadiin ist beispielsweise in dem französischen Patent 2 584 400 beschrieben worden.
  • Das Dianion von Propargylalkohol wird hergestellt, indem dieser Alkohol mit 2 Baseäquivalenten umgesetzt wird. Die verwendeten Basen sind starke Basen, wie beispielsweise Lithium-organische Verbindungen, beispielsweise n-Butyllithium, oder Magnesium-organische Verbindungen, wie Ethylmagnesiumhalogenid oder Propylmagnesiumhalogenid, in einem wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ether wie Tetrahydrofuran oder Diethylether. Nach der Umsetzung dieses Dianions und Ansäuerung des Reaktionsmediums wird der Alkinalkohol durch Destillation oder Umkristallisieren gereinigt. Der Alkohol wird in einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan oder einem Ether mit einem Phosphortrihalogenid oder einem Gemisch von Triphenylphosphin und Tetrahalogenkohlenstoff behandelt. Das auf diese Weise erhaltene Alkinhalogenid wird in Abhängigkeit von dem Herstellungsverfahren durch Destillation (wenn seine Stabilität es erlaubt) oder chromatographisch gereinigt.
  • Wenn Y ein Schwefelatom ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) durch Durchführung eines der in den 3 und 4 angegebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Das erste Verfahren (3) besteht darin, die erfindungsgemäßen Verbindungen ausgehend von dem Ester 8 herzustellen, der durch Umsetzung des Anions von Alkylthioglykolat, wie Methylthioglykolat, erhalten wird, das mit 1,4-Dichlorbutin umgesetzt wird, welches im Überschuss verwendet wird, um die Monosubstitution zu begünstigen. Der auf diese Weise erhaltene Halogenester 8 wird dann mit den Mercaptananionen der Struktur R1-SH umgesetzt. Die Reaktionen werden in üblichen dipolaren Lösungsmitteln durchgeführt, wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, oder Ethern, wie Tetrahydrofuran.
  • Das Thiolat R1-S– kann natürlich mit einem Überschuss von 1,4-Dichlor-2-butin unter Bildung des Alkins R1-S-CH2-C≡C-CH2-Cl reagieren, das wiederum mit dem Dianion der Thioglykolsäure oder dem Mercaptanthiolat unter Bildung der Derivate der Struktur (I) (4) reagieren kann.
  • Die Carbonsäuren der Struktur (I) können nach üblichen Verfahren zur Umformung einer Carbonsäure in einen Ester in den entsprechenden Ester umgewandelt werden, d. h. durch Umsetzung mit ei nem Alkohol in saurem Medium, durch die Verschiebung des Halogens eines Alkylhalogenids zur Natriumcarboxylatfunktion oder Kaliumcarboxylatfunktion der Säure (I) oder indem eine aktivierte Form der Säuren der Formel (I) mit einem Alkohol R5-OH umgesetzt wird. Unter einer aktivierten Form werden Zwischenprodukte verstanden, die durch Zugabe von Carbonyldiimidazol (CDI), Cyclohexylcarbodiimid (DCC) oder beliebiger anderer Reaktanten, die zur Bildung einer aktivierten Form der Säure vorgesehen sind und unter den in der Literatur bekannten Verbindungen ausgewählt sind, zu einer Lösung der Säure gebildet werden (5).
  • Ein weiterer Herstellungsweg besteht darin, das mit einem Baseäquivalent behandelte Thiolat eines Alkylthioglykolats mit einem Halogenid der Formel 2, 4 oder 7 umzusetzen.
  • Die erfindungsgemäßen Amide, die in der Definition der allgemeinen Formel (I) enthalten sind, worin R2 die Gruppe COR4 und R4 die Aminogruppe -NR'(R'') bedeutet, werden erhalten, indem eine aktivierte Form der Säuren der Formel (I) in einem organischen Lösungsmittel mit einem Amin umgesetzt wird. Die aktivierte Form der Säure kann entweder ein Säurechlorid, ein Anhydrid oder ein Zwischenprodukt sein, das durch Zusatz von Carbonyldiimidazol (CDI), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder beliebiger weiterer Reaktanten, die zur Bildung einer aktivierten Form der Säure dienen sollen und unter den in der Literatur bekannten Verbindungen ausgewählt sind, zu einer Lösung der Säure gebildet wird. Diese Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittelmedium, wie Dimethylformamid, oder einem chlorierten Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan durchgeführt. Die Reaktion läuft nach dem in der 6 angegebenen Reaktionsschema ab.
  • Wenn die Thioglykolamide leicht zugänglich sind, können die Amide direkt erhalten werden, ohne dass das Zwischenprodukt der Säure der Formel (I) gebildet wird, indem die Halogenide 2, 4 oder 7 mit dem zuvor aus den Thioglykolamid 9 gebildeten Thiolat behandelt werden. Dieses wird durch Einwirkung eines Amins H-NR'(R'') auf das Ethylthioglykolat HS-CH2-CO2Et (7) hergestellt.
  • Dieses Verfahren ist nämlich einfacher. Einerseits werden die Halogenide 2, 4 oder 7 und andererseits das Kaliumsalz oder Natriumsalz des Thioglykolamid 9 in Methanol oder Ethanol hergestellt. Die Halogenide 2, 4 oder 7 werden nicht gereinigt und ihr Reaktionsgemisch wird direkt zu einer Lösung von Thioglykolamid gegeben, das mit einem Baseäquivalent in das Salz überführt wurde.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können die Rezeptoren vom Typ PPARs aktivieren. Insbesondere weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen die Eigenschaft der selektiven Aktivierung von Rezeptoren vom Untertyp PPAR-α auf.
  • Unter einem Aktivator der Rezeptoren vom Typ PPAR-α werden erfindungsgemäß alle Verbindungen verstanden, die in einem Transaktivierungstest, beispielsweise dem von Kliewer et al., Nature 358, 771–774, 1992 beschriebenen Test, einen AC50-Wert bezogen auf PPAR-α von 10 μM oder darunter aufweisen. Der Aktivator der Rezeptoren vom Typ PPAR-α weist vorzugsweise einen AC50-Wert bezogen auf PPAR-α von höchstens 3,5 μM und vorteilhaft von 3 μM oder darunter auf.
  • Der Aktivator der Rezeptoren vom Typ PPAR-α ist vorzugsweise selektiv, d. h. er weist ein Verhältnis R1 von AC50 bezogen auf PPAR-α und AC50 bezogen auf andere Untertypen von PPAR (PPAR-δ oder PPAR-γ) von 10–1 oder darunter auf. Vorzugsweise beträgt R1 höchstens 0,05 und noch vorteilhafter höchstens 0,02.
  • AC50 entspricht der Konzentration des Aktivators, die erforderlich ist, um 50 % der Aktivität eines Referenzmoleküls zu erhalten. Diese Aktivität wird mithilfe eines Enzyms (Luciferase) bestimmt, das als Reporter für die Aktivierung durch eine Verbindung über einen der Rezeptoren PPARs und insbesondere vom Typ PPAR-α dient.
  • Die Aktivität der Rezeptoren vom Typ PPARs und insbesondere vom Untertyp PPAR-α ist der Gegenstand zahlreicher Untersuchungen. Die gesamten Referenzen nehmen an, dass die Rezeptoren vom Typ PPARs bei der Regulierung des Metabolismus und der Homöostase der Lipide eine Rolle spielen.
  • Es ist beispielsweise die Veröffentlichung mit dem Titel "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes", von Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, S. 1116–1121 zu nennen, worin eine Vielzahl von Referenzen genannt ist, die die Rezeptoren vom Typ PPARs betreffen.
  • Die PPAR-α sind bei der Kontrolle von Entzündungen beteiligt.
  • Die Verwendung von Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ PPAR-α, um die Barrierefunktion wiederherzustellen, die Differenzierung zu fördern und die Proliferation der Epidermis zu inhibieren, wurde in der internationalen Patentanmeldung WO 98/32444 beschrieben. Die Verwendung von Aktivatoren der Rezeptoren vom Typ PPAR-α und/oder PPAR-γ zur Behandlung von Hautstörungen, die mit einer anomalen Differenzierung der Epidermiszellen zusammenhängen, wurde außerdem in der Publikation von Michael Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, S. 1116–1121 beschrieben.
  • Die mit einer anomalen Differenzierung der Epidermis zusammenhängenden Hautstörungen sind insbesondere Psoriasis, Ekzeme, Lichen planus, Schädigungen der Haut, die mit Lupus zusammenhängen, Hautentzündungen, wie atopisches Ekzem, Dermatitis seborrhoica o der Sonnendermatitis, Keratosen, wie Keratosis seborrhoica, Keratosis senilis, Strahlenkeratose, lichtinduzierte Keratose oder Keratosis follicularis, Acne vulgaris, Keloide, Nevi, Warzen, Ichtyosen und Hautkarzinome.
  • In der Kosmetik werden die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) insbesondere bei der Körperpflege und Haarpflege und besonders zur Regulierung des Metabolismus der Hautlipide, zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut eingesetzt.
  • Durch die Verwendung mindestens einer Verbindung der Formel (I) kann ferner die Barrierefunktion der Haut wiederhergestellt und/oder die Differenzierung gefördert und/oder die Proliferation der Dermis inhibiert werden. Im Vergleich mit den bereits bekannten Produkten haben die Verbindungen der Formel (I) den Vorteil, dass sie auch andere interessante Eigenschaften aufweisen, insbesondere entzündungshemmende oder beruhigende Eigenschaften, sodass die Verbindungen weniger reizend sind und daher besser vertragen werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), ein optisches oder geometrisches Isomer dieser Verbindungen oder eines ihrer Salze enthält, wobei die Zusammensetzung insbesondere in Form von Creme, Milch, Lotion, Gel, Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, Seife oder Haarwaschmittel vorliegt.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen liegt im Bereich von 0,0001 bis 3 Gew.-% und vorzugsweise 0,001 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben beschriebenen Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
    • 1) dermatologische Erkrankungen, die mit einer anomalen Differenzierung der Epidermiszellen zusammenhängen und insbesondere Psoriasis, Ekzeme, Lichen planus, Hautschädigungen, die mit Lupus einhergehen, Dermatitis, beispielsweise atopische Ekzeme, Dermatitis seborrhoica oder Sonnendermatisis, Keratosen, beispielsweise Keratosis seborrhoica, Keratosis senilis, Strahlenkeratose, lichtinduzierte Keratose oder Keratosis folliculosis, Akne vulgaris, Keloide, Nevi, Warzen, Ichtyosen und Hautkarzinomen;
    • 2) entzündliche Erkrankungen, die keine Keratisierungsstörung zeigen, wie Arthritis.
  • Die Erfindung bezieht sich auch auf pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die Erfindung bezieht sich daher ferner auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen vorgesehen ist und die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthält.
  • Weitere Eigenschaften, Aspekte, Gegenstände und Vorteile der Erfindung gehen noch klarer aus der folgenden Beschreibung sowie den verschiedenen konkreten Beispielen hervor, die zur Erläuterung angegeben und nicht einschränkend zu verstehen sind.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung kann auf enteralem, parenteralen oder topischen Weg erfolgen. Die phar mazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise in einer Form konfektioniert, die für eine topische Anwendung geeignet ist.
  • Für den enteralen Weg kann die Zusammensetzung und insbesondere die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrosphären, Nanosphären, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Für den parenteralen Weg kann die Zusammensetzung in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Infusion vorliegen.
  • Die Verbindungen werden im Allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,001 bis 100 mg/kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
  • Auf topischem Wege ist die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute vorgesehen; sie kann daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Es kann sich auch um Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikel, Polymervesikel, Polymerpatches oder Hydrogele handeln, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzung für die topische Verabreichung kann entweder wasserfrei oder in wässriger Form vorliegen.
  • Die Verbindungen werden für die topische Verabreichung in einer Konzentration von gewöhnlich 0,001 bis 10 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, verwendet.
  • Die oben beschriebenen Zusammensetzungen können natürlich auch inerte oder pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Stoffe oder Kombinationen dieser Zusatzstoffe enthalten, insbesondere: Netzmittel; Depigmentierungsmittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollientien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und deren Derivate oder Harnstoff; Antiseborrhoica oder Wirkstoffe gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze oder deren Derivate oder Benzoylperoxid; Antimykotika, wie Ketoconazol oder die 4,5-Polymethylen-3-isothiazolidone; antibakterielle Wirkstoffe, Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Wirkstoffe gegen Psoriasis, wie Anthralin und seine Derivate; 5,8,11,14-Eisocatetrainsäure und 5,8,11-Eisosatriinsäure, deren Ester und Amide und schließlich die Retinoide.
  • Die Zusammensetzungen können auch Geschmacksverbesserer, Konservierungsmittel, wie p-Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Einstellung des pH-Werts, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
  • Der Fachmann wird natürlich die gegebenenfalls vorliegende(n) Verbindung(en), die in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden soll(en), so auswählen, dass die mit der vorliegenden Erfindung verbundenen vorteilhaften Eigenschaften durch den beabsichtigten Zusatz nicht oder nicht wesentlich verändert werden.
  • Im Folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) sowie einige Beispiele für konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die nicht einschränkend zu verstehend sind. Im gesamten Text sind die prozentualen Mengen in Gewichtsprozent angegeben, falls nichts anderes gesagt wird.
  • Die verschiedenen erfindungsgemäßen Produkte werden aus den halogenierten Zwischenprodukten hergestellt, deren Herstellung in den Beispielen 1, 6, 9, 13, 16, 18 und 20 beschrieben ist.
  • Beispiel 1: Technische Information
  • Herstellung von Methyl-7-chlor-3-thia-5-heptinoat
  • Zu einer Lösung von 2 ml Methylthioglykolat in 20 ml Methanol werden bei 10°C und unter inerter Atmosphäre tropfenweise (damit die Temperatur 15°C nicht übersteigt) 4,22 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter inerter Atmosphäre in eine Lösung von 6,1 ml 1,4-Dichlor-2-butin in 25 ml Methanol gegeben wird. Man rührt weitere 6 h bei Raumtemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml konzentrierte H2SO4), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Das in dem erhaltenen Öl im Überschuss vorliegende 1,4-Dichlor-2-butin wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene ölige Rückstand der Destillation wird an einer Kieselgelsäule (CH2Cl2) chromatographisch gereinigt, wodurch 2 g Methyl-7-chlor-3-thia-5-heptinoat in Form eines hellgelben Öls anfallen (Ausbeute 65 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 3,39(s, 2H), 3,44(t, 2H), 3,73(s, 3H), 4,15(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 20,16, 30,45, 32,41, 52,42, 78,25, 81,67, 170,28. Cl-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me
  • Beispiel 2: Technische Information
  • Herstellung von Methyl-3,8-dithia-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluor-5-hexadecinoat
  • Zu einer Lösung von 3,02 g Foralkyl EM6 in 30 ml Methanol werden tropfenweise in inerter Atmosphäre 1,5 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt und anschließend unter inerter Atmosphäre zu einer Lösung von 1,53 g Methyl-7-chlor-3-thia-5-heptinoat in 10 ml Methanol gegeben. Man rührt 12 h bei Umgebungstemperatur und anschließend 2 h bei 50°C und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml konzentrierte H2SO4), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Das auf diese Weise erhaltene Öl wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (CH2Cl2/Heptan 60/40) gereinigt, wodurch 2,3 g Methyl-3,8-dithia-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluor-5-hexadecinoat in Form eines hellgelben Öls anfallen (Ausbeute 73,5 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 2,30–2,56(m, 2H), 2,95–2,86(m, 2H), 3,34(t, 2H), 3,39(s, 2H), 3,43(t, 2H), 3,74(s, 3H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 19,87, 20,29, 22,24, 31,17, 31,61, 32,05, 32,37, 52,34, 78,61, 170,31 (nur 1 C acetylenisch, C mit Fluor nicht detektiert). C8F13-CH2-CH2-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-SO2Me
  • Beispiel 3:
  • Herstellung von 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-Tridecafluor-3,8-dithia-5-hexadecinsäure
  • Die Säure wird durch Verseifung des Esters Methyl-3,8-dithia-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluor-5-hexadecinoat hergestellt und durch schnelle Chromatographie an einer kurzen Kieselgelsäule (CH2Cl2/MeOH) gereinigt. Die Säure wird mit einer Ausbeute von 87 % in Form eines beigen Wachses abgetrennt.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 2,20–2,60(m, 2H), 2,845–2,93(m, 2H), 3,34(t, 2H), 3,42(s, 2H), 3,46(t, 2H).
    Figure 00190001
    C8F13-CH2-CH2-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 4: Technische Information
  • Herstellung des Methyl-3,8-dithia-5-docosinoat
  • Zu einer Lösung von 665 μl Tetradecanthiol in einem Gemisch von 5 ml Methanol und 2 ml THF werden unter inerter Atmosphäre 460 μl einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf unter inerter Atmosphäre 0,47 g Methyl-7-chlor-3-thia-5-heptinoat in 5 ml Methanol hinzugefügt werden. Man rührt 8 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml einer wässrigen Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Das auf diese Weise erhaltene Wachs wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (CH2Cl2) gereinigt, wodurch 1,05 g Methyl-3,8-dithia-5-docosinoat in Form eines Öls anfallen. (Quantitative Ausbeute).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,88(s, 3H), 1,15–1,50(m, 22H), 1,50–1,75(m, 2H), 2,66(t, 2H), 2,28(m, 2H), 3,42(s, 2H), 3,43–3,47(m, 4H), 3,75(s, 3H).
    13C-NMR 100 MHz CDCl3: 14,08, 19,71, 20,63, 22,68, 28,87, 29,09, 29,24, 29,34, 29,53, 29,61, 29,67, 31,81, 31,92, 32,55, 52,40, 77,53, 80,08, 170,47. C14H29-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me
  • Beispiel 5:
  • Herstellung von 3,8-Dithia-5-docosinsäure
  • Die Säure wird durch Verseifung des Methyl-3,8-dithia-5-docosinoat hergestellt und durch Umkristallisieren in siedendem Heptan gereinigt. Auf diese Weise wird die 3,8-Dithia-5-docosinsäure mit einer Ausbeute von 21,5 % als weißer Feststoff abgetrennt.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,87(t, 3H), 1,15–1,46(m, 22H), 1,46–1,76(m, 2H), 52,65(t, 2H), 3,28(s, 2H), 3,46(m, 4H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,01, 19,53, 20,55, 22,58, 28,76, 28,92, 29,14, 29,25, 29,44, 29,56, 31,68, 31,81, 32,27, 80,34, 175,73.
    Figure 00200001
    C14H29-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2-H
  • Beispiel 6: Technische Information
  • Herstellung von 1-Chlor-5-thia-2-tridecin
  • Zu einer Lösung von 5 g Octanthiol in 60 ml Methanol werden tropfenweise unter einer inerten Atmosphäre 6,46 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter Inertgas zu 9,35 ml 1,4-Dichlor-2-butin in 70 ml Methanol gegeben wird. Man rührt weitere 12 h bei Raumtemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml HaSO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Das überschüssige 1,4-Dichlor-2-butin in dem so erhaltenen Öl wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand der Destillation wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (CH2Cl2) gereinigt, wodurch 7,5 g 1-Chlor-5-thia-2-tridecin in Form eines hellgelben Öls anfallen (Ausbeute 94 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,82(s, 3H), 1,1–1,3(m, 10H), 1,30–1,65(m, 2H), 2,65(t, 2H), 3,22(t, 2H), 4,15(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,21, 19,62, 19,83, 22,77, 28,93, 29,11, 29,30, 30,87, 31,92, 77,45, 83,25. C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-Cl
  • Beispiel 7: Technische Information
  • Herstellung von Methyl-3,8-dithia-5-hexadecinoat
  • Zu einer Lösung von 980 μl Methylthioglykolat in 10 ml Methanol werden bei 10 °C unter Inertgas tropfenweise (damit die Temperatur 15 °C nicht übersteigt) 2,03 ml einer 30%igen Lösung von Natriummethylat in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter Inertgas in eine Lösung von 2,5 g 1-Chlor-5-thia-2-tridecin in einem Gemisch von 7 ml Methanol und 3 ml THF eingearbeitet wird. Man rührt 15 h bei Raumtemperatur, worauf das Reaktionsmedium in 100 ml einer wässrigen Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert) gegossen und dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer wässrigen gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum am Rotationsverdampfer konzentriert werden. Der erhaltene ölige Rückstand wird an einer Kieselgelsäule (CH2Cl2) chromatographisch gereinigt, wodurch 2,3 g Methyl-3,8-dithia-5-hexadecinoat in Form eines blassorangen Öls anfallen (Ausbeute 71 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,81(t, 3H), 0,90–1,50(m, 10H), 1,50–1,61(m, 2H), 2,62(t, 2H), 3,25(t, 2H), 3,39(s, 2H), 3,41(t, 2H), 3,72(s, 3H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,0, 19,53, 20,47, 22,54, 28,75, 28,92, 29,08, 31,61, 31,70, 32,35, 52,5, 77,38, 79,91, 170,38. C8H17-S-CH2-C-≡C-CH2-S-CH2-CO2Me
  • Beispiel 8:
  • Herstellung der 3,8-Dithia-5-hexadecinsäure
  • Die Säure wird durch Verseifung des Methyl-3,8-dithia-5-hexadecinoat hergestellt und durch Umkristallisieren in siedendem Hep tan und anschließend in Diisopropylether gereinigt. Man erhält so die 3,8-Dithia-5-hexadecinsäure in Form eines beigen Feststoffes mit einer Ausbeute von 67 %.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,84(t, 3H), 1,1–1,45(m, 10H), 1,45–1,7(m, 2H), 2,62(t, 2H), 3,25(t, 2H), 3,41(s, 2H), 3,43(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,09, 19,61, 20,63, 22,64, 28,84, 29,00, 29,17, 31,76, 32,35, 80,55, 176,01.
    Figure 00230001
    C8H17-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 9: Technische Information
  • Herstellung von 1-Brom-2-tridecin
  • Das 1-Brom-2-tridecin (farbloses Öl) wird aus 2-Tridecin-1-ol unter Verwendung des Gemisches CBr4/Triphenylphosphin in Dichlormethan zur Durchführung der Halogenierung hergestellt. Auf diese Weise bildet sich das 1-Brom-2-tridecin (farbloses Öl) mit einer Ausbeute von 91 %.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,84(t, 3H), 1,15–1,57(m, 16H), 2,20(t,t, 2H), 3,89(t, 2H). C10H21-C≡C-CH2Br
  • Beispiel 10:
  • Herstellung der 3-Thia-5-hexadecinsäure
  • Zu einer Lösung von 422 μl Dithioglykolsäure in 5 ml Methanol werden unter inerter Atmosphäre tropfenweise 2,20 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter inerter Atmosphäre zu einer Lösung von 1,5 g 1-Brom-2-tridecin in 10 ml Methanol gegeben wird. Man rührt 15 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum am Rotationsverdampfer konzentriert werden. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Die 3-Thia-5-hexadecinsäure wird in Heptan und anschließend in Diisopropylether umkristallisiert und in Form von weißen Plättchen mit einer Ausbeute von 25 % isoliert.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,87(t, 3H), 1,1–1,65(m, 16H), 2,19(m, 2H), 3,42(t, 2H), 3,46(s, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,11, 18,78, 20,81, 22,68, 28,72, 28,89, 29,12, 29,31, 29,54, 31,90, 32,31, 74,16, 85,04, 175,44.
    Figure 00240001
    C10H21-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 11: Technische Information
  • Herstellung von Methyl-3,8-thia-5-heptadecinoat
  • Zu einer Lösung von 2 ml Nonanthiol in einem Gemisch von 20 ml Methanol und 5 ml THF werden unter Inertgas 2 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter Inertgas zu einer Lösung von 2 g Methyl-7-chlor-3-thia-5-heptinoat in 20 ml Methanol gegeben wird. Man rührt 15 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum am Rotationsverdampfer konzentriert werden. Das erhaltene Öl wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule (CH2Cl2/Heptan 85/15) gereinigt, wodurch 2,1 g Methyl-3,8-dithia-5-heptadecinoat in Form eines orangefarbenen Öls anfallen (Ausbeute 64 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,83(t, 3H), 1,0–1,65(m, 14H), 2,64(t, 2H), 3,26(t, 2H), 3,39(s, 2H), 3,42(t, 2H), 3,73(s, 3H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,11, 19,64, 20,58, 22,66, 28,85, 29,02, 29,25, 29,48, 31,71, 31,86, 32,46, 52,46, 77,47, 80,02, 170,50. C9H19-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2Me
  • Beispiel 12:
  • Herstellung der 3,8-Dithia-5-heptadecinsäure
  • Die Säure wird durch Verseifung des Methyl-3,8-dithia-5-heptadecinoat hergestellt und durch Umkristallisieren in Diisopropylether gereinigt. Man isoliert auf diese Weise die 3,8-Dithia-5-heptadecinsäure in Form eines weißen Feststoffes mit einer Ausbeute von 44 %.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,84(t, 3H), 1,1–1,45(m, 12H), 1,45–1,7(m, 2H), 2,65(t, 2H), 3,27(t, 2H), 3,44(s, 2H), 3,46(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 14,10, 19,60, 20,62, 22,65, 28,83, 28,99, 29,22, 29,46, 31,74, 31,90, 32,35, 80,41, 176,10.
    Figure 00260001
    C9H19-S-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 13: Technische Information
  • Herstellung von 1-Chlor-2,5-tetradecadiin
  • Zu einer Lösung von 5 g 1-Decin in 15 ml wasserfreiem THF werden unter Inertgas tropfenweise bei Raumtemperatur 38 ml einer Lösung 1M von Ethylmagnesiumbromid in THF gegeben. Nach beendigter Zugabe wird weitere 30 min bei Raumtemperatur gerührt, worauf 1,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt dann 286 mg Kupferchlorid zu und erwärmt nochmals 1 h auf Rückflusstemperatur. Dann kühlt man auf eine Temperatur von 40 bis 50 °C ab und gibt 12,5 g einer Lösung von 1,4-Dichlor-2-butin in 25 ml wasserfreiem THF zu. Man erwärmt 1 h auf Rückflusstemperatur und rührt 15 h bei Umgebungstemperatur, bevor nochmals 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird dann auf 4 °C abgekühlt und mit einer gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung vorsichtig hydrolysiert. Das Medium wird anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert; die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Der ölige Rückstand, der das überschüssige 1,4-Dichlor-2-butin enthält, wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wodurch das 1-Chlor-2,5-tetradecadiin (Teb = 111–114°C, 0,36 mbar) in Form eines orangen Öls (Ausbeute 52,4 %) anfällt.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,87(t, 3H), 1,1–1,5(m, 12H), 2,13(t,t, 2H), 3,19(m, 2H), 4,11(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,92, 14,05, 18,62, 22,62, 28,62, 28,84, 29,06, 19,14, 30,68, 31,79, 72,68, 74,87, 81,39, 81,71. C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl
  • Beispiel 14:
  • Herstellung der 3-Thia-5,8-heptadecadiinsäure
  • Zu einer Lösung von 372 μl Thioglykolsäure in 5 ml Methanol werden unter Inertgas tropfenweise 2,02 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf eine Lösung von 1,2 g 1-Chlor-2,5-tetradecadiin in 6 ml Methanol unter Inertgas zugefügt werden. Man rührt 20 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Vakuum am Rotationsverdampfer konzentriert werden. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Die 3-Thia-5,8-heptadecadiinsäure wird in Heptan, dann Hexan und anschließend in Diisopropylether umkristallisiert. Auf diese Weise erhält man die Säure in Form von beigen Kristallen mit einer Ausbeute von 49,4 %.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,84(t, 3H), 1,05–1,50(m, 12H), 2,13(m, 2H), 3,17(m, 2H), 3,42(t, 2H), 3,45(t, 2H), 9,75(s breit, 1H)
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,88, 14,08, 18,66, 20,53, 22,64, 28,68, 28,88, 29,09, 29,17, 31,82, 32,36, 73,32, 74,62, 79,13, 81,17, 176,21.
    Figure 00280001
    C8H17C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2CO2H
  • Beispiel 15: Technische Information
  • Herstellung von 3-Thia-5,8-heptadecadiin-1-ol
  • Zu einer Lösung von 374 μl 2-Mercaptoethanol in 5 ml wasserfreiem Methanol werden bei Umgebungstemperatur und Inertgas tropfenweise 1,06 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter Inertgas zu einer Lösung von 1,2 g 1-Chlor-2,5-tetradecadiin in 6 ml Methanol gegeben wird. Man rührt 15 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Das erhaltene Öl kristallisiert beim Abkühlen. Der Niederschlag wird durch Umkristallisieren in einem Gemisch von Heptan und Pentan und anschließend in einem Gemisch von Heptan, Pentan und Diisopropylether gereinigt. Man erhält auf diese Weise das 3-Thia-5,8-heptadecadiin-1-ol in Form von hellgelben Plättchen mit einer Ausbeute von 61 %.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,86(t, 3H), 1,1–1,6(m, 12H), 2,12(m, 2H), 2,89(t, 2H), 3,15(m, 2H), 3,26(t, 2H), 3,78(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,84, 14,06, 18,63, 19,39, 22,61, 28,65, 28,85, 29,06, 29,14, 31,79, 34,84, 60,24, 73,36, 75,86, 78,24, 81,10. C8H17-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH-CH2-OH
  • Beispiel 16: Technische Information
  • Herstellung von 1-Chlor-2,5-pentadecadiin
  • Zu einer Lösung von 5 g 1-Undecin in 15 ml wasserfreiem THF werden tropfenweise unter Inertgas bei Raumtemperatur 34, 5 ml einer Lösung 1 M von Ethylmagnesiumbromid in THF gegeben. Nach beendigter Zugabe wird 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf 1,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab und arbeitet dann 260 mg Kupferchlorid ein und erwärmt nochmals 1 h auf Rückflusstemperatur. Dann wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und es werden schnell 1,3 g 1,4-Dichlor-2-butin zugegeben. Man erwärmt 1,5 h auf Rückflusstemperatur und rührt 15 h bei Umgebungstemperatur, bevor nochmals 3 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird dann auf 4 °C abgekühlt und vorsichtig mit einer gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung hydrolysiert. Das Medium wird anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Der ölige Rückstand, der das überschüssige 1,4-Dichlor-2-butin enthält, wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wodurch das 1-Chlor-2,5-pentadecadiin als farbloses Öl mit einer Ausbeute von 37,8 % anfällt.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,87(t, 3H), 1,1–1,55(m, 14H), 2,14(m, 2H), 3,19(m, 2H), 4,13(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,96, 14,10, 18,66, 22,66, 28,64, 28,86, 29,13, 29,27, 29,47, 30,73, 31,86, 72,67, 74,91, 80,86, 81,76. C9H19-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl
  • Beispiel 17:
  • Herstellung von 3-Thia-5,8-octadecadiinsäure
  • Zu einer Lösung von 611 μl Thioglykolsäure in 7 ml Methanol werden unter Inertgas tropfenweise 3,2 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter Inertgas zu einer Lösung von 2 g 1-Chlor-2,5-pentadecadiin in 20 ml Methanol gegeben wird. Man rührt 20 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert beim Abkühlen. Die 3-Thia-5,8-octadecadiinsäure wird in Diisopropylether umkristallisiert und in Form eines weißen Feststoffs mit einer Ausbeute von 26 % abgetrennt.
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,87 (t, 3H), 1,1–1,6 (m, 14H), 2,13 (t,t, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,45 (s, 2H), 10,78 (s breit, 1H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,87, 14,10, 18,65, 20,52, 22,66, 28,67, 29,13, 29,26, 29,46, 31,85, 32,35, 73,30, 74,62, 79,11, 81,16, 176,25.
    Figure 00300001
    C9H19-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 18: Technische Information
  • Herstellung von 1-Chlor-2,5-dodecadiin
  • Zu einer Lösung von 4 g 1-Octin in 15 ml wasserfreiem THF werden unter Inertgas bei Umgebungstemperatur tropfenweise 38,1 ml einer Lösung 1M von Ethylmagnesiumbromid in THF gegeben. Nach beendigtem Zusatz wird weitere 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf 1,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab und arbeitet 287 mg Kupferchlorid ein, worauf nochmals 1 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Dann wird auf Umgebungstemperatur abgekühlt und es werden schnell tropfenweise 9,95 ml 1,4-Dichlor-2-butin in 20 ml wasserfreiem THF zugegeben. Man rührt 30 min bei Umgebungstemperatur, erwärmt 2 h auf Rückflusstemperatur und rührt dann 15 h bei Umgebungstemperatur, bevor nochmals 2 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird dann auf 4 °C abgekühlt und vorsichtig mit einer gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung hydrolysiert. Das Medium wird anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Der ölige Rückstand, der das überschüssige 1,4-Dichlor-2-butin enthält, wird durch Destillation unter vermindertem Druck gereinigt, wodurch das 1-Chlor-2,5-dodecadiin als hellgelbes Öl erhalten wird (Ausbeute 36 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,88(t, 3H), 1,1–1,5(m, 8H), 2,14(t,t, 2H), 3,20(m, 2H), 4,13(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,97, 14,04, 18,66, 22,53, 28,53, 28,60, 30,74, 31,31, 72,71, 74,89, 81,46, 81,76. C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2Cl
  • Beispiel 19:
  • Herstellung von 3-Thia-5,8-pentadecadiinsäure
  • Zu einer Lösung von 742 μl Thioglykolsäure in 8 ml Methanol werden unter Inertgas tropfenweise 3,85 ml einer 30%igen Natriummethylatlösung in Methanol gegeben. Das Gemisch wird 30 min gerührt, worauf es unter Inertgas zu einer Lösung von 2 g 1-Chlor-2,5-dodecadiin in 20 ml Methanol gegeben wird. Man rührt 15 h bei Umgebungstemperatur und gießt das Reaktionsmedium dann in 100 ml wässrige Säurelösung (98 ml Wasser + 2 ml H2SO4 konzentriert), worauf dreimal mit Ethylether extrahiert wird. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie getrocknet (Na2SO4), filtriert und am Rotationsverdampfer unter Vakuum konzentriert werden. Der erhaltene ölige Rückstand kristallisiert in der Kälte. Die 3-Thia-5,8-pentadecadiinsäure wird in Diisopropylether umkristallisiert. C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 20: Technische Information
  • Herstellung von 1-Chlor-2,5-undecadiin
  • Zu einer Lösung von 5 g 1-Heptin in 15 ml wasserfreiem THF werden unter Inertgas tropfenweise bei Umgebungstemperatur 54,6 ml einer Lösung 1 M von Ethylmagnesiumbromid in THF gegeben. Nach beendigtem Zusatz wird weitere 30 min bei Umgebungstemperatur gerührt, worauf 1,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab und gibt dann 412 mg Kupferchlorid zu und erwärmt nochmals 1 h auf Rückflusstemperatur. Man kühlt auf Umgebungstemperatur ab und gibt schnell 14,2 ml 1,4-Dichlor-2-butin zu. Man erwärmt 1,5 h auf Rückflusstemperatur und rührt 15 h bei Umgebungstemperatur, bevor nochmals 2,5 h auf Rückflusstemperatur erwärmt wird. Das Reaktionsmedium wird dann auf 4°C abgekühlt und vorsichtig mit einer gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung hydrolysiert. Das Medium wird anschließend dreimal mit Diethylether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit Wasser und anschließend mit einer gesättigten wässrigen NaCl-Lösung gewaschen, bevor sie über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum am Rotationsverdampfer konzentriert werden. Der ölige Rückstand, der das überschüssige 1,4-Dichlor-2-butin enthält, wird unter vermindertem Druck durch Destillation gereinigt, wodurch 6,55 g 1-Chlor-2,5-undecadiin in Form eines hellgelben Öls anfallen (Ausbeute 69 %).
    1H-NMR 200 MHz CDCl3: 0,88(t, 3H), 1,1–1,5(m, 6H), 2,13(t,t, 2H), 3,19(m, 2H), 4,13(t, 2H).
    13C-NMR 50 MHz CDCl3: 9,92, 13,94, 18,58, 22,17, 28,32, 30,71, 31,02, 72,68, 74,86, 81,38, 81,72. C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-Cl
  • Beispiel 21:
  • Herstellung von 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure
  • Die Synthese ist 4-stufig:
    • • Der erste Schritt besteht darin, aus dem im Handel erhältlichen Heptin durch Kondensation des 1,4-Dichlorbutin das 1-Chlor-2,5-undecadiin herzustellen (siehe Beispiel 20);
    • • im zweiten Schritt wird das 2,5,8-Tetradecatriinol erhalten, indem das Dianion von Propargylalkohol mit 1-Chlor-2,5-undecadiin umgesetzt wird;
    • • im dritten Schritt wird das 2,5,8-Tetradecatriinol durch Einwirkung von Phorphortribromid in das entsprechende Bromid umgewandelt; und
    • • schließlich wird das Bromid im vierten Schritt mit dem Dianion von Thioglykolsäure umgesetzt.
  • a) Herstellung von 2,5,8-Tetradecatriinol
  • Technische Information
  • Das Dianion von Propargylalkohol wird durch Ersatz der sauren Protonen (Alkohol und Acetylen) mit Propylmagnesiumchlorid hergestellt. Eine verdünnte Lösung von 4,8 cm3 Propargylalkohol (0,082 mol) verdünnt mit 10 cm3 wasserfreiem THF wird tropfenweise zu einer Suspension mit 2,1 Äquivalenten Propylmagnesiumchlorid in 100 cm3 THF gegeben, die bei 0°C unter Inertgas gerührt wird. Die Magnesium-organische Verbindung (0,17 mol) wird hergestellt, indem 14 cm3 Chlorpropan mit 4,2 g Magnesium in THF umgesetzt werden.
  • Nach Nachlassen der Propanentwicklung wird sich die Temperatur auf 20°C erhöhen gelassen, worauf das Gemisch 1,5 h auf die Temperatur des Siedepunktes des Lösungsmittels erwärmt wird. Dann gibt man 0,7 g Kupfercyanid zu, das sich allmählich in dem Medium löst. Man erhält eine klare Lösung und gibt dann bei einer Temperatur von 50°C 15 g 1-Chlor-2,5-undecadiin (0,082 mol) verdünnt in 10 cm3 THF zu dem Dianion und erwärmt das Gemisch dann 3 h unter Rühren auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels und belässt es über Nacht bei Umgebungstemperatur.
  • Dann wird das Reaktionsgemisch langsam in 200 cm3 einer wässrigen Schwefelsäurelösung 1 N gegossen und dreimal mit 100 cm3 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, mit einer Ammoniumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsul fat getrocknet, worauf das Ethylacetat entfernt wird. Das rohe 2,5,8-Tetradecatriin wird in 150 cm3 siedendem Heptan gelöst.
  • Die Lösung wird dann filtriert und auf –20°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden schnell abgenutscht und getrocknet. Man erhält auf diese Weise 7 g 2,5,8-Tetradecatriinol in Form von beigen Kristallen. C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2OH
  • b) Herstellung des 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin
  • Technische Information
  • Der zuvor erhaltene Alkohol wird direkt in das entsprechende Bromid umgewandelt, indem 2 cm3 Phosphortribromid (0,0216 mol) zu dem in 50 cm3 Ethylether verdünnten Alkohol gegeben werden. Das Gemisch, das unter Inertgas und Lichtausschluss gerührt wird, wird 2 h auf die Siedetemperatur des Lösungsmittels erwärmt und anschließend bei Umgebungstemperatur mit einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung gewaschen.
  • Die organische Phase wird dekantiert und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Drei Stunden später wird das Magnesiumsulfat durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat, das das 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin enthält, wird direkt im folgenden Schritt eingesetzt. C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2Br
  • c) Herstellung der 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure
  • Zu dem auf diese Weise erhaltenen Filtrat wird unter Rühren und Inertgas eine Lösung mit 0,0346 mol des Dianions von Thioglykolsäure gegeben. Das Dianion wird vorab hergestellt, indem 2,4 cm3 Thio glykolsäure (0,0346 mol) in 50 cm3 Methanol unter Inertgas bei Umgebungstemperatur mit 4,2 g Natriummethanolat (0,076 mol) umgesetzt werden.
  • Eine Stunde nach der Zugabe des Dianions zu der Lösung, die das 1-Brom-2,5,8-tetradecatriin enthält, ist dieses vollständig umgewandelt.
  • Das Reaktionsgemisch wird in eine gekühlte Lösung von 350 cm3 Schwefelsäure 1N gegossen. Das Gemisch wird dreimal mit Ethylether extrahiert. Die Etherphasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Die erhaltene rohe 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure, die in Form einer viskosen Flüssigkeit vorliegt, wird in 100 cm3 Isopropylether gelöst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man Tierkohle und man rührt das Gemisch 1/4 h bei Umgebungstemperatur, worauf filtriert wird. Das Filtrat wird auf etwa 40 cm3 konzentriert und man gibt bis zum Auftreten einer Trübung Heptan zu. Dann wird das Gemisch auf –5°C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden schnell filtriert, getrocknet und bei 0°C aufbewahrt. Man erhält 3 g 3-Thia-2,5,8-heptadecatriinsäure von beiger Farbe.
  • Die 1H- und 13C-NMR-Spektren stimmen mit der Struktur überein.
    1H-NMR 80 MHz CDCl3: 0,80(t, 3H), 1,1–1,65(m, 6H), 2,15(t,t, 2H), 3,16(s, 4), 3,44(s, 4H), 10,0–11,0(ma, H).
    13C-NMR 100 MHz CDCl3: 9,76, 9,95, 14,00, 18,67, 20,52, 22,22, 28,42, 31,08, 32,48, 73,55, 73,75, 75,09, 75,21, 78,33, 81,06, 176,47. C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
  • Beispiel 22:
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben. A – ORALE VERABREICHUNG (a) Tablette von 0,2 g
    - Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
    - Stärke 0,114 g
    - Dicalciumphosphat 0,020 g
    - Kieselsäure 0,020 g
    - Lactose 0,030 g
    - Talk 0,010 g
    - Magnesiumstearat 0,005 g
    (b) Trinksuspension in 5-ml-Ampullen
    - Verbindung des Beispiels 3 0,001 g
    - Glycerin 0,500 g
    - Sorbit von 70 % 0,500 g
    - Natriumsaccharinat 0,010 g
    - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    - Aromastoff qs
    - gereinigtes Wasser ad. 5 ml
    (c) Tablette von 0,8 g
    - Verbindung des Beispiels 5 0,500 g
    - verkleisterte Stärke 0,100 g
    - mikrokristalline Cellulose 0,115 g
    - Lactose 0,075 g
    - Magnesiumstearat 0,010 g
    (d) Trinksuspension in 10-ml-Ampullen
    - Verbindung des Beispiels 15 0,05 g
    - Glycerin 1,000 g
    - Sorbit von 70 % 1,000 g
    - Natriumsaccharinat 0,010 g
    - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
    - Aromastoff qs
    - gereinigtes Wasser ad. 10 ml
    B TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
    - Verbindung des Beispiels 10 0,020 g
    - Isopropylmyristat 81,700 g
    - fluides Vaselineöl 9,100 g
    - Kieselsäure ("Aerosil 200" von DEGUSSA) 9,180 g
    (b) Salbe
    - Verbindung des Beispiels 8 0,300 g
    - weiße Vaseline, Arzneibuchqualität 100 g
    (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
    - Verbindung des Beispiels 7 0,100 g
    - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von BDF) 39,900 g
    - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    - steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100 g
    (d) Lotion
    - Verbindung des Beispiels 4 0,100 g
    - Polyethylenglykol (PEG 400) 69,900 g
    - Ethanol von 95 % 30,000 g
    (e) hydrophobe Salbe
    - Verbindung des Beispiels 14 0,300 g
    - Isopropylmyristat 36,400 g
    - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von RHONE-POULENC) 36,400 g
    - Bienenwachs 13,600 g
    - Siliconöl ("Abil 300.000 Cst" von GOLDSCHMIDT) 100 g
    (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
    - Verbindung des Beispiels 4 0,500 g
    - Cetylalkohol 4,000 g
    - Glycerylmonostearat 2,500 g
    - PEG-50-Stearat 2,500 g
    - Sheabutter 9,200 g
    - Propylenglykol 2,000 g
    - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
    - steriles entmineralisiertes Wasser 100 g
  • Beispiel 23:
  • In diesem Beispiel werden mehrere Ergebnisse von biologischen Tests mit den erfindungsgemäßen Verbindungen sowie Vergleichsbeispiele erläutert.
  • Die durchgeführten biologischen Tests entsprechen den in der Anmeldung beschriebenen Tests. Die zur Bestimmung der AC50-Werte verwendete Methode wurde von Kliewer et al. Nature 358, 771–774, 1992 beschrieben. Das Aktivierungsvermögen via PPAR-α, PPAR-γ oder PPAR-δ der Moleküle kann nach einem Transaktivierungstest ermittelt werden, in dem HeLa-Zellen mit einem Expressionsvektor, der für diese Rezeptoren codiert, und einem Reporterplasmid cotransfiziert werden, das ein stromaufwärts eines Teils eines Promotors des Virus SV40 und des Luciferasegens kloniertes Response Element PPRE enthält. Die cotransfizierten Zellen werden 24 h mit den zu testenden Molekülen behandelt und die Luciferaseaktivität wird durch Lumineszenz ermittelt.
  • Die Referenz 1, das Referenzmolekül der PPAR-α ist die [4-Chlor-6-(2, 3-dimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylsulfanyl]essigsäure;
    die Referenz 2, das Referenzmolekül der PPAR-δ und PPAR-γ ist das 5-{4[2-(Methyl-pyridin-2-yl-amino)-ethoxy]-benzyl}-thiazolidin-2,4-dion;
    die Vergleichsbeispiele 1 und 2 sind ungesättigte Fettsäuren vom Thiaeicosa(poly)in-Typ, die aus der europäischen Patentanmeldung EP 342 115 entnommen sind;
    das Vergleichsbeispiel 1 ist die 3-Thia-5,8,11,14-eicosatriinsäure;
    das Vergleichsbeispiel 2 ist die 3-Thia-5,8,11-eicosatriinsäure.
  • Die in den Tests zur Transaktivierung der Rezeptoren vom Typ PPAR erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
    Figure 00400001
  • Die Ergebnisse zeigen die selektive Aktivierung der erfindungsgemäßen Verbindungen bei den Rezeptoren vom Typ PPAR-α.
  • Aus den Ergebnissen geht auch hervor, dass die ungesättigten Fettsäuren vom Thiaeicosa(poly)in-Typ, die aus der europäischen Patentanmeldung EP 342 115 entnommen sind, nicht diese selektive Aktivierungseigenschaft für die Rezeptoren vom Typ PPAR-α aufweisen.

Claims (19)

  1. (Poly)thiaalkinverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel (I) entsprechen: R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2 (I),worin bedeuten: – Y bedeutet: (a) eine Gruppe -S(O)t, wobei t eine ganze Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, (b) die Gruppe -CH2-, (c) die Gruppe -C≡C-, (d) die Gruppe C=C-, – die Gruppe R1 bedeutet eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, oder eine geradkettige oder verzweigte Alkinylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei die Gruppe ferner ein oder mehrere Sauerstoffatome und/oder Stickstoffatome und/oder Schwefelatome enthalten kann, mit der Maßgabe dass: – in R1 die Anzahl der Atome im Bereich von 1 bis 12 liegt, wenn Y (b) bedeutet, – in R1 die Anzahl der Atome im Bereich von 1 bis 10 liegt, wenn Y (c) bedeutet, – sich die ungesättigte Bindung und/oder das Heteroatom in R1 nicht in α-Stellung zur Gruppe Y befindet, wenn Y von (b) verschieden ist und R1 eine ungesättigte Gruppe oder ein Heteroatom enthält, – R2 eine Gruppe -CO-R4, – R4 eine Gruppe -OR5, – R5 Wasserstoff, und die optischen und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) sowie deren Salze.
  2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass – die Anzahl der Atome von R1 im Bereich von 4 bis 12 liegt, wenn Y (b) bedeutet, – in R1 die Anzahl der Atome im Bereich von 4 bis 10 liegt, wenn Y (c) bedeutet.
  3. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass – in R1 die Zahl der Atome im Bereich von 6 bis 12 liegt, wenn Y (b) bedeutet, – in R1 die Anzahl der Atome im Bereich von 6 bis 10 liegt, wenn Y (c) bedeutet.
  4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form der Salze mit einem Alkalimetall oder Erdalkalimetall, in Form der Zinksalze, in Form der Salze mit einem organischen Amin oder in Form der Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure vorliegen.
  5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiert sind, unter Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Dodecyl, Dodecanyl, Tetrade canyl oder 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-Tridecafluoroctyl ausgewählt sind.
  6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geradkettigen oder verzweigten Alkenylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen unter Allyl, Butenyl, Hexenyl, Octenyl, Decenyl, Dodecenyl oder Tetradecenyl ausgewählt sind.
  7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die geradkettigen oder verzweigten Alkinylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen unter Propinyl, 2-Butinyl, 2-Pentinyl, 2-Hexinyl, 2-Octinyl, 2-Decinyl oder 2-Dodecinyl ausgewählt sind.
  8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie unter den folgenden Verbindungen oder deren Gemischen ausgewählt sind: – 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-Tridecafluor-3,8-dithia-5-hexadecinsäure, – 3,8-Dithia-5-docosinsäure, – 3,8-Dithia-5-hexadecinsäure, – 3-Thia-5-hexadecinsäure, – 3,8-Dithia-5-heptadecinsäure, – 3-Thia-5,8-heptadecadiinsäure, – 3-Thia-5,8-octadecadiinsäure, – 3-Thia-5,8-pentadecadiinsäure, – 3-Thia-5,8,11-octadecatriinsäure, – 3-Thia-5-octadecainsäure, – 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure, – 3-Thia-5-heptadecainsäure, – 3-Thia-5,8,11-hexadecatriinsäure, – 3-Thia-5,8-hexadecadiinsäure, – 3-Thia-5,8,11-pentadecatriinsäure, – 3-Thia-5-pentadecainsäure, – 3-Thia-5-tetradecainsäure, und – 3-Thia-5,8,11-heptadecatriinsäure.
  9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie die folgenden Eigenschaften aufweisen: – R2 ist eine Gruppe -CO-R4, – R4 ist eine Hydroxygruppe, – Y ist ausgewählt unter: – der Gruppe (c) und R1 bedeutet eine Alkylgruppe mit 4 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder der Gruppe (a), worin t 0 bedeutet, und R1 ist eine Alkylgruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder der Gruppe (b) und R1 ist eine fluorierte Gruppe mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen.
  10. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
  11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindungen) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Bereich von 0,0001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
  12. Nichttherapeutische Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 oder 11 zur Körperpflege oder Haarpflege.
  13. Nichttherapeutische Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 10 oder 11 zur Verbes serung der Barrierefunktion der Haut oder zur Förderung der Differenzierung und Inhibierung der Proliferation der Epidermis.
  14. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 als Arzneimittel.
  15. Verbindungen nach Anspruch 14 als Arzneimittel, die zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer anomalen Differenzierung der Epidermiszellen verbunden sind, und entzündlichen Erkrankungen, die keine Keratisierungsstörung zeigen; und zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen vorgesehen sind.
  16. Verbindungen nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass die dermatologischen Erkrankungen, die mit einer anomalen Differenzierung der Epidermiszellen verbunden sind, unter Psoriasis, Ekzemen, Lichen planus, Schädigungen der Haut, die mit Lupus einhergehen, Dermatitis, Keratosen, Acne vulgaris, Keloiden, Nevi, Warzen, Ichtyosen und Hautkarzinomen, entzündlichen Erkrankungen, die keine Keratinisierungsstörung zeigen; hinsichtlich der Behandlung von entzündlichen Erkrankungen unter Arthritis ausgewählt sind.
  17. Verbindungen nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Hautentzündungen unter Neurodermitis, Dermatitis seborrhoica oder Sonnendermatitis und die Keratosen unter Keratosis seborrhoica, Keratosis senilis, Strahlenkeratose, lichtinduzierter Keratose oder Keratosis follicularis ausgewählt sind.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthält.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der Verbindungen) nach einem der Ansprüche 1 bis 9 im Bereich von 0,001 bis 10 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
DE60013947T 1999-04-15 2000-04-11 (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung Expired - Fee Related DE60013947T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9904745 1999-04-15
FR9904745A FR2792312B1 (fr) 1999-04-15 1999-04-15 Composes (poly)thia-alcynoiques et leurs derives, compositions les comprenant et leur utilisation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60013947D1 DE60013947D1 (de) 2004-10-28
DE60013947T2 true DE60013947T2 (de) 2005-10-06

Family

ID=9544453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60013947T Expired - Fee Related DE60013947T2 (de) 1999-04-15 2000-04-11 (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6511670B1 (de)
EP (1) EP1044966B1 (de)
JP (1) JP3830723B2 (de)
KR (1) KR100349043B1 (de)
CN (1) CN1273239A (de)
AR (1) AR020563A1 (de)
AT (1) ATE277006T1 (de)
AU (1) AU745699B2 (de)
BR (1) BR0001201A (de)
CA (1) CA2305933C (de)
DE (1) DE60013947T2 (de)
ES (1) ES2231133T3 (de)
FR (1) FR2792312B1 (de)
NO (1) NO20001905L (de)
NZ (1) NZ503514A (de)
SG (1) SG84577A1 (de)
ZA (1) ZA200001490B (de)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO328803B1 (no) * 2000-03-03 2010-05-18 Thia Medica Nye fettsyreanaloger
NO20004844L (no) * 2000-09-27 2002-05-10 Thia Medica As Fettsyre analoger for behandling av proliferative hudsykdommer
CN100351259C (zh) 2002-06-20 2007-11-28 Icvec有限公司 含硫的磷脂衍生物
FR2850969B1 (fr) * 2003-02-12 2005-03-25 Genfit S A Aminopropanediols acyles et analogues et leurs utilisations therapeutiques
JP2006527725A (ja) * 2003-06-17 2006-12-07 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． フィタン酸またはその誘導体を含む局所用薬剤
CA2554735A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
ES2733353T3 (es) * 2007-11-09 2019-11-28 Basf As Compuestos lípidos para uso en productos cosméticos, como suplemento alimenticio o como un medicamento
WO2009149496A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
EP2147910A1 (de) * 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Neue Lipid-Verbindungen
CA2760877C (en) 2009-05-08 2020-09-08 Pronova Biopharma Norge As Polyunsaturated fatty acids for the treatment of diseases related to cardiovascular, metabolic and inflammatory disease areas
ES2618604T3 (es) 2010-11-05 2017-06-21 Pronova Biopharma Norge As Métodos de tratamiento usando compuestos lipídicos
WO2014132134A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Pronova Biopharma Norge As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
AU2016256552B2 (en) 2015-04-28 2021-04-01 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis
KR20200096791A (ko) 2017-12-06 2020-08-13 바스프 에이에스 비알콜성 지방간염 치료용 지방산 유도체
CN110527084B (zh) * 2019-05-12 2022-01-28 合肥博朗德纳米技术有限公司 一种可生物降解l-结构聚冬氨酸高分子分散剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5531778B2 (de) * 1973-02-15 1980-08-20
US5268494A (en) * 1988-05-10 1993-12-07 Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics
FR2631339B1 (fr) * 1988-05-10 1990-11-16 Cird Nouveaux eicosanoides sulfures et leur application en pharmacie et en cosmetique

Also Published As

Publication number Publication date
AR020563A1 (es) 2002-05-15
KR20010020748A (ko) 2001-03-15
EP1044966A1 (de) 2000-10-18
NZ503514A (en) 2000-08-25
SG84577A1 (en) 2001-11-20
EP1044966B1 (de) 2004-09-22
CA2305933A1 (fr) 2000-10-15
FR2792312B1 (fr) 2001-06-08
DE60013947D1 (de) 2004-10-28
NO20001905L (no) 2000-10-16
FR2792312A1 (fr) 2000-10-20
AU745699B2 (en) 2002-03-28
ATE277006T1 (de) 2004-10-15
NO20001905D0 (no) 2000-04-12
KR100349043B1 (ko) 2002-08-21
ZA200001490B (en) 2000-10-24
CN1273239A (zh) 2000-11-15
JP3830723B2 (ja) 2006-10-11
CA2305933C (fr) 2004-03-30
JP2000344736A (ja) 2000-12-12
BR0001201A (pt) 2001-08-21
AU2245900A (en) 2000-10-19
ES2231133T3 (es) 2005-05-16
US6511670B1 (en) 2003-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE3443230C2 (de) 2,6-disubstituierte Naphthalin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
DE3533308C2 (de) Aromatische, heterocyclische Derivate und ihre Verwendung auf dem pharmazeutischen und kosmetischen Gebiet
DE3321679C2 (de)
DE3690187C2 (de) Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE60013947T2 (de) (Poly)thia-alkin-Verbindungen und ihre Derivate, diese enthaltende Zusammensetzungen und ihre Anwendung
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
JP2683390B2 (ja) 局所適用のための医薬又は化粧品組成物
DE3531722C2 (de) Benzonorbornen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE3707245C2 (de) 2,3,4,4a-Tetrahydro-4a,10,10-trimethyl - 1H-3, 9b - methandibenzofuranderivate, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische und kosmetische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
JP2634394B2 (ja) ５，８，１１−エイコサトリイン酸の製造方法
JP2763916B2 (ja) 新規な硫化エイコサノイドおよびそれを含有する医薬ならびに化粧品
DE3717389B4 (de) Neue naphthylaromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin und in der Kosmetik
DE69919705T2 (de) Diarylselenide und ihre Verwendung in der Humanmedizin, Verterinärmedizin oder Kosmetologie
US5075331A (en) Benzofuran compounds, compositions containing them and processes for using the compositions
DE3313582A1 (de) Zubereitung fuer die topische applikation, die als aktives agens thiamorpholinon oder eines seiner derivate enthaelt
EP0009776B1 (de) N-Monohydroxypropylamide, N-Dihydroxypropylamide und deren Acetonoide der all-E- und 13-Z-Retinsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE3529032C2 (de) In 1-Stellung substituierte 4-Methoxy-2,3,6-trimethylbenzolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
DE3605309C2 (de) Ungesättigte cycloaliphatische Derivate und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen
DE3523231A1 (de) 1,8-diacyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische mittel
DE3600561C2 (de) Naphthalin-Derivate von Benzonorbonen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
WO1994006748A1 (de) Neue in 10-stellung substituierte anthron- und anthracen-derivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische mittel und deren verwendung
JPH02124A (ja) 新規ノルボルネン誘導体、その製造方法、それを含有する化粧用および薬学的組成物
DE3445712A1 (de) Ungesaettigte kampferderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung auf dem gebiet der pharmazie und der kosmetik

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee