JPH02124A - 新規ノルボルネン誘導体、その製造方法、それを含有する化粧用および薬学的組成物 - Google Patents

新規ノルボルネン誘導体、その製造方法、それを含有する化粧用および薬学的組成物

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JPH02124A
JPH02124A JP63257475A JP25747588A JPH02124A JP H02124 A JPH02124 A JP H02124A JP 63257475 A JP63257475 A JP 63257475A JP 25747588 A JP25747588 A JP 25747588A JP H02124 A JPH02124 A JP H02124A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ノルボルネン誘導体、その製造方法および
それを含有する化粧用または人間又は動物用薬学的組成
物に関する。
本発明のノルボルネン誘導体は構造式 （この式で、Ｒは構造式 の何れかで表わされる基である） で表わされる化合物またはその相当する塩である。
構造式（ＩＩ）および（Ｉ［［）で表わされる基におい
て、Ｒ１は、オキサゾリニル基、−（”Ｎ基、−ＣＨ２
−０−Ｒ。
基、−Ｃ−Ｒ３基〔これらの式で、Ｒ４は水素原子、Ｃ
１〜Ｃ６アルキル基、シフΩペンチル基、シクロへΦシ
ル基、テトラヒドロピラニル基、場合によ＃）１つまた
はそれ以上のＣ１〜Ｃ６アルコキシ基で置換されている
Ｃ９〜Ｃ９アラルキル基、構造式一３ｉ−ＰＬ“　（■
）（この式で、ｙとＲ“とＲ″′とは互にＲ″′ 独立して直鎖または分枝鎖のｃｌ〜Ｃ６アル午ル基であ
る）、あるいは場合によりＣ１〜Ｃ４アルキル基で置換
されているアリール基であり、Ｒｓは水員を形成する）
で表わされる基であプ、モしてＲ４は水素原子またはＣ
，〜Ｃ６アルキル基である〕からなる群から選ばれる基
である。
本発明に従５構造式（Ｉ）で表わされる代表的、特に好
ましい化合物は次の構造式で表わされる化合物全包含す
る。
でＲ５とＲ６とは互に独立して水素原子、Ｃ１””６ア
ルキル基または一緒になって０５〜Ｃ８ヘテロ環Ｏ２Ｈ 構造式（１）で表わされる化合物は、置換基Ｒの性質に
従って立体特異的に合成することができる。
構造式（１）で表わされる化合物を得るために、本発明
の方法は、 頓　構造式（Ｖ） で表わさ礼るｄｔ−バチエノールを、溶媒中で活性化Ｍ
ｎＱ２により、構造式（■） して構造式（■〕 で表わされる化合物を得る第２工程、 （Ｃ）　　溶媒中で有機マグネシウム化合物ＨＯＥＣ−
ＭｇＢｒをａｌ製し、それをアセチレン流の中で構造式
（■）で表わされる化合物と反応させ、構造式（’Ｖｆ
）で炎わされるｄｔ−バチエナールに酸化する第１工程
、 （ｂ）　　構造式（Ｖｌｌ）で表わされる化合物を、沃
化メチルマグネシウム溶媒中溶液と反応させ、その反応
終了後、その溶液をＭｎＯ２によりゆつくシと酸化で表
わされる化合物金得る第６工程、 （ｄ）　　溶媒中で臭化エチルマグネシウムと構造式（
ＶＩＡ）で表わされる化合物とを反応させ、そｎからそ
の浴液にそｎぞれ構造式（ＩＸ）または（ＸＭ）、で表
わされる化合物を得るために、Ｒが構造式（ＩＩ）　６
るいは構造式（ＩＩＩ）で表わされる基である構造式（
１）で表わされる化合物がそｎぞれ何れを所望するかに
従って低級アルキルトランスまたはシスホルミル−３−
ブテン−２−オアートを加える第４工程、 （θン　溶媒中でこうして得られた化合物と水素化ジイ
ソブチルアルミニウム（ＤよりＡＬ　）とを反応させ、
それぞれ構造式（Ｘ）または（Ｘ■） で表わされるトリオールを得る第５工程、およびω）　
そのトリオールとノ・ロデン化トリー（アルキルまたは
アリール）シリルとを、イミダゾール４在の下で反応さ
せることにより、得られたトリオールの結合鎖の末端の
ＯＨＧ能基を封鎖し、それぞれ構造式（ＸＩ）または（
ＸＶ［） （この式で、ｙとＲ“とＲ”とは前記の意味を持つ）で
表わさ孔る化合物を侍、この後者の化合物を、溶媒中で
、鉛で不活性化したＰＶｃａＣＯ５触媒存在の下、水素
で還元して構造式（Ｘｌｌ）または（ＸＩＫ）アルミニ
ウムリチウム〕と反応させることにより、前記ジオール
の２つのＯＨ官能基を除去して構造式（ＸＩ［［）また
は（ＸＸ） に （ロ）後者の化合物を変換して、Ｒ１がで表わされるジ
オールを得、そしてそのジオールを、無水溶媒中、混合
物（三塩化チタンと氷菓化（ｉｌｌ）で表わされる基で
める構造式（Ｉ）で表わされる他の化合物金得る、任意
の第７工程 を含んでなる。
本発明の第１の態様においては、Ｒ１がＣＨ，ＯＨ基で
ある構造式（１）で表わされる化合物の夷造で、化合物
ＣＸｍ）または（ＸＸ）の結合鎖の端を溶媒中での、少
くとも１つの弗化物の作用によって封鎖を解除し、それ
ぞれ構造式（ＸＩＶ）または（ＸｘＩ）ＣＨ２０Ｈ で表わされる化合物が得られる。
本発明の第２の態様においては、Ｒ１がＣＨＯ基である
化合物の製造で、前記の如く製造されたＲ１＝　ＣＨ２
０Ｈでめる対応する化合物を初めの反応物として用い、
構造式（ＸＩＶ）または（ＸＸＩ）で表わされるこの化
合物を無水溶媒中ＭｎＯ２の作用により酸化し、構造式
（ＸＶ）または（扉） で表わされる化合物全製造する。
Ｒ１がＣｏ２Ｃ，Ｈ６基でｂる構造式（Ｉ）で表わされ
る化合物を製造したい場合には、前記の如く製造した、
Ｒ１がＣＨＯ基である対応する化合物を最初の反応物と
して用い、この化合物に、エタノール中の溶解状態でシ
アン化アルカリと酸化銀ＡｇＯとの作用を受けさせ、構
造式（飄）または（Ｉｏ）で衣わされる化合物を得る。
Ｒ１がＣ０２Ｈ基である構造式（１）で表わされる化合
物を製造したい場合は、前記の如く製造された、Ｒ１が
Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５基である対応する生成物を最初の反応物
として用い、このエステルを強塩基の水性アルコール溶
液の作用に付し、その後その溶液を酸性−に調節する。
こうして構造式（ＩＢ）または（ＩＤ）で表わされる化
合物が得られる。
これらの化合物は次の場合に有用である。
（１）角化（分化−増殖）異常に関連した皮膚科学的症
状の治療において、および特に尋常座唐、画成、ポリモ
ルフ、旙胞性小結節座唐、二次座唐例えば日射座癒、薬
物性または職業性座艙の治療に；（２）他の型の角化異
常および特に魚鱗鮮と魚鱗解機状態、ダリエー病、手掌
足底角化症、白板症および白板症様状悪ならびに苔癬の
治療において（３）　　炎症および（または）免疫−ア
レルギー症状を伴う角化異常に結合した他の皮膚科学的
異常、特に、皮膚、粘膜または爪であってもよい凡この
乾鮮およびリウマチ様乾鮮または皮膚性アトピー例えば
湿疹、あるいは呼吸性アトピーの治療において （４）良性または悪性であってもよく、ウィルス性であ
ってもよい皮膚または表皮の増殖例えば通常の床、表面
症および増殖が紫外線でもたらされてもよい床贅状表皮
異形成症、特に塩基上皮腫および蜂窩性隷の場合の治療
において （５）他の皮膚科学的異常例えば水痘症と膠原異常の治
療において （６）眼科的分野、特に角膜障害の治療において、およ
び （力　皮膚の老化、特に太陽の影響防止のため。
本発明による化合物はＢｏｎｎｅ等により６工ｎｔａｒ
−ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｓｍ
ｅｔｉｃ　５ｃｉｅｎｃｅ　、　３．２３−２８Ｍ１１
９８１年”の中で記載さｎている試験において、良好な
面成分屏活性を示す。この試験は１９７２年にＶａｎ　
５ｃｏｔｔにより提唱されたように無毛ライツマウスの
皮屑の上で行われた。
本発明はまた主として前記の疾病治療用ｔ、を図し、薬
学的に許容できる担体中に構造式（１）で表わされる化
合物またはその相当する塩を少くとも１つ含むことを特
徴とする、新規の医薬的あるいは薬学的組成物にも関す
る。
これらの組成物用の担体としては、どんな在来の担体も
採用し得る。その担体中では、その活性化合物は溶解状
態または分散状態にある。
これらの組成物の投与は、経腸的、非経腸的、直腸、局
所、眼に行うことが出来る。本発明の化合物は一般的に
は、１日当シ投与量体重像当り約０・０２μｍ１／に９
〜２η／に９で投与される。
経腸的に投与の場合、本発明の組成物を錠剤、カプセル
剤、舐剤、シロップ、分散剤、溶液、粉末、粒子または
乳濁液の形で提供することができる。
非経腸的に投与の場合、本発明の組成物金、層流または
注射のための溶液または懸濁液の形で提供することがで
きる。
局所投与の場合、本発明の組成物は軟膏、チンキ、クリ
ーム、粉末、粘剤、飽和バット、浴衣、乳液、ローショ
ン、グル、スプレーまたは懸濁液の形でさえ提供出来る
。これらの組成物は臨床指示に従って無水の形または水
性の形何れでもめ９得る。これらの組成物の良好な活性
は非常に広範囲の希釈に亘る局所投与によっても観察さ
れた。
それらは王として、活性生成物濃度、組成物の全重量に
対しｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｉ〜５　ｗｔチが採用され侍る。
しかし、特別な治療学的適用のために必要ならば、よシ
高い濃度を採用し得る。しかし、この活性生成物の好ま
しい濃度は、組成物の全重量を基にして０．００１〜ｉ
　ｗｔ％である。
眼に投与の場合、本発明の組成物は好ましくは洗眼液の
形で提供する。
本発明の、構造式（１）で表わされる化合物は化粧品分
野、特に！体衛生および頭髪手入れ組成物および主とし
て、座癒的傾向のある皮膚、頭髪の再生、脱毛防止、皮
膚または＠髪の油しみた外観防止、日光の有害な影響の
防止または処置あるいは乾燥皮屑の生理学的処置に対し
て有用でめることが判った。
本発明はそれ故、化粧品学的に受容し得る担体中、構造
式（１）で表わされる化合物またはそれに対応する塩少
くとも１つからなる化粧用組成物に関する。この化粧用
組成物は生としてローション、グル、石鹸またはシャン
プーの形で提供することができる。
本発明の化粧用組成物中の、構造式（Ｉ）で表わされる
化合物の濃度は組成物の全重量を基にして、ｏ、ｏ　ｏ
　ｏ　ｉ〜２　ｗｔチ、好ましくはｏ、ｏ　ｏ　ｉ〜１
ｗｔチの範囲である。
本発明の医薬および化粧用組成物はまた不活性または薬
理学的あるいは化粧品学的に活性な添加物、主として、
水和剤例えばチアモルホリノンおよびその誘導体または
尿素、抗脂漏剤例えばＳ−カルボキシメチルシスティン
、Ｓ−ペンシルシステアミンおよびその誘導体ならびに
チオキンロン、抗座厘剤例えばベンゾイルパーオキシド
、抗生剤例えばエリスロマイシンおよびそのエステル、
ネオマイシン、テトラサイクリンまたは４，５−ポリメ
チレン−３−インチアゾリノン、頭髪成長改良剤例えば
”　Ｍｉｎｏｘｉｄｉｌ”（２，４−シアミノ−６−ピ
ペリジノ−６−ビリミゾンオキシド）およびその誘導体
、Ｄｉａｚｏｘｉｃｌｅ”（３−クロロメチル−１，２
，４−ベンゾチアゾアジン−１，１−ゾオキシド）およ
び”　Ｐｈｅｎｙｔｏｉｎ　’　（５＊　５−ジフェニ
ル−２，４−イミダシリンジオン）あるいはオキサプロ
パニウムヨーシト、ステロイド系または非ステロイド系
抗炎症剤、カロチノイド、主としてβ−カロチン、抗乾
癬剤例えばアンスラリンおよびその誘導体、５，８，１
１．１４−エイコサテトライン酸、５，８．１１−）リ
イン酸およびそれらのエステルとアミドを含有すること
ができる。
本発明の組成物はまた芳香改良剤、防腐剤、安定化剤、
湿気調節剤、−調節剤、５透圧修正剤、乳化剤、［７Ｖ
−Ａおよび［１ｒＶ−Ｂフィルター、抗酸化剤例えばα
−トコフェノール、ゾテルヒドロキシアニンールまたは
ブチルヒドロキシトルエンを含有することもできる。
構造式（Ｉ）で表わされる活性化合物の製造とそれを含
有する組成物についての純粋に説明的な、制限されない
例を以下に本発明の説明のために掲げる。
実施例１ Ｒが、Ｒ１が−ＣＨ，ＯＲ，基（この式で、Ｒ２はＣＨ
３ＣＨ。
構造式（１Ｎ）で表わされる基の、構造式（Ｉ）で表わ
される化合物である、構造式（Ｘｌｌｌ）　（この式で
、Ｒ’＝Ｒ“＝　ＣＨｓであシ、Ｒ＃′はｔ−グチル基
である）で表わされる化合物の製造 第１工程−構造式（Ｖｌ）で表わされる化合物の製造、
ジクロロメタン１１中のｄｔ−バチエノール５０．９　
（０，３モル〕溶液に、活性化されているＭｎＯ□（Ｊ
、　Ａｔｔｅｎｂｕｒｒｏｗ　、　Ｊ、　Ｃｈｅｍ、　
Ｓｏｃ、　１９５２．１１０４により記載の方法に従い
調製される〕１０当ｊｔｔｉ度に添加する。その混合物
分界囲気温度で１夜かきまわし、濾過する。溶剤を減圧
で蒸発させると、ｄｔ−バチエナール４９ｇを得る。
第２工程−構造式（■）で表わされる化合物の製造、無
水エーテル５０ｃＩｒＬ３中のバチエナール４９（２４
，４ミリモル）溶液に、沃化メチルマグネシウム〔沃化
メチル５．２．９　（３６，６ミリモル）とマグネシウ
ム０．９９とから出発し、エーテル５０工３中で調製し
たもの。１．５当量〕溶液を緩に添加する。その反応混
合物を雰囲気温度で１５分間かきまぜ、塩化アンモニウ
ムの冷飽和溶液中にあける。
その水性相ｔエーテルで３回抽出する。有機相は塩化ナ
トリウム飽和液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する
。そのエーテル溶液はシリカ上で速に濾過し、濾液は直
にＭｎＯ２１０当童で酸化する。
その反応混合物を６日間雰囲気温度でかきまわし、それ
から濾過し、そのａ液を減圧で蒸溜する。期待する生成
物３．７，９（収率８５％〕が得られ、それは精製する
ことなく第３段階に用いる。
第６工程−構造式（■〕で表わされる化合物の製造−４
０℃に冷却した無水テトラヒドロ７ラン４００ｃＩｒＬ
３中にアセチレンの流れを緩に１時間導入する。
冷却浴を取シ去シ、臭化エチルマグネシウム溶液（臭化
エチル０．２モル、２１．８．！９とマグネシウム４．
９９と無水テトラヒト０７ラン１００ｃｍ３とを用いて
出発し、調製したもの）を、前記のアセチレン溶液に、
温度を３５℃以下に維持しながら運に添加する。添加後
その反応混合物ｔ−雰囲気温反で３０分かきマわす。そ
れから、テトラヒト０７ラン１００ｃｍ３中に溶解した
、第２段階で得た化合物２３．２．９　（０，１３モル
〕を緩に添、ｐする。１時間攪拌を続ける。それまで維
持していたアセチレン流をやめ、その反応混合物を飽和
塩化アンモニウム溶液中にあける。水性相をエーテルで
２回抽出する。有機相は塩化ナトリウム飽和液で洗浄し
、鎖酸マグネシウムで乾燥、溶剤は減圧の下で蒸留する
。
得られる生成物は、溶剤としてヘキサンと酢酸エチルと
の９５／５混合物（容量で〕を用い、シリカゲルクロマ
トグラフィーによって精製する。
期待する生成物２３．９　ｇ（収率＝９０％）を得る。
第４工程−構造式（１）０で表わされる化合物の製造第
３工程で得られた化合物（ｉ、３　Ｌ　　６．５６ミリ
モル）全テトラヒドロ７ラン４ｏｄ中の臭化エチルマグ
ネシウム（１３，４ミリモル）溶液に加える。この反応
混合物を１ｑ間かきまぜ、それからｔｒａｎ日−ホルミ
ルー３−ブテン−２ｒＲエチル０．９　、！ｉ’　（６
，３６ミリモル）を加える。１５分後、その混合換金同
量の塩化アンモニウム飽和液中にあける。エーテルで抽
出後、有機相’ｉｍｒＲナトリウムで乾燥し、溶剤を減
圧下で蒸留する。
生成物を、酢酸エチルとへキサンとの６０／７０混合物
（容量）を溶剤として用い、シリカゲル上のクロマトグ
ラフィーで［８する。
期待生成物を収率７５％で得る。
第５工程−構造式（Ｘ）で表わされる化合物の製造第４
工程で得られた化合物１．４１１Ｃ４，３ミリモル）の
無水テトラヒドロフラン１００　ｃｍ”中の溶液を一２
０°Ｃに冷却する。それから水素化ジイングチＡ／　７
　ル＜　ニウム（ｐｘＢＡＬ　）　Ｏ１，５Ｍ溶液１１
．５ｃｔｒ？　（１７，２ミリモル）を速に添加する。
碩加終了後１０分、塩化アンモニウム飽和溶液を添加し
、それから形成した沈澱を溶解するようＨＣｌの２０チ
溶液を加える。相を分離後水性相をエーテルで２回抽出
する。有機相を塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、溶剤を減圧上蒸留する。
期待する生成物を収率９０％で得る。それは構製するこ
となく次の段階に用いる。
第６工程−構造式（至）で表わされる化合物の製造（転
）構造式（Ｘｒ）で表わされる化合物の製造ジメチルホ
ルムアミド１５０　ａｎ５中の、第５工程で得たトリオ
ール３．０２　、！ｉ’に、塩化ｔｅｒｔ−デチルゾメ
チルシリル１当１ｔｃｉ、ｓｇ、＋とイミダゾール２当
量（１，３６，９）とを加える。その溶液を雰囲気温度
で６時間かきまわし、それから水１ｊで希釈する。生成
物をエーテルで抽出する（３回−１２０ｃｍ’）。エー
テル相は塩化７ンモニウム飽和溶液で洗浄する。硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶剤を減圧下で蒸留すると、期待す
る生成物が油状で得られ、それは精製することなく仄の
工程に用いられる。
（ｂ）構造式（Ｘ［Ｉ）で表わされる化合物の製造前工
程で得られた化合物０．４２　、Ｆを無水メタノール２
０ｃｍ３に溶解する。Ｌｉｎｄ］４ｒ触媒（鉛で不活性
化したＰｄ／ＣａＣＯ３）　０．８　、！ｉ’の添加麦
、反応器中に含有する空気を除去し、氷菓で置換する。
その懸濁液を激しく７２時間かきまぜ、次に、溶離剤と
して酢酸エチル／ヘキサン８０／２０混合物（容量）を
用い薄層シリカクロマトグラフィーにかける。
触媒を濾過し、溶剤は蒸発する。こうして得られた生成
物はａ製することなく次の工程で用いられる。
（Ｃ）構造式（ＸＩ［［）で表わされる化合物の装造Ｔ
ｉＣ４ｓ　２当量（１，４３ＩＩ）ｔ−１予め乾燥器で
乾燥した丸底フラスコ中に秤量する。無水テトラヒドロ
フラン３０ｃＩＩＬ３を加え、エーテル（０，１７６Ｉ
）中に溶解したｒａｉＡｔＨ４１当倉をアルジン雰囲気
下で導入する。
そｎからその混合物ｔ−雰囲気温度で１０分間か＠まぜ
、テトラヒト０７ラン２０　ｃｍ３中に溶解した。前工
程で得たジオール０．８当ｊｔ（１，５６，９）を加え
る。オ囲−Ａ温度で１時間佼、その反応混会物金水１０
ｃＩＩＬ’とＱ、ｉ　Ｎ　ＨＣｌ、　６　ＤｃｌＩＬｓ
とで処理する。
相を分離し、水性相はエーテル３０ｃＩｒＩ３を用いて
２回抽出する。有−相は塩化ナトリウムの飽和溶液６０
　（Ｔ’で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶剤
は減圧で蒸留する。構造式ＣＸｍ）で表わされる生成物
１．３０，９’ｔ−得る。
実施例２ Ｒが、Ｒｚ　＝ＣＨｚＯＲｔａ　（この式でＲ２＝Ｈ）
である構造式（ＩＩ）で表わされる基である、構造式（
１）で表わされる化合物を構成する、構造式（ＸＩＶ）
で表わされる化合物の製造 実施例１で得た化合物１９を、テトラヒドロフラン容量
で先を含有する、テトラヒドロ７ランとアセトニトリル
との混合物１５ｃｌＩＬ３に溶解する。
こうして得た溶液を無水弗化ナトリウム５当童と、使用
直前細粒子に粉砕した完全に純粋なビリゾニウムスルオ
リド０．１当量とで処理する。この反応は溶液に４Ｘ分
子篩２Ｉを添加後、アルｔンの下、光を遮断して行う。
雰囲気温度で５時間かきまぜ７＋、後、反応混合物を塩
化アンモニウム飽和溶液１０ｃｌＩＬ３と水１０ｃｍ’
とで処理する。デカンテーション後、水性ａｋエーテル
１０ｃＩＩＩ３で２回抽出する。有機相を１緒にし、塩
化ナトリウム飽和溶液２０ｔＭＬ３で洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を雰囲気＠度、減圧下で
蒸留する。構造式（Ｘｆｆ）で表わされる生成物０．６
０．９を得る。
実施例３ Ｒが、Ｒ１＝　−Ｃ−Ｒ３（この式で、Ｒ３＝Ｈである
）である構造式（Ｉ［）で表わされる基である、構造式
（Ｉ）で表わされる化合物を構成する、構造式（ＸＶ）
で表わされる化合物の製造 実施例２の終夛で得られた化合物（積装せず）１９を光
をＲ断して無水四塩化炭素１５ｃＩＩＩ３に溶解する。
激しくかきまぜながら、新に調製したＭｎＯ２？−５１
（５当ｋ）’ｃｍえる。雰囲気温度で６０分かきまぜた
麦、この懸濁液を速にシリカグル上で濾過し、溶剤は雰
囲気温度、減圧の下で蒸留する。構造式（ＸＶ）で表わ
される生成物０．９０ｇを得る。
実施例４ 構造式（ＩＡ）で表わされる化合物の製造実施例６の終
９で得られた化合物（精製せず）１１をエタノール１５
ｃＩＬ３に溶解する。シアン化ナトリウム５当量（０，
８６，９）とＡｇ０６当量（２，６，９）とをノ買次添
加する。その懸濁液を、光を遮断し、４０℃で１４時間
かきまわす。その反応混合物を濾過し、その溶液をシリ
カグル上のクロマトグラフィー（溶離剤−酢酸エチル５
　ｖｏｔｑ６含有の酢酸エチル／ヘキサン）にかける。
減圧の下で溶剤蒸発すると、期待した生成物が優られ、
次の様なＮＭＲ（核磁気共鳴的性質）を待つ。ＣＤＣｔ
、中溶液でのＮＭＲ”Ｈスペクトル：δ＝１．０５−１
．０６ δ＝　１．２４−１．７４ δ＝　１−２９　ｐｐｍ　（ δ＝　１．９０　ｐｐｍ　（ δ＝　２．０４　ｐｐｍ　（ δ＝　２−３５　ｐｐｍ　（ δ＝　３．３１　　ｐｐｍ　（ δ＝　４．１６　ｐｐｍ　（ １）１）ｍ　（２Ｂ、　６　Ｈ，１位の２　ＣＨｓ）ｐ
ｐｍ　（ｍ　６　Ｈ＋環中のＣＨ，）ｔ、　　３　Ｈ，
Ｊに７　Ｈａ、　エチル基のＣＨ，）ｅ丸ＩＨ，２位の
Ｈ） ８１３　Ｈ＃　８位のＣＨ，） ８、３　Ｈ，１２位のＣＨ３） ８大、５位のｉ　Ｈ，Ｈ） ｑ＋　　２　Ｈａ　　Ｊ　＝７　Ｈｚ、エチル基のＣＨ
２）δ＝　５．６１　ｐｐｍ　（ｅ、　Ｉ　Ｈ，１３位
のＨ〕δ＝　５−７５　ｐｐｍ　（ｅ−Ｉ　Ｈ，７位の
Ｈ〕δ＝６．０８　ｐｐｍ　（ｄａ　Ｉ　Ｈ，Ｊ　”’
　１１　ＨｇＩ２位のＨ〕δ”−６，２１ｐｐｍ　（ｄ
ｏ　Ｉ　Ｈｅ　Ｊ　＝１５　Ｈｚ、１１位のＨ）δ＝６
．９３　ｐｐｍ　（ｄａ、　ｉ　Ｈ，Ｊ　＝　ｉｉ　Ｈ
２および１５　Ｈｚ、　ｉｏ位のＨ） 実施例５ 構造式（ＩＢ）で表わされる化合物の製造実施例４で得
られたエステル０．５９をエタノール２５ｃｍ３とンー
ダの６Ｍ水性溶液２５０３中に懸濁させる。その懸濁液
を、完全に溶解するまで、光を遮断し、５０℃でかきま
ぜる。
それからその反応混会物を水５００ｃｌｌＩ３で布釈し
、減圧の下でエタノールを蒸留する。その水性相を、Ｈ
ＣｔのｌＱｗｔチ水性溶液を添加してｐｉ（３の酸性化
する。それをエーテル５０ｃＩｒＬ３で３回抽出する。
有機相ヲ硫戚ナトリウムで乾燥し、溶剤は減圧の下で蒸
留する３期待する生成物はメタノールで再結晶して得ら
れる。この生成物は次の特徴をもつ。
融点−１７３−１７５℃；　ＣＤＣｔ３中溶液のＮＭＲ
１Ｈスペクトル： δ＝　１１−０５−１−０６ｐｐ　（２δ＝　１．２２
−１−９３　ｐｐｍ　（ｍ２位のＨ） ａ　＝　２．０３　ｐｐｍ　（８，３Ｈ。
δ＝　２・３６　ｐｐｍ　（ｓａ　３　Ｈｅδ＝　３．
３２　ｐｐｍ　（ｅ−大、１δ＝　５．７５１　ｐｐｍ
　（１３，Ｉ　Ｈ。
δ＝　５．７８　ｐｐｍ　（ｓｌＩ　Ｈ。
δ＝　６．１５　ｐｐｍ　（ｄ、　Ｉ　Ｈ。
δ＝　６．２６　ｐｐｍ　（ｄ、　Ｉ　Ｈ。
δ””　６−９８　ｐｐｍ　（ａａ、　ｉ　Ｈａ１６Ｈ
ｚｓｌＯ位のＨ） 実施例６ １６　Ｈｅ　１位の２ＣＨｓ） ７　Ｈ，環のＣＨ２および ８位のＣＨ３） １２位のＣＨ，） Ｈ，５位のＨ） １３位のＨ） ７位のＨｅ Ｊ＝ｉｉＨｚ、９位のＨ） 、ｙ　＝１６　Ｈｚｍ　１１位のＨ） Ｊ＝ｉｉＨｚおよび Ｒが、Ｒ□＝　ＣＨ２−０−Ｒｚ　（この式で、Ｒ２は
Ｃ２Ｈ。
一８ｉ−Ｃ，Ｈ６である〕である構造式（■）で表わさ
Ｃ２Ｈ。
れる基である、構造式（Ｉ）に対応する、Ｒ’＝Ｒ“＝
Ｒ″′＝Ｃ２Ｈ５である構造式ＣＸＸ）で表わされる化
合物の製造 初めの６工程Ｖ′ｉ実施例１と同様に再現させる。
第４工程−構造式（ＸＶＩ）で表わされる化合物の製造
この化介物は、ｔｒａｎ日−ホルミルー６−ブテン−２
ＲＺｆルｆ　ｃｉｓ−ホルミル−３−ブテン−２酸メチ
ルに置き換えて、実施例１の第４段階に記載した操作法
に従って得られる。
期待する生成物は、溶離液として酢酸エチルとヘキサン
との混合物（３０／７０容量）を用いたシリカゲル上で
のクロマトグラフィーの後得られる。
第５工程−構造式（至）で表わされる化介物の製造この
化合物は、先の工程に従って得られた１２−　ｃｉθ異
性体を用い、実施例１の第５工程に記載の操作法に従っ
て得られる。
第６工程−構造式（９）で表わされる化合物の製造←）
　構造式 で表わされる化合物の製造 この化合物は実施例１の第６工程の初めの段階に記載の
操作法に従って得られる。塩化ｔｅｒｔ　−ブチルジメ
チルシリルは塩化トリエチルシリルと、ｉ　２−　ｔｒ
ａｎｓ　）リオールは実施例６のＭ５工程の終シで得ら
れる１　２−　ｃｉｓ　）　リオールと置き換える。
（ｂ）　　構造式（ＸＸ）で表わされる化合物の製造こ
の化合物は実施例１の第６工程の第２、第６工程に記載
した操作法に従って得られる。１２−ｔ　ｒａｎｇ異注
体は各工程において１２−　ｃｉｓ異性体に置き換えら
れる。
実施例７ ＲがＲ１＝　ＣＨ２０Ｒ２（この式でＲ２＝Ｈである）
である構造式（１）で表わされる基である、構造式（ｒ
）で表わされる化合物をＳ成する、：ＰＩＩｔ造式（Ｘ
）＋７）で表わされる化合物の製造 この化合物は実施例１のＨＩ５りで得られる生成物よフ
寧ろ、実施例６中で得られる構造式（ＸＸ）で表わされ
る生成物を用いることにより、実施例２に記載の操作法
に従い得られる。
実施例８ ＲがＲ１＝−Ｃ−Ｒ３（この式で、Ｒ３＝Ｈで６る）で
ある構造式（ｆｌｔ）で表わされる基である、構造式（
１）で表わされる化合物を構成する構造式（Ｘ、ｔ）で
表わされる化合物の製造 この化合物は、１２−ｔｒａｎθ異性体を実施例７の終
シに得られる１２−ｃｉｓＱ性体で置き換えることによ
り、実施例３に記載の操作法に従って得られる。
実施例９ 構造式（ＩＣ）で表わされる化合物の製造この化合物は
、１２−　ｔｒａｎｓ異性体を実施例８で得られるｌ　
２−　ａｇＢ異性体で置き換えることにより実流側４に
記載の操作法に従って得られる。
溶離液として酢酸エチル５チを含有する酢酸エチルとへ
キサンとの混会物を用いるシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィーの後、次のよりな即特徴をもつ期待する生成物
が得られる。
ＣＤＣｔＢ中溶液のＮＭＲ”Ｈスペクトルδ＝　５．６
１　　ｐｐｍ δ＝　６．１８　Ｐｐｍ δ工６．９２　ｐｐｍ １０位のＨ δ＝　７．７２　ｐｐｍ 実施例１０ 構造式（■Ｄ） （Ｓ、２Ｈ，１３位のＨおよび７位（７）Ｈ）（ａ、　
Ｉ　Ｈ，Ｊ＝１１　Ｒ２，９位のＨ）（ｄｄ＃　Ｉ　Ｈ
Ｉ　Ｊ−１１および１５七。
（ｄ＃　Ｉ　ＨＩ　Ｊ＝　１５　Ｈｚ＃　１１位のＨ）
δ＝　１．０５−１．０（Ｓ δ＝　１．２６−１．７６ δ＝　７．２９　ｐｐｍ　　（ δ−＋１−９１　　ｐｐｍ　（ δ　；２，０３　　ｐｐｍ　　（ δ＝　２−０６　ｐｐｍ　（ δ−３，３０ｐｐｍ　（ ６＝４・１７　ｐｐｍ　（ （２Ｂ、　６　Ｈ，７位の２ＣＨ，） （ｍ　６Ｈ，環のＣＨ２） ３　’ｆｌ、　ｘチル基のＣＨＢ　　Ｊ−７Ｈｚ　）大
ｔＩＨ１２位のＨ） ３　Ｈ，８位のＣＨ３） ３Ｈ，＋２位のＣＨ，） 大、　Ｉ　Ｈ，５位のＨ） ２ＨＩＪ＝７Ｈ２ｌ−Ｃチル基のＣＨ２）で表わされる
化合物の製造 この生成物は実施例５に記載の操作法に従って得られる
。ｌ　２−　ｔｒａｎｓ　１４性体は実施例９で優られ
た１２−　ｃｉθ異性体で置き換えられる。エルチル中
、それからメタン、−ル中で再結晶して、期待する生成
物が得られ、それは次の特徴をもつ。
ＣＤＣｔ３中溶液でのＮＭＲＩＨスペクトル：Ｃ０ａＨ δ＝　１．０５−１．０６　ｐｐｍ　（２ａ、　６　Ｈ
，１位Ｏ２０Ｈ３）δ＝　１．１８−１．７６　Ｐｐｍ
　（ｍ　　６　Ｈａ環のＣＨＩＢ）δ＝　１．９１　ｐ
ｐｍ　（ピーク大、　Ｉ　Ｈ，２位のＨ）δ＝　２．０
５　ｐＩ）ｍ　（８＃　３　ＩＬ　８位のＣＨ，）δ＝
　２−０９　ｐｐｍ　（ｅ、　３　Ｈ，１２位のＣＨ３
）δ＝　３．２２　ｐｐｍ　（ピーク大ｙ　Ｉ　Ｈ−５
位のＨ）δ＝　５．６４　ＰＰｍ　（ａ、　２　Ｈｅ　
１５位のＨおよび７位のＨ）δ＝６．２１　　ｐｐｍ　
（ｄ、Ｉ　　Ｈａ　　Ｊ＝　ＩＬ　　５　Ｈｚ＋　　９
位のＨ）δ＝６．９６　ｐｐｍ　（ａａ、　Ｉ　Ｈ，Ｊ
＝　ＩＬ　５＞ヨＣＦ１５　Ｈｚ、　１０位のＨ） δ＝　７．７０　ｐｌｍ　（ｔＬ　Ｉ　Ｈａ　；Ｊ＝　
１５　ｂ＃　３１位のＨ）融点：１８１−１８３℃（分
Ｓ） 実施例１１ グルは次の処方を作ることによ少調製される。
構造式（ＩＢ）で表わされる化合物　　　［１，０５０
，９エリスロマイシンベース　　　　　　　４．０００
ｇｆｆルヒドロキシトルエン　　　　　　０・０５０ｇ
商品名”ＫＩ刀ＣＥＬ　ＨＦ”の下で Ｈｅｒｃｕｌｅθで販売されている ヒドロキシグロビルセルロース　　　２．００Ｑ＆エタ
ノール（９５チ）　　　　　　　　１０［１，０１］０
．Ｆに充分量このグルは皮膚病を示す皮膚るるいは座唐
皮膚に対し日に１〜３回適用する。処置される皮屑ｃｍ
”当り２〜１０ダ／　ｃｍ”の適用割合で６〜１２週間
処置すると、相当な改善が認められる。
実施例１２ カプセルに包装する次の見方を調製する。
構造式（ＩＡ）で表わされる化合物　　　０．０６０９
とうもろこし澱粉　　　　　　　　　　０．０６０，９
ラクトース　　　　　　　　　　　　　０．５００．９
に充分量使用するカプセルはゼラチンと酸化チタンと防
腐剤とで作られている。
乾廊の処置には毎日１〜３カプセルを大人に投与する。
処置対象の体重々当９１日の割合１ｍ２／ゆで３０日処
置すると、相当な改善が認められる。
実施例１３ 抗脂漏ローションは次の組成物を混合して調製される。
構造式（ＩＢ）で表わされる化合物　　　０．０３０ｇ
プロピレングリコール　　　　　　　　　５．０［１０
，９デチルヒドロキシトルエン　　　　　　　ｏ、ｉｏ
ｏ、ｐエタノール　　　　　　　　　　ｉｏｏ、ｏｏｏ
、ｐに充分量このローションを毎日２回脂漏頭皮に適用
する。
処置頭皮ｃＲａＲａ当用適用割合４１ｎ９／ｃＩＩＩＢ
で２〜６週間処置すると、相当な改善が認められる。
実施例１４ 局所適用のためのゲルは次の成分を混合して調製される
。
構造式（ＩＢ）で表わされる化合物　　　０．０５ＩＩ
エタノール　　　　　　　　　４５．０Ｑｌｌα−トコ
フェノール　　　　　　　　　　　０．０５１商品名″
ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４［１”の下にＧｏｏｄｒｉｃｈ
から販売されている 架橋ポリアクリル酸　　　　　　　　　０．５０．９ト
リエタノールアミン（２０チ水性溶液）　　　３．８［
］、ｌｉ’水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
９．３０．９ゾロピレングリコール　　　　　　　１０
０．００，９に充分量このグルは座唐皮膚に毎日２回適
用される。処置される皮膚ｉ当９適用割合２〜１０〜／
ｃｌＩＬｊで６〜１２週間処置すると、相当な改善が認
められる。
実施例１５ 非溶解性錠剤は次の物質を混合して調製される。
構造式（■Ｄ）で表わされる化合物　　　０．０２５＃
ラクトース　　　　　　　　　０．［］８２．９ステア
リン酸　　　　　　　　０．００，１精装滑石　　　　
　　　　　　ＣＪ、Ｃ１５，Ｆ甘味剤　　　　　　　　
　　元号を 着色剤　　　　　　　　　　充分量 米澱粉　　　　　　　　　　　　　　０．５０［７，Ｆ
に充分量乾癖に悩まされている個体に毎日３錠ｔ−独ロ
的に投与する。処置される対象の体重ｊψ当多少１日す
合１ダ／に９で３０日処置すると、相当な改善が認めら
れる。
実施例１６ 溶液は次の処方を作ることによ〕調製される。
構造式（Ｉｃ）で表わされる化合物　　　０．２０＃ホ
リエチレングリコール（分子量〒４００）　　　８０．
００　ｇエタノール（９５°）１００．００，９に尤分
量この溶液を座艙皮膚に毎日３回適用する。処置される
皮膚に適用開会１〜４〜／確２で６〜１２週間処置する
と、相当な改善が見られる。
実施例１７ 脱毛防止と頭髪成長改善とのための毛髪ローションは次
の成分を混合して調製される。
プロピレングリコール　　　　　２０．００　ｇエタノ
ール　　　　　　　　　　　３４．９２．９ポリエチレ
ングリコール（分子量＝４ＱＱ）　　４０．００　、Ｐ
水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４．
００　、！９ブチルヒドロキシアニソール　　　０．０
１．９フチルヒドロキシトルエン　　　　０．０２．９
構造式（ＩＢ）で表わされる化合物　０．０５．９２ｊ
４−シアミノ−６−ピペラジノ−６−ビリミゾンオキシ
ド　　　　　　　　　　１．００１このローションは相
当の脱毛を蒙っている頭皮に毎日２回適用される。適用
当シ１１ＩＬｅの割合で３ケ月処理すると、相当な改善
が見られる。
実施例１８ ２つの部分の抗座唐キットを次の如く調製する。
次の処方ｔもつゲルｔ−調製する。
エチルアルコール　　　　　　　４８．４０　ｇプロピ
レングリコール・　　　　　５［］、０［］　、Ｆ商品
名”　ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０”の下にＧＯＯｄｒｉ
Ｑｈから販売されている 架橋ポリアクリル酸　　　　　　　　　　　ｉ、ｏｏ＆
プチルヒドロキシアニンール　　　０．０５．９ブチル
ヒドロキシトルエン　　　　０．０５．９α−トコフェ
ノール　　　　　　　０．１０１構造式（ＩＢ）で表わ
される化合物　ｏ、ｉｃ＋ｇ（ｂ）　　次の処方金もつ
ゲルを調製する。
エチルアルコール　　　　　　　　５．ｌ］Ｌ］　、９
プロピレングリコール　　　　　　５．００　ＮＥＤ　
ＴＡのシナトリウム塩　　　　　１：１．０５．９（ａ
ン 商品名”ＣＡＲＢＯＰＯＬ　９４０”の下にＧｏｏｄｒ
ｉｃｈから販売されている 架滴ポリアクリル酸　　　　　　　　　　　　　ｉ、ｏ
ｏ、ｐトリエタノールアミン（９９チ）　　　１．００
ｇラウリル伏戚ナトリウム　　　　　０．１［］　ｇ構
製氷　　　　　　　　　　　７５．０５１２５％に水和
した過酸化ベンゾイル　１２．００　ｇこの２つのゲル
の混合物を、使用の時重量対重量でその場で作る。
この混合物を座者皮膚に毎日２回適用する。処置する皮
膚！当り適用割合２〜１０グ／　ａｎ”で４〜６週間処
置すると、相当な改善が見られる。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）次の構造式（ I ）で表わされる化合物またはそ
    の相当する塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 上式（ I ）においてＲは構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または ▲数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる基であつて、これらの式（II）〜（III）
    において、Ｒ＿１はオキサゾリニル基、−Ｃ≡Ｎ基、−
    ＣＨ＿２−Ｏ−Ｒ＿２基および▲数式、化学式、表等が
    あります▼基から成る群から選んだ基であり、そしてこ
    れらの基においてＲ＿２は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿６ア
    ルキル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、テト
    ラヒドロピラニル基、置換されていないかまたはＣ＿１
    〜Ｃ＿６アルコキシ基１つまたはそれ以上で置換されて
    いるＣ＿７〜Ｃ＿９アラルキル基、構造式▲数式、化学
    式、表等があります▼（この式でＲ′とＲ″とＲ′″と
    は互に独立して直鎖または分枝鎖のＣ＿１〜Ｃ＿６アル
    キル基である）で表わされる基または置換されていない
    かまたはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル基で置換されているア
    リール基であり、Ｒ＿３は水素原子、−ＯＲ＿４基また
    は構造式▲数式、化学式、表等があります▼（この式で
    Ｒ＿５とＲ＿６とは互に独立して水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ
    ＿６アルキル基または一緒になつてＣ＿５〜Ｃ＿８ヘテ
    ロ環員を形成する）で表わされる基であり、そしてＲ＿
    ４は水素原子またはＣ＿１〜Ｃ＿６アルキル基である。 （２）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ａ） で表わされる前項（１）に記載の化合物。 （３）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｂ） で表わされる前項（１）に記載の化合物。 （４）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｃ） で表わされる前項（１）に記載の化合物。 （５）構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ＿Ｄ） で表わされる前項（１）に記載の化合物。 （６）（ａ）構造式（Ｖ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） で表わされるｄｌ−パチエノールを構造式（VI）▲数式
    、化学式、表等があります▼（VI） で表わされるｄｌ−パチエナールに、溶媒中で活性化Ｍ
    ｎＯ＿２により酸化する第１工程、 （ｂ）構造式（VI）で表わされる化合物を沃化メチルマ
    グネシウム溶媒中溶液と反応させ、反応終了後、構造式
    （VII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされる化合物を得るように、ＭｎＯ＿２によりそ
    の溶液をゆつくりと酸化する第２工程、 （ｃ）溶媒中で構造式Ｈ−Ｃ≡Ｃ−ＭｇＢｒで表わされ
    る有機マグネシウム化合物を製造し、その有機マグネシ
    ウム化合物を、アセチレン流の中で、構造式（VII）で
    表わされる化合物と反応させて、構造式（VIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） で表わされる化合物を得る第３工程、 （ｄ）溶媒中で臭化エチルマグネシウムと構造式（VII
    I）で表わされる化合物とを反応させ、それからその溶
    液に、構造式（ I ）で表わされる化合物が、その中の
    Ｒが構造式（II）の基あるいは構造式（III）の基の何
    れを所望するかによつて、それぞれ構造式（IX）または
    （ＸVI） ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVI） で表わされる化合物を得るために、低級アルキルトラン
    スまたはシスホルミル−３−ブテン−２−オエートを添
    加する第４工程、 （ｅ）溶媒中でこうして得られた化合物と水素化ジイソ
    ブチルアルミニウムとを反応させ、それぞれ、構造式（
    Ｘ）または（ＸVII） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVII） で表わされるトリオールを得る第５工程、および（ｆ）
    得られたトリオールを、イミダゾール存在の下で、ハロ
    ゲン化トリアルキルシリルまたはハロゲン化トリアリー
    ルシリルと反応させてそのトリオールの結合鎖末端のＯ
    Ｈ官能基を封鎖し構造式（Ｘ I ）または（ＸVIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸVIII） （これらの式で、Ｒ′とＲ″とＲ′″とは前記の意味を
    もつ） で表わされる化合物を得、構造式（Ｘ I ）または（Ｘ
    VIII）で表わされる前記化合物を、それぞれ構造式（Ｘ
    II）または（ＸIX） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIX） で表わされるジオールを得るように、鉛で不活性化した
    Ｐｄ／ＣａＣＯ＿３触媒の存在の下、溶媒中水素により
    還元し、ついで、無水溶媒中で前記ジオールを三塩化チ
    タンと水素化アルミニウムリチウムとの混合物と反応さ
    せることにより、前記ジオールの２つのＯＨ官能基を除
    去して、それぞれ構造式（ＸIII）または（ＸＸ）、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIII） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ） で表わされる化合物を得る第６工程、またはさらに （ｇ）構造式（ＸIII）または（ＸＸ）で表わされる前
    記化合物を、Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります
    ▼（この式で、Ｒ′とＲ″とＲ′″とは前記の意味をも
    つ）以外の基であるＲが構造式（II）または（III）で
    表わされる基である構造式（ I ）で表わされる他の化
    合物に変換する、任意の第７工程 を含んでなる、前項（１）に記載の化合物の製造方法。 （７）第７工程において、溶媒中、少くとも１つの弗化
    物の作用により構造式（ＸIII）または（ＸＸ）で表わ
    される化合物の結合鎖の末端の封鎖を解除し、それぞれ
    構造式（ＸIV）または（ＸＸ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） で表わされる化合物を得ることからなる、Ｒ＿１がＣＨ
    ＿２ＯＨである化合物の前項（６）に記載の製造方法。 （８）第７工程において、溶媒中、少くとも１つの弗化
    物の作用により構造式（ＸIII）または（ＸＸ）で表わ
    される化合物の結合鎖の末端の封鎖を解除し、それぞれ
    構造式（ＸIV）または（ＸＸ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） で表わされる化合物を得、構造式（ＸIV）または（ＸＸ
    I ）で表わされる前記化合物を無水溶媒中ＭｎＯ＿２
    で酸化することからなる、Ｒ＿１がＣＨＯである化合物
    の、前項（６）に記載の製造方法。 （９）第７工程において、溶媒中少くとも１つの弗化物
    の作用により構造式（ＸIII）または（ＸＸ）で表わさ
    れる化合物の結合鎖の末端の封鎖を解除し、構造式（Ｘ
    IV）または（ＸＸ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） で表わされる化合物を得、構造式（ＸIV）または（ＸＸ
    I ）で表わされる前記化合物を無水溶媒中ＭｎＯ＿２
    により酸化し、そして、エタノール中に溶解した得られ
    た生成物をシアン化アルカリと酸化銀との作用を受けさ
    せることからなる、Ｒ＿１がＣＯ＿２Ｃ＿２Ｈ＿５であ
    る化合物の、前項（６）に記載の製造方法。 （１０）第７工程において、溶媒中少くとも１つの弗化
    物の作用により構造式（ＸIII）または（ＸＸ）で表わ
    される化合物の結合鎖の末端の封鎖を解除し、構造式（
    ＸIV）または（ＸＸ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸIV） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＸＸ I ） で表わされる化合物を得、構造式（ＸIV）または（ＸＸ
    I ）で表わされる前記化合物を無水溶剤媒質中ＭｎＯ
    ＿２で酸化し、エタノールに溶解した得られた生成物を
    シアン化アルカリと酸化銀との作用を受けさせ、得られ
    たエステルを強塩基の水性アルコール溶液の作用を受け
    させ、そしてその溶液のｐＨを酸性ｐＨに調節すること
    からなる、Ｒ＿１がＣＯＯＨである化合物の、前項（６
    ）に記載の製造方法。 （１１）薬学的に許容できる担体中、前項（１）に記載
    の構造式（ I ）で表わされる化合物またはその相当す
    るその塩少くとも１つを含んでなる薬学的組成物。 （１２）（１）角化疾病に関係した皮膚科学的症状、（
    ２）炎症および（または）免疫−アレルギー症状をもつ
    皮膚科学的疾病または （３）角膜異常に関係する眼科学的疾病 の治療のための、前項（１０）に記載の薬学的組成物。 （１３）座瘡、乾癬、魚鱗癬、ダリエー病、手掌足底角
    化症、白板症、苔癬、良性または悪性の皮膚科学的増殖
    、リウマチ様乾癬あるいは皮膚性または呼吸性のアトピ
    ーの治療のための、前項（１０）に記載の薬学的組成物
    。 （１４）治療する人間または動物の体重当り、１日投薬
    量０．０２μｇ／ｋｇ〜２ｍｇ／ｋｇの構造式（ I ）
    で表わされる化合物を含む、前項（１１）に記載の薬学
    的組成物。 （１５）構造式（ I ）で表わされる前記化合物を前記
    組成物の全重量に対し０．０００１〜５ｗｔ％の範囲で
    存在させる局所適用のための、前項（１１）に記載の薬
    学的組成物。 （１６）構造式（ I ）で表わされる化合物を、前記組
    成物の全重量に対し０．００１〜１ｗｔ％の範囲で存在
    させる局所適用のための、前項（１１）に記載の薬学的
    組成物。 （１７）化粧品学的に許容できる担体中、少くとも１つ
    の、前項（１）に記載の構造式（ I ）で表わされる化
    合物またはその相当する塩を含んでなる化粧用組成物。 （１８）ローション、ゲル、石鹸またはシャンプーの形
    の、前項（１７）に記載の化粧用組成物。 （１９）、構造式（ I ）で表わされる前記化合物が前
    記組成物の全重量に対し０．０００１〜２ｗｔ％の範囲
    で存在する化粧用組成物。 （２０）構造式（ I ）で表わされる前記化合物を前記
    組成物の全重量に対して０．００１〜１ｗｔ％量存在さ
    せる、前項（１７）に記載の化粧用組成物。 （２１）水和剤、抗脂漏剤、抗座瘡剤、抗生剤、頭髪成
    長促進剤、抗炎症剤、カロチン色素または抗乾癬剤から
    選んだ不活性または活性の添加物少くとも１つをさらに
    含有する、前項（１７）に記載の化粧用組成物。
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