JP2505103B2 - カンファ―の不飽和誘導体 - Google Patents

カンファ―の不飽和誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬又は化粧料組成物
の有効成分として有用なカンファー（樟脳）の新規不飽
和誘導体に関するものである。本発明のカンファーの新
規不飽和誘導体は、坐瘡、乾癬及びその他の皮膚疾患又
は炎症性及びアレルギー性の皮膚感染症の局所的及び全
身的処置において顕著な活性を示し、さらに抗腫瘍活性
を示す。また、本発明の化合物はアトピー性皮膚炎及び
呼吸疾患の処置にも有用である。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題、課題を解決するための
手段、作用、効果】本発明に従うカンファーの不飽和誘
導体は、一般式： 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表わし；Ｒ4 及びＲ5 はそれ
ぞれ水素原子又はメチル基を表わし；そしてＲ8 は基-C
O-OR15（式中、Ｒ15は水素原子又はアルキル基を表わ
す）を表わす；但し、Ｒ8 及びＸは芳香核のメタ又はパ
ラ位置にある〕で示されるカンファーの不飽和誘導体及
びそれらの幾何異性体、光学異性体並びにそれらの塩で
ある。
【０００３】本明細書において使用する用語“アルキル
基”は、炭素数１〜20個をもつアルキル基、特にメチ
ル、エチル、プロピル、2-エチルヘキシル、オクチル、
ドデシル、ヘキサデシル及びオクタデシル基を意味す
る。
【０００４】本発明の化合物が塩の形で提供される場合
において、該化合物が少なくとも１個の遊離の酸官能基
を有する場合にはその塩はアルカリ金属又はアルカリ土
類金属の塩又は有機アミン塩であることができ、また該
化合物が少なくとも１個のアミン官能基を有する場合に
はその塩は無機酸又は有機酸の塩、特に塩酸塩、臭化水
素酸塩又はクエン酸塩であることができる。
【０００５】上記一般式(I) の化合物の好ましい例とし
ては、特に次の化合物：すなわち4'-(4'-エトキシカル
ボニル-2-フェニル-1E-エテン)-イル-3E-ベンジリデン-
カンファー； 4'-(3'-エトキシカルボニル-2-フェニル-1E-エテン)-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-エトキシカルボニル-2-フェニル-2-メチル-1E-
エテン)-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-エトキシカルボニル-2-フェニル-1-メチル-1E-
エテン)-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-カルボキシ-2-フェニル-1-メチル-1E-エテン)-
イル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-カルボキシ-2-フェニル-1E-エテン)-イル-3E-ベ
ンジリデン-カンファー；及び 4'-(4'-カルボキシ-2-フェニル-2-メチル-1E-エテン)-
イル-3E-ベンジリデン-カンファーを挙げることができ
る。
【０００６】一般式(I) の化合物を製造するためには、
種々の合成法を使用することができる。これらの方法を
以下に示す。 Ａ．第一法 この方法は、天然の又は合成により得られるカンファー
(2)に式(1)の化合物アルドール縮合させることからな
る。 式(1)の化合物の基Ｒ 1 、Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＲ 8 は前記の
意義を有する。
【０００７】アルドール縮合は、プロトン溶剤又は非プ
ロトン溶剤中で、アルカリ金属アルコラートのような有
機塩基又はアルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素化
物又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物
のような無機塩基の存在下で行なうことができる。
【０００８】Ｂ．第二法 この方法は、カンファーキノン(5)（ｄ又はｌ異性体構
造又はｄ＋ｌ異性体混合物の形態)と、式(6)の化合物と
を縮合させることからなる。 式(6)の化合物の基Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＲ 8 は前記の意義を
有し、Ａ1 は式-P[X]3 +Ｙ- （式中、Ｘはアリール基で
あり、Ｙは有機酸又は無機酸の陰イオンである）のトリ
アリールホスホニウム基、又は式 （式中、Ｚはアルコキシ基である）のジアルコキシホス
フィニル基を表わす。
【０００９】Ａ1が式-P[X]3 +Ｙ-のトリアリールホスホ
ニウム基を表わす場合には、カンファーキノン(5)との
縮合はナトリウムメチラートのようなアルカリ金属アル
コラートの存在下又は随意にアルキル基によって置換さ
れたアルキレンオキシドの存在下で、場合によっては塩
化メチレン又はジメチルホルムアミドのような溶剤中で
行なわれる。反応温度は室温から反応混合物の沸点まで
の範囲の温度である。
【００１０】Ａ1 が式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす場合には、カン
ファーキノン(5)との縮合は、塩基の存在下且つ好まし
くは不活性有機溶剤の存在下、例えばベンゼン、トルエ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン又は1,2-ジメトキシエタン中で水素化ナトリウム
によって、あるいはアルコラートによって、例えばメタ
ノール中ナトリウムメチラートによって、０℃から反応
混合物の沸点までの温度で行なわれる。この縮合も同様
に無機塩基、たとえば水酸化カリウム又は水酸化ナトリ
ウムを用いて有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で
行なうことができる。塩基中に含まれる金属カチオンの
錯化を助長し得る環状エーテルを、反応混合物に添加す
ることによってその錯化能を増強せしめ得る。
【００１１】Ｃ．第三法 この方法は、式(7)の化合物を式(8)の化合物と縮合させ
ることからなる。 式(7)及び(8)の化合物の基Ｒ 4 、Ｒ 5 及びＲ 8 は、前記
の意義を有し、Ａ又はＢの一方はオキソ基を表わしそし
て他方は式 -P[X]3 +Ｙ- のトリアリールホスホニウム基
を表わすか又は式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす（式中、Ｘ，Ｙ
及びＺは前記の意義を有する）。この縮合反応の条件
は、Ａ及びＢの定義と関連して前記第二法に述べた条件
と同一である。
【００１２】ａ＝０、ｂ＝１であり、Ａが前記のトリア
リールホスホニウム基又はジアルコキシホスフィニル基
を表わす場合の式(7)の化合物は、下記の反応式に従っ
て製造することができる。
【００１３】
【００１４】式(9)の化合物のハロゲン化は、塩素又は
臭素、特に臭素を用いる、あるいはN-ハロアミド、特に
N-ブロムスクシンイミドのようなN-ハロスクシンイミド
を用いる慣用のハロゲン化法に従って行なうことができ
る。
【００１５】ハロゲン化は、四塩化炭素のような不活性
有機溶剤中で、ベンゾイルパーオキシド又はアゾビスイ
ソブチロニトリルのようなラジカル開始剤化合物の存在
下で又は紫外線照射下で行なわれる。ハロゲン誘導体(1
0)の式(11)のトリアリールホスホニウム塩への又は式(1
2)のジアルコキシホスフィニル誘導体への転化は、既
知、慣用の方法で実施し得る。トリアリールホスホニウ
ム塩中のハロゲンアニオンは後にアニオンＹ- によって
置換され得る。
【００１６】Ｂがオキソ基を表わす式(8)の化合物は、
既知の方法に従って製造することができる。
【００１７】本発明の化合物は、皮膚治療用医薬組成
物、抗腫瘍剤組成物又は化粧料組成物の有効成分として
有用である。
【００１８】本発明の化合物は、裸のラットにおける
“テープストリッピング(tape stripping)”による誘発
後のオルニチン デカルボキシラーゼの抑制試験におい
て良好な活性を示す。この試験は細胞増殖現象に及ぼす
レチノイドの作用の尺度として認められている。
【００１９】さらに本発明の化合物は、Ｆ９胚性奇形癌
腫細胞の分化試験(Cancer Research43,5628頁、1983)に
おいてより大きな活性を示す。
【００２０】本発明の化合物は、角化（たとえば上皮細
胞の分化、増殖）障害に関連した疾患ならびに炎症性成
分による皮膚その他の疾患、特に、 −尋常性、面皰性又は多形性坐瘡、老人性・日照性坐瘡
及び薬物による又は職業病性坐瘡 −乾癬が拡大した及び／又は悪化した状態、角化につい
てのその他の障害、特に魚鱗癬及び魚鱗癬状症状、 −ダリエー氏病 −掌蹠角化症 −白色角化症(leucoplasies)及び白色角化症症状、扁平
苔癬(lichen plan)、 −重度の又は拡大した、あるいは良性又は悪性のあらゆ
る皮膚病性増殖の治療に有用である。
【００２１】本発明の化合物はさらに若干のリューマチ
性疾患、特に乾癬性リューマチにも有効である。さらに
ウサギについて行なわれた刺激試験は、一般式(I)の化
合物は、リチノイン酸より刺激性が少ないことを示し
た。
【００２２】本発明の化合物は、通常、１日当り約２μ
ｇ／kg〜５mg／kg、好ましくは10μｇ〜２mg／kgの用量
で投与される。
【００２３】医薬組成物の担体としては、従来慣用の担
体のすべてを使用することができ、活性化合物は担体中
に溶解した状態または分散した状態で存在する。
【００２４】投薬は経口、非経口又は局所的投与により
行なうことができる。経口投与用の医薬は、錠剤、カプ
セル、糖衣錠、シロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒又
は乳濁液の形とすることができる。非経口的に投与され
る医薬組成物は、灌流用又は注射用溶液又は懸濁液の形
とすることができる。
【００２５】本発明の化合物を活性成分とする局所投与
用の医薬組成物は、軟膏、チンキ剤、クリーム、溶液、
ローション、ゲル、ポマード、粉末、貼薬(timbres)又
は含浸タンポン、スプレーあるいは懸濁液の形とするこ
とができる。局所投与用組成物は、一般式(I)の化合物
を0.0001〜約５重量％含んでいることが好ましい。これ
ら局所投与用組成物は、臨床医の指示に従って無水剤の
形とするかあるいは水性剤の形にすることができかつ他
の成分を含むこともできる。
【００２６】皮膚用ゲル及びクリームのような局所投与
用組成物は、特に坐瘡、尋常性坐瘡、日照性坐瘡及び薬
物による又は職業病的坐瘡のための局所的処置及び角化
症、特に錯角化症、過角化症及び分離性角化症(diskera
tose)における処置に向けられる。この型の処置におい
ては望ましくない副作用は認められず、本発明の組成物
は通常患者によって十分許容されるものである。
【００２７】通常の方法では、組成物は有効成分の浸透
を助長するために１日１回病害部位に塗布してマッサー
ジ処理を行なうことが望ましい。この処理は規則的に続
けられるべきであり、また局所反応が全くない場合には
塗布頻度を１日２回に増加することができる。
【００２８】処理期間は通常数週間であり、改善の最初
の兆候は処置６週間頃に認められ、それは処置の終るま
で、すなわち12週〜14週間続く。この１日に少なくとも
１回塗布を行なう処置期間の後、持続的処置は１週間に
２回又は３回の割合で行なうことができる。
【００２９】本発明の一般式(I)の化合物及び／又はそ
れらの塩は、さらに化粧料分野において化粧料組成物の
活性成分として有用であり、特に身体及び毛髪の衛生の
維持及び特に坐瘡、毛髪再生、脱毛防止、皮膚又は毛髪
の脂ぎった外観の改善、日光の有害な作用に対する保護
あるいはまた生理学的に乾燥した皮膚の処理などに使用
し得る。この組成物は特にローション、ゲル、石鹸又は
シャンプーの形で提供される。化粧料組成物中の一般式
(I) の化合物の濃度は、0.0005乃至２重量％、好ましく
は0.01乃至１重量％である。
【００３０】本発明の化合物を有効成分として含有する
医薬及び化粧料組成物は、不活性添加剤又はさらに薬力
学的に又は化粧料的に活性な添加剤、特にチアモルホリ
ノン及びその誘導体又は尿素などの水和剤(hydrating a
gent)、S-カルボキシメチルシステイン、S-ベンジル-シ
ステアミン及びその誘導体、チオキソロンなどの抗脂漏
剤、エリスロマイシン、ネオマイシン及びテトラサイク
リン類などの抗生物質、“ミノキシジル(Minoxidil)”
(2,4-ジアミノ-6-ピペリジノ-ピリミジン- 3-オキシド)
及びその誘導体などの毛髪再生促進剤；ジアゾキシド(D
iazoxide)、フェニトイン(Phenytoin)及び沃化オキサプ
ロパニウム(oxapropanium)；ステロイド系及び非ステロ
イド系抗炎症剤；カロチノイド、特にβ−カロチン；ア
ントラリン及びその誘導体、5,8,11,14-エイコサテトラ
エン酸、及び5,8,11-エイコサトリエン酸などの抗乾癬
剤を含有し得る。
【００３１】前記の組成物はまた風味改良剤、防腐剤、
安定剤、水分調節剤、pH調節剤、滲透圧改善剤、乳化
剤、Ａ及びＢ紫外線濾光剤、α−トコフェロール、ブチ
ルヒドロキシアニソール又はブチルヒドロキシトルエン
などの酸化防止剤も含むことができる。
【００３２】
【実施例】以下、本発明のカンファーの新規不飽和誘導
体の製造を実施例によって説明する。
【００３３】実施例１ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 4 ＝Ｒ 5 ＝Ｈ、Ｒ 8 ＝p-COOC
2 H 5 、Ｘはパラ位）の化合物の製造 3-ベンジリデン-カンファー-4'-カルボアルデヒド2.6g
(10-2モル)及びジエチル 4-エトキシカルボニル-ベン
ジルホスホネート3.2g(10-2モル)を、テトラヒドロフラ
ン20mlに溶解した。この溶液を、1,4,7,10,13-ペンタオ
キサ-シクロペンタデカン0.06gを含むテトラヒドロフラ
ン20ml中の水素化ナトリウム0.5ｇの懸濁液に、０℃で
滴加した。温度を20℃まで再上昇させそして２時間攪拌
した。反応混合物を水中に注加し、そして生成物をエー
テルで抽出した。この生成物を、エタノールからの再結
晶によって精製した。 融 点： 114℃ 紫外スペクトル：(EtOH)：λmax ：356nm ε＝59600 元素分析： C H O 理論値： 81.12 7.29 11.58 ％ 実測値： 81.34 7.20 11.45 ％
【００３４】実施例２ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 4 ＝Ｒ 5 ＝Ｈ、Ｒ 8 ＝m-COOC 2 H 5 、
Ｘはパラ位）の化合物 の製造 ジエチル 4-エトキシカルボニル-ベンジルホスホネー
トに代えてジエチル 3-エトキシカルボニルベンジルホ
スホネートを用いた以外は実施例１の方法を反復して、
標題化合物を得た。得られた生成物を、エタノールから
再結晶化することによって精製した。 融 点： 98 ℃ 紫外スペクトル：（メタノール）：λmax ：345nm ε＝50700 元素分析： C H O 理論値： 81.12 7.29 11.58 ％ 実測値： 80.95 7.30 11.75 ％
【００３５】実施例３ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 4 ＝Ｈ、Ｒ 5 ＝-CH 3 、Ｒ 8 ＝p-COO
C 2 H 5 、Ｘはパラ位） の化合物の製造 ジエチル 4-エトキシカルボニル-ベンジルホスホネー
トに代えてジエチル 4-エトキシカルボニル-フェニルエ
チルホスホネートを用いた以外は実施例１と同様の方法
で操作した。得られた生成物を、エタノールから再結晶
によって精製した。 融 点： 134℃ 紫外スペクトル（CHCl3 ）：λmax ：336nm ε＝44100 元素分析： C H O 理論値： 81.12 7.29 11.58 ％ 実測値： 81.15 7.34 11.32 ％
【００３６】実施例４ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 5 ＝Ｈ、Ｒ 4 ＝-CH 3 、Ｒ 8 ＝p-COO
C 2 H 5 、Ｘはパラ位） の化合物の製造 3-ベンジリデン-カンファー-4'-カルボアルデヒドに代
えて4'-アセチル-3-ベンジリデン-カンファーを用いた
以外は実施例１と同様の操作を行なった。得られた生成
物を、エタノールから再結晶によって精製した。E/Z 異
性体比が25／75の異性体混合物が得られた。
【００３７】実施例５ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 5 ＝Ｈ、Ｒ 4 ＝-CH 3 ，Ｒ 8 ＝p-C
OOH、Ｘはパラ位）の 化合物の製造 実施例４で得られた化合物1.5gをエタノール50mlに溶解
し、3N苛性ソーダ５mlを添加し、30分間還流下に加熱し
て加水分解することによって、標題化合物を得た。得ら
れた生成物を、アセトンから結晶化によって精製した。 融 点： 230℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λmax ：325nm ε＝26700 元素分析： C H O 理論値： 81.00 7.00 12.00 ％ 実測値： 80.82 7.05 11.79 ％ この生成物は、E/Z 異性体比が25／75である異性体混合
物の形で存在する。
【００３８】実施例６ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 4 ＝Ｒ 5 ＝Ｈ、Ｒ 8 ＝p-COOH、Ｘ
はパラ位）の化合物の製造 実施例１において製造された化合物を、実施例５に示し
たと同一の操作方法に従って加水分解することによっ
て、標題の化合物を得た。得られた生成物を、アセトン
から再結晶によって精製した。 融 点：＞ 260℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λmax ：356nm ε＝56000 元素分析： C H O 理論値： 80.83 6.74 12.44 ％ 実測値： 80.85 6.78 12.28 ％
【００３９】実施例７ 式(I)(但し、Ｒ 1 ＝Ｒ 4 ＝Ｈ、Ｒ 5 ＝ -CH 3 、Ｒ 8 ＝p-
COOH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例３で得られた化合物を、実施例５に述べたと同一
の操作方法に従って加水分解することによって標題化合
物を得た。得られた生成物を、アセトンから再結晶によ
って精製した。 融 点： 265℃ 紫外スペクトル（CHCl3 ）：λmax ：336nm ε＝41200 元素分析： C H O 理論値： 81.00 7.00 12.00 ％ 実測値： 81.04 7.09 11.73 ％
【００４０】以下、本発明の一般式(I)のカンファーの
不飽和誘導体を有効成分として含有 する医薬組成物及び
化粧料組成物の具体例を示す。
【００４１】組成物例１ 0.5ｇの不溶性錠剤 実施例５の化合物 0.050ｇ ラクトース 0.082ｇ ステアリン酸 0.003ｇ 精製タルク 0.015ｇ 甘味剤 適量 着色剤 適量 米澱粉を加えて 0.500ｇ 活性化合物0.05ｇを含むこれらの錠剤は所要成分の乾燥
混合物を直接圧縮することによって得られる。これらの
錠剤は乾癬の処置において１日２〜４錠の割合で投与さ
れる。
【００４２】組成物例２ 下記組成のカプセル 実施例１の化合物 0.050ｇ とうもろこし澱粉 0.060ｇ ラクトースを加え 0.300ｇ この混合物をTiO2 及び保存料を含むゼラチンから構成
されたカプセル中に包入する。坐瘡、乾癬又は慢性多発
性関節炎の処置に対しては、１日１〜３カプセルの割合
で投与する。
【００４３】組成物例３ 局所投与用ゲル 実施例２の化合物 0.050ｇ ポリエチレングリコール400 80ｇ ブチルヒドロキシトルエン 0.04ｇ エタノールを加えて 100ｇ このゲルは皮膚病に罹った皮膚又は坐瘡に罹った皮膚上
に１日１〜３回塗布する。
【００４４】組成物例４ 局所塗布用エマルジョン 実施例２の化合物 2ｇ ベンジリデンカンファー 4ｇ 脂肪酸（Ｃ8 〜Ｃ12）トリグリセライド 31ｇ グリセリン モノステアレート 6ｇ ステアリン酸 2ｇ セチルアルコール 1.2ｇ ラノリン 4ｇ 保存料 0.3ｇ プロパンジオール 2ｇ トリエタノールアミン 0.5ｇ 香 料 0.4ｇ 脱塩水を加えて 100ｇ
【００４５】組成物例５ 局所塗布用ゲル 実施例３の化合物 0.1ｇ エタノール 43ｇ α−トコフェロール 0.05ｇ トリエタノールアミンの20％水溶液 3.8ｇ 水 9.3ｇ プロピレングリコールを加えて 100ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セルジユ・フオルスチエ フランス国．クライエ・ソウイリイ．ア モー・デ・ローリエル．14 (72)発明者 アラン・ラグランジユ フランス国．シヤトー．リユ・オーグス ト・ルノワール．29

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 〔式中、Ｒ1 は水素原子を表わし；Ｒ4 及びＲ5 はそれ
    ぞれ水素原子又はメチル基を表わし；そしてＲ8 は基-C
    O-OR15（式中、Ｒ15は水素原子又はアルキル基を表わ
    す）を表わす；但し、Ｒ8 及びＸは芳香核のメタ又はパ
    ラ位置にある〕で示されるカンファーの不飽和誘導体及
    びそれらの幾何異性体、光学異性体並びにそれらの塩。 ［請求項２］ アルキル基が炭素数１〜20個をもつも
    の、特にメチル、エチル、プロピル、2-エチルヘキシ
    ル、オクチル、ドデシル、ヘキサデシル又はオクタデシ
    ル基である請求項１記載の化合物。 ［請求項３］ アルキル基がメチル基である請求項１記
    載の化合物。 ［請求項４］ 次の化合物群： 4'-(4'-エトキシカルボニル-2-フェニル-1E-エテン)-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(3'-エトキシカルボニル-2-フェニル-1E-エテン)-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-エトキシカルボニル-2-フェニル-2-メチル-1E-
    エテン)-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-エトキシカルボニル-2-フェニル-1-メチル-1E-
    エテン)-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-カルボキシ-2-フェニル-1-メチル-1E-エテン)-
    イル-3E-ベンジリデン-カンファー； 4'-(4'-カルボキシ-2-フェニル-1E-エテン)-イル-3E-ベ
    ンジリデン-カンファー；及び 4'-(4'-カルボキシ-2-フェニル-2-メチル-1E-エテン)-
    イル-3E-ベンジリデン-カンファー； から選んだ化合物である請求項１記載の化合物。
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