JPH0613459B2 - カンファーの不飽和誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

カンファーの不飽和誘導体及びそれを含有する抗腫瘍剤

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JPH0613459B2
JPH0613459B2 JP59263089A JP26308984A JPH0613459B2 JP H0613459 B2 JPH0613459 B2 JP H0613459B2 JP 59263089 A JP59263089 A JP 59263089A JP 26308984 A JP26308984 A JP 26308984A JP H0613459 B2 JPH0613459 B2 JP H0613459B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はカンファー（樟脳）の新規不飽和誘導体及びそ
れを含有する抗腫瘍剤に関するものである。
本発明に従うカンファーの新規不飽和誘導体は、抗腫瘍
活性を示し、さらに座瘡、乾癬及びその他の皮膚疾患又
は炎症性及びアレルギー性皮膚感染症の局所的及び全身
的処置において顕著な活性を示す。
また、本発明の化合物はアトピー性皮膚炎及び呼吸疾患
の処置にも有用である。
本発明のカンファーの不飽和誘導体は、一般式： 〔式中、Ｘは芳香核のメタ又はパラ位置にあり；Ｒ４な
いしＲ７はそれぞれ水素原子又はアルキル基を表わし；
そしてＲ８は基-CO-OR15（式中、Ｒ１５は水素原子又は
アルキル基を表わす）又は基 （式中、ｒ′は水素原子を表わし；ｒ″はアルキル基、
ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル置換フェニル基
を表わすか、あるいはｒ′及びｒ″は一緒になってピペ
リジン環を表わす）を表わす〕で示されるカンファーの
不飽和誘導体及びそれらの幾何異性体、光学異性体並び
にそれらの塩である。
本明細書において使用する用語“アルキル基”は、炭素
数１〜20個をもつアルキル基、特にメチル、エチル、プ
ロピル、2-エチルヘキシル、オクチル、ドデシル、ヘキ
サデシル及びオクタデシル基を意味する。
基Ｒ４〜Ｒ７がアルキル基を表わす場合、これらメチル
基であることが好ましい。
用語“ヒドロキシアルキル基”は、炭素数２又は３個を
もつ基、特に2-ヒドロキシエチル又は2-ヒドロキシプロ
ピル基を表わす。
本発明に従う化合物が塩の形で提供される場合におい
て、該化合物が少なくとも１個の遊離の酸官能基を有す
る場合にはその塩はアルカリ金属又はアルカリ土類金属
の塩又は有機アミン塩であることができ、また該化合物
が少なくとも１個のアミン官能基を有する場合にはその
塩は無機酸又は有機酸の塩、特に塩酸塩、臭化水素酸塩
又はクエン酸塩であることができる。
上記一般式(I)の好ましい化合物としては、特に下記の
化合物を挙げることができる。
４′-(4-エトキシカルボニル-3-メチル-1E,3E-ブタジエ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-3-メチル-1E,3Z-ブタジエ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ３′-(4-エトキシカルボニル-3-メチル-1E,3E-ブタジエ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-1E,3E-ブタジエン）-イル
-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1E,3E-ブタジエ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-オクタデシルオキシカルボニル-3-メチル-1E,3
E-ブタジエン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-1-メチル-1E,3E-ブタジエ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-2-メチル-1E,3E-ブタジエ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-2-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-1E,3E-ブタジエン）-イル-3E-ベン
ジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ３′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3Z-ブタジエン）-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-1-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-4-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-[4-(N-エチルカルバミル）-3-メチル-1E,3E-ブタ
ジエン］-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-ピペリジルカルボニル-3-メチル-1E,3E-ブタジ
エン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-[4-(N-p-ヒドロキシフェニルカルバミル）-3-メチ
ル-1E,3E-ブタジエン］-イル-3E-ベンジリデン-カンフ
ァー；及び ４′-[4-(N-ヒドロキシ-2-エチルカルバミル）-3-メチ
ル-1E,3E-ブタジエン］-イル-3E-ベンジリデン-カンフ
ァー。
一般式(I)の化合物を製造するためには種々の合成法を
使用することができる。これらの方法を以下に示す。
Ａ．第一法 この方法は、天然の又は合成により得られるカンファー
(2)に式(1)の化合物をアルドール縮合させることからな
る。
式(1)の化合物の種々の基は、一般式(I)について前記し
た意義をする。
アルドール縮合は、プロトン溶剤又は非プロトン溶剤中
で、アルカリ金属アルコラートのような有機塩基又はア
ルカリ金属アミド又はアルカリ金属水素化物又はアルカ
リ金属もしくはアルカリ土類金属水酸化物のような無機
塩基の存在下で行うことができる。
Ｂ．第二法 この方法は、カンファーキノン(5)（ｄ又はｌ異性体構
造又はｄ＋ｌ異性体混合物の形態）と式(6)の化合物と
縮合させることからなる。
式(6)の化合物の種々の基は一般式(I)について上記した
意義を有する。
Ａ１は式-P[X]3 +Y-（式中、Ｘはアリール基を表わし、
Ｙは有機酸又は無機酸の陰イオンを表わす）のトリアリ
ールホスホニウム基を表わすか、又は式 （式中、Ｚはアルコキシ基を表わす）のジアルコキシホ
スフィニル基を表わす。
Ａ１が式-P[X]3 +Y-のトリアリールホスホニウム基を表
わす場合には、カンファーキノン(5)との縮合は、ナト
リウムメチラートのようなアルカリ金属アルコラートの
存在下で、又は随意にアルキル基によって置換されたア
ルキレンオキシドの存在下で、場合によっては塩化メチ
レン又はジメチルホルムアミドのような溶剤中で行われ
る。反応温度は室温から反応混合物の沸点までの範囲の
温度である。
Ａ１が式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす場合には、カン
ファーキノン(5)との縮合は、塩基の存在下でかつ好ま
しくは不活性有機溶剤の存在下で、例えばベンゼン、ト
ルエン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
ジオキサン又は1,2-ジメトキシエタン中で水素化ナトリ
ウムによって又はアルコラートによって、例えばメタノ
ール中ナトリウムメチラートによって、０℃から反応混
合物の沸点までの温度で行なわれる。この縮合も同様に
無機塩基、例えば水酸化ナトリウム又は水酸化ナトリウ
ムを用いて有機溶剤、例えばテトラヒドロフラン中で行
なうことができる。塩基中に含まれる金属カチオンの錯
化を助長し得る環状エーテルを反応混合物に添加するこ
とによってその錯化能を増強せしめ得る。
Ｃ．第三法 この方法は式(7)の化合物を式(8)の化合物と縮合させる
ことからなる。
式(7)又は(8)の化合物の種々の基は、一般式(I)につい
て前記した意義をする。
式(7)又は(8)において、Ａ又はＢの一方はオキソ基を表
わし、そして他方は式-P[X]3 +Y-のトリアリールホスホ
ニウム基を表わすか又は式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす（但し、式中の
Ｘ、Ｙ及びＺは第二法において定義したとおりであ
る）。
この縮合反応の条件は、Ａ及びＢの定義と関連して前記
第二法に述べた条件と同一である。
ａ＝０、ｂ＝１であり、Ａがトリアリールホスホニウム
基又はジアルコキシホスフィニル基を表わす場合の式
(7)の化合物は、下記の反応式に従って製造することが
できる。
式(9)の化合物のハロゲン化は、塩素又は臭素、特に臭
素を用いる、あるいはN-ハロアミド、特にN-ブロムスク
シンイミドのようなN-ハロスクシンイミドを用いる慣用
のハロゲン化法に従って行うことができる。
ハロゲン化は、四塩化炭素のような不活性有機溶剤中
で、ベンゾイルパーオキシド又はアゾビスイソブチロニ
トリルのようなラジカル開始剤化合物の存在下又は紫外
線照射下で行なわれる。ハロゲン誘導体(10)の、式(11)
のトリアリールホスホニウム塩への又は式(12)のジアル
コキシホスフィニル誘導体への転化は、既知又は慣用の
方法で実施し得る。トリアリールホスホニウム塩中のハ
ロゲンアニオンは後にアニオンＹ−によって置換され得
る。
Ｂがオキソ基を表わす式(8)の化合物は既知の方法に従
って製造することができる。
Ｄ．第四法 この方法は式(13)の化合物と式(14)の化合物とを縮合さ
せることからなる。
式(13)及び(14)において、Ａ又はＢの一方はオキソ基を
表わし、そして他方は式-P[X]3 -Y+のトリアリールホス
ホニウム基を表わすか又は式 のジアルコキシホスフィニル基を表わす。
式(13)の化合物及び式(14)の化合物の縮合反応は、Ａ及
びＢの定義に関連して前記第二法について述べたと同一
の条件で行なうことができる。
この場合、出発物質は下記の式： の化合物であり、これは次の二つの反応式に従って製造
することができる。
1)反応式NO.１ 2)反応式NO.２ 反応式NO.1に従えば、化合物(16)と化合物(17)とのアル
ドール縮合は、プロトン溶剤又は非プロトン溶剤中で、
アルカリ金属アルコラートのような有機塩基又はアルカ
リ金属アミド又は水素化物又はアルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属水酸化物のような無機塩基の存在下で行
うことができる。
反応式NO.2に従えば、化合物(18)の化合物(19)への還元
は、金属水素化物例えば水素化アルミニウムリチウムを
使用して実施し得る。この還元は、不活性溶剤中で０℃
から溶剤の沸点までの範囲の温度で行われる。
化合物(19)の化合物(15)（Ｒ６＝Ｈ）への酸化は、温和
な酸化剤によって例えば不活性溶剤中に懸濁させた二酸
化マンガンを用いて行うことができる。
以下、本発明のカンファーの新規不飽和誘導体の製造を
実施例によって説明する。
実施例１ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-COOC2H5、Ｘはパラ位）の化合物の製造 (a1)テトラヒドロフラン30mlに水酸化カリウム粉末１ｇ
を懸濁させた懸濁物に、ジエチル 3-エトキシカルボニ
ル-2-メチル-プロペン-2-イルホスホネート（シス／ト
ランス異性体比が2/3のシス／トランス異性体混合物）
2.64ｇを添加した。10分間接触後に、d,l-3-ベンジリデ
ン-3-カンファー-4′−カルボアルデヒド2.68ｇを添加
した。室温で１時間攪拌し、次いでトルエン100mlで稀
釈した。セライトを用いて濾過し、次いで濾液を蒸発さ
せた。ヘキサン中で２回再結晶させた後に、下記の特性
をもつ生成物２ｇを得た。
融点：118℃ 紫外スペクトル（メタノール）：λｍａｘ：348nm ε＝52450 (a2)加圧下に、再結晶濾液のクロマトグラフィー(Lobar
カラム−メルク製シリカ−溶離液：酢酸エチル2.5％を
含むヘキサン、次いで酢酸エチルを５％まで濃度勾配を
上げた）によって(1E,3Z)異性体を得た。
融点：≦50℃ 紫外スペクトル（クロロホルム）： λｍａｘ：355nm ε＝47700 (a3)上記と同一の操作手順に従い、d,l-3-ベンジリデン
-カンファー-4′−カルボアルデヒドに代えて、天然カ
ンファーを原料として得られるd-3-ベンジリデン-カン
ファー-4′−カルボアルデヒドを用いた。得られた生成
物を、ヘキサン中で再結晶することにより精製した。
融点：143℃ 紫外スペクトル（クロロホルム）： λｍａｘ：345nm；ε＝52800 参考例 ４′-(4′−エトキシカルボニル-2-フェニル-1E-エテ
ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファーの製造 3-ベンジリデン-カンファー-4′−カルボアルデヒド2.6
ｇ(10-2モル）及びジエチル 4-エトキシカルボニル−
ベンジルホスホネート3.2ｇ(10-2モル）を、テトラヒド
ロフラン20mlに溶解した。この溶液を、1,4,7,10,13-ペ
ンタオキサ-シクロペンタデカン0.06ｇを含むテトラヒ
ドロフラン20ml中の水素化ナトリウム0.5ｇの懸濁液
に、０℃で滴加した。温度を20℃まで再上昇させ、次い
で２時間攪拌した。反応混合物を水中に注加し、次いで
生成物をエーテルで抽出した。
この生成物を、エタノールから再結晶させることによっ
て精製した。
融点：114℃ 紫外スペクトル：(EtOH)：λｍａｘ：356nm ε＝59600 実施例２ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝-CH3、Ｒ
８＝-COOC2H5、Ｘはパラ位）の化合物の製造 ジエチル 4-エトキシカルボニル−ベンジルホスホネー
トに代えてトリエチル、4-ホスホノクロトネートを用い
た以外は参考例の方法を反復して、標題化合物を得た。
得られた生成物を、エタノールから再結晶させることに
より精製した。
融点：110℃ 紫外スペクトル：(EtOH)：λｍａｘ：350nm ε＝60000 実施例３ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝-CH3、Ｒ
８＝-COOC2H5、Ｘはパラ位）の化合物の製造 (a)次式の化合物の製造 エーテル250mlをアルゴン雰囲気下で−30℃に冷却し
て、次いで水素化リチウムアルミニウム3.8ｇを添加し
た。この温度で、４′-(2-エトキシカルボニル-1E-エテ
ン）-イル-3E-ベンジリデン−カンファー33.8ｇをゆっ
くり導入した。反応混合物の温度を室温までゆっくり再
上昇させ、次いで酢酸エチル100mlを添加した。水で稀
釈し、次いでセライトを用いて濾過した。有機相を傾瀉
し、次いで溶剤を減圧下に留去した。
残渣をエーテル160mlに溶解し、この溶液を、ヘキサン1
60ml中に懸濁させた活性二酸化マンガン50ｇの懸濁物に
添加した。室温で２時間攪拌し、次いで濾過し、溶剤を
蒸発させた。
生成物を、シリカゲル上で溶離剤としてトルエン−酢酸
エチル(95：５）の混合物を用いてクロマトグラフィー
により精製し、次いで蒸発させ、得られた残渣をイソプ
ロピルエーテルから再結晶させた。
融点：135℃ (b)3-ベンジリデン−カンファー-4′−カルボアルデヒ
ドに代えて上記工程(a)で得た化合物を用い且つジエチ
ル 4-エトキシカルボニル−ベンジルホスホネートに代
えてトリエチル 2-ホスホノ−プロピオネートを用いた
以外は参考例に述べた方法を反復した。
得られた生成物を、ヘキサンから再結晶させることによ
って精製した。
融点：120℃ 紫外スペクトル：(EtOH)：λｍａｘ：354nm ε＝59200 実施例４ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ５＝-CH3、Ｒ
８＝-COOC2H5、Ｘはパラ位）の化合物の製造 (a)次式の化合物の製造 メタノール10ml中の30％苛性ソーダ0.3mlの熱溶液に、
メタノール70ml中に溶解した3-ベンジリデン−カンファ
ー-4′−カルボアルデヒド８ｇ及びプロパノール10mlの
熱溶液を滴加した。還流下に１時間加熱し、次いで冷却
し、その後に反応混合物を水中に注加した。エーテルで
抽出し、次いで蒸発させた後、イソプロピルエーテル中
で再結晶化させることによって淡黄色結晶3.7ｇを得
た。
融点：114℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λｍａｘ：328nm ε＝44000 (b)3-ベンジリデン−カンファー-4′−カルボアルデヒ
ドに代えて上記工程(a)で得た化合物を用い且つジエチ
ル 4-エトキシカルボニル−ベンジルホスホネートに代
えてトリエチル ホスホノアセテートを用いた以外は参
考例に述べたと同様に操作した。
得られた生成物を、ヘキサンから再結晶させることによ
って精製した。
融点：74℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λｍａｘ：342nm ε＝45500 実施例５ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ５＝-CH3、Ｒ
８＝-COOH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例４で得られた化合物1.5ｇをエタノール50mlに溶
解した。3N苛性ソーダ５mlを添加し、次いで30分間還流
下に加熱した。水50mlを添加し、次いでアルコールを留
去した。反応混合物を酸性化し、得られた生成物を濾過
し、水洗し、乾燥し次いで酢酸エチルから再結晶化させ
た。
融点：208℃ 紫外スペクトル(CHCl3)：λｍａｘ：344nm ε＝44300 実施例６ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ８＝-CO
OH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例２で得られた化合物を、実施例５に述べたと同一
の操作方法に従って加水分解することによって標題化合
物を得た。
得られた生成物を、アセトンから再結晶させることによ
り精製した。
融点：228℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λｍａｘ：350nm ε＝55600 実施例７ 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-COOH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 (a)実施例１(a1)で得られた化合物を、実施例５に述べ
た同一の操作方法に従って加水分解することによって、
標題化合物を得た。
得られた生成物を、アセトンから再結晶させることによ
って精製した。
融点：215℃ 紫外スペクトル(EtOH)：λｍａｘ：348nm ε＝50800 (b)実施例１(a2)で得られた(1E,3Z)異性体を、実施例５
に述べたと同一の操作方法に従って加水分解することに
よって、(1E,3Z)構造をもつ対応する酸を得た。生成物
を、アセトンから再結晶させることによって精製した。
融点：244〜246℃ 紫外スペクトル（メタノール）：λｍａｘ：348nm ε＝46600 (c)実施例１(a3)で得られた化合物を、実施例５に述べ
たと同一の操作方法に従って加水分解することによっ
て、対応する光学異性体を得た。
得られた生成物を、アセトンから再結晶させることによ
って精製した。
融点：238℃ 紫外スペクトル（メタノール−DMSO)： λｍａｘ：341nm ε＝52300 比施光度：（クロロホルム）〔α〕Ｄ＝＋570 実施例８ 式(I)（但し、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ４＝-CH3、Ｒ
８＝-COOC2H5、Ｘはパラ位）の化合物の製造 3-ベンジリデン−カンファー-4′−カルボアルデヒドに
代えて４′−アセチル-3-ベンジリデン-カンファーを用
い且つジエチル 4-エトキシカルボニル-ベンジルホス
ホネートに代えてトリエチル 4-ホスホノクロトネート
を用いた以外は参考例の方法を反復して、標題化合物を
得た。
実施例９ 式(I)（但し、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ４＝-CH3、Ｒ
８＝-COOCH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例８で得られた粗製の化合物を、実施例５に述べた
と同一の操作方法に従って加水分解した。
得られた生成物を、アセトンから再結晶させることによ
って精製した。
融点：228℃ 紫外スペクトル(CHCl3)：λｍａｘ：345nm ε＝40500 実施例10 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-COOC2H5、Ｘはメタ位）の化合物の製造 3-ベンジリデン-カンファー-4′−カルボアルデヒドに
代えて3-ベンジリデン-カンファー-3′−カルボアルデ
ヒドを用いた以外は実施例１に述べた方法に従って操作
して、標題化合物を得た。
得られた生成物を、ヘキサンから再結晶させることによ
って精製した。
実施例11 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-COOH、Ｘはメタ位）の化合物の製造 実施例10で得られた化合物を、実施例５に述べたと同一
の操作方法に従って加水分解して、標題化合物を得た。
得られた生成物を、酢酸から再結晶化することによって
精製した。
融点：＞250℃ 紫外スペクトル（メタノール中の飽和溶液）： λｍａｘ：302nm 実施例12 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-CONHC2H5、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例７(a)で得られた化合物２ｇ及び三塩化燐0.55ml
を、トルエン20ml中で室温で２時間攪拌した。減圧下に
蒸留し、次いでエーテル100mlを添加した。−30℃まで
冷却し、次いでエーテル50mlにエチルアミン１mlを溶解
した溶液を添加した。室温で３時間攪拌した。有機相を
水洗し、溶液を減圧下で留去し、次いで得られた生成物
をシリカゲルクロマトグラフィー〔溶離液：ジクロルメ
タン次いでジクロルメタン−酢酸エチル(50：50)〕によ
って精製した。下記の特性をもつ所望の生成物1.4ｇを
得た。
融点：158℃ 紫外スペクトル：λｍａｘ：349nm ε＝52800 実施例13 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、 Ｒ６＝-CH3、 Ｘはパラ位）の化合物の製造 トルエン20ml及び三塩化燐0.55ml中の実施例７(a)で得
られた化合物２ｇの懸濁物を、40℃で２時間加熱した。
トルエンを減圧下で留去し次いで残渣をエーテル100ml
中に再溶解した。エーテル30mlにピペリジン0.6mlを溶
解した溶液を添加し、室温で３時間攪拌した。水で稀釈
し次いでエーテルで抽出した後、得られた生成物をシリ
カゲルクロマトグラフィー〔溶離液：ジクロルメタン、
ついでジクロルメタン−酢酸エチル(85：15)〕によって
精製した。溶剤を蒸発させた後に、所望の生成物0.6ｇ
を得た。
融点：140℃ 紫外スペクトル（クロロホルム）： λｍａｘ：348nm ε＝49600 実施例14 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝-CH3、Ｒ
８＝-COOH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例３で得られた化合物を、実施例５に述べたと同一
の操作方法に従って加水分解することによって、標題化
合物を製造した。
得られた生成物を、アセトンから再結晶化させることに
よって精製した。
融点：240℃ 紫外スペクトル（メタノール飽和溶液）： λｍａｘ：354nm 実施例15 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、 Ｘはパラ位）の化合物の製造 テトラヒドロフラン40ml及びチオニルクロライド0.53ml
中の実施例７(a)で得られた化合物2.5ｇの懸濁物を、室
温で２時間攪拌した。この溶液を濾過し、次いで濾液
に、テトラヒドロフラン10mlにパラアミノフェノール0.
82ｇを溶解した溶液を添加した。室温で20時間保持し、
次いで水100mlで稀釈した。2N塩酸で酸性化した後に、
生成物をジクロルメタンで抽出した。有機相を硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶剤を減圧下で留去し、得られた
生成物をエタノールからの再結晶によって精製した。
融点：360℃ 紫外スペクトル（メタノール）：λｍａｘ：360nm ε＝69600 実施例16 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-CONHCH2CH2OH、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例７(a)で得られた化合物3.5ｇ及びカルボニルジイ
ミダゾール1.6ｇを、ジメチルホルムアミド200ml中で50
℃で１時間加熱した。０℃まで冷却し、次いでモノエタ
ノールアミン0.7mlを添加した。70℃まで漸進的に加熱
し、次いでこの温度に２時間保持した。新たにモノエタ
ノールアミン0.7mlを添加し、次いで加熱をさらに１時
間続けた。ジメチルホルムアミドを減圧下に留去し、次
いで水で稀釈した。この混合物を酢酸エチルで抽出し
た。溶剤を蒸発させ、次いでシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって精製した後に、透明油状物1.4ｇを得た。
これは酢酸エチル中で結晶化させた。得られた生成物は
次の特性を有する。
融点：138℃ 紫外スペクトル(CHCl3)：λｍａｘ：352nm ε＝4600 実施例17 式(I)（但し、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ６＝-CH3、Ｒ
８＝-COO(CH2)17CH3、Ｘはパラ位）の化合物の製造 実施例７(a)で得られた化合物3.5ｇ及びカルボニルジイ
ミダゾール1.8ｇを、ジメチルホルムアミド50ml中で80
℃に２時間加熱した。
０℃まで冷却し、次いでオクタデカノール３ｇ及び1,8-
ジアザ−ビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセン1.7ｇを添加し
た。４時間攪拌し次いでイソプロピルエーテル200mlで
稀釈した。有機相を2N塩酸で洗滌し、次いで水洗し、最
後に炭酸カリウム飽和溶液で洗滌した。溶剤を減圧下に
留去し、残渣をヘキサン100ml中に再溶解し、次いで溶
液を濾過した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル95：５）によって
精製した。第一の画分として下記の特性をもつ(1E,3Z)
異性体１ｇを得た。
融点：78℃ 紫外スペクトル（クロロホルム）： λｍａｘ：354nm ε＝47250 第二の画分(1.8ｇ）は下記の特性をもつ(1E,3E)異性体
である。
融点：80℃ 紫外スペクトル（クロロホルム）： λｍａｘ：352nm ε＝54500 本発明はさらに、一般式： 〔式中、Ｘは芳香核のメタ又はパラ位置にあり；Ｒ４な
いしＲ７はそれぞれ水素原子又はメチル基を表わし；そ
してＲ８は基-CO-OR′１５（式中、Ｒ′１５は水素原子
又はアルキル基を表わす）を表わす〕で示されるカンフ
ァーの不飽和誘導体、それらの幾何異性体、光学異性体
又はそれらの塩の少なくとも一種を有効成分とする抗腫
瘍剤を提供するものである。
これらの化合物は、裸のラットにおける“テープストリ
ッピング(tape stripping)”による誘発後のオルニチン
デカルボキシラーゼの抑制試験において良好な活性を
示す。この試験は細胞増殖現象に及ぼすレチノイドの作
用の尺度として認められている。
さらに本発明の化合物は、Ｆ９胚性癌腫(embryonic ter
atocarcinoma)細胞(Cancer Research 43,5628頁、1983)
の分化試験においてより大きな活性を示す（すなわち抗
腫瘍活性を示す）。
本発明の化合物は、角化（たとえば上皮細胞の分化、増
殖）障害に関連した疾患ならびに炎症性成分による皮膚
その他の疾患、特に、 −尋常性、面皰性又は多形性瘡、老人性・日照性瘡
及び薬物による又は職業病性瘡 −乾癬が拡大した及び／又は悪化した状態、角化につい
てのその他の障害、特に魚鱗癬及び魚鱗癬状症状、 −ダリエー氏病 −掌蹠角化症 −白色角化症(leucoplasies)及び白色角化症症状、扁平
苔癬(lichen plan)、 −重度の又は拡大した、あるいは良性又は悪性のあらゆ
る皮膚病性増殖 の治療に有用である。
本発明の化合物はさらに、若干のリューマチ性疾患、特
に乾癬性リューマチにも有効である。
さらにウサギについて行なわれた刺激試験は、一般式
(I)の化合物はリチノイン酸より刺激性が少ないことを
示した。
本発明による化合物は通常、一日当り２μｇ／kg〜５mg
/kg、好ましくは10μｇ〜２mg/kgの用量で投与される。
本発明の抗腫瘍剤の担体としては、従来慣用の担体のす
べてを使用することができ、活性化合物は担体中に溶解
した状態または分散した状態で存在する。
投薬は経口、非経口又は局所的投与により行なうことが
できる。経口投与用には、錠剤、カプセル、糖衣錠、シ
ロップ、懸濁液、溶液、粉末、顆粒又は乳濁液の形とす
ることができる。非経口投与用には、灌流用又は注射用
溶液又は懸濁液の形とすることができる。
本発明による化合物を局所投与用の医薬組成物との活性
成分として使用する場合には、軟膏、チンキ剤、クリー
ム、溶液、ローション、ゲル、ポマード、粉末、貼薬(t
imbres)又は含浸タンポン、スプレーあるいは懸濁液の
形とすることができる。
局所投与用組成物は、一般式(I)の化合物を0.0001〜約
５重量％含んでいることが好ましい。
これら局所投与用組成物は臨床医の指示に従って無水剤
の形とするかあるいは水性剤の形にすることができかつ
他の成分を含むこともできる。
皮膚用ゲル及びクリームのような局所投与用組成物は特
に、瘡、尋常性瘡、日照性瘡及び薬物による又は
職業病的瘡のための局所的処置及び角化症、特に錯角
化症、過角化症及び分離性角化症(diskeratose)におけ
る処置に向けられる。
この型の処置においては望ましくない副作用は認められ
ず、上記組成物は通常患者によって十分許容されるもの
である。
通常の方法では、組成物は有効成分の浸透を助長するた
めに１日１回病害部位に塗布してマッサージ処理を行な
うことが望ましい。
この処理は規則的に続けられるべきであり、また局所反
応が全くない場合には塗布頻度を１日２回に増加するこ
とができる。
処理期間は通常数週間であり、改善の最初の兆候は処置
６週間頃に認められ、それは処置の終るまで、すなわち
12週〜14週間続く。この１日に少なくとも１回塗布を行
なう処置期間の後、持続的処置は１週間に２回又は３回
の割合で行なうことができる。
本発明による一般式(I)の化合物及び／又はそれらの塩
は、さらに化粧料分野において、特に身体及び毛髪の衛
生の維持及び特に瘡、毛髪再生、脱毛防止、皮膚又は
毛髪の脂ぎった外観の改善、日光の有害な作用に対する
保護あるいはまた生理学的に乾燥した皮膚の処理などに
使用し得る。
この場合、本発明の化合物は化粧料組成物の形態特にロ
ーション、ゲル、石鹸又はシャンプーの形で提供され、
その際の一般式(I)の化合物の濃度は0.0005乃至２重量
％、好ましくは0.01乃至１重量％である。
本発明の化合物を医薬及び化粧料組成物として使用する
場合には、不活性添加剤又はさらに薬力学的に又は化粧
料的に活性な添加剤、特にチアモリルホリノン及びその
誘導体又は尿素などの水和剤(hydrating agent)、S-カ
ルボキシメチルシステイン、S-ベンジルシステアミン及
びその誘導体、チオキソロンなどの抗脂漏剤、エリスロ
マイシン、ネオマイシン及びテトラサイクリン類などの
抗生物質、“ミノキシジル(Minoxidil)”(2,4-ジアミノ
-6-ピペリジノ−ピリミジン-3-オキシド）及びその誘導
体などの毛髪再生促進剤；ジアゾキシド(Diazoxide)、
フェニトイン(Phenytoin)及び沃化オキサプロパニウム
(oxapropanium)；ステロイド系及び非ステロイド系抗炎
症剤；カロチノイド、特にβ−カロチン；アントラリン
及びその誘導体、5,8,11,14-エイコサテトラエン酸、及
び5,8,11-エイコサトリエン酸などの抗乾癬剤を含有し
得る。
上記組成物はまた、風味改良剤、防腐剤、安定剤、水分
調節剤、pH調節剤、滲透圧改善剤、乳化剤、Ａ及びＢ紫
外線濾光剤、α−トコフェロール、ブチルヒドロキシア
ニソール又はブチルヒドロキシトルエンなどの酸化防止
剤も含むことができる。
以下、単に例証のために、すなわち本発明を何等限定す
る意図なしに、本発明の特徴とするカンファーの不飽和
誘導体を有効成分とする医薬組成物及び化粧料組成物の
具体例を示す。
組成例１ 0.5ｇの不溶性錠剤 実施例13の化合物 0.050ｇ ラクトース 0.082ｇ ステアリン酸 0.003ｇ 精製タルク 0.015ｇ 甘味剤 適量 着色剤 適量 米澱粉を加えて 0.500ｇ 活性化合物0.05ｇを含むこれらの錠剤は、所要成分の乾
燥混合物を直接圧縮することによって得られる。
これらの錠剤は、乾癬の処置において１日２〜４錠の割
合で投与される。
組成例２ 下記組成のカプセル 実施例１(a1)の化合物 0.050ｇ とうもろこし澱粉 0.060ｇ ラクトースを加え 0.300ｇ この混合物をTiO2及び保存料を含むゼラチンから構成さ
れたカプセル中に包入する。
座瘡、乾癬又は慢性多発性関節炎の処置に対しては、１
日１〜３カプセルの割合で投与する。
組成例３ 局所投与用ゲル 実施例２の化合物 0.050ｇ ポリエチレングリコール400 80ｇ ブチルヒドロキシトルエン 0.04ｇ エタノールを加えて 100ｇ このゲルは皮膚病に罹った皮膚又は座瘡に罹った皮膚上
に１日１〜３回塗布する。
組成例４ 局所塗布用エマルジョン 実施例８の化合物 ２ｇ ベンジリデンカンファー ４ｇ 脂肪酸（Ｃ８〜Ｃ１２）トリグリセライド 31ｇ グリセリン モノステアレート ６ｇ ステアリン酸 ２ｇ セチルアルコール 1.2ｇ ラノリン ４ｇ 保存料 0.3ｇ プロパンジオール ２ｇ トリエタノールアミン 0.5ｇ 香料 0.4ｇ 脱塩水を加えて 100ｇ 組成例５ 局所塗布用ゲル 実施例７(a)の化合物 0.1ｇ エタノール 43ｇ α−トコフェロール 0.05ｇ トリエタノールアミンの20％水溶液 3.8ｇ 水 9.3ｇ プロピレングリコールを加えて 100ｇ この実施例において、実施例７(a)の化合物の代りに実
施例６、７(c)又は12の化合物を使用することができ
る。
次に、本発明の代表的化合物の薬学的活性をこれらと最
も類縁の既知化合物との比較試験によって例証する。
試験例 供試化合物として化合物Ａ，Ｂ，Ｃ（比較化合物）及び
化合物Ｄ、Ｅ、Ｆ（本発明の化合物）を使用した。
化合物Ａ （西独特許公告第2,051,824号公報記載の化合物） この化合物はメルク社から商品名“オイソレックス(Eus
olex)6300”として市販されている。
化合物Ｂ （西独特許公告第2,051,824号公報記載の化合物） この化合物(3-シンナミリデン-D,L-カンファー）は次の
方法によって製造した。
D,L-カンファー193ｇ及びナトリウムメチラート69ｇの
混合物を還流下に30分間加熱した。20℃に冷却した後、
トルエン200ml中のトランス−シンナムアルデヒド167ｇ
を滴加した。
次いで、この混合物を還流下に４時間加熱し、冷却後反
応混合物を水で稀釈し、トルエン相を水で中性になるま
で洗滌した。硫酸ナトリウム上で乾燥後、溶剤を減圧下
で蒸発させて黄色結晶67ｇ（収率20％）を得た。これは
次の特性を有する。
融点：88℃ 沸点：175℃／0.25mmHg 元素分析：Ｃ１９Ｈ２２Ｏ 計算値：Ｃ 85.71，Ｈ 8.27 実測値：Ｃ 85.72，Ｈ 8.23 化合物Ｃ （西独特許公開第2,365,772号公報記載の化合物） この化合物〔2-メチル-5-(2-オキソ-3-ボルニリデンメ
チル）ベンゼンスルホン酸〕は次のごとく製造した。
1)10％SO3を含む発煙硫酸64mlに、p-トルイデン-3-カン
ファー25.4ｇを反応混合物の温度を約35℃に保持しなが
ら添加し、次いで飽和塩化ナトリウム溶液150mlを温度
を25℃以下に保持しながら添加した。生成した沈澱を濾
過し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗滌した。水／アセト
ン(80/20)混合物中で結晶化して白色粉末29.3ｇを得
た。
2)水125ml中のこのナトリウム塩8.65ｇの混合物に濃塩
酸62.5mlを添加した。生成する沈澱を濾過しそして水酸
化カリウム上で乾燥した後、白色粉末８ｇを得た。
融点：130℃（水2.5モルを含む） 元素分析：Ｃ１８Ｈ２２ＳＯ・2.5Ｈ２Ｏ 計算値：Ｃ 58.38，Ｈ 7.03，Ｓ 8.65 実測値：Ｃ 58.38，Ｈ 6.84，Ｓ 8.62 分子量：379 酸価：2.63meq/g（理論値：2.64meq/g) 化合物Ｄ （本発明の化合物、実施例７(a)参照） 化合物Ｅ （本発明の化合物、実施例７(b)参照） 化合物Ｆ （本発明の化合物、実施例６参照） 本試験例は、Ｆ９胚性奇形癌腫細胞の分化に対する供試
化合物の活性を評価するためのものである。この試験
は、先に述べたとおり、Cancer Research 43,第5268頁
(1983)に及びCell.15,第393-403頁(1978)に記載されて
いる試験法であり、広くレチノイド型の化合物の薬理活
性（抗腫瘍活性）を評価する手段として承認されている
ものである（例えば、“The Retinoids”，第１巻，第1
984頁には、このＦ９試験は構造−活性比を測定するめ
の有効な試験である旨が記載されている）。
この試験は、マウスの胚性奇形癌腫から生ずる上皮細胞
の推定される抗腫瘍活性を確認するように設定されたも
のである。
これらの上皮細胞を単離し、培養する。これらは多能性
であり、集団状に増殖する。
レチノイド型のある種の化合物を作用させると、これら
の細胞は種々の型、例えば線維芽細胞等の細胞として分
化する。上記Cancer Research及びCellの文献には、レ
チノイド型の化合物をこの型の細胞に導入すると分化が
誘導されることが示されている。
これらの細胞の培養液を、黄色光の照射下で供試化合物
による処理の開始３日後に採取し、そしてそれらをリバ
ース型顕微鏡（レンズを下方に配置してペトリ皿自体の
内部を観察し得るようにした顕微鏡）を用いて観察し
て、細胞分化が認められる最小濃度を測定した。
供試化合物Ａ〜Ｆについて得られた結果を次表に示す 化合物の供試濃度 供試化合物 Ａ Ｂ Ｃ Ｄ Ｅ Ｆ 10-8モル／ Ｘ Ｘ Ｘ Ｘ Ｘ Ｘ 10-7 〃 Ｘ Ｘ Ｘ XX XX XX 10-6 〃 Ｘ Ｘ Ｘ XX XX XX 10-5 〃 Ｘ Ｘ Ｘ XX XX XX 10-4 〃 Ｘ Ｘ Ｘ XX XX XX 注）Ｘ 形態変換効果なし XX 形態変換効果あり 上記の結果に基づいて、比較のための化合物Ａ、Ｂ及び
Ｃは10-8モル／及び10-4モル／の範囲の濃度におい
て形態変換効果を示さないことが認められた。
これに対し、本発明の化合物Ｄ、Ｅ及びＦは10-7モル／
及び10-4モル／の濃度範囲で形態変換効果を示すこ
とが認められた。
次に本発明の代表的化合物の経口毒性及び局所投与時の
刺激性試験例を示す。
経口毒性試験 実施例１、６、７(a)、７(b)及び７(c)の化合物を、カ
ルボキシメチルセルロースゲル中に１％含有せしめた形
でスイス・アルビノ(swiss albino)種のマウスに連続５
日間経口投与した結果、平均でマウス体重１kg当り100m
gまでのこれら活性化合物の投与は、いずれも毒性の微
候を示さなかった。
局所投与時の刺激性試験 供試化合物の反復局所投与によって生ずる刺激の度合を
評価するためにウサギについて下記のごとく試験した。
１化合物当りかつ１用量当り１羽のウサギ（ニュージー
ランド・ホワイトラビット、雄、12〜13周令、体重２〜
５kg）を使用した。これら供試動物は病変を全く有して
はならないという施用部位の物理的検査に合格するとい
う基準で選定した。
供試化合物は供試動物の背中の背骨の両側に、左側に２
個所及び右側に２個所塗布した。
背骨の左右両側ともに、二つの塗布部位は一方が他方の
後部になるように直線状に設定した。供試化合物は１日
１回、４日間連続して塗布した。塗布部位の観察は５日
目及び８日目に行なった。
刺激度の評価は紅斑の程度を肉眼で観察することによっ
て行ない、つぎの評点によって記録した。
０＝紅斑なし tr＝痕跡程度のピンク色 0.5r＝きわめてわずかな紅斑 1r＝最小紅斑発生用量(Minimal Erythemal Dose)に相当
する紅斑 2r＝肉眼ではっきり観察し得る紅斑 3r＝中程度の紅斑 4r＝かなり著しい紅斑 5r＝きわめて著しい紅斑（ビートの根の赤色） アセトン中0.1重量／容量％の濃度について行った試験
結果を下記に示す。
最後の観察後、供試動物について水腫、壊死、痂皮等の
有無、体重の減少、ビタミン過多症の徴候の有無につい
ても検査したが、いずれの場合もこれらについては認め
られなかった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/18 (72)発明者 セルジユ・フオルスチエ フランス国．クライエ・ソウイリイ．アモ ー・デ・ローリエル．14 (72)発明者 アラン・ラグランジユ フランス国．シヤトー．リユ・オーグス ト・ルノワール．29 (56)参考文献 特開 昭53−116360（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−110836（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式： 〔式中、Ｘは芳香核のメタ又はパラ位置にあり；Ｒ４な
    いしＲ７はそれぞれ水素原子又はアルキル基を表わし；
    そしてＲ８は基-CO-OR15（但し、Ｒ１５は水素原子又は
    アルキル基を表わす）又は基 （但し、ｒ′は水素原子を表わし；ｒ″はアルキル基、
    ヒドロキシアルキル基又はヒドロキシル置換フェニル基
    を表わすか、あるいはｒ′及びｒ″は一緒になってピペ
    リジン環を表わす）を表わす〕で示されるカンファーの
    不飽和誘導体及びそれらの幾何異性体、光学異性体並び
    にそれらの塩。
  2. 【請求項２】アルキル基が炭素数１〜20個をもつもの、
    特にメチル、エチル、プロピル、2-エチルヘキシル、オ
    クチル、ドデシル、ヘキサデシル又はオクタデシル基で
    ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】ヒドロキシアルキル基が炭素数２又は３個
    をもつもの、特に2-ヒドロキシエチル又は2-ヒドロキシ
    プロピル基である特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ４ないしＲ７がアルキル基である場合に
    該アルキル基がメチル基である特許請求の範囲第１項記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】次の化合物群： ４′-(4-エトキシカルボニル-3-メチル-1E,3E-ブタジエ
    ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-3-メチル-1E,3Z-ブタジエ
    ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ３′-(4-エトキシカルボニル-3-メチル-1E,3E-ブタジエ
    ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-1E,3E-ブタジエン）-イル
    -3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1E,3E-ブタジエ
    ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-オクタデシルオキシカルボニル-3-メチル-1E,3
    E-ブタジエン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-1-メチル-1E,3E-ブタジエ
    ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-エトキシカルボニル-2-メチル-1E,3E-ブタジエ
    ン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-2-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-1E,3E-ブタジエン）-イル-3E-ベン
    ジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ３′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3Z-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-1-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-4-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-[4-(N-エチルカルバミル）-3-メチル-1E,3E-ブタ
    ジエン］-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-(4-ピペリジルカルボニル-3-メチル-1E,3E-ブタジ
    エン）-イル-3E-ベンジリデン-カンファー； ４′-[4-(N-p-ヒドロキシフェニルカルバミル）-3-メチ
    ル-1E,3E-ブタジエン］-イル-3E-ベンジリデン-カンフ
    ァー；及び ４′-[4-(N-ヒドロキシ-2-エチルカルバミル）-3-メチ
    ル-1E,3E-ブタジエン］-イル-3E-ベンジリデン-カンフ
    ァー； から選んだ化合物である特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。
  6. 【請求項６】一般式： 〔式中、Ｘは芳香核のメタ又はパラ位置にあり；Ｒ４な
    いしＲ７はそれぞれ水素原子又はメチル基を表わし；そ
    してＲ８は基-CO-OR′１５（式中、Ｒ′１５は水素原子
    又はアルキル基を表わす）を表わす〕で示されるカンフ
    ァーの不飽和誘導体及びそれらの幾何異性体、光学異性
    体又はそれらの塩の少なくとも１種を有効成分とする抗
    腫瘍剤。
  7. 【請求項７】式(I)の化合物が ４′-(4-カルボキシ-1E,3E-ブタジエン）-イル-3E-ベン
    ジリデン-カンファー； ４′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー；及び ４′-(4-カルボキシ-3-メチル-1E,3E-ブタジエン）-イ
    ル-3E-ベンジリデン-カンファー； から選ばれる特許請求の範囲第６項記載の抗腫瘍剤。
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