JP2733656B2 - レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物 - Google Patents
レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は２−置換ナフタレン誘導体から成る新規化合
物ならびにこれら新規化合物の製造方法に関する。本発
明はまたこれら新規化合物を、化粧品または薬学的製剤
として角質化（分化／増殖）の障害に関連する皮膚病学
的病症の治療に、炎症性および（または）免疫アレルギ
ー性要素を有する皮膚病学的およびその他の病症の治療
に、および皮膚ならびに呼吸器のアトピーの治療に、な
らびに眼科領域用薬学的製剤として特に角質疾患の治療
に使用する方法に関する。 ビタミンＡのその酸、アルデヒドまたはアルコールの
形態における治療効果は皮膚病学において公知である
〔これに関してはEXPERIENTIA（エクスペリエンシ
ア）、第34巻、1105−1119ページ、（1978年）を参照さ
れたい〕。皮膚の増殖、座瘡、乾癬、その他類似病症の
治療におけるこの作用を以下「レチノイド型作用」と総
称することにする。ビタミンＡと類似の構造を有する物
もレチノイド型作用を示すことが見いだされた、しかし
その中には、目的とするレチノイド型作用よりも有毒な
ビタミン過多症という副作用の強くなる化合物もある
〔これに関し、Eur.J.Med.Chem.（ヨーロピアン ジヤ
ーナル オブ メジカルケミストリー）−CHIMICA THER
APEUTICA（キミカ・テラペチカ）、1980−１〜２月、1
5、No1,9−15ページを参照されたい〕。この後者の方の
文献において、P.Loeligerらは式 で表わされる誘導体を記載した。 この式（Ｉ）の化合物の不飽和側鎖は式（II）の天然
のレチン酸のものと同一である： ドイツ特許出願2,437,607号明細書から、一般式（II
I）に対応する、レチノイド型作用を有する一群の化合
物も知られている： 上式において置換基R3およびR4は、就中、共同して第
一の環に縮合したベンゼン環を形成し、その場合式（II
I）の化合物は、上記化合物（Ｉ）および（II）におけ
ると同様の3,7−ジメチルテトラエン鎖によつて２−位
において置換されたナフタレン誘導体に相当する。 ドイツ特許3,121,091号明細書から、次の一般式（I
V）に対応する。抗脂漏症作用を有する化合物も知られ
ている： （本式においてｎは０または１であり、これは側鎖が２
個以下の二重結合を含むことを意味し、Ｒ′１および
Ｒ′２は共同して第一の環に縮合したベンゼン環を形成
し従つて２−位において置換されたナフタレン誘導体を
生ずることができるものとする）。 米国特許3,755,604号明細書により、式 （本式においてＲは水素原子を表わすことができる）で
表わされる２−トランス−４−トランス−ペンタンジエ
ン酸による皮脂産生減少方法が知られている。 最後にM.AkhtarらはJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1982
年、44ページにおいて、式（Ｖ）で表わされるアルデヒ
ドについて述べている： この文献には、式（Ｖ）のアルデヒドが何らかの治療
的または化粧的作用を示すかも知れないことについては
何等の記載がない。 本発明によれば、式（Ｖ）で表わされるアルデヒドが
レチノイド型作用を示すこと、またナフタレン環におけ
る置換基の存在および（または）アルデヒド基の他の基
による置換によつて変性された式（Ｖ）で表わされる化
合物の合成が可能であることが発見された。 従つて本発明の主題は一般式〔本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立して
水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒドロキ
シル基、またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、 Ａは基−COR5を表わし、式中においてR5は ａ）置換基R1〜R4の少くとも一つが水素原子以外である
場合水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基またはジアルキルアミノ基であつてこれらモノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基におけるアル
キル残基が１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以上
のヒドロキシル基によつて置換されていることができそ
して（または）１個以上のヘテロ原子例えば酸素原子、
窒素原子または硫黄原子によつて中断されていることが
できる基；アリールアミノ基；ベンジルアミノ基；また
は環状アミンか複素環式アミンかから誘導されるアミノ
基を表わし、さらに基−COR5はそれがアミド基である場
合はアミノ酸かグルコサミンかのアミド基であることが
できるものとするか、 ｂ）基−OR6を表わし、式中においてR6は水素原子、C1
〜C6アルキル基、C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアル
キル基、置換されているかまたはされていないアリール
基、または置換されているかまたはされていないベンジ
ル基を表わし、基−OR6はまた糖から誘導されるもので
あつてもよいものとする〕 に対応する新規化合物、およびその塩ならびに異性体で
代表される新規な工業的製品である。 上記した基R1〜R4の定義において特に有用なC1〜C6ア
ルキル基の例としてはメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基およびヘキシル基が挙げ
られる。 Ａが基−COOR6を表わし、基−OR6が糖から誘導される
ものである場合は糖は、特に、グルコース、マンニトー
ル、エリトリトールから成る群から選ばれる。 式（VI）で表わされる化合物またはその異性体は、そ
の塩の形をとる場合には、有利には亜鉛塩、アルカリ金
属またはアルカリ土金属塩、または有機アミン塩であ
り、その場合式（VI）で表わせる化合物は少くとも１個
の遊離の酸基を含有するものとする。 式（VI）の化合物の中、次式（VI′）に相当するもの
が好ましい： （本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよくて、Ｈ、C1〜C6ア
ルキル基またはアルコキシ基を表わすが少くとも二つは
Ｈ以外の基であるものとし、 Ａは ａ） −COR5を表わし、こゝでR5はアミノ基もしくはモ
ノまたはジアルキルアミノ基を表わすか、または ｂ） −COOR6を表わし、R6の意義は先に述べた通りで
ある） 本発明の主題はまた、式（VI）で表わされる新規化合
物の製造方法である。本方法に従えば合成はウイツチヒ
反応によつて行われる。従つて本方法は最終段階におい
て、置換されているかまたはされていない２−〔１−
（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフタレン塩をア
ルデヒドRCHOと塩基性媒質中において次式に従つて反応
させることである： こゝで、R1、R2、R3および４の意義は先に述べた通り
であり、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは式 （本式においてＡの意義は先に述べた通りである） で表わされる置換基鎖を表わす。 ２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフ
タレン塩は、有利には下記の方法によつて得られる既知
の化合物である： ａ）第一段階において、ナフタレン環系をフリーデルク
ラフツ反応を使用してアシル化する。 ｂ）第二段階において、上に得られたアシルナフタレン
を水素化ホウ素ナトリウムによつて還元して対応するア
ルコールを得る。 ｃ）第三段階において、三ハロゲン化リンPX3を上記ア
ルコールと反応させて２−（１−ハロエチル）ナフタレ
ンを得る。 ｄ）第四段階において、トリフエニルホスフイン約１当
量を反応させて目的の塩を得る。 この全製造過程は次の式によつて表わすことができ
る。 使用し得るアルデヒドRCHOの例として特に５−ホルミ
ル−３−メチル−2,4−ペンタジエン酸エチルが挙げら
れ、これは前述の文献EXPERIENTIA1978年、34、1105−1
119ページ（なお、ケミカル アブストラクツ、57,2056
bおよび58,10066eも参照）に記載の如く２段階で合成さ
れる。この反応においては、共に市販品であるピルバル
デヒドジメチルアセタールとトリエチルホスホノアセテ
ートとを水素化ナトリウムの存在でテトラヒドロフラン
中で反応させる。これによつて得られた不飽和エステル
をビニルエチルエーテルと、ボロントリフルオリドエー
テラートの存在で縮合させる。次に縮合生成物をリン酸
で加水分解し、得られたアルデヒドを再結晶により精製
する。 本発明の製造方法によつて得られる式（VI）で表わさ
れる化合物はその置換基Ａを官能的に変性することがで
きる。この置換基Ａの官能的変性の例としては、対応す
るエステルからのアルコール、酸およびその塩、および
アミドの製造を挙げることができる。 式（VI）の化合物はシス−トランス混合物の状態で得
られるが、所望の場合は自体公知の方法により純粋なシ
スおよびトランス化合物に分離することができる。 本発明によれば、式〔本式において、 R1、R2、R3およびR4は、二つの環のいずれか一方のみに
存在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立し
て水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒドロ
キシル基またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、 Ａは基−COR5を表わし、式中においてR5は ａ）水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基であつてそのアルキル残基が１〜６個の炭素原
子を含有し、かつ１個以上のヒドロキシル基によつて置
換されていることができそして（または）１個以上のヘ
テロ原子例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子によ
つて中断されていることができる基；ジアルキルアミノ
基であつてそのアルキル残基のそれぞれが１〜６個の炭
素原子を含有し、かつ１個以上のヒドロキシル基によつ
て置換されていることができそして（または）１個以上
のヘテロ原子例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子
によつて中断されていることができる基；アリールアミ
ノ基；ベンジルアミノ基；または環状アミンか複素環式
アミンかから誘導されるアミノ基を表わし、 さらに基−COR5はそれがアミド基である場合はアミノ酸
かグルコサミンかのアミド基であることができるものと
するか、 ｂ）基−OR6を表わし、式中においてR6は水素原子、C1
〜C6アルキル基、C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアル
キル基、置換されているかまたはされていないアリール
基、または置換されているかまたはされていないベンジ
ル基を表わし、基−OR6はまた糖から誘導されるもので
あつてもよいものとする〕 で表わされる化合物、およびこれらの化合物の塩および
異性体がレチノイド型作用を有し、角質用（分化および
増殖）の障害に関連する皮膚病的病症ならびに炎症性お
よび（または）免疫アレルギー性要素を有する皮膚病学
的およびその他の病症の治療、特に尋常性座瘡、面皰性
または多形性座瘡、老人性座瘡、日光性座瘡および薬物
性座瘡または職業性座瘡、広範囲のおよび（または）重
症の乾癬、およびその他の角質化障害、特に魚鱗癬およ
び魚鱗癬様症状、ダリエー病、掌蹠角化症、白斑症およ
び白斑症様症状、扁平苔癬、およびすべての良性および
悪性の、重症のまたは広範囲の皮膚病学的増殖の治療に
特に適していることが見いだされた。これらはまたある
種のリウマチ病症、特に乾癬性リウマチに有効である。
また皮膚のアトピー例えば湿疹、または呼吸器のアトピ
ーの治療に使用することができる。また栄養障害性表皮
水泡症およびコラーゲンの分子的異常に対して推奨でき
る。さらに、紫外線により誘起されるがん（日光性発が
ん）、いぼ状その他の表皮異形成に適応を有する。最後
にそれらは眼科領域、特に角膜疾患の治療に適用するこ
とができる。 従つて本発明の主題はまた、薬学的に認容し得る担体
中に、少くとも一種の式（VI A）で表わされる化合物お
よび（または）少くとも一種のその異性体および（また
は）少くとも一種のその塩を活性物質として含有するこ
とは特徴とする、特に上記した病症の治療を目的とする
新規な医薬組成物である。 式（VI A）の化合物の良好な活性は極めてひろい希釈
範囲にわたつて認められるが、特に活性成分0.0005〜２
重量％の濃度を使用することができる。特別な治療目的
のための必要な場合はさらに高濃度を使用することも勿
論できるが、活性成分の好ましい濃度は0.01〜１重量％
である。 式（VI A）で表わされる化合物を局所的に使用する場
合は、その形態は好ましくは軟膏、ゲル、クリーム、ポ
マード、パウダー、チンキ剤、溶剤、懸濁液、乳液、ロ
ーシヨン、スプレー、貼剤または含浸パツドである。対
象化合物は、局所治療に適当な、一般に液状ないしペー
スト状の無毒不活性な担体と混合する。活性物質約0.01
〜0.3重量％を含有する溶液および活性物質約0.02〜0.5
重量％を含有するクリームを使用するのが有利である。 上記の薬学的に活性な物質は経腸的に使用することが
できる。経口的には体重1kg、１日当り活性物質約２μ
ｇ〜2mgの割合で投与する。投与量の過剰はビタミンＡ
過多症として現れ、これはその症候によつて認めること
ができ肝臓毒性の恐れがあるので、肝機能の生物学的監
視が必要である。必要な投薬量は１回ないし２回以上に
分けて投与することができる。経口投与に対する適当な
剤型の例としては、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、
シロツプ、懸濁液、乳液、溶液、パウダーおよび顆粒剤
が挙げられる。好ましい投与方法は活性物質0.1mgない
し約1mgを含有するゼラチンカプセルを使用することで
ある。 この薬学的に活性な物質はまた、静脈内または筋肉内
の潅注液または注射液用の溶液または懸濁液として非経
腸的に投与することができる。この場合には、活性物質
は体重1kg、１日当り約２μｇ〜2mgの割合で投与する。
好ましい投与方法は、ml当り活性物質0.01mg〜約1mgを
含有する溶液または懸濁液を使用することである。 この薬学的に活性な物質を目に適用するときは、溶液
またはパウダーの形でこれを希釈して眼用ローシヨンと
するのが有利である。 薬学的に認容し得る担体は水、ゼラチン、ラクトー
ス、デンプン、タルク、ワセリン、アラビアゴム、ポリ
アルキレングリコールまたはステアリン酸マグネシウム
を含有して成ることができる。錠剤、散剤、糖衣錠、顆
粒剤またはゼラチンカプセルには、結合剤、充填剤また
は粉末状担体を含有することができる。溶液、クリー
ム、懸濁液、乳液、またはシロツプには希釈剤、溶媒ま
たは増粘剤を含有することができる。 式（VI A）で表わされる化合物およびその塩ならびに
異性体はまた化粧品分野に、特に身体および毛髪の衛生
に、そして特に座瘡に罹り易い皮膚、乾燥皮膚、脂漏症
および毛髪の減損に使用して毛髪の再生長を促進し日光
の悪影響に対する治療とすることができる。 従つて本発明の主題はまた、化粧品的に認容し得る担
体中に少くとも一種の式（VI A）で表わされる化合物お
よび（または）少くとも一種のその異性体および（また
は）少くとも一種のその塩を活性物質として含有するこ
とを特徴とする新規な化粧品組成物である。この組成物
はローシヨン、ゲル、クリーム、セツケン、シヤンプー
等の形態をとることができる。 化粧的に活性な物質の濃度は組成物の全重量に対して
0.0005〜２重量％、好ましくは0.01〜１重量％である。 上記疾患の治療において、前記した組成物の形で本発
明の化合物を使用する場合、これら化合物は小胞上皮の
非接着性細胞産生を増加させこれにより面皰性座瘡の内
容物を駆動し除去する作用をなす。これらの化合物は皮
脂腺の大さを縮小し、皮膚の分泌を一部抑制する。 本発明の組成物は不活性な、または薬理学的にまたは
化粧品的に有効な添加剤、特に保湿剤例えばチアモルホ
リノンおよびその誘導体または尿素；抗脂漏または抗座
瘡剤、例えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベ
ンジルシステアミンおよびその誘導体、チオキソロン、
および過酸化ベンゾイル；抗生物質例えばエリスロマイ
シンおよびそのエステル、ネオマイシン、テトラサイク
リン、およびイソチアゾリノン；毛髪再生長促進剤例え
ばミノキシジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリ
ミジン３−オキシド）およびその誘導体、アントラリン
およびその誘導体、ジアゾキシド、フェニトイン、およ
びオキサプロパニウムヨージド；ニコチン酸およびその
エステル；抗炎症剤（ステロイドまたは非ステロイ
ド）；カロテノイドおよび、特に、β−カロテン；およ
び抗乾癬剤例えばアントラリンおよびその誘導体ならび
にエイコサ−5,8,11,14−テトライン酸および−5,8,11
−トリイン酸、それらのエステルおよびアミドを含有す
ることができる。 本発明の組成物はまた、香味剤、防腐剤、安定剤、調
湿剤、pH調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、UV−Ｂおよび
UV−Ａ遮蔽剤、および酸化防止剤例えばα−トコフエロ
ール、ブチル化ヒドロキシアニソール、またはブチル化
ヒドロキシトルエンを含有することができる。 本発明の主題の理解をさらに容易とするため、その実
施態様の若干を以下に説明する。 上記の例Ａは本発明の一部を成すものではなく、6,7
−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エ
チル〕ナフタレンブロミドの調製に対成するものであ
る。 ２−〔１−トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフタ
レンブロミド、1,4−ジメチル−２−〔１−（トリフエ
ニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンブロミド、3,7−
ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチ
ル〕ナフタレンブロミドおよび5,8−ジメチル−６−メ
トキシ−２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチ
ル〕ナフタレンブロミドは、２−アセチル−6,7−ジメ
チルナフタレンから出発せずにそれぞれ２−アセチルナ
フタレン、２−アセチル−1,4−ジメヂルナフタレン、
２−アセチル−3,7−ジメチルナフタレンおよび２−ア
セチル−5,8−ジメチル−６−メトキシナフタレンから
出発する以外は同様にして製造され、この後者はM.Feti
zonら、のBull.Soc.Chim.Fr.,3028,1975に記載の方法に
従い1,4−ジメチル−1,4−エポキシ−1,4−ジヒドロナ
フタレンをメタノール中濃塩酸の存在で処理することに
より製造される。 この1,4−ジメチル−1,4−エポキシ−1,4−ジヒドロ
ナフタレン自体はM.S.Newmannら〔J.O.C.,40（２）,262
−４（1975）〕の方法に従つて2,5−ジメチルフランに
ベンゼンを環付加反応させて製造される。 調製例１ないし８においては、すべてトランス構造の
本発明の化合物が生成する。 例 Ａ 6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニ
オ）エチル〕ナフタレンブロミドの調製 第１段階:2−アセチル−6,7−ジメチルナフタレンの調
製 ジクロロメタン１中、不活性ふんい気下でかきまぜ
ながら、塩化アルミニウム94g（10.70モル）と塩化アセ
チル50cm3（0.70モル）との混合物に2,3−ジメチルナフ
タレン100gを少量ずつ約１時間かけて加える。添加終了
後５時間かきまぜを継続する。次に反応混合物をかきま
ぜながら水中に注ぐ。 有機相を傾瀉して取り、洗液が中性となるまで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。 回転蒸発器内で塩化メチレンを蒸発させ、ヘキサン中
で乾燥再結晶すると２−アセチル−6,7−ジメチルナフ
タレン65gを得る。 第２段階:6,7−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）ナフタレンの調製 メタノール500cm3中２−アセチル−6,7−ジメチルナ
フタレン50g（0.26モル）の溶液に、不活性ふんい気
下、室温でかきまぜながら、水素化ホウ素ナトリウム２
当量を少量ずつ加える。氷浴によつて温度を50℃以下に
保つ添加完了から１時間で出発物質はすべて添加され
る。 次にこの混合物に水400cm3を加え、減圧下でメタノー
ルを蒸発し去る。水相に塩酸を添加して中和した後エー
テルで抽出する有機相を洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥した後濃縮する。粘稠液体45gが得られ、その核磁気
共鳴スペクトルは所期構造に相当する。 第３段階:2−（１−ブロモエチル）−6,7−ジメチルナ
フタレンの調製 ジクロロメタン500cm3中第２段階で調製したアルコー
ル50gの溶液に、不活性ふんい気下室温で三臭化リン36c
m3を滴加する。 室温で３時間かきまぜた後反応混合物を一夜放置す
る。水200cm3を加えて過剰の反応物を分解する。有機相
を傾瀉してとり、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した後減圧で蒸発する。長時間の乾燥後、２−（１
−ブロモエチル）−6,7−ジメチルナフタレン60gを得
る。 第４段階:6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホ
スホニオ）エチル〕ナフタレンブロミドの調製 トルエン300cm3中第３段階で調製した化合物50gの溶
液に室温でトリフエニルホスフイン1.1当量を加える。
次にこの混合物をかきまぜながらトルエンの沸点に48時
間加熱する。トリフエニルホスホニウムブロミドは生成
と共に沈殿する。反応終了後これを吸引濾過して乾燥す
る。 これにより6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニ
ルホスホニオ）エチル〕ナフタレンブロミド90gが得ら
れる。 例 １ 全トランス−７−（２−ナフチル）−３−メチル−2,4,
6−オクタトリエン酸エチルの調製 ２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフ
タレンブロミド30g（0.06モル）および炭酸カリウム30g
をイソプロパノール750cm3に懸濁する。反応混合物を60
℃に加熱し、５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル10g（0.06モル）を不活性ふんい気下光
を遮断しつゝ添加する。添加後、混合物をイソプロパノ
ールの還流温度でアルデヒドが消失する迄、５時間加熱
する。反応液を熱濾過し、濾液を減圧で半容に濾縮し、
氷浴内で冷却する。目的物は結晶化し、エステル9.5gが
回収される。その1H核磁気共鳴スペクトルは所期構造と
一致する。このエステルの融点は99〜101℃である。 例 ２ 全トランス−７−（２−ナフチル）−３−メチル−2,4,
6−オクタトリエン酸の調製 例１のエステル9.5gをエタノール100cm3と6N水酸化カ
リウム水溶液100cm3との混合物中に懸濁する。反応液を
光から遮断しつゝ、出発原料エステルが完全に無くなる
まで50℃に加熱する。エタノールを減圧で留去し、水相
を濃度が1/2となるよう希釈し、5N塩酸で酸性とする。
目的物は結晶化する。酢酸エチル−酢酸混合物から再結
晶後、純全トランス酸6.6gが回収される。生成物の融点
は208〜210℃である。 元素分析： 例 ３ 全トランス−７−（1,4−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルの調製 1,4−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニ
オ）エチル〕ナフタレンブロミド39g（0.0743モル）を
無水テトラヒドロフラン250cm3に懸濁する。この混合物
を０℃に冷却し、2.5M ｎ−ブチルリチウム40cm3を不
活性ふんい気下で加えて、出発原料の塩を完全に溶解さ
せる。混合物を１時間かきまぜた後、光を遮断しつゝジ
クロロメタン10cm3を滴加して過剰のｎ−ブチルリチウ
ムを分解し、次に５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペ
ンタンジエン酸エチル15gを最小量のジクロロメタンに
溶解して加える。反応混合物を一夜室温に戻して放置
し、次にテトラヒドロフラン75cm3中に溶解した酢酸15c
m3により酸性とする。減圧で溶液を留去し残分を水500c
m3に取る。酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上クロマト
グラフ法によつて精製すると目的のエステル9.5gが得ら
れ、その1H核磁気共鳴スペクトルは予想構造と一致す
る。このエステルの融点は72℃である。 例 ４ 全トランス−７−（1,4−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸の調製 例３で得たエステル9gをエタノール100cm3と6N水酸化
カリウム水溶液100cm3との混合物中に懸濁する。反応液
を光から遮断しつゝ出発原料エステルが完全に消失する
迄50℃に加熱する。エタノールを減圧で蒸発除去し、残
分を水250cm3中に注ぎ、5N塩酸で酸性とする。目的物は
結晶化する。メタノールで再結晶化後純金トランス酸5g
が得られる。この生成物の融点は218〜220℃である。 元素分析： 例 ５ 全トランス−７−（6,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルの調製 ｎ−ブチルリチウム15cm3（1.6M）を、例Ａで調製し
た6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニ
オ）エチル〕ナフタレンブロミド10.5g（0.02モル）の
無水テトラヒドロフラン60cm3中の懸濁液に不活性ふん
い気下、０℃で滴加し、出原原料の塩を完全に溶解させ
る。混合物を30分かきまぜた後、ジクロロメタン1cm3を
添加して過剰のｎ−ブチルリチウムを分解し、次で５−
ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタンジエン酸エチル
3.3gを最小量のジクロロメタンに溶解したものを加え
る。反応液を放置して室温に戻し、２時間かきまぜた後
酢酸で酸性とする。混合物を水300cm3中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、シリカゲル上クロマトグラフイによつて
精製する。メタノールで再結晶後目的物3gが得られる。
1H核硫気共鳴スペクトルは所期構造と一致する。生成物
の融点は104℃である。 例 ６ 全トランス−７−（6,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸の調製 例５のエステル2.5gをエタノール/6N水酸化カリウム
水溶液（50:50）混合物75cm3に懸濁し、50℃で出発原料
のエステルが完全に消失する迄加熱する。減圧でエタノ
ールを蒸発し去り、残分を水100cm3中に注ぎ、エーテル
で第１回抽出を行う。水相を5N塩酸で酸性とし、目的物
をエーテルで抽出する。メタノールで再結晶後純金トラ
ンス酸1.1gが得られる。この酸の融点は202〜203℃であ
る。 元素分析： 例 ７ 全トランス−７−（3,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルの調製 1.6M ｎ−ブチルリチウム7cm3を不活性ふんい気下０
℃で、3,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホス
ホニオ）エチル〕ナフタレンブロミド5.2g（0.01モル）
の無水テトラヒドロフラン30cm3中の懸濁液に滴下し、
出発原料の塩を完全に溶解させる。この混合物を30分間
かきまぜた後、光を遮断しつゝジクロロメタン1cm3を加
え、次で５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタジエ
ン酸エチル1.7gを最小量のジクロロメタンに溶解して加
える。混合物を放置して室温に戻し、３時間かきまぜた
後酢酸で酸性とする。混合物を水150cm3中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、生成物をシリカゲル上クロマトグラフ
イによつて精製する。メタノールで再結晶後純生成物1.
2gが得られる。その1H核磁気共鳴スペクトルは所期構造
と一致する。生成物の融点は131〜133℃である。 例 ８ 全トランス−７−（3,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸の調製 例７のエステル1.1gをエタノール/6N水酸化カリウム
水溶液（50:50）混合物35cm3に懸濁し、温度を50℃とし
て出発原料のエステルが完全に消失する迄加熱する。エ
タノールを減圧で蒸発し去り、残分を水100cm3中に注
ぎ、エーテルで第１回抽出を行う。水相を5N塩酸で酸性
とすると目的物は結晶化する。メタノールで再結晶後純
全トランス酸540mgが得られる。生成物の融点は226℃で
ある。 元素分析： 例 ９ 全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸
エチルおよび全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタト
リエン酸エチル の調製 5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−〔１−（トリフ
エニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンブロミドのテト
ラヒドロフラン70cm3中の懸濁液をアルゴンふんい気下
−30℃でかきまぜながら、これにブチルリチウム（2.5M
ヘキサン溶液）5cm3を徐々に加える。30分後ジクロロメ
タン2cm3を加えて過剰のブチルリチウムを分解する。次
にTHF20cm3中５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル1.9g（11.3mmol）の溶液を温度−10℃で
約30分かけて加える。０℃で３時間かきまぜると反応は
完了する。次にこの混合物に−30℃で1N塩酸100cm3を加
える。有機相を傾瀉してとり、水洗後硫酸ナトリウム上
で乾燥する。 蒸発および乾燥後、目的物をシリカゲル上クロマトグ
ラフイによつて精製する。ヘキサン／エーテル（80:2
0）混合物を溶離液として、この全トランス−７−（5,8
−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチ
ル−2,4,6−アクタトリエン酸エチルを溶離する。溶離
液を蒸発すると生成物1.4gが得られ、これをメタノール
40cm3中で再結晶する。これにより黄色結晶1gが単離さ
れ、融点は101℃である。 より極性の大きい溶離剤であるトルエン／ジクロロメ
タン／酢酸エチル（5:3:2）を使用すると、全トランス
−７−（5,8−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルが
溶離される。溶媒蒸発後生成物0.5gが得られ、これをト
ルエン／ヘキサン混合物で再結晶する。これにより黄色
結晶0.35gが単離され、その融点は139℃である。 例10 全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸
の調製 エタノール10cm3と6N水酸化カリウム水溶液10cm3との
混合物中全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メト
キシ−２−ナフチル）−３−メチルオクタトリエン酸エ
チル0.7g（2mmol）の懸濁液を70℃で２時間かきまぜ
る。この混合物に水50cm3を加え、アルコールを減圧で
蒸発除去する。水相に水60cm3を加えて希釈した後、５
℃で濃塩酸10cm3を加えて酸性とする。沈殿を吸引濾過
し、水洗乾燥した後アセトニトリル30cm3とアセトン90c
m3との混合物中で再結晶する。全トランス−７−（5,8
−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチ
ル−2,4,6−オクタトリエン酸0.5gが黄色結晶として単
離されその融点は256℃である。 元素分析： 例11 全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸
エチルおよびその（2E,4E,6Z）−異性体の調製 〔１−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）エチル〕トリフエニルホスホニウムブロミド17.6g
（0.032モル）および炭酸カリウム8.8g（0.064モル）を
イソプロパノール250cm3中に懸濁する。この懸濁液を70
℃に加温し、５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル5.4g（0.032モル）を不活性ふんい気
下、光を遮断して添加し、混合物をイソプロパノールの
還流温度にアルデヒドが消失する迄約４時間加熱する。
次にこの混合物をシリカ上で熱濾過し濾液を減圧で濾縮
する。残分を最小量の熱メタノールに可溶化する。結晶
化するとエステル5.4gが得られるが、このエステルは実
は二つの異性体の混合物である。 メタノール約160cm3中で再結晶を行うと、第一の全ト
ランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチ
ル画分4.1gが得られ、その物理的特性は例９で得た生成
物と同一である。濾液を濃縮すると第二のエステル画分
1.2gが得られ、その融点は118〜119℃であり、その1H核
磁気共鳴スペクトルは（2E,4E,6Z）−７−（5,8−ジメ
チル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,
4,6−オクタトリエン酸エチル構造に相当する。 例12 （2E,4E,6Z）−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−
２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン
酸の調製 例11で得た（2E,4E,6Z）−７−（5,8−ジメチル−６
−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オ
クタトリエン酸エチル1gをエタノール50cmと6N水酸化カ
リウム水溶液50cm3との混合物中に懸濁する。この懸濁
液を光を遮断しながら、出発原料のエステルが完全に消
失する迄50℃に加熱する。次にエタノールを減圧で留去
する。水相を濃度が1/2となるよう希釈し5N塩酸で酸性
にすると目的物が結晶化する。メチルエチルケトン中で
再結晶後目的の純酸600mgが得られ、この酸の融点は248
〜249℃である。 元素分析： 例13 全トランス−Ｎ−エチル−７−（5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルオクタトリエン
アミドの調製 例10で得た全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オク
タトリエン酸2gの無水ジメチルホルムアミド150cm3中の
溶液に1,1−パラカルボニルジイミダゾール1.95gを加
え、この反応液を50℃に３時間加熱する。混合物を０℃
に冷却した後、大過剰（約5cm3）の無水エチルアミンを
加え、混合物を室温で12時間かきまぜる。次に反応液を
水500cm3中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水
100cm3で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮する。トルエン中で再結晶すると目的物750mgが
回収される。このものは194〜195℃で融解し、1H核磁気
共鳴スペクトルは所期構造に相当する。 元素分析： 例14 活性物質0.05％を含有し、カプセルに封入することを
目的とする下記の組成物を調製する： 例８の化合物 ……0.25mg 流動パラフイン……十分量 ……0.5 ml 使用するカプセルは軟質カプセルで、その外被の処方
は次の通りである： ゼラチン（薬用グレード） ……53.0g グリセリン ……17.0g ソルビトール（濃度70％） ……17.0g アラビアゴム ……13.0g 甘味剤 ……十分量…… 不透明化剤（TiO2）……十分量…… 防腐剤 ……十分量…… この懸濁液において、例８の化合物の代りに例２の化
合物または例10の化合物を使用することができる。 上記成分を熱混合し、得られた混合物を所望のコンシ
ステンシーとなる迄熱時濃縮する。各カプセルに前記懸
濁物を充填するには、前記活性物質含有液を外被の２枚
の壁膜の間に注入し次に溶封と切断を同時に行う。 乾癬性リウマチの治療のため成人一人一日当りカプセ
ル２個を投与すると約30日後著しい改善が認められる。 例15 活性成分0.1％を含有する粉末から成り、ゼラチンカ
プセル内に封入される次の配合物を調製する： 例６または例9aの化合物 ……0.3mg ステアリン酸マグネシウム ……3.0mg シリカ〔DEGUSSA（デグツサ）社からAEROSOL（アエロゾ
ール）200の商品名で販売〕 ……30.0mg ラクトース……十分量 ……0.3ml 使用したゼラチンカプセルは３号不透明標準カプセル
である。 乾癬の治療のため成人一人一日当り１〜３カプセルを
投与すると約30日後著しい改善が認められる。 例16 活性成分0.3％を含有する水溶液から成り、経口摂取
用として10mlアンプルに封入する目的の下記の配合物を
調製する： 例４または例9aの化合物 ……0.03g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化したソ
ルビトールモノオレエート〔POLYSORBATE（ポリソルベ
ート）80の商品名で販売〕 ……0.10g サツカリン酸ナトリウム ……0.07g 等張塩化ナトリウム溶液……十分量 ……10.00g 着色アンプルに不活性ガス下で充填する。 重症の座瘡または乾癬性リウマチの治療のため成人一
人一日当り１〜３アンプルを投与すると約30日後に著し
い改善が認められる。 例17 下記の処方の水−アルコール性ゲルを調製する： 例４または例13の化合物 ……0.10g エタノール ……50.00g 水 ……48.00g ヒドロキシフロピルセルロース ……2.00g このゲルを座瘡に罹つている皮膚に１日１〜３回の割
合で塗布すると、症状の軽重により６〜12週間内に著し
い改善が認められる。 例18 次の処方のローシヨンを調製する： 例６または例４の化合物 ……0.01g ポリエチレングリコール（分子量400） ……59.99g エタノール ……40.00g この抗脂漏症ローシヨンを毎日２回頭髪全体に施用す
る。治療３週間後著しい改善が認められる。 このローシヨンは多脂性の皮膚にも施用し得る。 例19 次の処方により、水で除去可能な軟膏を調製する： 例２の化合物 ……0.50g ポリエチレングリコール（分子量400） ……59.50g ポリエチレングリコール（分子量4000） ……25.00g 流動パラフイン ……15.00g この軟膏を魚鱗癬に罹患した皮膚に１日２回塗布する
と症状の軽重に応じ３〜４週間内に著しい改善が認めら
れる。 例20 次の処方の疎水性軟膏を調製する： 例８の化合物 ……1.00g 微粉化シリカ ……10.00g 流動パラフイン ……89.00g この軟膏を生理学的に乾燥した型の皮膚に１日２回塗
布すると15日間で著しい改善が認められる。 例21 次の処方により抗脂漏症ローシヨンを調節する： 例４の化合物 ……0.025g プロピレングリコール ……5.000g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.100g エタノール（濃度95％）……十分量 ……100.000g このローシヨンを１日２回施用すると、２〜６週間内
に著しい改善が認められる。 例22 次の処方により抗脂漏症クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル）〔Atlas（アトラス）社からMyrj（ミリイ）52の
名称で販売〕 ……4 g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化した、
ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合
物〔アトラス社からTween（ツイーン）20の名称で販
売〕 ……1.8 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物〔GATT
EFOSSE（ガツテフオツセ）社からGELEOL（ゲレオール）
の名称で販売〕 ……4.2 g プロピレングリコール ……10 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g 防腐剤 ……十分量 ペルヒドロスクアレン ……18 g カプリル酸／カプリル酸トリグリセリドの混合物〔Dyna
mit Nobel（デイナミツトノーベル）社からMiglyol（ミ
グリオール）812の名称で販売〕 ……4 g Ｓ−カルボシメチルシステイン ……3 g トリエタノールアミン（99％） ……2.5 g 例10の化合物 ……0.02g 水……十分量 ……100 g 例23 次の処方により抗脂漏症クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル）（アトラス社からミリイ52の名称で販売） ……4 g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化した、
ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合
物（アトラス社からツイーン20の名称で販売） ……1.8 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物（ガッ
テフオツセ社からゲレオールの名称で販売） ……4.2 g プロピレングリコール ……10 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g 防腐剤 ……十分量 ペルヒドロスクアレン ……18 g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物（デイ
ナミツトノーベル社からミグリオール312の名称で販
売） ……4 g ２−（ベンジルチオ）エチルアンモニウム−５−アミノ
−５−カルボキシ−３−チアペントエート ……3 g 例13の化合物 ……0.05g 水……十分量 ……100 g 例24 次の成分を混合して無水ローシヨンを調製する： エタノール ……45 g プロピレングリコール ……44.85g ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル ……10 g 例９の化合物 ……0.1 g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g 例25 次の成分を混合して日焼け防止用ゲルを調製する： エチルアルコール ……44 g プロピレングリコール ……44.07g アクリル酸ポリマー〔GOODRICH CHEMICALCO（グツドリ
ツチケミカル社）からCARBOPOL（カルボポール）940の
名称で販売〕 ……1 g トリエタノールアミン（99％） ……0.5 g ベチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 純水 ……10 g 例13の化合物 ……0.10g 3,3′−テレフタリデン−10,10′−ジカンホスルホン酸
ジヒドラート ……0.5 g 例26 次の成分を混合して抗座瘡クリームを調製する： ポリエチレングリコール（75モル）とグリセロールのス
テアリン酸エステルの混合物〔ガツテフオツセ社からGE
LOT（ゲロート）64の名称で販売〕 ……15 g エチレンオキシド６モルでポリオキシエチレン化した仁
油〔ガツテフオツセ社からLabrafil（ラブラフイル）M2
130CSの名称で販売〕 ……8 g ペルヒドロスクアレン ……10 g 着色剤 ……十分量 防腐剤 ……十分量 香料 ……十分量 チオキソロン ……0.4 g ポリエチレングリコール（分子量400） ……8 g 純水 ……58.5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム酸 ……0.05g 例13の化合物 ……0.05g 例27 次の成分を混合して毛髪の再生長促進用ローシヨンを
調製する： プロピレングリコール ……20 g エタノール ……34.92g ポリエチレングリコール（分子量400） ……40 g 水 ……4 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 例10の化合物 ……0.05g ミノキシジル ……1 g 例28 次の成分を混合して抗座瘡クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル（アトラス社からミリイ52の商品名で販売） ……4 g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化した、
ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合
物（アトラス社よりツイーン20の名称で販売） ……1.8 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物 ……4.2 g プロピレングリコール ……10 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g 防腐剤 ……十分量 ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル ……18 g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物（デイナ
ミツトノーベル社よりミグリオール812の名称で販売） ……4 g 例10の化合物 ……0.02g 水……十分量 ……100 g 例29 次の処方により抗座瘡ゲルを調製する： 例10の化合物 ……0.10g イソプロピルアルコール ……40 g アクリル酸ポリマー（グツドリツチケミカル社よりカル
ボポール940の名称で販売） ……1 g トリエタノールアミン（99％） ……0.6 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g チオキソロン ……0.5 g プロピレングリコール ……8 g 純水……十分量 ……100 g 例30 次の処方により日焼け防止クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル）（アトラス社よりミリイ52の名称で販売） ……4.4 g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物（ガツ
テフオツセ社よりゲレオールの名称で販売） ……4.3 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g キサンタンガム ……0.25g ミリスチン酸イソプロピル ……4 g 例２の化合物 ……0.1 g 3,3′−テレフタリリデン−10,10′−ジカンホスルホン
酸ジヒドラート ……2 g トリエタノールアミン（99％） ……1 g 脱塩水……十分量 ……100 g 例31 次の成分を混合して毛髪の再生長促進用ローシヨンを
調製する： プロピレングリコール ……13.96g ポリエチレングリコール（分子量300） ……40 g ポリエチレングリコール（分子量1500） ……32 g イソプロパノール ……12 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 例４の化合物 ……0.01g ミノキシジル ……2 g 例32 本例は次の２部分から成る抗座瘡キツトである： ａ）次の処方によりゲルを調製する： エチルアルコール ……48.4 g プロピレングリコール ……50 g アクリル酸ポリマー（グツドリツチケミカル社によりカ
ルボポール940の名称で販売） ……1 g ジイソプロパノールアミン（99％） ……0.3 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g α−トコフエロール ……0.1 g 例10の化合物 ……0.1 g このゲルにおいて、例10の化合物の代りに例２の化合
物を使用することができる。 ｂ）次の処方によりゲルを調製する： エチルアルコール ……5 g プロピレングリコール ……5 g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 ……0.05g アクリル酸ポリマー（グツドリツチケミカル社によりカ
ルボポール940の名称で販売） ……1 g トリエタノールアミン（99％） ……1 g ラウリル硫酸ナトリウム ……0.1 g 純水 ……75.05g 水和過酸化ベンゾイル（濃度25％） ……12.8 g 上記２種のゲルを必要に応じ、等重量ずつ混合する。 以上に示した実施例は本特許の範囲を何ら限定するも
のではなく、本特許の範囲を逸脱することなく所望の任
意の変法が可能であることは明らかであろう。
物ならびにこれら新規化合物の製造方法に関する。本発
明はまたこれら新規化合物を、化粧品または薬学的製剤
として角質化（分化／増殖）の障害に関連する皮膚病学
的病症の治療に、炎症性および（または）免疫アレルギ
ー性要素を有する皮膚病学的およびその他の病症の治療
に、および皮膚ならびに呼吸器のアトピーの治療に、な
らびに眼科領域用薬学的製剤として特に角質疾患の治療
に使用する方法に関する。 ビタミンＡのその酸、アルデヒドまたはアルコールの
形態における治療効果は皮膚病学において公知である
〔これに関してはEXPERIENTIA（エクスペリエンシ
ア）、第34巻、1105−1119ページ、（1978年）を参照さ
れたい〕。皮膚の増殖、座瘡、乾癬、その他類似病症の
治療におけるこの作用を以下「レチノイド型作用」と総
称することにする。ビタミンＡと類似の構造を有する物
もレチノイド型作用を示すことが見いだされた、しかし
その中には、目的とするレチノイド型作用よりも有毒な
ビタミン過多症という副作用の強くなる化合物もある
〔これに関し、Eur.J.Med.Chem.（ヨーロピアン ジヤ
ーナル オブ メジカルケミストリー）−CHIMICA THER
APEUTICA（キミカ・テラペチカ）、1980−１〜２月、1
5、No1,9−15ページを参照されたい〕。この後者の方の
文献において、P.Loeligerらは式 で表わされる誘導体を記載した。 この式（Ｉ）の化合物の不飽和側鎖は式（II）の天然
のレチン酸のものと同一である： ドイツ特許出願2,437,607号明細書から、一般式（II
I）に対応する、レチノイド型作用を有する一群の化合
物も知られている： 上式において置換基R3およびR4は、就中、共同して第
一の環に縮合したベンゼン環を形成し、その場合式（II
I）の化合物は、上記化合物（Ｉ）および（II）におけ
ると同様の3,7−ジメチルテトラエン鎖によつて２−位
において置換されたナフタレン誘導体に相当する。 ドイツ特許3,121,091号明細書から、次の一般式（I
V）に対応する。抗脂漏症作用を有する化合物も知られ
ている： （本式においてｎは０または１であり、これは側鎖が２
個以下の二重結合を含むことを意味し、Ｒ′１および
Ｒ′２は共同して第一の環に縮合したベンゼン環を形成
し従つて２−位において置換されたナフタレン誘導体を
生ずることができるものとする）。 米国特許3,755,604号明細書により、式 （本式においてＲは水素原子を表わすことができる）で
表わされる２−トランス−４−トランス−ペンタンジエ
ン酸による皮脂産生減少方法が知られている。 最後にM.AkhtarらはJ.Chem.Soc.,Chem.Commun.,1982
年、44ページにおいて、式（Ｖ）で表わされるアルデヒ
ドについて述べている： この文献には、式（Ｖ）のアルデヒドが何らかの治療
的または化粧的作用を示すかも知れないことについては
何等の記載がない。 本発明によれば、式（Ｖ）で表わされるアルデヒドが
レチノイド型作用を示すこと、またナフタレン環におけ
る置換基の存在および（または）アルデヒド基の他の基
による置換によつて変性された式（Ｖ）で表わされる化
合物の合成が可能であることが発見された。 従つて本発明の主題は一般式〔本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立して
水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒドロキ
シル基、またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、 Ａは基−COR5を表わし、式中においてR5は ａ）置換基R1〜R4の少くとも一つが水素原子以外である
場合水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基またはジアルキルアミノ基であつてこれらモノ
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基におけるアル
キル残基が１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以上
のヒドロキシル基によつて置換されていることができそ
して（または）１個以上のヘテロ原子例えば酸素原子、
窒素原子または硫黄原子によつて中断されていることが
できる基；アリールアミノ基；ベンジルアミノ基；また
は環状アミンか複素環式アミンかから誘導されるアミノ
基を表わし、さらに基−COR5はそれがアミド基である場
合はアミノ酸かグルコサミンかのアミド基であることが
できるものとするか、 ｂ）基−OR6を表わし、式中においてR6は水素原子、C1
〜C6アルキル基、C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアル
キル基、置換されているかまたはされていないアリール
基、または置換されているかまたはされていないベンジ
ル基を表わし、基−OR6はまた糖から誘導されるもので
あつてもよいものとする〕 に対応する新規化合物、およびその塩ならびに異性体で
代表される新規な工業的製品である。 上記した基R1〜R4の定義において特に有用なC1〜C6ア
ルキル基の例としてはメチル基、エチル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、イソブチル基およびヘキシル基が挙げ
られる。 Ａが基−COOR6を表わし、基−OR6が糖から誘導される
ものである場合は糖は、特に、グルコース、マンニトー
ル、エリトリトールから成る群から選ばれる。 式（VI）で表わされる化合物またはその異性体は、そ
の塩の形をとる場合には、有利には亜鉛塩、アルカリ金
属またはアルカリ土金属塩、または有機アミン塩であ
り、その場合式（VI）で表わせる化合物は少くとも１個
の遊離の酸基を含有するものとする。 式（VI）の化合物の中、次式（VI′）に相当するもの
が好ましい： （本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよくて、Ｈ、C1〜C6ア
ルキル基またはアルコキシ基を表わすが少くとも二つは
Ｈ以外の基であるものとし、 Ａは ａ） −COR5を表わし、こゝでR5はアミノ基もしくはモ
ノまたはジアルキルアミノ基を表わすか、または ｂ） −COOR6を表わし、R6の意義は先に述べた通りで
ある） 本発明の主題はまた、式（VI）で表わされる新規化合
物の製造方法である。本方法に従えば合成はウイツチヒ
反応によつて行われる。従つて本方法は最終段階におい
て、置換されているかまたはされていない２−〔１−
（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフタレン塩をア
ルデヒドRCHOと塩基性媒質中において次式に従つて反応
させることである： こゝで、R1、R2、R3および４の意義は先に述べた通り
であり、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒは式 （本式においてＡの意義は先に述べた通りである） で表わされる置換基鎖を表わす。 ２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフ
タレン塩は、有利には下記の方法によつて得られる既知
の化合物である： ａ）第一段階において、ナフタレン環系をフリーデルク
ラフツ反応を使用してアシル化する。 ｂ）第二段階において、上に得られたアシルナフタレン
を水素化ホウ素ナトリウムによつて還元して対応するア
ルコールを得る。 ｃ）第三段階において、三ハロゲン化リンPX3を上記ア
ルコールと反応させて２−（１−ハロエチル）ナフタレ
ンを得る。 ｄ）第四段階において、トリフエニルホスフイン約１当
量を反応させて目的の塩を得る。 この全製造過程は次の式によつて表わすことができ
る。 使用し得るアルデヒドRCHOの例として特に５−ホルミ
ル−３−メチル−2,4−ペンタジエン酸エチルが挙げら
れ、これは前述の文献EXPERIENTIA1978年、34、1105−1
119ページ（なお、ケミカル アブストラクツ、57,2056
bおよび58,10066eも参照）に記載の如く２段階で合成さ
れる。この反応においては、共に市販品であるピルバル
デヒドジメチルアセタールとトリエチルホスホノアセテ
ートとを水素化ナトリウムの存在でテトラヒドロフラン
中で反応させる。これによつて得られた不飽和エステル
をビニルエチルエーテルと、ボロントリフルオリドエー
テラートの存在で縮合させる。次に縮合生成物をリン酸
で加水分解し、得られたアルデヒドを再結晶により精製
する。 本発明の製造方法によつて得られる式（VI）で表わさ
れる化合物はその置換基Ａを官能的に変性することがで
きる。この置換基Ａの官能的変性の例としては、対応す
るエステルからのアルコール、酸およびその塩、および
アミドの製造を挙げることができる。 式（VI）の化合物はシス−トランス混合物の状態で得
られるが、所望の場合は自体公知の方法により純粋なシ
スおよびトランス化合物に分離することができる。 本発明によれば、式〔本式において、 R1、R2、R3およびR4は、二つの環のいずれか一方のみに
存在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立し
て水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒドロ
キシル基またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、 Ａは基−COR5を表わし、式中においてR5は ａ）水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基であつてそのアルキル残基が１〜６個の炭素原
子を含有し、かつ１個以上のヒドロキシル基によつて置
換されていることができそして（または）１個以上のヘ
テロ原子例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子によ
つて中断されていることができる基；ジアルキルアミノ
基であつてそのアルキル残基のそれぞれが１〜６個の炭
素原子を含有し、かつ１個以上のヒドロキシル基によつ
て置換されていることができそして（または）１個以上
のヘテロ原子例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子
によつて中断されていることができる基；アリールアミ
ノ基；ベンジルアミノ基；または環状アミンか複素環式
アミンかから誘導されるアミノ基を表わし、 さらに基−COR5はそれがアミド基である場合はアミノ酸
かグルコサミンかのアミド基であることができるものと
するか、 ｂ）基−OR6を表わし、式中においてR6は水素原子、C1
〜C6アルキル基、C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアル
キル基、置換されているかまたはされていないアリール
基、または置換されているかまたはされていないベンジ
ル基を表わし、基−OR6はまた糖から誘導されるもので
あつてもよいものとする〕 で表わされる化合物、およびこれらの化合物の塩および
異性体がレチノイド型作用を有し、角質用（分化および
増殖）の障害に関連する皮膚病的病症ならびに炎症性お
よび（または）免疫アレルギー性要素を有する皮膚病学
的およびその他の病症の治療、特に尋常性座瘡、面皰性
または多形性座瘡、老人性座瘡、日光性座瘡および薬物
性座瘡または職業性座瘡、広範囲のおよび（または）重
症の乾癬、およびその他の角質化障害、特に魚鱗癬およ
び魚鱗癬様症状、ダリエー病、掌蹠角化症、白斑症およ
び白斑症様症状、扁平苔癬、およびすべての良性および
悪性の、重症のまたは広範囲の皮膚病学的増殖の治療に
特に適していることが見いだされた。これらはまたある
種のリウマチ病症、特に乾癬性リウマチに有効である。
また皮膚のアトピー例えば湿疹、または呼吸器のアトピ
ーの治療に使用することができる。また栄養障害性表皮
水泡症およびコラーゲンの分子的異常に対して推奨でき
る。さらに、紫外線により誘起されるがん（日光性発が
ん）、いぼ状その他の表皮異形成に適応を有する。最後
にそれらは眼科領域、特に角膜疾患の治療に適用するこ
とができる。 従つて本発明の主題はまた、薬学的に認容し得る担体
中に、少くとも一種の式（VI A）で表わされる化合物お
よび（または）少くとも一種のその異性体および（また
は）少くとも一種のその塩を活性物質として含有するこ
とは特徴とする、特に上記した病症の治療を目的とする
新規な医薬組成物である。 式（VI A）の化合物の良好な活性は極めてひろい希釈
範囲にわたつて認められるが、特に活性成分0.0005〜２
重量％の濃度を使用することができる。特別な治療目的
のための必要な場合はさらに高濃度を使用することも勿
論できるが、活性成分の好ましい濃度は0.01〜１重量％
である。 式（VI A）で表わされる化合物を局所的に使用する場
合は、その形態は好ましくは軟膏、ゲル、クリーム、ポ
マード、パウダー、チンキ剤、溶剤、懸濁液、乳液、ロ
ーシヨン、スプレー、貼剤または含浸パツドである。対
象化合物は、局所治療に適当な、一般に液状ないしペー
スト状の無毒不活性な担体と混合する。活性物質約0.01
〜0.3重量％を含有する溶液および活性物質約0.02〜0.5
重量％を含有するクリームを使用するのが有利である。 上記の薬学的に活性な物質は経腸的に使用することが
できる。経口的には体重1kg、１日当り活性物質約２μ
ｇ〜2mgの割合で投与する。投与量の過剰はビタミンＡ
過多症として現れ、これはその症候によつて認めること
ができ肝臓毒性の恐れがあるので、肝機能の生物学的監
視が必要である。必要な投薬量は１回ないし２回以上に
分けて投与することができる。経口投与に対する適当な
剤型の例としては、錠剤、ゼラチンカプセル、糖衣錠、
シロツプ、懸濁液、乳液、溶液、パウダーおよび顆粒剤
が挙げられる。好ましい投与方法は活性物質0.1mgない
し約1mgを含有するゼラチンカプセルを使用することで
ある。 この薬学的に活性な物質はまた、静脈内または筋肉内
の潅注液または注射液用の溶液または懸濁液として非経
腸的に投与することができる。この場合には、活性物質
は体重1kg、１日当り約２μｇ〜2mgの割合で投与する。
好ましい投与方法は、ml当り活性物質0.01mg〜約1mgを
含有する溶液または懸濁液を使用することである。 この薬学的に活性な物質を目に適用するときは、溶液
またはパウダーの形でこれを希釈して眼用ローシヨンと
するのが有利である。 薬学的に認容し得る担体は水、ゼラチン、ラクトー
ス、デンプン、タルク、ワセリン、アラビアゴム、ポリ
アルキレングリコールまたはステアリン酸マグネシウム
を含有して成ることができる。錠剤、散剤、糖衣錠、顆
粒剤またはゼラチンカプセルには、結合剤、充填剤また
は粉末状担体を含有することができる。溶液、クリー
ム、懸濁液、乳液、またはシロツプには希釈剤、溶媒ま
たは増粘剤を含有することができる。 式（VI A）で表わされる化合物およびその塩ならびに
異性体はまた化粧品分野に、特に身体および毛髪の衛生
に、そして特に座瘡に罹り易い皮膚、乾燥皮膚、脂漏症
および毛髪の減損に使用して毛髪の再生長を促進し日光
の悪影響に対する治療とすることができる。 従つて本発明の主題はまた、化粧品的に認容し得る担
体中に少くとも一種の式（VI A）で表わされる化合物お
よび（または）少くとも一種のその異性体および（また
は）少くとも一種のその塩を活性物質として含有するこ
とを特徴とする新規な化粧品組成物である。この組成物
はローシヨン、ゲル、クリーム、セツケン、シヤンプー
等の形態をとることができる。 化粧的に活性な物質の濃度は組成物の全重量に対して
0.0005〜２重量％、好ましくは0.01〜１重量％である。 上記疾患の治療において、前記した組成物の形で本発
明の化合物を使用する場合、これら化合物は小胞上皮の
非接着性細胞産生を増加させこれにより面皰性座瘡の内
容物を駆動し除去する作用をなす。これらの化合物は皮
脂腺の大さを縮小し、皮膚の分泌を一部抑制する。 本発明の組成物は不活性な、または薬理学的にまたは
化粧品的に有効な添加剤、特に保湿剤例えばチアモルホ
リノンおよびその誘導体または尿素；抗脂漏または抗座
瘡剤、例えばＳ−カルボキシメチルシステイン、Ｓ−ベ
ンジルシステアミンおよびその誘導体、チオキソロン、
および過酸化ベンゾイル；抗生物質例えばエリスロマイ
シンおよびそのエステル、ネオマイシン、テトラサイク
リン、およびイソチアゾリノン；毛髪再生長促進剤例え
ばミノキシジル（2,4−ジアミノ−６−ピペリジノピリ
ミジン３−オキシド）およびその誘導体、アントラリン
およびその誘導体、ジアゾキシド、フェニトイン、およ
びオキサプロパニウムヨージド；ニコチン酸およびその
エステル；抗炎症剤（ステロイドまたは非ステロイ
ド）；カロテノイドおよび、特に、β−カロテン；およ
び抗乾癬剤例えばアントラリンおよびその誘導体ならび
にエイコサ−5,8,11,14−テトライン酸および−5,8,11
−トリイン酸、それらのエステルおよびアミドを含有す
ることができる。 本発明の組成物はまた、香味剤、防腐剤、安定剤、調
湿剤、pH調節剤、浸透圧改変剤、乳化剤、UV−Ｂおよび
UV−Ａ遮蔽剤、および酸化防止剤例えばα−トコフエロ
ール、ブチル化ヒドロキシアニソール、またはブチル化
ヒドロキシトルエンを含有することができる。 本発明の主題の理解をさらに容易とするため、その実
施態様の若干を以下に説明する。 上記の例Ａは本発明の一部を成すものではなく、6,7
−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エ
チル〕ナフタレンブロミドの調製に対成するものであ
る。 ２−〔１−トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフタ
レンブロミド、1,4−ジメチル−２−〔１−（トリフエ
ニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンブロミド、3,7−
ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチ
ル〕ナフタレンブロミドおよび5,8−ジメチル−６−メ
トキシ−２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチ
ル〕ナフタレンブロミドは、２−アセチル−6,7−ジメ
チルナフタレンから出発せずにそれぞれ２−アセチルナ
フタレン、２−アセチル−1,4−ジメヂルナフタレン、
２−アセチル−3,7−ジメチルナフタレンおよび２−ア
セチル−5,8−ジメチル−６−メトキシナフタレンから
出発する以外は同様にして製造され、この後者はM.Feti
zonら、のBull.Soc.Chim.Fr.,3028,1975に記載の方法に
従い1,4−ジメチル−1,4−エポキシ−1,4−ジヒドロナ
フタレンをメタノール中濃塩酸の存在で処理することに
より製造される。 この1,4−ジメチル−1,4−エポキシ−1,4−ジヒドロ
ナフタレン自体はM.S.Newmannら〔J.O.C.,40（２）,262
−４（1975）〕の方法に従つて2,5−ジメチルフランに
ベンゼンを環付加反応させて製造される。 調製例１ないし８においては、すべてトランス構造の
本発明の化合物が生成する。 例 Ａ 6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニ
オ）エチル〕ナフタレンブロミドの調製 第１段階:2−アセチル−6,7−ジメチルナフタレンの調
製 ジクロロメタン１中、不活性ふんい気下でかきまぜ
ながら、塩化アルミニウム94g（10.70モル）と塩化アセ
チル50cm3（0.70モル）との混合物に2,3−ジメチルナフ
タレン100gを少量ずつ約１時間かけて加える。添加終了
後５時間かきまぜを継続する。次に反応混合物をかきま
ぜながら水中に注ぐ。 有機相を傾瀉して取り、洗液が中性となるまで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥する。 回転蒸発器内で塩化メチレンを蒸発させ、ヘキサン中
で乾燥再結晶すると２−アセチル−6,7−ジメチルナフ
タレン65gを得る。 第２段階:6,7−ジメチル−２−（１−ヒドロキシエチ
ル）ナフタレンの調製 メタノール500cm3中２−アセチル−6,7−ジメチルナ
フタレン50g（0.26モル）の溶液に、不活性ふんい気
下、室温でかきまぜながら、水素化ホウ素ナトリウム２
当量を少量ずつ加える。氷浴によつて温度を50℃以下に
保つ添加完了から１時間で出発物質はすべて添加され
る。 次にこの混合物に水400cm3を加え、減圧下でメタノー
ルを蒸発し去る。水相に塩酸を添加して中和した後エー
テルで抽出する有機相を洗浄、硫酸マグネシウム上で乾
燥した後濃縮する。粘稠液体45gが得られ、その核磁気
共鳴スペクトルは所期構造に相当する。 第３段階:2−（１−ブロモエチル）−6,7−ジメチルナ
フタレンの調製 ジクロロメタン500cm3中第２段階で調製したアルコー
ル50gの溶液に、不活性ふんい気下室温で三臭化リン36c
m3を滴加する。 室温で３時間かきまぜた後反応混合物を一夜放置す
る。水200cm3を加えて過剰の反応物を分解する。有機相
を傾瀉してとり、水で数回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した後減圧で蒸発する。長時間の乾燥後、２−（１
−ブロモエチル）−6,7−ジメチルナフタレン60gを得
る。 第４段階:6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホ
スホニオ）エチル〕ナフタレンブロミドの調製 トルエン300cm3中第３段階で調製した化合物50gの溶
液に室温でトリフエニルホスフイン1.1当量を加える。
次にこの混合物をかきまぜながらトルエンの沸点に48時
間加熱する。トリフエニルホスホニウムブロミドは生成
と共に沈殿する。反応終了後これを吸引濾過して乾燥す
る。 これにより6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニ
ルホスホニオ）エチル〕ナフタレンブロミド90gが得ら
れる。 例 １ 全トランス−７−（２−ナフチル）−３−メチル−2,4,
6−オクタトリエン酸エチルの調製 ２−〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフ
タレンブロミド30g（0.06モル）および炭酸カリウム30g
をイソプロパノール750cm3に懸濁する。反応混合物を60
℃に加熱し、５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル10g（0.06モル）を不活性ふんい気下光
を遮断しつゝ添加する。添加後、混合物をイソプロパノ
ールの還流温度でアルデヒドが消失する迄、５時間加熱
する。反応液を熱濾過し、濾液を減圧で半容に濾縮し、
氷浴内で冷却する。目的物は結晶化し、エステル9.5gが
回収される。その1H核磁気共鳴スペクトルは所期構造と
一致する。このエステルの融点は99〜101℃である。 例 ２ 全トランス−７−（２−ナフチル）−３−メチル−2,4,
6−オクタトリエン酸の調製 例１のエステル9.5gをエタノール100cm3と6N水酸化カ
リウム水溶液100cm3との混合物中に懸濁する。反応液を
光から遮断しつゝ、出発原料エステルが完全に無くなる
まで50℃に加熱する。エタノールを減圧で留去し、水相
を濃度が1/2となるよう希釈し、5N塩酸で酸性とする。
目的物は結晶化する。酢酸エチル−酢酸混合物から再結
晶後、純全トランス酸6.6gが回収される。生成物の融点
は208〜210℃である。 元素分析： 例 ３ 全トランス−７−（1,4−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルの調製 1,4−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニ
オ）エチル〕ナフタレンブロミド39g（0.0743モル）を
無水テトラヒドロフラン250cm3に懸濁する。この混合物
を０℃に冷却し、2.5M ｎ−ブチルリチウム40cm3を不
活性ふんい気下で加えて、出発原料の塩を完全に溶解さ
せる。混合物を１時間かきまぜた後、光を遮断しつゝジ
クロロメタン10cm3を滴加して過剰のｎ−ブチルリチウ
ムを分解し、次に５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペ
ンタンジエン酸エチル15gを最小量のジクロロメタンに
溶解して加える。反応混合物を一夜室温に戻して放置
し、次にテトラヒドロフラン75cm3中に溶解した酢酸15c
m3により酸性とする。減圧で溶液を留去し残分を水500c
m3に取る。酢酸エチルで抽出し、シリカゲル上クロマト
グラフ法によつて精製すると目的のエステル9.5gが得ら
れ、その1H核磁気共鳴スペクトルは予想構造と一致す
る。このエステルの融点は72℃である。 例 ４ 全トランス−７−（1,4−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸の調製 例３で得たエステル9gをエタノール100cm3と6N水酸化
カリウム水溶液100cm3との混合物中に懸濁する。反応液
を光から遮断しつゝ出発原料エステルが完全に消失する
迄50℃に加熱する。エタノールを減圧で蒸発除去し、残
分を水250cm3中に注ぎ、5N塩酸で酸性とする。目的物は
結晶化する。メタノールで再結晶化後純金トランス酸5g
が得られる。この生成物の融点は218〜220℃である。 元素分析： 例 ５ 全トランス−７−（6,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルの調製 ｎ−ブチルリチウム15cm3（1.6M）を、例Ａで調製し
た6,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホスホニ
オ）エチル〕ナフタレンブロミド10.5g（0.02モル）の
無水テトラヒドロフラン60cm3中の懸濁液に不活性ふん
い気下、０℃で滴加し、出原原料の塩を完全に溶解させ
る。混合物を30分かきまぜた後、ジクロロメタン1cm3を
添加して過剰のｎ−ブチルリチウムを分解し、次で５−
ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタンジエン酸エチル
3.3gを最小量のジクロロメタンに溶解したものを加え
る。反応液を放置して室温に戻し、２時間かきまぜた後
酢酸で酸性とする。混合物を水300cm3中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、シリカゲル上クロマトグラフイによつて
精製する。メタノールで再結晶後目的物3gが得られる。
1H核硫気共鳴スペクトルは所期構造と一致する。生成物
の融点は104℃である。 例 ６ 全トランス−７−（6,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸の調製 例５のエステル2.5gをエタノール/6N水酸化カリウム
水溶液（50:50）混合物75cm3に懸濁し、50℃で出発原料
のエステルが完全に消失する迄加熱する。減圧でエタノ
ールを蒸発し去り、残分を水100cm3中に注ぎ、エーテル
で第１回抽出を行う。水相を5N塩酸で酸性とし、目的物
をエーテルで抽出する。メタノールで再結晶後純金トラ
ンス酸1.1gが得られる。この酸の融点は202〜203℃であ
る。 元素分析： 例 ７ 全トランス−７−（3,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルの調製 1.6M ｎ−ブチルリチウム7cm3を不活性ふんい気下０
℃で、3,7−ジメチル−２−〔１−（トリフエニルホス
ホニオ）エチル〕ナフタレンブロミド5.2g（0.01モル）
の無水テトラヒドロフラン30cm3中の懸濁液に滴下し、
出発原料の塩を完全に溶解させる。この混合物を30分間
かきまぜた後、光を遮断しつゝジクロロメタン1cm3を加
え、次で５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタジエ
ン酸エチル1.7gを最小量のジクロロメタンに溶解して加
える。混合物を放置して室温に戻し、３時間かきまぜた
後酢酸で酸性とする。混合物を水150cm3中に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、生成物をシリカゲル上クロマトグラフ
イによつて精製する。メタノールで再結晶後純生成物1.
2gが得られる。その1H核磁気共鳴スペクトルは所期構造
と一致する。生成物の融点は131〜133℃である。 例 ８ 全トランス−７−（3,7−ジメチル−２−ナフチル）−
３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸の調製 例７のエステル1.1gをエタノール/6N水酸化カリウム
水溶液（50:50）混合物35cm3に懸濁し、温度を50℃とし
て出発原料のエステルが完全に消失する迄加熱する。エ
タノールを減圧で蒸発し去り、残分を水100cm3中に注
ぎ、エーテルで第１回抽出を行う。水相を5N塩酸で酸性
とすると目的物は結晶化する。メタノールで再結晶後純
全トランス酸540mgが得られる。生成物の融点は226℃で
ある。 元素分析： 例 ９ 全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸
エチルおよび全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−ヒドロ
キシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタト
リエン酸エチル の調製 5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−〔１−（トリフ
エニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンブロミドのテト
ラヒドロフラン70cm3中の懸濁液をアルゴンふんい気下
−30℃でかきまぜながら、これにブチルリチウム（2.5M
ヘキサン溶液）5cm3を徐々に加える。30分後ジクロロメ
タン2cm3を加えて過剰のブチルリチウムを分解する。次
にTHF20cm3中５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル1.9g（11.3mmol）の溶液を温度−10℃で
約30分かけて加える。０℃で３時間かきまぜると反応は
完了する。次にこの混合物に−30℃で1N塩酸100cm3を加
える。有機相を傾瀉してとり、水洗後硫酸ナトリウム上
で乾燥する。 蒸発および乾燥後、目的物をシリカゲル上クロマトグ
ラフイによつて精製する。ヘキサン／エーテル（80:2
0）混合物を溶離液として、この全トランス−７−（5,8
−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチ
ル−2,4,6−アクタトリエン酸エチルを溶離する。溶離
液を蒸発すると生成物1.4gが得られ、これをメタノール
40cm3中で再結晶する。これにより黄色結晶1gが単離さ
れ、融点は101℃である。 より極性の大きい溶離剤であるトルエン／ジクロロメ
タン／酢酸エチル（5:3:2）を使用すると、全トランス
−７−（5,8−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−ナフチ
ル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチルが
溶離される。溶媒蒸発後生成物0.5gが得られ、これをト
ルエン／ヘキサン混合物で再結晶する。これにより黄色
結晶0.35gが単離され、その融点は139℃である。 例10 全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸
の調製 エタノール10cm3と6N水酸化カリウム水溶液10cm3との
混合物中全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メト
キシ−２−ナフチル）−３−メチルオクタトリエン酸エ
チル0.7g（2mmol）の懸濁液を70℃で２時間かきまぜ
る。この混合物に水50cm3を加え、アルコールを減圧で
蒸発除去する。水相に水60cm3を加えて希釈した後、５
℃で濃塩酸10cm3を加えて酸性とする。沈殿を吸引濾過
し、水洗乾燥した後アセトニトリル30cm3とアセトン90c
m3との混合物中で再結晶する。全トランス−７−（5,8
−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチ
ル−2,4,6−オクタトリエン酸0.5gが黄色結晶として単
離されその融点は256℃である。 元素分析： 例11 全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２
−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸
エチルおよびその（2E,4E,6Z）−異性体の調製 〔１−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチ
ル）エチル〕トリフエニルホスホニウムブロミド17.6g
（0.032モル）および炭酸カリウム8.8g（0.064モル）を
イソプロパノール250cm3中に懸濁する。この懸濁液を70
℃に加温し、５−ホルミル−３−メチル−2,4−ペンタ
ジエン酸エチル5.4g（0.032モル）を不活性ふんい気
下、光を遮断して添加し、混合物をイソプロパノールの
還流温度にアルデヒドが消失する迄約４時間加熱する。
次にこの混合物をシリカ上で熱濾過し濾液を減圧で濾縮
する。残分を最小量の熱メタノールに可溶化する。結晶
化するとエステル5.4gが得られるが、このエステルは実
は二つの異性体の混合物である。 メタノール約160cm3中で再結晶を行うと、第一の全ト
ランス−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−２−ナ
フチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン酸エチ
ル画分4.1gが得られ、その物理的特性は例９で得た生成
物と同一である。濾液を濃縮すると第二のエステル画分
1.2gが得られ、その融点は118〜119℃であり、その1H核
磁気共鳴スペクトルは（2E,4E,6Z）−７−（5,8−ジメ
チル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,
4,6−オクタトリエン酸エチル構造に相当する。 例12 （2E,4E,6Z）−７−（5,8−ジメチル−６−メトキシ−
２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オクタトリエン
酸の調製 例11で得た（2E,4E,6Z）−７−（5,8−ジメチル−６
−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オ
クタトリエン酸エチル1gをエタノール50cmと6N水酸化カ
リウム水溶液50cm3との混合物中に懸濁する。この懸濁
液を光を遮断しながら、出発原料のエステルが完全に消
失する迄50℃に加熱する。次にエタノールを減圧で留去
する。水相を濃度が1/2となるよう希釈し5N塩酸で酸性
にすると目的物が結晶化する。メチルエチルケトン中で
再結晶後目的の純酸600mgが得られ、この酸の融点は248
〜249℃である。 元素分析： 例13 全トランス−Ｎ−エチル−７−（5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−ナフチル）−３−メチルオクタトリエン
アミドの調製 例10で得た全トランス−７−（5,8−ジメチル−６−
メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−2,4,6−オク
タトリエン酸2gの無水ジメチルホルムアミド150cm3中の
溶液に1,1−パラカルボニルジイミダゾール1.95gを加
え、この反応液を50℃に３時間加熱する。混合物を０℃
に冷却した後、大過剰（約5cm3）の無水エチルアミンを
加え、混合物を室温で12時間かきまぜる。次に反応液を
水500cm3中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を水
100cm3で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下
に濃縮する。トルエン中で再結晶すると目的物750mgが
回収される。このものは194〜195℃で融解し、1H核磁気
共鳴スペクトルは所期構造に相当する。 元素分析： 例14 活性物質0.05％を含有し、カプセルに封入することを
目的とする下記の組成物を調製する： 例８の化合物 ……0.25mg 流動パラフイン……十分量 ……0.5 ml 使用するカプセルは軟質カプセルで、その外被の処方
は次の通りである： ゼラチン（薬用グレード） ……53.0g グリセリン ……17.0g ソルビトール（濃度70％） ……17.0g アラビアゴム ……13.0g 甘味剤 ……十分量…… 不透明化剤（TiO2）……十分量…… 防腐剤 ……十分量…… この懸濁液において、例８の化合物の代りに例２の化
合物または例10の化合物を使用することができる。 上記成分を熱混合し、得られた混合物を所望のコンシ
ステンシーとなる迄熱時濃縮する。各カプセルに前記懸
濁物を充填するには、前記活性物質含有液を外被の２枚
の壁膜の間に注入し次に溶封と切断を同時に行う。 乾癬性リウマチの治療のため成人一人一日当りカプセ
ル２個を投与すると約30日後著しい改善が認められる。 例15 活性成分0.1％を含有する粉末から成り、ゼラチンカ
プセル内に封入される次の配合物を調製する： 例６または例9aの化合物 ……0.3mg ステアリン酸マグネシウム ……3.0mg シリカ〔DEGUSSA（デグツサ）社からAEROSOL（アエロゾ
ール）200の商品名で販売〕 ……30.0mg ラクトース……十分量 ……0.3ml 使用したゼラチンカプセルは３号不透明標準カプセル
である。 乾癬の治療のため成人一人一日当り１〜３カプセルを
投与すると約30日後著しい改善が認められる。 例16 活性成分0.3％を含有する水溶液から成り、経口摂取
用として10mlアンプルに封入する目的の下記の配合物を
調製する： 例４または例9aの化合物 ……0.03g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化したソ
ルビトールモノオレエート〔POLYSORBATE（ポリソルベ
ート）80の商品名で販売〕 ……0.10g サツカリン酸ナトリウム ……0.07g 等張塩化ナトリウム溶液……十分量 ……10.00g 着色アンプルに不活性ガス下で充填する。 重症の座瘡または乾癬性リウマチの治療のため成人一
人一日当り１〜３アンプルを投与すると約30日後に著し
い改善が認められる。 例17 下記の処方の水−アルコール性ゲルを調製する： 例４または例13の化合物 ……0.10g エタノール ……50.00g 水 ……48.00g ヒドロキシフロピルセルロース ……2.00g このゲルを座瘡に罹つている皮膚に１日１〜３回の割
合で塗布すると、症状の軽重により６〜12週間内に著し
い改善が認められる。 例18 次の処方のローシヨンを調製する： 例６または例４の化合物 ……0.01g ポリエチレングリコール（分子量400） ……59.99g エタノール ……40.00g この抗脂漏症ローシヨンを毎日２回頭髪全体に施用す
る。治療３週間後著しい改善が認められる。 このローシヨンは多脂性の皮膚にも施用し得る。 例19 次の処方により、水で除去可能な軟膏を調製する： 例２の化合物 ……0.50g ポリエチレングリコール（分子量400） ……59.50g ポリエチレングリコール（分子量4000） ……25.00g 流動パラフイン ……15.00g この軟膏を魚鱗癬に罹患した皮膚に１日２回塗布する
と症状の軽重に応じ３〜４週間内に著しい改善が認めら
れる。 例20 次の処方の疎水性軟膏を調製する： 例８の化合物 ……1.00g 微粉化シリカ ……10.00g 流動パラフイン ……89.00g この軟膏を生理学的に乾燥した型の皮膚に１日２回塗
布すると15日間で著しい改善が認められる。 例21 次の処方により抗脂漏症ローシヨンを調節する： 例４の化合物 ……0.025g プロピレングリコール ……5.000g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.100g エタノール（濃度95％）……十分量 ……100.000g このローシヨンを１日２回施用すると、２〜６週間内
に著しい改善が認められる。 例22 次の処方により抗脂漏症クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル）〔Atlas（アトラス）社からMyrj（ミリイ）52の
名称で販売〕 ……4 g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化した、
ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合
物〔アトラス社からTween（ツイーン）20の名称で販
売〕 ……1.8 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物〔GATT
EFOSSE（ガツテフオツセ）社からGELEOL（ゲレオール）
の名称で販売〕 ……4.2 g プロピレングリコール ……10 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g 防腐剤 ……十分量 ペルヒドロスクアレン ……18 g カプリル酸／カプリル酸トリグリセリドの混合物〔Dyna
mit Nobel（デイナミツトノーベル）社からMiglyol（ミ
グリオール）812の名称で販売〕 ……4 g Ｓ−カルボシメチルシステイン ……3 g トリエタノールアミン（99％） ……2.5 g 例10の化合物 ……0.02g 水……十分量 ……100 g 例23 次の処方により抗脂漏症クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル）（アトラス社からミリイ52の名称で販売） ……4 g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化した、
ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合
物（アトラス社からツイーン20の名称で販売） ……1.8 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物（ガッ
テフオツセ社からゲレオールの名称で販売） ……4.2 g プロピレングリコール ……10 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g 防腐剤 ……十分量 ペルヒドロスクアレン ……18 g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドの混合物（デイ
ナミツトノーベル社からミグリオール312の名称で販
売） ……4 g ２−（ベンジルチオ）エチルアンモニウム−５−アミノ
−５−カルボキシ−３−チアペントエート ……3 g 例13の化合物 ……0.05g 水……十分量 ……100 g 例24 次の成分を混合して無水ローシヨンを調製する： エタノール ……45 g プロピレングリコール ……44.85g ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル ……10 g 例９の化合物 ……0.1 g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g 例25 次の成分を混合して日焼け防止用ゲルを調製する： エチルアルコール ……44 g プロピレングリコール ……44.07g アクリル酸ポリマー〔GOODRICH CHEMICALCO（グツドリ
ツチケミカル社）からCARBOPOL（カルボポール）940の
名称で販売〕 ……1 g トリエタノールアミン（99％） ……0.5 g ベチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 純水 ……10 g 例13の化合物 ……0.10g 3,3′−テレフタリデン−10,10′−ジカンホスルホン酸
ジヒドラート ……0.5 g 例26 次の成分を混合して抗座瘡クリームを調製する： ポリエチレングリコール（75モル）とグリセロールのス
テアリン酸エステルの混合物〔ガツテフオツセ社からGE
LOT（ゲロート）64の名称で販売〕 ……15 g エチレンオキシド６モルでポリオキシエチレン化した仁
油〔ガツテフオツセ社からLabrafil（ラブラフイル）M2
130CSの名称で販売〕 ……8 g ペルヒドロスクアレン ……10 g 着色剤 ……十分量 防腐剤 ……十分量 香料 ……十分量 チオキソロン ……0.4 g ポリエチレングリコール（分子量400） ……8 g 純水 ……58.5g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム酸 ……0.05g 例13の化合物 ……0.05g 例27 次の成分を混合して毛髪の再生長促進用ローシヨンを
調製する： プロピレングリコール ……20 g エタノール ……34.92g ポリエチレングリコール（分子量400） ……40 g 水 ……4 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 例10の化合物 ……0.05g ミノキシジル ……1 g 例28 次の成分を混合して抗座瘡クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル（アトラス社からミリイ52の商品名で販売） ……4 g エチレンオキシド20モルでポリオキシエチレン化した、
ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合
物（アトラス社よりツイーン20の名称で販売） ……1.8 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物 ……4.2 g プロピレングリコール ……10 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g 防腐剤 ……十分量 ポリテトラヒドロフランジメチルエーテル ……18 g カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド混合物（デイナ
ミツトノーベル社よりミグリオール812の名称で販売） ……4 g 例10の化合物 ……0.02g 水……十分量 ……100 g 例29 次の処方により抗座瘡ゲルを調製する： 例10の化合物 ……0.10g イソプロピルアルコール ……40 g アクリル酸ポリマー（グツドリツチケミカル社よりカル
ボポール940の名称で販売） ……1 g トリエタノールアミン（99％） ……0.6 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g チオキソロン ……0.5 g プロピレングリコール ……8 g 純水……十分量 ……100 g 例30 次の処方により日焼け防止クリームを調製する： ポリオキシエチレンステアラート（エチレンオキシド40
モル）（アトラス社よりミリイ52の名称で販売） ……4.4 g セチル／ステアリルアルコール ……6.2 g グリセロールモノおよびジステアラートの混合物（ガツ
テフオツセ社よりゲレオールの名称で販売） ……4.3 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g キサンタンガム ……0.25g ミリスチン酸イソプロピル ……4 g 例２の化合物 ……0.1 g 3,3′−テレフタリリデン−10,10′−ジカンホスルホン
酸ジヒドラート ……2 g トリエタノールアミン（99％） ……1 g 脱塩水……十分量 ……100 g 例31 次の成分を混合して毛髪の再生長促進用ローシヨンを
調製する： プロピレングリコール ……13.96g ポリエチレングリコール（分子量300） ……40 g ポリエチレングリコール（分子量1500） ……32 g イソプロパノール ……12 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.01g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.02g 例４の化合物 ……0.01g ミノキシジル ……2 g 例32 本例は次の２部分から成る抗座瘡キツトである： ａ）次の処方によりゲルを調製する： エチルアルコール ……48.4 g プロピレングリコール ……50 g アクリル酸ポリマー（グツドリツチケミカル社によりカ
ルボポール940の名称で販売） ……1 g ジイソプロパノールアミン（99％） ……0.3 g ブチル化ヒドロキシアニソール ……0.05g ブチル化ヒドロキシトルエン ……0.05g α−トコフエロール ……0.1 g 例10の化合物 ……0.1 g このゲルにおいて、例10の化合物の代りに例２の化合
物を使用することができる。 ｂ）次の処方によりゲルを調製する： エチルアルコール ……5 g プロピレングリコール ……5 g エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 ……0.05g アクリル酸ポリマー（グツドリツチケミカル社によりカ
ルボポール940の名称で販売） ……1 g トリエタノールアミン（99％） ……1 g ラウリル硫酸ナトリウム ……0.1 g 純水 ……75.05g 水和過酸化ベンゾイル（濃度25％） ……12.8 g 上記２種のゲルを必要に応じ、等重量ずつ混合する。 以上に示した実施例は本特許の範囲を何ら限定するも
のではなく、本特許の範囲を逸脱することなく所望の任
意の変法が可能であることは明らかであろう。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ａ６１Ｋ 7/06 Ａ６１Ｋ 7/06
7/48 7/48
7/50 7/50
31/11 ＡＤＡ 31/11 ＡＤＡ
31/12 ＡＢＦ 31/12 ＡＢＦ
31/165 ＡＢＧ 31/165 ＡＢＧ
31/19 31/19
31/215 31/215
31/33 31/33
Ｃ０７Ｃ 45/68 8114−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 45/68
47/27 8114−4Ｈ 47/27
47/277 8114−4Ｈ 47/277
49/223 8114−4Ｈ 49/223
49/248 8114−4Ｈ 49/248
49/255 8114−4Ｈ 49/255 Ｂ
51/353 2115−4Ｈ 51/353
57/42 2115−4Ｈ 57/42
59/52 2115−4Ｈ 59/52
59/64 2115−4Ｈ 59/64
67/343 67/343
69/618 69/618
69/73 69/73
231/12 9547−4Ｈ 231/12
233/11 9547−4Ｈ 233/11
233/22 9547−4Ｈ 233/22
235/34 9547−4Ｈ 235/34
Ｃ０７Ｄ 521/00 Ｃ０７Ｄ 521/00
(72)発明者 マル，ジエラール
フランス国ヴイリエール・エス／モラン
77580、グランド・リユー 18番
(56)参考文献 Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ.
Ｃｏｍｍｕｎ．，（1982），（１）,
Ｐ．44−46
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．一般式 〔本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立し
て、水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒド
ロキシル基またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、そして Ａは基−COR5を表わし式中においてR5は ａ）水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基またはジアルキルアミノ基であって、これらモ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基におけるア
ルキル残基が１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以
上のヒドロキシル基によって置換されていることがで
き、そして（または）１個以上のヘテロ原子によって中
断されていることができる基；アリールアミノ基；ベン
ジルアミノ基；または環状アミンか複素環式アミンかか
ら誘導されるアミノ基を表わし、さらに基−COR5はそれ
がアミド基である場合はアミノ酸かグルコサミンかのア
ミド基であることができるものとするか、 ｂ）基−OR6を表わし式中においてR6は水素原子;C1〜C6
アルキル基;C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアルキル
基；アリール基；またはベンジル基を表わし、基−OR6
はまた糖から誘導されるものであることができるものと
し、 ただし（ｉ）R5が水素原子であるときおよび（ii）R5が
基OR6でありR6がC1〜C6アルキル基であるときは、R1〜R
4の少くとも一つが水素原子以外の上記置換基であるも
のとする〕に対応する化合物、およびこの化合物の塩お
よび異性体。 ２．式R1ないしR4の定義の中のアルキル基がメチル基、
エチル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基お
よびヘキシル基から成る群から選ばれる、前項１に記載
の化合物。 ３．式（VI）で表わされる化合物が少くとも１個の遊離
の酸基を含有し前記塩が亜鉛塩、アルカリ金属またはア
ルカリ土類金属塩または有機アミン塩である、式（VI）
に相当する化合物のまたはその異性体の塩である前項１
および２のいずれかに記載の化合物。 ４．R1、R2、R3およびR4が水素原子、C1〜C6アルキル基
またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、Ａは−COR5を表わ
し式中R5はアミノ基またはモノまたはジアルキルアミノ
基であるか、またはＡは−COOR6を表わし式中R6は前項
１に定義した通りである、前項１ないし３のいずれかに
記載の化合物。 ５．一般式 〔本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立し
て、水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒド
ロキシル基またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、そして Ａは基−COR5を表わし式中においてR5は ａ）水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基またはジアルキルアミノ基であって、これらモ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基におけるア
ルキル残基が１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以
上のヒドロキシル基によって置換されていることがで
き、そして（または）１個以上のヘテロ原子によって中
断されていることができる基；アリールアミノ基；ベン
ジルアミノ基；または環状アミンか複素環式アミンかか
ら誘導されるアミノ基を表わし、さらに基−COR5はそれ
がアミド基である場合はアミノ酸かグルコサミンかのア
ミド基であることができるものとするか、 ｂ）基−OR6を表わし式中においてR6は水素原子;C1〜C6
アルキル基;C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアルキル
基；アリール基；またはベンジル基を表わし、基−OR6
はまた糖から誘導されるものであることができるものと
し、 ただし（ｉ）R5が水素原子であるときおよび（ii）R5が
基OR6でありR6がC1〜C6アルキル基であるときは、R1〜R
4の少くとも一つが水素原子以外の上記置換基であるも
のとする〕に対応する化合物を製造するにあたり、 式 〔本式においてR1、R2、R3およびR4は前記した意味であ
り、Ｘはハロゲン原子を表わす］ で表わされる置換されているかまたはされていない２−
〔１−（トリフエニルホスホニオ）エチル〕ナフタレン
塩を塩基性媒質中においてアルデヒドRCHO ［本式においてＲは式 （式中Ａは前記した意味である） で表わされる置換基を表わす〕 と反応させることを特徴とする、式（VI）で表わされる
化合物の製造方法。 ６．薬学的に認容し得る担体中に、レチノイド型活性物
質として、 式［本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立し
て、水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒド
ロキシル基またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、そして Ａは基−COR5を表わし式中においてR5は ａ）水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基またはジアルキルアミノ基であつて、これらモ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基におけるア
ルキル残基が１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以
上のヒドロキシル基によって置換されていることがで
き、そして（または）１個以上のヘテロ原子によって中
断されていることができる基；アリールアミノ基；ベン
ジルアミノ基；または環状アミンか複素環式アミンかか
ら誘導されるアミノ基であり、さらに基−COR5はそれが
アミド基である場合はアミノ酸かグルコサミンかのアミ
ド基であることができるものとするか、または ｂ）基−OR6を表わし式中においてR6は水素原子;C1〜C6
アルキル基;C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアルキル
基；アリール基；またはベンジル基を表わし、基−OR6
はまた糖から誘導されるものであることができるものと
し、 ただし（ｉ）R5が水素原子であるときおよび（ii）R5が
基OR6でありR6がC1〜C6アルキル基であるときは、R1〜R
4の少くとも一つが水素原子以外の上記置換基であるも
のとする〕に対応する少くとも一種の化合物、および
（または）この化合物の少くとも一種の塩および（また
は）この化合物の少くとも一種の異性体を含有すること
を特徴とする、ビタミンＡ様作用を有する医薬組成物。 ７．角質化の障害に関連する皮膚病学的病症ならびに炎
症性および（または）免疫アレルギー性要素を有する皮
膚病学的およびその他の病症の治療、特に尋常性座瘡、
面皰性または多形性座瘡、老人性座瘡、日光性座瘡およ
び薬物性または職業性座瘡、広範囲のそして（または）
重症の乾癬、およびその他の角質化障害、特に魚鱗癬お
よび魚鱗癬様症状、ダリエー病、掌蹠角化症、白斑症お
よび白斑症様症状、扁平苔癬、およびすべての良性およ
び悪性の、重症のまたは広範囲の皮膚病学的増殖の治
療、リウマチ病症例えば乾癬性リウマチの治療、皮膚の
アトピー例えば湿疹および呼吸器のアトピーの治療、栄
養障害性表皮水泡症、コラーゲンの分子的異常、および
日光性発がん、いぼ状表皮形成の治療ならびに眼科学的
治療、特に角膜疾患の治療を目的とする、前項６に記載
の組成物。 ８．活性物質の濃度が0.0005ないし２重量％、好ましく
は0.01ないし１重量％である、局所的に使用し得る、ま
たは目に施用し得る前項６および７のいずれかに記載の
組成物。 ９．局所的に、特に軟膏、ゲル、クリーム、ポマード、
パウダー、チンキ剤、溶液、懸濁液、乳液、ローショ
ン、スプレー、貼剤および含浸パッドの形態で投与し得
る、前項６ないし８のいずれかに記載の組成物。 １０．体重1kg、１日当り活性物質約２μｇないし2mgの
割合で投与する、経口的に使用し得る前項６または７の
いずれかに記載の組成物。 １１．体重1kg、１日当り活性物質約２μｇないし2mgの
割合で非経腸的に投与することを目的とする溶液または
懸濁液の形をとる、前項６または７のいずれかに記載の
組成物。 １２．溶液または懸濁液1ml当り活性物質0.01ないし1mg
を含有する、前項11に記載の組成物。 １３．組成物用の薬学的に認容し得る担体が、水、ゼラ
チン、ラクトース、デンプン、タルク、ワセリン、アラ
ビアゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリン酸マ
グネシウム、結合剤、充填剤、希釈剤、溶剤および増粘
剤から成る群から選ばれる少くとも一つのものを含有す
る、前項６ないし12のいずれかに記載の組成物。 １４．化粧品的に認容し得る担体中に、活性物質とし
て、 式［本式において、 R1、R2、R3およびR4は二つの環のいずれか一方のみに存
在しても両方に同時に存在してもよく、互いに独立し
て、水素原子、直鎖か分岐したC1〜C6アルキル基、ヒド
ロキシル基またはC1〜C6アルコキシ基を表わし、そして Ａは基−COR5を表わし式中においてR5は ａ）水素原子;C1〜C6アルキル基；アミノ基；アルキル
アミノ基またはジアルキルアミノ基であつて、これらモ
ノアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基におけるア
ルキル残基が１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以
上のヒドロキシル基によって置換されていることがで
き、そして（または）１個以上のヘテロ原子によって中
断されていることができる基；アリールアミノ基；ベン
ジルアミノ基；または環状アミンか複素環式アミンかか
ら誘導されるアミノ基であり、さらに基−COR5はそれが
アミド基である場合はアミノ酸かグルコサミンかのアミ
ド基であることができるものとするか、または ｂ）基−OR6を表わし式中においてR6は水素原子;C1〜C6
アルキル基;C1〜C6モノまたはポリヒドロキシアルキル
基；アリール基；またはベンジル基を表わし、基−OR6
はまた糖から誘導されるものであることができるものと
し、 ただし（ｉ）R5が水素原子であるときおよび（ii）R5が
基OR6でありR6がC1〜C6アルキル基であるときは、R1〜R
4の少くとも一つが水素原子以外の上記置換基であるも
のとする〕に対応する少くとも一種の化合物、および
（または）この化合物の少くとも一種の塩および（また
は）この化合物の少くとも一種の異性体を含有すること
を特徴とする化粧品組成物。 １５．身体および毛髪の衛生に、特に座瘡に罹り易い皮
膚、乾燥皮膚、脂漏症、および毛髪減損の治療に使用し
て毛髪の再生長を促進しまた日光の悪影響を治療および
予防する、前項14に記載の組成物。 １６．活性物質の濃度が0.0005ないし２重量％、好まし
くは0.01ないし１重量％である、前項14または15に記載
の組成物。 １７．ローション、ゲル、クリーム、セッケンまはたシ
ャンプーの形態をとる、前項14ないし16のいずれかに記
載の組成物。 １８．保湿剤、抗脂漏および抗座瘡剤、抗生物質、毛髪
再生長促進剤、抗炎症剤、カロテノイド、抗乾癬剤、香
味剤、防腐剤、安定剤、調湿剤、pH調節剤、浸透圧改変
剤、乳化剤、UV−ＡおよびUV−Ｂ遮蔽剤、および酸化防
止剤から成る群から選ばれる薬理学的または化粧品的に
活性なまたは不活性な添加剤を含有する、前項６ないし
17のいずれかに記載の組成物。
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