JPS62502471A - レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれを含有する医薬および化粧品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明Ｏ名称 レチノイド型作用を有する新規ナフタレン誘導体とその製造方法ならびにこれと 含有する医薬および化粧品組成物 本発明は２−置換ナフタレン誘導体から成る新規化合物ならびにこれら新規化合 物の製造方法に関する。

本発明、−１：またこれら新規化合物を、化粧品または薬学的製剤として角質化 （分化／増：４）の障害に；関連する反膚病学釣病症の治療に、灸症注および（ または）免疫アレルギー性要素を有する皮＃病学的およびその他の病症の治４： （、および皮膚ならびに呼吸器のアトピーの治４に、ならびに眼科領域用薬学的 製剤として特に角膜疾俄の治療に使用する方法に関する。

ビタミンＡのその酸、アルデヒドまたはアルコールの形振１ｃおける治療効果は 皮膚病学にお＾て公知である〔これに関してはＥＸＰＥＲＩＥＮＴＩＡ　（エク スペリエンシア）、第３４巻、１１０５−１１１９ページ、（１９７８半）を参 照されたい〕。皮膚の４噛、座癒、乾麿、その他煩似病症の治療−でおけるこの 作用を以丁「レチノイド型作用」と総称することにする。ビタミンＡと類似の虜 造を有する吻もレチノイド型作用と示すことが見いだされた、しかしその中には 、目的とするレチノイド型作用よりも有群なビタミン過多症という副作用の強く なる化合物もある〔これに関し、Ｅｕｒ、　Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　（ヨーロピアン　ジャーナル　オグ、メソカルケミストリー）　− ＣＨＩＭＩＣＡ　ＴＨＥＲＡＰＥＵＴＩＣＡ　（キミ力・テラペチカ）、１９８ ０−１〜２月、１５、輩１，９−１５ページを参照されたい〕。この後者り方の 文献において、Ｐ、　Ｌｏｅｌｉｇｅｒ　ｒ−）は式で表わされる誘導体を記載 した。

この式（１）の化合物の不飽和１１１Ｊ鎖は式（Ｉｔ）の天然のレチン酸のもの と同一である： ドイツ特許出、！！２，４３７．６０７号明ｍｌ−薯から、一般式（ＩＩＩ）に 対応する、レチノイドを作用を有する一群のイし８−物も矧られている： 上式において置換基Ｒ３お二びＲ４は、就中、共同して第一〇環に縮合したベン ゼン環を形成し、その場合式（ｔ［Ｉ）　Ｏ化合物は、上記化合物（１）および （…）におけると同様の３，７−シメチルテトラエン鎖によって２−位におＡて 置換されたナフタレン誘導体に相当する。

ドイツ特許３，１２１．０９１号明１＠１から、次の一般式（ＩＶ）に対応する 、抗脂漏症作用を有する化合物も知（本式においてＲ７ま０またｄｌであり、こ れは側鎖が２個以下の二重結合を含むことをｔ末し、恰およびＲ／２は共同して 第一の１に縮合したベンゼン環を形成し従って２−位において置換されたナフタ レン誘導体を生ずることができるものとする）。

米国特許３．７５５，６０４号明細書により、式（本式においてＲ，ｉ水素原子 を表わすことができる）で表わされる２−トランス−４−トランス−ペンタンジ エン酸による皮脂産生ン或少方法が矧られている。

最後にＭ、　ＡｋｎｔａｒらはＪ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、、　Ｃｈｅｍ、　Ｃ ｏｒｎ−ｍｕｎ、、　１９８２年、４４ページにおｈて、式（Ｖ）で表わされる アルデヒドについて述べて論る：この文献には、式（Ｖ）のアルデヒドが何らか の治療的または化粧的作用を示すかも知れなりことについては何等の記載がない 。

本発明によれば、式（Ｖ）で表わされるアルデヒドがレチノイド型作用？示すこ と、またナフタレン理知おけるａ換基の存在および（または）アルデヒド基の他 の基による置換てよって変性された式（Ｖ）で表わされる化合物の合成が可能で あることが発見された。

従って本発明つ主題は一般式 〔本式において、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は二つの環のいずれか一方のみに存在しても両方に 同時に存在してもよく、互いに独立して水素原子、直鎖か分岐したＣエルＣ６ア ルキル基、ヒドロキシル基、または０１〜Ｃ６アルコキシ基を表わし、 Ａは基−ＣＯＲ５を表わし、式中におＡてＲ５はａ）置喚基Ｒ１〜Ｒ４の少くと も一つが水素原子以外である場合水素原子：Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；アミノ基； アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基であってこれらモノアルキルアミノ またはジアルキルアミ７基におけるアルキル残基が１〜６１固Ｏ炙素原子を含有 し、かつ１個以上のヒドロキシル基てよって置換されてｂることができそして（ または）１個以上のへテロ原子例えば酸素原子、窒素原子または硫黄原子によっ て中断されていることができる基；アリールアミノ基；ペンシルアミノ基；また は環状アミンか複素環式アミンかから誘導されるアミ７基を表わし、さらに基− ＣＯＲ５Ｉ′ｉそれがアミド基である場合１・まアミノ酸かグルコサミンかのア ミド基であることができるものとするか、ｂ）基−０Ｒ６を表わし、式中（でお いてＲ６は水素原子、０１〜Ｃ６アルキル基、ＣエルＣ６モノまたはポリヒドロ キシアルキル基、置換されて込るかまたはされていないアリール基、または置換 されているかまたはされていないベンジル基を表わし、基−０Ｒ６はまた嘘から 誘導されるものであってもよりものとするＪに対応する新規化合物、およびその 塩ならびに異性体で代表さｎる新規な工業的製品である。

上記した基Ｒ１〜Ｒ４の定義において待に有用なＣよ〜Ｃ６アルキル基の列とし てはメチル基、エチル基、イソグチル基、エチル基、イソグチル基および５キシ ル基が挙げられる。

Ａが基−ＣＯＯＲ６を表わし、基−０Ｒ６が糟から誘導されるものである場合は 糖は、特に、グルコース、マンニトール、工ＩＪ　Ｉ−リトールから成る群から 選ばれる。

式（Ｖｌ）で表わされる化合物またはその異性体は、その塩の形をとる場合には 、有利には亜鉛塩、アルカリ金属またはアルカリ土金萬塩、または有機アミン塩 であり、その場合式（■）で表わされる化合物は少くとも１個の遊離Ｏ酸基を含 有するものとする。

式（１７）のｒヒ合物の中、次式（１１つに相当するものが好（本式において、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は二つつ環ついずれか一方のみに存在しても両方に 同時に存在してもよくて、Ｈｌｃｌ−Ｃ６アルキル基またはアルコキシ基を表わ すが少くとも二つはＨ以外ｐ基であるものとし、Ａは ａ）　−ＣＯＲ５を表わし、こ＼でＲ５はアミノ基もじくはモノまたはジアルキ ルアミノ基を表わすか、またはｂ）−ｃｏ○Ｒ６金表わし、Ｒ６の意義は先に述 べた通りである） 本発明の主題はまた、式（Ｖｌ）で表わされる新規化合物の製造方法である。本 方法に従えば合成はウイツチヒ反応によって行われる。従って本方法は最終段讃 １ておいて、置換されているかまた）ｉされていない２−〔１−（ト’Ｊフェニ ルホスホニオ）エチル〕ナフタレン塩とアルデヒドＲＣＨＯと塩基注媒質中にお いて次式に従って反応させることである： こ＼で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の意義、ま先に述べた通りであり、Ｘ（は ・・口ｒ）原子を表わし、Ｒは式（本式においてＡの意義：・ま先に述べた通り である）で表わされる置換；４鎖を表わす。

２−　ＣＩ　−（トＩＪフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレン塩！よ、有利 １／ｉｌ：は下記Ｏ方法によって得られる既知の化合物である： ａ）第一段階（てお＾て、ナフタレン″Ｊ１系を７リ一デルクラフツ反応を使用 してアシル化する。

ｂ）第二段１者において、上に得られたアシルナフタレンを水素ｒヒホウ素ナト リウムによって還元して対応するアルコールを得る。

Ｃ）第三段４１ＩＣおいて、三ハロゲン化リンＰＸ３　ヲ上Ｅアルコールと反応 させて２−（１−ハロエチル）ナフタレンを得る。

ｄ）第四段１着におりで、トリフェニルホスフィン約１当敬を反応させて目的の 塩を得る。

この全製署過゛俣は次の式によって表わすことができる。

使用し得るアルデこドＲＣＨＯの列として・ｒ！ｆに５−ホ／ｌ／　ミ／ｌ／　 −３−メチル−２，４−ペンタジェン酸エチルが挙げられ、これ・は前ユ玉〔つ 文献ＥＸＰＥＲＩＥＮＴＩＡ、　１９７８年、３４．１１０５−１１１９ページ （なお、ケミ力１００６６ｅも参＠）に記載の如く２段階で合成される。この反 応におＡては、共に市販品であるビルバルデヒにジメチルアセタールとトリエチ ルホスボッアセテートとを水素化ナトリウムの存在でテトラヒｒロフラン中で反 応させる。これ１てよって得られた不飽和エステルヲヒニルエチルエーテルト、 サロントリフルオリドエーテラートの存在で縮合させる。次に縮合生成物をリン 酸で加水分解し、得られたアルデヒドを再結晶Ｉ／ｃよジ梢復する。

本発明の裏道方法によって得られる式（Ｖｌ）で表わされる化合物ンまその置換 基Ａを官能的に変性することができる。この置換基Ａの官能的変性の列としては 、対応するエステルからのアルコール、酸およびその塩、およびアミドの製造を 挙げることができる。

式（ｖＩ）の化合物はシス−トランス混合物の状態で得られるが、所望の場合は 自体公知の方法により純粋なシスおよびトランス化合物Ｃて分離することができ る。

本発明によれば、式 〔本式にお＾て、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、二つのＥＭのいずれか一方のみに存在しても両 方に同時に存在してもよく、互いに独立して水素原子、直鎖か分岐した０１〜Ｃ ６アルキル基、ヒドロキシル基またはＣ□〜Ｃ６アルコキシ基ヲ表わし、 Ａは基−ＣＯＲ５を表わし、式中ＣておいてＲ５はａ）水素原子ｐ　ｃｌ＋７　 ｃ、アルキル基；アミノ基；アルキルアミノ基であってそのアルキル残基が１〜 ６個の炭素原子を含有し、かつ１個以上のヒドロキシル基によって置換されてい ることができそして（または）１個以上のへテロ原子例えば酸素原子、窒素原子 または硫黄原子によって中断されていることができる基；ジアルキルアミノ基で あってそのアルキル残基のそれぞれが１〜６個の炭素原子を含有し、かつ１個以 上のヒドロキシル基によって置換されていることができそして（または）１個以 上のへテロ原子例えば酸素原子、窒素原子または硫哉原子によって中断されてい ることができる基；アリールアミン基；ベンシルアミノ基；または現状アミンか 複素４式アミンかから誘導されるアミノ基全表わし、 さらに基−ＣＯＲ５ばそれがアミド基である場合はアミノ酸かグルコサミンかつ アミド基であることができるものとするか、 ｂ）基−０ＲＧを表わし、式中ておいてＲ６は水素原子、ＣエルＣ６アルキル基 、ＣエルＣ６モノまたはポリヒドロキシアルキル基、置換されているかまたはさ れてｈな＾アリール基、または置換されて＾るかまたはされていな＾ベンジル基 を表わし、基−ＯＲ，はまた樽から誘導されるものであってもよいものとする〕 で表わされる化合物、およびこれらの化合物の塩および異性体がレチノイド型作 用を有し、角質用（分化および４−Ｍ）の障害（で関連する皮膚病的病（ｉなら びに炎症性および（または）免疫アレルプー性要素を有する皮膚病学的およびそ の池の病症の治療、特に尋常性座癒、画定性または多形性座逅、老人性座盪、日 光性座迩および薬物１＋座所または職業性座所、広範囲のおよび（または）重症 の乾田、およびその他の角質ｆヒ障害、特に魚鱗麿および魚鱗ａ様症状、ダリエ ー病、掌鍍角化症、白斑症および白斑症様症状、扁平苔溜、およびすべての良性 および悪性９１重症のまたは広範囲の皮膚、書学的１値の治５！に待に適してい ることが見いだされた。これらはまたある橿のリウマチ病症、特に和事性リウマ チて有効である。また皮膚Ｏアトピー例えば湿疹、または呼吸器のアトピーの治 療に使用することができる。また栄ｖＩ４害注表支水泡症およびコラービンの分 子的異材に対して推奨できる。さもｒＩＣ，ｇ外線により誘起されるがん（日光 性発がん）、いぼ状その・池の表皮異形成に適応を有する。最後にそれらは眼科 領域、爵に角膜疾ｅ、Ｏ治療に適用することができる。

従って本発明の主題はまた、薬学的′ＩＣ認容し得る担体中に、少くとも−＝Ｖ 式（■Ａ）で表わされる化合物および（または）少くとも一種のその異性体粘よ び（または）少くとも一種のその塩を活性物質として含有することは％徴とする 、待に上記した病症の治療を目的とする新規な医薬組成物である。

式（ＶＴＡ）の化合＃Ｄ良好な活性は極めてひろい希釈範囲（（わたって認めら れるが、特に活性成分０．０００５〜２重黴％の濃度を使用することができる。

特別な治アＩ目的のために必要な場合はさらに高濃度を使用することも勿端でき るが、活性成分の好ましい濃度は０．０１〜１頁１％である。

式（■Ａ）で表わされる化合物を局所的に使用する場合：ｉ、その形態ｉよ好ま しくは軟貴、デル、クリーム、ポマード、パウダー、チンキ剤、溶液、懸濁液、 乳液、ローション、スプレー、貼剤または含浸パッドである。

対象化合物は、局所治療に適当な、一般に液状な＾しペースト状の無毒不活性な 担体と混合する。活性物質的０．０１〜０．３賞１％を富有する溶液および活性 物質的０．０２〜０．５重数％を含有するクリームを使用するのが有利である。

上記の薬学的に活性な物・質は経邊的に使用することができる。経口的には体重 １　ｋｌ？、１日当り活性物質的２μｇ〜２〜の割合で投与する。投与量の過剰 （はビタミンＡ過多症として現れ、これはその症侯によって認めることができ肝 臓毒性の恐れがあるので、°肝機能の生物学的監視が必要である。必要な投薬量 は１回なりし２回以上に分けて投与することができる。経口投与に対する適当な 剤型の例としては、錠剤、ゼラチンカプセル、掘衣錠、シロップ、懸濁液、乳液 、溶液、パウダーおよび顆粒剤が挙げられる。好ましめ投与方法は活性吻質肌１ ｍｇないし約１ｒｎ９を含有するゼラチンカプセルを使用することである。

この薬学的て活性な物質はまた、静脈内または筋肉内の潅注液または注射液用の 溶液または懸、濁液として非ｄ−１１％的に投与することができる。この場合に は、活性物Ｎは体重１ゆ、１日当り約２μｇ〜２すの割合で投与する。好ましい 投与方法は、ｍｌ当り活性物質０．０１１９〜約１〜を含有する溶液または懸濁 液を使用することである。

この薬学的に活性な物質を目に適用するときは、溶液またはパウダーの形でこれ を希釈して眼用ローションとするのが有利である。

薬学的に認容し得る担体は水、ゼラチン、ラクトース、デンプン、メルク、ワセ リン、アラビアゴム、ポリアルキレングリコールまたはステアリン酸マグネシウ ムを含有して成ることができる。錠剤、散剤、槍衣錠、顆粒剤またはセ゛ラチン カプセルには、結合剤、充填剤または粉末状担体を含有することができる。溶液 、クリーム、＠濁液、乳液、またはシロップには希釈剤、浴媒または増粘剤を含 有することができる。

式（ＶＩＡ）で表わされる化合物およびその塩ならびに異性体はまた化粧品分野 に、特に身体および毛髪−り衛生に、そして爵に座癒に罹り易い皮膚、乾燥皮膚 、脂膚症および毛髪の城損江使用して毛髪の再生長を促進し日光の悪影響に対す る治療とすることができる。

従って本発明の主題はまた、化粧品的テ稔容し得る担体中に少くとも−（の式（ ■Ａ）で表わされる化合物および（または）少くとも一種のその異性体および（ またｄ）少くとも一種りその塩を活性物質として含有することを特徴とする新規 な化粧品組放物である。

この組成物はローション、デル、クリーム、セッケン、シャンプー等の形態をと ることができる。

化粧的に活性な物質７）　＃に度は組成物の全電歇に対して０．００コ５〜２重 量％、好ましくは０．０１〜１重量％である。

上記疾邑の治４７ｃおいて、前記した組成物の形で本発明Ｏ化合物全使用する場 合、これら化合物は小胞上圧の非接着性細胞産生を；曹加させこれにより面此注 座倉の内容物を駆出し除去する作用となす。これらの化合物は皮脂採り犬さを縮 小し、皮脂の分泌を一部抑制する。

本発明の組成物、よ不活性７を１　または薬理学的にまたは化粧品的に有効な添 加剤、特に保湿ギｊ例えばチアモルホリノンおよびその誘導体または尿素；抗脂 漏または抗座ｉ削、例えばＳ−カルゴキシメチルシ・スティン、Ｓ−ベンジルシ ステアミンおよびその誘導体、チオキソロン、および過酸化ベンゾイル；抗生物 質例えばエリスロマイシンおよびそのエステル、ネオマイシン、テトラサイクリ ン、およびインチアゾリノン：毛髪再生長促進剤例えばミノキシジル（２，４− シアミノ−６−ビペリゾノピリミジン３−オキシド）およびその誘導体、アント ラリンおよびその誘導体、ジアゾキシド、フェニトイン、およびオキサノロパニ ウムヨーゾド；ニコチン酸およびそのエステル；抗炎症剤（ステロイドまたは非 ステロイド）；カロチノイドおよび、待に、β−カロチン；および抗乾春剤例え ばアントラリンおよびその誘導体ならびにエイコサ−５，８゜１１．１４−テト ライン酸および−５，８，１１−トリイン酸、それらのエステルおよびアミドを 含有することができる。

本発明Ｏ組成物はまた、香味剤、防１に剤、安定剤、調湿剤、Ｐ）′ｌ調節剤、 浸透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−ＢおよびＵＶ−Ａ遮蔽剤、および酸化防止剤例え ばα−トコフェロール、グチル化ヒドロキシアニソール、マたはブチル化ヒドロ キシトルエンを含有することができる。

本発明Ｏ主題Ｏ埋屏をさらに容易とするため、その笑施伏様の若干全以□下に説 明する。

上記の例Ａは本発明り一部ど成すものではなく、６．７−シメチルー２−［１− （トリフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレングロミドの調製に対酸するもっ である。

２−［１−１−リフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンゾロミド、１，４− ジメチル−２−（１−（トリフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンゾロミド 、３．７−ジメチル−２−（１−（）リフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレ ングロミドおよび５，８−ジメチル−６−メドキシー２−［１−（）リフェニル ホスホニオ）エチル〕ナフタレンズロミドは、２−アセチル−６，７−ジメチル ナフタレンから出発せずにそれぞ７″Ｌ２−７セチルナフタレン、２−７セチル ー１゜４−ジメチルナフタレン、２−アセチル−３，７１メチルナフタレンおよ び２−アセチル−５，８−ジメチル−６−メトキシナフタレンから出発する以外 は同様にしてＨａされ、この後者はＭ、　Ｆｅ　ｔｉ　ｚｏｎら、のＢｕｌｌ。

Ｓｏｃ、　Ｃｈｉｍ、　Ｆｒ、、　３０２８　、１９７５に記載の方法に従い１ ．４−ジメチル−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフタレンをメタノール 中ｉ塩酸の存在で処理することにより製造される。

この１，４−ジメチル−１，４−エポキシ−１，４−ジヒドロナフタレン自体は Ｍ、Ｓ、　Ｎｅｕｍａｎｎら（Ｊ、○。

Ｃ，，４０（２）、２６２−４（１９７５））の方法に従って２，５−ジメチル フランにベンゼンを環付加反応させて製造される。

調製例１ないし８においては、すべてトランス構造の本発明の化合物が生成する 。

例　Ａ ６．７−ジメチル−２−（１−（トリフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレン ゾロミドの調製第１段階＝２−アセチル−６，７−ジメチルナフタレンの調製 ジクロロメタン１を中、不活性ふんい気下でかきまぜながら、塩化アルミニウム ９４　ｇ（１０，７０モル）と塩化アセチル５０ｃｍ３（０，７０モル）との混 合物に２．６−ジメチルナフタレン１００９ｔ−少１ｆつ約１時間かけて加える 。添７ＩＤ終了後５時間かきまぜを継続する。次に反応混合物とかきまぜながら 水中て注ぐ。

有機相を項瀉して取り、洗液が中性となるまで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾 燥する。

回転蒸発器内で塩化メチレンを蒸発させ、ヘキサン中で乾燥再結晶すると２−ア セチル−６，７−ジメチルナフタレン６５ｇを得る。

第２段階＝６，７−シメチルー２−（１−ヒドロキシエチル）ナフタレンの調製 メタノール５００　ｃｍｓ中２−アセチル−６，７−ジメチルナフタレン５０　 Ｆ　（０，２６モル）の溶液に、不活性ふんい気下、室温でかきまぜながら、水 素化ホウ素ｆ　）　＋Ｊウム２当量を少徽ずつ加える。水浴によって温度を５０ ℃以下に保つ添加完了から１時間で出発物質はすべて転化される。

久にこの混合物に水４００　ｘ”を加え、減圧下でメタノールを蒸発し去る。水 相ｆｃ＠酸を添加して中和した後エーテルで抽出する有機相を洗浄、硫酸マグネ シウム上で乾燥した後潰ｍ−ｔ−る。粘稠液体４５９が得られ、その核磁気共鳴 スペクトルは所期構造に相当する。

第３段階：２−（１−ブロモエチル）−６，７−ジメチルナフタレンの調製 ジクロロメタン５００ｃＩＩＬ３中層２段階で調製したアルコール５０ｇの溶液 に、不活性ふんｂ気下室温で三叉化リン３６ｃＩｒＬ３を滴加する。

呈己で３時間かきまぜた後反応混合物を一夜放置する。水２００ｃｒｒＬ３を加 えて過剰の反応物を分解する。有機相を頑瀉してとり、水で数回洗浄し、硫酸す ）　ＩＪウム上で乾燥した後減圧で蒸発する。長時間の乾燥後、２−（１−ブロ モエチル）−６，７−シメチルナフタレ７６０ｇを得る。

第４段Ｉ４：　６　、７−ジメチル−２−［：１−（トリフェニルホスホニオ） エチル〕ナフタレンゾロミドの調製 トルエン３００　ｃｒｎ３中第３中層３段階した化合物５゜ｙの溶液に室温でト リフェニルホスフィン１．１当ｔを加える。矢にこの混合物をかきまぜながらト ルエンの沸点て４８時間ＮＮ熟熱る。トリフェニルホスホニウムゾロミドは生成 と共に沈殿する。反応終了後これを吸引ｉ！遇して乾燥する。

これにより６，７−ジメチル−２−（１−（トリフェニルホスホニオ）エチル〕 ナフタレンデロミＦ９Ｑｇが得られる。

例　１ 全トランス−７−（２−ナフチル）−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン 酸エチルのｎｔｂ２−［１−（トリフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレング ロミド３０　ｇ（０，０６モル）および炭酸カリウム３０ｇをイソゾロパノール ７５０ｃＩＩＬ３に懸濁する。反応混合物を６０’Ｃに加熱し、５−ホルミル− ３−メチル−２，４−ペンタジェン酸エチル１０ｇ（０，０６モル）を不活性ふ んい気下光を遮断しつ＼添加する。添加後、混合物をインノロパノールの還流温 度でアルデヒドが消失する迄、５時間加熱する。反応液を熱？ａ−Ｐ４し、濾液 を減圧で半容（（濾縮し、水浴内で冷却する。目的物（は結晶化し、エステル９ ．５ｇが回収される。その１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは所期構造と一致する。こ のエステルの融点は９９〜１０１℃である。

例　２ 全トランス−７−（２−ナフチル）−６−メチル−２，４，６−オクタトリエン 酸の調製 例１のエステル９．５９をエタノール１００ｃｍ３と６Ｎ水酸化カリウム水溶液 １００　ｃｙｎ３との混合物中に懸濁する。反応液を光から遮断しつ＼、出発原 料エステル２５Ｘ完全に無くなるまで５０℃に加熱する。エタノールを減圧で醪 去し、水相を濃度がゾ２となるよう希釈し、５Ｎ塩酸で酸性とする。目的物は結 晶化する。酢酸エチル−酢酸混合物から再結晶後、純全トランス酸６，６ｇが回 収される。生成物の融点は２０８〜２１０℃である。

元素分析ニ ー３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルの調製 ｉ、４−ジメチル−２−（ｉ−（）！ノフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレ ンプロミド３９　ｇ（０，０７４３モル）全無水テトラヒドロフラン２５０ｃｍ ３に懸濁する０この混合物を０℃１て冷却し、２．５Ｍｎ−グチルリチウム４０ ｃｍ”を不活性ふんい気下で加えて、出発原料○塩を完全に溶解させる。混合物 を１時間かきまぜた後、光を遮断しつ＼ジクロロメタン１０ｃ１ｎ”を滴加して 過剰のｎ−ブチルリチウムを分解し、次に５−ホルミル−３−メチル−２，４− ペンタンジエン酸エチル１５ｇを最小量のジクロロメタンに溶解して加える。反 応混合物上−夜室温に戻して放置し、次にテトラヒドロ７ラン７５確３中に溶解 した酢酸１５鑞３によＶ酸性とする。減圧で直謀を留去し残分を水５００ｃ７ｎ ３ニ取る。酢酸エチルで抽出し、シリカ２ル上クロマトグラフ法によって精製す ると目的のエステル９．５ｇが得られ、その１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは予想構 造と一致する。このエステルの融点は７２℃である。

例　４ 全トランス−７−（１，４−ジメチル−２−ナフチル）−６−メチル−２，４， Ｓ−オクタトリエン酸の調製例３で得たエステル９ｇをエタノール１００ｚ３と ６Ｎ水酸化カリウム水溶液１００　ｚ３との混合物中Ｔｌｃ懸濁する。反応液を 光から遮断しつ＼出発原料エステルが完全に消失する迄５０℃に加熱する。エタ ノールを減圧で蒸発除去し、残分を水２５０　ｃｍ３中て注ぎ、５Ｎ塩酸で酸性 とする。目的物は結晶化する。メタノールで再結晶化後純盆トランス酸５ｇが得 られる。この生成物の融点は２１８〜２２０℃である。

元素分析： 全トランス−７−（６，７−シメチルー２−ナフチル）−３−メチル−２，４， ６−オクタトリエン酸エチルの調製 ｎ−ブチルリチウム１５工３（１，い０を、伊ＩＡで調製した６、７−シメチル ー２−（１−（トリフェニルホスホニオ）エチル〕ナフタレンゾロミドｉｏ、ｓ ｇ（０，０２モル）の無水テトラヒドロフラフ６０　ｃｍ”中の懸濁液に不活性 ふん＾気下、０℃で滴加し、出原原料の塩を完全に溶％させる。混合物を６０分 かきまぜた後、ジクロロメタン１ｃ！ｒＬ３を添加して過剰＠ｎ−ブチルリチウ ムを分解し、次で５−ホルミル−３−メチル−２，４−ぺ／タンクエン酸エチル ３．３　Ｐ　全最小１のジクロロメタンに溶解し次ものを加える。反応液を放置 して室温に戻し、２時間かきまぜた後酢酸で酸性とする。混合物を水３００　ｃ ｍｓ中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、シリカダルりクロマトうラフィによって精 製するロメタノールで再結晶後目的物６ｇが得られる。ＩＨ核流気共鳴スペクト ルは所期構造と一致する。生成物の融点は１０４℃である。

例　６ 全トランス−７−（６，７−シメチルー２−ナフチル）−３−メチル−２，４， ６−オクタトリエン酸の調製例５のエステル２．５ｇをエタノール７６Ｎ水酸化 カリウム水浴液（５０：５０）混合物７５（７）３に懸濁し、５０゛Ｃで出発原 料のエステルが完全に消失する迄加熱する。減圧でエタノールを蒸発し去り、残 分を水１００ＣｒＩＬ３中に注ぎ、エーテルで第１回抽出を行う。水相を５Ｎ塩 酸で酸性とし、目的物をエーテルで抽出する。

メタノールで再結晶後純會トランス酸１．１ｙが得られる。この酸の融点は２０ ２〜２０３℃である。

元素分析： 全トランス−７−（３，７−ジメチル−２−ナフチル）−３−メチ＃−２、４、 ６−オクタトリエン酸エチルのｙＡ製 １．６Ｍ　ｎ−グチルリチウム７傭３を不活性ふんい気下０℃で、３，７−シメ チルー２−　’（１−（トリ７エ二ルホスホニオ）エチル〕ナフタレンデロミ） ７５．２９　（０，０１モル）の無水テトラヒドロフラン３０ｃＦＩＬ”中の悲 ４Ａ液に滴下し、出発原料の塩を完全に溶解させる。この混合物を６０分間がき まぜた後、光を遮断しつ＼ジクロロメタン１ｃＩｒＬ３を加え、次で５−ポルミ ル−６−メチル−２，４−ペンタゾエ／酸エチル１．７ｇを厳小獣のジクロロメ タンに溶解して加える。混合物を放ｉｔて室＠１／ｃ戻し、６時間がきまぜた後 酢酸で酸性とする。混合物を水１５０α３中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、生成 物をシリカゾル上クロマトグラフィによってｔｌ［する。メタノールで再結晶後 純生成物１．２りが得られる。そのＩＨ核磁気共鳴スペクトルは所期構造と一致 する。生成物の融点は１３１〜１３６℃で全トランス−７−（３，７−シメチル ー２−ナフチル）−３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸の調裏列７のエ ステルｉ、ｉ　ｙをエタノール７６Ｎ水酸化カリウム水溶液（５０：５０）混合 物３５ＣＭ１３に懸濁し、温度を５０℃として出発原料のエステルが完全に消失 する迄加熱する。エタノールを減圧で蒸発し去り、残分を水１００　ｃｍ３中に 注ぎ、エーテルで第１回抽出を行う。水相全５Ｎ塩酸で酸性とすると目的物（は 結晶化する。メタノールで再結晶後純全トランス酸５４０呵９１得られる。生成 物の融点は２２６℃である。

元素分析： 全トランス−７−（５，８−ジメチル−６−メドキ゛シー２−ナフチル）−３− メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチル および全トランス−７−（５，８−ジメチル−６−ヒドロキシ−２−ナフチル） −３−メチル−２，４，６−オクタトリエン酸エチル の調製 ５．８−ジメチル−６−メドキシー２−（１−（トリ７エ二ルホスホニオ）エチ ル〕ナフタレンズロミドのテトラヒドロフラン７０ｃｍ３中の、偕濁液をアルゴ ンふんＡ気下−３０℃でかきまぜながら、これにグチルリチウム（２，５Ｍヘキ サン溶’ＩＪＩ　）　５　Ｃ１！Ｌ３を徐々に加える。

３０分後ソクロロメタン２ｃＴＬ３を加えて過剰のグチルリチウムを分解する。

次にＴＨＦ　２０　ｃｍ３中５−ホルミル−３−／チ／Ｌ＝−２．ｄ−ペンタジ ェン酸エチル１．９５’（Ｉ　Ｌ３ｍｍｏ４　）の浴液を温度−ｉｏ’ｃで約３ ０分がけて加える５０℃で５時間かきまぜると反応は完了する。次にこの混合物 （て−６０゛Ｃで１Ｎ塩＃１００ｚ３を加える。有機相を４瀉してとり、水洗後 硫酸ナトリウム上で乾燥する。

蒸発および乾燥後、目的物をシリカデルりクロマトうラフィによって＃！製する 。ヘキサン／エーテル（８゜：２０）混合物を溶離液として、この全トランス− ７−（５，８−ジメチル−６−メドキシー２−す７チル）−６−メチル−２，４ ，６−オクタトリエン酸エチルを溶離する。溶離液を蒸発すると生成物１．４９ が得られ、これをメタノール４０ＣｒｒＬ３中で再結晶する。これにより黄色結 晶１ｙが単離され、融点は１０１℃である。

よジ極注の大きめ溶離剤であるトルエン／ジクロロメタン／酢酸エチル（５：３ ：２）を使用すると、全トランス−７−（５，８−ジメチル−６−ヒドロキシ− ２−ナフチル）−３−メ°チルー２．４．６−オクタトリエン酸エチルが溶離さ れる。溶媒蒸発後生酸物０．５９が得られ、これをトルエン／ヘキサン混合物で 再結晶する。これにより黄色結晶上３５９が単離され、その融点は１３９’Ｑで ある。

例１０ 全トランス−７−（５，８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メ チル−２，４，６−オクタト　リ　エン酸の調コツ エタノール１０ぼ３と６Ｎ水酸化カリウム水＠液１０Ｉｌ１３との混合物中全ト ランス−７−（５，８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル オクタトリエン酸エチル０．７　ｇ　（２ｍ１ｏｔ）の葱濁液を７０℃で２時間 かきまぜる。この混合物Ｃて水５０ｃｍ”を加え、アルコールを減圧で蒸発除去 する。水相に水６０ｃｍ３を加えて希釈した後、５℃で濃塩酸１０ｃｒｎ”を加 えて酸性とする。沈殿を吸引濾過し、水洗乾燥した後アセトニトリル３０ｍ３と アセトン９ｏｃｒＩＬ３との混合物中で再結晶する。全トランス−７−（５，８ −ジメチル−６−メドキシー２−ナフチル）−３−メチル−２゜４．６−オクタ トリエン酸０．５９が黄色結晶として単離されその融点は２５６℃である。

全トランス−７−（５，８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メ チル−２，４，６−オクタトリエン酸エチルおよびその（２Ｅ、４Ｂ、６Ｚ、） −異性体の調製 ［：１−（５，８−ジメチル−６−メドキシー２−ナフチル）エチルコトリフェ ニルホスホニウムゾロミド１７．６　Ｆ　（０，０３２モル）および炭酸カリウ ム８．８９（０，０６４モル）をイソノロパノール２５０　ｃｙｒｒ３中に懸濁 する。この晋濁夜を７０℃に加温し、５−ホルミル−３−メチル−２，４−ペン タジェン酸エチル５．４Ｆ　（０，０３２モル）を不活性ふん＾気下、光をＲ析 して添加し、混合物とイソプロパツールの’ｌ　Ｒ温Ｋにアルデヒドが消失する 迄約４時間加熱する。次にこの混合物をシリカ上で熱濾過し濾液を減圧で濃縮す る。残分を最小量の熱メタノールに可溶化する。結晶化するとエステル５．４９ が得られるが、このエステルは実は二つの異性体の混合物である。

メタノール約１６０　＞３中で再結晶を行うと、第一の全トランス−７−（５， ８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル−２，４，６−オク タトリエン酸エチル画分４．１ｇが得られ、その物理的特性は同９で得た生成物 と同一である。濾液を濃縮すると第二のエステル画分１．２ｇが得られ、その融 点は１１８〜１１９℃であり、その１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは（２Ｅ、４Ｅ、 ６Ｚ）−７−（５，８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフチル）−３−メチル −２（２Ｅ、４Ｅ、６Ｚ）−７−（５，８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフ チル）−６−メチル−２，４゜６−オクタトリエン酸の調製 例１１で得た（２ｇ、４Ｅ、６Ｚ）−７−（５，８−ジメチル−６−メドキシー ２−ナフチル）−３−メチル−２，４，（Ｓ−オクタトリエン酸エチルＩ　Ｆヲ ：ｆ−タノール５０ｚと６Ｎ水酸化カリウム水溶液５０　ｃｍ３との混合物中に 懸濁する。この悲濁液を光を遮断しながら、出発原料のエステルが完全に消失す る迄５０℃に加熱する。次にエタノールを減圧で留去する。水相を濃度が偽とな るよう希釈し５Ｎ塩酸で酸性にすると目的物が結晶化する。メチルエチルケトン 中で再結晶後目的の！１！酸６００　ｍ９が得られ、この酸の融点（は２４８〜 ２４９℃である。

元素分析： 全トランス−Ｎ−エチル−７−（５，８−ジメチル−６−メドキシー２−ナフチ ル）−６−メチルオクタトリエンアミドの調製 ％Ｊ１０で得た全トランス−７−（５，８−ジメチル−６−メトキシ−２−ナフ チル）−６−メチル−２゜４．６−オクタトリエン酸２ｇの無水ジメチルホルム アミド１５　Ｑ　ａｎ３中の溶孜に１．１−パラカルボニルシイミダゾール１． ９５　！９を加え、この反応液を５０℃に３時間加熱する。混合物を０℃九冷却 した後、大過剰（約５　ｃｍ３）の無水エチルアミンを加え、混合物全室温で１ ２時間かきまぜる。次に反応液を水５００口３中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する 。有機相を水１００ｃ７１Ｌ３で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下 に濃縮する。トルエン中で再結晶すると目的物７５０ｍ９が回収される。このも のは１９４〜１９５℃で融解し、１Ｈｆｆｆ磁気共鳴スペクトルは所期構造に相 当する。

元素分析： 活性物質０．０５％を含有し、カプセルに封入することを目的とする下記の組、 或物を調製する：例８の化合物　−−−−−−−−−−−０，２５’ｎ９流動パ ラフィンーーー十分量−−−−Ｑ、５ｍｌ使用するカプセルは軟質カプセルで、 その外被の処方は次の通りである： ゼラチン（薬用グレード）　−−−−−５３，０？グリセリン　−−−−−−− −１７，ＯＦソルビトール（濃度７０％）　−−−−１７，０９アラビアゴム　 −−−−−−−−１３，０！ｌｉ’甘味剤　−一一十分険　−一一 不透明化剤（ＴｉＯ２）−−十分量一一一防腐剤　−−−十分量−−− この懸濁液において、例８の化合物の代りに例２の化合物または例１０の化合物 を使用することができる。

上記成分を＠混合し、得られた混合物を所望Ｄコンシスチンシーとなる迄熱時濃 縮する。各カプセルに前記懸濁物を充填するには、＃記活性物質含有液金外被０ ２枚Ｏ壁膜の間に注入し欠に溶封と切断を同時に行５゜ 乾麿性リウマチの治療Ｏため成人−人一日当りカプセル２個を投与すると約３０ 日後著し一改善が認めら活性成分０．１％を含有する粉末から成り、ゼラチンカ プセル内（（封入される次の配合物全調製する二側６または例９ａの化合物　− −−−−０，３’ｎ９ステアリン酸マグネシウム　−−−−−３，０■シリカ（ ＤＥＧＵＳＳＡ　（デグツサ）社からＡＥＲＯ３ＯＬ　（アエロゾール）２００ の商品名で販売］　−−−−−一−−−３０，０〜ラクトースーーー十分黴　− −−−−−０，７，ｍｌ使用したゼラチンカプセルは６号不透明標準カプセルで ある。

乾春の治療のため成人−人一日当り１〜３カプセルを投与すると約３０日後著し い改善が認められる。

例１６ 活性収分０．３％会含有する水溶液がら安り、経口摂取用として１０ｍ１アング ルに封入する目的の下記の配合物を調製する： 例４または例９ａの化合物　−−−−−−０，０３Ｆエチレンオキシド２０モル でポリオキシｘ　ｆ　Ｌ／　ｙ　ｆｌｓ　Ｌ、たンルビトールモノオレ二一）　 （ＰＯＬＹＳＯＲＢＡＴＥ　（ポリソルベート）８０の商品名で販売−’　−− −−−０，１０＠サッカリン酸ナトリウム　−−−−−０，０７Ｆ等張塩化ナト リウム溶液−一十分量−−−１０，００！ｉ’着色アンプルに不活性がス下で充 填する。

重症の座斎または乾春性リウマチの治療０えめ成人−人一日当り１〜３アンプル を投与すると約３０日後に著しい改善が認められる。

例１７ 下記の処方の水−アルコール性デルを調製する：例４または例１３の化合物　− −−−−ｏ、ｉｏ　ｙエタノール　−−−−−−−−５［）、００　ｇ水　−− −−−−７−４８，００９ ヒドロキシ７０ビルセルロース　−−−２，００ｇこのデルと座オに罹っている 皮膚に１日１〜３回の割合で塗布すると、症状の軽重により６〜１２週間内；Ｃ 著しい改善が認められる。

例１８ 次の処方のローションを調製する： 同６または例４の化合物　−−０，０１９ポリエチレングリコール（分子量４０ ０　）　−５９，９９，９エタノール　−−−−−４０，０１１ｇこの抗脂漏症 ローションを毎日２回頭髪全体に施用する。治療３週間後署しめ改善が認められ る。

このローションは多脂性の皮膚にも施用し得る。

例１９ 次の処方により、水で除去可能な軟膏を調製する二側２の化合物　−−−−−０ ，５０ｇ ポリエチレングリコール（分子量４００　）　−５９，５０ｇポリエチレングリ コール（分子量、ｄｏｏｏ）−２５，００Ｆ流動パラフィン　−−−−ｉｓ、ｏ ｏ　ｇこの軟膏を魚、ｇ　俳に罹患した皮膚に１日２回塗布すると症状の＠重Ｖ ？一応じ３〜４週間円て著しい改善が認次の処方の疎水性軟膏を調製する： 例８の化合物　−−−−−−−−−−−１，００ｇ微粉化シリカ　−−−−−− −−−−−１０，００Ｐ流動パラフィン　−−−−−−−−−−８９，００９こ の軟膏を生理学的に乾燥したＩｆｉＯ皮膚ｌｃ１日２回塗布すると１５日間で著 し＾改善が認められる。

例２１ 矢の処方てより抗脂漏症ローションを調製する：例４の化合物　−−−−−−− −−−０，０２５ｇゾロピレングリコール　−−−−−−−ｓ、ｏｏａ　ｇｆ　 −ｆ　ル化ヒドロキシトルエン　−−−−ｏ、ｉｏｏｇエタノール（１度９５％ ）−一十分量−１０ｉコ、ｏｏｖ　ｙこのローションを１日２回施用すると、２ 〜６週間内て著しい改善が認められる。

例２２ 次の処方だより抗脂漏症クリームを調製する：ポリオキシエチレンステアラート （エチレンオキ−７Ｆ４　Ｑモｋ　）　［：　Ａｔ１ａｓ　（７）　５ス）社か らＭｙｒｊ　（ミリイ）５２の名称で販売〕　〜−−−−−−−−−−−　４Ｆ 工チレンオキシド２０モルでポリオキシエチレン化した、ソルビタンとソルビ） 　−ルのラウリン酸エステルの混合物〔アトラス社からＴＷｅｅｎ（ツイーン） ２０の名称で販売］　−−−−−−−−−−−１，ｓｇグリセロールモノおよび ジステアラードの混合物［Ｃ）ＡＴＴＥＦＯ８ＳＦ；　（がツテフォッセ）社か らＧＥＬＥＯＬ　（／ｆレオール）の名称で販売］　−−−−−−−−−−−− −−４，２ｇプロピレングリコール　−−−−−−−１０ｇブチル化ヒドロキシ アニンール　−−−ｏ、ｏｉｇスチルｆヒヒドロキシトルエン　−−−−０，０ ２／セチル／ステアリルアルコール　−−−６，２ｇ防、腐剤　−一−−−−− −−−−−−−−士分量ベルヒドロスクアレン　−−−−−−−ｉｓ　ｇカプリ ル酸／カッリン酸トリグリセリドの混合物［Ｄｙｎａｍｉｔ　Ｎｏｂｅｌ　（デ イナミットノーベル）社からＭｉｇｌｙｏｌ　（ミグリオール）８１２の名称で 販売］−−−−−４タＳ−カルボキシメチルシステインー−−３ｇトリエタノー ルアミン（９９％）−−−２，５ｇ例１０の化合物　−−−−−一−−−−０， ０２ｇ水　−−−−一　十分量　−−−−−−ｉｏＪ　９例２３ 次の処方に二す抗脂１面クリームを調製する；ポリオキシエチレンステアラート （エチレンオキシド４０モル）（アトラス社からミリイ５２の名称で販：茫）　 −−−−４９工チレンオキシド２０モルでポリオキシエチレン［ヒした、ソルビ タンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合物（アトラス社からツイーン２ ０の名称で販売）−１，８ｇグリセロールモノおよびソステアラートの混合物（ がツテフオツセ社からダレオールの名称で販売）−−−−−−−−−４，２ｇゾ ロピレングリコール　−−−−−−−１０ｙブチル化ヒドロキシアニンール　− −−ｏ、ｏｉ　ｇｆｆル化ヒｒロキシトルエ７　−−−−　０．０２９セチル／ ステアリルアルコール　−−−６．２９カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド の混合物（デイナミットノーベル社からミグリオール８１２の名称で販売）−− ４ｇ２−（べ／ジルチオ）エチルアンモニウム５−アミノ−５−カルボキシ−３ −チアペントエートー−−−−−−３３？ 例１６の化合物　−−−−−−−−ｏ、ｏｓ　ｇ次の取分を混合して無水ローシ ョンを調製する：エタノール　−−−−−−−−−−−−４５ｇプロピレングリ コール　−−−−−−−４４，８５ｇポリテトラヒドロフランジメチルエーテル −１０ｇ列９の化合物　−−−−−−−−−−−ｏ、ｉ　ｇブチル化ヒドロキシ トルエン　−　−０，０５ＩＩ例２５ 次の成分を混合して日焼は防止用ｒルを調夷する：エチルアルコール　−−−− −−−−−ａａ　ｇプロピレングリコール　−−−−−−−４４，０７Ｆアクリ ル酸ポリマー［ＧＯＯＤＲＩＣＨＣＨＥＭＩＣＡＬＣｏ　（グツドリッチケミカ ル社）からＣＡＲＢＯＰＯＬ　（カルボボール）９４０の名称で販売）　−−− −−−−−−−−１ｙトリエタノールアミン（９９％）−−−０，５ｇグチル化 ヒドロキシアニンール　−−−ｏ、ｏｉｙブチル化ヒドロキシトルエン　−−− −０，０２Ｆ純　水　−−−−−−−−−−−−−−ｉｏ　９例１３の化合物　 −−−−−−−−−−０，１０ｊ９３．３′−テレフタリリデン−１０，１０’ −ゾカンホスルホン酸ジヒドラート−−ｏ、ｓｇ勿Ｊ２６ 次の取分を混合して抗座漬クリームを調製する：ポリエチレングリコール（７５ モル）トクリセロールのステアリン酸エステルの混合物〔がツテフオツセ社かＩ −）　ＧＥＬＯＴ　（’７”ロート）６４の名称で販売Ｅ　−−−１５ｇエチレ ンオキシド６モルでポリオキシエチレン比ヒした仁油〔がツテフオツセ社からＬ ａｂｒａｆｉｌ　（ラグラフイル）Ｍ２１３０ＣＳの名称で販売）−−−−−− ８ｇ ポリエチレングリコール（分子ｉ４０．］）−−８，９純　水　−−−−−−− −−−５８，５Ｆエチレンソアミン西酢酸二ナトリウム酸−−０，０５ｇｆ１１ １３の化合物　−−−−−−−−−−０，０５９列２７ 次の成分を混合して毛髪の、再生長促進用ローションを調製する： ポリエチレングリコール（分子ｔｄ［］Ｄ）−−４０９水　−−−−−−−−− −−−−−−−４Ｆブチルｆヒヒドロキシアニ７−＃　−−−０，０１ｇブチル 化ヒドロキシトルエン　−−−−０，０２ｇ例１０の化合物　−−−−−−−− −−ｏ、ｏｓ　ｇ次の成分と混合して抗座迩クリームを調製する：ポリオキシエ チレンステアラート（エチレンオキシド４０モル）（アトラス社からミリイ５２ の商品名で販売）　−−−４９工チレンオキシド２０モルでポリオキシエチレン 比した、ソルビタンとソルビトールのラウリン酸エステルの混合物（アトラス社 よりライ−７２０の名称で販売）−−１，８ｇグリセロールモノおよびクステア ラートの混合物　−−−−−−−−−−−−−４，２ｇプロピレングリコール　 −−−−−−−１０９グチル化ヒドロキシアニンール　−−−０．０１ｇブチル 化ヒドロキシトルエン　−−−−０，０２Ｆセチル／ステアリルアルコール　− −−６．２ｇ防腐剤−−−−−−−−−　十分数 ポリテトラヒドロフランクメチルエーテル−１８ｇカプリル酸／カプリン酸トリ グリセリド混合物（デイナミットノーベル社よりミグリオール８１２の名称で販 売）−−１１ｇ例１０の化合物　−−−−−−−−−−０，０２ｇ水　−一一一 一一十分数−−−−−−−ｉｏｏｇ例２９ 次の処方により抗座這デルを調製する：例１０の化合物　−−−−−−−−−− ０，１０ｇインゾロビルアルコール　−−−−−−４０ｇアクリル酸ポリマー（ グツドリッチケミカル社よりカルボボール９４０の名称で販売）−−−−−−− −−−−−−−−ｉ　ｙトリエタノールアミン（９９％）−−０，６ｇブチル化 ヒドロキシアニソール　−−−０，０１Ｆブチル化ヒドロキシトルエン　−一− −０，０２Ｆチオキソロン　−−−−−−−−−−−０，５ｇプロピレングリコ ール　−−−−−−−８ｇ純　水　−−−一−十分獣−−−−−−ｉｏｏ　ｇ例 ３０ 矢の処方１てより日焼は防止クリームを調製する：ｌリオキシエチレンステアラ ート（二ｆＬ／ンオキシド４０モル）（アトラス社よりミリイ５２の名称で販売 ）　−−−−４，、ｉ　、！ｉｌセチル／ステアリルアルコール　−−−６．２ ｇグリセロールモノおよびシステアラードの混合物（がツテフォッセ社よジデレ オールの名称で販売）−、−−ａ、ｓｙ ブチル化ヒドロキシアニソール　−−−ｏ、ｏｓ　ｇブチル化ヒドロキシトルエ ン　−−−−０，０５ｇキサンタンガム　−一−−−−−−−−０，２５ｇミリ スチン酸インゾロビル　−−−−−４ｇ例２のｆヒ合物　−−−−−−−−−− −０，１Ｆ３．３′−テレフタリリデン−１０，１０’−ゾカンホスルホン酸ジ ヒドラート−−２，！ｉ’トリエタノールアミン（９９％）−−１ｇ脱塩水−− −一一−−十分黴一−−−ｉｏｏｇ例３１ 仄の成分を混合して毛髪の再生長促進用ローションを調製する： プロピレングリコール　−−−−−−−１３，９６ｇポリエチレングリコールｌ 子１３００）−４０ｇポリエチレングリコール（分子な１５００）−５２１）イ ンゾロパノール　−−−−−−−−−１２ｇブチル化ヒドロキシアニンール　− −−０，０１Ｆブチル化ヒドロキシトルエン　−　−０，０２ｇ例４の化合物　 −−−−−−−−−−−ｏ、ｏｉ　ｇ本例は次の２部分から成る抗卒適キットで ある：ａ）次の処方によりデルを調製する： エチルアルコール　−−−−−−−−−４３，４ｐプロピレングリコール　−− −−−−−５０ｇアクリル酸ポリマー（グツドリッチケミカル社によりカルボボ ール９４０　、’Ｊ名称で販売＞　−一−−−−−−−−−−−−ｉ　ｙシイツ ブロバノールアミン（９９％）−−０，３ｇブチル化ヒドロキシアニソール　− −−ｏ、ｏｓ　ｇ−／”　ｆ　ル化ヒドロキシトルエン　−−−−０，０５ｇα −トコフェロール　−　−−−ｏ、ｉｇ例１０の化合物　−−−−−−−−−− ０，１ｇこのデル°におｈて、例１０の化合物の代りに例２の化合物を使用する ことができる。

ｂ）次の処方によりビルを調製する： エチルアルコール　−−−−−−−−−５９ノロピレングリコール　−−−−− −−５ｇエチレンジアミン四酢酸二ナトリウムｕ　−０，０５ｇアクリル酸ポリ マー（グツドリッチケミカル社によりカルボボール９４０の名称でｆｉ光）　− −−−−−−−−−−−−１ｇトリエタノールアミン（９９％）−−１９ラウリ ル硫鍍ナトリウム　−−−−−−ｏ、ｉ　ｇ純　水　−−−−−−−−−−−− −−７５，０５ｇ水利過設化ベンゾイル（濃度２５％）　−−１２，８ｇ上記２ 種のビルを必要に応じ、等重数ずつ混合する。

以上に示した実施例（ま本特許の範囲を何ら限定するものではなく、本特許の範 囲を逸脱することなく所望の任童の変法が可能であることは明らかであろう。

国際調査報告 ＡＭＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＺＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ：（ＲＥ ：’ＯＲＴ　ＯＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式 ▲数式、化学式、表等があります▲（ＶＩ）〔本式において、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は二つの環のいずれか一方のみに存在しても両方に 同時に存在してもよく互いに独立して、水素原子、直鎖か分岐したＣ１〜Ｃ６ア ルキル基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表わし、そして Ａは基−ＣＯＲ５を表わし式中においてＲ５はａ）置換基Ｒ１〜Ｒ４の少くとも 一つが水素原子以外である場合、水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；アミノ基； アルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基であつて、これらモノアルキルアミ ノまたはジアルキルアミノ基におけるアルキル残基が１〜６個の炭素原子を含有 し、かつ１個以上のヒドロキル基によつて置換されていることができ、そして（ または）１個以上のへテロ原子によつて中断されていることができる基；アリー ルアミノ基；ベンジルアミノ基；または環状アミンか複素環式アミンかから誘導 されるアミノ基を表わし、さらに基−ＣＯＲ５はそれがアミド基である場合はア ミノ酸かグルコサミンかのアミド基であることができるものとするか、 ｂ）基−ＯＲ６を表わし式中においてＲ６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、 Ｃ１〜Ｃ６モノまたはポリヒドロキシアルキル基、置換されているかまたはされ ていないアリール基、または置換されているかまたはされていないベンジル基を 表わし、基−ＯＲ６はまた糖から誘導されるものであることができるものとする 〕に対応する化合物、およびこの化合物の塩および異性体。 ２．式Ｒ１ないしＲ４の定義の中のアルキル基がメチル基、エチル基、イソプロ ピル基、ブチル基、イソブチル基およびへキシル基から成る詳から選ばれる、前 項１に記載の化合物。 ３．式（ＶＩ）で表わされる化合物が少くとも１個の遊離の酸基を含有し前記塩 が亜鉛塩、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩または有機アミン塩である、 式（ＶＩ）に相当する化合物のまたはその異性体の塩である前項１および２のい ずれかに記載の化合物。 ４．Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基またはＣ１ 〜Ｃ６アルコキシ基を表わし、Ａは−ＣＯＲ５を表わし式中Ｒ５はアミノ基また はモノまたはジアルキルアミノ基であるか、またはＡは−ＣＯＯＲ６を表わし式 中Ｒ６は前項１に定義した通りである、前項１ないし３のいずれかに記載の化合 物。 式 ▲数式、化学式、表等があります▲ 〔本式においてＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前項１に定定義した通りであり、 Ｘはハコゲン原子を表わし、Ｒは式 ▲数式、化学式、表等があります▲ （式中Ａは前項１に定義した通りである）で表わされる置換基を表わす〕 で表わされる置換されているかまたはされていない２−〔１−（トリフエニルホ スホニオ）エチル〕ナフタレン塩を塩基性媒質中においてアルデヒドＲＣＨＯと 反応させることを特徴とする、式（ＶＩ）で表わされる化合物の製造方法。 ６．薬学的に認容し得る担体中に、活性物質として、式 ▲数式、化学式、表等があります▲（ＶＩＡ）〔本式において、 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は二つの環のいずれか一方のみに存在しても両方に 同時に存在してもよく、互いに独立して、水素原子、直鎖か分岐したＣ１〜Ｃ６ アルキル基、ヒドロキシル基またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を表わし、 Ａは基−ＣＯＲ５を表わし式中においてＲ５はａ）水素原子；Ｃ１〜Ｃ６アルキ ル基；アミノ基；アルキルアミノ基であつてそのアルキル残基が１〜６個の炭素 原子を含有しかつ１個以上のヒドロキシル基によつて置換されていることがてき 、そして（または）１個以上のヘテロ原子によつて中断されていることができる 基；ジアルキルアミノ基であつてその各アルキル残基が１〜６個の炭素原子を含 有しかつ１個以上のヒドロキシル基によつて置換されていることができ、そして （または）１個以上のヘテロ原子によつて中断されていることができる基；アリ ールアミノ基；ベンジルアミノ基；または環状アミンカ複素環式アミンかから誘 導されるアミノ基であり、さらに基−ＣＯＲ５はそれがアミド基である場合はア ミノ酸かグルコサミンかのアミド基であることができるものとするか、またはｂ ）基−ＯＲ６であり、式中においてＲ６は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ １〜Ｃ６モノまたはポリヒドロキシアルキル基、置換されているかまたはされて いないアリール基、または置換されているかまたはされていないベンジル基であ り、基−ＯＲ６はまた糖から誘導されるものであることができるものとする〕に 対応する少くとも一種の化合物、および（または）この化合物の少くとも一種の 塩および（または）この化合物の少くとも一種の異性体を含有することを特徴と する医薬組成物。 ７．角質化の障害に関連する皮膚病学的病症ならびに炎症性および（または）免 疫アレルギ−性要素を有する皮膚病学的およびその他の病症の治療、特に尋常性 座瘡、面皰性または多形性座瘡、老人性座瘡、日光性座瘡および薬吻性または職 業性座瘡、広範囲のそして（または）重症の乾癬、およびその他の角質化障害、 特に魚鱗癬および魚鱗癬様症状、ダリエー病、掌蹠角化症、白斑症および白斑症 様症状、扁平苔癬、およびすべての良性および悪性の、重症のまたは広範囲の皮 膚病学的増殖の治療、リウマチ病症例えば乾癬性リウマチの治療、皮膚のアトピ ー例えば湿疹および呼吸器のアトピーの治療、栄養障害性表皮水泡症、コラーグ ンの分子的異常、および日光性発がん、いぼ状表皮形成の治療ならびに眼科学的 治療、特に角膜疾患の治療を目的とする、前項６に記載の組成物。 ８．活性物質の濃度が０．０００５ないし２重量％、好ましくは０．０１ないし １重量％である、局所的に使用し得る、または目に施用し得る前項６および７の いずれかに記載の組成物。 ９．局所的に、特に軟膏、ゲル、クリーム、ポマード、パウダー、チンキ剤、溶 液、懸濁液、乳液、ローシヨン、スプレー、貼剤および含浸パツドの形態で投与 し得る、前項６ないし８のいずれかに記載の組成物。 １０．体重１ｋｇ、１日当り活性物質約２μｇないし２ｍｇの割合で投与する、 経口的に使用し得る前項６または７のいずれかに記載の組成物。 １１．体重１ｋｇ、１日当り活性物質２μｇないし２ｍｇの割合で非経腸的に投 与することを目的とする溶液または懸濁液の形をとる、前項６または７のいずれ かに記載の組成物。 １２．溶液または懸濁液１ｍｌ当り活性物質０．０１ないし１ｍｇを含有する、 前項１１に記載の組成物。 １３．組成物用の薬学的に認容し得る担体が、水、ゼラチン、ラクトース、デン プン、タルク、ワセリン、アラビアゴム、ポリアルキレングリコール、ステアリ ン酸マグネシウム、結合剤、充填剤、希釈剤、溶剤および増粘剤から成る群から 選ばれる少くとも一つのものを含有する、前項６ないし１２のいずれかに記載の 組成物。 １４．化粧品的に認容し得る担体中に、活性物質として、前項６に定義される少 くとも一種の化合物および（または）この化合物の少くとも一種の塩および（ま たは）この化合物の少くとも一種の異性体を含有することを特徴とする化粧品組 成物。 １５．身体および毛髪の衛生に、特に座瘡に罹り易い皮膚、乾燥皮膚、脂漏症、 および毛髪減損の治療に使用して毛髪の再生長を促進しまた日光の悪影響を治療 および予防する、前項１４に記載の組成物。 １６．活性物質の濃度が０．０００５ないし２重量％、好ましくは０．０１ない し１重量％である、前項１４または１５に記載の組成物。 １７．ローシヨン、ゲル、クリーム、セツケンまたはシヤンプーの形態をとる、 前項１４ないし１６のいずれかに記載の組成物。 １８．保湿剤、抗脂漏および抗座瘡剤、抗生物質、毛髪再生長促進剤、抗炎症剤 、カロテノイド、抗乾癬剤、香味剤、防腐剤、安定剤、調湿剤、ｐＨ調節剤、浸 透圧改変剤、乳化剤、ＵＶ−ＡおよびＵＶ−Ｂ遮蔽剤、および酸化防止剤から成 る群から選ばれる薬理学的または化粧品的に活性なまたは不活性な添加剤を含有 する、前項６ないし１７のいずれかに記載の組成物。