NL8620129A - Nieuwe naftaleenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelsamenstelling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten. - Google Patents

Nieuwe naftaleenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelsamenstelling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8620129A
NL8620129A NL8620129A NL8620129A NL8620129A NL 8620129 A NL8620129 A NL 8620129A NL 8620129 A NL8620129 A NL 8620129A NL 8620129 A NL8620129 A NL 8620129A NL 8620129 A NL8620129 A NL 8620129A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
compound
alkyl
amino
formula
Prior art date
Application number
NL8620129A
Other languages
English (en)
Other versions
NL193981C (nl
NL193981B (nl
Original Assignee
Oreal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Oreal filed Critical Oreal
Publication of NL8620129A publication Critical patent/NL8620129A/nl
Publication of NL193981B publication Critical patent/NL193981B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL193981C publication Critical patent/NL193981C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/008—Preparations for oily skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/67—Vitamins
    • A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C07C45/46—Friedel-Crafts reactions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/228—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde
    • C07C47/232—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings, e.g. phenylacetaldehyde having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/26—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C47/27—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/20—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C47/277—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/213—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/217—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C49/223—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/24—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups
    • C07C49/245—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C49/248—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/20—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C49/255—Unsaturated compounds containing keto groups bound to acyclic carbon atoms containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings
    • C07C57/42—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings having unsaturation outside the rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/10—Washing or bathing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/02—Preparations for cleaning the hair

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

8 Ö L U S L 'Ö 'h ï ·
Nieuwe nafta!eenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddel samenstel ling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten._
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe chemische verbindingen die worden gevormd door 2-gesubstitueerde naftaleenderivaten en op een werkwijze voor de bereiding van deze nieuwe verbindingen. De uitvinding heeft ook betrekking op de toepassing van deze nieuwe verbindingen, in 5 kosmetische of farmaceutische preparaten voor de behandeling van huidaandoeningen die verband houden met een verstoring van de keratinisatie (differentiatie-proliferatie), voor de behandeling van huid- en andere aandoeningen met een inflammatoire en/of immuno-allergische component en voor de behandeling van atopie van de huid of van de ademhalingsor-10 ganen, en verder in farmaceutische preparaten voor de oogheelkunde, in het bijzonder voor de behandeling van hoornvliesaandoeningen.
De therapeutische werking van vitamine A in de zuur-, aldehyd- of alcoholvorm is in de dermatologie bekend (zie in dit verband "EXPERIENTIA", deel 34, blz. 1105-1119 (1978)); de werking bij de be-15 handeling van woekeringen op de huid, acne, psoriasis en soortgelijke aandoeningen wordt hierna aangeduid met de algemene uitdrukking "retine-achtige werking". Gebleken is dat stoffen met een aan vitamine A analoge structuur ook een retine-achtige werking hebben, maar dat het neveneffect van toxische hypervitaminose voor bepaalde verbindingen met 20 een geringere factor kon worden vermenigvuldigd dan de vermenigvuldigingsfactor voor het gezochte retine-achtige-effect. (zie in dit verband "EUR. J. MED. CHEM.-CHIMICA THERAPEUTICA, januari-februari 1980, 15, no. 1, blz. 9-15"); door P. LOELIGER c.s. werd in laatstgenoemde publicatie een verbinding met formule (I) beschreven: 25 30
De onverzadigde zijketen van deze verbinding met formule (I) is dezelfde als die van natuurlijk retinezuur met formule (II): IS20129 2 (1)
Uit het Duitse octrooi schrift 2.437.607 is tevens een familie van verbindingen met retine-achtige type werking bekend die overeenkomt met de algemene formule (III): 10 R2 , 16 tIL) 15 R5 in welke formule de substituenten en onder meer tezamen een met de eerste benzeenring geanelleerde benzeenkern vormen, in welk geval de verbinding met de formule (III) overeenkomt met een naftaleenderivaat 20 dat op de 2-plaats is gesubstitueerd met een 3,7-dimethyltetraeenketen, die dezelfde is als die van de eerder genoemde verbindingen (I) en (II).
Verder is uit het Duitse octrooi schrift 3.121.091 een verbinding met seborroe-werende werking bekend, die overeenkomt met de algemene 25 formule (IV): R/ <*> in welke formule n gelijk is aan 0 of 1, hetgeen betekent dat de zijke-ten maximaal twee dubbele bindingen bevat, en waarin R'^ en R^ te-35 zamen een met de eerste benzeenring geanelleerde benzeenkern kunnen vormen, zodat de resulterende verbinding een op de 2-plaats gesubstitueerd naftaleenderivaat is.
Uit het Amerikaanse octrooi schrift 3.755.604 is verder een werkwijze bekend voor het verminderen van de talgproduktie met behulp van 40 een trans,trans-2,4-pentadieenzuur met de formule: 8820129 , 3 s.
/C00H
R
waarin R een waterstofatoom kan betekenen.
Tenslotte hebben M. AKHTAR c.s. in "J. CHEM. SOC., CHEM. COMMUN., 1984, blz. 44" het aldehyd met formule (V) beschreven: 10 ^---( Σ) 15
Deze publikatie bevat geen enkele aanwijzing dat het aldehyd met de formule (V) een medicinale of kosmetische werking zou kunnen hebben.
20 Volgens de uitvinding is gebleken dat het aldehyd met de formule (V) een retine-achtige werking heeft en dat men verbindingen met formule (V) die zijn gemodificeerd door de aanwezigheid van substituenten aan de naftaleenkern en/of door vervanging van de aldehydfunctie door andere functies kon synthetiseren en dat deze verbindingen nog steeds 25 een retine-achtige werking hebben.
De uitvinding heeft dus betrekking op het nieuwe industriële produkt dat wordt gevormd door een nieuwe chemische verbinding met de algemene formule (VI):
Rg 35 in welke formule: - Rj, R2» R3 en R4 onafhankelijk van elkaar over de beide ringen verdeeld kunnen zijn en onafhankelijk een waterstofatoom, een onvertakte of vertakte C^-Cg-alky1 groep, een hydroxylgroep of een 40 Ci^-alkoxygroep voorstellen; en 862012® Λ 4 - Α een -CORg groep voorstelt, waarin R5 is: a) een waterstofatoom, wanneer ten minste een van de substi-tuenten R^ - R4 verschillend is van waterstof; een Ci-Cg-alkyl-groep; een aminogroep; een alkyl amino- of dialkyl aminogroep, waarbij de 5 alkylgroep in de alkylamino- of dialkylaminogroep 1-6 koolstofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd kan zijn en/of door een of meer heteroatomen, zoals zuurstof, stikstof en zwavel onderbroken kan zijn; een arylaminogroep; een benzylaminogroep of een aminogroep die is afgeleid van een cyclisch of heterocyclisch amine; 10 de groep -COR5 kan bovendien, wanneer het een amidefunctie is, een amide van een aminozuur of van een glucosamine zijn; b) een groep -ORg, waarin Rg een waterstofatoom, een Cj-Cg-alkylgroep, een monohydroxy- of polyhydroxy C^-Cg-alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep of een eventueel gesubstitueer- 15 de benzyl groep is, waarbij de groep -ORg ook van een suiker kan zijn afgeleid; en de zouten en isomeren van deze chemische verbinding.
Van de in het bijzonder bruikbare Cj-Cg-alkylgroepen voor de bovengenoemde groepen R1-R4 kunnen worden genoemd methyl, ethyl, 20 isopropyl, butyl, isobutyl en hexyl.
Wanneer A een groep -COORg voorstelt, waarbij de groep -ORg is afgeleid van een suiker, is deze suiker in het bijzonder glucose, mannitol of erytritol.
Wanneer de verbindingen van formule (VI) of de isomeren daarvan 25 ten minste een vrije zuurfunctie hebben en de vorm hebben van hun zouten, zijn dit met voordeel de zouten van zink, van een alkalimetaal, van een aardalkalimetaal of van een organisch amine.
Van de verbindingen met formule (VI) hebben de verbindingen die voldoen aan formule (VI') de voorkeur:
30 R
in welke formule: - Rj, R2, R3 en R4 onafhankelijk van elkaar over de'beide ringen verdeeld kunnen zijn en een waterstofatoom, een C^-Cg-alkyl 40 of een -alkoxygroep kunnen zijn, waarbij ten minste twee groepen ver- 8 ö 2 012® 5 schillend zijn van waterstof; en - A: a) -COR5 betekent, waarbij R5 een amino-, monoalkylamino-of dialkylaminogroep is, of 5 b) -C00R6 betekent, waarbij R6 de boven aangegeven beteke nissen kan hebben.
De uitvinding heeft tevens betrekking op een werkwijze voor de bereiding van nieuwe verbindingen met formule (VI). Volgens deze werkwijze voert men de synthese volgens een Wittig-reactie uit; de laatste 10 trap van de werkwijze wordt dus gevormd door een reactie in basisch milieu van een al of niet gesubstitueerd l-(2-naftyl)ethylfosfoniumzout met een aldehyd RCHO volgens de vergelijking: L J. J iVs'Vs 20 waarin R^, R2» R3 en R4 de boven aangegeven betekenissen hebben, X een halogeenatoom voorstelt en R de substituerende keten met formule (VII) voorstelt: 25 (VII) waarin A de boven aangegeven betekenis heeft.
30 De l-(2-naftyl)ethyl trifenylfosfoniumzouten zijn bekende verbin dingen die met voordeel op de volgende wijze kunnen worden verkregen: a) in een eerste stap wordt de naftaleenkern geacyleerd door middel van een Friedel-Craft-reactie; b) in een tweede stap reduceert men het verkregen acylnaftal een 35 met behulp van natriumboorhydride en verkrijgt men de overeenkomstige alcohol; c) in een derde stap laat men de alcohol reageren met een fosfor-trihalogenide PX3 en verkrijgt men een 2-(1-halogeenethyl)naftaleen; d) in een derde stap laat men deze verbinding reageren met onge-40 veer een equivalent trifenylfosfine, waardoor men het gewenste zout 86 2 012 8 6 verkrijgt.
Deze bereidingswijze kan worden weergegeven met het volgende schema: ibc? R2 R3 R2 10
r4 Pi I \ Pi I
15 R3 R2 r3 r2 20 UJl^1 ? 1 Λ ti CsHs 25 Van de bruikbare aldehyden RCHO kan worden genoemd ethyl-5-formyl- 3-methyl-2,4-pentadiënoaat dat in twee stappen wordt bereid zoals vermeld in de genoemde publikatie EXPERIENTIA 1978, 34, blz. 1105-1119 (zie ook CHEMICAL ABSTRACTS 57, 2056b en &B, 10066e); hierbij laat men pyruvaldehyd-dimethylacetaal en triëthylfosfonoacetaat, beide in de 30 handel verkrijgbare produkten, in aanwezigheid van natriumhydride in tetrahydrofuran reageren. Aldus wordt een onverzadigde ester verkregen die men in aanwezigheid van boortrifluoride-etheraat condenseert met ethyl vinyl ether; het condensatieprodukt wordt met fosforzuur gehydroly-seerd en het verkregen aldehyd wordt gezuiverd door herkristallisatie.
35 De volgens de bereidingswijze van de uitvinding verkregen verbin ding met formule (VI) kan in substituent A functioneel gemodificeerd worden. Als functionele modificaties van deze substituent A kunnen bijvoorbeeld worden genoemd de bereiding van alcoholen, carbonzuren en de zouten daarvan en amiden, uitgaande van de overeenkomstige esters. Der- 40 gelijke modificaties kunnen volgens op zichzelf bekende werkwijzen wor- 8620129 : 7 den uitgevoerd.
De verbindingen met formule (VI) worden verkregen als cis/trans-mengsels die men indien gewenst volgens op zichzelf bekende.wijze kan scheiden in zuivere cis- en trans-verbindingen.
5 Volgens de uitvinding is gebleken dat de verbindingen met de for mule r4 Ri i j 10 tnAi R3 R2 waarin: 15 . - R]_, 1*2> R3 en R4 onafhankelijk van elkaar over de beide ringen verdeeld kunnen zijn en onafhankelijk een waterstofatoom, een onvertakte of vertakte C^-Cg-alkylgroep, een hydroxygroep of een C^-Cg-alkoxygroep voorstellen; en - A een groep -COR5 voorstelt, waarin Rg is: 20 a) een waterstofatoom; een C^-Cg-alkylgroep; een amino- groep, een alkylaminogroep waarvan de alkyl rest 1-6 koolstofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd kan zijn en/of door een of meer heteroatomen zoals zuurstof, stikstof en zwavel onderbroken kan zijn; een dialkylaminogroep waarvan elke alkyl rest 1-6 kool-25 stofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd-kan zijn en/of door een of meer heteroatomen zoals zuurstof, stikstof en zwavel onderbroken kan zijn; een arylaminogroep; een benzylaminogroep of een aminogroep die is afgeleid van een cyclisch of heterocyclisch amine; de groep -COR5 kan bovendien, wanneer het een amidegroep is, 30 een amide van een aminozuur of een glucosamine zijn; b) een groep -ORg waarin Rg een waterstofatoom, een C^-Cg-alkylgroep, een monohydroxy- of polyhydroxy-Ci-Cg-alkyl-groep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep of een, eventueel gesubstitueerde, benzyl groep is, waarbij de groep -ORg ook van een suiker 35 kan zijn afgeleid; en de zouten en isomeren van deze verbindingen een retine-werking hebben en bijzonder geschikt zijn voor de behandeling van huidaandoeningen die samenhangen met een verstoring van de keratinisatie (differentia-tie-proliferatie), alsmede van huid- en andere aandoeningen met een in-r 40 flammatoire en/of immuno-allergische component, in het bijzonder voor 862 0 1 29 8 de behandeling van gewone acne, meeëters en polymorfe acne, ouder-domsacne, zonne-acne en door geneesmiddelen of door beroepsuitoefening veroorzaakte acne, verspreide en/of ernstige vormen van psoriasis en andere verstoringen van de keratinisatie en in het bijzonder ichtyosen 5 en ichtyosevormende toestanden, de ziekte van Darier, keratodermie van de handpalm en de voetzool, leukorroe en leukorroe-vormende toestanden, lichen planus, en alle goedaardige en kwaadaardige, ernstige of verspreide huidwoekeringen; zij zijn tevens werkzaam bij een aantal reumatische aandoeningen, in het bijzonder reumatische psoriasis; zij kunnen 10 ook worden gebruikt bij de behandeling van huidatopie zoals eczeem of ademhalingsatopie; zij kunnen worden aanbevolen bij dystrofische blaas-jes-epidermolyse en bij de moleculaire pathologie van collageen; zij worden ook geadviseerd voor carcinomen opgewekt door UV-licht (kanker-verwekking door de zon), bij wratachtige en soortgelijke epidermodys-15 plasie; tenslotte worden zij toegepast in de oogheelkunde, in het bijzonder bij de behandeling van hoornvliesaandoeningen.
De uitvinding heeft dus eveneens betrekking op een nieuwe geneesmiddel samenstelling, die in het bijzonder is bestemd voor de behandeling van de bovengenoemde aandoeningen, en welke het kenmerk heeft dat 20 deze in een farmaceutisch aanvaardbare drager als werkzame stof ten minste een verbinding met de formule (VIA) en/of ten minste een van de isomeren daarvan en/of ten minste een van de zouten daarvan bevat.
Over een breed gebied van verdunningen wordt een goede werkzaamheid van de verbindingen met formule (VIA) waargenomen; er kunnen bij-25 voorbeeld concentraties werkzame stof worden gebruikt die lopen van 0,0005 tot 2 gew.%. Ook hogere concentraties kunnen worden gebruikt, wanneer dit voor een bepaalde behandeling nodig is; de voorkeursconcentraties aan werkzame stof liggen echter tussen 0,01 en 1 gew.%.
Wanneer de verbindingen met formule (VIA) plaatselijk worden ge-30 brui kt, hebben ze met voordeel de vorm van zalven, gelen, cremes, poeders, tincturen, oplossingen, suspensies, emulsies, lotions, sproei-op-1 ossingen of gedrenkte tampons. De betrokken verbindingen worden gemengd met niet giftige inerte dragers, welke in het algemeen vloeibaar of pasta-achtig zijn en geschikt zijn voor behandeling ter plaatse. Met 35 voordeel kunnen oplossingen met ongeveer 0,01-0,3 gew.% werkzame stof en crèmes met ongeveer 0,02-0,5 gew.% aan werkzame stof worden gebruikt.
De genoemde farmaceutisch werkzame verbindingen kunnen langs ente-rale weg worden gebruikt. Bij oraal gebruik worden de werkzame stoffen 40 in een hoeveelheid van 2/ug tot 2 mg per dag per kg lichaamsgewicht 9 toegediend; een overmatige dosering kan zich openbaren in de vorm van hypervitaminose A die herkenbaar is aan de symptomen en waar leverver-giftiging te vrezen valt waarvoor biologische controle van de leverfun-ctie nodig is. De benodigde hoeveelheid kan in een of meer doses worden 5 toegediend. Voor orale toediening zijn geschikte vormen bijvoorbeeld tabletten, capsules, siropen, suspensies, emulsies, oplossingen, poeders of korrels; een wijze van toediening die de voorkeur heeft bestaat uit de toepassing van capsules die ongeveer 0,1 tot ongeveer 1 mg werkzame stof bevatten.
10 De farmaceutisch werkzame stoffen kunnen ook langs parenterale weg worden toegediend, in de vorm van oplossingen of suspensies voor intraveneuze of intramusculaire infusies of injecties. In dit geval dient men de werkzame stoffen in een hoeveelheid van ongeveer 2/Ug tot ongeveer 2 mg per dag per kg lichaamsgewicht toe; een wijze van toedie-15 ning die de voorkeur heeft is het toepassen van oplossingen of suspensies met ongeveer 0,01 mg tot 1 mg werkzame stof per ml.
Wanneer de farmaceutisch werkzame stoffen in de ogen worden gebruikt hebben ze met voordeel de vorm van oplossingen of van tot oog-spoeling te verdunnen poeders.
20 De farmaceutisch aanvaardbare drager kan water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycolen en magne-siumstearaat omvatten. De tabletten, poeders, korrels en capsules kunnen bindmiddelen, vulmiddelen en poedervormige dragers omvatten. De oplossingen, crèmes, suspensies, emulsies en siropen kunnen verdunnings-25 middelen, oplosmiddelen en verdikkingsmiddelen bevatten.
De verbindingen met formule (VIA) en de zouten en isomeren van deze verbindingen vinden ook toepassing in de kosmetica vooral bij de li-chaams- en haarverzorging en in het bijzonder bij de behandeling van een huid die aanleg heeft voor acne, droge huid, seborroe, haaruitval, 30 bij het weer doen groeien van het haar, bij de behandeling van schadelijke effecten van de zon.
De uitvinding heeft dus betrekking op een nieuwe kosmetische samenstelling met het kenmerk dat deze in een kosmetisch aanvaardbare drager als werkzame stof ten minste één verbinding met formule (VIA) 35 en/of ten minste een van de isomeren daarvan en/of ten minste één van de zouten daarvan omvat; deze samenstelling kan de vorm hebben van lotions, gelen, crèmes, zepen, shampoos en dergelijke.
De concentratie aan cosmetisch werkzame stof ligt tussen 0,0005 en 2 gew.%, bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.% ten opzichte van het to-40 taal gewicht van de samenstelling.
8620128 *v 10
Bij de behandeling van de bovengenoemde stoornissen werken de verbindingen volgens de uitvinding in de hierboven omschreven samenstellingen, door dat zij de produktie van folliculair epitheel in de niet aangesloten cellen verhogen, waardoor de inhoud van het acne-comedon 5 wordt uitgedreven en verwijderd. Deze verbindingen beperken de omvang van talgklieren en remmen de uitscheiding van talg gedeeltelijk.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen inerte danwel farma-codynamisch of cosmetisch werkzame toevoegsels bevatten en in het bijzonder vocht inbrengende middelen zoals thiamorfoline en derivaten 10 daarvan of ureum, seborroe werende of acne werende middelen zoals S-carboxymethylcysteine, S-benzylcysteamine en derivaten daarvan, thioxolon en benzoyl peroxide; antibiotica zoals erytromycine en esters daarvan, neomycine, tetracyclinen of isothiazolinonen; haargroeimiddelen zoals "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperidinopyrimidine-3-oxide), en 15 derivaten daarvan, antraline en derivaten daarvan, diazoxide, feny-toine en oxapropaniumjodide; nicotinezuur en esters daarvan, ontste-king-werende middelen (steroiden en niet-steroiden), carotenoïden en in het bijzonder β-caroteen, psoriasis werende middelen zoals antra-line en derivaten daarvan, 5,8,11,14-eicosatetraynzuur en 5,8,11-eico-20 satriynzuur en zouten en amiden daarvan.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen ook smaakstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, vochtreguleringsmiddelen, pH-regu-latoren, middelen die de osmotische druk wijzigen, emulgatoren, UV-B-en UV-A-filters en antioxidanten als α-tocoferol, butylhydroxyanisool 25 of butylhydroxytolueen bevatten.
Voor een beter inzicht in het doel van de uitvinding worden hieronder enige uitvoeringsvoorbeelden beschreven.
Het hierna beschreven voorbeeld A vormt geen onderdeel van de uitvinding en betreft de bereiding van l-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyltri-30 fenylfosfoniumbromide.
Op dezelfde wijze bereidt men l-(2-naftyl)ethyltrifenylfosfonium-bromi de, 1-(1,4-dimethyl-2-naftyl)ethyl tri fenylfosfoni umbromi de, 1- (3,7-dimethyl-2-naftyl)ethyl trifenylfosfoniumbromide en l-(6-methoxy- 5,8-dimethyl-2-naftyl)ethyl trifenylfosfoniumbromide door in plaats van 35 van 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen respectievelijk uit te gaan van 2- acetylnaftaleen, 2-acetyl-l,4-dimethylnaftaleen, 2-acetyl-3,7-dime-thylnafta!een en 2-acetyl-6-methoxy-5,8-dimethylnaftaleen, welke laatste verbinding wordt bereid volgens een door M. FETIZON c.s. in Buil. Soc. Chim. Fr., 30 28, 1975 beschreven methode waarbij l,4-dihydro-l,4- 40 dimethyl-1,4-epoxynaftaleen in methanol met geconcentreerd zoutzuur Λ 11 wordt behandeld.
Dit l,4-dihydro-l,4-dimethyl-l,4-epoxynaftaleen wordt weer bereid j door middel van een cycloadditie van benzyn aan 2,5-dimethylfuran volgens de methode van M.S. Newmann c.s. in J. Org. Chem., 40 (2), 262-4 5 (1975).
De bereidingsvoorbeelden 1-8 leiden tot verbindingen volgens de uitvinding met alle de trans-structuur.
VOORBEELD A
Bereiding van l-(6,7-dimethyl-2-naft.yl )ethyltrifenylfosfoniumbromide 10 Eerste stap: bereiding van 2-acet.yl-6,7-dimethylnaftaleen
Aan een onder een inerte atmosfeer geroerd mengsel van 94 g alumi-niumchloride (0,70 mol) en 50 cnr* acetyl chloride (0,70 mol) in een liter dichloormethaan voegt men in ongeveer een uur in kleine hoeveelheden 100 g 2,3-dimethylnaftaleen toe. Na het toevoegen roert men nog 5 15 uren verder. Het reactiemengsel wordt vervolgens onder roeren in water gegoten.
De organische fase wordt afgescheiden, gewassen totdat het waswater neutraal is en gedroogd op magnesiumsulfaat.
Na afdampen van het dichloormethaan aan een rotatieverdamper, dro-20 gen en herkristalliseren uit hexaan, verkrijgt men 65 g 2-acetyl-6,7-dïmethylnaftaleen.
Tweede stap: bereiding van 2-(l-hydroxyethy1)-6,7-dimethylnaftaleen Aan een bij kamertemperatuur onder inerte atmosfeer geroerde oplossing van 50 g 2-acetyl-6,7-dimethylnaftaleen (0,26 mol) in 500 cnr* 25 methanol voegt men in kleine hoeveelheden twee equivalenten natrium-boorhydride toe. Met een ijsbad wordt de temperatuur beneden 50°C gehouden. Een uur na de toevoeging is de uitgangsstof volledig omgezet.
Vervolgens voegt men 400 cm^ water toe. De methanol wordt onder verminderde druk afgedampt. De waterfase wordt geneutraliseerd door 30 toevoeging van zoutzuur en vervolgens geëxtraheerd met ether. De organische fase wordt gewassen, gedroogd op magnesiumsulfaat en geconcentreerd. Men verkrijgt 45 g van een viskeuze vloeistof waarvan het NMR-spectrum beantwoordt aan de verwachte structuur.
Derde stap: bereiding van 2-(l-broomethyl)-6,7-dimethylnaftaleen 35 Bij kamertemperatuur en onder een inerte atmosfeer voegt men aan een oplossing van 50 g van de in de tweede stap bereide alcohol in 500 cnr* dichloormethaan druppelsgewijs 36 crr* fosfortribromide toe.
Na drie uren roeren bij kamertemperatuur laat men het reactiemengsel gedurende een nacht staan. De overmaat bromeringsmiddel wordt ver-40 nietigd door toevoeging van 200 cnr* water. De organische fase wordt af- 862012® 12 gescheiden, enige malen met water gewassen, op natriumsulfaat gedroogd en vervolgens onder verminderde druk ingedampt. Na langdurig drogen verkrijgt men 60 g 2-(l-broomethyl)-6,7-dimethylnaftaleen.
Vierde stap: bereiding van l-(6,7-dimethyl-2-naft,y1)ethyltrifenyl-5 fosfoniumbromide _
Aan een oplossing van 50 g van de in de derde stap bereide verbinding in 300 cnr* tolueen voegt men bij kamertemperatuur 1,1 equivalent trifenylfosfine toe. Het mengsel wordt vervolgens onder roeren gedurende 48 uren op de kooktemperatuur van, tolueen gehouden. Het fosfonium-10 bromide slaat neer naarmate het wordt gevormd. Aan het eind van de reactie wordt het afgezogen en gedroogd. Men verkrijgt aldus 90 g 1-(6,7-dimethyl-2-naftyl)ethyl tri fenylfosfoniumbromi de.
VOORBEELD 1 15 Bereiding van geheel-trans-ethyl-3-methyl-7-(2-naftyl)-2,4,6-octa-triënoaat 30 g (0,06 mol) l-(2-naftyl)ethyl trifenylfosfoniumbromide en 30 g kaliumcarbonaat worden in 750 cm^ isopropanol gesuspendeerd. Men ver-25 warmt het mengsel tot 60°C en voegt onder een inerte atmosfeer en onder uitsluiting van licht 10 g (0,06 mol) ethyl-5-formyl-3-methy1-2,4-pen-tadienoaat toe. Na de toevoeging kookt men de isopropanol 5 uren onder terugvloeikoeling totdat het aldehyd is verdwenen. Het reactiemengsel wordt warm gefiltreerd. Het filtraat wordt onder verminderde druk tot 30 de helft ingedampt en in een ijsbad afgekoeld. Het verwachte produkt kristalliseert uit en men verkrijgt 9,5 g van een ester waarvan het lH-NMR-spectrum overeenkomt met de verwachte structuur. Het smeltpunt van de ester is 99-101°C.
13 VOORBEELD 2
Bereiding van geheel-trans-3-methyl-7-(2-naftyl)-2,4«6-octatrieenzuur 10 9,5 g van de ester van voorbeeld 1 wordt gesuspendeerd in een mengsel van 100 cnr* ethanol en 100 cm3 6N kaliumhydroxide in water. Het reactiemengsel wordt verwarmd tot 50°C onder uitsluiting van licht totdat de oorspronkelijke ester volledig verdwenen is. De ethanol wordt onder verminderde druk afgedampt, de waterfase wordt met de helft ver-15 dund en met 5N zoutzuur aangezuurd. Het verwachte produkt kristalliseert uit. Men verkrijgt 6,6 g zuiver geheel trans-zuur na herkristal-lisatie uit een mengsel van ethylacetaat en azijnzuur. Het smeltpunt van het produkt is 208-210°C.
20 ELEMENTAIRANALYSE: C H 0
Berekend voor CigHig02 81,98 6,52 11,50
Gevonden 81,80 6,52 11,42 25 VOORBEELD 3
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(1,4-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl- 2,4,6-octatrienoaat 30 cooc2h5 35 39 g (0,0743 mol) l-(l,4-dimethyl-2-naftyl)ethyltrifenylfosfonium- bromide wordt gesuspendeerd in 250 cm3 watervrij tetrahydrofuran. Men koelt het mengsel tot 0°C en voegt onder een inerte atmosfeer 40 cm^ 2,5 M n-butyllithium toe totdat het oorspronkelijke fosfoniumzout volledig is opgelost. Er wordt een uur geroerd en vervolgens voegt men on-40 der uitsluiting van licht druppelsgewijs 10 cm3 dichloormethaan ter 8·6 2 0 1 2 9 14 vernietiging van de overmaat butyllithium en daarna 15 g in een minimale hoeveelheid dichloormethaan opgelost ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe. Men laat het reactiemengsel gedurende een nacht op kamertemperatuur komen en zuurt het vervolgens met 15 cm3 azijnzuur in 5 75 cm3 tetrahydrofuran aan. Het oplosmiddel wordt onder verminderde druk afgedampt en het residu wordt in 500 cm^ water opgenomen. Na ex-, tractie met ethyl acetaat en zuivering door middel van chromatografie op een silicagelkolom verkrijgt men 9,5 g van de verwachte ester waarvan het -^H-NMR-spectrum overeenkomt met de verwachte structuur. Het 10 smeltpunt van de ester is 72°C.
VOORBEELD 4
Bereiding van geheel-trans 7-(1,4-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur I I I
9 g van de in voorbeeld 3 verkregen ester wordt gesuspendeerd in 20 een mengsel van 100 cm^ ethanol en 100 cnr* 6N kaliumhydroxide in water. Men brengt het reactiemengsel onder uitsluiting van licht onder 50°C totdat de oorspronkelijke ester volledig is verdwenen. Men dampt de ethanol onder verminderde druk af, giet het residu in 250 cm3 water en zuurt dit met 5N zoutzuur aan. Het verwachte produkt kristalliseert 25 uit. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 5 g van het zuivere geheel trans-zuur. Het smeltpunt van het produkt is 218-220°C.
ELEMENTAIRANALYSE; C H 0 30 Berekend voor C2iH2202 82,32 7>24 10,44
Gevonden 82,28 7,26 10,55 8620129 15 VOORBEELD 5
Bereiding van geheel-trans ethyW-fej-dimethyl^-naftyD-S-methyl- 2,4,6-octatrienoaat 10
Aan een suspensie van 10,5 g (0,02 mol) l-(6,7-dimethyl-2-naftyl)-ethyltrifenylfosfoniumbromide, bereid in voorbeeld A, in 60 cm3 water-vrij tetrahydrofuran voegt men onder een inerte atmosfeer en bij 0°C druppelsgewijs 15 cm3 n-butyllithium (1,6 M) toe totdat het oorspronke-15 lijke fosfoniumzout volledig is opgelost. Na nog 30 minuten roeren voegt men 1 cm3 dichloormethaan ter vernietiging van de overmaat butyl-1 ithium en 3,3 g in de minimale hoeveelheid dichloormethaan opgelost ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe. Men laat het reactie-mengsel op kamertemperatuur komen en na 2 uren roeren zuurt men het met 20 azijnzuur aan. Het mengsel wordt in 300 cm3 water gegoten, met ethyl -acetaat geëxtraheerd en gezuiverd door middel van chromatografie op silicagel. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 3 g van het verwachte produkt. Het ^-H-NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur. Het produkt smelt bij 104°C.
25 VOORBEELD 6
Bereiding van geheel-trans 7-(6,7-dimethy1-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur 2,5 g van de ester van voorbeeld 5, gesuspendeerd in 75 cm3 van 35 een 50/50-mengsel van ethanol en 6N kaliumhydroxide in water, verwarmt men bij 50°C totdat de uitgangsester volledig is verdwenen. Men dampt de ethanol onder verminderde druk af, giet het residu in 100 cm3 water en extraheert een eerste maal met ether. De water!aag wordt met 5N zoutzuur aangezuurd en het verwachte produkt wordt met ether geëxtra-40 heerd. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 1,1 g geheel- 8620129 : ' 16 trans-zuur. Het smeltpunt van dit zuur is 202-203°C.
ELEMENTAIRANALYSE:
C H O
5 Berekend voor 021^22^2 82,32 7,24 10,44
Gevonden 82,36 7,27 10,49 VOORBEELD 7 10 Bereiding van qeheel-trans ethyl-7-(3,7-dimethyl-2-naftyl)-3-meth,yl- 2,4,6-octatrienoaat C00C2H5
Aan een suspensie van 5,2 g (0,01 mol) l-(3,7-dimethyl-2-naftyl)-ethyltrifenylfosfoniumbromide in 30 cm^ watervrij tetrahydrofuran voegt 20 men onder een inerte atmosfeer bij 0°C druppelsgewijs 7 cm^ 1,6 M n-bu-tyllithium toe totdat het oorspronkelijke fosfoniumzout volledig is opgelost. Na nog 30 minuten roeren voegt men onder uitsluiting van licht 1 cm^ dichloormethaan en vervolgens 1,7 g in de minimale hoeveelheid dichloormethaan opgelost ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe.
25 Men laat het reactiemengsel op kamertemperatuur komen en zuurt na 3 uren roeren met azijnzuur aan. Het mengsel giet men in 50 cm^ water, men extraheert met ethylacetaat en zuivert door chromatografie op sili-cagel. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 1,2 g zuiver produkt. Het ^H-NMR-spectrum komt overeen met de verwachte structuur.
30 Het produkt smelt bij 131-133°C.
VOORBEELD 8
Bereiding van qeheel-trans 7-(3,7-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenzuur
35 COOH
,40 1,1 g van de ester van voorbeeld 7, gesuspendeerd in 35 cm^ van 8620129 • ' 17 een 50/50-mengsel van ethanol en 6N kaliumhydroxide in water, wordt op 50°C gebracht en verwarmd totdat de oorspronkelijke ester is verdwenen. De ethanol dampt men onder verminderde druk af, men giet het residu in 100 cm^ water en extraheert een eerste maal met ether. De waterfase 5 wordt met 5N zoutzuur aangezuurd en het verwachte produkt kristalliseert uit. Na herkristallisatie uit methanol verkrijgt men 540 mg van het zuivere geheël-trans-zuur. Het smeltpunt van dit zuur is 226°C.
ELEMENTAIRANALYSE: 10 C H 0
Berekend voor ^>21^22^2 82,32 7,24 10,44
Gevonden 82,40 7,21 10,30 15 VOORBEELD 9
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)- 3-meth.yl -2,4,6-octatri enoaat » A/yVvV-ft (a)
CH^b I
25 en van geheel-trans-ethyl-7-(6-hydroxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-me-thyl-2,4,6-octri enoaat ““λ
Aan een suspensie van l-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)ethyltri-fenylfosfoniumbromide in 70 cm^ tetrahydrofuran wordt onder roeren en 35 onder een argonatmosfeer bij -30°C langzaam 5 cm^ 2,5 M n-butyllithium in hexaan toegevoegd. Na 30 minuten wordt de overmaat butyl lithium vernietigd door toevoeging van 2 cnv* dichloormethaan. Vervolgens voegt men bij -10°C in ongeveer 30 minuten een oplossing van 1,91 g (11,3 mmol) ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat in 20 cm^ tetrahydrofuran 40 toe. Na 3 uren roeren bij 0°C is de reactie voltooid. Bij -30°C voegt ' 18 men aan het mengsel vervolgens 100 cm3 IN zoutzuur toe. De organische laag wordt afgescheiden, gewassen met water en op natriumsulfaat gedroogd.
Na afdampen en drogen wordt het produkt gezuiverd door chromato-5 grafie op silicagel. Bij elueren met een mengsel van hexaan en ether (80/20) wordt het geheel-trans-ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naf-tyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat meegevoerd. Na afdampen van de loop-vloeistof verkrijgt men 1,4 g produkt die wordt geherkristalliseerd uit 40 cm3 methanol. Aldus isoleert men 1 g gele kristallen met een smelt-10 punt van 101°C.
Bij gebruik van de meer polaire loopvloei stof tolueen-dichloorme-thaan-ethylacetaat (50/30/20) wordt het geheel-trans-ethyl-7-(6-hydro-xy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat meegevoerd. Na afdampen van het oplosmiddel verkrijgt men 0,5 g van het produkt dat 15 uit een mengsel van tolueen en hexaan wordt geherkristalliseerd. Aldus verkrijgt men 0,35 g gele kristallen waarvan het smeltpunt 139°C is.
VOORBEELD 10
Bereiding van geheel-trans 7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-me-thy1-2,4,6-octatrieenzuur 20
Een suspensie van 0,7 g (2 mmol) geheel-trans-ethyl-7-(6-methoxy- 5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat wordt 2 uren bij 70°C met een mengsel van 10 cm3 ethanol en 10 cm3 6N kaliumhydroxide in water geroerd. Men voegt 50 cm3 water aan het mengsel toe en dampt de 30 alcohol onder verminderde druk af. De waterlaag wordt verdund met 60 cm3 water, en bij 5°C met 10 cm3 geconcentreerde zoutzuur aangezuurd. Het neerslag wordt afgezogen, met water gewassen, gedroogd en uit een mengsel van 30 cm3 acetonitril en 90 cm3 aceton herkristalliseerd. Men isoleert aldus 0,5 g geheel-trans-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-35 3-methyl-2,4,5-octatrieenzuur in de vorm van gele kristallen waarvan het smeltpunt 256°C is.
162 0 1 29 ' ' 19 ELEMENTAIRANALYSE:
C Η O
Berekend voor ^22^24^3 78,54 7,19 14,27 5 Gevonden 78,20 7,44 14,35 VOORBEELD 11
Bereiding van geheel-trans ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naft.yl)-10 3-methyl-2,4.6-octatrienoaat en van het 2(E),4(E),6(Z)-isomeer daarvan 17,6 g (0,032 mol) l-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)ethyl tri-· fenylfosfoniumbromide en 8,8 g (0,064 mol) kaliumcarbonaat worden in 15 250 cnP isopropanol gesuspendeerd. Men brengt deze suspensie op 70°C, voegt onder een inerte atmosfeer en onder uitsluiting van licht 5,4 g (0,032 mol) ethyl-5-formyl-3-methyl-2,4-pentadienoaat toe en verwarmt 4 uren onder terugvloei koeling van isopropanol totdat het aldehyd is verdwenen. Vervolgens filtreert men warm op siliciumoxide af: het filtraat 20 wordt onder verminderde druk ingedampt. Het residu wordt in de minimale hoeveelheid warme methanol opgelost. Door kristallisatie verkrijgt men 5,4 g ester die in feite een mengsel van twee isomeren is.
Bij herkristallisatie in ongeveer 160 cm^ methanol verkrijgt men een eerste fractie van 4,1 g geheel-trans-ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dime-25 thyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octatrienoaat waarvan de fysische kenmerken identiek zijn aan die van het in voorbeeld 9 verkregen produkt. Bij indampen van het filtraat verkrijgt men een tweede fractie van 1,2 g van een ester waarvan het smeltpunt 118-119°C is en waarvan het ^H-NMR-spectrum overeenkomt met de structuur van ethyl-7-(6-methoxy-30 5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2(E),4(E),6(Z)-octatrienoaat.
VOORBEELD 12
Bereiding van 7-(6-methoxy-5,8-dimeth,yl-2-naftyl)-3-methyl-2(E),4(E), 6(Z)-octatrieenzuur 35 1 g van het in voorbeeld 11 verkregen ethyl-7-(6-methoxy-5,8-di-methyl-2-naftyl)-3-methyl-2(E),4(E),6(Z)-octatrienoaat wordt in een mengsel van 50 cnP ethanol en 50 cm^ 6N kaliumhydroxide in water gesuspendeerd; deze suspensie wordt onder uitsluiting van licht op 50°C ver-40 warmd totdat de oorspronkelijke ester volledig is verdwenen. Daarna 862012® , ’ 20 dampt men de ethanol onder verminderde druk af; de waterfase verdunt men met dezelfde hoeveelheid water en zuurt men met 5N zoutzuur aan waarna het verwachte produkt uitkristalliseert. Na herkristallisatie uit methyl ethylketon verkrijgt men 600 mg van het zuivere verwachte 5 zuur. Het smeltpunt van dit zuur is 248-249°C.
ELEMENTAIRANALYSE: C H 0
Berekend voor C22H24O3 78,54 7,19 14,27 10 Gevonden 78,35 7,22 13,99 VOORBEELD 13
Bereiding van geheel-trans N-ethyl-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naf-15 tyl)-3-methyl-2,4,6-octatrieenamide
Aan een oplossing van 2 g van het in voorbeeld 10 verkregen geheel -trans-7-(6-methoxy-5,8-dimethyl-2-naftyl)-3-methyl-2,4,6-octa-trieenzuur in 150 cm^ watervrije dimethylformamide voegt men 1,95 g 20 l,l'-paracarbonyl-diimidazool toe en men verwarmt dit reactiemengsel 3 uren op 50°C. Na afkoelen tot 0°C voegt men een grote overmaat (ongeveer 5 cm^) watervrij ethyl amine toe en roert 12 uren bij kamertemperatuur. Vervolgens giet men het reactiemengsel in 500 cm^ water en extraheert met ethyl acetaat. De organische fase wordt met 100 or* water ge-25 wassen, gedroogd op magnesiumsulfaat en onder verminderde druk ingedampt. Na herkristallisatie uit tolueen verkrijgt men 750 mg van het verwachte produkt. Het produkt smelt bij 194-195°C en het ^H-NMR-spectrum komt met de verwachte structuur overeen.
30 ELEMENTAIRANALYSE: C Η N 0
Berekend voor C24H29NO2 79,30 8,04 3,85 8,80
Gevonden 79,23 8,06 3,89 9,04 35 VOORBEELD 14
Men bereidt de volgende suspensie met 0,05% werkzame stof, die bestemd is voor opname in een capsule: ' 21 - verbinding van voorbeeld 8 0,25 mg - paraffineolie q.s.p. 0,5 ml
De gebruikte capsules zijn zachte capsules waarvan het omhulsel de 5 volgende samenstelling heeft: - gelatine, officinaal 53,0 g - glycerol 17,0 g - sorbitol, 70% 17,0 g - Arabische gom 13,0 g 10 - zoetstof q.s.
- ondoorzichtig makend middel (TiO2) q.s.
- conserveermiddel q.s.
In deze suspensie kan de verbinding van voorbeeld 8 worden vervan- 15 gen door die van voorbeeld 2 of door die van voorbeeld 10.
De bestanddelen worden warm gemengd. Het verkregen mengsel wordt warm geconcentreerd tot de gewenste consistentie. Het vullen van de capsules met de hierboven aangegeven suspensie geschiedt door injectie van de werkzame vloeistof tussen twee omhullende wanden, gevolgd door 20 gelijktijdig dichtlassen en afsnijden.
Aan een volwassene dient men 2 capsules per dag toe voor de behandeling van psoriasische reuma en na ongeveer 30 dagen wordt een duide lijke verbetering waargenomen.
VOORBEELD 15 25 Men bereidt het volgende preparaat, dat wordt gevormd door een poeder met 0,1% werkzame stof, in een capsule: - verbinding van voorbeeld 6 of 9a 0,3 mg - magnesiumstearaat 3,0 mg 30 - si 1iciumoxide verkrijgbaar onder de handelsnaam "AEROSOL 200" van de firma "DEGUSSA" 30,0 mg - lactose q.s. ad 0,3 ml
De gebruikte capsules zijn een standaardomhulsel maat no. 3, on-35 doorzichtig.
Aan een volwassene dient men 1 tot 3 capsules per dag toe voor de behandeling van psoriasis en na ongeveer 30 dagen wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
VOORBEELD 16 40 Men bereidt het volgende preparaat dat wordt gevormd door een wa- 8620129 ' 22 terige oplossing met 0,3¾ werkzame stof, die bestemd is voor opname in een ampul voor een drinkbare oplossing van 10 ml.
- verbinding van voorbeeld 4 of 9a 0,03 g 5 - sorbitolmonooleaat geëpoxydeerd met 20 mol ethyleenoxide, verkrijgbaar onder de handelsnaam "P0LYS0RBATE 80" 0,10 g - natriumsaccharinaat 0,07 g - isotone oplossing van natriumchloride q.s. ad 10,00 g 10
De gekleurde ampullen worden onder een inert gas gevuld.
Aan een volwassene dient men per dag 1 tot 3 ampullen toe voor de behandeling van ernstige gevallen van acne of psoriasische reuma en na ongeveer 30 dagen wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
15 VOORBEELD 17
Men bereidt een water-alcohol gel met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld 4 of 13 0,10 g - ethanol 50,00 g 20 - water 48,00 g - hydroxypropylcellulose 2,00 g
Dit gel wordt 1 tot 3 maal per dag op een huid van het acne-type aangebracht en afhankelijk van de ernst van het behandelde geval wordt 25 na 6 tot 12 weken een duidelijke verbetering waargenomen.
VOORBEELD 18
Men bereidt een lotion met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld 6 of 4 0,01 g 30 - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 400 59,99 g - ethanol 40,00 g
Deze seborroe werende lotion wordt 2 maal per dag op de gehele haardos aangebracht. Na een behandeling van 3 weken wordt een dui del ij -35 ke verbetering waargenomen. Deze lotion kan ook op een vette huid worden aangebracht VOORBEELD 19
Men bereidt een met water afwasbare zalf met de volgende samenstelling: 40 8620120 - 1 23 - verbinding van voorbeeld 2 0,50 g - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 400 59,50 g - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 4000 25,00 g 5 - vaseline-olie 15,00 g
Deze zalf wordt 2 maal per dag op een aan ichtyosis lijdende huid aangebracht en afhankelijk van de ernst van het behandelde geval wordt na 3 tot 4 weken een duidelijke verbetering waargenomen.
10 VOORBEELD 20
Men bereidt een waterafstotende zalf met de volgende samenstelling: - verbinding van voorbeeld 8 1,00 g 15 - gemicroniseerd si 1iciumoxide 10,00 g - vaselineolie 89,00 g
Deze zalf wordt 2 maal per dag op een fysiologisch droge huid aangebracht en daar binnen 14 dagen wordt een duidelijke verbetering waar-20 genomen.
VOORBEELD 21
Men bereidt een seborroe werende lotion met de volgende samenstelling: 25 - verbinding van voorbeeld 4 0,025 g - propyleenglycol 5,000 g - butylhydroxytolueen 0,100 g - ethanol (95%) q.s. ad 100,000 g 30 Deze lotion wordt 2 maal per dag opgebracht en binnen 2 tot 6 we ken wordt een duidelijke verbetering waargenomen.
VOORBEELD 22
Men bereidt een met seborroe werende crème met de volgende samenstelling: 35 - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) verkrijgbaar onder de naam "Myrj 52" van de firma "Atlas" 4 g - mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, geëpoxydeerd met 20 mol ethyleenoxide, 40 verkrijgbaar onder de naam "Tween 20" van de 8620129 • ' 24 firma "Atlas" 1,8 g - mengsel van glycerolmono- en -distearaat, ver krijgbaar onder de naam "GELEOL" van de firma "GATTEFOSSE" 4,2 g 5 - propyleenglycol 10 g - butyl hydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - ketostearylalcohol 6,2 g - conserveermiddel q.s.
10 - perhydrosqualeen 18 g - mengsel van caprylzuur- en caprinezuur-triglyce-riden, verkrijgbaar onder de naam "Miglyol 812" van de firma "Dynamit Nobel" 4 g - S-carboxymethylcysteine 3 g 15 - triëthanolamine 99% 2,5 g - verbinding van voorbeeld 10 0,02 g - water q.s. ad 100 g VOORBEELD 23 20 Men bereidt een seborroe werende creme met de volgende samenstel ling: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide) verkrijgbaar onder de naam "Myrj 52" van de firma "Atlas" 4 g 25 - mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, geëpoxydeerd met 20 mol ethyleenoxide, verkrijgbaar onder de naam "Tween 20" van de firma "Atlas" 1,8 g - mengsel van glycerolmono- en -distearaat, ver-30 krijgbaar onder de naam "GELEOL" van de firma "GATTEFOSSE" 4,2 g - propyleenglycol 10 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g 35 - ketostearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen q.s.p.
- perhydrosqualeen 18 g - mengsel van caprylzuur- en caprinezuur-triglyce-riden, verkrijgbaar onder de naam "Miglyol 812" 40 van de firma "Dynamit Nobel" 4 g © fi O ft 1 9 O' . 25 - 2-benzylthioëthylammonium-5-amino-5-carboxy- 3-thiapentanoaat 3 g - verbinding van voorbeeld 13 0,05 g - water q.s. ad 100 g 5 VOORBEELD 24
Men bereidt een watervrij lotion door menging van de volgende bestanddelen: - ethanol 45 g - propyleenglycol 44,85 g 10 - polytetrahydrofuran-dimethylether 10 g - verbinding van voorbeeld 9 0,1 g - butylhydroxytolueen 0,05 g VOORBEELD 25 15 Men bereidt'een filtrerende gel door het mengen van de volgende bestanddelen: - ethanol 44 g - propyleenglycol 44,07 g
- polymeer van acrylzuur, verkrijgbaar onder de 20 naam "CARB0P0L 940" van de firma "GOODRICH
CHEMICAL Co" 1 g - triëthanolamine 99% 0,5 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g 25 - gezuiverd water 10 g - verbinding van voorbeeld 13 0,10 g - 3,3'-tereftalylideen-10,10'-dikamfersulfonzuur- dihydraat 0,5 g 30 VOORBEELD 26
Men bereidt een acne werende creme door het mengen van de volgende bestanddelen: - mengsel van stearaten van glycerol en polyethyleenglycol (75 mol), verkrijgbaar onder de naam 35 "GEL0T 64" van de firma "GATTEF0SSE" 15 g - pitolie, geëpoxydeerd met 6 mol ethyleenoxide, verkrijgbaar onder de naam "Labrafil M 2130 CS" van de firma "GATTEF0SSE" 8 g - perhydrosqualeen 10 g 40 - kleurstof q.s.
862 012 9 26 -conserveermiddelen q.s.
- reukstoffen q.s.
- thioxolon 0,4 g - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 400 8 g 5 - gezuiverd water 58,5 g - dinatriumethyleendiaminetetraacetaat 0,05 g - verbinding van voorbeeld 13 0,05 g VOORBEELD 27 10 Men bereidt een haargroei lotion door het mengen van de volgende bestanddelen: - propyleenglycol 20 g - ethanol 34,92 g - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 400 40 g 15 - water 4 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g - verbinding van voorbeeld 10 0,05 g - minoxidil 1 g 20 VOORBEELD 28
Men bereidt een acne werende crème door het mengen van de volgende bestanddelen: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), 25 verkrijgbaar onder de naam "Myrj 52" van de firma "Atlas" 4 g - mengsel van laurinezuuresters van sorbitol en sorbitan, geëpoxydeerd met 20 mol ethyleenoxide, verkrijgbaar onder de naam "Tween 20" van de 30 firma "Atlas" 1,8 g - mengsel van glycerolmono- en -distearaat 4,2 g - propyleenglycol 10 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butylhydroxytolueen 0,02 g 35 - ketostearylalcohol 6,2 g - conserveermiddelen q.s.
- polytetrahydrofuran-dimethylether 18 g - mengsel van caprylzuur- en caprinezuur-trigly-ceriden, verkrijgbaar onder de naam "Miglyol 812" 40 van de firma "Dynamit Nobel" 4 g 27 - verbinding van voorbeeld 10 0,02 g - water q.s. ad 100 g VOORBEELD 29
Men bereidt een acne werende gel met de volgende samenstelling: 5 - verbinding van voorbeeld 10 0,10 g - isopropanol 40 g
- polymeer van acryl zuur, verkrijgbaar onder de naam "CARB0P0L 940" van de firma "GOODRICH
CHEMICAL Co" 1 g 10 - triethanolamine 99¾ 0,6 g - butylhydroxyanisool 0,01 g - butyl hydroxytolueen 0,02 g - thioxolon 0,5 g - propyleenglycol 8 g 15 - gezuiverd water q.s. ad 100 g VOORBEELD 30
Men bereidt een filtrerende crème met de volgende samenstelling: - polyoxyethyleenstearaat (40 mol ethyleenoxide), 20 verkrijgbaar onder de naam "Myrj 52" van de firma "Atlas" 4,4 g - keto-stearylalcohol 6,2 g - mengsel van glycerol mono- en -distearaat, ver krijgbaar onder de naam "GELE0L" van de firma 25 "GATTEF0SSE" 4,3 g - butylhydroxyanisool 0,05 g - butylhydroxytolueen 0,05 g - xanthaangom 0,25 g - isopropylmyristaat 4 g 30 - verbinding van voorbeeld 2 0,1 g - 3,3'-tereftalylideen-10,10'-dikamfersulfonzuur- dihydraat 2 g - triëthanolamine 99% 1 g - gedemineraliseerd water q.s. ad 100 g 35 VOORBEELD 31
Men bereidt een haargroei lotion door het mengen van de volgende bestandsdelen: - propyleenglycol 13,96 g - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 300 40 g 40 - polyethyleenglycol met molecuul gewicht 1500 32 g 86 2 0 129

Claims (22)

  1. 20 In deze component kan de verbinding van voorbeeld 10 worden ver vangen door de verbinding van voorbeeld 2. b) men bereidt een gel met de volgende samenstelling: - ethanol 5 g - propyleenglycol 5 g 25. dinatriumethyleendiaminetetraacetaat 0,05 g - polymeer van acryl zuur verkrijgbaar onder de naam "CARB0P0L 940" van de firma "GOODRICH CHEMICAL Co" 1 g - triëthanolamine 99% 1 g 30. natriumlaurylsulfaat 0,1 g - gezuiverd water 75,05 g - benzoyl peroxide gehydrateerd 25% 12,8 g Menging van de twee gelen geschiedt tijdens de behandeling in gelijke gewichten.
  2. 35 Het spreekt vanzelf dat de hierboven beschreven voorbeelden geens zins beperkt zijn en aanleiding kunnen geven tot alle gewenste aanpassingen, zonder dat buiten het kader van de uitvinding wordt getreden. 29 C O N CLU $ I E S
  3. 1. Chemische verbinding die voldoet aan de algemene formule (VI): R3 R2 in welke formule: - Rp R2> R3 en R4 onafhankelijk van elkaar over de beide ringen verdeeld kunnen zijn en onafhankelijk een waterstofatoom, een onvertakte of vertakte C^-Cg-alkylgroep, een hydroxyl groep of een Cj-Cg-alkoxygroep voorstellen; en - A een -CORg groep voorstelt, waarin Rg is: a) een waterstofatoom, wanneer ten minste een van de substi-tuenten Rj - R4 verschillend is van waterstof; een C^-Cg-alkyl-groep; een aminogroep; een alkyl amino- of dialkyl aminogroep, waarbij de alkyl groep in de alkyl amino- of dialkyl aminogroep 1-6 koolstofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd kan zijn en/of door een of meer heteroatomen, zoals zuurstof, stikstof en zwavel onderbroken kan zijn; een arylaminogroep; een benzylaminogroep of een aminogroep die is afgeleid van een cyclisch of heterocyclisch amine; de groep -CORg kan bovendien, wanneer het een amidefunctie is, een amide van een aminozuur of van een glucosamine zijn; b) een groep -ORg, waarin Rg een waterstofatoom, een Cj-Cg-alkylgroep, een monohydroxy- of polyhydroxy Cj-Cg-alkyl-groep, een, eventueel gesubstitueerde, arylgroep of een, eventueel gesubstitueerde, benzyl groep is, waarbij de groep -ORg ook van een suiker kan zijn afgeleid; en de zouten en isomeren van deze chemische verbinding.
  4. 2. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de alkyl-groepen die worden genoemd voor de groepen R1-R4 worden gekozen uit de groep bestaande uit methyl, ethyl, isopropyl, butyl, isobutyl en hexyl .
  5. 3. Verbinding volgens een der conclusies 1 en 2, waarbij de verbinding een zout is van een verbinding die overeenkomt met formule (VI) of van een van de isomeren daarvan, met het kenmerk, dat het zout een zout van zink, een alkalimetaal, een aardalkalimetaal of een organisch amine is voor de gevallen waarin de verbinding met formule (VI) ten 8620129 30 minste vrije zuurfunctie heeft.
  6. 4. Verbinding volgens een der conclusies 1-3, waarin: - Ri> R2» R3 en R4 een waterstofatoom, een C-^-Cg-al -kylgroep of een C^-Cg-alkoxygroep voorstellen en 5 - A betekent: -COR5, waarbij R5 een amino-, monoalkylamino- of dialky 1 ami nogroep is, -COORg, waarbij Rg de in conclusie 1 vermelde betekenissen heeft.
  7. 5. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule (VI), met het kenmerk, dat men in basisch milieu een aldehyd RCHO laat reageren met een al of niet gesubstitueerd l-(2-naftyl)ethyl trifenyl-fosfoniumzout met de formule: *3 *2 20 waarbij Rj, R2» R3 en R4 de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, X een halogeenatoom is en R de substituerende keten met de volgende formule is: waarin A de in conclusie 1 vermelde betekenissen heeft.
  8. 6. Geneesmiddel samenstel ling, met het kenmerk, dat deze in een 30 farmaceutisch aanvaardbare drager als werkzame stof(fen) ten minste een verbinding bevat die overeenkomt met de formule: R4 R1 1 I. Λ Rj R2 waarin: 40 " Rl» r2» r3 en r4 onafhankelijk van elkaar over de beide 8620120 t 31 ringen verdeeld kunnen zijn en onafhankelijk een waterstofatoom, een onvertakte of vertakte C^-Cg alkyl groep, een hydroxygroep of een Ci-Cg-alkoxygroep voorstellen; en - A een groep -COR5 voorstelt, waarin Rg is: 5 a) een waterstofatoom; een Cj-Cg-alkylgroep; een amino- groep, een alkylaminogroep waarvan de alkyl rest 1-6 koolstofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd kan zijn en/of door een of meer heteroatomen zoals zuurstof, stikstof en zwavel onderbroken kan zijn; een dialkylaminogroep waarvan elke alkylrest 1-6 kool-10 stofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd kan zijn en/of door een of meer heteroatomen zoals zuurstof, stikstof en zwavel onderbroken kan zijn; een arylaminogroep; een benzylaminogroep of een aminogroep die is afgeleid van een cyclisch of heterocyclisch amine; de groep -COR5 kan wanneer dit een amidegroep is, bovendien 15 een amide van een aminozuur of een glucosamine zijn; b) een groep -ORg waarin Rg een waterstofatoom, een C^-Cg-alkylgroep, een monohydroxy- of polyhydroxy Cj-Cg-alkylgroep, een, eventueel gesubstitueerde, arylgroep of een, eventueel gesubstitueerde, benzyl groep is, waarbij de groep -ORg ook van een suiker kan 20 zijn afgeleid; en/of ten minste een zout van deze verbinding en/of ten minste een iso-meer van deze verbinding.
  9. 7. Samenstelling volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat deze bedoeld is voor de behandeling van huidaandoeningen die samenhangen met 25 een verstoring van de keratinisatie (differentiatie-proliferatie), alsmede van huid- en andere aandoeningen met een inf1ammatoire en/of immu-no-allergische component, in het bijzonder voor de behandeling van gewone acne, meeëters en polymorfe acne, ouderdomsacne, zonne-acne en door geneesmiddelen of door beroepsuitoefening veroorzaakte acne, ver-30 sprei de en/of ernstige vormen van psoriasis en andere verstoringen van de keratinisatie en in het bijzonder ichtyosen en ichtyosevormende toestanden, de ziekte van Darier, keratodermie van de handpalm en de voetzool, leukorroe en leukorroe-vormende toestanden, lichen planus, en alle goedaardige en kwaadaardige, ernstige of verspreide huidwoekeringen, 35 voor de behandeling van reumatische aandoeningen, zoals reumatische psoriasis, voor de behandeling van huidatopie zoals eczeem of ademha-lingsatopie, voor de behandeling van dystrofische blaasjes-epidermoly-se, van de moleculaire pathologie van collageen, van van carcinomen als gevolg van UV-licht (kankerverwekking door de zon), bij wratachtige en 40 soortgelijke epidermodysplasie en voor oogheelkundige behandelingen, in •ΐ . ' 32 het bijzonder voor de behandeling van hoornvliesaandoeningen.
  10. 8. Samenstelling volgens een der conclusies 6 of 7, bruikbaar voor toediening ter plaatse of als oogmiddel, met het kenmerk, dat de concentratie aan werkzame stof tussen 0,0005 en 2 gew.%, en bij voorkeur 5 tussen 0,01 en 1 gew.% ligt.
  11. 9. Samenstelling volgens een der conclusies 6-8, met het kenmerk, dat deze ter plaatse toedienbaar is, in het bijzonder in de vorm van een zalf, gel, crème, poeder, tinctuur, oplossing, suspensie, emulsie, lotion, sproeioplossing, zegel en gedrenkt tampon.
  12. 10. Samenstelling volgens een der conclusies 6 of 7, bruikbaar voor orale toediening, met het kenmerk, dat deze wordt toegediend in een hoeveelheid van ongeveer 2/ug tot 2 mg werkzame stof per dag en per kg lichaamsgewicht.
  13. 11. Samenstelling volgens een der conclusies 6 of 7, met het ken- 15 merk, dat deze de vorm heeft van een oplossing of suspensie die bedoeld is voor parenterale toediening in een hoeveelheid van 2/Ug tot 2 mg werkzame stof per dag per kg lichaamsgewicht.
  14. 12. Samenstelling volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat deze per ml oplossing of suspensie 0,01 tot 1 mg werkzame stof bevat.
  15. 13. Samenstelling volgens een der conclusies 6-12, met het ken merk, dat de farmaceutisch aanvaardbare drager van de samenstelling ten minste water, gelatine, lactose, zetmeel, talk, vaseline, arabische gom, polyalkyleenglycol, magnesiumstearaat, een bindmiddel, vulmiddel, verdunningsmiddel, oplosmiddel of een verdikkingsmiddel bevat.
  16. 14. Kosmetische samenstelling, met het kenmerk, dat deze in een cosmetisch aanvaardbare drager, als werkzame stof(fen) ten minste een verbinding zoals omschreven in conclusie 6 en/of ten minste een zout van deze verbinding en/of ten minste een isomeer van deze verbinding omvat.
  17. 15. Samenstelling volgens conclusies 14, met het kenmerk, dat de ze voor de lichaamsverzorging en de haarverzorging wordt gebruikt en in het bijzonder voor de behandeling van een huid met acne-neiging, een droge huid, seborroe, haaruitval, voor het doen groeien van het haar, en voor de behandeling en de voorkoming van schadelijke effecten van de 35 zon.
  18. 16. Samenstelling volgens conclusie 14 of 15, met het kenmerk, dat de werkzame stof(fen) aanwezig is (zijn) in een concentratie tussen 0,0005 en 2 gew.% en bij voorkeur tussen 0,01 en 1 gew.%.
  19. 17. Samenstelling volgens een der conclusies 14-16, met het ken- 40 merk, dat deze de vorm heeft van een lotion, gel, creme, zeep of sham- v' ________________ _____________ 33..................... poo.
  20. 18. Samenstelling volgens een der conclusies 6-17, met het kenmerk, dat deze inerte, of farmacodynamisch of kosmetisch werkzame toevoegsels bevat die worden gekozen uit de groep bestaande uit vochtin-5 brengende middelen, seborroe werende middelen, acne werende middelen, antibiotica, haargroeimiddelen, ontstekingswerende middelen, carote-nofden, anti-psoriasis middelen, smaakstoffen, conserveermiddelen, stabilisatoren, vochtreguleringsmiddelen, pH-regulatoren, middelen die de osmotische druk wijzigen, emulgeermiddelen, UV-A- en UV-B-filters en 10 anti-oxydanten. ++++++++++++ 8 6 2 0 1 a @ -3H' to GEWIJZIGDE CONCLUSIES Door het internationale bureau ontvangen op 6 oktober 1986; oorspronkelijke conclusie 1 alleen op de eerste bladzijde gewijzigd; de overige conclusies ongewijzigd (1 bladzijde).
  21. 1. Chemische verbinding die voldoet aan de algemene formule (VI): *3 R2 in welke formule: - R]_, R£j R3 en R4j die onafhankelijk van elkaar over de 15 beide ringen verdeeld kunnen zijn, onafhankelijk een waterstofatoom, een onvertakte of vertakte C^-Cg alkyl groep, een hydroxyl groep of een C^-Cg alkoxygroep voorstellen; en - A een -COR5 groep voorstelt, waarin R5 is: a) een waterstofatoom, wanneer ten minste een van de substi-20 tuenten R^ - R4 verschillend is van waterstof; een C^-Cg alkyl- groep; een aminogroep; een alkyl amino- of dialkyl aminogroep, waarbij de alkyl groep in de alkyl amino- of dialkylaminogroep 1-6 koolstofatomen bevat en met een of meer hydroxyl groepen gesubstitueerd kan zijn en/of door een of meer heteroatomen, zoals zuurstof, stikstof os zwavel on-25 derbroken kan zijn; een arylaminogroep; een benzylaminogroep of een aminogroep die is afgeleid van een cyclisch of heterocyclisch amine; de groep -CORg kan bovendien, wanneer het een amidefunctie is, de amidefunctie van een aminozuur of van een glucosamine zijn; b) een groep -ORg, waarin Rg een waterstofatoom, een
  22. 30 C^-Cg alkylgroep, wanneer een der substituenten R1-R4 verschillend is van waterstof, een monohydroxy- of polyhydroxy C^-C5 alkylgroep, een eventueel gesubstitueerde arylgroep of een eventueel gesubstitueerde benzylgroep, waarbij de groep -ORg ook van een suiker kan zijn afgeleid; 35 en de zouten en isomeren van deze chemische verbinding.
NL8620129A 1985-04-15 1986-04-14 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten. NL193981C (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8505606A FR2580277B1 (fr) 1985-04-15 1985-04-15 Nouveaux derives naphtaleniques a action retinoique, le ur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant
FR8505606 1985-04-15
FR8600123 1986-04-14
PCT/FR1986/000123 WO1986006064A1 (fr) 1985-04-15 1986-04-14 Derives naphtaleniques a action de type retinoide, leur procede de preparation et compositions medicamenteuse et cosmetique les contenant

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8620129A true NL8620129A (nl) 1987-03-02
NL193981B NL193981B (nl) 2000-12-01
NL193981C NL193981C (nl) 2001-04-03

Family

ID=9318210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8620129A NL193981C (nl) 1985-04-15 1986-04-14 7-(eventueel gesubstitueerd naftyl)-3-methyl-octa-2,4,6-trieenderivaten met retineachtige werking alsmede farmaceutische en cosmetische preparaten die dergelijke derivaten bevatten.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4879284A (nl)
JP (1) JP2733656B2 (nl)
BE (1) BE904595A (nl)
CH (1) CH671395A5 (nl)
DE (2) DE3690187C2 (nl)
FR (1) FR2580277B1 (nl)
GB (1) GB2185253B (nl)
IT (1) IT1203552B (nl)
NL (1) NL193981C (nl)
SE (2) SE468986B (nl)
WO (1) WO1986006064A1 (nl)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7655699B1 (en) 1992-04-22 2010-02-02 Eisai Inc. Compounds having selective activity for retinoid X receptors, and means for modulation of processes mediated by retinoid X receptors
JP2594409B2 (ja) * 1992-09-29 1997-03-26 アディール エ コンパニー トリエン側鎖を有する新規クロメン化合物
US7115728B1 (en) 1995-01-30 2006-10-03 Ligand Pharmaceutical Incorporated Human peroxisome proliferator activated receptor γ
EP0873295B1 (en) 1995-10-06 2003-04-02 Ligand Pharmaceuticals, Inc. Dimer-selective rxr modulators and methods for their use
AU8588798A (en) * 1997-07-25 1999-02-16 Institut Pasteur Human peroxisome proliferator activated receptor gamma (ppargamma) gene re gulatory sequences and uses therefor
EP1033969A1 (en) * 1997-09-11 2000-09-13 Smithkline Beecham Plc Compositions adapted for prolonged residence in the nasal pharynx
WO1999063980A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Ligand Pharmaceuticals Inc. Treatment of anti-estrogen resistant breast cancer using rxr modulators
JP2003508397A (ja) 1999-08-27 2003-03-04 リガンド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド アンドロゲンレセプターモジュレーターとしての８−置換−６−トリフルオロメチル−９−ピリド［３，２−ｇ］キノリン化合物
EP1212330B1 (en) 1999-08-27 2006-04-19 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Androgen receptor modulator compounds and methods
US6566372B1 (en) * 1999-08-27 2003-05-20 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Bicyclic androgen and progesterone receptor modulator compounds and methods
CO5200852A1 (es) 1999-09-14 2002-09-27 Lilly Co Eli Moduladores rxr con mejorado perfil farmacologico ceptores x de los retinoides
JP2003040763A (ja) * 2001-05-23 2003-02-13 Taisho Pharmaceut Co Ltd 多価アルコール含有軟膏剤基剤
DE10216005A1 (de) 2002-04-11 2003-10-30 Max Planck Gesellschaft Verwendung von biologischen Photorezeptoren als direkt lichtgesteuerte Ionenkanäle
US9050310B2 (en) * 2004-06-25 2015-06-09 Minas Theodore Coroneo Treatment of ocular lesions
US20060204474A1 (en) * 2005-02-25 2006-09-14 Coroneo Minas T Treatment of epithelial layer lesions
US10052497B2 (en) 2005-07-22 2018-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US8926959B2 (en) 2005-07-22 2015-01-06 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
US20090093403A1 (en) 2007-03-01 2009-04-09 Feng Zhang Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
US20070053996A1 (en) 2005-07-22 2007-03-08 Boyden Edward S Light-activated cation channel and uses thereof
US9274099B2 (en) 2005-07-22 2016-03-01 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Screening test drugs to identify their effects on cell membrane voltage-gated ion channel
US9238150B2 (en) 2005-07-22 2016-01-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optical tissue interface method and apparatus for stimulating cells
WO2008086470A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System for optical stimulation of target cells
WO2008101128A1 (en) 2007-02-14 2008-08-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University System, method and applications involving identification of biological circuits such as neurological characteristics
US10035027B2 (en) 2007-10-31 2018-07-31 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Device and method for ultrasonic neuromodulation via stereotactic frame based technique
US10434327B2 (en) 2007-10-31 2019-10-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Implantable optical stimulators
WO2009131837A2 (en) 2008-04-23 2009-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University. Systems, methods and compositions for optical stimulation of target cells
BRPI0913285A2 (pt) 2008-05-29 2018-10-16 Univ Leland Stanford Junior linhagem celular, sistema e método para controle ótico de mensageiros secundários
SG191593A1 (en) 2008-06-17 2013-07-31 Univ Leland Stanford Junior Methods, systems and devices for optical stimulation of target cells using an optical transmission element
BRPI0915583A2 (pt) 2008-06-17 2016-01-26 Univ Leland Stanford Junior aparelho e métodos para controle do desenvolvimento celular
US9101759B2 (en) 2008-07-08 2015-08-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Materials and approaches for optical stimulation of the peripheral nervous system
NZ602416A (en) 2008-11-14 2014-08-29 Univ Leland Stanford Junior Optically-based stimulation of target cells and modifications thereto
EP2547762B1 (en) 2010-03-17 2018-04-25 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Light-sensitive ion-passing molecules
CA2816990A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Stabilized step function opsin proteins and methods of using the same
AU2011323228B2 (en) 2010-11-05 2016-11-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Control and characterization of memory function
ES2716819T3 (es) 2010-11-05 2019-06-17 Univ Leland Stanford Junior Opsinas quiméricas activadas por luz y métodos de uso de las mismas
CA3056186A1 (en) 2010-11-05 2012-05-10 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optically-controlled cns dysfunction
CN106422081B (zh) 2010-11-05 2019-06-21 斯坦福大学托管董事会 用于光遗传学方法的光的上转换
JP6355335B2 (ja) 2010-11-05 2018-07-11 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 報酬関連行動の光遺伝学的制御
US8696722B2 (en) 2010-11-22 2014-04-15 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic magnetic resonance imaging
CA2859364C (en) 2011-12-16 2019-05-07 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Opsin polypeptides and methods of use thereof
ES2628006T3 (es) 2012-02-21 2017-08-01 Circuit Therapeutics, Inc. Composiciones para el tratamiento de trastornos neurogénicos del suelo pélvico
US9636380B2 (en) 2013-03-15 2017-05-02 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Optogenetic control of inputs to the ventral tegmental area
JP6594854B2 (ja) 2013-03-15 2019-10-23 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー 行動状態の光遺伝学的制御方法
AU2014260101B2 (en) 2013-04-29 2018-07-26 Humboldt-Universitat Zu Berlin Devices, systems and methods for optogenetic modulation of action potentials in target cells
CA2921221A1 (en) 2013-08-14 2015-02-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Compositions and methods for controlling pain
US10568516B2 (en) 2015-06-22 2020-02-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Methods and devices for imaging and/or optogenetic control of light-responsive neurons
US11045441B2 (en) 2015-10-13 2021-06-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Use of retinoic acid and analogs thereof to treat central neural apneas
US11294165B2 (en) 2017-03-30 2022-04-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Modular, electro-optical device for increasing the imaging field of view using time-sequential capture
CN110105213B (zh) * 2019-06-06 2022-03-25 唐山师范学院 一种(e)-2-(萘基-1-氧甲基)-2-二辛烯酸-8-酯的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3984444A (en) * 1971-11-10 1976-10-05 Hoechst Aktiengesellschaft Isomerization process of a higher fatty acid ester having isolated double bonds
CH582668A5 (nl) * 1973-08-10 1976-12-15 Hoffmann La Roche
LU77254A1 (nl) * 1977-05-04 1979-01-18
DE3121091A1 (de) * 1981-05-27 1983-08-18 Henkel Kgaa Topische, kosmetische zubereitungen zur behandlung von seborrhoe

Also Published As

Publication number Publication date
GB2185253B (en) 1989-06-21
JP2733656B2 (ja) 1998-03-30
BE904595A (fr) 1986-10-15
IT1203552B (it) 1989-02-15
DE3690187T1 (nl) 1987-10-08
SE8604875D0 (sv) 1986-11-14
GB8629758D0 (en) 1987-01-21
FR2580277B1 (fr) 1988-06-10
NL193981C (nl) 2001-04-03
DE3690187C2 (de) 1998-11-26
WO1986006064A1 (fr) 1986-10-23
JPS62502471A (ja) 1987-09-24
CH671395A5 (nl) 1989-08-31
NL193981B (nl) 2000-12-01
SE468986B (sv) 1993-04-26
SE8604875L (sv) 1986-11-14
US4879284A (en) 1989-11-07
GB2185253A (en) 1987-07-15
FR2580277A1 (fr) 1986-10-17
IT8667311A0 (it) 1986-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8620129A (nl) Nieuwe naftaleenderivaten met retine-achtige werking, werkwijze voor de bereiding daarvan en geneesmiddelsamenstelling en kosmetische samenstelling die deze derivaten bevatten.
JP2614606B2 (ja) 多環式芳香族誘導体、その製造方法並びに医薬および化粧領域における適用
US5098895A (en) Benzonaphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in therapeutic and cosmetic compositions
US4876381A (en) Naphthalene derivatives possessing a retinoid-type action, processes for their preparation, and medicinal and cosmetic compositions containing these derivatives
US5041639A (en) Polysubstituted derivatives of naphtalene, their process of preparation and their application in the cosmetic and pharmaceutical fields
JP2618225B2 (ja) 新規ベンゾノルボルネン誘導体、その製法およびそれを含む医薬または化粧組成物
JPH06509558A (ja) 新規な芳香族多環式化合物及びヒト又は動物用医薬及び化粧料におけるそれらの使用
NL194612C (nl) Aromatische, alkenisch onverzadigde retino´den, alsmede dergelijke verbindingen bevattende farmaceutische en cosmetische preparaten.
JP2603620B2 (ja) エイコサトリインアミド−５，８，１１化合物，その製造方法および医薬品組成物
US4654354A (en) Retinoic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical and cosmetic compositions containing them
US5084579A (en) Benzofuran compounds
GB2188634A (en) New chroman and thiochroman derivatives
DK170399B1 (da) Naphthalenderivater af benzonorbornen, fremgangsmåde til deres fremstilling og lægemidler og kosmetikpræparater indeholdende sådanne forbindelser
JP2515292B2 (ja) 不飽和脂環式誘導体、その治療および化粧用途
NL8502246A (nl) Nieuwe op de plaats 1 gesubstitueerde derivaten van 4-methoxy-2,3,6-trimethylbenzeen, hun bereidingswijze en geneeskrachtige en cosmetische samenstellingen, die deze derivaten bevatten.

Legal Events

Date Code Title Description
V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20060414