DE3690187C2 - Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel - Google Patents

Naphthalinderivate mit retinoider Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel

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Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen, bei denen es sich um Naphthalin-Derivate handelt, die in 2-Stellung substituiert sind, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen. Die Erfindung be­ trifft außerdem die Verwendung dieser neuen Verbindungen entweder in der Kosmetik oder als pharmazeutische Präparate zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Pro­ liferation) verbunden sind, zur Behandlung von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflam­ matorischer und/oder immuno-allergischer Komponente und zur Behandlung von Hautatopie oder respiratorischer Atopie, sowie als pharmazeutische Präparate im ophthal­ mologischen Bereich, insbesondere zur Behandlung von Corneopathien.
Die therapeutische Wirkung von Vitamin A, das als Säure, Aldehyd oder Alkohol vorliegt, ist in der Dermatologie gut bekannt; man vergleiche diesbezüglich die Veröffent­ lichung "Experientia", Vol. 34, Seiten 1105-1119 (1978). Diese Wirkung bei der Behandlung von Hautproliferationen, von Akne, von Psoriasis und von analogen Erkrankungen ist im folgenden mit dem allgemeinen Ausdruck "retinoide Wirkung" bezeichnet. Man hat festgestellt, daß Produkte mit einer dem Vitamin A analogen Struktur ebenfalls eine retinoide Wirkung besitzen, daß jedoch der sekundäre Effekt einer toxischen Hypervitaminose bei bestimmten Ver­ bindungen mit einem Faktor multipliziert wird, der kleiner ist, als der Multiplikationsfaktor des er­ wünschten retinoiden Effekts; es wird diesbezüglich ver­ wiesen auf "Eur. J. Med. Chem.-Chimica Therapeutica, Januar-Februar 1980, 15, Nr. 1, Seiten 9-15) P. Loeliger et Coll. beschreiben in letzter Veröffentlichung ein Derivat der Formel (I)
Die ungesättigte Seitenkette dieser Verbindung der Formel (I) ist identisch mit derjenigen der natürlichen Retinoesäure der Formel (II)
In der DE-OS 24 37 607 ist auch eine Gruppe von Ver­ bindungen mit retinoider Wirkung beschrieben, welche die allgemeine Formel (III) besitzen:
worin die Substituenten R3 und R4 unter anderem zusammen einen Benzolkern bilden, der an den ersten kondensiert ist.
Die Verbindung der Formel (III) entspricht dann einem Napthalin-Derivat, das in 2-Stellung durch einen 3,7-Di­ methyltetraenkette substiuiert ist, welche die gleiche ist wie diejenige der zuvor genannten Verbindungen (I) und (II).
In der DE-PS 31 21 091 ist eine Verbindung mit Antiseborrhoe­ wirkung beschrieben, welche der allgemeinen Formel (IV) entspricht:
worin n für 0 oder 1 steht. Somit weist die Seitenkette höchstens zwei Doppelbindungen auf. R'1 und R'2 können zusammen einen Benzolkern bilden, der an den ersten derart kondensiert ist, daß die erhaltene Verbindung ein in 2-Stellung substituiertes Naphthalin-Derivat darstellt.
In der US-PS 3 755 604 ist ein Verfahren beschrieben zur Verringerung der Sebumproduktion mit Hilfe einer 2-trans- 4-trans-Pentandiensäure der Formel:
worin R ein Wasserstoffatom bedeuten kann.
P. Loeliger und H. Mayer beschreiben in "Helv. Chim. Acta, Vol. 63, 6 (1980), S. 1604-1608" die Synthese bicyclischer Retenoide aus Retinsäure. Einer einen Indanrest aufweisenden Verbindung wird eine sehr interessante biologische Aktivität nachgesagt, da nach deren Verabreichung eine Papillom-Regression an Mäusen beobachtet wird.
M. Akhtar et Coll. beschreiben in "J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1982, Seite 44" den Aldehyd der Formel (V):
In dieser Veröffentlichung findet sich jedoch kein Hin­ weis darauf, daß der Aldehyd der Formel (V) irgendeine pharmazeutische oder kosmetische Wirkung besitzen könnte.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß der Aldehyd der Formel (V) eine retinoide Wirkung besitzt und daß man Verbindungen der Formel (V) synthetisieren kann, die durch die Substituenten am Naphthalinkern und/oder durch den Ersatz der Aldehydfunktion durch andere Funktionen modifiziert sind, und daß diese Verbindungen gleichfalls retinoide Wirkung besitzen.
Gegenstand der Erfindung ist somit eine gewerblich anwend­ bare neue chemische Verbindung der allgemeinen Formel (VI)
worin
R1, R2, R3 und R4, die an den einen oder den anderen Kern oder gleichzeitig an beide Kerne gebunden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten,
A eine Gruppe -COR5 darstellt, worin
R5 für folgende Bedeutungen steht:
  • a) ein Wasserstoffatom, wenn mindestens einer der Substituenten R1 bis R4 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellt; einen C1-C6-Alkyl­ rest, einen Aminorest, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, wobei der Alkylrest dieser Monoalkylamino- oder Dialkylaminoreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein oder mehrere aus O, N oder S ausgewählte Heteroatom(e) unterbrochen sein kann; einen Phenylaminorest, einen Benzylaminorest oder einen N-Glucosaminrest;
  • b) wenn wenigstens einer der Reste R1 bis R4 von Wasserstoff verschieden ist, eine Gruppe -OR6, worin R6 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, oder
  • c) einen Mono- oder Polyhydroxy-C1-C6-alkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeutet, wobei die Gruppe -OR6 auch von einem aus Glucose, Mannit oder Erythrit ausgewählten Zucker abgeleitet sein kann;
    sowie die Salze und Isomere dieser Verbindungen.
Als Bedeutungsmöglichkeiten für die Reste R1 bis R4 kommen insbesondere C1-C6-Alkylreste in Frage. Von diesen kann man insbesondere den Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Hexylrest nennen.
Stellt A eine Gruppe -COOR6 dar, dann kann sich die Gruppe -OR6 von einem Zucker ableiten, wobei letzterer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Mannit und Erythrit.
Bei den Verbindungen der Formel (VI) oder bei deren Isomeren, sofern sie in Form ihrer Salze vorliegen, handelt es sich vorteilhafterweise um das Zinksalz, ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz oder um ein Salz eines organischen Amins, wobei in diesem Fall die Verbindungen der Formel (VI) mindestens eine freie Säurefunktion aufweisen.
Zu den Verbindungen der Formel (VI) zählen vorzugsweise diejenigen der folgenden Formel (VI'):
worin
R1', R2', R3' und R4', die sich an einem der beiden Kerne oder an dem anderen oder auch an den beiden gleichzeitig befinden können, ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Al­ kyl- oder Alkoxyrest bedeuten, wobei mindestens zwei dieser Reste eine andere Bedeutung als ein Wasserstoff­ atom besitzen; und
A' für steht:
  • a) -COR'5, wobei R'5 einen Aminorest oder einen C1-C6-Mono- oder C1-C6-Dialkylaminorest bedeutet,
  • b) -COOR6, worin R6 die oben angegebenen Bedeutungen be­ sitzt.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel (VI). Bei diesem Verfahren führt man eine Wittig-Reaktion durch. Bei diesem Verfahren setzt man somit in der letzten Stufe einen Aldehyd RCHO in basischem Milieu mit einem gegebenenfalls substituierten 2-(1'-Triphenylphosphonium­ ethyl)naphthalin gemäß dem nachstehend gezeigten Reaktionsschema um:
R1, R2, R3 und R4 besitzen die weiter oben angegebenen Bedeutungen,
X stellt ein Halogenatom dar und
R steht für die Substituentenkette der Formel (VII):
worin A die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzt.
Die Salze des 2-(1'-Triphenylphosphoniumethyl)naphthalins sind bekannte Verbindungen, die man vorteilhafterweise auf folgende Art herstellen kann:
  • a) In einer ersten Stufe acyliert man den Naphthalin­ kern gemäß einer Friedel-Crafs-Umsetzung
  • b) in einer zweiten Stufe reduziert man das erhaltene Acylnaphthalin mit Hilfe von Natriumborhydrid zum entsprechenden Alkohol;
  • c) in einer dritten Stufe setzt man diesen Alkohol mit einem Phosphortrihalogenid PX3 zum 2-(1'-Halogen­ ethyl)naphthalin um;
  • d) in einer vierten Stufe setzt man mit etwa einem Äquivalent Triphenylphosphin zum gewünschten Salz um.
Der oben beschriebene Herstellungsweg ist im nachfolgenden Reaktionsschema wiedergegeben:
Als Aldehyde RCHO, die man zur Anwendung bringen kann, kann man das Ethyl-5-formyl-3-methylpentandien-2,4-oat nennen, das man in zwei Stufen synthetisiert, wie dies in der zuvor genannten Veröffentlichung Experientia 1978, 34, Seiten 1105-1119 (man vergleiche auch Chemical Abstracts 57, 2056b und 58, 10066e) beschrieben ist. Bei diesem Verfahren setzt man Pyruvinaldehyd-Di­ methylacetal und Triethylphosphonoacetat (beide sind Handelsprodukte) in Anwesenheit von Natriumhydrid in Tetrahydrofuran um. Man erhält so einen gesättigten Ester, an den man Ethylvinylether in Anwesenheit von Bortri­ fluoretherat kondensiert. Das Kondensationsprodukt hydrolysiert man dann mit Phosphorsäure und reinigt den erhaltenen Aldehyd mittels Umkristallisation.
Der Substituent A der gemäß dem erfindungsgemäßen Her­ stellungsverfahren erhaltenen Verbindung der Formel (VI) kann funktionell modifiziert werden. Zu diesen funktionellen Modifikationen des Substituenten A zählen beispielsweise die Herstellung von Alkoholen, von Säuren und deren Salzen sowie von Amiden, wobei man von den entsprechenden Estern ausgeht. Alle diese funktionellen Modifikationen können nach üblichen Verfahren durchge­ führt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) erhält man als cis/trans-Mi­ schungen, die man gewünschtenfalls auf bekannte Weise in reine cis- und trans-Verbindungen auftrennen kann.
Erfindungsgemäß wurde festgestellt, daß die Verbindungen der Formel
worin
R1, R2, R3 und R4, die an den einen oder den anderen Kern oder gleichzeitig an beide Kerne gebunden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten,
A eine Gruppe -COR5 darstellt, worin
R5 für folgende Bedeutungen steht:
  • a) ein Wasserstoffatom; einen C1-C6-Alkylrest, einen Aminorest, einen Alkylaminorest, wobei der Alkyl­ teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch ein oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/­ oder durch ein oder mehrere aus O, N oder S ausge­ wählte Heteroatom(e) unter­ brochensein kann, einen Dialkylaminorest, bei dem jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch ein oder mehrere Hydroxygruppen sub­ stituiert und/oder durch ein oder mehrere aus O, N oder S ausgewählte Heteroatoin(e) unter­ brochen sein kann; einen Phenylaminorest, einen Benzylaminorest oder einen N-Glucosaminrest;
  • b) eine Gruppe -OR6, worin R6 ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, einen Mono- oder Poly­ hydroxy-C1-C6-alkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeutet, wobei die Gruppe -OR6 auch von einem aus Glucose, Mannit oder Erythrit ausgewählten Zucker abgeleitet sein kann;
und die Salze und die Isomeren dieser Verbindungen,
eine retinoide Wirkung besitzen. Sie können insbesondere eingesetzt werden zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation (Differenzierung-Proliferation) verbunden sind, oder von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immunoallergischer Komponente, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris oder comedonica, von polymorpher Akne, Akne senilis, solaris, medicamentosa oder professionalis, von aus­ gebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis und von anderen Keratinisationsstörungen und insbe­ sondere von Ichthyosen und Ichthyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmoplantaren Keratodermien, von Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, von Lichen planus, von anderen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Prolife­ rationen; sie sind auch wirksam gegen bestimmte von Rheuma begleitete Erkrankungen, insbesondere gegen rheumatoide Psoriasis; sie können ferner zur Behandlung von Hautatopie, wie beispielsweise Ekzemen oder von respiratorischer Atopie eingesetzt werden; sie finden ferner Anwendung bei Epidermolysis bullosa dystrophica, und bei der molekularen Pathologie des Collagens; sie sind ferner indiziert bei Karcinomen, die durch UV-Strahlen (Sonnenkarcinogese) hervorgerufen werden, und bei Epidermodysplasia verruciformis und ähnlichen Formen; sie finden schließlich Anwendung im opthalmologischen Bereich und insbesondere zur Behandlung von Corneopathien.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein neues pharma­ zeutisches Mittel, das insbesondere zur Behandlung der oben genannten Erkrankungen dient und das dadurch ge­ kennzeichnet ist, daß es in einem pharmazeutisch verträg­ lichen Träger als Wirkstoff(e) mindestens eine Verbindung der Formel (VIA) und/oder mindestens ein Isomer davon und/­ oder mindestens ein Salz davon enthält.
Man stellt fest, daß die Verbindungen der Formel (VIA) in einem sehr großen Verdünnungsbereich gut wirksam sind. Man kann den (die) Wirkstoff(e) in Konzentrationen von 0,0005 bis 2 Gew.-% zur Anwendung bringen. Es ist auch möglich, höhere Konzentrationen zu verwenden, falls dies für eine bestimmte therapeutische Anwendung notwendig ist. Die bevorzugten Konzentrationen an Wirkstoff(en) liegen zwischen 0,01 und 1 Gew.-%.
Appliziert man die Verbindungen der Formel (VIA) topisch, dann liegen sie vorteilhafterweise als Salben, Gele, Cremes, Pomaden, Pulver, Tinkturen, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Sprays, getränkte Pflaster oder ge­ tränkte Tupfer vor. Die zur Anwendung kommenden Ver­ bindungen vermischt man mit nicht-toxischen, im allge­ meinen flüssigen oder pastenartigen, zur topischen An­ wendung geeigneten inerten Trägern. Man kann vorteilhafter­ weise Lösungen mit etwa 0,01 bis 0,3 Gew.-% an Wirkstoff(en) und Cremes mit 0,02 bis 0,5 Gew.-% an Wirkstoff(en) ein­ setzen.
Diese vorgenannten wirksamen pharmazeutischen Verbindungen kann man auch enteral zur Anwendung bringen. Auf oralem Wege verabreicht man diese wirksamen Verbindungen in einer Menge von etwa 2 µg bis etwa 2 mg pro Tag und pro kg Körper­ gewicht. Eine exzessive Posologie kann sich in Form einer Hypervitaminose A manifestieren, die an ihren Symptomen erkennbar ist und eine hepatische Toxizität befürchten läßt, welche eine biologische Kontrolle der Leberfunktion erforderlich macht. Die erforderliche Dosis kann als eine oder mehrere Gaben verabreicht werden. Als für die orale Verabreichung geeignete Formen kann man nennen: Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Pulver und Granulate. Eine bevorzugte Verab­ reichungsart besteht darin, daß man Gelatinekapseln ein­ setzt, die 0,1 mg bis 1 mg an Wirkstoff enthalten.
Die pharmazeutisch wirksamen Substanzen können auch par­ enteral verabreicht werden, und zwar in Form von Lösungen oder Suspensionen für intravenöse oder intramuskuläre Perfusionen oder Injektionen. In diesem Fall verabreicht man die Wirkstoffe in einer Menge von etwa 2 µg bis etwa 2 mg pro Tag und pro kg Körpergewicht. Bei einer bevor­ zugten Verabreichungsart setzt man Lösungen oder Suspensionen ein, die etwa 0,01 mg bis 1 mg an Wirkstoff(en) pro ml enthalten. Verabreicht man die pharmazeutisch wirksamen Verbindungen auf okkularem Wege, dann liegen sie vorteil­ hafterweise in Form von Lösungen oder Pulvern vor, welche zur Herstellung von Augentropfen verdünnt werden.
Als pharmazeutisch verträglichen Träger kann man ein­ setzen: Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline, Gummi arabikum, Polyalkylenglykole und Magnesiumstearat Die Tabletten, Pulver, Dragees, Granulate und Gelatine­ kapseln können Bindemittel, Füllstoffe und pulverisierte Träger enthalten. Die Lösungen, Cremes, Suspensionen, Emulsionen oder Sirupe können Verdünnungsmittel, Lösungs­ mittel und Verdickungsmittel enthalten.
Die Verbindungen der Formel (VIA) sowie die Salze und die Isomere dieser Verbindungen können auch im Bereich der Kosmetik und insbesondere zur Körper- und Haarhygiene ein­ gesetzt werden. Sie finden insbesondere Anwendung bei der Behandlung von Haut mit Neigung zu Akne, von trockener Haut, von Haut mit Seborrhoe, gegen Haarausfall, zur Förderung des Haarnachwuchses und zur Behandlung von schädlichen, durch die Sonne hervorgerufenen Effekten.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein neues kosmetisches Mittel, das dadurch gekennzeichnet ist, daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger als Wirkstoff(e) mindestens eine Verbindung der Formel (VIA) und/oder mindestens ein Isomer davon und/oder mindestens ein Salz davon enthält; dieses Mittel kann als Lösung, Gel, Creme, Seife, Shampoo etc. vorliegen.
Die Konzentration an kosmetischem(n) Wirkstoff(en) beträgt 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Bei der Behandlung der oben genannten Störungen bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen, die in den oben definierten Mitteln zur Anwendung kommen, eine Zunahme der follikulären Epithelproduktion der nicht-adhärenten Zellen und führen dazu, daß der Inhalt des Aknecomedons aus seiner Lage gebracht wird und heraustritt. Diese Ver­ bindungen reduzieren die Größe der Sebumdrüsen und in­ hibieren partiell die Sebumsekretion.
Die erfindungsgemäßen Mittel können inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch aktive Additive ent­ halten. Dazu zählen insbesondere Feuchthaltemittel, wie Thiamorpholinon und die Derivate davon sowie Harnstoff; Antiseborrhoemittel oder Antiaknemittel, wie S-Carboxy­ methylcystein, S-Benzylcysteamin und die Derivate davon, Thioxolon und Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und die Ester davon, Neomycin, Tetracycline und Isothiazolinone; Mittel, welche den Haarnachwuchs begünstigen, wie "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino­ pyrimidin-3-oxid) und die Derivate davon, Anthralin und die Derivate davon, Diazoxid, Phenytoin und Oxapropanium­ iodid; Nikotinsäure und die Ester davon; antiinflammatorische Mittel (Steroidale und Nicht-Steroidale); Carotenoide und insbesondere β-Carotin; Antipsoriasismittel, wie Anthralin und die Derivate davon, Eicosa-5,8,11,14-tetraen­ säure und -5,8,11-triensäure sowie die Ester und Amide davon.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch Geschmacksstoffe, Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeits­ regulatoren, pH-Regulatoren, Mittel zum Modifizieren des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-B und UV-A-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von mehreren Aus­ führungsbeispielen beschrieben.
Das nachstehend beschriebene Beispiel A ist erfindungs­ gemäß nicht umfaßt und beschreibt die Herstellung des 6,7-Dimethyl-2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)naphthalin­ bromids.
Auf die gleiche Weise stellt man her: 2-(1'-Triphenyl­ phosphoniumethyl)naphthalinbromid, 1,4-Dimethyl-2-(1'-tri­ phenylphosphoniumethyl)naphthalinbromid, 3,7-Dimethyl- 2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)naphthalinbromid und 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1'-triphenylphosphoniumethyl) naphthalin, wobei man anstelle von 2-Acetyl-6,7-dimethyl­ naphthalin von 2-Acetylnaphthalin, 2-Acetyl-1,4-dimethyl­ naphthalin, 2-Acetyl-3,7-dimethylnaphthalin bzw. 2-Acetyl- 5,8-dimethyl-6-methoxynaphthalin ausgeht, wobei letztere Verbindung gemäß der von M. Fetizon et Coll., Bull. Soc. Chim. Fr. 30 28, 1975 beschriebenen Methode hergestellt wird, indem man 1,4-Dimethyl-1,4-epoxy-1,4-dihydro­ naphthalin in Methanol in Anwesenheit von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure umsetzt.
Dieses 1,4-Dimethyl-1,4-epoxy-1,4-dihydronaphthalin wiederum stellt man durch Cycloaddition von Benzin an 2,5-Dimethyl­ furan gemäß der Arbeitsweise von M. S. Newmann et Coll. J. O. C. 40(2), 262-4 (1975) beschriebenen Arbeitsweise her.
Die Herstellungsbeispiele 1 bis 8 führen zu erfindungs­ gemäßen Verbindungen, die alle trans-Struktur besitzen.
Beispiel A Herstellung von 6,7-Dimethyl-2(1'-triphenylphosphonium ethyl)naphthalinbromid 1. Stufe Herstellung von 2-Acetyl-6,7-dimethylnaphthalin
Zu einer Mischung aus 94 g Aluminiumchlorid (10,70 Mol) und 50 cm3 Acetylchlorid (0,70 Mol), die man unter Inert­ gasatmosphäre in 1 l Dichlormethan rührt, gibt man ungefähr innerhalb 1 h in kleinen Portionen 100 g 2,3-Dimethyl­ naphthalin. Nach Ende der Zugabe rührt man weitere 5 h und gießt die Reaktionsmischung dann unter Rühren in Wasser.
Man dekantiert die organische Phase, wäscht bis zur Neutralität der Waschwasser und trocknet über Magnesium­ sulfat.
Man zieht das Methylenchlorid im Rotationsverdampfer ab und erhält nach Trocknen und Umkristallisieren aus Hexan 65 g 2-Acetyl-6,7-dimethylnaphthalin.
2. Stufe Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1-hydroxyethyl)- naphthalin
Zu einer Lösung aus 50 g 2-Acetyl-6,7-dimethylnaphthalin (0,26 Mol) in 500 cm3 Methanol gibt man unter Rühren bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre in kleinen Fraktionen zwei Äquivalente Natriumborhydrid. Man hält die Temperatur mit Hilfe eines Eisbades unterhalb 50°C. 1 h nach Ende der Zugabe hat sich das gesamte Ausgangsprodukt umgesetzt.
Man gibt dann 400 cm3 Wasser zu der Mischung. Man zieht das Methanol bei vermindertem Druck ab, neutralisiert die wäßrige Phase dann durch Zugabe von Chlorwasserstoff­ säure und extrahiert anschließend mit Ether. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie über Magnesiumsulfat und engt ein. Man erhält 45 g einer viskosen Flüssigkeit mit einem NMR-Spektrum, das der erwarteten Struktur ent­ spricht.
3. Stufe Herstellung von 2-(1'-Bromethyl)-6,7-dimethyl­ naphthalin
Bei Raumtemperatur und unter Inertgasatmosphäre tropft man 36 cm3 Phosphortribromid zu einer Lösung von 50 g des gemäß der 2. Stufe hergestellten Alkohols in 500 cm3 Dichlormethan.
Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur läßt man die Reaktionsmischung über Nacht stehen. Man zerstört den überschüssigen Reaktanten durch Zugabe von 200 cm3 Wasser. Man dekantiert die organische Phase, wäscht sie mehrere Male mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt dann bei vermindertem Druck ein. Man erhält nach längerem Trocknen 60 g 2-(1'-Bromethyl)-6,7-dimethylnaphthalin.
4. Stufe Herstellung von 6,7-Dimethyl-2-(1'-Triphenyl­ phosphoniumethyl)-naphthalin
Zu einer Lösung von 50 g der gemäß der 3. Stufe hergestellten Verbindung in 300 cm3 Toluol gibt man bei Raumtemperatur 1,1 Äquivalente Triphenylphosphin. Man erhitzt die Mischung dann unter Rühren 48 h auf die Siedetemperatur von Toluol. Das Triphenylphosphoniumbromid präzipitiert sobald es sich gebildet hat. Am Ende der Umsetzung saugt man es ab und trocknet es.
Man erhält so 90 g 6,7-Dimethyl-2-(1'-triphenylphosphonium ethyl)naphthalinbromid.
Beispiel 1 Herstellung von 7-(2-Naphthyl)-3-methylocta-2,4,6-trien­ säureethylester (ausschließlich trans-Konfiguration)
Man suspendiert 30 g (0,06 Mol) 2-(1'-Triphenylphosphonium­ ethyl)naphthalinbromid und 30 g Kaliumcarbonat in 750 cm3 Isopropanol. Man erhitzt die Reaktionsmischung auf 60°C und versetzt sie unter Inertgasatmosphäre und unter Lichtausschluß mit 10 g (0,06 Mol) 5-Formyl-3-methylpenta-2,4-diensäure­ ethylester. Nach der Zugabe erhitzt man weitere 5 h unter Rückfluß des Isopropanols, bis der Aldehyd verschwunden ist. Man filtriert das Reaktionsmilieu dann heiß. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck auf die Hälfte ein und kühlt in einem Eisbad. Das gewünschte Produkt kristallisiert. Man erhält 9,5 g des Esters, dessen 1H-NMR-Spektrum mit der angenommenen Struktur überein­ stimmt. Der Schmp. dieses Ester beträgt 99 bis 101°C.
Beispiel 2 Herstellung von 7-(2-Naphthyl)-3-methylocta-2,4,6-trien­ säure (ausschließlich trans)
Man suspendiert 9,5 des im Beispiel 1 beschriebenen Esters in einer Mischung aus 100 cm3 Ethanol und 100 cm3 wäßrigem 6N-Kaliumhydroxyd. Man erhitzt das Reaktionsmilieu unter Lichtausschluß auf 50°C bis der eingesetzte Ester völlig verschwunden ist. Man zieht den Ethanol bei vermindertem Druck ab, verdünnt die wäßrige Phase auf die Hälfte und säuert mit 5N Chlorwasserstoffsäure an. Das erwartete Produkt kristallisiert daraufhin. Man erhält 6,6 g reine Säure (alle Bindungen trans-Konfiguration) nach Um­ kristallisation aus einer Mischung aus Ethylacetat und Essigsäure. Der Schmp. des Produkts beträgt 208 bis 210°C.
Elementaranalyse für C19H18O2
berechnet:
C 81,98; H 6,52; O 11,50;
gefunden:
C 81,80; H 6,52; O 11,42.
Beispiel 3 Herstellung von 7-(1,4-Dimethyl-2-naphthyl)-3-methylocta- 2,4,6-triensäureethylester (ausschließlich trans-Anordnung)
39 g (0,0743 Mol) 1,4-Dimethyl-2-(1'-triphenylphosphonium­ ethyl)-naphthalinbromid suspendiert man in 250 cm3 wasser­ freiem Tetrahydrofuran. Man kühlt auf 0°C ab und gibt unter Inertgasatmosphäre 40 cm3 n-Butyllithium (2,5 M) zu bis das eingesetzte Salz völlig solubilisiert ist. Man rührt dann 1 h, tropft anschließend unter Lichtausschluß 10 cm3 Dichlormethan zur Zerstörung überschüssigen n-Butyl­ lithiums und dann 15 g 5-Formyl-3-methylpenta-2,4-diensäure­ ethylester gelöst in einer minimalen Menge Dichlormethan, zu und läßt das Reaktionsmilieu über Nacht auf Raum­ temperatur erwärmen. Anschließend säuert man mit 15 cm3 Essigsäure in 25 cm3 Tetrahydrofuran an. Man zieht das Lösungsmittel bei vermindertem Druck ab und nimmt den Rückstand in 500 cm3 Wasser auf. Nach Extraktion mit Ethylacetat und Reinigen mittels Chromatographieren an Silikagel gewinnt man 9,5 g des erwarteten Esters, dessen 1H-NMR-Spektrum mit der angenommenen Struktur überein­ stimmt. Der Schmp. dieses Esters beträgt 72°C.
Beispiel 4 Herstellung von 7-(1,4-Dimethyl-2-naphthyl)-3-methyl­ octa-2,4,6-triensäure (ausschließlich trans-Anordnung)
9 g des gemäß Beispiel 3 erhaltenen Esters suspendiert man in einer Mischung aus 100 cm3 Ethanol und 100 cm3 wäßrigem 6N-Kaliumhydroxid. Man erhitzt das Reaktions­ milieu unter Lichtausschluß auf 50°C, bis der einge­ setzte Ester völlig verschwunden ist. Man zieht das Ethanol bei vermindertem Druck ab, gießt den Rückstand auf 250 cm3 Wasser und säuert mit 5N-Chlorwasserstoff­ säure ab, worauf das gewünschte Produkt kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol gewinnt man 5 g der reinen Säure mit ausschließlich trans-Konfiguration. Der Schmp. dieses Produkts beträgt 218 bis 220°C.
Elementaranalyse für C21H22O2
berechnet:
C 82,32; H 7,24; O 10,44;
gefunden:
C 82,28; H 7,26; O 10,55.
Beispiel 5 Herstellung von 7-(6,7-Dimethyl-2-naphthyl)-3-methylocta- 2,4,6-triensäureethylester (ausschließlich trans-Anordnung)
Eine Suspension aus 10,5 g (0,02 Mol) 6,7-Dimethyl- 2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)naphthalinbromid, hergestellt gemäß Beispiel A in 60 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran versetzt man tropfenweise unter Inertgasatmosphäre bei 0°C mit 15 cm3 (1,6 M) n-Butyllithium, bis das einge­ setzte Salz völlig aufgelöst ist. Man rührt 30 Min., gibt dann 1 cm3 Dichlormethan zur Zerstörung überschüssigen n-Butyllithiums und dann 3,3 g 5-Formyl-3-methylpenta- 2,4-diensäuremethylester (gelöst in einer minimalen Menge Dichlormethan) zu. Man läßt das Reaktionsmilieu auf Raumtemperatur erwärmen und säuert nach 2-stündigem Rühren mit Essigsäure an. Die Mischung gießt man auf 300 cm3 Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt chromatographisch an Silikagel. Nach Umkristallisation aus Methanol gewinnt man 3 g des erwarteten Produkts. Das 1H-NMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur über­ ein. Das Produkt schmilzt bei 104°C.
Beispiel 6 Herstellung von 7-(6,7-Dimethyl-2-naphthyl)-3-methyl-octa- 2,4,6-triensäure (ausschließlich trans-Anordnung)
2,5 g des gemäß Beispiel 5 hergestellten Esters, der in 75 cm3 einer Mischung Ethanol/wäßrigem Kaliumhydroxyd (6N; 50/50) suspendiert ist, erhitzt man auf 50°C, bis der eingesetzte Ester völlig verschwunden ist. Man zieht das Ethanol bei vermindertem Druck ab, gießt den Rück­ stand in 100 cm3 Wasser und führt eine erste Extraktion mit Ether durch. Man säuert die wäßrige Phase mit 5N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert das gewünschte Produkt mit Ether. Man gewinnt nach Umkristallisation aus Methanol 1,1 g der reinen Säure mit ausschließlich trans-Konfiguration. Der Schmp. dieser Säure beträgt 202 bis 203°C.
Elementaranalyse für C21H22O2
berechnet:
C 82,32; H 7,24; O 10,44;
gefunden:
C 82,36; H 7,27; O 10,49.
Beispiel 7 Herstellung von 7-(3,7-Dimethyl-2-naphthyl)-3-methyl­ octa-2,4,6-triensäureethylester (ausschließlich trans- Anordnung)
Zu einer Suspension von 5,2 g (0,01 Mol) 3,7-Dimethyl 2-(1'-triphenylphosphoniumethyl)naphthalinbromid in 30 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran tropft man unter Inert­ gasatmosphäre bei 0°C 7 cm3 n-Butyllithium (1,6 M), bis das eingesetzte Salz völlig solubilisiert ist. Man rührt 30 Min., gibt dann unter Lichtausschluß 1 cm3 Dichlor­ methan und anschließend 1,7 g 5-Formyl-3-methylpenta-2,4-dien­ säuremethylester (gelöst in einer minimalen Menge Dichlormethan) zu. Man läßt das Reaktionsmilieu auf Raumtemperatur erwärmen und säuert nach 3-stündigem Rühren mit Essigsäure an. Man gießt die Mischung auf 150 cm3 Wasser, extrahiert mit Ethylacetat und reinigt chromatographisch an Silikagel. Nach Umkristallisation aus Methanol gewinnt man 1,2 g des reinen Produkts. Das 1H-NMR-Spektrum stimmt mit der zugeordneten Struktur über­ ein. Das Produkt schmilzt bei 131 bis 133°C.
Beispiel 8 Herstellung von 7-(3,7-Dimethyl-2-naphthyl)-3-methylocta- 2,4,6-triensäure (ausschließlich trans-Anordnung)
1,1 g des gemäß Beispiel 7 hergestellten Esters, der in 35 cm3 einer Mischung aus Ethanol/wäßrigem Kalium­ hydroxid (6N; 50/50) suspendiert ist, erhitzt man auf 50°C und erhitzt dann weiter, bis der eingesetzte Ester verschwunden ist. Man zieht das Ethanol bei vermindertem Druck ab, gießt den Rückstand in 100 cm3 Wasser und extrahiert ein erstes Mal mit Ether. Man säuert die wäßrige Phase mit 5N Chlorwasserstoffsäure an, worauf das gewünschte Produkt kristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man 540 mg der reinen Säure mit aus­ schließlich trans-Konfiguration. Der Schmp. dieses Produkts beträgt 226°C.
Elementaranalyse für C21H22O2
berechnet:
C 82,32; H 7,24; O 10,44;
gefunden:
C 82,40; H 7,21; O 10,30.
Beispiel 9 Herstellung von 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3- methylocta-2,4,6-triensäureethylester (ausschließlich trans-Anordnung)
und von 7-(5,8-Dimethyl-6-hydroxy-2-naphthyl)-3-methyl­ octa-2,4,6-triensäureethylester (ausschließlich trans- Anordnung)
Zu einer Suspension von 5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-(1'-tri­ phenylphosphoniumethyl)naphthalinbromid in 70 cm3 Tetrahydrofuran gibt man langsam unter Rühren und unter Argonatmosphäre bei -30°C 5 cm3 Butyllithium (2,5 M in Hexan). Nach 30 Min. zerstört man überschüssiges Butyllithium durch Zugabe von 2 cm3 Dichlormethan. Dann gibt man bei einer Temperatur von -10°C während eines Zeitraumes von etwa 30 Min. eine Lösung aus 1,91 g (11,3 mMol) 5-Formyl-3-me­ thylpenta-2,4-diensäureethylester in 20 cm3 THF zu. Nach 3-stündigem Rühren bei 0°C ist die Umsetzung beendet. Zu der Mischung gibt man dann bei -30°C 100 cm3 1N-Chlor­ wasserstoffsäure. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Einengen und Trocknen reinigt man das gewünschte Produkt chromatographisch an Silikagel. Beim Eluieren mit einer Mischung aus Hexan/Ether (80/20) erhält man 7-(5,8- Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3-methylocta-2,4,6-trien­ säureethylester mit ausschließlich trans-Konfiguration. Nach Abziehen des Eluierungsmittels erhält man 1,4 g des Produkts, das man in 40 cm3 Methanol umkristallisiert. Man isoliert anschließend 1 g gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 101°C.
Setzt man ein polareres Eluierungsmittel, nämlich Toluol/­ Dichlormethan/Ethylacetat (5/3/2) ein, dann erhält man 7-(5,8-Dimethyl-6-hydroxy-2-naphthyl)-3-methylocta-2,4,6- triensäureethylester. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 0,5 g des Produkts, das man aus einer Mischung aus Toluol/Hexan umkristallisiert. Man isoliert so 0,35 g gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 139°C.
Beispiel 10 Herstellung von 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3- methylocta-2,4,6-triensäure (ausschließlich trans-An­ ordnung)
Eine Suspension von 0,7 g (2 mMol) 7-(5,8-Dimethyl-6- methoxy-2-naphthyl)-3-methyloctatriensäureethylester in einer Mischung aus 10 cm3 Ethanol und 10 cm3 6N wäßrigem Kaliumhydroxid rührt man 2 h bei 70°C. Man gibt zu der Mischung 50 cm3 Wasser und zieht den Alkohol bei ver­ mindertem Druck ab. Man verdünnt die wäßrige Phase durch Zugabe von 60 cm3 Wasser und säuert dann bei 5°C durch Zugabe von 10 cm3 konzentrierter Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt das Präzipitat ab, wäscht mit Wasser, trocknet dann und kristallisiert aus einer Mischung aus 30 cm3 Acetonitril und 90 cm3 Aceton um. Man isoliert so 0,5 g 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3-methylocta-2,4,6-tri­ ensäure mit ausschließlich trans-Konfiguration in Form von gelben Kristallen mit einem Schmp. von 256°C.
Elementaranalyse für C22H24O3
berechnet:
C 78,54; H 7,19; O 14,27;
gefunden:
C 78,20; H 7,44; O 14,35.
Beispiel 11 Herstellung von 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3- methylocta-2,4,6-triensäureethylester (ausschließlich trans-Anordnung und des 2(E),4(E),6(Z)-Isomers davon
Man stellt eine Suspension von 17,6 g (0,032 Mol) 1-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-ethyltriphenyl­ phosphoniumbromid und 8,8 g (0,065 Mol) Kaliumcarbonat in 250 cm3 Isopropanol her. Man erhitzt diese Suspension auf 709C und gibt unter Inertgasatmosphäre und unter Licht­ ausschluß 5,4 g (0,032 Mol) 5-Formyl-3-methylpenta-2,4- diensäureethylester zu und erhitzt etwa 4 h unter Rück­ fluß des Isopropanols, bis der Aldehyd verschwunden ist. Anschließend filtriert man heiß auf Kieselerde. Man engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand löst man in einer minimalen Menge heißem Methanol. Durch Kristallisation erhält man 5,4 g des Esters, der eine Mischung aus 2 Isomeren darstellt.
Kristallisiert man aus etwa 160 cm3 Methanol um, dann er­ hält man eine erste Fraktion aus 4,1 g 7-(5,8-Dimethyl- 6-methoxy-2-naphthyl)-3-octa-2,4,6-triensäureethylester mit ausschließlich trans-Konfiguration, dessen physikalische Charakteristika identisch sind mit den­ jenigen des gemäß Beispiels 9 erhaltenen Produkts. Beim Konzentrieren der Filtrate erhält man eine zweite Fraktion aus 1,2 g eines Esters mit einem Schmp. von 118 bis 119° C, dessen 1H-NMR-Spektrum der Struktur von 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3-methylocta-2-(E), 4(E),6(Z)-triensäureethylester entspricht.
Beispiel 12 Herstellung von 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3- methylocta-2(E),4(E),6(Z)-triensäure
Man stellt eine Suspension von 1 g 7-(5,8-Dimethyl-6-me­ thoxy-2-naphthyl)-3-methylocta-2(E),4(E),6(Z)-trien­ säureethylester (erhalten gemäß Beispiel 11) in einer Mischung aus 50 cm3 Ethanol und 50 cm3 6N wäßrigen Kalium­ hydroxyd her. Anschließend erhitzt man diese Suspension unter Lichtausschluß auf 50°C, bis der eingesetzte Ester völlig verschwunden ist. Anschließend zieht man das Ethanol bei vermindertem Druck ab. Man verdünnt die wäßrige Phase um die Hälfte und säuert mit 5N Chlor­ wasserstoffsäure an, worauf das gewünschte Produkt kristallisiert. Man gewinnt nach Umkristallisation aus Methylethylketon 600 mg der gewünschten reinen Säure mit Schmp. von 248 bis 249°C.
Elementaranalyse für C22H24O3
berechnet:
C 78,54; H 7,19; O 14,27;
gefunden:
C 78,35; H 7,22; O 13,99.
Beispiel 13 Herstellung von N-Ethyl-7-(5,8-dimethyl-6-methoxy-2-naph­ thyl)-3-methyloctatrienamid (ausschließlich trans- Anordnung)
Zu einer Lösung von 2 g der gemäß Beispiel 10 erhaltenen 7-(5,8-Dimethyl-6-methoxy-2-naphthyl)-3-methylocta-2,4, 6-triensäure mit ausschließlich trans-Konfiguration in wasserfreiem Dimethylformamid gibt man 1,95 g 1,1'-p-Car­ bonyldiimidazol und erhitzt das Reaktionsmilieu 3 h auf 50°C. Nach Abkühlen auf 0°C gibt man einen großen Überschuß (etwa 5 cm3) von wasserfreiem Ethylamin zu und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Anschließend gießt man das Reaktionsmilieu auf 500 cm3 Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man wäscht die organische Phase mit 100 cm3 Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Man gewinnt nach Umkristallisation aus Toluol 750 mg des gewünschten Produkts mit Schmp. von 194-195°C. Das 1H-NMR-Spektrum stimmt mit der zuge­ ordneten Struktur überein.
Elementaranalyse für C24H29NO2
berechnet:
C 79,30; H 8,04; N 3,85; O 8,80;
gefunden:
C 79,23; H 8,06; N 3,89; O 9,04.
Beispiel 14
Man stellt folgende Suspension mit 0,05% Wirkstoff her, die in einer Kapsel konditioniert werden soll:
Verbindung des Beispiels 8 0,25 mg
Paraffinöl q.s.p. 0,5 ml
Bei den eingesetzten Kapseln handelt es sich um Weich­ kapseln, deren Hülle folgende Zusammensetzung aufweist:
Officinelle Gelatine 53,0 g
Glycerin 17,0 g
Sorbit zu 70% 17,0 g
Gummi arabikum 13,0 g
Süßungsmittel q. s.@ Opakmachendes Mittel (TiO2) q.s.@ Konservierungsmittel q. s.
In dieser Suspension kann die Verbindung des Beispiels 8 durch diejenige des Beispiels 2 oder diejenige des Bei­ spiels 10 ersetzt werden.
Man vermischt die Bestandteile heiß. Man konzentriert die erhaltene Mischung heiß bis zur gewünschten Konsistenz. Zum Füllen jeder Kapsel mit der oben aufgeführten Suspension injiziert man die aktive Flüssigkeit zwischen zwei Hüllenwände, verschweißt dann gleichzeitig und trennt.
Zur Behandlung von rheumatoider Psoriasis (rhumatisme psoriasique) verabreicht man 2 Kapseln täglich an einen Erwachsenen und stellt nach 30 Tagen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 15
Man stellt folgende Formulierung her, die aus einem Pulver mit 0,1% Wirkstoff besteht und in einer Gelatinekapsel konditioniert ist:
Verbindung des Beispiels 6 oder 9a 0,3 mg
Magnesiumstearat 3,0 mg
Kieselsäure, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "AEROSIL 200" von der Fa. Degussa 30,0 mg
Lactose q.s.p. 0,3 ml
Die eingesetzten Gelatinekapseln besitzen eine opake Standardhülle der Größe Nr. 3.
Man verabreicht an einen Erwachsenen 1 bis 3 Gelatine­ kapseln täglich zur Behandlung von Psoriasis und stellt nach etwa 30 Tagen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 16
Man stellt folgende Formulierung her, die aus einer wäßrigen Lösung mit 0,3% Wirkstoff besteht und in einer Ampulle für eine trinkbare wäßrige Lösung von 10 ml konditioniert wird.
Verbindung des Beispiels 4 oder 9a 0,03 g
Sorbitmonooleat, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "POLYSORBATE 80" 0,10 g
Natriumsaccharinat 0,07 g
Isotonische, wäßrige Kochsalzlösung q.s.p. 10,00 g
Die gefärbten Ampullen werden unter Inertgas gefüllt.
Man verabreicht dann einem Erwachsenen 1 bis 3 Ampullen täglich zur Behandlung von schwerer Akne oder von rheumatischer Psoriasis (rhumatisme psoriasique) und stellt nach etwa 30 Tagen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 17
Man stellt ein wäßrig-alkoholisches Gel her, indem man folgende Formulierung realisiert:
Verbindung des Beispiels 4 oder 13 0,10 g
Ethanol 50,00 g
Wasser 48,00 g
Hydroxypropylcellulose 2,00 g
Dieses Gel trägt man auf eine Haut mit Akne 1 bis 3× täglich auf und stellt nach 6 bis 12 Wochen, je nach der Schwere des behandelten Falles, eine signifikante Ver­ besserung fest.
Beispiel 18
Man stellt eine Lotion folgender Formulierung her:
Verbindung des Beispiels 6 oder 4 0,01 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 59,99 g
Ethanol 40,00 g
Diese Antiseborrhoe-Lotion trägt man 2× täglich auf die gesamte Kopfhaut auf. Man stellt nach 3 Behandlungswochen eine signifikante Verbesserung fest. Diese Lotion kann auch auf fette Haut aufgetragen werden.
Beispiel 19
Man stellt eine mit Wasser entfernbare Salbe folgender Formulierung her:
Verbindung des Beispiels 2 0,50 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 59,50 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4000 25,00 g
Vaselinöl 15,00 g
Diese Salbe trägt man 2× täglich auf eine Haut mit Ichthyose auf und stellt je nach Schwere des behandelten Falles nach 3 bis 4 Wochen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 20
Man stellt eine hydrophobe Salbe folgender Formulierung her:
Verbindung des Beispiels 8 1,00 g
mikronisierte Kieselsäure 10,00 g
Vaselinöl 89,00 g
Diese Salbe trägt man 2× täglich auf physiologisch trockene Haut auf und stellt nach 15 Tagen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 21
Man stellt eine Antiseborrhoe-Lotion folgender Formulierung her:
Verbindung des Beispiels 4 0,025 g
Propylenglykol 5,000 g
Butylhydroxytoluol 0,100 g
Ethanol (zu 950) q.s.p. 100,000 g
Diese Lösung trägt man 2× täglich auf und stellt nach 2 bis 6 Wochen eine signifikante Verbesserung fest.
Beispiel 22
Man stellt eine Antiseborrhoe-Creme folgender Formulierung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Myrj 52" von der Fa. Atlas 4 g
Mischung aus Sorbit- und Sorbitanlaurinsäureestern, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Tween 20" von der Fa. Atlas 1,8 g
Mischung aus Glycerinmono- und distearat, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "GELEOL" von der Fa. Gattefosse 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-Stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel q.s.
Perhydrosqualen 18 g
Mischung von Capryl- und Caprinsäuretriglyceriden, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Miglyol 812" von der Fa. Dynamit Nobel 4 g
S-Carboxymethylcystein 3 g
Triethanolamin 99% 2,5 g
Verbindung des Beispiels 10 0,02 g
Wasser q.s.p. 100
Beispiel 23
Man stellt eine Antiseborrhoe-Creme folgender Formulierung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Myrj 52" von der Fa. Atlas 4 g
Mischung aus Sorbit- und Sorbitanlaurinsäureestern, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben von der Fa. Atlas unter der Handelsbezeichnung "Tween 20" 1,8 g
Mischung aus Glycerinmono- und distearat, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "GELEOL" von der Fa. Gattefosse 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-Stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel q.s.p
Perhydrosqualen 18 g
Mischung von Capryl- und Caprinsäuretriglyceriden, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Miglyol 812" von der Fa. Dynamit Nobel 4 g
2-Benzylthioethylammonium-5-amino-5-carboxy-3-thiapentanoat 3 g
Verbindung des Beispiels 13 0,05 g
Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 24
Man stellt eine wasserfreie Lotion her, indem man folgende Bestandteile vermischt:
Ethanol 45 g
Propylenglykol 44,85 g
Dimethylether des Polytetrahydrofurans 10 g
Verbindung des Beispiels 9 0,1 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Beispiel 25
Man stellt ein Filtergel her, indem man folgende Bestand­ teile vermischt:
Ethylalkohol 44 g
Propylenglykol 44,07 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa. Goodrich Chemical Co. 1 g
Triethanolamin 99% 0,5 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Gereinigtes Wasser 10 g
Verbindung des Beispiels 13 0,10 g
3,3'-Terephthalyliden-10,10'-dicamphersulfonsäure-Dihydrat 0,5 g
Beispiel 26
Man stellt eine Antiakne-Creme her, indem man folgende Bestandteile vermischt:
Mischung aus Glycerin- und Polyethylenglykol-(75 Mol)-Stearaten, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "GELOT 64" von der Fa. Gattefosse 15 g
Kernöl, polyoxyethyleniert mit 6 Mol Ethylenoxid, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Labrafil M 2130 CS" von der Fa. Gattefosse 8,0 g
Perhydrosqualen 10 g
Farbstoff q.s.@ Konservierungsmittel q. s.@ Parfüms q.s.@ Tioxolon 0,4 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 8,0 g
Gereinigtes Wasser 58,5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Verbindung des Beispiels 13 0,05 g
Beispiel 27
Man stellt eine Lotion zur Förderung des Haarnachwuchses her, indem man folgende Bestandteile vermischt:
Propylenglykol 20 g
Ethanol 34,92 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 40 g
Wasser 4 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 10 0,05 g
Minoxidil 1 g
Beispiel 28
Man stellt eine Antiakne-Creme her, indem man folgende Bestandteile vermischt:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Myrj 52" von der Fa. Atlas 4 g
Mischung von Sorbit- und Sorbitanlaurinsäureestern, polyoxyethyleniert mit 20 Mol Ethylenoxid, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Tween 20" von der Fa. Atlas 1,8 g
Mischung von Glycerinmono- und distearat 4,2 g
Propylenglykol 10 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Ceto-Stearylalkohol 6,2 g
Konservierungsmittel q.s.
Dimethylether des Polytetrahydrofurans 18 g
Mischung von Capryl- und Caprinsäuretriyglyceriden,vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Miglyol 812" von der Fa. Dynamit Nobel 4 g
Verbindung des Beispiels 10 0,02 g
Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 29
Man stellt ein Antiakne-Gel mit folgender Formulierung her:
Verbindung des Beispiels 10 0,10 g
Isopropylalkohol 40 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa. Goodrich Chemical Co. 1 g
Triethanolamin 99% 0,6 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Tioxolon 0,5 g
Propylenglykol 8 g
Gereinigtes Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 30
Man stellt eine Filtercreme folgender Formulierung her:
Polyoxyethylenstearat (40 Mol Ethylenoxid), vertrieben unter der Handelsbezeichnung "Myrj 52" von der Fa. Atlas 4,4 g
Ceto-Stearylalkohol 6,2 g
Mischung von Glycerinmono- und distearat, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "GELEOL" von der Fa. Gattefosse 4,3 g
Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
Xanthangummi 0,25 g
Isopropylmyristat 4 g
Verbindung des Beispiels 2 0,1 g
3,3'-Terephthalyliden- 10,10'-dicamphersulfonsäure-Dihydrat 2 g
Triethanolamin 99% 1 g
entsalztes Wasser q.s.p. 100 g
Beispiel 31
Man stellt eine Lotion zur Förderung des Haarnachwuchses her, indem man folgende Bestandteile vermischt:
Propylenglykol 13,96 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 300 40 g
Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 1500 32 g
Isopropanol 12 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Verbindung des Beispiels 4 0,01 g
Minoxidil 2 g
Beispiel 32
Es handelt sich um einen Antiakne-Kit aus zwei Komponenten:
a) man stellt ein Gel folgender Formulierung her:@ Ethylalkohol 48,4 g
Propylenglykol 50 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa. Goodrich Chemical Co. 1 g
Diisopropanolamin 99% 0,3 g
Butylhydroxyanisol 0,05 g
Butylhydroxytoluol 0,05 g
α-Tocopherol 0,1 g
Verbindung des Beispiels 10 0,1 g
In dieser Komponente kann man die Verbindung des Beispiels 10 durch diejenige des Beispiels 2 ersetzen.
b) man stellt ein Gel folgender Formulierung her:@ Ethylalkohol 5 g
Propylenglykol 5 g
Dinatriumsalz von Ethylendiamintetraessigsäure 0,05 g
Acrylsäurepolymer, vertrieben unter der Handelsbezeichnung "CARBOPOL 940" von der Fa. Goodrich Chemical Co. 1 g
Triethanolamin 99% 1 g
Natriumlaurylsulfat 0,1 g
Gereinigtes Wasser 75,05 g
hydratisiertes Benzoylperoxid zu 25% 12,8 g
Diese beiden Gele werden in gleichen Gewichtsteilen kurz vor der Anwendung miteinander vermischt.
Die oben aufgeführten Beispiele sind keinesfalls limitierend zu verstehen, sondern können in jeder gewünschten Richtung modifiziert werden, ohne daß der Rahmen der Erfindung ver­ lassen wird.

Claims (18)

1. Naphthalin-Derivate der allgemeinen Formel (VI):
worin
R1, R2, R3 und R4, die an den einen oder den anderen Kern oder gleichzeitig an beide Kerne gebunden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten,
A eine Gruppe -COR5 darstellt, worin
R5 für folgende Bedeutungen steht:
  • a) ein Wasserstoffatom, wenn mindestens einer der substituenten R1 bis R4 einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom darstellt; einen C1-C6-Alkyl­ rest, einen Aminorest, einen Alkylamino- oder Dialkylaminorest, wobei der Alkylrest dieser Monoalkyiamino- oder Dialkyiaminoreste 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch eine oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein oder mehrere aus O, N oder S ausgewählte Heteroatom(e) unterbrochen sein kann; einen Phenylaminorest, einen Benzylaminorest oder einen N-Glucosaminrest;
  • b) wenn wenigstens einer der Reste R1 bis R4 von Wasserstoff verschieden ist, eine Gruppe -OR6, worin R6 ein Wasserstoffatom oder einen C1-C6-Alkylrest bedeutet, oder
  • c) einen Mono- oder Polyhydroxy-C1-C6-alkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeutet, wobei die Gruppe -OR6 auch von einem aus Glucose, Mannit oder Erythrit ausgewählten Zucker abgeleitet sein kann;
    sowie die Salze und Isomere dieser Verbindungen.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die dort für die Bedeutungsmöglichkeiten der Reste R1 bis R4 angegebenen Alkylreste ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und Hexylresten.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, wobei diese Ver­ bindung ein Salz einer der Formel (VI) entsprechenden Verbindung oder eines der Isomere davon ist, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei diesem Salz um ein Zinksalz, ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz oder um ein organisches Aminsalz handelt, wobei die Ver­ bindung der Formel (VI) mindestens eine freie Säure­ funktion aufweist.
4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin
R1, R2, R3 und R4 ein Wasserstoffatom, einen C1-C6- Alkylrest oder einen C1-C6-Alkoxyrest bedeuten, und
A für steht:
-COR5, wobei R5 einen Aminorest oder einen Mono- oder Dialkylaminorest bedeutet,
-COOR6, wobei R6 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt.
5. verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (VI), dadurch gekennzeichnet, daß man einen Aldehyd RCHO in basischem Milieu mit einem gegebenenfalls substituierten 2-(1'-Triphenylphosphoniumethyl)- naphthalinsalz der Formel
umsetzt, wobei
R1, R2, R3 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Be­ deutungen besitzen, X ein Halogenatom bedeutet und
R eine substituierende Kette der Formel:
darstellt, worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt.
6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem pharmazeutisch verträglichen Träger als Wirkstoff(e) mindestens eine Verbindung der Formel
worin
R1, R2, R3 und R4,die an den einen oder den anderen Kern oder gleichzeitig an beide Kerne gebunden sein können, unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-C6-Alkylrest, eine Hydroxygruppe oder eine C1-C6-Alkoxygruppe bedeuten,
A eine Gruppe -COR5 darstellt, worin
R5 für folgende Bedeutungen steht:
  • a) ein Wasserstoffatom; einen C1-C6-Alkylrest, einen Aminorest, einen Alkylaminorest, wobei der Alkyl­ teil 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch ein oder mehrere Hydroxygruppen substituiert und/oder durch ein oder mehrere aus O, N oder S ausgewählte Heteroatom(e) unter­ brochen sein kann, einen Dialkylaminorest, bei dem jeder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist und durch ein oder mehrere Hydroxygruppen sub­ stituiert und/oder durch ein oder mehrere aus O, N oder S ausgewählte Heteroatom(e) unter­ brochen sein kann; einen Phenylaminorest, einen Benzylaminorest oder einen N-Glucosaminrest;
  • b) eine Gruppe -OR6, worin R6 ein Wasserstoffatom, einen C1-C6-Alkylrest, einen Mono- oder Poly­ hydroxy-C1-C6-alkylrest, einen Phenylrest oder einen Benzylrest bedeutet, wobei die Gruppe -OR6 auch von einem aus Glucose, Mannit oder Erythrit ausgewählten Zucker abgeleitet sein kann;
    und/oder mindestens ein Salz dieser Verbindung und/oder mindestens ein Isomer dieser Verbindung enthält.
7. Mittel nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation oder von dermatologischen oder anderen Erkrankungen mit inflammatorischer und/oder immunoallergischer Komponente, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris oder comedonica, von polymorpher Akne, Akne senilis, solaris, medicamentosa oder professionalis, von aus­ gebreiteten und/oder schweren Formen von Psoriasis und von anderen Keratinisationsstörungen und insbe­ sondere von Ichthyosen und ichthyoseartigen Zuständen, der Darier-Krankheit, von palmoplantaren Keratodermien, von Leukoplakien und leukoplakieartigen Zuständen, von Lichen planus, von anderen benignen oder malignen, schweren oder ausgebreiteten dermatologischen Prolife­ rationen zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, wie rheumatoider Psoriasis, zur Behandlung von Haut­ atopie, wie Ekzeme und von respiratorischer Atopie, zur Behandlung von Epidermolysis bullosa dystrophica, der molekularen Pathologie des Collagens, der durch Sonnenbestrahlung ausgelösten Karcinogenese und von Epidermodysplasia verruciformis sowie für opthalmolo­ gische Behandlungen insbesondere zur Behandlung von Corneopathien dient.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 6 oder 7 zur topischen oder okularen Verabreichung, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Konzentration an Wirkstoff(en) 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugsweise 0,01 bis 1 Gew.-% beträgt.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 8, dadurch ge­ kennzeichnet, daß es topisch verabreichbar ist, insbesondere als Salbe, Gel, Creme, Pomade, Pulver, Tinktur, Lösung, Suspension, Emulsion, Lotion, Spray, getränktes Pflaster und getränkter Tupfer.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 6 oder 7 zur oralen Verabreichung, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer Menge von etwa 2 µg bis 2 mg an Wirk­ stoff(en) pro Tag und pro kg Körpergewicht verab­ reicht wird.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lösung oder Suspension vorliegt, die zur parenteralen Verabreichung in einer Menge von 2 µg bis 2 mg an Wirkstoff(en) pro Tag und pro kg Körpergewicht dient.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es 0,01 bis 1 mg Wirkstoff(e) pro ml Lösung oder Suspension enthält.
13. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß der pharmazeutisch verträgliche Träger des Mittels mindestens ein Produkt enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Talk, Vaseline Gummi arabikum, Polyalkylenglykole, Magnesium­ stearat, Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und Verdickungsmittel.
14. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in einem kosmetisch verträglichen Träger als Wirk­ stoff(e) mindestens eine Verbindung nach Anspruch 6 und/oder mindestens ein Salz dieser Verbindung und/­ oder mindestens ein Isomer dieser Verbindung ent­ hält.
15. Mittel nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß es bei der Körper- und Haarhygiene und insbe­ sondere bei der Behandlung von Haut mit Neigung zu Akne, von trockener Haut, von Haut mit Seborrhoe, zur Behandlung des Haarausfalls, zur Förderung des Haarnachwuchses und für die Behandlung und Ver­ hinderung von den nachteiligen Folgen, welche durch die Sonne hervorgerufen werden, eingesetzt wird.
16. Mittel nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der (oder die) Wirkstoff(e) in einer Konzentration von 0,0005 bis 2 Gew.-% und vorzugs­ weise von 0,01 bis 1 Gew.-% vorhanden ist (sind).
17. Mittel nach einem der Ansprüche 14 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß es als Lotion, Gel, Creme, Seife oder Shampoo vorliegt.
18. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es inerte oder auch pharmako­ dynamisch oder kosmetisch aktive Additive enthält, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Feuchthaltemitteln, Antiseborrhoemitteln, Anti­ aknemitteln, Antibiotika, Mitteln, welche den Haar­ nachwuchs begünstigen, antiinflammatorischen Mitteln, Karotinoiden, Antipsoriasismitteln, Geschmacksstoffen, Konservierungsmitteln, Stabilisierungsmitteln, Feuchtigkeitsregulatoren, pH-Regulatoren, Mitteln zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filtern und Antioxidantien.
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