DE69801353T2

DE69801353T2 - Ungesättigte in 4-Stellung substituierte 6-tert-Butyl-1,-Dimethylindan-Derivate und deren Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin

Info

Publication number: DE69801353T2
Application number: DE69801353T
Authority: DE
Inventors: Lera Angel De; Beatriz Dominguez
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 1997-09-25
Filing date: 1998-09-25
Publication date: 2002-05-23
Anticipated expiration: 2018-09-26
Also published as: FR2768731B1; FR2768731A1; DE69801353D1; EP0905118B1; CA2245197C; JPH11236347A; US6180674B1; ES2161025T3; CA2245197A1; EP0905118A1; JP3142257B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, ungesättigte, in 4-Stellung substituierte 6-tert- Butyl-1,1-dimethylindan-Derivate, deren Herstellungsverfahren und deren Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin sowie in der Kosmetik.
Es ist bekannt, dass die all-trans-Retinsäure (AtRA) und bestimmte analoge synthetische Verbindungen (die Retinoide) eine grundlegende Rolle in der zellulären Proliferation und Differenzierung spielen. Diese pharmakologischen Eigenschaften verleihen den Retinoiden eine Bedeutung in der Behandlung von dermatologischen Erkrankungen wie Akne oder Psoriasis. Außerdem finden diese Verbindungen Anwendungen in der Onkologie bei der Behandlung und Vorbeugung bestimmter Krebserkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die synthetische Verbindungen darstellen, die dem Retinoidtyp entsprechen, weisen eine Aktivität in den Bereichen der zellulären Differenzierung und Proliferation auf. Folglich können diese Verbindungen in der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Unregelmäßigkeit der Keratinisierung verknüpft sind, dermatologischen (oder anderen) Erkrankungen mit Entzündungs-, Virus- und/oder immunoallergischer Komponente und dermischen oder epidermischen Proliferationen, die gutartig oder bösartig sind, verwendet werden. Diese Verbindungen können außerdem bei der Behandlung von degenerativen Erkrankungen des Bindehautgewebes, zur Bekämpfung der Alterung der Haut, sei diese lichtinduziert oder altersbedingt, und zur Behandlung von Problemen bei der Narbenbildung verwendet werden. Schließlich findet sich eine Anwendung im ophtalmologischen Bereich, insbesondere bei der Behandlung von Corneopathie.
Man kann diese ebenso in kosmetischen Zubereitungen für die Körper- oder Haarpflege verwenden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dargestellt werden.
Unter den synthetischen, analogen Verbindungen, die der Klasse der Retinoide angehören, können insbesondere diejenigen genannt werden, die in der Anmeldung FR- A-2 601 670 beschrieben werden und bicyclische Derivate darstellen, insbesondere aromatische Derivate von Tetrahydronaphyl, sowie diejenigen, die in der Anmeldung FR-A-2 390 428 beschrieben werden und aromatische, polyenische Verbindungen darstellen, insbesondere polyenische Derivate von Indanyl. Durch die folgende allgemeine Formel (I):
worin:
X darstellt:
(i) entweder einen divalenten Rest der folgenden Formel:
und Y für einen divalenten Rest der folgenden Formel steht:
(ii) oder einen divalenten Rest der Formel:
und Y entweder für einen divalenten Rest, entsprechend einem divalenten Rest der obigen Formel (b), oder einen der divalenten Reste der folgenden Formel steht:
worin Z -O-, -S- oder
ist,
R&sub1; für -CH&sub3;, -(CH&sub2;)p-OR&sub4;, -(CH&sub2;)p-COR&sub5; oder -S(O)t-R&sub6; steht,
p 0, 1, 2 oder 3 ist,
t 0, 1 oder 2 ist,
R&sub2; für H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,
R&sub3; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder -OCOR&sub7; steht,
R&sub4; für H, einen linearen oder verzweigten C1-C&sub6;-Alkylrest, -COR&sub7;, Aryl,
Aralkyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl oder einen Polyetherrest steht,
R&sub5; für H, einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, -OR&sub8; oder
steht,
R&sub6; für H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,
R&sub7; für einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,
R&sub8; für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Mono- oder
Polyhydroxyalkyl, einen Zucker- oder Aminosäurerest steht, worin r' und r", die gleich oder verschieden sind, für H, einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, -COR&sub7;, Aryl, einen Zuckerrest, einen Aminosäurerest, stehen oder r' und r" zusammengenommen einen Heterocyclus bilden, sowie die Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn R&sub1; für eine Carbonsäurefunktion steht, sowie die geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I).
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form eines Salzes vorliegen, handelt es sich bevorzugt um ein Salz eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls oder auch um ein Zinksalz oder ein Salz eines organischen Amins.
Gemäß der Erfindung wird der lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Niederalkylrest bevorzugt unter den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert-Butyl- und n-Hexylresten ausgewählt.
Unter einem Alkylrest ist ein linearer oder verzweigter C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Rest zu verstehen, bevorzugt Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl-, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylreste.
Der Niederalkoxyrest ist ein Rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, bevorzugt handelt es sich um Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy- und Butoxyreste.
Unter einem Alkenylrest versteht man einen linearen oder verzweigten Rest mit bevorzugt 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, der eine oder zwei ethylenische Unsättigungen aufweist, wie z. B. der Allylrest.
Unter einem Alkinylrest ist ein Rest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, der eine oder zwei Dreifachbindungen aufweist, wie die 2-Propinyl-, 2-Butinyl- und 2,4- Hexadünylreste.
Der Rest der Formel -COR&sub7; (wobei R&sub7; einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellt) oder der Acylrest wird bevorzugt unter den Acetyl-, Propionyl- oder Pivaloylresten ausgewählt.
Unter einem Monohydroxyallcylrest ist ein Rest mit bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen zu verstehen, bevorzugt handelt es sich um die 1-Hydroxyethyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3- Hydroxypropyl- oder 4-Hydroxybutylreste.
Unter einem Polyhydroxyalkylrest ist ein Rest mit bevorzugt 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen zu verstehen, wie z. B. die 2,3-Dihydroxypropyl-, 2,3,4- Trihydroxybutyl-, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentylreste oder der Pentaerythritrest.
Unter einem Polyetherrest ist ein Rest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 3 Sauerstoff oder Schwefelatomen zu versehen, wie z. B. die Methoxymethylether-, Methoxyethoxymethylether- oder Methylthiomethyletherreste.
Unter einem Arylrest ist bevorzugt der Phenylrest zu verstehen, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein Halogenatom wie Br, Cl oder I, eine Hydroxylfunktion, eine Nitrofunktion, eine Methoxygruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aminfunktion.
Unter einem Aralkylrest ist bevorzugt der Benzyl- oder Phenethylrest zu verstehen, gegebenenfalls substituiert durch mindestens ein Halogenatom gemäß der obigen Definition, eine Hydroxylfunktion, eine Nitrofunktion oder eine Methoxygruppe.
Unter einem Aminosäurerest ist insbesondere ein Rest zu verstehen, der sich von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure ableitet.
Unter einem Zuckerrest ist ein Rest zu verstehen, der sich von Glukose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure ableitet.
Unter einem Heterocyclus wird bevorzugt ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperazinrest verstanden, wobei letzterer gegebenenfalls in 4-Stellung durch ein C&sub1;-C&sub6;- Niederalkyl oder ein Mono- oder Polyhydroxyalkyl gemäß der obigen Definition substituiert ist.
Gemäß einer ersten bevorzugten Ausführungsform entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
worin:
Y&sub1; einen der divalenten Reste der folgenden Formeln darstellt:
wobei R&sub2;, R&sub3; und Z die gleichen Bedeutungen wie in der obigen Formel (I) aufweisen,
R'&sub1; -(CH&sub2;)p' -COOR'&sub8; darstellt, p' 0 ist und R'&sub8; H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellt.
Gemäß einer zweiten bevorzugten Ausführungsform entsprechen die erfindungsgemäßen Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel:
in der:
R&sub2; H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest darstellt, und
R'&sub1; -(CH&sub2;)p -COOR'&sub8; darstellt, p' 0 ist und R'&sub8; H oder ein linearer oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist.
Unter den Verbindungen, die den obigen Formeln (I), (II) und (III) entsprechen, können insbesondere die folgenden Beispiele genannt werden:
- (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3-methylhepta-2,4,6-trienoatmethylester,
- (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3-methylhepta-2,4,6-triensäure,
- (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta-2,4,6-trienoatmethylester,
- (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta-2,4,6-triensäure,
- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7-dimethylhepta-2,4,6- trienoatmethylester,
- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7-dimethylhepta-2,4,6- triensäure,
- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-7-methylhepta-2,4,6-trienoatmethylester,
- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-7-methylhepta-2,4,6- triensäure,
- 4-[1-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-ethenyl]-benzoatethylester,
- 4-[1-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-ethenyl]-benzoesäure,
- 5-[1-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-ethenyl]-2-thiophencarbonsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso das Herstellungsverfahren von Verbindungen der Formel (I) gemäß den Reaktionsschemata der Tabellen A und B.
Unter Bezugnahme auf Tabelle A wird 4-Acetyl-6-tert-butyl-1,1-dimethylindan (I) durch Behandlung mit Lithiumdiisopropylamid (LDA) intermediär zu 6-tert-Butyl-4-ethenyl- 1,1-dimethylindan umgesetzt, dann mit einem Alkylchlorphosphat wie Diethylchlorphosphat behandelt. Das resultierende intermediäre Mischphosphat wird dann erneut mit LDA behandelt und so zu 6-tert-Butyl-4-ethinyl-1,1-dimethylindan (2) überführt.
Letzteres kann durch Einwirkung von Trimethylsilyljodid oder -chlorid zu einem Vinyljodid (3) umgesetzt werden, oder kann durch eine Methylaluminierung, vermittelt durch einen Zirkonkomplex (Bis-(cyclopentadienyl)-zirkondichlorid-Komplex), gefolgt von einem Austausch zwischen Aluminium und Jod gemäß den von A. Tollado et al., Tetrahedron, 1995, Band 5, Seiten 2435-2454, beschriebenen Bedingungen in ein Propylenjodid (4) umgesetzt werden.
Die Jodderivate (3) und (4) werden dann in einer Kreuzkupplungsreaktion, katalysiert durch Palladium (tris-(Dibenzylidenaceton)palladium-Komplex), mit einer polyenischen Organozinnverbindung der Formel (5) verwendet, um zu Verbindungen der Formeln (Ia) und (Ib) zu führen. Die Organozinnverbindung (5) kann durch eine polyenische Boronsäure ersetzt werden, und in diesem Fall wird die Reaktion unter den Bedingungen der Kreuzkupplung vom Suzuki-Typ, modifiziert durch Kishi, realisiert. Gemäß diesen Bedingungen enthält das Medium Thalliumhydroxid und den Katalysator Pd(PPh&sub3;)&sub4;, wobei diese in detaillierter Weise in Synthesis 1995, Nr. 3, S. 285, beschrieben werden.
Unter Bezugnahme auf Tabelle B können die Verbindungen der Formel (Ic) ausgehend von dem Vinyljodid (3) aus Tabelle A durch Kondensation mit einem Arylborsäurederivat (6) in Anwesenheit von Palladiumtetrakistriphenylphosphin gemäß den oben in Synthesis beschriebenen Bedingungen erhalten werden.
Wenn R&sub1; in den erfindungsgemäßen Verbindungen -COOH darstellt, kann dieser unter Schutz der Carbonsäurefunktion durch eine Schutzgruppe vom Alkyl-, Allyl- oder tert- Butyl-Typ hergestellt werden.
Die Überführung in die freie bzw. ungebundene Form kann folgendermaßen durchgeführt werden:
- im Fall einer Alkylschutzgruppe mittels Soda oder Lithiumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol oder in THF;
- im Fall einer Allylschutzgruppe mittels eines Katalysators wie bestimmter Übergangsmetallkomplexe in Anwesenheit eines sekundären Amins wie Morpholin;
- im Fall einer Schutzgruppe vom tert-Butyl-Typ mittels Trimethylsilyljodid.
Wenn R&sub1; in den erfindungsgemäßen Verbindungen -OH darstellt, kann dieser ausgehend von der korrespondierenden Säure durch Reduktion in Anwesenheit des Doppelhydrids von Lithium und Aluminium erhalten werden.
Wenn R&sub1; folgende Formel darstellt
können die Verbindungen durch Umsetzung der Säure zum entsprechenden Säurechlorid, beispielsweise mit Thionylchlorid, gefolgt von der Reaktion mit Ammoniak oder einem geeigneten Amin erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen binden sich an RXR-Rezeptoren und besitzen eine Agonistenaktivität gegenüber diesen Rezeptoren.
Die Bindungs- und Transaktivierungseigenschaften als RXR-Agonisten werden mit den bekannten Verfahren ermittelt, wie z. B. gemäß Levin et al., Nature, 1992, 355, 359- 361; Allenby et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1993, 90, 30-4; Allenby et al., J. Biol. Chem., 1994, 269, 16689-16695.
Die RXR-Agonistenaktivität wird außerdem durch den Test bestimmt, wie er in der Patentanmeldung EP 749 752 beschrieben wird. Dieser Test umfasst die folgenden Schritte:
(i) Man appliziert auf topische Weise auf einem Hautbereich eines Säugetiers eine ausreichende Menge einer Verbindung, die ein aktiver bzw. wirksamer Ligand mindestens eines Rezeptors der Überfamilie der Steroid-/Thyroid-Kernrezeptoren ist, der kein spezifischer Ligand der RXR-Rezeptoren ist und mit den RXR- Rezeptoren heterodimerisieren kann, wie z. B. ein RAR-Agonistenmolekül,
(ii) man verabreicht auf systemische oder topische Weise auf dem gleichen Hautbereich des Säugetiers vor, während oder nach dem Schritt (i) ein Molekül, das fähig ist, eine Agonistenaktivität der RXR-Rezeptoren aufzuweisen,
(iii) man bestimmt die pharmakologische Antwort auf dem so behandelten Hautbereich des Säugetiers. Diese Antwort besteht in einer Verdickung bzw. dem Dickwerden des Ohrs. Folglich wird die Antwort bezüglich der topischen Anwendung eines PAR-Agonisten auf dem Ohr eines Säugetieres durch topische oder systemische Verabreichung eines Agonisten von RXR-Rezeptoren potenziert.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso die Verbindungen der oben definierten Formel (I) als Medikament.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere in den folgenden Behandlungsbereichen:
1) zur Behandlung der mit einer Störung der Keratinisierung verknüpften dermatologischen Erkrankungen, die sich auf die Differenzierung und Proliferation bezieht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Mitesserakne, polymorpher Akne, Akne rosacea, nodulokystischer Akne, Akne conglobata, Altersakne, sekundärer Akne wie Sonnenakne, medikamentöse Akne oder berufsbedingte Akne;
2) zur Behandlung anderer Arten von Keratinisierungsproblemen, insbesondere Ichthyosen, ichthyosesartige Zustände, Darier-Krankheit, palmoplantarer Keratodermie, Leukoplasie und von leukoplasieartigen Zuständen, kutaner oder muköser (bukkaler) Flechte;
3) zur Behandlung anderer, mit einem Keratinisierungsproblem verknüpften dermatologischen Erkrankungen mit einem Entzündungs- und/oder immunoallergischen Bestandteil und insbesondere aller Formen der Psoriasis, seien sie kutan, mukös oder den Nagel betreffend, und ebenso von psoriatischem Rheumatismus oder auch kutaner Atopie wie Ekzeme oder respiratorische Atopie oder auch gingivale Hypertrophie; die Verbindungen können ebenso bei bestimmten Entzündungserkrankungen verwendet werden, die keine Keratinisierungsprobleme aufweisen;
4) zur Behandlung aller dermischen oder epidermischen Proliferationen, seien sie gutartig oder bösartig, seien sie auf einen Virus zurückzuführen oder nicht, wie z. B. gewöhnliche Warzen, flache bzw. ebene Warzen und warzenförmige Epidermodysplasie, orale oder floride Papillomatosen und die Proliferationen, die durch ultraviolette Strahlung ausgelöst werden können, insbesondere im Fall eines Baso- und spinozellulären Epithelioms;
5) zur Behandlung anderer dermatologischer Störungen wie der bullösen Dermatose und von Collagenerkrankungen;
6) zur Behandlung bestimmter ophthalmologischer Störungen, insbesondere der Corneopathien;
7) zur Heilung oder Bekämpfung der Hautalterung, sei sie lichtinduziert oder chronologisch bzw. zeitlich bedingt, oder zur Reduzierung der Pigmentierungen und der aktinischen Keratose, oder anderer krankhafter Zustände, die mit der chronologischen oder aktinischen Alterung verknüpft sind;
8) zur Vorbeugung oder Heilung der Narben der epidermischen und/oder derminischen Atrophie, ausgelöst durch lokale oder systemische Corticosteroide, oder jeder anderen Form von kutaner Atrophie;
9) zur Vorbeugung oder Behandlung bei Problemen mit der Narbenbildung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Schwangerschaftsstreifen;
10) zur Bekämpfung von Problemen der Talgfunktion wie Hyperseborrhoe-Akne oder einfache Seborrhoe;
11) in der Behandlung oder Vorbeugung von Krebs bzw. krebsartigen Zuständen oder Zuständen in Vorkrebsstadium;
12) in der Behandlung von Entzündungserkrankungen wie Arthritis;
13) in der Behandlung aller Erkrankungen auf kutanem oder allgemeinem Niveau, die auf einen Virus zurückzuführen sind;
14) in der Vorbeugung oder Behandlung von Alopezie;
15) in der Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischem Bestandteil;
16) in der Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems wie Arteriosklerose, Hypertonie, dem nicht insulinabhängigen Diabetes sowie Fettleibigkeit.
In den oben erwähnten therapeutischen Bereichen können die erfindungsgemäßen Verbindungen in vorteilhafter Weise in Kombination mit anderen bekannten Retinoiden, mit Vitaminen der Vitamin-D-Gruppe oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden oder Östrogenen oder in Verbindung mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Kaliumkanäle eingesetzt werden.
Unter Vitaminen der Vitamin-D-Gruppe oder deren Derivaten sind beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; zu verstehen.
Unter Mitteln gegen freie Radikale versteht man beispielsweise α-Tocopherol, Superoxiddismutase (SOD), Ubichinon oder bestimmte Metallchelatbildner.
Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren und deren Derivaten versteht man beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure, Ascorbinsäure und die Derivate von Salicylsäure oder deren Salze, Amide oder Ester.
Unter Blockern von Kaliumkanälen versteht man beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino- 6-piperidinpyrimidin-3-oxid) und dessen Derivate.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenso Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze.
Die Arzneimittelzubereitungen sind insbesondere zur Behandlung der oben erwähnten Erkrankungen bestimmt und sind dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch verträglichen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze enthalten.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann enteral, parenteral, topisch oder okular durchgeführt werden.
Bei enteraler Verabreichung können die Medikamente in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Säften bzw. Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten, Emulsionen, Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Lipid- oder Polymervesikeln vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Bei parenteraler Verabreichung können die Zubereitungen in Form von Lösungen oder Suspensionen für die Perfusion oder Injektion vorliegen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden allgemein in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht in 1 bis 3 Einnahmen (Dosen, Chargen) verabreicht.
Bei topischer Verabreichung sind die pharmazeutischen Zubereitungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung der Haut und Schleimhäute bestimmt und liegen in Form von Salben, Creme, Milch, Pomade, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vor. Sie können ebenso in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Lipid- oder Polymernanokugeln oder -vesikeln oder Polymerpflastern und Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung ermöglichen. Diese topisch verabreichten Zubereitungen können entweder wasserfrei oder in wässriger Form gemäß der klinischen Indikation vorliegen.
Bei okularer Verabreichung handelt es sich prinzipiell um Augentropfen.
Die Zubereitungen für die topische oder okulare Verabreichung enthalten mindestens eine Verbindung der Formel (I) gemäß obiger Definition, eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze in einer Konzentration, die bevorzugt 0,001 bis 5% beträgt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) finden ebenso eine Anwendung im kosmetischen Bereich, insbesondere in der Körper- und Haarpflege und insbesondere zur Behandlung der Haut mit einer Tendenz zu Akne, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zum Vorgehen gegen fettiges Aussehen der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen verhängnisvolle Wirkungen der Sonne oder in der Behandlung von physiologisch trockner Haut, zur Vorbeugung und/oder Bekämpfung der lichtinduzierten oder chronologischen Alterung.
Ebenso wie im therapeutischen Bereich können die erfindungsgemäßen Verbindungen im kosmetischen Bereich in vorteilhafter Weise in Kombination mit anderen bekannten Retinoiden, mit den Vitaminen der Vitamin-D-Gruppe oder deren Derivaten oder mit Corticosteroiden oder auch in Verbindung mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α- Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Kaliumkanäle eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen kosmetischen Zubereitungen enthalten in einem kosmetisch verträglichen Vehikel mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines ihrer optischen oder geometrischen Isomere oder eines ihrer Salze, wobei diese insbesondere in Form einer Creme, in Form von Milch, in Form einer Lotion, eines Gels, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln oder Lipid- oder Polymervesikeln, einer Seife oder eines Shampoos vorliegen.
Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zubereitungen beträgt bevorzugt 0,001 bis 3 Gew.-%.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzubereitungen und kosmetischen Zubereitungen können außerdem inerte oder ebenso pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Additive oder Kombinationen dieser Additive und insbesondere Folgendes enthalten: Tenside, depigmentierende Mittel wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure, Weichmacher, hydratisierende Mittel wie Glycerin, Polyethylenglykol 400, Thiamorpholinon und dessen Derivate oder Harnstoff, Mittel gegen Seborrhoe oder Akne wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin, deren Salze und deren Derivate oder Benzoylperoxid, Antibiotika wie Erythromycin und dessen Ester, Neomycin, Clindamycin und dessen Ester, Tetracycline, Mittel gegen Pilze wie Ketoconazol oder die 4,5-Polymethylen-3-isothiazolinone, Mittel, die den Haarwuchs fördern, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidinpyrimidin-3-oxid) und dessen Derivate, Diazoxid (7- Chlor-3-methyl-1,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxid) und Phenytoin (5,4- Diphenylimidazolidin-2,4-dion), nicht-steroidale Mittel gegen Entzündungen, Karotinoide und insbesondere β-Karotin, Mittel gegen Psoriasis wie Anthralin und dessen Derivate und schließlich Eicosa-5,8,11,14-tetrainsäure und Eicosa-5,8,11-trünsäure, deren Ester und Amide.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können ebenso Mittel zur Geschmacksverbesserung, Konservierungsmittel wie die Ester der Parahydroxybenzoesäure, Stabilisierungsmittel, Mittel zur Regulierung der Feuchtigkeit, Mittel zur Regulierung des pH-Werts, Mittel zur Modifikation des osmotischen Drucks, Emulgatoren, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidantien wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
Zur Veranschaulichung werden nun mehrere Herstellungsbeispiele aktiver bzw. wirksamer Verbindungen der erfindungsgemäßen Formel (I) sowie Beispiele bezüglich Formulierungen, die diese enthalten, gegeben.

BEISPIELE

BEISPIEL 1: (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3-methylhepta-2,4,6- trienoatmethylester

(a) (2E,4E)-5-(tri-n-Butylstannyl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-ol

In einen unter Argon gehaltenen Ballon gibt man CuCN (2,01 g; 22,40 mmol), dann wird THF zugegeben (60 ml), und das Gemisch wird auf -78ºC gekühlt. Man gibt dann tropfenweise n-Butyllithium hinzu (1,6 M; 27,7 ml; 44,40 mmol) und lässt das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man kühlt erneut auf -78ºC und gibt n- Bu&sub3;SnH hinzu (12 ml; 44,40 mmol) und rührt während einer Zeitspanne von 10 Minuten, während der der Wasserstoff entfernt wird. Man gibt dann (2E)-3-Methylpent-2-en-4-in- 1-ol hinzu (1,86 g; 19,31 mmol) und lässt 45 Minuten rühren und gießt dann das Reaktionsmedium in 200 ml einer NH&sub4;OH/NH&sub4;Cl-Lösung (10 : 90). Man extrahiert mit Ether (3 · 100 ml), trocknet über Na&sub2;SO&sub4; und lässt unter Vakuum verdampfen. Nach Chromatographie über Siliziumdioxid mit dem Hexan/Ethylacetat/Triethylamin-Gemisch (89/10/1) als Eluierungsmittel erhält man 6,28 g (84%) der erwarteten Verbindung in Form eines Öls.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,9-1,2 (m, 15H, nBu), 1,3-1,5 (m, 6H, nBu), t,5-1,7 (m, 6H, nBu), 1,78 (s, 3H, CH&sub3;), 4,30 (t, J = 6,2 Hz, 2H, 2H&sub1;), 5,64 (t, J = 6,2 Hz, 1H, H&sub2;), 6,25 (d, J = 19,3 Hz, ²JSn-H = 68,0 Hz, 1H, H&sub5;), 6,56 (d, J = 19,3 Hz, ³JSn-H = 63,0 Hz, 1H, H&sub4;) ppm;
¹³C RMN (75,5 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,9 (t, ¹JSn-C = 343,9/328,9 Hz, 3x), 12,3 (q, 3x), 14,1 (q), 27,7 (t, ²JSn-C = 54,3 Hz, 3x), 29,5 (t, ³JSn-C = 20,5 Hz, 3x), 59,9 (t), 128,7 (d, ¹Sn-C = 383,5/356,9 Hz, C&sub5;), 130,2 (d, ²JSn-C = 139,6 Hz, C&sub4;), 138,1 (s, ³JSn-C = 65,1 Hz, C&sub3;), 150,4 (d) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 386 (M&spplus;, 0,4), 335 (17), 333 (15), 332 (16), 331 ([M-Bu+1]&spplus;, 100), 330 (36), 329 (75), 328 (28), 327 (42), 279 (17), 275 (98), 274 (33), 273 (74), 272 (27), 271 (43), 219 (86), 218 (27), 217 (69), 216 (24), 215 (42), 179 (18), 177 (27), 175 (21), 137 (63), 136 (17), 135 (50), 134 (6), 133 (30), 121 (42), 120 (21), 119 (33), 118 (16), 117 (19), 81(25), 79 (25), 77 (16);
HRMS (EI&spplus;) berechn: für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub6;OSn 386,1782, gefunden: 386,1788;
FTIR v 3800-3600 (br, -OH), 2962 (s, C-H), 2928 (s, C-H), 2857 (s), 1567 (m), 1460 (s, C-O), 1380 (w), 1184 (m), 1078 (m), 992 (s) cm&supmin;¹.

(b) (2E,4E)-5-(tri-n-Butylstannyl)-3-methylpenta-2,4-dien-1-al

Zu einer gekühlten Lösung (-10ºC) der oben in 1a erhaltenen Verbindung (387 mg; 1,00 mmol) und Triethylamin (0,42 ml; 3,00 mmol) in Dichlormethan (3,3 ml) gibt man den wasserfreien Schwefelsäure-Pyridin-Komplex (477 mg; 3,00 mmol). Das Gemisch wird 30 Minuten lang bei 0ºC kräftig gerührt und dann in eine wässrige Lösung von Natriumchlorid (10 ml, 1 : 1) gegossen, und man führt eine Extraktion mit Ethylether (2 · 6 ml) durch. Die organischen Phasen werden mit einer wässrigen 10%igen Zitronensäurelösung (4 ml) und einer gekühlten Natriumchloridlösung (2 · 4 ml) gewaschen. Man dekantiert und trocknet dann über MgSO&sub4; und lässt verdampfen. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen HPLC (CH&sub3;CN) gereinigt, um 371 mg (96%) der erwarteten Verbindung in Form eines Öls zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,8-1,1 (m, 15 H, nBu), 1,2-1,4 (m, 6H, nBu), 1,4-1,6 (m, 6H, nBu), 2,24 (s, 3H, CH&sub3;), 5,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H, H&sub2;), 6,67 (d, J = 19,3 Hz, ³JSn-C = 57,7 Hz, 1H, H&sub4;), 7,02 (d, J = 19,3 Hz, ²JSn-H = 59,0 Hz, 1H, H&sub5;), 10,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H, CHO) ppm;
¹³C RMN (75,5 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,1 (t, ¹JSn-C = 347,8/333,2 Hz, 3x), 12,8 (q), 14,0 (q, 3x), 27,6 (t, ²JSn-C = 55,1 Hz, 3x), 29,4 (t, ³JSn-C = 21,1 Hz, 3x), 129,5 (d), 142,0 (d, ¹JSn-C = 336,3 Hz, C&sub5;), 149,1 (d), 154,8 (s), 192,6 (d, CHO) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität)329 ([M-Bu+1]&spplus;, 85), 328 (31), 327 (62), 326 (24), 325 (36), 273 (44), 272 (15), 271 (33), 269 (20), 17 (71), 216 (25), 215 (58), 213 (35), 137 (29), 135 (25), 95 ([M-SnBu&sub3;]&spplus;, 100);
HRMS (EI&spplus;)bedm.: für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub4;OSn 386,1632, gefunden: 386, 1618;
Für (CHCl&sub3;) ν 2966 (s, C-H), 2922 (s, C-H), 2857 (s, C-H), 1668 (s, C=O), 1600 (w, C=C), 1453 (w), 1197 (m), 1113 (m), 991 (m), 870 (m), 687 (m)cm&supmin;¹.

(c) (2E,4E)-5-(tri-n-Butylstannyl)-3-methylpenta-2,4-dienoatmethylester

Zu einer gekühlten Lösung (0ºC) des oben in 1b erhaltenen Aldehyds (0,37 g; 0,96 mmol) in Methanol (4,8 ml) gibt man ein Gemisch von KCN (0,31 g; 4,82 mmol) und MnO&sub2; (1,67 g; 19,26 mmol). Das resultierende Gemisch wird 90 Minuten lang bei 0ºC gerührt und über Celite flitriert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Chromatographie über Siliziumdioxid mit dem Hexan/Ethylacetat- Gemisch (95 : 5) als Eluierungsmittel gereinigt, um 327 mg (82%) der erwarteten Verbindung in Form eines Öls zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,8-0,9 (m, 15 H, nBu), 1,2-1,3 (m, 6H, nBu), 1,4-1,5 (m, 6H, nBu), 2,25 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 3,71 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 5,74 (br s, 1H, H&sub2;), 6,56 (d, J = 19,4 Hz, ³JSn-H = 46,2 Hz, 1H, H&sub4;), 6,80 (d, J = 19,4 H&sub2;, ZJSr,-H = 51,3 H&sub2;, 1 H, H&sub5;) ppm;
¹³C RMN (75,5 MHz, CDCl&sub3;) δ 10,0 (t, ¹JSn-C = 346,5/331,1 Hz, 3x), 13,5 (q), 14,0 (q, 3x), 27,6 (t, ²JSn-C = 54,6 Hz, 3x), 29,4 (t, ³JSn-C = 20,8 Hz, 3x), 51,4 (q, CO&sub2;CH&sub3;), 118,6 (d), 138,4 (d, ¹JSn-C = 352,6/337,5 Hz, C&sub5;), 149,4 (d, &sup4;JSn-C = 10,9 Hz, C&sub5;), 153,3 (s, ³JSn-C = 62,5 Hz, C&sub3;), 168,0 (s, CO&sub2;CH&sub3;) ppm,
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 359 (EM-Bu+1)&spplus;, 75), 358 (28), 357 (56), 356 (22), 355 (32), 303 (81), 302 (28), 301 (60), 300 (23), 299 (35), 251 (18), 250 (15), 247 (100), 246 (32), 245 (77), 244 (28)243 (46), 151 (62), 150 (16), 149 (46), 148 (14);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub1;&sub9;H&sub3;&sub6;O&sub2;Sn 416,1737, gefunden 416,1726;
FTIR (CHCl3) ν 2955 (m, C-H), 2926 (m, C-H), 2852 (w, C-H), 1717 (s, C=O), 1615 (w, C=C), 1558 (w),1435 (w), 1232 (m), 1152 (s) cm&supmin;¹.

(d) 6-tert-Butyl-4-ethinyl-1,1-dimethylindan

Lithiumdiisopropylamid (LDA) wird hergestellt, indem Butyllithium (1, 6 M in Hexan; 16,11 ml; 25,78 mmol) zu einer Lösung von Diisopropylamin (3,6 ml; 25,78 mmol) in THF (24 ml) bei 0ºC gegeben werden. Das Gemisch wird 30 Minuten bei dieser Temperatur gerührt, dann auf -78ºC gekühlt. Dann wird langsam 4-Acetyl-6-tert-butyl- 1,1-dimethylindan (6,0 g; 24,55 mmol) hinzugegeben. Nach einstündigem Rühren bei -78ºC wird Diethylchlorphosphat zugegeben (3,72 ml; 25,78 mmol) und man lässt das Reaktionsmedium innerhalb einer Zeitspanne von 2-3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen (Gemisch A). Ausgehend von Diisopropylamin (7,74 ml; 55,24 mmol) und Butyllithium (1,6 M in Hexan; 34,52 ml; 55,24 mmol) in THF (95 ml) bei 0ºC wird separat LDA hergestellt. Nach 30-minütigem Rühren und Abkühlen auf -178ºC gibt man hierzu das obige Gemisch A, das vorher auf -78ºC gekühlt wurde. Unter Rühren lässt man das resultierende Reaktionsgemisch während einer Zeitspanne von 2-3 Stunden wieder kommen und behandelt dann mit Wasser bei 0ºC. Man extrahiert mit Hexan (3 · 50 ml), wäscht mit gefrorener 1 N HCl (100 ml) und einer gesättigten NaHCO&sub3;-Lösung (100 ml), trocknet dann über MgSO&sub4; und lässt verdampfen. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hexan als Eluierungsmittel gereinigt, um 4,89 g (88%) der erwarteten Verbindung in Form eines weißen Feststoffs zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,26 (d, J = 0,9 Hz, 6H, 2x CH&sub3;), 1,32 (d, J = 1,0 Hz, 9H, tBu), 1,95 (dt, J = 7,2, 0,9 Hz, 2H, 2H&sub2;), 2,95 (t, J = 7,2 Hz, 2H, 2H&sub3;), 3,17 (s, 1H, H&sub2;), 7,15 (s, 1H, Ar-H), 7,33 (br s, 1H, Ar-H) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 28,6 (q), 29,1 (t), 31,4 (q), 34,6 (s), 41,0 (t), 44,5 (s) 78,9 (s), 83,0 (d), 117,6 (s), 119,8 (d), 127,1 (d), 143,1 (s), 149,9 (s), 152,6 (s) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 226 (M&spplus;, 22), 212 (18), 211 ([M-CH&sub3;]&spplus; 100), 165 (8), 155 (16), 153 (8), 152 (7), 58 (37), 57 (10);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub2; 226,1723, gefunden: 226,1721; FTIR (CDCl&sub3;) ν 3290 (m, C-H), 2954 (s, C-H), 2864 (m, C-H), 2103 (w, C C), 1580 (w), 1463 (m), 1362 (m), 1316 (w), 1253 (w), 878 (m), 650 (m) cm&supmin;¹.

(e) 6-tert-Butyl-4-(1-jodethen-1-yl)-1,1-dimethylindan

Fraktionsweise wird ein Lösung von Me&sub3;SiCl (1,04 ml, 8,30 mmol) in Wasser (0,07 ml) zu einer Lösung von Natriumjodid (1,24 g; 8,30 mmol) in Acetonitril (23 ml) gegeben. Nach 10 Minuten wird das oben in 1d erhaltene Alcin (1,50 g; 6,64 mmol) zu der erste Lösung zugegeben und das Gemisch wird 3 Stunden lang gerührt. Man gibt 10 ml Wasser hinzu und extrahiert mit Ether (3 · 50 ml) und trocknet dann über MgSO&sub4;. Nach dem Verdampfen wird der Rückstand durch Flash-Chromatographie (SiO&sub2;, Hexan) gereinigt, um 2,29 g (97%) der erwarteten Verbindung in Form eines Öls zu erhalten.
¹H RMN (300,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,27 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,34 (s, 9H, tBu), 1,93 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H&sub2;), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H, H&sub2;), 6,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H, H&sub2;,), 6,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H, H&sub2;,), 7,10 (br s, 1H, Ar-H), 7,18 (br s, 1H, Ar-H) ppm
¹³C RMN (75,47 MHz, CDCl&sub3;) δ 29,1 (q, 2x), 29,7 (t), 32,0 (q, 3x), 35,2 (s), 41,9 (t), 44,5 (s); 105,8, 119,7 (d), 124,6 (d), 129,5 (t), 137,2 (s), 139,3 (s), 150,3 (s), 153,3 (s) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e(relative Intensität) 354 (M&spplus;, 3), 243 (2), 227 ([M-I]&spplus;, 100), 212 (6), 197 (6), 165 (7), 155 (10), 153 (8), 152 (7), 141 (B), 129 (6), 128 (8), 127 (4), 115 (8), 57 (32);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub3;I 354,0845, gefunden: 354,0844;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 2953 (s, C-H), 2862 (s, C-H), 1598 (m, C=C), 1476 (m), 1460 (m), 1361 (m), 1252 (w), 1202 (w), 896 (m), 878 (m), 656 (w), 643 (w) cm&supmin;¹.

(f) (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3-methylhepta-2,4,6-trienoatmethylester

Zu einer Lösung des oben in 1e erhaltenen Jodderivats (53 mg; 0,150 mmol) in wasserfreiem N-Methylmorpholin (NMP) (2,1 ml) gibt man Triphenylarsin (AsPh&sub3;) (1,4 mg; 0,005 mmol) und Pd&sub2;(dba)&sub3; (Tris(dibenzylidenaceton)palladium-Komplex) (4,1 mg; 0,005 mmol). Nach 10 Minuten wird eine Lösung des oben in 1c erhaltenen Stannats (68 mg; 0,165 mmol) in NMP (1 ml) zugegeben, und die Lösung wird 90 Minuten lang bei 80ºC gerührt. Nach der Zugabe von 2 ml einer mit KF gesättigten wässrigen Lösung wird das Gemisch mit Ether extrahiert (3 · 5 ml). Die organischen Extrakte werden mit H&sub2;O gewaschen (3 · 5 ml), dann über MgSO&sub4; getrocknet und man lässt verdampfen. Der Rückstand wird dann durch Chromatographie über Siliziumdioxid mit dem Hexan/Ethylacetat-Gemisch (95 : 5) als Eluierungsmittel gereinigt, um 40 mg (76%) eines gelben Feststoffs zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,29 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,35 (s, 9H, tBu), 1,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub2;,), 2,36 (d, J = 1,0 Hz, 3H, CH&sub3;), 2,67 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub3;,), 3,69 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 5,27 (d, J = 1,7 H&sub2;, 1H, H&sub2;), 5,53 (s, 1H, H&sub7;), 5,67 (s, 1H, H&sub7;), 5,93 (d, J = 15,8 Hz, 1H, H&sub5;), 6,83 (d, J = 15,8 Hz, 1H, H&sub4;), 7,01 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,15 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar-H) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 13,7 (q), 28,6 (q, 2x), 28,8 (t), 31,6 (q, tBu), 34,6 (s), 41,5 (t), 44,1 (s), 50,9 (q), 118,1 (d), 119,4 (d), 120,6 (t), 124,0 (d), 134,9 (d), 135,2 (s), 135,9 (d), 137,9 (s), 147,8 (s), 149,8 (s), 152,5 (s), 152,6 (s), 167,4 (s) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 352 (M&spplus;, 100), 337 ([M-CH&sub3;]&spplus;, 23), 277 (46), 249 (45), 221 (32), 181 (45), 165 (33), 58 (57), 57 (78);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub2;O&sub2; 352,2404, gefunden: 352,2398;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 2954 (s, C-H), 2871 (m, C-H), 1718 (s, C=O), 1624 (m, C=C), 1451 (m), 1373 (w), 1214 (m), 1155 (s), 1048 (m), 879 (w), 751 (m).

BEISPIEL 2: (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3-methylhepta-2,4,6- triensäure

Das in Beispiel 1 (1c) (100 mg; 0,241 mmol) in 0,5 ml Ether erhaltene Zinnderivat wird unter Rühren tropfenweise einer Lösung von KOSiMe&sub3; (90%, 34 mg; 0,241 mmol) in Ether (1, 5 ml) zugegeben und das Reaktionsmedium wird 7 Stunden lang bei 50ºC gerührt (Lösung A).
Triphenylarsin (AsPh&sub3;) (2,0 mg; 0,007 mmol) und der Pd&sub2;(dba)&sub3;-Komplex (6,0 mg; 0,007 mmol) werden einer Lösung des in Beispiel 1 (1e) erhaltenen Jodids (77 mg; 0,22 mmol) in wasserfreiem NMP (3 ml) zugegeben. Nach 10-minütigem Rühren wird die obige Lösung A zugegeben, und das Reaktionsmedium 8 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem 3 ml einer mit Kaliumfluorid gesättigten Lösung zugegeben wurden, extrahiert man mit Ether (3 · 7 ml), und die gesammelten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, dann lässt man verdampfen. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliciumdioxid mit Hilfe eines Hexan/Ethylacetat-Gemisches (90 : 10) als Eluierungsmittel gereinigt, um 34 mg (46%) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffes zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,34 (s, 9H, tBu), 1,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub2;'),2,67 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub3;), 5,34 (s, 1H, H7), 5,57 (s, 1H, H&sub7;), 5,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H&sub5;), 6,01 (dd, J = 15,3, 11,4 Hz, 1H, H&sub4;), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H&sub2;), 7,00 (s, 1H, Ar-H), 7,16 (s, 1H, Ar-H), 7,45 (dd, J = 15,3, 11,4 Hz, 1H, H&sub3;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 28,6 (q, 2x), 28,7 (t), 31,6 (q, tBu), 34,6 (s), 41,5 (t), 44,1 (s), 118,2 (d), 120,4 (d), 122,2 (t), 124,0 (d), 129,1 (d), 134,7, (s), 137,9 (s), 143,2 (d), 146,8 (d), 147,6 (s), 149,9 (s), 152,7 (s), 171,9 (s) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 324 (M&spplus;, 8), 271 (38), 269 (100), 268 (34), 267 (71), 265 (35), 213 (32), 211 (23), 177 (25), 155 (39), 153 (29), 58 (30), 57 (24);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: Ihr C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2; 324,2089, gefunden: 324,2091;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 2955 (s, C-H), 2863 (m, C-H), 1687 (s, C=O), 1619 (s, C=C), 1459 (m), 1416 (m), 1363 (m), 1308 (m), 1272 (m), 1252 (m), 1146 (w), 1001 (m), 882 (m) cm&supmin;¹.
UV (CH&sub3;OH)λmax (&epsi;) 204 (44646), 284 (34921) nm.

BEISPIEL 3: (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta-2,4,6- trienoatmethylester

(a) (2E,4E)-5-(tri-n-Butylstannyl)penta-2,4-dien-1-ol

In einen unter Argon gehaltenen Ballon gibt man CuCN (0,63 g, 7,06 mmol), dann wird THF (18 ml) zugegeben und das Gemisch auf -78ºC gekühlt. n-Butyllithium (1,6 M; 8,8 ml; 14,01 mmol) wird dann tropfenweise zugegeben, und man lässt das Gemisch langsam auf Raumtemperatur erwärmen. Man kühlt erneut auf -78ºC und gibt n- Bu&sub3;SnH (3,8 ml; 14,01 mmol) hinzu und rührt 10 Minuten lang, während der Wasserstoff entfernt bzw. abgeführt wird. Man gibt (2E)-Pent-2-en-4-in-1-ol (0,50 g; 6,09 mmol) hinzu und lässt 45 Minuten lang rühren, bevor dieses Reaktionsmedium in 200 ml einer NH&sub4;OH/NH&sub4;Cl-Lösung (10 : 90) gegossen wird. Man extrahiert mit Ether (3 · 100 ml), trocknet Na&sub2;SO&sub4; und lässt unter Vakuum verdampfen, um nach der Chromatographie über Siliziumdioxid mit dem Hexan/Ethylacetat/Triethylamin-Gemisch (89 : 10 : 1) als Eluierungsmittel 1,52 g des erwarteten Produkts (67%) in Form eines Öls zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,8-1,1 (m, 15 H, nBu), 1,2-1,4 (m, 6H, nBu), 1,4-1,6 (m, 6H, nBu), 4,20 (br s, 2H, 2H&sub1;), 5,79 (dt, J = 15,6, 5,8 Hz, 1H, H&sub2;), 6,21 (dd, J = 15,6, 10,0 Hz, 1H, H&sub3;), 6,26 (d, J = 18,5 Hz, ²JSn-H = 67,2 Hz, 1H, H&sub5;), 6,54 (dd, J = 18,5, 10,0 Hz, ³JSn-H = 59,2 Hz, 1H, H&sub4;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,6 (t, ¹JSn-C = 344,2/330,6 Hz, 3x), 13,8 (q, 3x), 27,4 (t, ²JSn-C = 53,7 Hz, 3x), 29,3 (t, ³JSn-c = 20,3 Hz, 3x), 63,5 (t, C&sub1;), 131,0 (d), 134,9 (d, ¹JSn-C = 315,4 Hz, C&sub5;), 135,4 (d), 146,2 (d) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 317 ([M-Bu+1]&spplus;, 100), 315 (75), 313 (42), 261 (48), 259 (37), 257 (21), 251 (31), 249 (23), 247 (16), 205(56), 203 (47), 201 (29), 137 (64), 135 (49), 133 (29), 121 (36), 119 (28), 117 (16);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub1;&sub7;C&sub3;&sub5;OSn 373,1704, gefunden: 373, 1693;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 3600-3200 (br, -OH), 2960 (s, C-H), 2925 (s, G-H), 2864 (s, C-H), 1579 (w, C=C), 1456 (m, C-O), 1006 (m) cm&supmin;¹.

(b) (2E,4E)-5-(tri-n-Butylstannyl)penta-2,4-dienal

Gemäß der gleichen Arbeitsweise, die für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 1 (1b) beschrieben wurde, behandelt man eine Lösung der oben in 3a erhaltenen Verbindung (500 mg; 1,34 mmol) und Triethylamin (0,56 ml; 4,02 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (4,5 ml) mit einem wasserfreien Schwefelsäure-Pyridin-Komplex (640 mg; 4,02 mmol). Nach der gleichen Behandlung erhält man 348 mg (70%) der erwarteten Verbindung in Form eines Öls.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,8-1,2 (m, 15H, nBu), 1,2-1,4 (m, 6H, nBu), 1,4-1,6 (m, 6H, nBu), 6,06 (dd, J = 15,0, 8,0 Hz, 1H, H&sub2;), 6,79 (dd, J = 18,8, 10,2 Hz, ³JSn-H = 53,3 Hz, 1H, H&sub4;, 7,00 (dd, J = 15,3, 10,2 Hz, H&sub3;), 7,10 (d, J = 18,8 Hz, ²JSn-H = 60,7 Hz, 1H, H&sub5;), 9,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H, CHO) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,6 (t, ¹JSn-C = 349,2/330,0 Hz, 3x), 13,6 (q, 3x), 27,2 (t, ²JSn-C = 54,8 Hz, 3x), 29,0 (t, ³JSn-C = 20,3 Hz, 3x), 130,1 (d), 144,3 (d), 151,5 (d, ¹JSn-C = 325,5/310,3 Hz, C&sub5;), 153,6 (d, ²JSn-C = 67,8 Hz, C&sub4;), 194,5 (d, C&sub4;) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 315 ([M-Bu+1]&spplus;, 88), 314 (31), 313 (64), 312 (24), 311 (36), 259 (66), 258 (23), 257 (49), 256 (19), 255 (29), 203 ([M-Bu&sub3;]&spplus;, 100), 202 (38), 201 (84), 200 (33), 199 (52), 173 (26), 171 (19), 169 (10), 121 (47), 119 (39), 117 (23), 81 ([M-SnBu&sub3;]&spplus;, 76)
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub1;&sub7;H&sub3;&sub2;OSn 372,1475, gefunden: 372,1483.

(c) (2E,4E)-5-(tri-n-Butylstarmyl)penta-2,4-dienoatmethylester

Gemäß der gleichen Arbeitsweise, die für die Herstellung der Verbindung aus Beispiel 1 (1c) beschrieben wurde, behandelt man eine Lösung des oben in 3b erhaltenen Aldehyds (0,35 g; 0,94 mmol) in Methanol (4,7 ml), indem ein Gemisch aus KCN (0,32 g; 4,93 mmol) und MnO&sub2; (1,63 g; 18,76 mmol) zugegeben wird. Nach derselben Behandlung isoliert man 370 mg (98%) der erwarteten Verbindung in Form eines Öls.
¹H RMN (250,13 MHz, CCCl&sub3;) δ 0,8-110 (m, 15 H, nBu), 1,2-1,4 (m, 6H, nBu), 1,4-1,6 (m, 6H, nBu), 3,74 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 5,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H, H&sub2;), 6,64 (dd, J = 18,7, 9,9 Hz, ³JSn-H 54,3 Hz, 1H, H&sub4;), 6,82 (d, J = 18,7 Hz, ²JSn-H = 63,2 Hz, 1H, H&sub5;), 7,19 (dd, J = 15,4, 9,9 Hz, &sup4;JSn-H = 5,2 Hz, 18, H&sub3;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 9,6 (t, ¹JSn-C = 347,81335,1 Hz, 3x), 13,6 (q, 3x), 27,2 (t, ²JSn-C = 54,4 Hz, 3x), 29,0 (t, ³JSn-C = 20,4 Hz, 3x), 51,4 (q, CO&sub2;CH&sub3;), 119,4 (d), 144,2 (d), 146,7 (d, ²JSn-C = 69,9 Hz, C&sub4;), 147,5 (d, ¹JSn-C = 340,8/327,2 Hz, C&sub5;), 167,9 (s, CO&sub2;CH&sub3;) ppm.
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 345 ([M-Bu+1]&spplus;, 100), 344 (36), 343 (73). 342 (28), 341 (41), 289 (53), 288 (18), 287 (40), 286 (15), 285 (23), 233 (76), 232 (24), 231 (61), 230 (21). 229 (36), 177 (13). 175 (10), 151 (41), 149 (32), 147 (21), 121 (18);
HRMS (EI&spplus;) berechn: für C&sub1;&sub8;H&sub3;&sub4;O&sub2;Sn 402,158, gefunden: 402,1581
FTIR (CHCl&sub3;) ν 2956 (m, C-H). 2925 (m, C-H), 2853 (m. C-H). 1722 (s. C=O). 1626 (w. C=C), 1560 (w), 1435 (w), 1458 (w), 1439 (w), 1273 (m), 1213 (m), 1154 (m), 1101 (w). 1010 (w). 870 (w) cm&supmin;¹.

(d) (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta-2,4,6-trienoatmethylester

Zu einer Lösung des in Beispiel 1 (1e) erhaltenen Jodderivats (53 mg; 0,15 mmol) in wasserfreiem NMP (2,1 ml) gibt man Triphenylarsin (AsPh&sub3;) (1,4 mg; 0,005 mmol) und den Pd&sub2;(dba)&sub3;-Komplex (4,1 mg; 0,005 mmol). Nach 10-minütigem Rühren wird eine Lösung des oben in 3c erhaltenen Derivats (66 mg; 0,165 mol) in NMP (1 ml) zugegeben und man rührt dann diese Lösung 1 Stunde lang bei 60ºC. Nachdem 2 ml einer mit Kaliumfluorid gesättigten Lösung zugegeben wurden, wird das Medium mit Ether extrahiert (3 · 5 ml), und die gesammelten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen (3 · 5 ml), über MgSO&sub4; getrocknet, und man lässt verdampfen. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hilfe eines Hexan/Ethylacetat-Gemisches (95 : 5) als Eluierungsmittel gereinigt, um 42 mg (83%) der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,33 (s, 9H, tBu), 1,87 (t, J = 7,2 Hz, 2H, 2H&sub2;,), 2,66 (t, J = 7,2 Hz, 2H, 2H&sub3;,), 3,73 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 5,30 (s, 1H, H&sub7;), 5,53 (s, 1H, H&sub7;), 5,79 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H&sub5;), 5,99 (dd, J = 15,1, 11,2 Hz, 1H, H&sub4;), 6,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H&sub2;), 7,00 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,14 (d, J = 1,4 Hz, 1H, Ar-H), 7,37 (dd, J = 15,2, 11,2 Hz, 1H, H&sub3;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 28,6 (q, 2x), 28,7 (t), 31,6 (q, Bu), 34,6 (s), 41,5 (t), 44,1 (s), 51,4 (q), 118,2 (d), 121,0 (d), 121,5 (t), 124,0 (d), 129,3 (d), 134,9 (s), 137,9 (s), 142,1 (d), 144,7 (d), 147,6 (s), 149,8 (s), 152,7 (s), 167,5 (s) ppm
MS (EI&spplus;) m/e (relative Intensität) 338 (M&spplus;, 100), 323 ([M-CH&sub3;]&spplus;, 100), 291 (16), 249 (37), 237 (35), 235 (38), 207 (41), 193 (23), 191 (25), 179 (33), 178 (29), 167 (26), 165 (47), 152 (36), 57 (67);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: für C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;O&sub2; 338,2246 gefunden: 338,2239;
FTIR (CHCl3) v 2950 (s, C-H), 2900 (m, C-H), 1716 (s, C=O), 1622 (s, C=C), 1449 (m), 1245 (s), 1147 (s), 1008 (m), 893 (w) cm&supmin;¹
UV (CH&sub3;OH)λmax (&epsi;), 206 (11600) nm,

BEISPIEL 4: (2E,4E)-6-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta-2,4,6-triensäure

Eine Lösung des oben in Beispiel 3 erhaltenen Esters (24 mg; 0,07 mmol) in 0,2 ml Ether wird tropfenweise einer Lösung von KOSiMe&sub3; (90%, 10 mg; 0,07 mmol) in Ether (0,5 ml) zugegeben, und das Reaktionsmedium wird 12 Stunden bei 40ºC gerührt. Nach der Zugabe von 2 ml Wasser und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der pH der Lösung durch Zugabe von 0,1 N HCl auf 4-5 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert (5 · 5 ml), und die gesammelten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Die Reinigung durch präparative Siliziumdioxid-Dünnschicht-Chromatographie mit Hilfe des Hexan/Ethylacetat-Eluierungsmittels (90 : 10) führt zu 12 mg (52%) der erwarteten Säure in Form eines gelben Feststoffes und zu 4 mg (17%) des Ausgangsprodukts 3.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,34 (s, 9H, tBu), 1,88 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub2;), 2,67 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub3;), 5,34 (s, 1H, H7), 5,57 (s, 1H, H&sub7;), 5,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H&sub5;), 6,01 (dd, J = 15,3, 11,4 Hz, 1H, H&sub4;), 6,81 (d, J = 15,3 Hz, 1H, H&sub2;), 7,00 (s, 1H, Ar-H), 7,16 (s, 1H, Ar-H), 7,45 (dd, J = 15,3, 11,4 Hz, 1H, H&sub3;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 28,6 (q, 2x), 28,7 (t), 31,6 (q, tBu), 34,6 (s), 41,5 (t), 44,1 (s), 118,2 (d), 120,4 (d), 122,2 (t), 124,0 (d), 129,1 (d), 134,7, (s), 137,9 (s), 143,2 (d), 146,8 (d), 147,6 (s), 149,9 (s), 152,7 (s), 171,9 (s) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e(relative Intensität) 324 (M&spplus;, 8), 271 (38), 269 (100), 268 (34), 267 (71), 265 (35), 213 (32), 211 (23), 177 (25), 155 (39), 153 (29), 58 (30), 57 (24);
HRMS (EI&spplus;) berechn.: fur C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;O&sub2; 324,2089, gefunden: 324,2091;
PTIR (CHCl&sub3;) ν 2955 (s, C-H), 2663 (m, C-H), 1687 (s, C=O), 1619 (s, C=C), 1459 (m), 1416 (m), 1363 (m), 1308 (m), 1272 (m), 1252 (m), 1146 (w), 1001 (m), 882 (m) cm&supmin;¹.
UV (CH&sub3;OH)λmax (&epsi;) 204 (44646), 284 (34921) nm.

BEISPIEL 5: (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7-dimethylhepta- 2,4,6-trienoatmethylester

(a) 6-tert-Butyl-4-([E]-2-jod-1-methyletyhen-1-yl)-1,1-dimethylindan

Zu einer Suspension von Cp&sub2;ZrCl&sub2; (Bis(cyclopentadienyl)zirkondichlorid-Komplex) (117 mg; 0,4 mmol) in CH&sub2;Cl&sub2; (5,3 ml) gibt man bei 0ºC AlMe&sub3; (0,4 ml; 4,12 mmol). Das Gemisch wird bei dieser Temperatur 10 Minuten lang gerührt, dann auf -23ºC gekühlt. Man gibt unter starkem Rühren Wasser hinzu (0,04 ml; 2,06 mmol) und rührt zusätzlich 10 Minuten und gibt dann bei -23ºC das in Beispiel 1 (1d) erhaltene Alcin (300 mg; 1,33 mmol) in Dichlormethan (2,10 ml) hinzu. Nach 30-minütigem Rühren bei dieser Temperatur wird eine Lösung von Jod (676 mg; 2,66 mmol) in THF (5,5 ml) tropfenweise bei -50ºC zugegeben. Das resultierende Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wird die Reaktion durch Zugabe eines THF/H&sub2;O- Gemisches (1 : 1) gestoppt. Man extrahiert mit Hexan (3 · 15 ml) und wäscht mit einer Lösung von Na&sub2;S&sub2;O&sub3; (2 · 25 ml) in Wasser (30 ml). Die gesammelten organischen Phasen werden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet und aufkonzentriert. Die Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hexan als Eluierungsmittel führt zu 439 mg der erwarteten Verbindung (90%) in Form eines weißen Feststoffes.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,34 (s, 9H, tBu), 1,92 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub2;), 2,22 (d, J = 1,1 Hz, 3H, CH&sub3;), 2,82 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub3;), 6,25 (br s, 1H, H&sub2;,), 7,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar-H), 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H, Ar-H) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) 525,4 (q), 28,6 (q, 2x), 29,2 (t), 31,6 (q, tBu),34,7 (s), 41,6 (t), 44,0 (s), 79,5 (d), 118 (d), 122,4 (d), 136,7 (s), 138,4 (s), 148,6 (s), 150,1 (s), 153,1 (s) ppm;
M5 (El+) m/e(relative Intensität) 368 (M+, 44), 354 (21), 353 ([M-CHs]+,100), 241 (14), 211 (15), 170 (13), 155 (9), 128 (s);
HRMS (EI&spplus;)berechn.: für C&sub1;&sub8;H&sub2;&sub5;I 368,1002, gefunden: 368,0997;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 2953 (s, C-H), 2863 (m, C-H), 1460 (m), 1363 (w), 1200 (w), 878 (w), 789 (w) cm&supmin;¹.

(b) (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7-dimethylhepta-2,4,6- trienoatmethylester

Triphenylarsin (AsPh&sub3;) (1,9 mg; 0,006 mmol) und Pd&sub2;(dba)&sub3;-Komplex (5,5 mg; 0,006 mmol) werden einer Lösung des oben in 5a erhaltenen Jodids (75 mg; 0,204 mmol) in wasserfreiem NMP (3 ml) zugegeben. Nach 10 Minuten wird eine Lösung des im Beispiel 1 (1c) erhaltenen Zinnderivats (93 mg; 0,224 mmol) in NMP (1,5 ml) zugegeben, und die Lösung wird bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Nach der Zugabe von 4 ml einer mit Kaliumfluorid gesättigten Lösung extrahiert man das Gemisch mit Ether (3 · 5 ml). Die organischen Phasen werden gesammelt, mit Wasser gewaschen (3 · 5 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und man lässt verdampfen. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hilfe eines Hexan/Ethylacetat- Gemisches (95/5) als Eluierungsmittel gereinigt, um 67 mg (90%) des erwarteten Produkts in Form eines gelben Feststoffes zu erhalten; Schmelzpunkt: 118ºC.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,30 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,36 (s, 9H, tBu), 1,93 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub2;,), 2,25 (s, 3H, CH&sub3;), 2,42 (s, 3H, CH&sub3;), 2,90 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub3;,), 3,74 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 5,83 (s, 1H, Hz), 6,28 (d, J = 11,2 Hz, 1H, H&sub6;), 6,33 (d, J = 15,2 Hz, 1H, H&sub4;), 7,04 (dd, J = 15,2, 11,2 Hz, 1H, H&sub5;), 7,13 (s, 2H, 2 · Ar-H) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 13,8 (q), 17,9 (q), 28,5 (q, 2x), 29,6 (t), 31,6 (q, tBu), 34,7 (s), 41,6 (t), 43,8 (s), 50,9 (q), 118,1 (d), 118,3 (d), 122,2 (d), 128,6 (d), 131,1 (d), 135,3 (d), 137,0 (s), 140,2 (s), 142,3 (s), 149,9 (s), 153,0 (s), 153,1 (s), 167,6 (s) ppm;
MS (EI&spplus;) m/e(relative Intensität)366 (M&spplus;, 31), 351 (8), 309 (38), 291 (14), 277 (22), 253 (16), 252 (34), 251 (36), 249 (49), 237 (25), 235 (26), 229 (28), 228 (23), 213 (17), 197 (59), 195 (29), 193 (21), 181 (28), 179 (18), 165 (26), 155 (24), 83 (16), 57 (tBu&spplus;, 100);
FTIR (CHCl&sub3;) ν 2952 (s, C-H), 2865 (m, C-H), 1711 (s, C=O), 1600 (s, C=C), 1444 (m), 1361 (w), 1240 (m), 1155 (s), 963 (w), 879 (w), 754 (m) cm&supmin;¹
UV (CH&sub3;OH)λmax (&epsi;) 334 (21100) nm.

BEISPIEL 6: (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7-dimethylhepta- 2,4,6-triensäure

Eine Lösung des oben in Beispiel 5 erhaltenen Esters (45 mg; 0,123 mmol) in 0,3 ml Ether wird tropfenweise unter Rühren einer Lösung von KOSiMe&sub3; (90%, 17 mg; 0,123 mmol) in Ether (0,75 ml) zugegeben und das Reaktionsmedium wird 12 Stunden lang bei 40ºC gerührt. Nach der Zugabe von 2 ml Wasser und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der pH der Lösung durch Zugabe von 0,1 N HCl auf 4-5 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert, und die gesammelten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hilfe des Hexan/Ethylacetat-Eluierungsmittels (80/20) gereinigt, um 37 mg (85%) der erwarteten Säure in Form eines gelben Feststoffes zu erhalten. Schmelzpunkt: 185- 190ºC.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,32 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,38 (s, 9H, tBu), 1,94 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 2H2'), 2,28 (s, 3H, CH&sub3;), 2,44 (s, 3H, CH&sub3;), 2,92 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 2H&sub3;,), 5,87 (s, 1H, H&sub2;), 6,31 (d, J = 11,7 Hz, 1H, H&sub6;), 6,38 (d, J = 15,4 Hz, 1H, H&sub4;), 7,10 (dd, J = 15,4, 11,7 Hz, 1H, H&sub5;), 7,15 (s, 2H, 2 · Ar-H) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 14,0 (q), 18,0 (q), 28,5 (q, 2x), 29,7 (t), 31,6 (q, tBu), 34,7 (s), 41,7 (t), 43,8 (s), 18,2 (d, 2x), 122,3 (d), 128,6 (d), 131,8 (d), 135,2 (d), 137,0 (s), 140,1 (s), 143,0 (s), 149,9 (s), 153,2 (s), 155,3 (s), 172,7 (s) ppm;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 3033 (w, C-H), 2959 (s, C-H), 2863 (m, C-H), 1715 (s, C=O), 1610 (s, C=C), 1568 (w), 1448 (m), 1308 (m), 1254 (m), 1140 (m), 1004 (m), 869 (w) cm&supmin;¹.

BEISPIEL 7: (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-7-methylhepta-2,4,6- trienoatmethylester

Zu einer Lösung des in Beispiel 5 (5a) erhaltenen Jodids (75 mg; 0,204 mmol) in wasserfreiem NMP (3 ml) gibt man Triphenylarsin (1,9 mg; 0,006 mmol) und Pd&sub2;(dba)&sub3;- Komplex (5,5 mg; 0,006 mmol). Nach 10-minütigem Rühren wird eine Lösung des in Beispiel 3 (3c) erhaltenen Zinnderivats (90 mg; 0,224 mmol) in NMP (1,5 ml) zugegeben, und das resultierende Gemisch wird 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach der Zugabe von 4 ml einer wässrigen, gesättigten KF-Lösung wird das Medium mit Ether extrahiert (3 · 5 ml), und die gesammelten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen (3 · 5 ml), über MgSO&sub4; getrocknet und man lässt verdampfen. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hilfe des Hexan/Ethylacetat- Eluierungsmittels (95 /5) gereinigt, um 65 mg (90%) der erwarteten Verbindung in Form eines gelben Feststoffes zu erhalten; Schmelzpunkt: 121ºC.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,33 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,38 (s, 9H, tBu), 1,94 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub2;,), 2,26 (s, 3H, CH&sub3;), 2,91 (t, J = 7,1 Hz, 2H, 2H&sub3;,), 3,79 (s, 3H, CO&sub2;CH&sub3;), 5,93 (d, J = 15,3 Hz, 1 H, H&sub2;), 6,29 (d, J = 11,4 Hz, 1H, H&sub6;), 6,40 (dd, J = 14,7, 11,4 Hz, 1H, H&sub4;), 7,01 (dd, J = 14,7, 11,4 Hz, 1H, H&sub5;), 7,15 (br s, 2H, 2 · Ar-H), 7,48 (dd, J = 15,3, 11,4 Hz, H&sub3;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 17,9 (q), 28,5 (q, 2x),29,6 (t), 31,5 (q, tBu), 34,6 (s), 41,6 (t),43,8 (s), 51,3 (q), 118,2 (d), 119,6 (d), 122,2 (d), 128,3 (d), 129,6 (d), 136,9 (s), 137,3 (d), 139,9 (s), 143,6 (s), 145,2 (d), 149,9 (s), 153,1 (s), 167,6 (s) ppm;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 3026 (w, C-H), 2956 (s, C-H), 2865 (m, C-H), 1715 (s, C=O), 1606 (s, C=C), 1440 (m), 1359 (w), 1308 (m), 1252 (m), 1139 (m), 1001 (m), 881 (w) cm&supmin;¹.

BEISPIEL 8: (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-7-methylhepta-2,4,6- triensäure

Eine Lösung des oben in Beispiel 7 erhaltenen Esters (57 mg; 0,162 mmol) in 0,5 ml Ether wird tropfenweise unter Rühren einer Lösung von KOSiMe&sub3; (90%; 23 mg; 0,162 mmol) in Ether (1 ml) zugegeben, und das Reaktionsmedium wird bei 40ºC 12 Stunden lang gerührt. Nach der Zugabe von 2 ml Wasser und einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wird der pH der Lösung durch Zugabe von 0,1 N HCl auf 4-5 eingestellt. Die wässrige Phase wird mit Ether extrahiert (5 · 5 ml), und die gesammelten organischen Phasen werden über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wird durch Flash-Chromatographie über Siliziumdioxid mit Hilfe des Hexan/Ethylacetat-Eluierungsmittels (80/20) gereinigt, um 40 mg (73%) der Säure in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 196ºC zu erhalten.
¹H RMN (250,13 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,28 (s, 6H, 2 · CH&sub3;), 1,34 (s, 9H, tBu), 1,91 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 2H&sub2;,), 2,24 (s, 3H, CH&sub3;), 2,88 (t, J = 7,0 Hz, 2H, 2H&sub3;), 5,90 (d, J = 15,1 Hz, 1H, H&sub2;), 6,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H, H&sub6;), 6,40 (dd, J = 14,2, 11,5 Hz, 1H, H&sub4;), 7,03 (dd, J = 14,7, 11,2 Hz, 1H, H&sub5;), 7,12 (m, 2H, 2x Ar-H), 7,53 (dd, J = 15,1, 11,5 Hz, H&sub3;) ppm;
¹³C RMN (62,89 MHz, CDCl&sub3;) δ 18,0 (q), 28,5 (q, 2x), 29,7 (t), 31,6 (q, Bu), 34,7 (s), 41,7 (t), 43,8 (s), 118,3 (d), 119,2 (d), 122,2 (d), 128,3 (d), 129,4 (d), 136,3 (d), 137,0 (s), 138,3 (d), 139,9 (s), 147,3 (s), 149,9 (s), 153,2 (s), 172,4 (s) ppm;
FTIR (CHCl&sub3;) ν 3051 (m, C-H), 2956 (s, C-H), 2857 (m, C-H), 1679 (s, C=O), 1592 (s, C=C), 1447 (m), 1259 (m), 1188 (m), 960 (w), 757 (w) cm&supmin;¹.

BEISPIEL 9: In diesem Beispiel wurden verschiedene pharmazeutische und kosmetische Formulierungen auf Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen veranschaulicht

A) AUF ORALEM WEG

(a) Es wird die folgende Zubereitung in Form einer Tablette mit 0,8 g hergestellt

Verbindung aus Beispiel 1 0,005 g
vorgelierte Stärke 0,265 g
mikrokristalline Zellulose 0,300 g
Laktose 0,200 g
Magnesiumstearat 0,030 g
Zur Behandlung der Akne verabreicht man je nach Schwere des behandelten Falls einer erwachsenen Person 1 bis 3 Tabletten pro Tag über 3 bis 6 Monate hinweg.

(b) Es wird eine trinkbare Suspension hergestellt, die dafür bestimmt ist, in Ampullen mit 5 ml konditioniert zu werden:

Verbindung aus Beispiel 2 0,050 g
Glycerin 0,500 g
Sorbitol 70% 0,500 g
Natriumsaccharinat 0,010 g
Parahydroxybenzoatmethylester 0,040 g
Geschmacksstoff
gereinigtes Wasser auf 5 ml
Zur Behandlung der Akte verabreicht man einer erwachsenen Person entsprechend der Schwere des behandelten Falls eine Ampulle pro Tag über 3 Monate hinweg.

(c) Es wird die folgende Formulierung hergestellt, die dafür bestimmt ist, in Gelatinekapseln konditioniert zu werden:

Verbindung aus Beispiel 4 0,025 g
Maisstärke 0,060 g
Laktose auf 0,300 g
Die verwendeten Gelatinekapseln bestehen aus Gelatine, Titandioxid und einem Konservierungsmittel.
Bei der Behandlung von Psoriasis verabreicht man einer erwachsenen Person eine Gelatinekapsel pro Tag über 30 Tage hinweg.

B) AUF TOPISCHEM WEG

(a) Aus dem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine nichtionische Wasser-in- Öl-Creme hergestellt.

Verbindung aus Beispiel 4 0,100 g
Gemisch aus emulgierten Lanolinalkoholen, Wachsen und raffinierten Ölen, von der Firma BDF unter der Bezeichnung "Eucerine anhydre" verkauft 39,900 g
Parahydroxybenzoatmethylester 0,075 g
Parahydroxybenzoatpropylester 0,075 g
entmineralisiertes, steriles Wasser auf 100,000 g Diese Creme wird auf eine psoriatische Haut 1- bis 2-mal täglich über 30 Tage hinweg angewendet.

(b) Aus dem Gemisch der folgenden Bestandteile wird ein Gel hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 5 0,050 g
Erythromycin-Base 4,000 g
Butylhydroxytoluol 0,050 g
Hydroxypropylzellulose, von der Firma Herkules unter der Bezeichung "KLUCEL HF" verkauft 2,000 g
Ethanol (95º) auf 100,000 g
Dieses Gel wird auf eine durch Dermatose beeinträchtigte Haut oder eine Akne aufweisende Haut 1- bis 3-mal täglich über 6 bis 12 Wochen hinweg aufgebracht, entsprechend der Schwere des behandelten Falls.

(c) Aus dem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine Lotion gegen Seborrhoe hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 6 0,030 g
Propylenglykol 5,000 g
Butylhydroxytoluol 0,100 g
Ethanol (95º) auf 100,000 g
Diese Lotion wird 2-mal täglich auf eine Seborrhoe aufweisenden Kopfhaut aufgebracht, und man stellt eine signifikante Verbesserung in einem Zeitraum von 2 bis 6 Wochen fest.

(d) Aus dem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine kosmetische Zubereitung gegen die nachteiligen Wirkungen der Sonne hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 7 1,000 g
Benzylidenkampfer 4,000 g
Fettsäuretriglyceride 31,000 g
Glycerinmonostearat 6,000 g
Stearinsäure 2,000 g
Cetylalkohol 1,200 g
Lanolin 4,000 g
Konservierungsmittel 0,300 g
Propylenglykol 2,000 g
Triethanolamin 0,500 g
Parfüm 0,400 g
entmineralisiertes Wasser auf 100,000 g
Diese Zubereitung wird täglich angewandt und ermöglicht es, die lichtinduzierte Alterung zu bekämpfen.

(e) Aus dem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine nichtionische Öl-in- Wasser-Creme hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 8 0,500 g
Vitamin D&sub3; 0,020 g
Cetylalkohol 4,000 g
Glycerinmonostearat 2,500 g
Polyethylenglykolstearat 50 2,500 g
Karite-Butter 9,200 g
Propylenglykol 2,000 g
Parahydroxybenzoatmethylester 0,075 g
Parahydroxybenzoatpropylester 0,075 g
steriles, entmineralisiertes Wasser auf 100,000 g
Diese Creme wird 1- bis 2-mal täglich über 30 Tage hinweg auf einer psoriatischen Haut aufgebracht.

(f) Aus einem Gemisch der folgenden Bestandteile wird ein topisches Gel gegen Akne hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 4 0,100 g
Poloxamer 182 (Pluronic L 62) 0,200 g
Propylenglykol 4,000 g
Carboxyvinylpolymer, das unter der Bezeichnung "Carbopol 940" von der Firma
Goodrich verkauft wird 0,800 g
Dinatriumethylendiamintetraessigsäure (EDTA) 0,100 g
Parahydroxybenzoatmethylester 0,100 g
10% NaOH in Wasser 1,250 g
steriles, entmineralisiertes Wasser auf 100,000 g
Dieses Gel wird bei der Behandlung von Akne 1- bis 3-mal täglich über 6 bis 12 Wochen hinweg angewendet, entsprechend der Schwere des behandelten Falls.

(g) Aus einem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine Lotion gegen Haarausfall und für den Haarwuchs hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 3 0,05 g
Verbindung, die unter der Bezeichnung "Minoxidil" verkauft wird 1,00 g
Propylenglykol 20,00 g
Ethanol 34,92 g
Polyethylenglykol (Molekulargewicht = 400) 40,00 g
Butylhydroxyanisol 0,01 g
Butylhydroxytoluol 0,02 g
Wasser auf 100,00 g
Diese Lotion wird 2-mal täglich über 3 Monate hinweg auf eine Kopfhaut, die einen beträchtlichen Haarausfall erfahren hat, aufgebracht.

(h) Aus dem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine Creme gegen Akne hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 4 0,050 g
Retinsäure 0,010 g
Gemisch aus Glyzerinstearaten und Polyethylenglykol (75 mol), das unter der Bezeichnung "Gelot 64" von der Firma GATTEFOSSE verkauft wird 15,000 g
mit 6 mol Ethylenoxid polyoxyethyleniertes Kernöl, das unter der Bezeichnung "Labrafil M2130 C5" von der Firma GATTEFOSSE verkauft wird 8,000 g
Perhydrosqualen 10,000 g
Konservierungsmittel
Polyethylenglykol (Molekulargewicht = 400) 8,000 g
Dinatriumsalz der Ethylendiamintetraessigsäure 0,050 g
gereinigtes Wasser auf 100,000 g
Diese Creme wird 1- bis 3-mal täglich über 6 bis 12 Wochen hinweg auf einer durch Dermatose beeinträchtigten Haut oder einer Haut mit Akne aufgebracht.

(i) Aus einem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine Öl-in-Wasser-Creme hergestellt:

Verbindung aus Beispiel 5 0,020 g

Betamethason-17-valerat 0,050 g
S-Carboxymethylcystein 3,000 g
Polyoxyethylensteart (40 mol Ethylenoxid), das unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma ATLAS verkauft wird 4,000 g
mit 20 mol Ethylenoxid polyoxyethyleniertes Sorbitanmonolaurat, das unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firm ATLAS" verkauft wird 1,800 g
Gemisch aus Glycerinmonostearat und Glycerindistearat, das unter der Bezeichnung "Geleol" von der Firma GATTEFOSSE verkauft wird 4,200 g
Proplyenglykol 10,000 g
Butylhydroxyanisol 0,010 g
Butylhydroxytoluol 0, 020 g
Cetylstearylalkohol 6,200 g
Konservierungsmittel Perhydrosqualen 18,000 g
Gemisch aus Caprylsäure- und Caprinsäuretriglyceriden, das unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma DYNAMIT NOBEL verkauft wird 4,000 g
Triethanolamin (99 Gew.-%) 2,500 g
Wasser auf 100,000 g
Diese Creme wird 2-mal täglich über 30 Tage hinweg auf einer von Dermatose beeinträchtigen Haut aufgebracht.

(j) Aus einem Gemisch der folgenden Bestandteile wird eine Creme vom Öl-in- Wasser-Typ hergestellt:

Milchsäure 5,000 g
Verbindung aus Beispiel 2 0,020 g
Polyoxyethylenstearat (40 mol Ethylenoxide), das unter der Bezeichnung "Myrj 52" von der Firma ATLAS verkauft wird 4,000 g
mit 20 mol Ethylenoxid polyoxyethyleniertes Sorbitanmonolaurat, das unter der Bezeichnung "Tween 20" von der Firm ATLAS verkauft wird 1,800 g
Gemisch aus Glycerinmono- und -distearat, das unter der Bezeichnung "Geleol" von der Firma GATTEFOSSE verkauft wird 4,200 g
Proplyenglykol 10,000 g
Butylhydroxyanisol 0,010 g
Butylhydroxytoluol 0,020 g
Ketostearylalkohol 6,200 g
Konservierungsmittel Perhydrosqualen 18,000 g
Gemisch aus Caprylsäure- und Caprinsäuretriglyceriden, das unter der Bezeichnung "Miglyol 812" von der Firma DYNAMIT NOBEL verkauft wird 4,000 g
Wasser auf 100,000 g
Diese Creme wird 1-mal täglich angewendet. Sie hilft, die Alterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, zu bekämpfen. TABELLE A TABELLE B

Claims

1. Ungesättigte, in 4-Stellung substituierte 6-tert.-Butyl- 1,1-dimethylindan-Derivate, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:

worin:

X darstellt:

(i) entweder einen divalenten Rest der folgenden Formel:

und Y für einen divalenten Rest der folgenden Formel steht:

(ii) oder einen divalenten Rest der Formel:

und Y entweder für einen divalenten Rest, entsprechend einem divalenten Rest der obigen Formel (b) oder einen der divalenten Reste der folgenden Formeln steht:

worin Z -O-, -S- oder

ist,

R&sub1; für -CH&sub3;, -(CH&sub2;)p-OR&sub4;, -(CH&sub2;)P-COR&sub5; oder -S(O)t-R&sub6; steht,

p 0, 1, 2 oder 3 ist,

t 0, 1 oder 2 ist,

R&sub2; für H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,

R&sub3; für H, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy- oder -OCOR&sub7; steht,

R&sub4; für H, einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest,

-COR&sub7;, Aryl, Aralkyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl oder einen Polyetherrest steht,

R&sub5; für H einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, -OR&sub8; oder

steht,

R&sub6; für H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,

R&sub7; für einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht,

R&sub8; für H, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Aralkyl, Mono- oder Polyhydroxyalkyl, einen Zucker- oder Säureaminrest steht, worin

r' und r", die gleich oder verschieden sind, für H einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, -COR&sub7;, Aryl, einen Zuckerrest, einen Säureaminrest stehen oder r' und r" zusammengenommen einen Heterozyklus bilden, sowie Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn R&sub1; für eine Carbonsäurefunktion steht, sowie die geometrischen und optischen Isomere der Verbindungen der Formel (I).

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie in Form eines Salzes eines Alkalimetalls oder Erdalkalimetalls oder auch von Zink oder einem organischen Amin vorliegen.

3. Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der lineare oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus den Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, tert.-Butyl- und n-Hexylresten.

4. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkylrest ein linearer oder verzweigter C&sub1;-C&sub2;&sub0;-Alkylrest ist, ausgewählt aus Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert.-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, Octyl, Dodecyl-, Hexadecyl- und Octadecylresten.

5. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkenylrest ein C&sub2;-C&sub5;-Rest mit einer oder zwei ethylenischen Unsättigungen wie der Allylrest ist.

6. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Alkinylrest ein C&sub3;-C&sub6;-Rest ist, ausgewählt unter den Resten 2-Propinyl, 2-Butinyl oder 2,4- Hexadiinyl.

7. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Acylrest der Formel -COR&sub7;(R&sub7; ist ein linearer oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest) vorzugsweise ausgewählt ist unter den Resten Acetyl, Propionyl oder Pivaloyl.

8. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Monohydroxyalkylrest ausgewählt ist unter den Resten 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3- Hydroxypropyl oder 4-Hydroxybutyl.

9. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyhydroxyalkylrest ausgewählt ist unter den Resten 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder dem Pentaerythritolrest.

10. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Polyetherrest ausgewählt ist unter den Resten Methoxymethylether, Methoxyethoxymethylether oder Methylthiomethylether.

11. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Arylrest ein gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxylfunktion oder Nitrofunktion, einer Methoxygruppe oder einer gegebenenfalls substituierten Aminfunktion substituierter Phenylrest ist.

12. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Aralkylrest ein gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom einem Hydroxyl oder einer Nitrofunktion oder einer Methoxygruppe substituierter Benzyl- oder Phenethylrest ist.

13. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Säureaminrest ausgewählt ist unter den Resten, die sich von Lysin, dem Glycin oder der Asparaginsäure ableiten.

14. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Zuckerrest ausgewählt ist unter den Resten, die sich von Glucose, Galactose, Mannose oder der Glucuronsäure ableiten.

15. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Heterozyklus ausgewählt ist unter den Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidin- oder Piperazinresten, wobei letztere gegebenenfalls in Position 4 mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einem Mono- oder Polyhydroxyalkyl substituiert sein können.

16. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel (II) entsprechen:

worin:

Y&sub1; für einen der divalenten Rest der Formel steht:

R&sub2;, R&sub3; und Z dieselbe Bedeutung wie in Anspruch 1 haben,

R'&sub1; für -(CH&sub2;)p, -COOR'&sub8; steht, wobei p' 0 ist und R'&sub8; für H oder ein lineares oder verzweigtes C&sub1;-C&sub6;-Alkyl steht.

17. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass sie der folgenden Formel (III) entsprechen:

worin:

R&sub2; für H oder einen linearen oder verzweigten C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest steht, und

R'&sub1; für -(CH&sub2;)p' -COOR'&sub8; steht, worin p' 0 ist und R'&sub8; H oder ein linearer oder verzweigter C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest ist.

18. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus:

- (2E,4E)-6-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3- methylhepta-2,4,6-trienoatmethylester,

- (2E,4E)-6-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3- methylhepta-2,4,6-trienonsäure,

- (2E,4E)-6-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta- 2,4,6-trienoatmethylester,

- (2E,4E)-6-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-hepta- 2,4,6-trienonsäure,

- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7- dimethylhepta-2,4,6-trienoatmethylester,

- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-3,7- dimethylhepta-2,4,6-trienonsäure,

- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-7- methylhepta-2,4,6-trienoatmethylester,

- (2E,4E,6E)-7-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]-7- methylhepta-2,4,6-trienonsäure,

- 4-(1-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]ethenyl)- benzoatethylester,

- 4-(1-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]ethenyl)- benzoesäure, und

- 5-(1-[4-(6-tert.-Butyl-1,1-dimethylindanyl)]ethenyl)-2- thiophencarbonsäure.

19. Verbindungen gemäß einem der vorstehenden Ansprüche zur Verwendung als Medikament.

20. Verbindungen gemäß Anspruch 19 zur Verwendung als Medikament zur Behandlung dermatologischer Leiden, dermatologischer Leiden mit inflammatorischer und/oder immunallergischer Komponente rheumatischer oder respiratorischer Art, von cardiovaskulären und ophtalmologischen Leiden.

21. Verwendung mindestens einer der Verbindungen, wie sie in einem der Ansprüch 1 bis 18 definiert sind, zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von dermatologischen Leiden, von dermatologischen Leiden mit inflammatorischer und/oder immunallergischer Komponente rheumatischer oder respiratorischer Art, von cardiovaskulären Leiden und ophtalmologischen Beschwerden.

22. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung enthält, wie sie gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert ist.

23. Zubereitung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die Konzentration der mindestens einen Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zwischen 0,001 und 5 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

24. Kosmetische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einem kosmetisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung enthält, wie sie gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 definiert ist.

25. Zubereitung gemäß Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass, dass die Konzentration der mindestens einen Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 18 zwischen 0,001 und 3 Gew.-% liegt, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung.

26. Verwendung einer kosmetischen Zubereitung, wie sie gemäß einem der Ansprüche 24 oder 25 definiert ist, für die Körper- oder Haarhygiene.