DE69605525T2 - Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen - Google Patents

Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen

Info

Publication number
DE69605525T2
DE69605525T2 DE69605525T DE69605525T DE69605525T2 DE 69605525 T2 DE69605525 T2 DE 69605525T2 DE 69605525 T DE69605525 T DE 69605525T DE 69605525 T DE69605525 T DE 69605525T DE 69605525 T2 DE69605525 T2 DE 69605525T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
group
adamantyl
benzoic acid
groups
compounds according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69605525T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69605525D1 (de
Inventor
Jean-Michel Bernardon
Bruno Charpentier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galderma Research and Development SNC
Original Assignee
Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma filed Critical Centre International de Recherches Dermatologiques Galderma
Publication of DE69605525D1 publication Critical patent/DE69605525D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69605525T2 publication Critical patent/DE69605525T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/82—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups
    • C07C49/83—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing hydroxy groups polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
    • C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/01—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C65/17—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing hydroxy or O-metal groups containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
    • C07C65/26—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C65/28—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups having unsaturation outside the aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft biaromatische Verbindungen als neue und zweckdienliche industrielle Produkte. Sie betrifft ferner die Verwendung dieser neuen Verbindungen in pharmazeutischen Zusammensetzungen, die für die Verwendung in der Humanmedizin oder der Veterinärmedizin oder auch für die Verwendung in kosmetischen Zusammensetzungen bestimmt sind.
  • In der Druckschrift EP-A-552282 wurden biaromatische Verbindungen beschrieben, die eine Aktivität auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen aufweisen. Diese biaromatischen Verbindungen können zwischen den Ringen eine Bindung
  • enthalten, sie weisen jedoch keine Alkoxygruppe mit einer Anzahl an Kohlenstoffatomen über 6 an dem Ring auf, der gegebenenfalls die Adamantylgruppe trägt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine ausgeprägte Wirksamkeit auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zellen auf und sie werden insbesondere bei der topischen und systemischen Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation verbunden sind, dermatologischen (oder weiteren) Erkrankungen mit entzündlicher und/oder immunoallergischer Komponente und gutartigen oder bösartigen Proliferationen der Dermis oder der Epidermis angewandt. Die Verbindungen können ferner bei der Behandlung von Degenerationserkrankungen des Bindegewebes, zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder altersbedingt sein kann, und zur Behandlung von Störungen der Wundheilung verwendet werden. Sie können im übrigen auf dem Gebiet der Ophtalmologie und insbesondere zur Behandlung von Corneopathien verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner in kosmetischen Zusammensetzungen zur Körper- und Haarpflege verwendet werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellt werden:
  • worin bedeuten:
  • - R&sub1;: (i) die Gruppe -CH&sub3;
  • (ii) eine Gruppe -(CH&sub2;)n-O-R&sub4;
  • (iii) eine Gruppe -O-(CH&sub2;)m-(CO)n-R&sub5;
  • (iv) eine Gruppe -CO-R&sub6;
  • (v) eine Gruppe -CO-O-R&sub7;,
  • wobei die Werte m und n sowie die verschiedenen Gruppe R&sub4; bis R&sub7; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - R&sub2;: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR&sub4;, eine Gruppe -O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;,
  • - R&sub3;: (i) eine Gruppe -Y-(CH&sub2;)p-Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;
  • (ii) eine Gruppe -(CH&sub2;)p-(Y)s-(CH&sub2;)g-R&sub8;
  • (iii) eine Gruppe -Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;
  • (iv) eine Gruppe -CH=CH-(CH&sub2;)r-R&sub8;
  • wobei die Werte p, q, r, s und die Gruppen Y und R&sub8; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
  • - X die Bindungen der folgenden Formeln (a) - (m), die in beiden Richtungen gelesen werden können:
  • - Ar eine Gruppe, die unter den folgenden Gruppen der Formeln (a) - (f) ausgewählt ist:
  • mit der Maßgabe, daß:
  • - m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist,
  • - n 0 oder 1 bedeutet,
  • - p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 12 ist,
  • - q 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 12 bedeutet,
  • - r 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 10 bedeutet,
  • - s 0 oder 1 ist,
  • - t 0, 1 oder 2 ist,
  • - Y Sauerstoff oder die Gruppe S(O)t bedeutet,
  • - W Sauerstoff, die Gruppe S(O)t oder die Gruppe N-R&sub1;&sub0; bedeutet,
  • - R&sub4; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -CO-R&sub1;&sub1; bedeutet,
  • - R&sub5; eine niedere Alkylgruppe oder einen Heterocyclus bedeutet,
  • - R&sub6; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe
  • bedeutet, wobei R' und R" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäurerest, Peptidrest oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
  • - R&sub7; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet,
  • - R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Monohydroxyalkylgruppe oder eine Polyhydroxyalkylgruppe, deren Hydroxygruppen gegebenenfalls in Form von Methoxy, Acetoxy oder Acetonid geschützt sind, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Gruppe -CO-R&sub6;, eine Gruppe -CO-O-R&sub7;, eine Aminoalkylgruppe, deren Aminogruppe gegebenenfalls mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert ist, oder einen Heterocyclus bedeutet,
  • - R&sub9; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR&sub4;, eine Gruppe-O-CH&sub2;-O-CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3; bedeutet,
  • - die Gruppen R&sub1;&sub0;, die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
  • - R&sub1;&sub1; eine niedere Alkylgruppe bedeutet,
  • mit der Maßgabe, daß:
  • q über 6 liegen muß, wenn X die Bindung der Formel (e) bedeutet, R&sub3; die Gruppe (iii) bedeutet, worin Y ein Sauerstoffatom ist, und R&sub8; Wasserstoff bedeutet.
  • Die Erfindung betrifft ferner die Salze der Verbindungen der Formel (I), wenn die Gruppe R&sub1; oder R&sub8; eine Carbonsäuregruppe und die Gruppe R&sub8; eine Aminogruppe bedeutet, sowie die chiralen Analoga und geometrischen Isomere der Verbindungen der Formel (I) - Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Zugabe einer Säure in Form der Salze vorliegen, handelt es sich um pharmazeutisch oder kosmetisch akzeptable Salze, die durch Zugabe einer anorganischen oder organischen Säure gebildet werden, insbesondere durch Zugabe von Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Citronensäure, Fumarsäure, Hemibernsteinsäure, Maleinsäure und Mandelsäure. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Zugabe einer Base in Form der Salze vorliegen, handelt es sich um Alkali- oder Erdalkalimetallsalze oder auch Zinksalze oder Salze eines organischen Amins.
  • Nach der vorliegenden Erfindung wird unter niedere Alkylgruppe eine Gruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 9 Kohlenstoffatomen und vorteilhaft Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Nonyl und Dodecyl verstanden.
  • Unter geradkettiger Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2- Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl verstanden.
  • Unter verzweigter Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen werden insbesondere die Gruppen 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylhexyl und 3-Methylheptyl verstanden.
  • Von den Monohydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt verwendet, insbesondere 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3-Hydroxypropyl.
  • Von den Polyhydroxyalkylgruppen werden Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxygruppen bevorzugt, wie beispielsweise die Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4- Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit.
  • Von den Arylgruppen wird die Phenylgruppe bevorzugt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder eine Nitrogruppe substituiert ist.
  • Von den Aralkylgruppen werden die Gruppen Benzyl oder Phenethyl bevorzugt, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
  • Von den Alkenylgruppen werden Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Bindungen aufweisen, wie insbesondere die Allylgruppe, bevorzugt.
  • Unter Zuckerrest wird ein Rest verstanden, der insbesondere von Glucose, Galactose oder Mannose oder auch von Glucuronsäure abgeleitet ist.
  • Unter Aminosäurerest wird insbesondere ein Rest verstanden, der von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet ist; unter Peptidrest wird insbesondere ein Dipeptid- oder Tripeptidrest verstanden, die aus der Kombination von Aminosäuren entstehen.
  • Unter Heterocyclus wird schließlich vorzugsweise eine Gruppe Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino verstanden, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder einer Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, wie den oben definierten, substituiert ist.
  • Unter Aminoalkylgruppe wird eine Gruppe verstanden, die vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, insbesondere die Gruppen Aminomethyl, 3-Aminopropyl und 6-Aminohexyl.
  • Von den Alkinylgruppen werden Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und insbesondere die Propargylgruppe bevorzugt.
  • Von den cycloaliphatischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen können insbesondere die Cyclopropylgruppe und die Cyclohexylgruppe genannt werden.
  • Wenn die Gruppen R&sub2; und R&sub9; ein Halogenatom bedeuten, handelt es sich vorzugsweise um ein Fluor-, Brom- oder Chloratom.
  • Von den Verbindungen der obengenannten Formel (I), die von der vorliegenden Erfindung umfaßt werden, können insbesondere die folgenden Verbindungen genannt werden:
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-propyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-heptyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(5-carbamoylpentyloxy)phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(3-hydroxypropyloxy)phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure
  • (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(6-hydroxyhexyloxy)phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure
  • 4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylthio]- benzoesäure
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoyloxy]- benzoesäure
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamido]- benzoesäure
  • (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- ethenyl]-benzoesäure
  • (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1- propenyl]-benzoesäure
  • (Z)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1- propenyl]-benzoesäure
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylmethyloxy]- benzoesäure
  • 4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propinyl]]-benzoesäure
  • 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure
  • (E)-4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure
  • 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure
  • Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxythiobenzamido]-benzoat
  • 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1- propinyl]]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]- 1-propinyl]]-benzoesäure
  • 2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure
  • 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzaldehyd
  • 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzolmethanol
  • N-Ethyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
  • N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
  • 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenol
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Verbindungen der Formel (I) besonders bevorzugt, für die mindestens eine und vorzugsweise alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:
  • - R&sub1; ist eine Gruppe -COO-R&sub7; und -CO-R&sub6;,
  • - R&sub3; ist eine Gruppe -Y-(CH&sub2;)p-Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;,
  • -(CH&sub2;)p-(Y)n(CH&sub2;)qR&sub8;,
  • Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;
  • - X bedeutet eine Bindung der Formel (a), (h), (i), (j), (k) oder (m), und
  • - Ar bedeutet eine Gruppe der Formel (a) oder (b).
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) insbesondere nach den in den Fig. 1, 2, 3 und 4 angegebenen Reaktionsschemata.
  • Die Verbindungen der Formel I(a) können hergestellt werden (Fig. 1), indem in wasserfreiem Medium in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise THF und in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) eine aktivierte Form von Benzoesäure (2), beispielsweise ein Säurechlorid (3), mit einer Phenolverbindung der Formel (7) umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I(b) können hergestellt werden (Fig. 1), indem in wasserfreiem Medium in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise THF und in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) eine aktivierte Form von Benzoesäure (2), beispielsweise ein Säurechlorid (3), mit einer Thiophenolverbindung der Formel (8) umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I(c) können hergestellt werden (Fig. 1), indem in wasserfreiem Medium in einem organischen Lösungsmittel und vorzugsweise THF und in Gegenwart eines tertiären Amins (beispielsweise Triethylamin oder Pyridin) eine aktivierte Form einer aromatischen Carbonsäure (2), beispielsweise ein Säurechlorid (3), mit einer Aminoverbindung der Formel (9) umgesetzt wird.
  • Die Verbindungen der Formel I(d) können aus Verbindungen der Formel I(c) durch Umsetzung mit dem Lawesson-Reagens hergestellt werden (Fig. 1).
  • Die Verbindungen der Formel I(e) (Fig. 1) können aus Benzylalkoholen (5) durch Umformung in Bromderivate (6) mit Phosphortribromid und anschließender Umsetzung in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder einem Alkalihydrid (Natriumhydrid) oder durch Phasentransfer unter Verwendung von beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid als quartäres Salz mit einer Verbindung (10), die eine Hydroxygruppe, Thiolgruppe oder Aminogruppe aufweist, hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(f) können (Fig. 2) aus Acetophenonderivaten (11) durch Umformung in ein Bromderivat (12) mit Brom und anschließender Umsetzung in Gegenwart von Kaliumcarbonat oder Alkalihydrid (Natriumhydrid) oder Phasentransfer unter Verwendung von beispielsweise Tetrabutylammoniumbromid als quartäres Salz mit einer Verbindung (10), die eine Hydroxy-, Thiol- oder Aminogruppe aufweist, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel I(g) können aus dem Deri vat I(f) durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in einem alkoholischen Lösungsmittel hergestellt werden.
  • Die Verbindungen der Formel I(h) können (Fig. 2) aus Acetophenonderivaten (11) durch Umsetzung mit aromatischen Aldehydderivaten (13) in Gegenwart von Natriummethylat oder Natriumhydroxid in einem alkoholischen Lösungsmittel wie Methanol hergestellt werden. Aus diesen Verbindungen erhält man durch Umsetzung mit Natriumborhydrid in Gegenwart von Certrichlorid die Verbindungen der Formel I(i).
  • Die Verbindungen der Formel I(j) (Fig. 2) können aus aromatischen Aldehydderivaten (4) durch Umsetzung mit Lithiumtrimethylsilylacetylenid und anschließendem Entfernen der Schutzgruppe mit Tetrabutylammoniumfluorid hergestellt werden, wodurch die α-Hydroxyacetylenderivate (14) erhalten werden. Anschließend findet eine Umsetzung mit den Halogenderivaten (15) und vorzugsweise Jodderivaten in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (beispielsweise Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)-chlorid) in einem Lösungsmittel wie Triethylamin statt. Die Oxidation dieser Verbindungen entweder mit Pyridiniumdichromat oder Manganoxid oder Swern-Reagens führt zu den Derivaten der Formel I(k).
  • Die Verbindungen der Formel I(m) (Fig. 3) können aus aromatischen Aldehydderivaten (4) durch Umsetzung mit Tetrabromkohlenstoff und Triphenylphosphin hergestellt werden, wodurch die 2',2'-Dibromstyrolderivate (16) erhalten werden, die dann durch Einwirkung von n-Butyllithium in einem Lösungsmittel wie THF in Acetylenderivate (17) umgewandelt werden. Anschließend findet eine Umsetzung mit den Halogenderivaten (15) und vorzugsweise Jodderivaten in Gegenwart eines Palladiumkatalysators (beispielsweise Bis(triphenylphosphin)- palladium(II)-chlorid) in einem Lösungsmittel wie Triethylamin statt.
  • Die Verbindungen der Formel I(p) und I(n) (Fig. 3) können aus aromatischen Aldehydderivaten (4) bzw. Acetophenonderivaten (11) und anschließender Umsetzung vom Horner-Emmons-Typ oder Wittig-Typ mit aromatischen Phosphonatderivaten (18) oder aromatischen Phosphinderivaten hergestellt werden.
  • Wenn R&sub3; -(CH&sub2;)p-(Y)n-(CH&sub2;)qR&sub8; oder -CH=CH-(CH&sub2;)r-R&sub8; bedeutet, können die Verbindungen (Fig. 4, worin s' p-2 ist) aus Phenolderivaten (19) hergestellt werden, die in Triflatderivate (20) umgewandelt und anschließend in Gegenwart eines Palladiumkatalysators nach den allgemeinen Bedingungen, die von folgenden Autoren beschrieben wurden:
  • - S. Cacchi et al., Tetrahedron Letter, 1986, 27, 3931-3934;
  • - S.J. Scott et al., J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308;
  • - J.K. Stille et al., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478- 5486;
  • nucleophil substituiert werden.
  • Wenn R&sub1; die Gruppe -COOH bedeutet, werden die Verbindungen hergestellt, indem R&sub1; mit einer Schutzgruppe vom Typ Alkyl, Allyl, Benzyl oder tert.-Butyl geschützt wird.
  • Das Überführen in die freie Form kann durchgeführt werden:
  • - im Falle einer Alkylschutzgruppe mit Natriumhydroxid oder Lithiumhydroxid in einem alkoholischen Medium wie Methanol oder in THF,
  • - im Falle einer Allylschutzgruppe mit einem Katalysator, wie verschiedenen Übergangsmetallkomplexen in Gegenwart eines sekundären Amins wie Morpholin,
  • - im Falle einer Benzylschutzgruppe durch Debenzylierung in Gegenwart von Wasserstoff mit einem Katalysator, wie Palladium auf Kohle,
  • - im Falle einer Schutzgruppe vom tert.-Butyltyp mit Trimethylsilyliodid.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die oben definierten Verbindungen der Formel (I) als Arzneimittel.
  • In dem Test zur Differenzierung von embryonalen Teratokarzinomzellen (F9) der Maus (Cancer Research 43 (1983) 5268) und/oder im Test der Hemmung der Ornithindecarboxylase nach Induktion mit TPA an der Maus (Cancer Research 38 (1978) 793- 801) weisen diese Verbindungen eine Aktivität auf. Die Tests zeigen die Aktivität der Verbindungen auf den Gebieten der Differenzierung und Proliferation der Zelle. In dem Test zur Differenzierung von Zellen (F9) ist es möglich, eine agonistische Aktivität, ebenso wie eine antagonistische Aktivität an den Retinoesäurerezeptoren zu bestimmen. Ein Antagonist ist in diesem Test inaktiv, wenn er alleine vorliegt, inhibiert jedoch partiell oder vollständig die Wirkung, die von einem Retinoid-Agonisten auf die Morphologie und Sekretion des plasminogenen Aktivators hervorgerufen wird. Verschiedene dieser Verbindungen weisen daher auch eine Aktivität in einem Test auf, der darin besteht, die Antagonisten von RARs zu identifizieren, wie dies in der französischen Patentanmeldung Nr. 95-07302, die von der Anmelderin am 19. Juli 1995 hinterlegt wurde, beschrieben ist. Dieser Test umfaßt die folgenden Schritte: (i) auf eine Hautpartie eines Säugers wird topisch eine wirksame Menge eines Agonisten von RARs aufgetragen, (ii) es wird systemisch oder topisch diesem Säuger oder bezüglich derselben Hautpartie des Säugers vor, während oder nach Schritt (i) ein Molekül verabreicht, welches eine Wirksamkeit als Antagonist von RARs aufweisen kann, und (iii) die Antwort an der so behandelten Hautpartie des Säugers wird bestimmt. Die Antwort auf eine topische Anwendung eines Agonisten von RARs am Ohr eines Säugers, was einer Erhöhung der Dicke des Ohr entspricht, kann durch systemische oder topische Verabreichung eines Antagonisten von RARs inhibiert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind besonders gut für die folgenden Behandlungsgebiete geeignet:
  • 1) Zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die mit einer Verhornungsstörung verbunden sind, welche auf der Differenzierung und Proliferation beruht, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Akne comedonica, polymorpher Akne, Akne rosaceae, nodulocystischer Akne, Akne congloba ta, Akne senilis sowie sekundärer Akneformen, wie Akne solaris, medikamentöse Akne oder Akne professionalis;
  • 2) zur Behandlung weiterer Störungen der Keratinisation, insbesondere zur Behandlung von Ichthyosis, ichthyosiformen Zuständen, der Darier-Krankheit, Palmoplantarkeratosen, Leukoplakie und leukoplakiformen Zuständen und Lichen der Haut oder der Schleimhäute (buccales);
  • 3) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, die mit einer Störung der Keratinisation mit einer entzündlichen und/oder immunoallergischen Komponente verbunden sind, insbesondere beliebiger Formen der Psoriasis der Haut, der Schleimhäute oder der Nägel, und auch zur Behandlung von Psoriasis-Rheuma, oder auch der Atopie der Haut wie Ekzemen oder Atopie der Atemwege oder auch Hypertrophie des Zahnfleisches; die Verbindungen können ferner bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen verwendet werden, die keine Störungen der Keratinisation darstellen;
  • 4) zur Behandlung aller Proliferationen der Dermis oder Epidermis, die gutartig oder bösartig und die gegebenenfalls viralen Ursprungs sein können, wie Verrucae vulgaris, Verrucae planes und Epidermodysplasia verruciformis, Papillomatosis oralis oder florida, und Proliferationen, die durch UV-Strahlung hervorgerufen werden können, insbesondere im Fall von Epithelioma basocellulare und spinocellulare;
  • 5) zur Behandlung weiterer dermatologischer Erkrankungen, wie dermatitis bullosa und Erkrankungen des Kollagens;
  • 6) zur Behandlung verschiedener ophtalmologischer Störungen, insbesondere von Corneopathien;
  • 7) zur Behebung oder zur Bekämpfung der Hautalterung, die lichtinduziert oder zeitlich bedingt sein kann, oder zur Verminderung der Pigmentierung und aktinischer Keratosen oder beliebiger Erkrankungen, die mit der zeitlichen oder aktinischen Hautalterung verbunden sind;
  • 8) zur Vorbeugung oder Bekämpfung von Narben der Atrophie der Epidermis und/oder Dermis, die durch lokale oder systemische Corticosteroide hervorgerufen wird, oder beliebiger weiterer Formen der Atrophie der Haut;
  • 9) zur Vorbeugung oder Behandlung von Störungen der Wundheilung oder zur Vorbeugung oder Heilung von Streifen;
  • 10) zur Bekämpfung von seborrhoeischen Funktionsstörungen wie Akne-Hyperseborrhoe oder einfache Seborrhoe;
  • 11) zur Behandlung oder zur Vorbeugung von krebsartigen Zuständen oder Zuständen der Präcancerose;
  • 12) zur Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, wie Arthritis;
  • 13) zur Behandlung von beliebigen Hautkrankheiten viralen Ursprungs oder allgemeinen Erkrankungen viralen Ursprungs;
  • 14) zur Vorbeugung oder zur Behandlung der Alopezie;
  • 15) zur Behandlung von dermatologischen oder allgemeinen Erkrankungen mit immunologischer Komponente;
  • 16) zur Behandlung von Erkrankungen des kardiovaskulären Systems, wie Arteriosklerose.
  • Auf den obengenannten therapeutischen Gebieten können die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Wirkstoffen mit einer Aktivität vom Retinoid-Typ, mit D-Vitaminen oder deren Derivaten, Corticosteroiden, Mitteln gegen freie Radikale, α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch Blockern der Ionenkanäle verwendet werden. Unter D-Vitaminen oder deren Derivaten werden beispielsweise die Derivate von Vitamin D&sub2; oder D&sub3; und insbesondere des 1,25-Dihydroxyvitamin D&sub3; verstanden. Unter Mitteln gegen freie Radikale werden beispielsweise α-Tocopherol, Superoxid-Dismutase, Ubichinol oder verschiedene Metallchelatbildner verstanden. Unter α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten werden beispielsweise Milchsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Glykolsäure, Mandelsäure, Weinsäure, Glycerinsäure oder Ascorbinsäure oder deren Salze, Amide oder Ester verstanden. Schließlich wird unter Blockern der Ionenkanäle beispielsweise Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin- 3-oxid) und seine Derivate verstanden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der oben definierten Formel (I), eines der optischen oder geometrischen Isomere dieser Verbindungen oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner neue Arzneimittelzusammensetzungen, die insbesondere zur Behandlung der obengenannten Erkrankungen dienen und die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen und mit der beabsichtigten Verabreichungsart kompatiblen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I), eines der optischen oder geometrischen Isomere dieser Verbindungen oder eines ihrer Salze enthalten.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann auf enteralem, parenteralem, topischem oder okularem Wege erfolgen.
  • Für die enterale Verabreichung können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelatinekapseln, Dragees, Sirup, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulat, Emulsionen, Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben, vorliegen. Für die parente rale Verabreichung können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Perfusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in einer täglichen Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht ein- bis dreimal täglich verabreicht.
  • Auf topischem Wege sind die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung der Haut und der Schleimhäute bestimmt, und sie können daher in Form von Salben, Cremes, Milchen, Pomaden, Pulvern, getränkten Tampons, Lösungen, Gelen, Sprays, Lotionen oder Suspensionen vorliegen. Sie können ferner in Form von Mikrokugeln, Nanokugeln, Lipidvesikeln, Polymervesikeln oder Polymerpatches oder Hydrogelen vorliegen, die eine kontrollierte Freisetzung erlauben. Die Zusammensetzungen zur topischen Anwendung können im übrigen nach Art der klinischen Indikation entweder in wasserfreier Form oder in wäßriger Form vorliegen.
  • Für die okulare Anwendung liegen sie hauptsächlich als Augentropfen vor.
  • Die Zusammensetzungen zur topischen oder okularen Verwendung enthalten mindestens eine der obengenannten Verbindungen der Formel (I) oder ein optisches oder geometrisches Isomer dieser Verbindungen oder auch eines ihrer Salze in einer Konzentration im Bereich von vorzugsweise 0,001% bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können ferner in der Kosmetik angewandt werden, insbesondere zur Körperpflege und Haarpflege und ganz besonders zur Behandlung von Haut mit Aknetendenz, für den Haarwuchs, gegen Haarausfall, zur Bekämpfung des fettigen Aussehens der Haut oder der Haare, zum Schutz gegen die schädlichen Wirkungen der Sonne oder zu Behandlung von physiologisch trockener Haut und zur Vorbeugung und/oder zur Bekämpfung von lichtinduzierter oder altersbedingter Alterung.
  • In der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen im übrigen vorteilhaft in Kombination mit weiteren Verbindungen mit einer Wirksamkeit vom Retinoidtyp, mit den D-Vitaminen oder deren Derivaten, mit Corticosteroiden, mit Mitteln gegen freie Radikale, mit α-Hydroxy- oder α-Ketosäuren oder deren Derivaten oder auch mit Blockern der Ionenkanäle kombiniert werden, wobei die verschiedenen Produkte oben definiert wurden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft ferner eine kosmetische Zusammensetzung, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen und für eine topische Anwendung geeigneten Träger mindestens eine oben definierte Verbindung der Formel (I) oder eines der optischen oder geometrischen Isomere dieser Verbindungen oder eines ihrer Salze enthalten, wobei die kosmetische Zusammensetzung insbesondere als Creme, Milch, Lotion, Gel, in Form von Mikrokugeln oder Nanokugeln, Lipidvesikeln oder Polymervesikeln, als Seife oder Haarwaschmittel vorliegen kann.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in der erfindungsgemäßen kosmetischen Zusammensetzung liegt vorteilhaft im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können ferner inerte oder auch pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusatzstoffe oder Kombinationen von Zusatzstoffen enthalten, insbesondere: Netzmittel, depigmentierende Mittel, wie Hydrochinon, Azelainsäure, Kaffeesäure oder Kojisäure; Emollentien; Hydratisierungsmittel, wie Glycerin, PEG 400, Thiamorpholinon und seine Derivate oder auch Harnstoff; Mittel gegen Seborrhoe oder gegen Akne, wie S-Carboxymethylcystein, S-Benzylcysteamin. deren Salze oder deren Derivate, oder auch Benzoylperoxid; Antibiotika, wie Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Clindamycin und seine Ester und die Tetracycline; Antimykotika, wie Ketokonazol oder die 4,5-Polymethylenisothiazolid-3- one; Mittel, die den Haarwuchs begünstigen, wie Minoxidil (2,4-Diamino-6-piperdino-pyrimidin-3-oxyd) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3-methyl-1,2,3-benzothiadiazin-1,1- dioxid) und Phenytoin (5,5-Diphenylimidazolidin-2,4-dion); nicht-steroide entzündungshemmende Mittel; Carotinoide und insbesondere β-Carotin; Mittel gegen Psoriasis wie Anthralin und seine Derivate; und schließlich 5,8,11,14- Eicosatetrainsäure und 5,5,11-Eicosatriinsäure und deren Ester und Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können ferner Mittel zur Verbesserung des Geschmacks, Konservierungsmittel, wie p- Hydroxybenzoesäureester, Stabilisierungsmittel, Feuchtigkeitsregulatoren, Mittel zur Einstellung des pH-Wertes, Mittel, die den osmotischen Druck modifizieren, Emulgatoren, UV- A- und UV-B-Filter und Antioxidantien, wie α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol, enthalten.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung mehrere Beispiele zur Herstellung von erfindungsgemäßen Wirkstoffen der Formel (I) sowie verschiedenen konkrete Formulierungen auf der Basis dieser Verbindungen angegeben, die in keiner Weise einschränkend sind.
    • BEISPIEL 1 4-[-4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure (a) 2-(1-Adamantyl)-5-bromphenol
  • 17 g (0,1 mol) 3-Bromphenol, 15,2 g (0,1 mol) 1-Adamantanol und 50 ml Dichlormethan werden in einen Kolben gegeben. Dann werden tropfenweise 5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben und es wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt. Das Reaktionsmedium wird in Eiswasser gegossen, mit Natriumbicarbonat neutralisiert und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (50-50) eluiert wird. Man erhält 15,2 g (50%) des erwarteten Phenols mit einem Schmelzpunkt von 112-114ºC.
    • (b) 4-(1-Adamantyl)-1-brom-3-methoxybenzol
  • In einen Dreihalskolben werden 1,6 g (53 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 50 ml DMF gegeben. Anschließend wird tropfenweise eine Lösung von 15 g (49 mmol) 2-(1-Adamantyl)-5- bromphenol in 100 ml DMF zugegeben, worauf bis zum Nachlassen der Gasentwicklung gerührt wird. Dann werden unter Kühlen mit einem Eisbad 3 ml (49 mmol) Methyliodid zugegeben und es wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 12,6 g (80%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 155-160ºC.
    • (c) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoesäure
  • Die zuvor hergestellte Verbindung (11,3 g, 35 mmol) wird in 200 ml THF gelöst. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu Magnesium (1,3 g, 52,5 mmol) und einem Iodkristall gegeben. Nach der Zugabe wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf -78ºC abgekühlt, worauf während einer Zeitspanne von 1 h ein CO&sub2;-Strom hindurchgeleitet wird. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen, gießt das Reaktionsmedium in eine wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylether (90-10) eluiert wird. Man erhält 5,1 g (51%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 259-260ºC.
    • (c) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoylchlorid
  • 2,1 g (7,34 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoesäure und 20 ml Thionylchlorid werden in einen Kolben gegeben und bis zum Nachlassen der Gasentwicklung auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsmedium wird zur Trockene eingedampft; man erhält 2,2 g (100%) des Säurechlorids, das unverändert in der folgenden Synthese eingesetzt wird.
    • (e) Benzyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxybenzoyloxy]-benzoat
  • 1,67 g (7,34 mmol) Benzyl-4-hydroxybenzoat, 1 ml (7,34 mmol) Triethylamin und 40 ml THF werden in einen Kolben gegeben. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 2,2 g (7,34 mmol) 4-(1- Adamantyl)-3-methoxybenzoylchlorid zu und rührt bei Raumtemperatur 8 h. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule mit einem Gemisch von Dichlormethan und Hexan (60- 40) gereinigt. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 3,1 g (85%) des erwarteten Benzylesters mit einem Schmelzpunkt von 128-129ºC.
    • (f) 4[-4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 1,8 g (3,6 mmol) Benzyl-4-[-4-(1-adamantyl)-3-methoxybenzoyloxybenzoat und 50 ml Dioxan werden in ein Reaktionsgefäß gegeben. Nach Belüften mit Stickstoff wird 1 g Pd auf Kohle (10%) zugegeben, worauf Wasserstoff unter einem Druck von 7,5 bar eingeleitet wird. Man rührt bei Raumtemperatur 3 h, filtriert den Katalysator ab und dampft das Filtrat ein. Der erhaltene Rückstand wird in 40 ml Ethylether zerrieben und filtriert. Man erhält 1,1 g (71%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 273-274ºC.
    • BEISPIEL 2 (E)-4-[[2-[4-(1-Aamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]-benzoesäure (a) 4-(1-Adamantyl)-1-brom-3-tert.-butyldimethylsilyloxybenzol
  • In einen Kolben werden nacheinander 15,36 g (50 mmol) 2-(1- Adamantyl)-5-bromphenol, 150 ml DMF, 7,7 ml (55 mmol) Triethylamin und 305 mg 4-Dimethylaminopyridin und anschließend eine Lösung von 8,3 g (55 mmol) tert.-Butyldimethylsilanchlorid gegeben, worauf bei Raumtemperatur 12 h gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Aceton umkristallisiert; man erhält 19,9 g (94%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 86- 88ºC.
    • (b) 4-(1-Adamantyl)-3-tert.-butyldimethylsilyloxybenzolcarboxaldehyd
  • Analog zu Beispiels 6(a) werden aus 19,8 g (47 mmol) 4-(1- Adamantyl)-1-brom-3-tert.-butyldimethylsilyloxybenzol 14,8 g (85%) des erwarteten Aldehyden mit einem Schmelzpunkt von 114-116ºC erhalten.
    • (c) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxyphenyl]]- ethenyl]]-benzoat
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 724 mg (24 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 50 ml THF gegeben. Dann wird tropfenweise eine Lösung aus 7,4 g (20 mmol) 4-(1- Adamantyl)-3-tert.-butyldimethylsilyloxybenzolcarboxaldehyd, 7,2 g (24 mol) Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat und 885 mg [12]Krone-6 in 150 ml THF zugegeben, worauf 8 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (5-95) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 4,8 g (46%) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3- tert.-butyldimethylsilyloxyphenyl]-ethenyl]]-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 140-141ºC und 2,22 g (28%) Ethyl-(E)- [[2-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 228-229ºC.
    • (d) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • 258 mg (0,5 mmol) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]-benzoat, 105 mg (2,5 mmol) Lithiumhydroxid und 10 ml THF werden in einen Kolben gegeben. Man rührt bei Raumtemperatur 12 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, neutralisiert mit Salzsäure, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in einem Gemisch von Dichlormehan und Hexan zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 95 mg (51%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 334-335ºC.
    • BEISPIEL 3 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-4-propyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure (a) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-propyloxyphenyl]- ethenyl]]-benzoat
  • 66 mg (2, 2 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 10 ml DMF werden in einen Kolben gegeben. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 805 mg (2 mmol) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)- 3-hyroxyphenyl]-ethenyl]]-benzoat in 20 ml DMF zugegeben, worauf bis zum Nachlassen der Gasentwicklung gerührt wird. Dann werden 200.ul (2,2 mmol) 1-Brompropan zugegeben; man rührt bei Raumtemperatur 8 h, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird in Heptan zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 826 mg (93%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 143-144ºC.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-propyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2(d) werden aus 818 mg (1,84 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 390 mg (51%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 291-293ºC erhalten.
    • BEISPIEL 4 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-heptyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure (a) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-heptyloxyphenyl]- ethenyl]]-benzoat
  • Analog zu Beispiels 3(a) werden durch Umsetzung von 805 mg (2 mmol) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hyroxyphenyl]- ethenyl]]-benzoat mit 346 ul (2,2 mmol) 1-Bromheptan 872 mg (87%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 123-124ºC erhalten.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-heptyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2(d) werden aus 865 mg (1,73 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 620 mg (76%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 262-263ºC erhalten.
    • BEISPIEL 5 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure (a) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]- ethenyl]]-benzoat
  • Analog zu Beispiel 3(a) werden durch Umsetzung von 805 mg (2 mmol) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxyphenyl]- ethenyl]]-benzoat mit 137 ul (2,2 mmol) Methyliodid 768 mg (92%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 152-153ºC erhalten.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiels 2(d) werden aus 763 mg (1,83 mmol) des zuvor hergestellten Ethylesters 615 mg (87%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 284-286ºC erhalten.
    • BEISPIEL 6 4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]- ethinyl]]-benzoesäure (a) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylcarboxaldehyd
  • 18 g (45,5 mmol) 4-(1-Adamantyl)-1-brom-3-methoxyethoxymethoxybenzol und 100 ml THF werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Bei -78ºC werden tropfenweise 20 ml einer n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan) zugegeben und es wird 30 min gerührt. Dann werden tropfenweise 3,5 ml DMF zugegeben, worauf auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen wird. Das Reaktionsmedium wird in eine wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylether extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (30-70) eluiert wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 12,7 g (81%) des erwarteten Aldehyden mit einem Schmelzpunkt von 87-89ºC.
    • (b) 2'-2'-Dibrom-4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxystyrol
  • 5 g (14,5 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylcarboxaldehyd und 30 ml Dichlormethan werden in einen Kolben gegeben. Dann werden nacheinander 9,6 g (29 mmol) Tetrabromkohlenstoff, 7,6 g (29 mmol) Triphenylphosphin und 1,9 g (29 mmol) Zinkpulver zugegeben, worauf bei Raumtemperatur 2 h gerührt wird. Man dampft das Reaktionsmedium ein und reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (40-60) eluiert wird. Man erhält 3 g (40%) des erwarteten Produkts.
    • (c) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen
  • 3 g (6 mmol) 2'-2'-Dibrom-4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxystyrol und 50 ml THF werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Dann werden bei -78ºC tropfenweise 4,8 ml (12 mmol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan) zugegeben, und es wird während einer Zeitspanne von 1 h auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in Heptan zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 1,5 g (73%) des erwarteten Acetylenderivats mit einem Schmelzpunkt von 86-88ºC.
    • (d) Methyl-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-ethinyl]]-benzoat
  • 1,3 g (3,8 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylacetylen, 1 g (3,8 mmol) Methyl-4-iodbenzoat und 15 ml Triethylamin werden in einen Dreihalskolben gegeben. Das Reaktionsmedium wird 15 min mit Stickstoff entgast, worauf 100 mg Kupferiodid und 260 mg (0,37 mmol) Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid zugegeben werden und 12 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein, nimmt mit Wasser und Ethylether auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Heptan (20-80) eluiert wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1,3 g (72%) des erwarteten Methylesters.
    • (e) 4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]- ethinyl]]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2(d) werden aus 400 mg (0,8 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 250 mg (64%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 215-217ºC erhalten.
    • BEISPIEL 7 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(5-carbamoylpentyloxy)-phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure (a) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-(5-carbamoylpentyloxy)phenyl]-ethenyl]]-benzoat
  • 805 mg (2 mmol) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hyroxyphenyl]-ethenyl]]-benzoat, 388 mg (2 mmol) 6-Bromhexylamid, 331 mg Kaliumcarbonat und 30 ml DMF werden in einen Kolben gegeben. Man erwärmt 3 Tage auf 70ºC, gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Ethylacetat und Heptan (80-20) eluiert wird. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 586 mg (57%) des erwarteten Ethylesters mit einem Schmelzpunkt von 160-161ºC.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(5-carbamoylpentyloxy)- phenyl]-ethenyl]]-benzoesäure
  • 575 mg (1,1 mol) des zuvor hergestellten Ethylesters und 20 ml Ethanol werden in einen Kolben gegeben. Dann gibt man 483 mg (12 mmol) Natriumhydroxid zu und erwärmt 2 h auf 40ºC. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen, mit Salzsäure auf pH 1 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in so wenig Ethylether wie möglich zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 465 mg (88%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 261-262ºC.
    • BEISPIEL 8 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure (a) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyacetophenon
  • ,3 g (25,5 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoesäure und 300 ml wasserfreier Ethylether werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Dann werden bei -20ºC tropfenweise 32 ml (51 mmol) Methyllithium (1,6 M in Ether) zuge geben, worauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in eine wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen, und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in Hexan zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 5,05 g (70%) des erwarteten Acetophenons mit einem Schmelzpunkt von 101-102ºC.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 2(c) werden durch Umsetzung von 1,9 g (6,6 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyacetonphenon mit 2,2 g (7,33 mmol) Diethyl-4-ethoxycarbonylbenzylphosphonat 1,12 mg (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 243-245ºC hergestellt.
    • BEISPIEL 9 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(3-hydroxypropyloxy)phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure (a) Methyl-(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(3-hydroxypropyloxy)- phenyl]-ethenyl]]-benzoat
  • Analog zu Beispiel 7(a) werden durch Umsetzung von 1 g (2,6 mmol) Methyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]-benzoat mit 537 mg (3,8 mmol) 3-Brompropanol 472 mg (41%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 163-163ºC hergestellt.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(3-hydroxypropyloxy)- phenyl]-ethenyl]]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 7 (b) werden aus 764 mg (1, 04 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 364 mg (84%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 268-270ºC erhalten.
    • BEISPIEL 10 (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(6-hydroxyhexyloxy)phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure (a) Ethyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-(3-hydroxyhexyloxy)- phenyl]-ethenyl]]-benzoat
  • Analog zu Beispiel 7(a) werden durch Umsetzung von 1 g (2,5 mmol) Methyl-(E)-4-[[2-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]-benzoat mit 710 mg (3,8 mmol) 6-Bromhexanol 1,12 g (89%) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 105-107ºC hergestellt.
    • (b) (E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(6-hydroxyhexyloxy)-phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 7(b) werden aus 1,09 g (2,23 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 943 mg (89%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 238-240ºC erhalten.
    • BEISPIEL 11 4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure (a) 2-(1-Adamantyl)-3-bromphenol
  • 41 g (0,237 mol) 3-Bromphenol, 38 g (0,25 mol) 1-Adamantanol und 500 ml Dichlormethan werden in einen Kolben gegeben. Dann werden 12,5 ml konzentrierte Schwefelsäure zugegeben, und es wird bei Raumtemperatur 8 h gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 45 g (62%) des erwarteten Phenols mit einem Schmelzpunkt von 112-114ºC.
    • (b) 2-(1-Adamantyl)-5-bromanisol
  • 20 g (65 mmol) 2-(1-Adamantyl)-5-bromphenol und 200 ml DMF werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Dann werden in kleinen Mengen 1,9 g (65 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) zugegeben, worauf bis zum Nachlassen der Gasentwicklung gerührt wird. Dann gibt man 5,3 ml (84,5 mmol) Iodmethan zu und rührt bei Raumtemperatur 3 h. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 20,8 g (100%) des erwarteten Produkts.
    • (c) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoesäure
  • Die zuvor hergestellte Verbindung (11,3 g, 35 mmol) wird in 200 ml THF gelöst. Die erhaltene Lösung wird dann tropfenweise zu Magnesium (1,3 g, 52,5 mmol) und einem Iodkristall gegeben. Nach der Zugabe wird 2 h auf Rückflußtemperatur erwärmt und dann auf -78ºC abgekühlt, worauf 1 h ein CO&sub2;-Strom hindurchgeleitet wird. Man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen, gießt das Reaktionsmedium in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylether (90-10) eluiert wird. Man erhält 5,1 g (51%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 259-260ºC.
    • (d) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyacetophenon
  • 2,8 g (10 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoesäure und 100 ml wasserfreier Ethylether werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Bei -20ºC werden tropfenweise 15,3 ml (25 mmol) Methyllithium (1,6 M in Ether) zugegeben, worauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsmedium wird in eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen und die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 2,5 g (90%) des erwarteten Acetophenons mit einem Schmelzpunkt von 89-90ºC.
    • (e) 4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1- propenyl]]-benzoesäure
  • In einen Kolben werden 1,4 g (4,9 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3- methoxyacetophenon, 810 mg (4,9 mmol)4-Formylbenzoesäure und 100 ml Methanol gegeben. Dann gibt man 20 ml (20 mmol) Natriumhydroxidlösung (1 N) und rührt 12 h bei Raumtemperatur. Man dampft zur Trockene ein, nimmt das Reaktionsmedium mit Wasser auf, säuert auf pH 1 an, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Feststoff wird in Diisopropylether zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 480 mg 4-[[3-Oxo-3-[4- (1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 277-279ºC.
    • BEISPIEL 12 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylthio]- benzoesäure (a) 4-(1-Adamantyl)-1-brom-3-methoxyethoxymethoxybenzol
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 72,94 g (0,237 mol) 2-(1-Adamantyl)-5-bromphenol mit 32,5 ml (0,284 mol) Methoxyethoxymethylchlorid 86,9 g (93%) 4-(1- Adamantyl)-1-brom-3-methoxyethoxymethoxybenzol mit einem Schmelzpunkt von 72-73ºC hergestellt.
    • (b) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoesäure
  • 43,5 g (0,11 mol) 4-(1-Adamantyl)-1-brom-3-methoxyethoxymethoxybenzol und 450 ml THF werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Bei -78ºC werden tropfenweise 48 ml (0,12 mol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan) zugegeben und es wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wird 3ß min bei -70ºC ein CO&sub2;-Strom hindurchgeleitet und man läßt auf Raumtemperatur zurückkommen. Das Reaktionsmedium wird in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert, die organische Phase wird dekantiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Feststoff wird in Hexan zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 27,8 g (82%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 145-147ºC.
    • (c) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylchlorid
  • 8 g (22 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoesäure in 80 ml wasserfreiem Dichlormethan werden in einen Kolben gegeben, worauf 4,45 ml (22 mmol) Dicyclohexylamin zugegeben werden und 1 h gerührt wird. Dann gibt man 1,6 ml (22 mmol) Thionylchlorid zu und rührt 1 h. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit wasserfreiem Ethylether auf, filtriert das Decylhexylaminsalz und dampft das Filtrat ein. Man erhält 8,5 g (100%) des rohen Säurechlorids, das unverändert in der folgenden Synthese eingesetzt wird.
    • (d) 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylthio]- benzoesäure
  • 850 mg (5,5 mmol) 4-Mercaptobenzoesäure und 20 ml Pyridin werden in einen Kolben gegeben. Man gibt tropfenweise eine Lösung von 2,08 g (5,5 mmol) des zuvor hergestellten 4-(1- Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylchlorid zu und rührt bei Raumtemperatur 6 h. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit Wasser und Ethylacetat auf, säuert auf pH 5 an, dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Methanol (98-2) eluiert wird. Man erhält 1,5 g (57%) 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylthio]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 219-221ºC.
    • BEISPIEL 13 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoyloxy]- benzoesäure (a) Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoyloxy]-benzoat
  • 1,26 g (5,5 mmol) Benzyl-4-hydroxybenzoat und 20 ml THF werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Dann werden in geringen Mengen 181 mg (6,1 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) zugegeben, worauf bis zum Nachlassen der Gasentwicklung gerührt wird. Dann wird tropfenweise eine Lösung von 2,08 g (5,5 mmol) des in Beispiel 12(c) hergestellten 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylchlorids zugegeben und es wird bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von Hexan und Ethylether zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 2,47 g (79%) des erwarteten Benzylesters mit einem Schmelzpunkt von 107-108ºC.
    • (b) 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoyloxy]- benzoesäure
  • In ein Reaktionsgefäß werden 2,46 g (4,3 mmol) Allyl-4-[4-(1- adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoyloxy]-benzoat, 40 ml Dioxan und 492 mg Palladium auf Kohle (10%) gegeben. Man hydriert 3 h bei 40ºC unter einem Druck von 7 bar. Der Katalysator wird abfiltriert und es wird zur Trockene eingedampft. Man kristallisiert den erhaltenen Feststoff in Methanol um, filtriert und trocknet. Man erhält 1,57 g (76%) der erwarteten Säure mit einem Schmelzpunkt von 212-214ºC.
    • BEISPIEL 14 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamido]- benzoesäure (a) Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamido]-benzoat
  • 1,95 g (11 mmol) Allyl-4-aminobenzoat, 1, 7 ml (12 mmol) Triethylamin und 50 ml THF werden in einen Kolben gegeben. Dann gibt man tropfenweise eine Lösung von 4,16 g (11 mmol) 4-(1- Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylchlorid zu und rührt bei Raumtemperatur 4 h. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 4,45 g (78%) des erwarteten Allylesters in Form eines Öls.
    • (b) 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamid]- benzoesäure
  • 107 mg (3,5 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) und 5 ml THF werden unter Stickstoffstrom in einen Kolben gegeben. Dann werden tropfenweise 535 ul (3,5 mmol) Diethylmalonat zugegeben, worauf bis zum Nachlassen der Gasentwicklung gerührt wird. Diese Lösung wird tropfenweise zu einem Gemisch von 1,67 g (3,2 mmol) Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamido]-benzoat, 40 ml THF und 184 mg (0,18 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)-palladium(0) gegeben, und es wird bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Dichlormethan und Ethylacetat (80-20) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 630 mg (41%) 4-[4-(1-Adamantyl)-3- methoxyethoxymethoxybenzamido]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 189-191ºC.
    • BEISPIEL 15 (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- ethenyl]-benzoesäure (a) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzaldehyd
  • 43,1 g (0,109 mol) 4-(1-Adamantyl)-1-brom-3-methoxyethoxymethoxybenzol und 450 ml THF werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Dann werden bei -78ºC tropfenweise 48 ml (0,12 mol) n-Butyllithiumlösung (2,5 M in Hexan) zugegeben und es wird 1 h bei dieser Temperatur gerührt. Bei -70ºC werden dann 9,25 ml (0,2 mol) DMF zugegeben und es wird auf Raumtemperatur zurückkommen gelassen. Man gießt das Reaktionsmedium in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung, extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 27,8 g (74%) des erwarteten Aldehyden mit einem Schmelzpunkt von 87-89ºC.
    • (b) Methyl-(E)-4-[2-(4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-ethenyl]-benzoat
  • In einen Dreihalskolben werden unter Stickstoffstrom 1,72 g (5 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzaldehyd, 1,55 g (6 mmol) Dimethyl-4-methoxycarbonylbenzylphosphonat, 40 ml THF und 224 mg Kronenether ([15]Krone-5) gegeben. Dann werden in kleinen Mengen 181 mg (6 mmol) Natriumhydrid (80% in Öl) zugegeben, und es wird bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Man gießt das Reaktionsmedium in Wasser, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 1,82 g (76 %) des erwarteten Methylesters mit einem Schmelzpunkt von 113- 114ºC.
    • (c) (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- ethenyl]-benzoesäure
  • 1,8 g (3,8 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters, 1,5 g (38 mmol) Natriumhydroxid und 50 ml Methanol werden in einen Kolben gegeben. Man erwärmt 3 h auf Rückflußtemperatur und dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser auf, säuert auf pH 1 an, extrahiert mit Ethylacetat, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Feststoff wird in einer möglichst kleinen Menge Ethylether zerrieben, filtriert und getrocknet. Man erhält 1,63 g (93%) (E)-4-[2- (4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-ethenyl]- benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 210-221ºC.
    • BEISPIEL 16 (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1- propenyl]-benzoesäure (a) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyacetophenon
  • 19,8 g (55 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoesäure und 200 ml wasserfreier Ethylether werden unter Stickstoffstrom in einen Dreihalskolben gegeben. Bei -20ºC werden tropfenweise 70 ml (0,13 mol) Methyllithium (1,6 M in Ether) zugegeben, worauf 3 h bei Raumtemperatur gerührt wird. Man gießt das Reaktionsmedium in eine wäßrige, gesättigte Ammoniumchloridlösung, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Man erhält 19,7 g (100%) des erwarteten Acetophenons in Form eines leicht gelben Öls.
    • (b) Methyl-(E)-4-[2-(4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1-propenyl]-benzoat
  • Analog zu Beispiel 15(b) werden durch Umsetzung von 3,58 g (10 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyacetophenon mit 3,13 g (12 mmol) Dimethyl-4-methoxycarbonylbenzylphosphonat nach chromatographischer Reinigung an einer Kieselgelsäule, die mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (80- 20) eluiert wird, 380 mg (15%) Methyl-(E)-4-[2-(4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1-propenyl]-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 84-86ºC und 550 mg (22%) Methyl-(Z)- 4-[2-(4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1- propenyl]-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 77-78ºC erhalten.
    • (c) (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 1-propenyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 15(c) werden aus 330 mg (0,67 mmol) Methyl-(E)-4-[2-(4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 1-propenyl]-benzoat 243 mg (76%) (E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)- 3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1-propenyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 193-194ºC erhalten.
    • BEISPIEL 17 (Z)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1- propenyl]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 15(c) werden aus 540 mg (1,1 mmol) Methyl- (Z)-4-[2-(4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)-1- propenyl]-benzoat 437 mg (83% (Z)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3- methoxyethoxymethoxyphenyl)-1-propenyl]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 191-192ºC erhalten.
    • BEISPIEL 18 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylmethyloxy] - benzoesäure (a) 2'-Brom-4-(1-adamantyl)-3-hydroxyacetophenon
  • 4,47 g (20 mmol) CuBr&sub2; und 45 ml Chloroform werden in einen Kolben gegeben. Man erwärmt auf Rückflußtemperatur und gibt tropfenweise eine Lösung von 3,57 g (10 mmol) 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyacetophenon in 50 ml Ethylacetat zu. Man beläßt das Reaktionsmedium 4 h auf Rückflußtemperatur, filtriert und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 2,51 g (72%) 2'- Brom-4-(1-adamantyl)-3-hydroxyacetophenon mit einem Schmelzpunkt von 200-202ºC.
    • (b) Methyl-4-[4-(1-Adamantyl)-3-hydroxybenzoylmethyloxy]- benzoat
  • 2,15 g (6,1 mmol) 2'-Brom-4-(1-adamantyl)-3-hydroxyacetophenon, 934 mg Methyl-4-hydroxybenzoat, 1 g (7,37 mmol) Kaliumcarbonat und 60 ml Methylethylketon werden in einen Kolben gegeben. Man erwärmt 4 h auf Rückflußtemperatur, gießt das Reaktionsmedium in Salzsäure (1 N), extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatogra phisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (70-30) eluiert wird. Man erhält 1,55 g (69%) des erwarteten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 209-210ºC.
    • (c) Methyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylmethyloxy]-benzoat
  • Analog zu Beispiel 11(b) werden durch Umsetzung von 472 mg (1,12 mmol) Methyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-hydroxybenzoylmethyloxy]-benzoat mit 154 ul (1,35 mmol) Methoxyethoxymethylchlorid 217 mg (38%) des erwarteten Methylesters in Form eines gelben Öls erhalten.
    • (d) 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylmethyloxy]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiel 15(c) werden aus 551 mg (1,08 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 230 mg (46%) 4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylmethyloxy]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 235-236ºC erhalten.
    • BEISPIEL 19 4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propenyl]]-benzoesäure
  • 1,8 g (5 mmol) des in Beispiels 16(a) hergestellten 4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyacetophenon, 820 mg (5 mmol) Methyl-4-formylbenzoat und 20 ml Methanol werden in einen Kolben gegeben. Man gibt 10 mg [18]Krone-6 und 200 mg Natriumhydroxid in Plätzchenform zu und rührt bei Raumtemperatur 4 h. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit Wasser auf, säuert mit Salzsäure (1 N) auf pH 3 an, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 432 mg (17%) Methyl- 4-[[3-oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propenyl]]-benzoat mit einem Schmelzpunkt von 95-96ºC und 636 mg (26%) 4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 183-185ºC.
    • BEISPIEL 20 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure (a) Methyl-4-[[3-hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoat
  • 425 mg (0,84 mmol) Methyl-4-[[3-oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3- methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoat, das im Beispiel 19 hergestellt wurde, 246 mg Cerchlorid und 10 ml Methanol werden in einen Kolben gegeben. Es wird bei Raumtemperatur 1 h gerührt, worauf 16 mg (0,42 mmol) Natriumborhydrid zugegeben werden; anschließend wird 4 h gerührt. Man dampft zur Trockene ein, nimmt mit Wasser auf, extrahiert mit Ethylether, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit Dichlormethan eluiert wird. Man erhält 344 mg (81%) des erwarteten Methylesters in Form eines Öls.
    • (b) 4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure
  • Analog zu Beispiels 15(c) werden aus 308 mg (0,61 mmol) des zuvor hergestellten Methylesters 91 mg (30%) 4-[[3-Hydroxy- 3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1- propenyl]]-benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 127-129ºC erhalten.
    • BEISPIEL 21 Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxythiobenzamido]-benzoat
  • 2,9 g (5,6 mmol) Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamido]-benzoat und 30 ml Toluol werden in einen Kolben gegeben, dann werden 1,14 g (2,8 mmol) Lawesson- Reagens zugegeben. Man erwärmt 3 h auf Rückflußtemperatur und dampft das Reaktionsmedium zur Trockene ein. Man nimmt den erhaltenen Rückstand mit Wasser und Dichlormethan auf, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird chromatographisch an einer Kieselgelsäule gereinigt, die mit einem Gemisch von Heptan und Ethylacetat (80-20) eluiert wird. Nach Verdampfen der Lösungsmittel erhält man 1 g (33%) des erwarteten Allylesters in Form eines orangefarbenen Öls.
    • BEISPIEL 22
  • In diesem Beispiel werden verschiedene konkrete Formulierungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben.
    • A- ORALE VERABREICHUNG (a) Tabletten von 0,2 g
  • - Verbindung des Beispiels 1 0,001 g
  • - Stärke 0,114 g
  • - Bicalciumphosphat 0,020 g
  • - Siliciumdioxid 0,020 g
  • - Lactose 0,030 g
  • - Talk 0,010 g
  • - Magnesiumstearat 0,005 g
    • (b) Trinksuspension in 5 ml-Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 2 0,001 g
  • - Glycerin 0,500 g
  • - Sorbit von 70% 0,500 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
  • - Aromastoff q.s.
  • - gereinigtes Wasser ad. 5 ml
    • (c) Tablette von 0,8 g
  • - Verbindung des Beispiels 6 0,500 g
  • - vorgelierte Stärke 0,100 g
  • - mikrokristalline Cellulose 0,115 g
  • - Lactose 0,075 g
  • - Magnesiumstearat 0,010 g
    • (d) Trinksuspension in 10 ml-Ampullen
  • - Verbindung des Beispiels 4 0,05 g
  • - Glycerin 1,000 g
  • - Sorbit von 70% 1,000 g
  • - Natriumsaccharinat 0,010 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,080 g
  • - Aromastoff q.s.
  • - gereinigtes Wasser ad. 10 ml
    • B -TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 1 0,020 g
  • - Isopropylmyristat 81,700 g
  • - fluides Vaselineöl 9,100 g
  • - Siliciumdioxid ("Aerosil 200" von der Firma DEGUSSA) 9,180 g
    • (b) Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 6 0,300 g
  • - weiße Vaseline, Arzneibuchqualität 100 g
    • (c) nichtionische Wasser-in-Öl-Creme
  • - Verbindung des Beispiels 1 0,100 g
  • - Gemisch von emulgierenden Lanolinalkoholen, Wachsen und Ölen ("Eucerine anhydre" von der Firma BDF) 39,900 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100 g
    • (d) Lotion
  • - Verbindung des Beispiels 1 0,100 g
  • - Polyethylenglykol (PEG 400) 69, 900 g
  • - Ethanol, 95%ig 30, 000 g
    • (e) hydrophobe Salbe
  • - Verbindung des Beispiels 2 0,300 g
  • - Isopropylmyristat 36, 400 g
  • - Siliconöl ("Rhodorsil 47 V 300" von der Firma RHONE-POULENC) 36, 400 g
  • - Bienenwachs 13, 600 g
  • - Siliconöl ("Abil 300.000 cst" von der Firma GOLDSCHMIDT) 100 g
    • (f) nichtionische Öl-in-Wasser-Creme
  • - Verbindung des Beispiels 4 0,500 g
  • - Cetylalkohol 4,000 g
  • - Glycerinmonostearat 2,500 g
  • - PEG 50-Stearat 2,500 g
  • - Sheabutter 9,200 g
  • - Propylenglykol 2,000 g
  • - Methyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - Propyl-p-hydroxybenzoat 0,075 g
  • - steriles entmineralisiertes Wasser ad. 100 g

Claims (28)

1. Aromatische bicyclische Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie der folgenden allgemeinen Formel (I) entsprechen:
worin bedeuten:
- R&sub1;: (i) die Gruppe -CH&sub3;
(ii) eine Gruppe -(CH&sub2;)n-O-R&sub4;
(iii) eine Gruppe -O-(CH&sub2;)m-(COn-R&sub5;
(iv) eine Gruppe -CO-R&sub6;
(v) eine Gruppe -CO-O-R&sub7;,
wobei die Werte m und n sowie die verschiedenen Gruppen R&sub4; bis R&sub7; die nachstehend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
- R&sub2;: ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR&sub4;, eine Gruppe -O-CH&sub2;-O- CH&sub2;-CH&sub2;-O-CH&sub3;,
- R&sub3;: (i) eine Gruppe -Y-(CH&sub2;)p-Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;
(ii) eine Gruppe -(CH&sub2;)p-(Y)s-(CH&sub2;)q-R&sub8;
(iii) eine Gruppe -Y-(CH&sub2;)q-R&sub5;
(iv) eine Gruppe -CH=CH-(CH&sub2;)r-R&sub8;
wobei die Werte p, q, r und s und die Gruppen Y und R&sub8; die nachfolgend angegebenen Bedeutungen aufweisen,
- X die Bindungen der folgenden Formeln (a) - (m), die in beiden Richtungen gelesen werden können:
- Ar eine Gruppe, die unter den folgenden Gruppen der Formeln (a) - (f) ausgewählt ist:
mit der Maßgabe, daß:
- m eine ganze Zahl 1, 2 oder 3 ist,
- n 0 oder 1 bedeutet,
- p eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 12 ist,
- q 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 12 bedeutet,
- r 0 oder eine ganze Zahl im Bereich von 1 bis 10 bedeutet,
- s 0 oder 1 ist,
- t 0, 1 oder 2 ist,
- Y Sauerstoff oder die Gruppe S(O)t bedeutet,
- W Sauerstoff, die Gruppe S(O)t oder die Gruppe N-R&sub1;&sub0; bedeutet,
- R&sub4; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe -CO-R&sub1;&sub1; bedeutet,
- R&sub5; eine niedere Alkylgruppe oder einen Heterocyclus bedeutet,
- R&sub6; Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder eine Gruppe
bedeutet, wobei R' und R" ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine Arylgruppe, die gegebenenfalls substituiert ist, oder einen Aminosäurerest, Peptidrest oder Zuckerrest bedeuten oder gemeinsam einen Heterocyclus bilden,
- R&sub7; Wasserstoff, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe, eine Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Aralkylgruppe oder einen Zucker-, Aminosäure- oder Peptidrest bedeutet,
- R&sub8; ein Wasserstoffatom, eine verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine cycloaliphatische Gruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Monohydroxy alkylgruppe oder eine Polyhydroxyalkylgruppe, deren Hydroxygruppen gegebenenfalls in Form von Methoxy, Acetoxy oder Acetonid geschützt sind, eine Arylgruppe, eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe, eine Gruppe -CO-R&sub6;, eine Gruppe -CO-O-R&sub7;, eine Aminoalkylgruppe, deren Aminogruppe gegebenenfalls mit einer oder zwei niederen Alkylgruppen substituiert ist, oder einen Heterocyclus bedeutet,
- R&sub9; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen, eine Gruppe -OR&sub4;, eine Gruppe-O-CH&sub2;-O-CH&sub2;- CH&sub2;-O-CH&sub3; bedeutet,
- die Gruppen R&sub1;&sub0;, die identisch oder voneinander verschieden sind, Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeuten,
- R&sub1;&sub1; eine niedere Alkylgruppe bedeutet, mit der Maßgabe, daß:
q über 6 liegen muß, wenn X die Bindung der Formel (e) bedeutet, R&sub3; die Gruppe (iii) bedeutet, worin Y ein Sauerstoffatom ist, und R&sub8; Wasserstoff bedeutet;
sowie die Salze und optischen und geometrischen Isomere dieser Verbindungen.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form eines Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes oder auch in Form eines Zinksalzes oder Salzes eines organischen Amins vorliegen.
3. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die niederen Alkylgruppen unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert.-Butyl, Hexyl, Nonyl und Dodecyl ausgewählt sind.
4. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen un ter den Gruppen Methyl, Ethyl, Propyl, 2-Ethylhexyl, Octyl, Dodecyl, Hexadecyl und Octadecyl ausgewählt sind.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Monohydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl oder 3- Hydroxypropyl ausgewählt sind.
6. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Polyhydroxyalkylgruppen unter den Gruppen 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder Pentaerythrit ausgewählt sind.
7. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Arylgruppe eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert ist.
8. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aralkylgruppen unter den Gruppen Benzyl oder Phenethyl ausgewählt sind, die gegebenenfalls mit mindestens einem Halogenatom, einer Hydroxygruppe oder einer Nitrogruppe substituiert sind.
9. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppen unter den Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die eine oder mehrere ethylenisch ungesättigte Bindungen aufweisen, und insbesondere der Allylgruppe ausgewählt sind.
10. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zuckerreste unter den Resten von Glucose, Galactose, Mannose und Glucuronsäure ausgewählt sind.
11. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminosäurereste unter den Resten ausgewählt sind, die von Lysin, Glycin oder Asparaginsäure abgeleitet sind.
12. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Peptidreste unter den Resten von Dipeptiden oder Tripeptiden ausgewählt sind.
13. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die heterocyclischen Gruppen unter den Gruppen Piperidino, Morpholino, Pyrrolidino oder Piperazino, die gegebenenfalls in 4-Stellung mit einer C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylgruppe oder Mono- oder Polyhydroxyalkylgruppe substituiert sind, ausgewählt sind.
14. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Halogenatome unter Fluor, Chlor und Brom ausgewählt sind.
15. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen 2-Methylbutyl, 2-Methylpentyl, 1-Methylhexyl und 3-Methylheptyl ausgewählt ist.
16. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoalkylgruppe unter den Gruppen Aminomethyl, 3-Aminopropyl und 6-Aminohexyl ausgewählt ist.
17. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkenylgruppe 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist.
18. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die cycloaliphatischen Gruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen unter den Gruppen Cyclopropyl und Cyclohexyl ausgewählt sind.
19. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie alleine oder im Gemisch ausgewählt sind unter:
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-hydroxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-propyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-heptyloxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-ethenyl]]- benzoesäure
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(5-carbamoylpentyloxy)- phenyl]-ethenyl]]-benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1-propenyl]]- benzoesäure
(E)-4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(3-hydroxypropyloxy)- phenyl]-ethenyl]]-benzoesäure
(E) -4-[[2-[4-(1-Adamantyl)-3-(6-hydroxyhexyloxy)phenyl]- ethenyl]]-benzoesäure
4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1- propenyl]]-benzoesäure
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylthio]- benzoesäure
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoyloxy]- benzoesäure
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzamido]- benzoesäure
(E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- ethenyl]-benzoesäure
(E)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 1-propenyl]-benzoesäure
(Z)-4-[2-(4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl)- 1-propenyl]-benzoesäure
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxybenzoylmethyloxy]-benzoesäure
4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure
4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure
(E)-4-[[3-Oxo-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure
4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propenyl]]-benzoesäure
Allyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxythiobenzamido]-benzoat
4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyphenyl]-1- propinyl]]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3- methoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure
2-Hydroxy-4-[[3-hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3- räethoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzoesäure
4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzaldehyd
4-[[3-Hydroxy-3-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenyl]-1-propinyl]]-benzolmethanol
N-Ethyl-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[4-(1-adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]-benzamid
4-[4-(1-Adamantyl)-3-methoxyethoxymethoxyphenylethinyl]- phenol
20. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine der folgenden Eigenschaften aufweisen:
- R&sub1; ist die Gruppe -COO-R&sub7; und -CO-R&sub6;.
- R&sub3; ist die Gruppe -Y-(CH&sub2;)p-Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;.
-CH&sub2;)p(Y)n-(CH&sub2;)q-R&sub8;
-Y-(CH&sub2;)q-R&sub8;.
- X ist eine Bindung der Formel (a), (h), (i), (j), (k) oder (m)
- Ar bedeutet die Gruppe der Formel (a) oder (b).
21. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
22. Verbindungen nach Anspruch 21 zur Verwendung als Arzneimittel, das zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophtalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
23. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung Von dermatologischen Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen, Erkrankungen der Atemwege, kardiovaskulären Erkrankungen und ophtalmologischen Erkrankungen bestimmt ist.
24. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 enthält.
25. Zusammensetzung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 16 im Bereich von 0,001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
26. Kosmetische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem kosmetisch akzeptablen Träger mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 20 enthält.
27. Zusammensetzung nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß die Konzentration der Verbindung(en) nach einem der Ansprüche 1 bis 20 im Bereich von 0,001 bis 3 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, liegt.
28. Verwendung einer kosmetischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 26 oder 27 zur Körper- oder Haarhygiene.
DE69605525T 1995-12-01 1996-11-13 Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen Expired - Fee Related DE69605525T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9514261A FR2741876B1 (fr) 1995-12-01 1995-12-01 Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en para, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69605525D1 DE69605525D1 (de) 2000-01-13
DE69605525T2 true DE69605525T2 (de) 2000-05-04

Family

ID=9485080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69605525T Expired - Fee Related DE69605525T2 (de) 1995-12-01 1996-11-13 Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5877342A (de)
EP (1) EP0776881B1 (de)
JP (1) JP2733054B2 (de)
KR (1) KR100236849B1 (de)
AR (1) AR004809A1 (de)
AT (1) ATE187433T1 (de)
AU (1) AU693045B2 (de)
BR (1) BR9604631A (de)
CA (1) CA2191790C (de)
DE (1) DE69605525T2 (de)
DK (1) DK0776881T3 (de)
ES (1) ES2143734T3 (de)
FR (1) FR2741876B1 (de)
GR (1) GR3032617T3 (de)
HU (1) HUP9603302A3 (de)
IL (1) IL119639A0 (de)
NO (1) NO307510B1 (de)
NZ (1) NZ299788A (de)
PL (1) PL185133B1 (de)
PT (1) PT776881E (de)
RU (1) RU2134256C1 (de)
ZA (1) ZA969717B (de)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6462064B1 (en) 1996-07-08 2002-10-08 Galderma Research & Development S.N.C. Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias
IL127946A0 (en) * 1996-07-08 2000-02-17 Cird Galderma Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents
FR2757852B1 (fr) 1996-12-31 1999-02-19 Cird Galderma Composes stilbeniques a groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
FR2763588B1 (fr) * 1997-05-23 1999-07-09 Cird Galderma Composes triaromatiques, compositions les contenant et utilisations
ZA994918B (en) 1998-09-04 2000-02-07 Givaudan Roure Int New ketones.
FR2785284B1 (fr) 1998-11-02 2000-12-01 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US6436993B1 (en) 1999-07-13 2002-08-20 The Salk Institute For Biological Studies Use of RAR antagonists as modulators of hormone mediated processes
FR2801307B1 (fr) 1999-11-24 2002-12-06 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
FR2825087B1 (fr) 2001-05-22 2005-01-14 Galderma Res & Dev Analogues de la vitamine d
US7019017B2 (en) * 2002-05-14 2006-03-28 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
US7449480B2 (en) * 2002-05-14 2008-11-11 Baylor College Of Medicine Small molecule inhibitors of HER2 expression
CA2496362C (en) 2002-08-27 2012-03-06 Galderma Research & Development, S.N.C. Analogues of vitamin d
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
WO2010042998A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Akaal Pharma Pty Ltd S1p receptors modulators
AU2009304598B2 (en) * 2008-10-17 2015-01-29 Akaal Pharma Pty Ltd S1P receptors modulators and their use thereof
AU2020241258A1 (en) * 2019-03-15 2021-10-07 The General Hospital Corporation Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors
US20220339322A1 (en) 2019-10-02 2022-10-27 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Researche Médecale) Use of retinoic acid receptor (rar) agonists for reversing, preventing, or delaying calcification of aortic valve

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU87821A1 (fr) * 1990-10-12 1992-05-25 Cird Galderma Composes bi-aromatiques,et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire et en cosmetique
FR2676439B1 (fr) * 1991-05-13 1994-10-28 Cird Galderma Nouveaux composes bi-aromatiques derives d'un motif salicylique, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine et veterinaire ainsi qu'en cosmetique.

Also Published As

Publication number Publication date
AU7187196A (en) 1997-06-12
HUP9603302A3 (en) 1999-05-28
DK0776881T3 (da) 2000-04-25
DE69605525D1 (de) 2000-01-13
NO965102L (no) 1997-06-02
IL119639A0 (en) 1997-02-18
CA2191790A1 (fr) 1997-06-02
MX9605916A (es) 1998-05-31
CA2191790C (fr) 2001-01-23
KR100236849B1 (ko) 2000-03-02
JPH09202744A (ja) 1997-08-05
US5877342A (en) 1999-03-02
BR9604631A (pt) 1998-06-23
PL317276A1 (en) 1997-06-09
AR004809A1 (es) 1999-03-10
FR2741876B1 (fr) 1998-01-09
PT776881E (pt) 2000-05-31
KR970042508A (ko) 1997-07-24
HU9603302D0 (en) 1997-01-28
EP0776881A1 (de) 1997-06-04
JP2733054B2 (ja) 1998-03-30
NO965102D0 (no) 1996-11-29
HUP9603302A2 (en) 1997-05-28
RU2134256C1 (ru) 1999-08-10
EP0776881B1 (de) 1999-12-08
ZA969717B (en) 1997-06-02
ATE187433T1 (de) 1999-12-15
NO307510B1 (no) 2000-04-17
PL185133B1 (pl) 2003-02-28
ES2143734T3 (es) 2000-05-16
AU693045B2 (en) 1998-06-18
GR3032617T3 (en) 2000-05-31
NZ299788A (en) 1998-10-28
FR2741876A1 (fr) 1997-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69604889T2 (de) Mit ortho-Adamantylgruppe substituierte diaromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69409483T2 (de) Biaromatische Propinylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Kosmetika sowie deren Verwendungen
DE69605525T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit Adamantylgruppe in para-Stellung, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und Verwendungen
DE69502130T2 (de) Polyenderivate, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69704335T2 (de) Stilbenverbindungen mit Adamantylgruppe, diese enthaltende Zusammensetzungen und deren Verwendung
DE3783922T2 (de) Aromatische benzamido-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in human- oder tiermedizin und in der kosmetik.
DE68905929T2 (de) Aromatische ester und thioester, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der human- oder tiermedizin und in der kosmetik.
DE3708060C2 (de) Aromatische Benzopyranyl- und Benzothiopyranyl-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel und kosmetische Zubereitungen
DE69103636T2 (de) Biaromatische verbindungen und ihre anwendung in menschen- und tierheilkunde und in der kosmetik.
DE69802615T2 (de) Triaromatische Verbindungen, diese enthaltende Zusammensetzungen sowie ihre Anwendungen
DE3534564C2 (de) Naphthalinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische und kosmetische Mittel
AT394362B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2,6-disubstituierten naphthalin-derivaten
DE69205725T2 (de) Iminoderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Human- und Tiermedizin und in der Kosmetik.
DE69718734T2 (de) Bicyclisch-aromatische Verbindungen
DE69502334T2 (de) Biaromatische Verbindungen mit acetylenischer Dreifachbindung und Adamantylgruppe, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69502333T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen, diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und Verwendungen
DE69704619T2 (de) Diaromatische Verbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen und ihre Verwendung
DE69705680T2 (de) Heterocyclische diarylverbindungen, sie enthaltende pharmazeutische und kosmetische zusammensetzungen, und ihre verwendung.
DE3711546C2 (de) Aromatische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische und kosmetische Zubereitungen
DE69500527T2 (de) Bicyclische aromatische Verbindungen mit starker biologischer Wirksamkeit, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen mit diesen Verbindungen sowie ihre Verwendung
DE69600601T2 (de) Heterocyclische, aromatische Verbindungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen,die sie enthalten, und Verwendungen.
DE69803271T2 (de) Von einem aromatischen oder heteroaromatischen radikal substituierte biphenylderivate und diese enthaltende pharmaceutische und kosmetische compositionen
DE69206041T2 (de) Bi-aromatische, von Salizylkonfiguration enthaltende Verbindungen abgeleitete Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in menschlicher und tierischer Medizin und in der Kosmetik.
DE69402047T2 (de) Neue von Amiden abgeleitete biaromatische Verbinungen, pharmazeutische und kosmetische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und ihre Verwendungen
DE69703820T2 (de) Diaromatische propynyl- oder dienylverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee