DE68905929T2 - Aromatische ester und thioester, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der human- oder tiermedizin und in der kosmetik. - Google Patents

Aromatische ester und thioester, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der human- oder tiermedizin und in der kosmetik.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue aromatische Ester und Thioester, ihr Herstellungsverfahren und ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin, und in der Kosmetik.
  • Die neuen aromatischen Ester und Thioester finden Anwendung in der Behandlung topischer und systemischer dermatologischer Erkrankungen, die verbunden sind mit einer Störung der Keratinisierung (Differenzierung-Entzündung) und von dermatologischen Erkrankungen, unter anderem mit inflammatorischem und/oder immunoallergischen Komponenten, und zur Erkrankung von Bindegewebsdegenerationen, und zeigen Antitumorwirkung. Darüber hinaus können diese Derivate bei der Behandlung von Atopie, wie cutaner oder respiratorischer Atopie verwendet werden, sowie für rheumatische Psoriasis.
  • Sie finden außerdem auch auf dem Gebiet der Ophtalmologie Anwendung, insbesondere zur Behandlung von Corneopathien.
  • Für solche Anwendungen kennt man bereits die "Benzamidodifferin-Derivate", die im luxemburgischen Patent Nr. 86 258 beschrieben sind.
  • Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß man, wenn man das Stickstoffatom in der Amido-Bindung durch ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom ersetzt, und andere Substituenten der Benzamidodifferine variiert, aromatische Ester oder Thioester erhält, die eine hervorragende Wirkung auf den vorstehend genannten Anwendungsgebieten besitzen.
  • Die erfindungsgemäßen Ester und Thioester können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden:
  • worin bedeuten: X ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom,
  • R&sub1; bedeutet: -CH&sub2;OH, -CH(OH)-CH&sub3;, -COOR&sub5; oder
  • R&sub5; bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl- oder alkenylradikal, oder ein mono- oder Polyhydroxyalkylradikal.
  • r' und r'' bedeuten ein Wasserstoffatom, ein Niederalkyl, ein Mono- oder Polyhydroxyalkyl, ein gegebenenfalls substituiertes Aryl- oder Benzylradikal, einen Aminosäure- oder Aminozuckerrest, oder bilden zusammen einen Heterocyclus.
  • R&sub2; bedeutet ein α, α'-disubstituiertes Alkylradikal mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen, oder ein mono- oder polycyclisches Cycloalkylradikal mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, und in dem der Verbindungs-Kohlenstoff dreifach substituiert ist.
  • R&sub3; bedeutet ein Wasserstoffatom, ein Niederalkylradikal, oder das Radikal -Si(CH&sub3;)&sub2; R'&sub3;, R'&sub3; bedeutet ein Niederalkylradikal, und
  • R&sub4; bedeutet ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkylradikal, und
  • die Salze dieser aromatischen Ester und Thioester der Formel (I), worin R&sub5; ein Wasserstoffatom bedeutet.
  • Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen in Form ihrer Salze vorliegen, kann das Salz ein Alkalimetallsalz oder Erdalkalimetallsalz sein, oder auch ein Zinksalz oder ein Salz eines organischen Amins.
  • Als Niederalkylradikal können Radikale verstanden werden mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und insbesondere die Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, Butyl- und tert.-Butyl-Radikale.
  • Als α, α'-disubstituiertes Radikal mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen sind insbesondere zu nennen tert.-Butyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1-Methyl-1-ethyl-propyl, 1-Methyl-1-ethyl-hexyl oder 1,1- Dimethyl-decyl.
  • Als Monohydroxyalkylradikal können genannt werden Radikale mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, und insbesondere das 2-Hydroxy- ethyl, 2-Hydroxy-propyl oder 3-Hydroxy-propyl.
  • Als Polyhydroxyalkylradikale können genannt werden Radikale mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und 2 bis 5 Hydroxylgruppen, wie z.B. die Radikale 2,3-Dihydroxypropyl, 2,3,4-Trihydroxybutyl, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl oder der Rest von Pentaerythrit.
  • Als Arylradikal können genannt werden ein gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxyl oder Nitro substituiertes Phenylradikal.
  • Als mono- oder polycyclisches Cycloalkylradikal mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, dessen Bündniskohlenstoff trisubstituiert sein kann, können genannt werden 1-Methyl-cyclohexyl oder 1-Adamantyl.
  • Ein Aminosäurerest kann einen Rest umfassen, der sich z.B. von Lysin oder Glycin ableitet.
  • Ein Aminozuckersäurerest kann ein Rest sein, der sich z.B. von Glucosamin, Galactosamin oder Mannosamin ableitet.
  • Wenn die Radikale r' und r'' zusammen einen Heterocyclus bilden, dann ist dieser vorzugsweise ein Piperidino-, Piperazino-, Morpholino-, Pyrrolidino- oder (2-Hydroxyethyl)-4-piperazino- Radikal.
  • Unter den vorstehend genannten Verbindungen der Formel (I) können insbesondere die folgenden genannt werden:
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
  • 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydrobenzoyloxy]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydrobenzoylthio]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäureethylester
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäureethylester
  • N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzamid
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäuremorpholid
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester
  • 4-[3-(tert.-Butyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäuremethylester
  • N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzamid
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure-2-hydroxyethylester
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybenzoylthio]- benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydrobenzoyloxy]-benzoesäureallylester
  • 3-Methyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzaldehyd
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzylalkohol, und
  • 3-tert-Butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist außerdem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) gemäß dem nachfolgenden Reaktionsschema: (a)dicyclohexylamin base
  • Der erste Schritt dieser Herstellung besteht darin, daß man in einem wasserfreien Milieu in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid, das ein tertiäres Amin enthält (Pyridin oder Triethylamin) eine aktivierte Form einer substituierten Benzoesäure, z.B. das Säurechlorid (1), oder ein gemischtes Anhydrid, mit einer p-Hydroxy- oder p-Thiobenzoesäure, die gegebenenfalls in 3-Stellung substituiert ist (2), umsetzt, wobei die Umsetzung bei Raumtemperatur unter Rühren durchgeführt wird.
  • Die so erhaltenen Säuren (Ia) können auf bekannte Weise in das entsprechende Säurechlorid überführt werden, das mit einem Alkohol (R&sub5;OH) behandelt wird, oder einem Amin
  • und den entsprechenden Ester (Ib) oder das Amid (Ic) ergeben.
  • Die Verbindungen der Formel (Ia), worin X ein Sauerstoffatom bedeutet, können auf gleiche Weise nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden: CO&sub2;Allyl
  • Die Umsetzung des Säurechlorids (1) mit einem p-Hydroxybenzoesäureallylester (3), der gegebenenfalls in 3-Stellung substituiert ist, in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. von Pyridin oder Triethylamin, führt zu den Allylestern (Id). Die Übeführung in die freie Säure kann mittels eines Katalysators durchgeführt werden, wie z.B. mit bestimmten Übergangsmetallkomplexen, z.B. dem Tris(Triphenylphosphin)-Rhodium(1)chlorid oder dem Tetrakis(Triphenylphosphin)-palladium (0) in Gegenwart eines sekundären Amins.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind außerdem auch Arzneimittel der vorstehend angegebenen Verbindungen der Formel (I).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine gute Stabilität gegenüber Licht und gegenüber Sauerstoff.
  • Die Verbindungen besitzen eine hervorragende Wirkung im Test der Inhibierung der Ornithindecarboxylase nach Induktion durch "tape stripping" bei der nackten Ratte (M. Bouclier et coll., DERMATOLOGICA 169 Nr. 4, 1984). Dieser Test gilt als Maß für die inhibierende Wirkung bestimmter Verbindungen auf die Phänomene der Zellvermehrung.
  • Sie zeigen außerdem eine hervorragende Wirkung im Test der Zelldifferenzierung von Teratocarcinomen Embryonen der Maus (Zellen F9) (Cancer Research 43, S. 5268, 1983).
  • Schließlich sind die neuen Verbindungen durch die Einführung einer Esterbindung oder Thioesterbindung in die chemische Struktur charakterisiert, die gegenüber verschiedenen Esterasen in vivo sehr empfindlich ist, was zu einer raschen Inaktivierung der Moleküle durch Überführung in biologisch inaktive Bruchstücke führt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich insbesondere zur Behandlung der folgenden Krankheitserscheinungen:
  • 1) zur Behandlung von dermatologischen Erkrankungen, die im Zusammenhang stehen mit Mangelerscheinungen der Keratinisierung aufgrund von Differentiation und Entzündungen, insbesondere zur Behandlung von Akne vulgaris, Comedomen, Polymorphen, zystenförmiger Knotenakne, Conglobata, Altersakne, sekundärer Akne, wie z.B. durch Sonnenbestrahlung verursachter Akne, medikamentöser Akne und berufsbedingter Akne;
  • 2) zur Behandlung anderer Mangelerscheinungen der Keratinisierung, insbesondere von Ichtyosen, ichtyoser Erscheinungsformen, der Darier-Erkrankung, der Zwischenzehen-Keratodermien, der Leukoplasien und der leukoplastischen Erscheinungsformen und von Flechten;
  • 3) zur Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen, die verbunden sind mit einem Mangel an Keratinisierung aufgrund von entzündlichen und/oder immunoallergischen Erscheinungen, und insbesondere aller Formen von Psoriasis, wie z.B. cutaner Psoriasis, durch Pilze hervorgerufener Psoriasis, Nagelpsoriasis sowie von rheumatischer Psoriasis, sowie cutaner Atopie, wie z.B. von Ekzem, respiratorischer Atopie; die Verbindungen können auch für bestimmte entzündliche Erkrankungen verwendet werden, die nicht auf einem Mangel an Keratinisierung beruhen.
  • 4) Zur Behandlung aller dermischen oder epidermischen Entzündungen, die gut- oder bösartig sind, wie z.B. viralen Ursprungs, wie z.B. gewöhnlicher Warzen, planarer Warzen und warzenförmiger Epidermo-Displasien, wobei die Entzündungen auch durch ultraviolette Strahlen hervorgerufen werden können, insbesondere im Fall eines Basisepithels oder von Rückenmarkszellen;
  • 5) zur Behandlung anderer dermatologischer Erkrankungen, wie blasenförmiger Dermatosen und von Collagen-Erkrankungen;
  • 6) zur Behandlung bestimmter ophtalmologischer Erkrankung, insbesondere von Corneopathien;
  • 7) zur Bekämpfung der Hautalterung, die entweder durch Licht oder nicht durch Licht hervorgerufen wird;
  • 8) zur Vorbeugung oder Heilung von Wunden bei der epidermischen und/oder dermischen Atrophie, die durch lokale oder systemisch angewandte Corticosteroide induziert wurde, oder für alle anderen Formen cutaner Atrophie.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb auch Arzneimittelzusammensetzungen, die mindestens eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (I) oder eines ihrer Salze enthält.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch eine neue Arzneimittelzusammensetzung, die insbesondere zur Behandlung der vorstehend genannten Erkrankungen bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) und/oder eines ihrer Salze enthält.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden im allgemeinen in täglichen Dosen von durchschnittlich 0.01 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht verabreicht.
  • Als Träger für die Zusammensetzungen kann man alle konventionellen Trägersubstanzen verwenden, wobei sich die aktiven Verbindungen entweder in gelöstem Zustand oder im dispergierten Zustand im Träger befinden.
  • Die Verabreichung kann auf enteralem, parenteralem, topischen Weg oder als Augentropfen erfolgen. Für den enteralen Weg können die Arzneimittel in Form von Tabletten, Gelen, Dragees, Sirupen, Suspensionen, Lösungen, Pulvern, Granulaten und Emulsionen vorliegen. Für den parenteralen Weg können die Zusammensetzungen in Form von Lösungen oder Suspensionen zur Infusion oder zur Injektion vorliegen.
  • Zur topischen Anwendung können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auf der Basis der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form von Salben, Tinkturen, Cremen, Pomaden, Pulvern, Pflastern, getränkten Tampons, Lösungen, Lotionen, Gelen, Sprays oder auch in Form von Suspensionen vorliegen.
  • Die Zusammensetzungen für die topische Verabreichung können entweder in wasserfreier Form oder in wässeriger Form vorliegen, je nach der klinischen Indikation.
  • Für die Verabreichung am Auge sind sie hauptsächlich Augentropfen.
  • Die Zusammensetzungen enthalten mindestens eine Verbindung der vorstehend definierten Formel (I) oder eines ihrer Salze, in einer Konzentration von vorzugsweise zwischen 0.0001 und 5 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Zusammensetzung.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können auch auf dem kosmetischen Gebiet verwendet werden, insbesondere zur Körper- und Haarhygiene, und insbesondere zur Behandlung von Haut, die zur Aknebildung tendiert, als Haarwuchsmittel, als Antischuppenmittel, zur Bekämpfung fettiger Haut oder Haare, zum Schutz gegen schädliche Sonneneinwirkung oder zur Behandlung von physiologisch trockener Haut.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft deshalb auch eine kosmetische Zusammensetzung, die in einem geeigneten kosmetischen Träger mindestens eine Verbindung der Formel (I) oder eines ihrer Salze enthält, wobei diese Zusammensetzung insbesondere in Form einer Lotion, eines Gels, einer Seife oder eines Shampoos vorliegt.
  • Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den kosmetischen Zusammensetzungen liegt zwischen 0.0001 und 0.1 Gew.-%, und vorzugsweise zwischen 0.001 und 0.01 Gew.-%.
  • Die erfindungsgemäßen Arzneimittelzusammensetzungen und kosmetischen Zusammensetzungen können inerte Zusätze, oder pharmakodynamisch oder kosmetisch wirksame Zusätze enthalten, und insbesondere: Hydratisierungsmittel, wie z.B. Thiamorpholinon und seine Derivate, oder Harnstoff; Antiseborrhoemittel oder Antiaknemittel wie z.B. S-Carboxymethylcystein, S-Benzyl-cystamin, ihre Salze und ihre Derivate, das Tioxolon oder das Benzylperoxid; Antibiotika, wie z.B. Erythromycin und seine Ester, Neomycin, Tetracycline oder die Polymethylen-4,5-isothiazolinon-3-Verbindungen; Haarwuchsmittel, wie z.B. "Minoxidil" (2,4-Diamino-6-piperidino-pyrimidin-3-oxid) und seine Derivate, Diazoxid (7-Chlor-3- methyl-1,2,4-benzothiadicin-1,1-dioxid) und das Phenytoin (5,5- Diphenyl-imidazolidin-2,4-dion); anti-inflammatorische Mittel auf Steroid- oder Nicht-Steroidbasis, Carotinoide und insbesondere das β-Carotin; Anti-Psoriasismittel, wie z.B. Anthralin und seine Derivate, und die Eicosatetrayn-5,8,11,14- und Triyn-5,8,11- Säuren, ihre Ester und ihre Amide.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem Geschmacksverbesserer, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, feuchtigkeitsregulierende Mittel, pH-regulierende Mittel, Mittel zur Modifizierung des osmotischen Drucks, Emulgiermittel, UV-A- und UV-B-Filter, Antioxidantien, wie z.B. α-Tocopherol, Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol enthalten.
  • Zur Veranschaulichung und ohne die Erfindung darauf zu beschränken, werden nun einige Herstellungsbeispiele der erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen der Formel (I) sowie Beispiele für Zusammensetzungen, die diese enthalten, angegeben.
    • Beispiel 1 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzyloxy] benzosäureallylester
  • 2.86 g (10 mMol) 3-(1-Adamantyl)-4-methoxy-benzosäure, wie sie im französischen Patent Nr. 85 13747 (2570377) im Beispiel 26 beschrieben ist, und 10 ml Thiyonylchlorid (SOCl&sub2;) werden unter Rückfluß gekocht, bis die Gasentwicklung aufhört. Man verdampft zur Trockene, nimmt in 20 ml Tetrahydrofuran (THF) auf und die so erhaltene Lösung wird portionsweise in eine Lösung von p-Hydroxybenzosäureallylester (1.78g, 10 mMol) und Triethylamin (1.5 ml, 11 mMol) in THF (50 ml) zugegeben.
  • Man rührt 4 Stunden bei 20ºC, gießt auf Wasser, extrahiert mit Ether, trocknet über Magnesiumsulfat, verdampft die Lösungsmittel und unterwirft den Rückstand einer Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule (Eluans CH&sub2;Cl&sub2;-Hexan 1/1). Man erhält 3.0 g (68 %) des erwarteten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 109 bis 110ºC.
    • Beispiel 2 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzyloxy]- benzoesäure
  • 2.8 g (6.2 mMol) des im Beispiel 1 hergestellten Esters werden in 100 ml einer Mischung von Ethanol und Wasser (9/1) gelöst. 75 mg von Tris(triphenyl-phosphin)-rhodiumchlorid-Komplex werden zugegeben und 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Man kühlt ab, filtriert den Feststoff ab, den man in einer Mischung von Dichlormethan und THF (9/1) löst. Man wäscht mit Wasser, trocknet (MgSO&sub4;) und verdampft schließlich die Lösungsmittel.
  • Der Feststoff wird in 50 ml Ethylether aufgenommen, und man erhält 1 g (40 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzyloxy]-benzoesäure: Schmelzpunkt 265-267ºC.
    • Beispiel 3 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4- methoxybenzoylthio]-benzoesäure
  • In einen Kolben gibt man 1,7 g (11 mMol) 4-Mercaptobenzoesäure, 20 ml Pyridin und gießt portionsweise eine Lösung von 3,4 g (11.17 mMol) von 3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid in 50 ml Dichlormethan zu. Man rührt bei Raumtemperatur 8 Stunden lang, verdampft zur Trockene, nimmt in 100 ml Wasser auf, säuert auf pH = 5 mit 1 N Chlorwasserstoffsäure an. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 60ºC unter Vakuum getrocknet, und schließlich in Dioxan umkristallisiert. Man erhält 3.3 g (75 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 264ºC.
    • Beispiel 4 Herstellung von 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4- methoxybenzoylthio]-benzoesäure (a) 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol
  • In einen Kolben gibt man 11.42 g (100 mMol) von 1-Methylcyclohexanol, 50 ml Heptan und 270 ul konzentrierte Schwefelsäure. Man gießt portionsweise 10.8 ml (117 mMol) Essigsäureanhydrid zu und rührt 18 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man fügt schließlich 2.7 ml (50 mMol) konzentrierte Schwefelsäure und in kleinen Portionen 17.3 g (100 mMol) 4-Bromphenol zu. Man rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, nimmt in 200 ml Wasser auf, stellt den pH-Wert auf 7 mit Natriumbicarbonat ein, und extrahiert mit Ethylether. Man dekantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei man als Eluans eine Mischung aus Dichlormethan und Hexan (40/60) verwendet. Man verdampft die Lösungsmittel ab und erhält 8.97 g (33 %) von 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol als gelbliches Öl.
    • (b) 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-anisol
  • Das 4-Brom-2-(1-methylcyclohexyl)-phenol (9.26 g, 34.4 mMol) wird in 50 ml THF gelöst. Man kühlt auf 0ºC ab und gießt in kleinen Portionen 1.14 g (37.8 mMol) Natriumhydrid (80 % in Öl) zu. Man rührt 30 Minuten lang bei Raumtemperatur und gießt portionenweise 5.37 g (37.8 mMol) Methyljodid zu. Man setzt das Rühren während 16 Stunden fort, gießt Wasser (300 ml) zu und extrahiert mit Ethylether (3 x 300 ml). Die organische Phase wird abdekantiert und mit einer gesättigten Natriumcarbonatlösung gewaschen, und danach mit einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet (MgSO&sub4;), filtriert und dampft die Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei man als Eluans eine Mischung aus Dichlormethan und Hexan (20/80) verwendet. Man erhält 9 g (92 %) des 4-Brom-2- (1-methylcyclohexyl)-anisols in Form eines farblosen Öles.
    • (c) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäure
  • Die in 4(b) erhaltene Verbindung (9 g, 31.8 mMol) wird in 50 ml trockenem THF gelöst. Die so erhaltene Lösung wird portionenweise auf Magnesium (850 mg, 35 mMol) und einen Jodkristall gegossen. Nach Einbringen der ersten 5 ml kocht man am Rückfluß und erhält dies 15 Minuten lang bis zur letzten Zugabe aufrecht. Man kühlt auf -40ºC ab und leitet einen CO&sub2;-Strom während einer Stunde hindurch, gießt dann die Mischung in 6 N Chlorwasserstoffsäure, extrahiert mit Ethylether (3 x 300 ml). Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser bis zur Neutralisierung gewaschen, getrocknet (MgSO&sub4;) und abgedampft. Der erhaltene Rückstand wird in Hexan trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält 6.50 g (82 %) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäure vom Schmelzpunkt 199ºC.
    • (d) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid
  • 1.24 g (5 mMol) 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäure und 15 ml Thionylchlorid werden am Rückfluß bis zur Beendigung der Gasentwicklung erhitzt. Man verdampft zur Trockene und erhält 1.42 g (100 %) von rohem 3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid, das als solches für die nachfolgende Synthese verwendet wird.
    • (e) 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure
  • In einen Kolben gibt man 771 mg (5 mMol) 4-Mercaptobenzoesäure, 8 ml Pyridin und portionenweise eine Lösung von 1.32 g (5 mMol) des in 4(d) erhaltenen Säurechlorids, gelöst in 20 ml Dichlormethan, und rührt während 5 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, säuert mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 5 an, und extrahiert mit Ethylether (500 ml). Man dekantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockene. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei man als Eluans eine Mischung aus Dichlormethan und Ethylether (80/20) verwendet. Man erhält 1.55 g (81 %) der 4-[3- (Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 216-218ºC.
    • Beispiel 5 Herstellung von 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure
  • Rohes 3-(1,1-Dimethyldexyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid, hergestellt aus 1,6 g (5 mMol) von 3-(1,1-Dimethyldecyl)- 4-methoxybenzoesäure, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 232 199 im Beispiel 11, wird in 20 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird portionenweise zu einer Mischung von 771 mg (5 mMol) 4-Mercaptobenzoesäure und 8 ml Pyridin zugegeben. Man rührt 8 Stunden lang bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure auf pH = 5 an, und extrahiert mit Ethylether (500 ml). Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet mit Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockene. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über einer Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei man als Eluans Ethylether verwendet. Man erhält 1.92 g (84 %) 4-[3-(1,1-Dimethyldecyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 186-187ºC.
    • Beispiel 6 Herstellung von 4-[3-tert.-Butyl-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure
  • Rohes 3-(tert.-Butyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid, hergestellt aus 1.04 g (5 mMol) 3-(tert.-Butyl)-4-methoxybenzoesäure, beschrieben im französischen Patent Nr. 85 13747 (2 570 377) im Beispiel 35, wird in 15 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird portionenweise zu einer Mischung von 771 mg (5 mMol) 4-Mercaptobenzoesäure und 8 ml Pyridin zugegeben. Man rührt während 8 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, nimmt in Wasser auf, säuert mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure bis auf einen pH-Wert von 5 an, und extrahiert mit Ethylether. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft zur Trockene. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule (Eluans: Ethylether) gereinigt. Man verdampft das Lösungsmittel und erhält 530 mg (32 %) von 4-[3-tert.-Butyl-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 220-221ºC.
    • Beispiel 7 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäuremethylester (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäurechlorid
  • In einen Kolben gibt man 3.80 g (9 mMol) 4-[3-(1-Adamantyl)- 4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure, 40 ml Dichlormethan, 1.8 ml (9 mMol) Dicyclohexylamin, und rührt während 1 Stunde. In die so erhaltene Lösung gießt man 720 ul (9.9 mMol) Thionylchlorid und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man verdampft zur Trockene, nimmt in 500 ml Ethylether auf, filtriert das Dicyclohexylammoniumchlorid ab, und verdampft schließlich das Lösungsmittel. Man erhält 3.97 g (100 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoylchlorid in roher Form, das als solches für die weitere Synthese verwendet wird.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 1.28 g (2.9 mMol) des im Beispiel 7(a) erhaltenen Säurechlorids in 30 ml THF wird portionenweise zu einer Mischung von 340 ul (5.8 mMol) Methylalkohol und 404 ul (2.9 mMol) Tritethylamin in 20 ml THF zugegeben. Die Mischung wird während 8 Stunden gerührt, und dann in Wasser gegossen und mit Ethylether (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und schließlich eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie an einer Siliciumdioxid-Säule (Eluans: Mischung aus Dichlormethan und Hexan = 40/60) gereinigt. Man verdampft die Lösungsmittel und erhält 890 mg (70 %) des erwarteten Esters vom Schmelzpunkt 138- 140ºC.
    • Beispiel 8 Herstellung von N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzamid
  • Eine Lösung von 1.28 g (2.9 mMol) des im Beispiel 7(a) erhaltenen Säurechlorids in 30 ml THF wird portionenweise zu einer Lösung von 395 ul (5.8 mMol) Ethylamin in 20 ml THF zugegeben. Die Mischung wird während 4 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen und mit Ethylether (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei als Eluans eine Mischung aus Ethylether und Dichlormethan (20/80) verwendet wurde. Man verdampft die Lösungsmittel und erhält 820 mg (61 %), des erwarteten Amids vom Schmelzpunkt 185-186ºC.
    • Beispiel 9 Herstellung des Morpholids der 4-[3-(1-Adamantyl)- 4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure
  • Eine Lösung von 1.28 g (2.9 mMol) des im Beispiel 7(a) erhaltenen Säurechlorids in 30 ml THF wird portionenweise zu einer Mischung von 51 ul (5.8 mMol) Morpholin in 30 ml THF zugegeben. Die Mischung wird während 16 Stunden gerührt und schließlich in Wasser gegossen und mit Ethylether (800 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene verdampft. Der erhaltene Rückstand wird mit 30 ml Ethylether trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält 960 mg (68 %) des Amids vom Schmelzpunkt 178-180ºC.
    • Beispiel 10 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure-(2-hydroxyethyl)-ester
  • Eine Lösung von 1.28 g (2.9 mMol) des im Beispiel 7(a) erhaltenen Säurechlorids in 30 ml THF wird portionenweise zu einer Mischung von 1.62 ml (29 mMol) Ethylenglycol und 235 ul (2.9 mMol) Pyridin in 20 ml THF zugegeben. Die Mischung wird während 16 Stunden gerührt und dann in Wasser gegossen, und mit Ethylether (500 ml) extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Isopropylether und Cyclohexan (80/20) umkristallisiert. Man erhält 730 mg (58 %) des erwarteten Esters vom Schmelzpunkt 115-117ºC.
    • Beispiel 11 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.- butyldimethylsilyloxybenzoylthio]-benzoesäure
  • Rohes 3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybenzoesäurechlorid, hergestellt aus 3.8 g (9.95 mMol) der entsprechenden Säure, beschrieben in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 232 199 im Beispiel 3, wird in 40 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wird portionenweise zu einer Mischung aus 1.54 g (9.95 mMol) 4- Mercaptobenzoesäure und 15 ml Pyridin zugegeben. Man rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, löst in Wasser auf, säuert mit 1 N-Chlorwasserstoffsäure auf pH = 5. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit 50 ml Ethylether trituriert und bei 60ºC im Vakuum getrocknet. Man erhält 5 g (96 %) eines weißen Pulvers vom Schmelzpunkt 232-233ºC.
    • Beispiel 12 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoylthio]- benzoesäure
  • In einem Kolben gibt man 3.66 g (7 mMol) der im Beispiel 11 erhaltenen Säure und 50 ml THF. Man gießt portionenweise 7.7 ml (7.7 mMol) Tetrabutylammoniumchlorid (1 M in THF) zu und rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsmilieu in Wasser, extrahiert mit Dichlormethan, dekantiert die organische Phase, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft die Lösungsmittel. Man trituriert den erhaltenen Feststoff in 100 ml Ethylacetat unter Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Man erhält 1.28 g (45 %) von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoylthio]-benzoesäure vom Schmelzpunkt 272-274ºC.
    • Beispiel 13 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoyloxy]- benzoesäureallylester (a) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybenzoyloxy]- benzoesäureallylester
  • Aus 3.7 g (9.6 mMol) der entsprechenden Säure erhaltenes rohes 3-(1-Adamantyl)-4-tert.-butyldimethylsilyloxybenzoesäurechlorid wird in 35 ml THF gelöst. Die Lösung wird portionenweise in eine Mischung aus 1.72 g (9.6 mMol) 4-Hydroxybenzoesäureallylester, 1.5 ml (10.6 mMol) Triethylamin und 25 ml THF eingegossen. Man rührt während 12 Stunden bei Raumtemperatur, gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert mit Ethylether. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei als Eluans eine Mischung aus Dichlormethan und Hexan (50/50) verwendet wird. Man erhält 3.96 g (75 %) des Allylesters vom Schmelzpunkt 118-120ºC.
    • (b) 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester
  • In einen Kolben gibt man 3.91 g (7.15 mMol) des im Beispiel 13(a) erhaltenen Allylesters und 50 ml THF. Man gießt portionenweise 7.5 ml (7.9 mMol) Tetrabutylammoniumchlorid (1 M in THF) zu und rührt 2 Stunden lang bei Raumtemperatur. Man gießt die Reaktionsmischung in Wasser, extrahiert in Dichlormethan, dekantiert die organische Phase ab, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Siliciumdioxid-Säule gereinigt, wobei man als Eluans eine Mischung aus Dichlormethan und Hexan (80/20) verwendet. Nach Verdampfung der Lösungsmittel erhält man 2.88 g (93 %) 4-[3-(1-Adamantyl)-4- hydroxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester vom Schmelzpunkt 175- 177ºC.
    • Beispiel 14 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoyloxy]- benzoesäure
  • In einen Kolben gibt am 2.16 g (5 mMol) des im Beispiel 13(b) erhaltenen Esters und 30 ml THF. Unter Stickstoffstrom gießt man 290 mg Tetrakis-(Triphenylphosphin)-palladium (0) und schließlich portionenweise 4.35 ml (50 mMol) Morpholin zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, trituriert den Rückstand in Ether und filtriert den Feststoff ab. Man bringt den Feststoff in 100 ml Wasser ein, säuert auf pH = 1 an, extrahiert in 800 ml Ethylether. Man dekantiert die organische Phase, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Ethylether trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält 1.05 g (54 %) der erwarteten Säure vom Schmelzpunkt 269-271ºC.
    • Beispiel 15 Herstellung von 3-Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure (a) 4-Hydroxy-3-methyl-benzoesäureallylester
  • In einen Kolben gibt man 9.5 g (62 mMol) 4-Hydroxy-3-methylbenzoesäure und 70 ml Allylalkohol. Man gießt 1.8 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und kocht bei 100ºC während 8 Stunden. Man verdampft zur Trockene, gießt 200 ml Wasser zu, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Dichlormethan. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch einfache Filtration über Siliciumdioxid (Eluans: Dichlormethan) gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 8.76 g (92 %) des erwarteten Esters vom Schmelzpunkt 66-68ºC.
    • (b) 3-Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester
  • In einen Kolben gibt man 1.92 g (10 mMol) des in 15(a) erhaltenen Esters, 1.5 ml (11 mMol) Triethylamin und 50 ml THF. Man gießt portionenweise eine Lösung von 3.04 g (10 mMol) von 3-(1- Adamantyl)-4-methoxybenzoesäurechlorid in 20 ml THF zu und rührt während 24 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Bicarbonat-haltigem Wasser und schließlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie uber eine Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (50/50) als Eluans gereinigt. Man erhält 3 g (65 %) von 3-Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester vom Schmelzpunkt 138-139ºC.
    • (c) 3-Methyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 2.3 g (5 mMol) des in Beispiel 15(b) hergestellten Esters werden in 50 ml THF gelöst. Unter Stickstoffstrom gibt man 78.3 mg Tetrakis(Triphenylphosphin)-palladium (0) und schließlich portionsweise 4.4 ml (50 mMol) Morpholin zu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, trituriert den Rückstand in Ethylether und filtriert den Feststoff ab. Man gibt den Feststoff in 100 ml Wasser, säuert auf pH = 1 an, extrahiert mit einer Mischung aus Ethylether und THF (3/1). Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und verdampft. Der Rückstand wird in 50 ml Ethylether trituriert, filtriert und getrocknet. Man erhält 1.6 g (70 %) der erwarteten Säure vom Schmelzpunkt 276-277ºC.
    • Beispiel 16 Herstellung des Aldehyds von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • In einen Kolben gibt man 1.22 g (10 mMol) 4-Hydroxybenzaldehyd, 1.53 ml (11 mMol) Tritethylamin und 50 ml THF. Man gießt portionenweise eine Lösung von 3.04 g (10 mMol) 3-(1-Adamantyl)-4- methoxybenzoesäurechlorid in 20 ml THF zu und rührt während 18 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über eine Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt. Man verdampft die Lösungsmittel und erhält 2.4 g (62 %) des Aldehyds vom Schmelzpunkt 243-245ºC.
    • Beispiel 17 Herstellung von 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzylalkohol
  • 2,1 g (5.4 mMol) des im Beispiel 16 erhaltenen Aldehyds werden in 30 ml Methanol gelöst und mit 310 mg (8.2 mMol) Natriumborhydrid behandelt. Die Mischung wird bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt, in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie über einer Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Ethylether (90/10) als Eluans gereinigt. Man erhält 1.45 g (68 %) des erwarteten Alkohols vom Schmelzpunkt 168-169ºC.
    • Beispiel 18 Herstellung von 3-tert.-Butyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure (a) 4-Hydroxy-3-tert.-butylbenzoesäureallylester
  • In einen Kolben gibt man 9.71 g (50 mMol) 4-Hydroxy-3-tert.- butylbenzoesäure und 55 ml Allylalkohol. Man gießt 1.3 ml konzentrierte Schwefelsäure zu und erhitzt auf 100ºC während 18 Stunden. Man verdampft zur Trockenen, gießt 200 ml Wasser zu, neutralisiert mit Natriumbicarbonat und extrahiert mit Ethylether. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie über einer Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung von Dichlormethan als Eluans gereinigt. Nach Abdampfen der Lösungsmittel erhält man 9.78 g (83 %) des erwarteten Esters vom Schmelzpunkt 131-132ºC.
    • (b) 3-tert.-Butyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester
  • In einen Kolben gibt man 2.34 g (10 mMol) des im Beispiel 18(a) erhaltenen Esters, 1.53 ml (5 mMol) Triethylamin und 30 ml THF. Man gießt portionenweise eine Lösung von 3.04 g (10 mMol) 3- (1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylsäurechlorid in 20 ml THF zu und rührt 24 Stunden lang bei Raumtemperatur. Das Reaktionsmedium wird in Wasser gegossen und mit Ethylether extrahiert. Die organische Phase wird abdekantiert, mit Bicarbonat-haltigem Wasser und schließlich mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird mittels Chromatographie über einer Siliciumdioxid-Säule unter Verwendung einer Mischung von Dichlormethan und Hexan (40/60) als Eluans gereinigt. Man erhält 2.8 g (56 %) von 3-tert.-Butyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4- methoxybenzoyloxy]-benzoesäureallylester vom Schmelzpunkt 113- 115ºC.
    • (c) 3-tert.-Butyl-4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure
  • 2.51 g (5 mMol) des im Beispiel 18(b) hergestellten Esters werden in 25 ml THF gelöst. Unter Stickstoffstrom gibt man 145 mg Tetrakis(Triphenylphosphin)-palladium (0) und schließlich portionenweise 4.4 ml (50 mMol) Morpholin zu. Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, verdampft zur Trockene, nimmt den Rückstand in Ethylether auf und filtriert das gebildete Morpholinsalz ab. Man gibt das Salz in 100 ml Wasser, säuert mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH = 1 an und extrahiert mit Ethylen. Man dekantiert die organische Phase ab, wäscht mit Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft ein. Der Rückstand wird in 50 ml Ethylether aufgenommen, filtriert und getrocknet. Man erhält 1.6 g (70 %) der erwarteten Säure vom Schmelzpunkt 260-262ºC.
    • Formulierungsbeispiele A. ORALE VERABREICHUNG (a) Tabletten von 0.2 g
  • - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 0.001 g
  • - Stärke 0.114 g
  • - Calciumhydrogenphosphat (Phosphate bicalcique) 0.020 g
  • - Siliciumdioxid 0.020 g
  • - Lactose 0.030 g
  • - Talk 0.010 g
  • - Magnesiumstearat 0.005 g
    • (b) Trinkbare Suspension in 5 ml-Ampullen
  • - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 0.001 g
  • - Glycerin 0.500 g
  • - Sorbit (70 %) 0.500 g
  • - Natriumsaccarinat 0.010 g
  • - Parahydroxybenzoesäuremethylester 0.040 g
  • - Aroma qs
  • - gereingtes Wasser auf 5 ml
    • (c) Tabletten zu 0.8 g
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 0.500 g
  • vorgelatinisierte Stärke 0.100 g
  • mikrokristalline Cellulose 0.115 g
  • Lactose 0.075 g
  • Magnesiumstearat 0.010 g
  • im Beispiel (c) kann die 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure durch die 3-Methyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure ersetzt werden.
    • (d) Trinkbare Suspension in 10 ml-Ampullen
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 0.200 g
  • Glycerin 1.000 g
  • Sorbit (70 %) 1.000 g
  • Natriumsaccarinat 0.010 g
  • Parahydroxybenzoesäuremethylester 0.080 g
  • Aroma qs
  • gereinigtes Wasser auf 10.000 ml
  • im Beispiel (d) kann die 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure durch die gleiche Menge an 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäuremorpholid ersetzt werden.
    • B. TOPISCHE VERABREICHUNG (a) Salbe
  • - 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 0.020 g
  • - Isopropylmyristat 81.700 g
  • - flüssiges Vaselineöl 9.100 g
  • - Siliciumdioxid, vertrieben von der Firma DEGUSSA unter dem Namen "Aerosil 200" 9.180 g
    • (b) Salbe
  • 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 0.300 g
  • weiße Vaseline (Arzneibuch) auf 100.000 g
  • im Beispiel (b) kann 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ersetzt werden durch die gleiche Menge an 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure oder durch den 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure-(2-hydroxyethyl)-ester.
    • (c) Nicht-ionische Wasser-in-Öl-Creme
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 0.100 g
  • wasserfreies Eucerin 39.900 g
  • Parahydroxybenzoesäuremethylester 0.075 g
  • Parahydroxybenzoesäurepropylester 0.075 g
  • demineralisiertes sterilisiertes Wasser auf 100.00 g
  • in Beispiel (c) kann die 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure durch die gleiche Menge an 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ersetzt werden.
    • (d) Anionische Öl-in-Wasser-Creme
  • 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 1.000 g
  • Natriumdodecylsulfat 0.772 g
  • 1,2-Propandiol 1.540 g
  • Cetylalkohol 19.300 g
  • dickflüssiges Vaselineöl 19.300 g
  • Parahydroxybenzoesäuremethylester 0. 075 g
  • Parahydroxybenzoesäurepropylester 0. 075 g
  • demineralisiertes sterilisierts Wasser auf 100.000 g
  • in Beispiel (d) kann 4-[3-(1-methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure durch die gleiche Menge an 4-[3-(1- Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ersetzt werden.
    • (e) Lotion
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 0.100 g
  • PEG 400 69.900 g
  • Ethanol (95 %) 30.000 g
  • im Beispiel (e) kann die 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoyloxy]-benzoesäure durch die gleiche Menge an 4-[3-(1- Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure ersetzt werden.
    • (f) Ethanolisches Gel
  • 4-[3-(1-Methylcyclohexyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 0.300 g
  • Hydroxypropylcellulose 2.000 g
  • Ethanol (95 %) auf 100.000 g
    • (g) Hydrophobe Salbe
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäuremethylester 0.300 g
  • Isopropylmyristat 36.400 g
  • Siliconöl, vertrieben von der Firma RHONE-POULENC unter der Bezeichnung Rhodorsil 47 V 300 36.400 g
  • Bienenwachs 13.600 g
  • Siliconöl, vertrieben von der Firma GOLDSCHMIDT unter der Bezeichnung Abil 300.000 cst auf 100.000 g
    • (h) Wässeriges Gel
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 0.300 g
  • Poloxamer 162 0.200 g
  • Propylenglycol 4.000 g
  • Acrylsäurepolymer, vertrieben von der Firma GOODRICH unter der Bezeichnung Carbopol 940 0.800 g
  • Dinatrium-EDTA 0.100 g
  • Parahydroxybenzoesäuremethylester 0.100 g
  • NaOH, 10 % in Wasser 1.250 g
  • demineralisiertes sterilisiertes Wasser auf 100.000 g
  • im Beispiel (h) kann 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]-benzoesäure durch die gleiche Menge an 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]-benzoesäure ersetzt werden.
    • (i) Wasserfreies Gel
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 0.100 g
  • Siliciumdioxid, vertrieben von der Firma DEGUSSA unter der Bezeichnung Aerosil 200 7.000 g
  • Isopropylmyristat auf 100.000 g
    • (j) Nicht-ionische Öl-in-Wasser-Creme
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure 1.000 g
  • Cetylalkohol 4.000 g
  • Glycerinmonostearat 2.500 g
  • PEG 50-Stearat 2.500 g
  • Karité-Butter 9.200 g
  • Propylenglycol 2.000 g
  • Parahydroxybenzoesäuremethylester 0.075 g
  • Parahydroxybenzoesäurepropylester 0.075 g
  • demineralisiertes sterilisiertes Wasser auf 100.000 g
    • (k) Filmtabletten
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoylthio]- benzoesäure 0.100 g
  • Elastomeres Silicon, vertrieben von der Firma RHONE-POULENC unter der Bezeichnung Rhodorsil RTV 141 A 89.900 g
  • Kältekatalysator, vertrieben von der Firma RHONE-POULENC unter der Bezeichnung RTV 141 B 10.000 g
    • C. ANWENDUNG ZUR INJEKTION
  • Ampulle zur intravenösen Injektion
  • 4-[3-(1-Adamantyl)-4-methoxybenzoyloxy]- benzoesäure, mikronisiert 0.003 g
  • Wasser für ein injizierbares Präparat auf 3 ml
  • im vorstehenden Beispiel kann 4-[3-(1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoyloxy]-benzoesäure auch durch die gleiche Menge an 4-[3- (1-Adamantyl)-4-hydroxybenzoylthio]-benzoesäure ersetzt werden.

Claims (19)

1. Aromatische Ester und Thioester, dadurch gekennzeichnet, daß sie der folgenden allgemeinen Formel entsprechen:
in der
X für ein Sauerstoff- oder Schwefel-Atom steht;
R&sub1; für folgende Gruppen steht: -CH&sub2;OH, -CH(OH)-CH&sub3;, -COOR&sub5; oder
R&sub5; für ein Wasserstoff-Atom, einen niederen Alkyl-Rest oder Alkenyl-Rest oder einen Monohydroxyalkyl-Rest oder Polyhydroxyalkyl-Rest steht;
r' und r'' für ein Wasserstoff-Atom, einen niederen Alkyl-Rest, einen Monohydroxyalkyl-Rest oder Polyhydroxyalkyl-Rest, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-Rest oder Benzyl-Rest, einen Aminosäure-Rest oder Rest eines aminierten Zuckers stehen oder zusammengenommen einen Heterozyklus bilden;
R&sub2; einen α, α'-disubstituierten Alkyl-Rest, der 4 bis 12 Kohlenstoff-Atome aufweist, oder einen monozyklischen oder polyzyklischen Cycloalkyl-Rest bedeutet, der 5 bis 12 Kohlenstoff-Atome aufweist und in dem der Verbindungs-Kohlenstoff dreifach substituiert ist;
R&sub3; für ein Wasserstoff-Atom, einen niederen Alkyl-Rest oder den Rest -Si (CH&sub3;)&sub2;R'&sub3; steht, worin R'&sub3; einen niederen Alkyl-Rest bedeutet; und
R&sub4; für ein Wasserstoff-Atom oder einen niederen Alkyl-Rest steht;
und die Salze dieser aromatischen Ester und Thioester der Formel (I), wenn R&sup5; für ein Wasserstoff-Atom steht.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß dann, wenn die Verbindungen der Formel (I) in Form von Salzen vorliegen, es sich um Salze eines Alailimetalls oder Erdalkalimetalls oder auch des Zinks oder eines organischen Amins handelt.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der niedere Alkyl- Rest 1 bis 6 Kohlenstoff-Atome aufweist und gewählt ist aus der Methyl-Resten, Ethyl-Resten, Isopropyl-Resten, Butyl-Resten und tert. -Butyl-Resten bestehenden Gruppe.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der α, α'- disubstituierte Alkyl-Rest gewählt ist aus der aus tert.-Butyl-Rest, 1,1-Dimethyl- propyl-Rest, 1-Methyl-1-ethyl-propyl-Rest, 1-Methyl-1-ethyl-hexyl-Rest und 1,1- Dimethyldecyl-Rest bestehenden Grupppe.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Monohydroxyalkyl-Rest ein 2-Hydroxyethyl-Rest, 2-Hydroxypropyl-Rest oder 3-Hydroxypropyl- Rest ist.
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Polyhydroxyalkyl-Rest 3 bis 6 Kohlenstoff-Atome und 2 bis 5 Hydroxy-Gruppen umfaßt und gewählt ist aus der aus 2,3-Dihydroxypropyl-Rest, 2,3,4-Trihydroxybutyl-Rest, 2,3,4,5-Tetrahydroxypentyl-Rest und Pentaerythrit(ol)-Rest bestehenden Gruppe.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aryl-Rest ein Phenyl-Rest ist, der gegebenenfalls durch ein Halogen-Atom, eine Hydroxy-Gruppe oder eine Nitrofunktion substituiert ist.
8. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der monozyklische oder polyzyklische Cycloalkyl-Rest mit 5 bis 12 Kohlenstoff-Atomen, in dem das Verbindungs-Kohlenstoff-Atom trisubstituiert ist, der 1-Methylcyclohexyl-Rest oder 1-Adamantyl-Rest ist.
9. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Aminosäure- Rest ein Rest ist, der von Lysin oder Glycin abgeleitet ist.
10. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Rest eines aminierten Zuckers ein Rest ist, der von Glucosamin, Galactosamin oder Mannosamin abeleitet ist.
11. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reste r' und r'' zusammengenommen einen Heterozyklus bilden, der aus der aus Piperidino-Rest, Piperazino-Rest, Morpholino-Rest, Pyrrolidino-Rest oder (2-Hydroxyethyl-)4- piperazino-Rest bestehenden Gruppe gewählt ist.
12. Verbindungen nach irgendeinem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus der Gruppe folgender Verbindungen ausgewählt sind:
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäure;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäure;
4-[3-(1-Methylcyclohexyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäure;
4-[3-(1-Methylcyclohexyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäure;
4-[3-(1,1-Dimethyldecyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäure;
4-[3-(1,1-Dimethyldecyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäure;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-hydroxybenzoyloxy-]benzoesäure;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-hydroxybenzoylthio-]benzoesäure;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäureethylester;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäureethylester;
N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzamid;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäuremorpholid;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäureallylester;
4-[3-(tert.-Butyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäure
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäuremethylester
N-Ethyl-4-[3-(1-adamantyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzamid
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoylthio-]benzoesäure-2-hydroxyethylester;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-tert.-butyldimethylsilyloxybenzoylthio-]benzoesäure;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-hydroxybenzoyloxy-]benzoesäureallylester;
3-Methyl-4-[3-(1-adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäure;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzaldehyd;
4-[3-(1-Adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzylalkohol; und
3-tert,-Butyl-4-[3-(1-adamantyl-)4-methoxybenzoyloxy-]benzoesäure.
13. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß es daraus besteht, in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines tertiären Amins eine aktivierte Form einer substituierten Benzoesäure, insbesondere ein Säurechlorid der Formel
mit einer p-Hydroxy- oder p-Thio-Benzoesäure der Formel
umzusetzten, in denen
X, R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen wie die haben, die in Patentanspruch 1 angegeben sind, wobei die Reaktion bei Umgebungstemperatur unter Rühren durchgeführt wird, und daß man anschließend - sofern erforderlich - das Chlorid der entsprechenden Säure herstellt und nachfolgend das Säurechlorid entweder durch Einwirkung eines Alkohols R&sub5;OH in einen Ester oder durch Einwirkung eines
Amins
in ein Amid überführt.
14. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) nach irgendeinem der Patentansprüche 1 bis 12, worin X für ein Sauerstoff-Atom steht, dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren daraus besteht, daß man in Gegenwart eines tertiären Amins ein Säurechlorid der Formel
mit einem p-Hydroxybenzoesäureallylester der Formel
umsetzt, worin
R&sub2;, R&sub3; und R&sub4; die gleichen Bedeutungen haben, wie sie in Patentanspruch 1 angegeben sind, daß man den erhaltenen Allylester in Gegenwart eines Übergangsmetall-Komplexes als Katalysator in die entsprechende Säure umwandelt, und daß man sofern erforderlich - das Chlorid der entsprechenden Säure herstellt und danach das Chlorid entweder durch Einwirkung eines Alkohols R&sub5;OH in einen Ester oder durch
Einwirkung eines Amins
in ein Amid umwandelt.
15. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten Träger zur enteralen, parenteralen oder topischen Verabreichung oder zur Verabreichung in die Augen wenigstens eine Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Patentansprüche 1 bis 12 enthält.
16. Zubereitung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,0001 bis etwa 5 Gew.-% einer Verbindung der Formel (I) enthält.
17. Verwendung einer Verbindung gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, die bestimmt ist zur Behandlung von dermatologischen, rheumatischen, Atmungs- sowie ophtalmologischen Erkrankungen.
18. Kosmetische Zubereitung zur Körper- und Haar-Hygiene, dadurch gekennzeichnet, daß sie in einem geeigneten kosmetischen Träger wenigstens eine Verbindung der Formel (I) nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 12 enthält.
19. Kosmetische Zubereitung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung der Formel (I) in einer Konzentration zwischen 0,0001 und 0,1 Gew.-% einschließlich enthält, vorzugsweise zwischen 0,001 und 0,01 Gew.-%.
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