FI93352B - Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aromaattisten estereiden ja tioestereiden valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aromaattisten estereiden ja tioestereiden valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI93352B
FI93352B FI890291A FI890291A FI93352B FI 93352 B FI93352 B FI 93352B FI 890291 A FI890291 A FI 890291A FI 890291 A FI890291 A FI 890291A FI 93352 B FI93352 B FI 93352B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
adamantyl
benzoic acid
methoxybenzoylthio
formula
acid
Prior art date
Application number
FI890291A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI890291A0 (fi
FI890291A (fi
FI93352C (fi
Inventor
Braham Shroot
Jean-Michel Bernardon
Jacques Eustache
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of FI890291A0 publication Critical patent/FI890291A0/fi
Publication of FI890291A publication Critical patent/FI890291A/fi
Publication of FI93352B publication Critical patent/FI93352B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI93352C publication Critical patent/FI93352C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

93352
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aromaattisten este-reiden ja tioestereiden valmistamiseksi 5 Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten aromaattisten estereiden ja tioestereiden valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan käyttää lääketieteessä ja eläinlääketieteessä sekä kosmetiikan alalla.
10 Näitä uusia aromaattisia estereitä ja tioestereitä käytetään sellaisten dermatologisten tautien paikallis- tai yleishoi-dossa, jotka liittyvät sarveistushäiriöön (erilaistuminen -nopea lisäkasvu) ja sellaisten dermatologisten tautien tai 15 muiden tautien hoidossa, joissa on inflammatorisia ja/tai immuuniallergisia tekijöitä ja sidekalvon rappeutumissairauksien hoidossa, ja niillä on kasvainta estävä vaikutus. Lisäksi näitä johdannaisia voidaan käyttää ihon tai hengitystiehyeiden liikaherkkyyden ja reumaattisen pso-20 riasiksen hoitoon.
Niitä käytetään myös silmätautiopin alalla, nimenomaan sar-veiskalvotautien hoidossa.
25 Keksinnön mukaisesti valmistettavia estereitä ja tioesterei-tä voidaan esittää seuraavalla yleiskaavalla: " x/V - jossa
X on O tai S
2 93352 r' /
R, on -CH2OH, -COORj tai -CON
\ 5 r' ' jossa R5 on H, alempi alkyyli, alkenyyli tai monohydroksial-kyyli, ja r' ja r'' ovat H tai alempi alkyyli tai r' ja r'' muodosta-10 vat yhdessä heterosyklin, R2 on C4_12-a,a'-disubstituoitu alkyyli tai C5_12-mono/polysyk-loalkyyli, jonka sidoshiili on trisubstituoitu, R3 on H, alempi alkyyli, -Si (CH3)2R'3, jossa R'3 on alempi alkyyli, ja 15 R4 on H tai alempi alkyyli, ja niiden suoloja, kun R5 on H.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden ollessa suolojen muodossa, kyseessä voivat olla aikaiimetalli- tai maa-aikaiimetalli-20 tai sinkki- tai orgaanisen amiinin suolat.
Alemmalla alkyyliryhmällä tarkoitetaan ryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia, nimenomaan metyyli-, etyyli-, isopropyyli-, butyyli- ja tert.butyyliryhmiä.
25 c4-i2_a»a' -disubstituoidulla alkyyliryhmällä tarkoitetaan - - tert.butyyliä, 1,1-dimetyylipropyyliä, 1-metyyli-1-etyyli- propyyliä, 1-metyyli-1-etyyliheksyyliä tai 1,1-dimetyylide-kyyllä.
30
Monohydroksialkyyliryhmällä tarkoitetaan ryhmää, jossa on 2-3 hiiliatomia, nimenomaan 2-hydroksietyyli-, 2-hydroksi-propyyli- tai 3-hydroksipropyyliryhmää.
35 C5.12-mono/polysykloalkyyliryhmällä, jonka sidoshiili on trisubstituoitu, tarkoitetaan 1-metyylisykloheksyyliä tai 1-adamantyyliä.
ti 3 93352
Kun r'- ja r''- ryhmät yhdessä muodostavat heterosyklin, tämä on edullisesti piperidiini-, piperatsiini-, morfoliini-, pyrrolidiini- tai (2-hydroksietyyli)-4-piperatsiiniryhmä.
5 Yllämainituista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä voidaan mainita seuraavat: 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappo, 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappo, 10 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bent soehappo, 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappo, 4-[3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoe-15 happo, 4-[3-(l,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappo , 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bentsoehappo, 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylitio]bentsoehappo, 20 etyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentso-aatti, etyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentso-aatti, N-etyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bents-25 amidi, ; 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehapon morfolidi, allyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bent-soaatti, 30 4-[3-tert-butyyli-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappo, metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentso-aatti, N-etyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bents-amidi, 35 2-hydroksietyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyyli tio] bentsoaatti, 4-[3-(1-adamantyyli)-4-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-. . * bentsoyylitio]bentsoehappo, 4 93352 allyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bent-soaatti, 3-metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bent-soehappo, 5 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsyylialko- holi, tai 3-tert-butyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi] bentsoehappo.
10 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että a) substituoidun bentsoehapon aktiivinen muoto, erityisesti happokloridi, jolla on kaava:
O
15 ^ Il 20 saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa tertiäärisen amiinin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava: xr HX I R4 ' ‘30 joissa kaavoissa R on -CHO tai -C02H, ja X, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa sekoittaen 35 ja tämän jälkeen, kun R on -C02H tarvittaessa muodostetaan vastaava happokloridi, joka sitten saatetaan reagoimaan joko alkoholin (R5OH) kanssa esterin muodostamiseksi tai amiinin (HNr'r'') kanssa amidin muodostamiseksi, ja, kun R3 on -Si (CH3)2R'3, poistetaan tarvittaessa tämä suo-40 jaryhmä, ja, kun R on -CHO muodostetaan tarvittaessa alkoholi pelkistyksen avulla, tai 5 93352 b) kun X on 0, happokloridi, jolla on kaava: 0 5 ^ I ^C1 10 saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin läsnäollessa al-lyyli-p-hydroksibentsoaatin kanssa, jolla on kaava: C02al lyyl i HO I R4 20 joissa kaavoissa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu allyyliesteri muutetaan vastaavaksi hapoksi siirtymämetallikompleksin läsnäollessa katalyyttinä, minkä jälkeen tarvittaessa muodostetaan vastaava happoklo-25 ridi, joka sitten saatetaan reagoimaan joko alkoholin (Rs0H) kanssa esterin muodostamiseksi tai amiinin (HNr'r'') kanssa amidin muodostamiseksi.
Valmistusmenetelmää (a) voidaan kuvata seuraavalla reak-30 tiokaaviolla: ί o (i) I 3 (Ia) 4 m 0 A-'V, - Il .(a) disykloheksyyliamiini 1 Ί' (b) S0C12 I II X ^ 1^ (Ia)2) rZÖH 1 . 3 ,IM Ri 5 r 0^ <Ib> /r emäs o co'\z" 1> (S d^oheks^liamiini \ x .Ayi 2) } r (/n^/ Ri / 3 ^ (Ie)
HN
\ emäs 6 93352
Valmistuksen päävaiheessa substituoidun bentsoehapon aktivoitu muoto, esimerkiksi happokloridi (1) tai seka-anhydri-di, saatetaan reagoimaan p-hydroksi- tai p-tiobentsoehapon kanssa, joka on mahdollisesti substituoitu 3-asennossa (2), 5 vedettömässä ympäristössä, orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa tai metyleenikloridissa, joka sisältää tertiaarisen amiinin (pyridiinin tai trietyyliamiinin), ja reaktio suoritetaan huoneenlämmössä ja hämmentämällä.
10 Siten saadut hapot (Ia) voidaan muuntaa tunnetulla tavalla vastaavaksi happokloridiksi, joka käsiteltynä alkoholilla r' / (RjOH) tai amiinilla HN tuottaa vastaavan esterin (Ib) tai 15 \ r'' amidin (Ie) .
Valmistusmenetelmää (b) voidaan kuvata seuraavalla reak-20 tiokaavoilla: C02allyyli c0 allyvli
:XiW
•3 RO (1<ä) (i) (3\ -1 2 2 3^ (Ia) 7 93352
Happokloridin (1) vaikutus allyyli-p-hydroksibentsoaatin (3.) kanssa, joka on mahdollisesti substituoitu asennossa 3, ter-tiaarisen amiinin, kuten pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnäollessa, johtaa allyyliestereihin (Id). Muuntaminen va-5 paaksi hapoksi voidaan suorittaa katalyytin avulla, joka on siirtymämetallikompleksi, esimerkiksi tris(trifenyylifosfii-ni)rodiumkloridi tai tetrakis(trifenyylifosfiini)/palladium, sekundäärisen amiinin läsnäollessa.
10 Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on hyvä valon- ja hapensta-biliteetti.
Näillä yhdisteillä on hyvä aktiiviivuus dekarboksylaasiorni-tiinin inhibitiokokeessa "tape stripping":illä tapahtuvan 15 induktion jälkeen paljaaseen rottaan. (M.Bouclier et ai. Dermatologica 169, no 4, 1984). Koe hyväksytään tiettyjen yhdisteiden inhibitorisen vaikutuksen mittauksena solu-lisääntymisilmiöihin nähden.
20 Niillä on myös hyvä aktiviteetti hiirensikiön syöpämäisen epämuodostumisen soludifferentioimiskokeessa (solut F9) (Cancer Research 43, p5268, 1983).
Lopuksi uusille yhdisteille on tunnusomaista, että niiden 25 kemiallisessa rakenteessa on esteri- tai tioesterisidos, joka on hyvin altis erilaisten in vivo -esteraasien vaikutukselle, minkä seurauksena on molekyylien nopea inaktivoin-ti muuntumisella biologisesti inaktiivisiksi fragmenteiksi.
30 Keksinnön mukaiset yhdisteet soveltuvat erityisen hyvin seu-raavilla hoitoalueilla: 1 ihosairauksien hoitoon, jotka liittyvät sarveistushäi riöön differentioitumisen ja lisäkasvun suhteen nimenomaan 35 tavallisten näppyjen, mustanäppyjen, monimuotoisten näppyjen, kyhmy/rakkulanäppyjen, näppysikermän, vanhuuden näppyjen ja sekundäärinäppyjen kuten aurinko- lääke- tai ämmät-tinäppyjen hoitoon; 8 93352 2) muuntyyppisten sarveistushäiriöiden hoitoon, erityisesti suomutautien, suomutautimuotoisten tilojen, Dariertaudin, jalkapöydän sarveisihoisuuden, valkotäpläisyyden ja valko-täplämäisten tilojen, jäkälätaudin hoitoon; 5 3) muiden ihotautien hoitoon jotka liittyvät sarveistus-häiriöön ja käsittävät tulehdus- ja/tai immuuniallergisen komponentin, nimenomaan kaikki psoriasiksen muodot, joko ihon, limakalvon tai kynsien, ja myös psoriasisreuman, tai 10 iholiikaherkkyyden kuten ihottuman tai hengitysherkkyyden hoitoon; yhdisteitä voidaan myös käyttää tietyissä tulehdussairauksissa, joissa ei ole sarveistusihäiriötä.
4) kaikkien iho- tai orvaskesilisäkasvujen hoitoon, sekä 15 hyvänlaatuisten että pahanlaatuisten, sekä virusperäisten, kuten tavallisten syylien, tasasyylien ja syylämäisen orvaskeden kasvuhäiriön hoitoon, ja lisäkasvuihin voidaan myös kohdistaa ultraviolettisäteilyä alemman ja selkärangan so-luepiteelikasvaimen tapauksessa; 20 5) muiden ihohäiriöiden, kuten rakkulaihotautien ja kollageenisairauksien, hoitoon; 6) tiettyjen silmälääketieteellisten häiriöiden, nimenomaan 25 sarveiskalvosairauksien hoitoon; 7) ihon vanhentumisen ehkäisemiseksi liittyen valohoitoon tai ilman sitä; 30 8) orvaskeden ja/tai ihon surkastumismerkkien, jotka on hoi dettu paikallisilla tai kokonaissterolikuorihormoneilla tai minkä tahansa muunmuotoisen ihosurkastumisen ennakolta estämiseen tai hoitamiseen.
35 Keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan yleensä päiväannoksena joka on n. 0,01 mg/kg-100 mg/kg ruumiinpainosta.
9 93352 Lääkekoostumusten kantajana voidaan käyttää kaikkia perinteisiä kantajia ja aktiiviyhdiste on joko liuotettu tai hajotettu kantajaan.
5 Koostumukset voidaan antaa suoleen, ruoansulatuskanavan ulkopuolelta, paikallisesti tai silmään. Suolen kautta annettavat lääkkeet voivat olla tablettien, geelitablettien, pillereiden, mehujen, suspensioiden, liuosten, jauheiden, rakeiden ja emulsioiden muodossa. Ruoansulatuskanavan ulkopuo-10 leita annettavat lääkkeet voivat olla liuosten tai suspensi oiden muodossa tiputusta tai injektiota varten.
Paikallisesti annettavat keksinnön mukaisiin yhdisteisiin perustuvat lääkekoostumukset voivat olla voiteiden, tinktuu-15 rien, salvojen, jauheiden, laastareiden, imeytyneiden tamponien, liuosten, kasvovesien, geelien, suihkeiden tai suspensioiden muodossa.
Paikallisesti annettavat koostumukset voivat olla vedettömiä 20 tai vesipitoisia kliinisen ilmoituksen mukaisesti.
Silmään annettavat koostumukset ovat pääasiassa silmätippoja.
25 Nämä koostumukset sisältävät vähintään yhden yllä määritel-l , lyn kaavan (I) mukaisen yhdisteen tai sen yhden suolan, jonka väkevyys on edullisesti välillä 0,0001-5 % koostumuksen kokonaispainosta.
30 Keksinnön mukaisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan myös soveltaa kosmetiikan alalla, erityisesti ihon ja hiusten hoitoon, ja nimenomaan akneen taipuvaisen ihon hoitoon, hiusten uudelleenkasvuun, hiusten lähdön ehkäisemiseen, rasvaisen ihon tai hiusten rasvaisuuden ehkäisemiseen, auringon 35 haitallisia vaikutuksia vastaan suojaamiseen tai fysiologisesti kuivan ihon hoitamiseen.
10 93352
Kosmeettinen koostumus voi olla kasvoveden, geelin, saippuan tai hiusshampoon muodossa.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden väkevyys kosmetiikkakoostu-5 muksissa on välillä 0,0001-0,1 paino-% ja edullisesti välillä 0,001-0,01 paino-%.
Lääke- ja kosmetiikkakoostumukset voivat sisältää inerttejä tai jopa lääkkeenvaikutusopillisesti tai kosmeettisesti ak-10 tiiveja lisäaineita, ja nimenomaan: kosteutusaineita kuten tiamorfolinoni ja sen johdannaiset tai urea; seborreaa tai aknea estäviä aineita kuten S-karboksimetyylikysteiini, S-bentsyyli-kysteamiini, niiden suolat ja johdannaiset, tiok-soloni tai bentsoyyliperoksidi, antibiootteja kuten erytro-15 mysiini ja sen esterit, neomysiini, tetrasykliinit tai 4,5-polymetyleeni-3-isotiatsolinonit; hiusten uudelleenkasvua edistäviä aineita kuten "Minoxidilia" (2,4-diamiini-6-pipe-ri-diinipyrimidiini-3-oksidia) ja sen johdannaisia, Diazoxi-dia (7-kloori-3-metyyli 1,2,4-bentsotiadiatsiini-l,1-dioksi-20 di) ja Phenytoinia (5,5-difenyyli-imidatsolidiini-2,4-dio- ni); steroidisia ja ei-steroidisia tulehdusta estäviä aineita; karoteeniaineita ja nimenomaan β-karoteenia; psoriasta estäviä aineita kuten antraliini ja sen johdannaiset ja 5-, 8-, 11-, 14-eikosatetraeenihappo ja 5-, 8-, 11-eikosatri-25 eenihappo, niiden esterit ja amidit.
« ·
Koostumukset voivat myös sisältää makua parantavia aineita, säilytysaineita, stabilointiaineita, kosteudensäätöaineita, pH:n säätöaineita, osmoosipainetta muuttavia aineita, emul-30 gointlaineita, UV-A- ja UV-B-suodattimia, antioksidantteja, kuten α-tokoferoli, butyylihydroksianisoli tai butyylihyd-roksitolueeni.
Seuraavassa esitetään kuvauksena ei-rajoittavina useita kek-35 sinnön mukaisen kaavan (I) mukaisten aktiiviyhdisteiden valmis tusesimerkkejä sekä niitä sisältäviä koostumusesimerkke-jä.
II
11 93352
Esimerkki 1
Allyyli-4-[3-(1-adamantyy1i)-4-metoksibentsoyylioksi]bentso-aatin valmistus 5 2,86 g (10 mmoolia) 3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoehap- poa, jota kuvataan FR-patenttijulkaisussa 85 13747 (2.570.377) esimerkki 26, ja 10 ml tionyylikloridia (S0C12) kuumennetaan takaisinvirtauksella kunnes kaasunvapautuminen lakkaa. Kuivahaihdutetaan, aloitetaan uudelleen 20 ml:11a 10 tetrahydrofuraania (THF) ja siten saatu liuos lisätään tippa tipalta allyyli-p-hydroksibensoaatin (1,78 g, 10 mmoolia) ja trietyyliamiinin (1,5 ml, 11 m-moolia) liuokseen THF:ssä (50 ml). Hämmennetään 4 h 20°C:ssa, kaadetaan veteen, uutetaan eetterillä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, haihdutetaan 15 liuottimet ja kromatografoidaan jäännös piidioksidikolonnis-sa (liuotin CH2Cl2-heksaani 1/1). Siten saadaan 3,0 g (68 %) odotettua tuotetta, jonka sulamispiste on 109-110°C.
Esimerkki 2 20 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]-bentsoehapon valmistus 2,8 g (6,2 mmoolia) esimerkissä 1 valmistettua esteriä liuotetaan 100 ml:aan etanolin ja veden seokseen (9/1). 75 mg 25 tris(trifenyylifosfiini)rodiumkloridikompleksia lisätään ja kuumennetaan takaisinvirtauksella 12 h. Jäähdytetään, kiintoaine suodatetaan ja liuotetaan dikloorimetaanin ja THF:n seokseen (9/1). Pestään vedellä, kuivataan (MgS04) ja liuottimet haihdutetaan.
30
Kiintoaine otetaan talteen 50 ml:aan etyylieetteriä ja saadaan 1 g (40 %) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyyliok-si]-bentsoehappoa, jonka sulamispiste on 265-267°C.
35 Esimerkki 3 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]-bentsoehapon valmistus 12 93352
Astiaan lisätään 1,7 g (11 mmoolia) 4-merkaptobentsoehappoa, 20 ml pyridiiniä ja lisätään tippa tipalta 3,4 g:n (11,17 m-moolia) 3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoehappokloridin liuosta 50 ml:aan dikloorimetaania. Sekoitetaan huoneenläm-5 mössä 8 tuntia, kuivahaihdutetaan, otetaan talteen 100 ml:aan vettä, hapotetaan pH 5:een kloorivetyhapolla IN. Kiintoaine suodatetaan, pestään vedellä ja kuivataan 60°C:ssä tyhjiössä ja uudelleenkiteytetään dioksaanissa. Saadaan 3,3 g (75 %) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyy-10 litio]-bentsoehappoa, jonka sulamispiste on 264°C.
Esimerkki 4 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio]-bent-soehapon valmistus 15 (a) 4-bromo-2-(1-metyylisykloheksyyli)fenoli.
Astiaan lisätään 11,42 g (100 mmoolia) 1-metyylisyklohek-sanolia, 50 ml heptaania ja 270 μΐ väkevöityä rikkihappoa.
20 Lisätään tippa tipalta 10,8 ml (117 mmoolia) etikka-anhydri-diä ja sekoitetaan huoneenlämmössä 18 tunnin aikana. Sen jälkeen lisätään 2,7 ml (50 mmoolia) väkevöityä rikkihappoa ja pieniä annoksia 17,3 g (100 mmoolia) 4-bromofenolia. Sekoitetaan huoneenlämmössä 24 tunnin ajan, kuivahaihdutetaan, 25 otetaan talteen 200 ml:aan vettä, säädetään pH 7:ään nat-• riumbikarbonaatilla ja uutetaan etyylieetterillä. Dekantoi-daan orgaaninen faasi, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidiok-sidikolonnissa käyttämällä liuottimena dikloorimetaanin ja 30 heksaanin seosta (40/60). Haihdutetaan liuottimet ja saadaan 8,97 g (33 %) 4-bromo-2-(1-metyylisykloheksyyli)fenolia kellertävän öljyn muodossa.
(b) 4-bromo-2-(1-metyylisykloheksyyli)anisoli 35 4-bromo-2-(1-metyylisykloheksyyli)fenoli (9,26 g, 34,4 m-&i moolia) liuotetaan 50 ml:aan THF. Jäähdytetään 0°C:een ja : lisätään pieniä annoksia 1,14 g (37,8 mmoolia) natriumhydri- 13 93352 dia (80 % öljyyn). Hämmennetään 30 minuuttia huoneenlämmössä ja lisätään tippa tipalta 5,37 g (37,8 mmoolia) metyylijo-didia. Hämmentämistä jatketaan 16 tuntia, lisätään vettä (300 ml) ja uutetaan etyylieetterillä (3 x 300 ml). Or-5 gaanista faasia dekantoidaan ja pestään kyllästetyllä nat-riumbikarbonaattiliuoksella ja sen jälkeen kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella. Kuivataan, (MgS04) , suodatetaan ja haihdutetaan liuottimet. Jäännös puhdistetaan kromatogra-fialla piidioksidikolonnissa, liuotetaan seoksella, joka 10 koostuu heksaanidikloorimetaanista ja heksaanista (20/80). Siten saadaan 9 g (92 %) 4-bromo-2-(1-metyylisykloheksyy-li)anisolia värittömän öljyn muodossa.
(c) 3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoehappo.
15
Kohdassa 4 (b) saatu yhdiste (9 g, 31,8 mmoolia) liuotetaan 50 ml:aan kuivaa THF. Saatu liuos lisätään tippa tipalta magnesiumiin (850 mg, 435 mmoolia) ja jodikiteeseen. Kun 5 ensimmäistä millilitraa on lisätty, kuumennetaan takaisin-20 virtauksella ja pidetään tätä 15 min. sen jälkeen kun lisääminen on lopetettu. Sitten jäähdytetään -40°C:een ja annetaan C02-virtauksen kulkea tunnin ajan, sitten seos kaadetaan 6N-kloori vetyhappoon, uutetaan etyylieetterillä (3 x 300 ml). Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä neutraa-25 lisuuteen asti, kuivataan (MgS04) ja haihdutetaan. Saatu : jäännös jauhetaan heksaanissa, suodatetaan ja haihdutetaan.
Siten saadaan 6,50g (82 %) 3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoehappo, jonka sulamispiste on 199°C.
30 d) 3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoehappokloridi 1,24 g (5 m-moolia) 3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksi-bentsoehappoa ja 15 ml tionyylikloridia kuumennetaan ta-kaisinvirtauksella kunnes kaasunvapautuminen lakkaa. Kuiva-35 haihdutetaan ja saadaan 1,32 g (100 %) raakaa 3-(1-metyyli-sykloheksyy-li)-4-metoksibentsoehappokloridia, jota käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
14 93352 e) 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio] bentsoehappo
Astiaan kaadetaan 771 mg (5 mmoolia) 4-merkaptobentsoehap-5 poa, 8 ml pyridiiniä ja lisätään tippa tipalta liuosta, joka sisältää 1,32 g (5 mmoolia) kohdassa 4(d) saatua happoklori-dia joka on liuotettu 20 ml:aan dikloorimetaania ja sekoitetaan huonelämmössä 5 tunnin ajan. Kuivahaihdutetaan, otetaan talteen veteen, hapotetaan pH 5reen lN-kloorivetyhapolla ja 10 uutetaan etyylieetterillä (500 ml). Orgaaninen faasi dekan-toidaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja kuivahaihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksi-dikolonnissa, liuotetaan seoksella, joka koostuu dikloorime-taanista ja etyylieetteristä (80/20). Siten saadaan 1,55 g 15 (81 %) 4-[3-(metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio]- bentsoehappoa, jonka sulamispiste on: 216-218°C.
Esimerkki 5 4-[3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoyylitio]-bent-20 soehapon valmistus Käsittelemätön 3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoehap-pokloridi, joka valmistetaan 1,6 grsta (5 mmoolia) 3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoehappoa, kuvattuna EP-pa-25 tenttihakemuksessa 0232 199, esimerkki 11, liuotetaan 20 ,·, , mlraan dikloorimetaania. Liuos lisätään tippa tipalta seokseen, joka sisältää 771 mg (5 mmoolia) 4-merkaptobentsoehap-poa ja 8 ml pyridiiniä. Hämmennetään huoneenlämmössä 8 tunnin ajan, kuivahaihdutetaan, otetaan talteen veteen, hapote-30 taan 5 pHrhon IN kloorivetyhapolla ja uutetaan etyylieetterillä (500 ml). Dekantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja kuivahaihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä pdidioksidiko-lonnissa käyttämällä liuottimena etyylieetteriä. Siten saa-35 daan 1,92 g (84 %) 4-[3-(1,1-dimetyyli-dekyyli)-4-metoksi-bentsoyylitio]bentsoehappoa, jonka sulamispiste on 186-187°C.
15 93352
Esimerkki 6 4- [3-tert-butyyli-4-metoksibentsoyylitio]-bentsoehapon valaistus 5 Käsittelemätön 3-(tert-butyyli)-4-metoksibentsoehappoklori-di, joka valmistetaan 1,04 g:sta (5 mmoolia) 3-(tert-butyyli) -4-metoksibentsoehappoa, kuvattuna FR patenttijulkaisussa 85 13747 (2 570 377) esimerkki 35, liuotetaan 15 ml:aan di-kloorimetaania. Liuos lisätään tippa tipalta seokseen, joka 10 sisältää 771 mg (5 mmoolia) 4-merkaptobentsoehappoa ja 8 ml pyridiiniä. Hämmennetään huoneenlämmössä 8 tunnin ajan, kui-vahaihdutetaan, otetaan talteen veteen, hapotetaan 5 pH-arvoon lN-kloorivetyhapolla ja uutetaan etyylieetterillä. De-kantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan mag-15 nesiumsulfaatilla ja kuivahaihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografialla piidioksidikolonnissa (liuottimena etyylieetteri). Liuotin haihdutetaan ja saadaan 530 mg (32 %) 4-[3-tert-butyyli-4-metoksi-bentsoyylitio]-bent-soehappoa, jonka sulamispiste on 220-221°C.
20
Esimerkki 7
Metyyli-4-[3-(1-adamantyy1i)-4-metoksibentsoyylitio]-bentso-aatin valmistus 25 a) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksi-bentsoyylitio]bentsoehap-• t t po-kloridi
Astiaan lisätään 3,80 g (9 mmoolia) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa, 40 ml dikloorimetaania, 30 1,8 ml (9 mmoolia) disykloheksyyliamiinia ja hämmennetään tunnin ajan. Siten saatuun liuokseen lisätään 720 μΐ (9,9 m-moolia) tionyylikloridia ja hämmennetään huoneenlämmössä 2 tunnin ajan. Kuivahaihdutetaan, otetaan talteen 500 mlraan etyylieetteriä, suodatetaan disykloheksyyliammoniumkloridi 35 ja sitten haihdutetaan liuotin. Siten saadaan 3,97 g (100 %) raakaa 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bent-soehappokloridia, jota käytetään sellaisenaan synteesin jatkossa.
16 93352 b) Metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bent-soaatti
Esimerkissä 7(a) 30 ml:ssa THF saatu liuos, joka sisältää 5 1,28 g (2,9 mmoolia) happokloridia lisätään tippa tipalta seokseen joka sisältää 240 ui (5,8 mmoolia) metyylialkoholia ja 404 ui (2,9 m-moolia) trietyyliamiinia 20 mlrssa THF. Seosta hämmennetään 8 tunnin ajan ja se kaadetaan veteen, uutetaan etyylieetterillä (500 ml). Orgaaninen faasi dekan-10 toidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa, liuotetaan dikloorimetäänin ja hek-saanin seoksella (40-60). Liuottimet haihdutetaan ja saadaan 890 mg (70%) odotettua esteriä, jonka sulamispiste on 138-15 140°C.
Esimerkki 8 N-etyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksi-bentsoyylitio]-bentsamidin valmistus 20
Esimerkissä 7(a) 30 mlrssa THF saatuun liuokseen, joka si-säl-tää 1,28 g (2,9 mmoolia) happokloridia, lisätään tippa tipal-ta liuokseen, joka sisältää 395 μΐ (5,8 mmoolia) etyy-liamii-nia 20 mlrssa THF. Seosta hämmennetään 4 tunnin ajan 25 ja se kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä (500 ml). Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa, liuotetaan etyylieetterin ja dikloorimetaanin seoksella (20/80).
30 Liuottimet haihdutetaan ja saadaan 820 mg (61 %) odotettua amidia, jonka sulamispite on 185-186°C.
Esimerkki 9 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappomor-35 foiidin valmistus
Esimerkissä 7(a) 30 mlrssa THF saadun happokloridin 1,28 g ·;·. (2,9 mmoolia) liuos lisätään tippa tipalta seokseen, joka 17 93352 sisältää 510 ui (5,8 mmoolia) morfoliinia 30 ml:ssa THF. Seosta hämmennetään 16 tunnin ajan ja se kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä (800 ml). Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatil-5 la ja kuivahaihdutetaan. Saatu jäännös sintrataan 30 ml:ssa etyylieetteriä, suodatetaan ja kuivataan. Otetaan talteen 960 mg (68 %) amidia, jonka sulamispiste on 178-180°C.
Esimerkki 10 10 2-hydroksietyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksi-bentsoyyli-tio]bentsoaatin valmistus
Esimerkissä 7(a) 30 ml:ssa THF saatu happokloridin 1,28 g (2, 9 mmoolin) liuos lisätään tippa tipalta seokseen, joka 15 sisältää 1,62 ml (29 mmoolia) etyleeniglykolia ja 235 μΐ (2,9 mmoolia) pyridiiniä 20 ml:ssa THF. Seosta hämmennetään 16 tunnin aikana ja kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä (500 ml). Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu 20 jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylieetterin ja syklo-heksaanin seoksessa (80/20). Otetaan talteen 783 mg (58 %) odotettua esteriä, jonka sulamispiste on 115-117°C.
Esimerkki 11 25 4-[3-(1-adamantyyli)-4-tert-butyylidimetyylisilyylioksibent- : soyylitiö] bentsoehapon valmistus Käsittelemätöntä 3-(1-adamantyyli)-4-tert-butyylidimetyy-lisilyylioksibentsoehappokloridia, joka valmistetaan 3,8 30 g:sta (9,95 mmoolia) vastaavaa happoa, kuvattuna EP patenttijulkaisussa 0 232 199, esimerkki 3, liuotetaan 40 ml:aan dikloorimetaania. Liuos lisätään tippa tipalta seokseen, joka sisältää 1,54 g (9,95 mmoolia) 4-merkaptobentsoehappoa ja 15 ml pyridiiniä. Hämmennetään huoneenlämmössä 12 tunnin 35 ajan, kuivahaihdutetaan, otetaan talteen veteen, hapotetaan arvoon 5 pH, sintrataan 50 ml :11a etyylieetteriä ja kuivataan 60°C:ssa tyhjiössä. Otetaan talteen 5 g (96 %) valkois-• ta jauhetta, jonka sulamispiste on 232-233°C.
18 93352
Esimerkki 12 4-[3-(1-adamantyyli)4-hydroksibentsoyylitio]bentsoehapon valmistus 5 Astiaan lisätään 3,66 g (7 mmoolia) esimerkissä 11 saatua happoa ja 50 ml THF. Lisätään tippa tipalta 7,7 ml (7,7 m-moolia) tetrabutyyliammoniumfluoridia (IM THFrssa) ja hämmennetään huoneenlämmössä tunnin ajan. Kaadetaan reaktiovä-liaine veteen. Uutetaan dikloorimetaanilla, dekantoidaan or-10 gaanisessa faasissa, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan liuottimet. Saatu kiintoaine sintrataan 100 ml:ssa etyyliasetaattia takaisinvirtauksella, jäähdytetään ja suodatetaan. Siten saadaan 1,28 g (45 % 4 -[3 -(adamantyyli)-4 -hydroksibentsoyylitio]bentsoahappoa, jonka sulamispiste on 15 272-274°C.
Esimerkki 13
Allyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bent-soaatin valmistus 20 a) Allyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-tert-butyylidimetyy-lisilyylioksibentsoyylioksi]bentsoaatti.
Käsittelemätöntä 3-(1-adamantyyli)-4-tert-butyylidimetyyli-25 silyylioksibentsoehappokloridia, joka on valmistettu 3,7 • ’·· g:sta (9, 6 mmoolia) vastaavaa happoa, liuotetaan 35 ml:aan THF. Liuos lisätään tippa tipalta seokseen, joka sisältää 1,72 g (9,6 mmoolia) allyyli-4-hydroksibentsoaattia, 1,5 ml (10,6 mmoolia) trietyyliamiinia ja 265 ml THF. Hämmennetään 30 huoneenlämmössä 12 tunnin ajan, kaadetaan reaktioväliaine veteen, uutetaan etyylieetterillä. Dekantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa käyttämällä liuottimena dikloorimetaa-35 nin ja heksaanin seosta (50/50). Siten otetaan talteen 3,96 g (75 %) allyyliesteriä, jonka sulamispiste on 118-120°C.
19 93352 b) Allyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi] bentsoaatti
Astiaan lisätään 3,91 g (7,15 mmoolia) esimerkissä 13(a) 5 saatua allyyliesteriä ja 50 ml THF. Lisätään tippa tipalta 7,9 ml (7,9 mmoolia) tetrabutyyliammoniumfluoridia (IM THF:ssä) ja hämmennetään huoneenlämmössä kahden tunnin ajan. Reaktioväliaine kaadetaan veteen, uutetaan dikloorime-taanilla, dekantoidaan orgaaninen faasi, kuivataan mag-10 nesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa, liuotetaan di-kloorimetaanin ja heksaanin seoksella (80-20). Liuottimien haihduttua saadaan 2,88 g (93 %) allyyli-4-[3-(1-adamantyy-li)-4-hydroksibentsoyylioksi]bentsoaattia, jonka sulamispis-15 te on 175-177°C.
Esimerkki 14 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi)bentsoehapon valmistus 20
Astiaan lisätään 2,16 g (5 mmoolia) esimerkissä 13(b) saatua esteriä ja 30 ml THF. Typpivirtauksessa lisätään 290 mg tet-rakis(trifenyylifosfiini)palladiumia ja sen jälkeen lisätään tippa tipalta 4,35 ml (50 mmoolia) morfoliinia. Hämmennetään 25 huoneenlämmössä kahden tunnin ajan, kuivahaihdutetaan, sint- rataan jäännös eetterissä ja suodatetaan kiintoaine. Kiinto aine lisätään 100 ml:aan vettä, hapotetaan pH-arvoon l, uutetaan 800 ml:lla etyylieetteriä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja 30 haihdutetaan. Jäännös sintrataan 50 ml:ssa etyylieetteriä, suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 1,05 g (54 %) odotettua happoa, jonka sulamispiste on 269-271°C.
Esimerkki 15 35 3-metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bent- • soehapon valmistus
«•I
• a) Allyyli-4-hydroksi-3-metyylibentsoaatti.
20 93352
Astiaan lisätään 9,5 g (62 mmoolia) 4-hydroksi-3-metyyli-bentsoehappoa ja 70 ml allyylialkoholia. Lisätään 1,8 ml väkevöityä rikkihappoa ja kuumennetaan l00°C:een 8 tunnin ajan. Kuivahaihdutetaan, lisätään 200 ml vettä, neutraloi-5 daan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan yksinkertaisella suodatuksella piidioksidilla (liuottimena dikloorimetaani). Liuottimien haihduttua saadaan 8,76 10 g (92 %) odotettua esteriä, jonka sulamispiste on 66-68°C.
b) Allyyli-3-metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyy-lioksi]bentsoaatti.
15 Astiaan lisätään 1,92 g (10 mmoolia) kohdassa 15(a) saatua esteriä, 1,5 ml (li mmoolia) trietyyliamiinia ja 50 ml THF. Lisätään tippa tipalta liuosta, joka sisältää 3,04 g (10 mmoolia) 3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoehappokloridia 20 ml:aan THF ja hämmennetään 24 tunnin ajan huoneenlämmös-20 sä. Reaktioväliaine kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieet-terillä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään bikarbonaat-tivedellä ja sitten vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa liuottamalla dikloorimetaanin ja hek-25 saanin seoksella (50/50). Otetaan talteen 3 g (65 %) allyy-li-3-metyyli-4- [3- (1-adamantyyli) -4-metoksibentsoyylioksi] -bentsoaattia, jonka sulamispiste on 138-139°C.
c) 3-metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyyliok- 30 si]bentsoehappo.
2,3 (5 mmoolia) esimerkissä 15(b) valmistettua esteriä liuotetaan 50 mitään THF. Typpivirtauksessa lisätään 78,3 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia ja sitten lisätään 35 tippa tipalta 4,4 ml (50 mmoolia) morfoliinia. Hämmennetään huoneenlämmössä 2 tunnin ajan, kuivahaihdutetaan, sintrataan jäännös etyylieetterissä ja suodatetaan kiintoaine. Lisätään "Λ kiintoaine 100 mitään vettä, hapotetaan pH-arvoon l, uute- 21 93352 taan etyylieetterin ja THF:n seoksella (3/1). Dekantoidaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös sintrataan 50 ml:aan etyy-lieetteriä, suodatetan ja kuivataan. Saadaan 1,6 g (70 %) 5 odotettua happoa, jonka sulamispiste on 276-277°C.
Esimerkki 16 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoealdehy-din valmistus 10
Astiaan lisätään 1,22 g (10 mmoolia) 4-hydroksibentsaldehy-diä, 1,53 ml (11 mmoolia) trietyyliamiinia ja 50 ml THF. Lisätään tippa tipalta liuosta joka sisältää 3,04 g (10 mmoolia) 3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoehappoa 20 ml:ssa 15 TH ja hämmennetään 18 tunnin ajan huonelämmössä. Reaktiovä-liaine kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa, liuotetaan di-20 kloorimetaanilla. Liuottimet haihdutetaan ja saadaan 2,4 g (62 %) aldehydiä, jonka sulamispiste on 243-245°C.
Esimerkki 17 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsyylialko-25 holin valmistus r · f 2,1 g (5,4 mmoolia) esimerkissä 16 saatua aldehydiä liuotetaan 30 ml:aan metanolia ja käsitellään 310 mg:lla (8,2 m-moolia) natriumboorihydridiä. Seosta hämmennetään huoneen-30 lämmössä 2 tunnin ajan, kaadetaan veteen ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Siten saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa, käyttämällä liuottimena dikloorimetäänin ja etyylieetterin 35 seosta (90/10). Siten otetaan talteen 1,45 g (68 %) odotettua alkoholia, jonka sulamispiste on 168-169°C.
22 93352
Esimerkki 18 3-tert-butyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyyliok-si]bentsoehapon valmistus 5 a) Allyyli-4-hydroksi-3-tert-butyylibentsoaatti.
Astiaan lisätään 9,71 g (50 mmoolia) 4-hydroksi-3-tert-bu-tyylibentsoehappoa ja 55 ml allyylialkoholia. Lisätään 1,3 ml väkevöityä rikkihappoa ja kuumennetaan 100°C:een 18 tunnin ajan. Kuivahaihdutetaan, lisätään 200 ml vettä, neutra-10 loidaan natriumbikarbonaatilla ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä piidioksidikolonnissa liuottamalla dikloorimetaanilla. Liuottimien haihduttua saadaan 9,78 g 15 (83 %) odotettua esteriä, jonka sulamispiste on 131-132°C.
b) Allyyli-3-tert-butyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksi-bentsoyylioksi]bentsoaatti.
20 Astiaan lisätään 2,34 g (10 mmoolia) esimerkissä 18(a) saatua esteriä, 1,53 ml (11 mmoolia) trietyyliamiinia ja 30 ml THF. Lisätään tippa tipalta liuosta, joka sisältää 3,04 g (10 mmoolia) 3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoehappokloridia 20 mlraan THF ja hämmennetään 24 tunnin ajan huoneenlämpöti-25 lassa. Reaktioväliaine kaadetaan veteen ja uutetaan etyyli-eetterillä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pestään bikar-bonaattivedellä ja sitten vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Saatu jäännös puhdistetaan kroma-tografialla piidioksidikolonnissa liuottamlla dikloorimetaa-30 nin ja heksaanin seoksella (40-60). Otetaan talteen 2,8 g (56 %) allyyli-3-tert-butyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metok-sibentsoyylioksi]bentsoaattia, jonka sulamispiste on 113-115 °C.
35 c) 3-tertbutyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4 metoksibentsoyyliok-si]bentsoehappo 11 23 93352 2,51 g (5 inmoolia) esimerkissä 18 (b) valmistettua esteriä liuotetaan 25 ml:aan THF. Typpivirtauksessa lisätään 145 mg tetrakis(trifenyylifosfiini)palladium ja sitten lisätään tippa tipalta 4,4 ml (50 mmoolia) morfoliinia. Hämmennetään 5 huonelämpötilassa tunnin ajan, kuivahaihdutetaan, otetaan jäännös talteen etyylieetteriin ja suodatetaan muodostunut morfoliinisuola. Tämä suola lisätään 100 ml:aan vettä, ha-potetaan PH-arvoon 1 väkevöidyllä kloorivetyhapolla ja uutetaan etyylieetterillä. Orgaaninen faasi dekantoidaan, pes-10 tään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös otetaan talteen 50 ml:aan etyylieetteriä, suodatetaan ja kuivataan. Saadaan 1,6 g (70 %) odotettua happoa, jonka sulamispiste on 260-262°C.
15 Koostumusesimerkkejä A. Suun kautta annettuna a) 0,2 g:n tabletti - 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa 20 0,001 g - amidonia 0,114 g - dikalsiumfosfaattia 0,020 g - piidioksidia 0,020 g - laktoosia 0,030 g 25 - talkkia 0,010 g - magnesiumsteraattia 0,005 g b) Juotava suspensio 5 ml:n ampulleissa - 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappoa 30 0,001 g - glyseriiniä 0,500 g - 70-%:sta sorbitolia 0,500 g - natriumsakkarinaattia 0,010 g - metyyliparahydroksibentsoaattia 0,040 g 35 - aromia qs - puhdistettua vettä qsp 5 ml « 24 93352 c) 0,8 g:n tabletti 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]-bentsoehappoa 0,500 g esihyytelöityä amidonia 0,100 g 5 mikrokiteistä selluloosaa 0,115 g laktoosia 0,075 g magnesiumsteraattia 0,010 g
Esimerkissä c) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyyliok-10 si]-bentsoehappo voidaan korvata 3-metyyli-4-[3-(1-adaman-tyyli)-4 -metoks i-bentsoyylioks i]bentsoehapolla.
d) Juotava suspensio 10 ml:n ampulleissa 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappoa 15 0,200 g glyseriiniä 1,000 g 70 %:sta sorbitolia 1,000 g natriumsakkarinaattia 0,010 g metyyliparahydroksibentsoaattia 0,080 g 20 aromia qs puhdistettua vettä qsp 10,000 ml
Esimerkissä d) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi] bentsoehappo voidaan korvata samalla määrällä 4- [3-(1-25 adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehapon morfolidia.
r · » t B. Paikallisesti annettuna a) voide - 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa 30 0,020 g - isopropyylimyristaattia 1,700 g - juoksevaa vaseliiniöljyä 9,100 g - piidioksidia, jota myy DEGUSSA merkillä 35 Aerosil 200 9,180 g b) voide ti 25 93352 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bents-soehappoa 0,300 g 5 valkoista codex-vaseliinia qsp 100,000 g
Esimerkissä b) 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio] bent soehappo voidaan korvata samalla määrällä 4-3-(1-adamantyy1i)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa tai 2-10 hydroksietyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]-bentsoaattia c) ei-ioninen vesiöljyvoide 15 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bentsoehappoa 0,100 g vedetöntä eukeriinia 39,900 g metyyli-parahydroksibentsoaattia 0,075 g propyyli-parahydroksibentsoaattia 0,075 g 20 steriiliä demineralisoitua vettä qsp 100,00 g
Esimerkissä c) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi] bent soehappo voidaan korvata samalla määrällä 4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa.
25 : d) Anioninen öljyvesivoide 4- [3- (l-metyylisykloheksyyli) -4-metoksibents.oyylitio]bentsoehappoa 1,000 g 30 Dodekyylinatriumsulfaattia 0,772 g 1,2-propaanidiolia 1,540 g setyylialkoholia 19,300 g paksua vaseliiniöljyä 19,300 g metyyli-parahydroksibentsoaattia 0,075 g 35 propyyli-parahydroksibentsoaattia 0,075 g steriiliä demineralisoitua vettä qsp 100,000 g 26 93352
Esimerkissä d) 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibent-soyylitiö]bentsoehappo voidaan korvata samalla määrällä 4-3-(1-adamantyy1i)- 4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa.
5 e) Liuos 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bentsoehappoa 0,100 g PEG 400 69,900 g 95 %:sta etanolia 30,000 g 10
Esimerkissä e) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi] bent soehappo voidaan korvata samalla määrällä 4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa.
15 f) Etanolipitoinen geeli 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa 0,300 g hydroksipropyyliselluloosaa 2,000 g 20 95 - %:sta etanolia qsp 100,000 g g) Vesipakoinen voide
Metyyli-4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentso-aattia 0,300 g 25 isopropyylimyristaattia 36,400 g ; silikoniöljyä, jota myy Rhone-Poulenc-yhtiö merkillä Rhodosil 47 V 300 36,400 g mehiläisvahaa 13,600 g silikoniöljyä, jota myy Goldschmidt-yhtiö 30 merkillä Abil 300.000 cst qsp 100,000 g h) Vesipitoinen geeli 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa 0,300 g 35' Poloxamer 162:ta 0,200 g propyleeniglykolia 4,000 g akryylihappopolymeeriä, jota myy Goodrich-yhtiö merkillä Carbopol 940 0,800 g
II
27 93352
Dinatrium-EDTA 0,100 g metyyli-parahydroksibentsoaattia 0,100 g 10 -%:sta NaOH vedessä 1,250 g steriiliä demineralisoitua vettä qsp 100,000 g 5
Esimerkissä h) 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]-bentsoehappo voidaan korvata samalla määrällä 4-[3-(l-ada-mantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappoa.
10 i) Vedetön geeli 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappoa 0,100 g
Piidioksidia, jota myy Degussa-yhtiö merkillä Aerosil 200 7,000 g 15 isopropyylimyristaattia qsp 100,000 g j) ei-ioninen öljyvesivoide 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappoa 1,OOOg 20 setyylialkoholia 4,000 g glyserolimonosteraattia 2,500 g PEG 50 -steraattia 2,500 g
Karite-voita 9,200 g propyleeniglykolia 2,000 g 25 metyyli-parahydroksibentsoaattia 0,075 g .·, propyyli-parahydroksibentsoaattia 0,075 g steriiliä demineralisoitua vettä qsp 100,000 k) Joustava kalvo 30 4-[3-(1-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappoa 0,100 g silikonielastomeriä, jota myy Rhone-Poulenc merkillä Rhodor-sil RTV 141 A 89,900 g
Kylmäkatalyyttiä, jota myy Rhone-Poulenc 35 merkillä RTV 1 41 B 10,000 g C. Ruiskuna annettuna 28 93352
Suoneen ruiskutettava ampulli ruiskute 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bent-soehappoa 0,003 g
Vettä ruiskutettavaa valmistetta varten qsp 3 ml 5
Edellisessä esimerkissä 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi] bentsoehappo voidaan korvata samalla määrällä 4-[3-(l-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylitio]bentsoehappoa.
• « • <.

Claims (14)

  1. 29 93352
  2. 1. Menetelmä farmakologisesti aktiivisen aromaattisen esterin tai tioesterin valmistamiseksi, jolla on seuraava yleinen kaava: 5 ^,0' “ rj X r3o jossa 15. on 0 tai S τ' / R, on -CH2OH, -COORj tai -CON \ 20 τ'' jossa Rs on H, alempi alkyyli, alkenyyli tai monohydroksial-kyyli, ja τ' ja τ'' ovat H tai alempi alkyyli tai τ' ja τ'' muodostavat yhdessä heterosyklin,
  3. 25 R2 on C4_j2-a,a'-disubstituoitu alkyyli tai C5.12-mono/polysyk-loalkyyli, jonka sidoshiili on trisubstituoitu, R3 on H, alempi alkyyli, -Si (CH3)2R'3, jossa R'3 on alempi alkyyli, ja . R4 on H tai alempi alkyyli, 30 ja sen suolojen valmistamiseksi, kun R5 on H, tunnettu siitä, että a) substituoidun bentsoehapon aktiivinen muoto, erityisesti happokloridi, jolla on kaava:
  4. 35 O II 40 saatetaan reagoimaan orgaanisessa liuottimessa tertiäärisen * amiinin läsnäollessa yhdisteen kanssa, jolla on kaava: so 93352 XX
  5. 5 HX I r4 joissa kaavoissa R on -CHO tai -C02H, ja
  6. 10 X, R2/ R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa sekoittaen, ja tämän jälkeen, kun R on -C02H tarvittaessa muodostetaan vastaava happokloridi, joka sitten saatetaan reagoimaan joko alkoholin (R5OH) kanssa esterin muodostamiseksi tai amiinin 15 (HNr'r'') kanssa amidin muodostamiseksi, ja, kun R3 on -Si (CH3)2R'3, poistetaan tarvittaessa tämä suo-jaryhmä, ja, kun R on -CHO muodostetaan tarvittaessa alkoholi pelkistyksen avulla, tai 20 b) kun X on 0, happokloridi, jolla on kaava: 0 II
  7. 25 R’^^pC-Cl R3o\/ saatetaan reagoimaan tertiäärisen amiinin läsnäollessa al- 30t lyyli-p-hydroksibentsoaatin kanssa, jolla on kaava: • € < • I ^T\X02allyyli XX HO f R4 40 joissa kaavoissa R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä, minkä jälkeen näin saatu allyyliesteri muutetaan vastaavaksi hapoksi siirtymämetallikompleksin läsnäollessa katalyyttinä, minkä jälkeen tarvittaessa muodostetaan vastaava happokloridi, joka sitten saatetaan reagoimaan joko alkoholin (R5OH) • n 31 93352 kanssa esterin muodostamiseksi tai amiinin (HNr'r'') kanssa amidin muodostamiseksi.
  8. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii-5 tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa alempi alkyyli on metyyli, etyyli, isopropyyli, butyyli tai tertbutyyli.
  9. 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siilo tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa ot,ot'- disubstituoitu alkyyli on tert-butyyli, 1,1-dimetyylipropyy-li, l-metyyli-l-etyylipropyyli, 1-metyyli-1-etyyliheksyyli tai 1,1-dimetyylidekyyli.
  10. 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa mono-hydroksialkyyli on 2-hydroksietyyli, 2-hydroksipropyyli tai 3- hydroksipropyyli.
  11. 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa mo-no/polysykloalkyyli on 1-metyylisykloheksyyli tai 1-adaman-tyyli.
  12. 6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- tä, että valmistetaan kaavan I mukainen yhdiste, jossa r'-ja r''-ryhmät yhdessä muodostavat heterosyklin, joka on pi-peridiini-, piperatsiini-, morfoliini-, pyrrolidiini- tai (2-hydroksietyyli)-4-piperatsiiniryhmä. 30
  13. 7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 4- [3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappo, 4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitiö]bentsoehappo, 35 4-[3-(l-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bent soehappo , 4-[3-(1-metyylisykloheksyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bent-. soehappo, 32 93352 4-[3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoe-happo, 4-[3-(1,1-dimetyylidekyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoe-happo, 5 4-[3-(1-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bentsoehappo, 4-[3-(l-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylitio]bentsoehappo, etyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentso-aatti, etyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentso-10 aatti, N-etyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bents -amidi, 4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehapon morfolidi, 15 allyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bent -soaatti, 4 -[3 -1ert-butyyli-4-metoksibentsoyylitio]bentsoehappo, metyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bentso-aatti,
  14. 20 N-etyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio]bents-amidi, 2- hydroksietyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylitio] bentsoaatti, 4-[3-(l-adamantyyli)-4-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-25 bentsoyylitio]bentsoehappo, : ·.: allyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-hydroksibentsoyylioksi]bent soaatti , 3- metyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsoehappo, 30 4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyylioksi]bentsyylialko- holi, tai 3-tert-butyyli-4-[3-(l-adamantyyli)-4-metoksibentsoyyliok-si]bentsoehappo. 35 %«' II 33 93352
FI890291A 1988-01-20 1989-01-19 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aromaattisten estereiden ja tioestereiden valmistamiseksi FI93352C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU87109 1988-01-20
LU87109A LU87109A1 (fr) 1988-01-20 1988-01-20 Esters et thioesters aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI890291A0 FI890291A0 (fi) 1989-01-19
FI890291A FI890291A (fi) 1989-07-21
FI93352B true FI93352B (fi) 1994-12-15
FI93352C FI93352C (fi) 1995-03-27

Family

ID=19731014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI890291A FI93352C (fi) 1988-01-20 1989-01-19 Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aromaattisten estereiden ja tioestereiden valmistamiseksi

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4925658A (fi)
EP (1) EP0325540B1 (fi)
JP (1) JP2753300B2 (fi)
AT (1) ATE88175T1 (fi)
AU (1) AU613445B2 (fi)
CA (1) CA1338561C (fi)
DE (1) DE68905929T2 (fi)
DK (1) DK23189A (fi)
ES (1) ES2054038T3 (fi)
FI (1) FI93352C (fi)
IE (1) IE68445B1 (fi)
LU (1) LU87109A1 (fi)
NO (1) NO170009C (fi)
NZ (1) NZ227666A (fi)
PT (1) PT89480B (fi)
ZA (1) ZA89441B (fi)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
EP2377532A1 (en) 2004-08-18 2011-10-19 Ace ApS Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists for treating dermatological disorders
WO2006037922A1 (fr) * 2004-10-04 2006-04-13 L'oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour peaux sensibles
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
WO2008101968A2 (en) 2007-02-20 2008-08-28 Galderma Research & Development A method for delivery of a therapeutic substance into the skin
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
MX2010002247A (es) * 2007-09-04 2010-05-17 Oreal Uso de una combinacion de hesperidina y de un microorganismo para influir en la funcion de barrera de la piel.
FR2920304B1 (fr) 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
FR2920305B1 (fr) 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
FR2928542B1 (fr) * 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
JP6559958B2 (ja) 2012-04-11 2019-08-14 ロレアル 自立性美容シート
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
EP3721944A1 (en) 2013-09-22 2020-10-14 Cutech S.R.L. Extracts of halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
EP3062766A1 (en) 2013-10-29 2016-09-07 L'Oreal, S.A. Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP3443950A1 (en) 2014-07-30 2019-02-20 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol
PL3081207T3 (pl) 2015-04-16 2023-03-20 Symrise Ag Zastosowanie kompozycji liposomowej
WO2016174011A1 (en) 2015-04-28 2016-11-03 Cutech Srl Compositions comprising valerian extracts
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
EP3367994B1 (en) 2015-10-28 2021-05-12 Symrise AG Method for inhibiting or masking fishy odours
WO2017080625A1 (en) 2015-11-15 2017-05-18 Symrise Ag Reduction of stinging sensation on skin
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
WO2017167364A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Symrise Ag An active mixture
WO2018036625A1 (en) 2016-08-20 2018-03-01 Symrise Ag A preservative mixture
BR112019010812A2 (pt) 2016-12-02 2019-10-01 Symrise Ag misturas cosméticas
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
WO2019029808A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Symrise Ag 1,2-ALKANEDIOLS AND PROCESSES FOR PRODUCING THE SAME
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
WO2019170238A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Symrise Ag Mixtures comprising a protein extract for the treatment of human skin and/or hair
JP2022511328A (ja) 2018-09-20 2022-01-31 シムライズ アーゲー １，２－ペンタンジオールを含む組成物
EP3938055A1 (en) 2019-03-12 2022-01-19 Symrise AG An antimicrobial mixture
CN115297833B (zh) 2020-03-31 2024-07-09 莱雅公司 呈凝胶形式的化妆品组合物
FR3126311A1 (fr) 2021-08-27 2023-03-03 L'oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit
EP4370092A2 (en) 2021-07-16 2024-05-22 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface
FR3131845A1 (fr) 2022-01-19 2023-07-21 L'oreal Composition stable comprenant un rétinoïde
FR3131837A1 (fr) 2022-01-19 2023-07-21 L'oreal Composition stable comprenant un rétinoïde et un composé acide ascorbique
WO2023120259A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Oreal Stable composition comprising retinoid
WO2023120390A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 L'oreal Stable composition comprising retinoid and ascorbic acid compound
WO2024045049A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 L'oreal Composition for caring for keratin materials and mask containing the same
WO2024135577A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 L'oreal Stable dispersion composition comprising retinoid

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1290848A (fi) * 1968-11-11 1972-09-27
CH586728A5 (fi) * 1972-12-26 1977-04-15 Ciba Geigy Ag
US4051104A (en) * 1972-12-26 1977-09-27 Ciba-Geigy Corporation Benzoyloxybenzoates and compositions stabilized therewith

Also Published As

Publication number Publication date
NO170009C (no) 1992-09-02
AU613445B2 (en) 1991-08-01
ZA89441B (en) 1989-10-25
FI890291A0 (fi) 1989-01-19
LU87109A1 (fr) 1989-08-30
FI890291A (fi) 1989-07-21
IE68445B1 (en) 1996-06-12
DK23189D0 (da) 1989-01-19
DK23189A (da) 1989-07-21
ATE88175T1 (de) 1993-04-15
AU2860889A (en) 1989-07-20
US4925658A (en) 1990-05-15
NZ227666A (en) 1991-04-26
NO890252D0 (no) 1989-01-19
FI93352C (fi) 1995-03-27
DE68905929D1 (de) 1993-05-19
JPH029841A (ja) 1990-01-12
EP0325540B1 (fr) 1993-04-14
PT89480A (pt) 1989-10-04
DE68905929T2 (de) 1993-07-22
NO890252L (no) 1989-07-21
IE890152L (en) 1989-07-20
JP2753300B2 (ja) 1998-05-18
NO170009B (no) 1992-05-25
CA1338561C (fr) 1996-08-27
ES2054038T3 (es) 1994-08-01
EP0325540A1 (fr) 1989-07-26
PT89480B (pt) 1994-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI93352B (fi) Menetelmä farmakologisesti aktiivisten aromaattisten estereiden ja tioestereiden valmistamiseksi
EP0661258B1 (fr) Nouveaux composés propynyl bi-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0850909A1 (fr) Composés stilbéniques à groupement adamantyl, compositions les contenant et utilisations
EP0679631B1 (fr) Composés bi-aromatiques acétylénés à groupement adamantyle, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
JP3009622B2 (ja) 複素環式芳香族化合物とそれらを含有する製薬用および化粧品用の組成物およびその使用
EP0679630B1 (fr) Composés bicycliques-aromatiques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0661260B1 (fr) Nouveaux composés bi-aromatiques dérivés d&#39;amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0722928B1 (fr) Composés bicycliques-aromatiques à forte activité biologique, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0832057B1 (fr) Composes propynyl ou dienyl biaromatiques
EP0728739B1 (fr) Composés bi-aromatiques dérivés d&#39;amide, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
EP0658553B1 (fr) Composés aromatiques polycycliques, compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant et utilisations
US5212203A (en) Aromatic benzamido compounds; their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
FR2649977A1 (fr) Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
EP0952975B1 (fr) Composes bi-aromatiques relies par un radical heteroethynylene et compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant
JPH08225560A (ja) 新規な芳香族ジベンゾフラン誘導体類およびそれらを含有する製薬用および化粧品用組成物
US5173289A (en) Aromatic esters and thioesters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
JPH03163056A (ja) ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物
CA2218892C (fr) Composes propynyl ou dienyl biaromatiques
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed

Owner name: CENTRE INTERNATIONAL DE RECHERCHES