NO170009B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere Download PDF

Info

Publication number
NO170009B
NO170009B NO890252A NO890252A NO170009B NO 170009 B NO170009 B NO 170009B NO 890252 A NO890252 A NO 890252A NO 890252 A NO890252 A NO 890252A NO 170009 B NO170009 B NO 170009B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
lower alkyl
adamantyl
mmol
formula
evaporated
Prior art date
Application number
NO890252A
Other languages
English (en)
Other versions
NO890252L (no
NO890252D0 (no
NO170009C (no
Inventor
Braham Shroot
Jacques Eustache
Jean-Michel Bernardon
Original Assignee
Cird
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cird filed Critical Cird
Publication of NO890252D0 publication Critical patent/NO890252D0/no
Publication of NO890252L publication Critical patent/NO890252L/no
Priority to NO920208A priority Critical patent/NO172848C/no
Publication of NO170009B publication Critical patent/NO170009B/no
Publication of NO170009C publication Critical patent/NO170009C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/84—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/92—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of monocyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of a six-membered aromatic ring with etherified hydroxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse omhandler analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere, som angitt i krav 1's ingress.
Disse fremstilte aromatiske estere og tioestere anvendes fordelaktig ved topisk og systemisk behandling av dermatologiske lidelser tilknyttet en keratiniseringssvikt (differensiering-proliferasjon) og dermatologiske lidelser og annet med inflammatoriske og/eller immunoallergiske komponenter, og i lidelser tilknyttet bindevevsdegenerering. De oppviser også en antitumoraktivitet. Videre kan disse derivater bli brukt ved behandling av atrofi, enten den er kutan eller respiratorisk, samt ved behandling av reumatoid psoriasis. .Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes også i det oftalmologiske område og i hovedsak ved behandling av corneopathies.
Esterne og tioesterne fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse kan representeres ved følgende formel:
hvor
X representerer oksygen eller svovel,
R-] representerer -CH2OH, -CH(OH)-CH3, -COOR5 eller
hvor
R5 representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, monohydroksy-lavere alkyl,
r' og r'<1> representerer hydrogen, lavere alkyl, en glukosylgruppe eller danner sammen en morfolino-gruppe,
R2 representerer a,a<1->disubstituert alkyl med 4-12 karbonatomer eller mono- eller polycyklisk cykloalkyl med 5-12 karbonatomer, hvis bindende karbon er trisubstituert,
R3 representerer hydrogen, lavere alkyl, eller -Si(CH3)2R<*>3 hvor R<1>3 representerer lavere alkyl, og
R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl, samt salter av slike aromatiske estere og tioestere av formel (I) når R5 representerer hydrogen, fortrinnsvis salter av et alkalimetall, jordalkalimetall, sink eller et organisk amin, og hvor de lavere alkylgrupper fortrinnsvis omfatter metyl, etyl, isopropyl, butyl eller tert.butyl.
Med lavere alkyl menes et radikal med 1-6 karbonatomer og i hovedsak metyl, etyl, isopropyl, butyl og tert.butyl.
Med a,a'-disubstituert alkyl med 4-12 karbonatomer menes i hovedsak et tert.butyl-, 1,1-dimetylpropyl-, 1-metyl-1-etylpropyl-, 1-metyl-1-etylheksyl- eller 1,1-dimetyldecyl-radikal.
Med monohydroksy-lavere alkyl menes fortrinnsvis et radikal med 2 eller 3 karbon-atomer og i hovedsak et 2-hydroksy-etyl-, 2-hydroksypropyl- eller 3-hydroksypropylradikal.
Med mono- eller polycyklisk cykloalkyl med 5-12 karbon-atomer, hvis bindende karbon er trisubstituert, menes fortrinnsvis 1-metyl-cykloheksyl eller 1-adamantyl.
Representative forbindelser av formel (I) ovenfor inn-befatter i hovedsak de følgende: 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre, 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre,
4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre, 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre,
4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy]benzosyre, 4-[3-(1 -adamantyl)-4-hydroksybenzoyltio]benzosyre, etyl-4-13-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat, etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzoat, N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzamid, morfolidet av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzosyre,
allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat, 4-[3-tert.butyl-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzoat, N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzamid, 2- hydroksyetyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzoat,
4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksybenzoyl-tio]benzosyre,
allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy]benzoat, 3- metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre,
4- [3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoaldehyd, 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzylalkohol,
og
3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]-benzosyre.
Foreliggende oppfinnelse omhandler en analogifremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel (I) eksempelvis i henhold til følgende reaksjonsskjerna: . hvor de enkelte substituenter er som beskrevet ovenfor og hvor fremgangsmåten er særpreget ved de trekk som er nevnt i krav 1's karakteriserende del.
Hovedtrinnet ved denne fremstilling består i å omsette i et vannfritt medium i et organisk oppløsningsmiddel, så som tetrahydrofuran eller metylenklorid inneholdende et tertiært amin (pyridin eller trietylamin), en aktivert form av en substituert benzosyre, f.eks. et syreklorid (1) eller et blandet anhydrid med en p-hydroksy- eller p-tiobenzosyre, eventuelt substituert i posisjon 3 (.2) , hvor reaksjonen utføres ved romtemperatur og under omrøring.
(Ia)-syrene således erholdt kan omdannes på kjent måte til
et tilsvarende syreklorid som, når det blir behandlet med en
alkohol (R5OH) eller et amin
gir den tilsvarende
ester (Ib) eller amid (Ic).
Forbindelsene av formel (Ia), hvor X representerer oksygen, kan også fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjerna:
Reaksjonen til syrekloridet (1) med et allyl-p-hydroksybenzoat (3), eventuelt substituert ved 3-posisjonen i nærvær av et tertiært amin, så som pyridin eller trietylamin, fører til allylestere (Id). Syntese av den frie syre kan utføres ved hjelp av en katalysator, så som visse overgangsmetall-komplekser, f.eks. tris(trifenylfosfin)rodium(1)klorid eller tetrakis(trifenylfosfin)palladium (o), i nærvær av et sekundært amin.
Forbindelsene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse oppviser god stabilitet overfor lys og oksygen.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser utmerket aktivitet ved inhiberingstesten av ornitindekarboksylase i nakne rotter etter induksjon ved "tape stripping", M. Bouclier et al., Dermatologica, 169, nr. 4, 1984. Denne testen er ansett som et mål for den inhiberende aktivitet av visse forbindelser og cellulare proliferasjonsfenomener.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er spesielt aktive i differensieringstesten av embryoniske tetrakarsinomceller hos mus (F9-celler) (Cancer Research 43, s. 5268, 1983).
Endelig er de fremstilte forbindelser særegne ved innføringen i den kjemiske struktur av en ester- eller tioesterbinding som er meget følsom overfor virkningen av forskjellige esteraser in vivo, noe som fører til rask inaktivering av molekylene ved omdannelse til biologisk inaktive fragmenter.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse er faktisk spesielt egnet i de følgende behandlingsområder: (1) for behandlingen av dermatologiske lidelser tilknyttet keratiniseringsproblemer som forårsaker differensiering og proliferasjon, og spesielt for behandling av acne vulqaris, komedoner, polymorfer, nodulokystisk akne, conglobata, senil akne, sekundær akne, så som solutslett, medisinsk akne eller akne i forbindelse med arbeid; (2) for behandlingen av andre typer keratiniseringsproblemer og i hovedsak ichtyoser, ichtyosiforme tilstander, Dariers lidelse, palmoplantare keratodermier, leukoplasier og leukoplasiforme tilstander, samt sopp; (3) for behandlingen av dermatologiske lidelser tilknyttet keratiniseringsproblemer med inflammatorisk og/eller immunoallergisk komponent og i hovedsak alle former for psoriasis, de være seg kutane, mukøse eller unguale, og også psoriatisk reumatisme eller også kutane atrofier, så som eksem eller respiratorisk atrofi, idet forbindelsene også kan bli brukt ved visse inflammatoriske sykdommer som ikke oppviser noen keratiniseringslidelser; (4) for behandlingen av alle dermiske eller epidermiske proliferasjoner som er godartede eller maligne, og som enten er av viral opprinnelse, så som vanlige vorter, plane vorter eller epidermodysplasi-verrukiform, idet proliferasjonen er i stand til å bli indusert med ultrafiolett stråling i hovedsak i tilfeller med basisk epiteliom og cellular spino; (5) for behandlingen av andre dermatologiske lidelser,
så som bylleformede dermatoser og kollagensykdommer;
(6) for behandlingen av oftalmologiske lidelser og
spesielt for behandlingen av corneopathies;
(7) for å motvirke elding av huden, enten den er foto-
indusert eller ikke, og
(8) for å forhindre eller lege arr av epidermiske eller dermiske atrofier indusert av lokale eller systemiske kortikosteroider, eller enhver annen form for kutan; atrofi.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse tilføres generelt et menneske eller dyr i en daglig dose på ca. 0,01 mg/kg til 100 mg/kg kroppsvekt.
Som bærestoff eller støttestoff for disse blandinger kan ethvert konvensjonelt bærestoff bli anvendt, idet den aktive komponent foreligger enten i oppløst tilstand eller i dis-pergert tilstand i dette bæremiddel.
Tilføringen av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan utføres enteralt, parenteralt, topisk eller okulært.
Når de tilføres enteralt, kan medisinene foreligge i form av
tabletter, sukkertøy, pastiller, siruper, suspensjoner, opp-løsninger, pulvere, granuler eller emulsjoner.
Når de tilføres parenteralt, kan medisinblandingene tilføres i form av oppløsninger eller suspensjoner for perfusjon eller injeksjon.
Når de tilføres topisk, kan de farmasøytiske blandinger basert på forbindelser i henhold til foreliggende oppfinnelse tilføres i form av oljer, tinkturer, kremer, salver, pulvere, puter, impregnerte tamponger, oppløsninger, lotioner, geler, sprayer eller suspensjoner.
Disse topisk tilførte blandinger kan foreligge i vannfri form eller i vandig form i henhold til kliniske indi-kasjoner .
Når de tilføres okulært, foreligger de medisinske blandinger i hovedsak i form av en øyevask.
De medisinske blandinger i henhold til foreliggende oppfinnelse kan inneholde inerte eller også farma-kodynamiske aktive additiver, og i hovedsak: hydrerende midler, så som tiamorfolin og dets derivater eller urea; antiseborreiske eller antiaknemidler, så som S-karboksymetylcystein, S-benzylcysteamin, deres salter og deres derivater, tioksolon eller benzoylperoksyd; anti-biotika, så som erytromycin og dets estere, neomycin, tetra-cykliner eller 4,5-polymetylen-3-isotiazolinoner; midler som fremmer hårvekst, så som "Minoxidil" (2,4-diamino-6-piperi-dino-3-pyrimidinoksyd) og dets derivater, "Diazoxide" (7-klor-3-metyl-1,2,4-benzotiadiazin-1,1-dioksyd) og "Pheny-toin" (5,5-difenyl-2,4-imidazolidindion); steroide og ikke-steroide antiinflammatoriske midler; karotenoider og i
■ hovedsak G-karoten; antipsoriatiske midler, så som antralin og dets derivater og 5,8,11,14-eicosatetrayn- og 5,8,11-eicosatriynsyrer og deres estere og amider.
Medisinske blandinger inneholdende forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan også innbefatte smaksforbedrende midler, preservativer, stabilisatorer, fuktighetsregulerende midler, pH-regulerende midler, osmotisk trykk-regulerende midler, emulgatorer, UV-A- og UV-B-filtre og antioksydanter, så som a-tocoferol, butylhydrok-syanisol eller butylhydroksytoluen.
De følgende ikke-begrensende eksempler illustrerer frem-stillingen av de aktive forbindelser av formel I i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Eksempler på fremstilling
Eksempel 1 - Fremstilling av allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy] benzoat
2,86 g (10 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzosyre, beskrevet i fransk patent nr. 85 13747 (2.570.377) i eksempel 26, og 10 ml tionylklorid (SOCI2) blir varmet under tilbake-løp inntil gassutvikling opphører. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet, tas opp i 20 ml tetrahydrofuran (THF), og oppløsningen således erholdt tilsettes sakte en opp-løsning av allyl-p-hydroksybenzoat (1,78 g, 10 mmol) og trietylamin (1,5 ml, 11 mmol) i THF (50 ml).
Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved 20°C, helles opp i vann, ekstraheres med eter og tørkes over magnesiumsulfat.
Løsningsmidlene inndampes, og residuet kromatograferes på en silikakolonne (elueringsmiddel: 1/1-blanding av C^C^/heksan). 3,0 g (68 % utbytte) av det ventede produkt med et smeltepunkt på 109-110°C erholdes.
Eksempel 2 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy] benzosyre
2,8 g (6,2 mmol) av esteren fremstilt i eksempel 1 oppløses i 100 ml av en 9/1-blanding av etanol og vann. 75 mg av et tris(trifenylfosfin)rodiumkloridkompleks tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes til koking under tilbakeløp i 12 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, og det faste materiale filtreres og oppløses derpå i en 9/1-blanding av diklormetan og THF. Reaksjonsblandingen vaskes med vann, tørkes (MgSC^), og oppløsninrsmidleiie inndampes.
Det faste materiale tas opp i 50 ml etyleter for å gi 1 g (40 % utbytte) 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]-benzosyre med et smeltepunkt på 265-267°C.
Eksempel 3 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyltio Jbenzosyre
I en rundbunnet flaske innføres 1,7 g (11 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 20 ml pyridin. Derpå tilsettes sakte en opp-løsning av 3,4 g (11,17 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzosyreklorid i 50 ml diklormetan. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i 100 ml vann og surgjøres til pH 5 med 1 N HC1. Det faste materiale filtreres, vaskes med vann og tørkes ved 60°C under vakuum, hvorpå det rekrystalliseres i dioksan. 3,3 g (75 % utbytte) 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyl-tio] benzosyre med et smeltepunkt på 264°C erholdes.
Eksempel 4 - Fremstilling av 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio] benzosyre
(a) 4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)fenol
I en rundbunnet flaske innføres 11,42 g (100 mmol) 1-metyl-cykloheksanol, 50 ml heptan og 270 ul konsentrert svovelsyre.
Det blir derpå tilsatt 10,8 ml (117 mmol) eddiksyreanhydrid, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. 2,7 ml (50 mmol) konsentrert svovelsyre blir så tilsatt, og i små porsjoner 17,3 g (100 mmol) 4-bromfenol. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer, inndampes til tørrhet og tas opp i 200 ml vann. pH justeres til 7 med natriumbikarbonat og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel en 40/60-blanding diklormetan og heksan. Løsningsmidlene inndampes, og 8,97 g (33 % utbytte) 4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)fenol i form av en gul olje erholdes.
(b) 4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)anisol
4-brom-2-(1-metylcykloheksyl)fenol (9,26 g, 34,4 mmol) opp-løses i 50 ml THF. Oppløsningen avkjøles til 0°C, og 1,14 g (37,8 mmol) natriumhydrid (80 % i olje) tilsettes i små porsjoner. Reaksjonsblandingen omrøres i 30 min. ved romtemperatur, og 5,37 g (37,8 mmol) metyljodid tilsettes sakte. Omrøringen fortsettes i 16 timer, og 300 ml vann tilsettes. Reaksjonsblandingen blir så ekstrahert med etyleter (3 x 300 ml). Den organiske fase dekanteres og vaskes med en mettet oppløsning av natriumbikarbonat og derpå med en mettet oppløsning natriumklorid.
Reaksjonsblandingen tørkes (MgSC^, filtreres, og løsnings-midlene inndampes. Residuet renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 20/80-blanding bestående av diklormetan og heksan. 9 g (92 % utbytte) 4-brom-2-(1-metyl-cykloheksyl) anisol i form av en fargeløs olje erholdes.
(c) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyre
Forbindelsen erholdt i trinn 4 (b) ovenfor (9 g, 31,8 mmol) oppløses i 50 ml tørr THF. Den resulterende oppløsning tilsettes sakte over magnesium (850 mg, 35 mmol) og en jod-krystall. Etter innføring av de første 5 ml oppvarmes reaksjonsblandingen til koking ved tilbakeløp og holdes ved denne tilstand i 15 min. etter at tilsetningen er avsluttet. Reaks jonsblandingen avkjøles til -s-40°C, og en strøm av CO2 passeres gjennom denne i 1 time. Reaksjonsblandingen blir så helt opp i 6 N HC1 og ekstraheres med etyleter (3 x 300 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann inntil den er nøytral, tørkes (MgSO^j) og inndampes. Det resulterende residuum males i heksan, filtreres og tørkes. 6,50 g (82 % utbytte) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyre med et smeltepunkt på 199°C erholdes.
(d) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyreklorid
1,24 g (5 mmol) 3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzosyre og 15 ml tionylklorid varmes opp ved tilbakeløp inntil gass-utviklingen har opphørt. Reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet. 1,32 g (100 % utbytte) av grov 3-(1-metylcyklo-heksyl) -4-metoksybenzosyreklorid, som brukes som sådan i den følgende syntese, erholdes.
(e) 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzosyre
I en rundbunnet flaske innføres 771 mg (5 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 8 ml pyridin. En oppløsning av 1,32 mg (5 mmol) av syrekloridet erholdt i trinn 4 (d) ovenfor, oppløst i 20 ml diklormetan, tilsettes sakte. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 5 timer. Den blir så inndampet til tørrhet, tas opp i vann, surgjøres til pH 5 med 1 N HC1 og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 80/20-blanding bestående av diklormetan og etyleter. 1,55 g (81 % utbytte) 4-[3-(1-metylcykloheksyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre med et smeltepunkt på 216-218°C erholdes.
Eksempel 5 - Fremstilling av 4-[3-(l,l-dimetyldecyl)-4-metoksybenzoyltio] benzosyre
Grov 3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksybenzosyre, fremstilt ved å starte med 1,6 g (5 mmol) 3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksy-benzosyre beskrevet i eksempel 11 av europeisk patent nr.
0.232.199, oppløses i 20 ml diklormetan. Oppløsningen settes sakte til en blanding av 771 mg (5 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 8 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i vann, sur-gjøres til pH 5 med 1 N HCl og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann,
tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel etyleter.
1,92 g (84 % utbytte) 4-[3-(1,1-dimetyldecyl)-4-metoksy-benzoyltio] benzosyre hvis smeltepunkt er 186-187°C erholdes.
Eksempel 6 - Fremstilling av 4-[3-tert.butyl-4-metoksy-benzoyltio] benzosyre
Grov 3-(tert.butyl)-4-metoksybenzosyre, fremstilt ved å starte med 1,04 g (5 mmol) 3-(tert.butyl)-4-metoksybenzosyre beskrevet i eksempel 35 av fransk patent nr. 85 13747 (2.570.377), oppløses i 15 ml diklormetan. Oppløsningen tilsettes sakte til en blanding av 771 mg (5 mmol) av 4-merkaptobenzosyre og 8 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 8 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i vann, surgjøres til pH 5 med 1 N HC1 og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne (elueringsmiddel: etyleter). Løsningsmidlet inndampes, og 530 mg (32 % utbytte) 4-[3-tert.butyl-4-metoksybenzoyltio]benzosyre hvis smeltepunkt er 220-221°C erholdes.
Eksempel 7 - Fremstilling av metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio] benzoat
(a) 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzo-syreklorid
I en rundbunnet flaske innføres 3,80 g (9 mmol) 4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]benzosyre, 40 ml diklormetan og 1,8 ml (9 mmol) dicykloheksylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 1 time. Til den resulterende oppløsning tilsettes 720 ul (9,9 mmol) tionylklorid, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Den inndampes derpå til tørrhet og tas opp i 500 ml etyleter. Dicykloheksylammonium-kloridet filtreres, og løsningsmidlet inndampes. 3,97 g
(100 % utbytte) av grov 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyl-tio ]benzosyreklor id, som brukes som sådan i den følgende syntese, erholdes.
(b) metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltio]-benzoat
En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i trinn 7 (a) ovenfor, oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en blanding av 240 ul (5,8 mmol) metylalkohol og 404 ul (2,9 mmol) trietylamin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 8 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 40/60-blanding bestående av diklormetan og heksan. Løsningsmidlene inndampes, og 890 mg (70 % utbytte) av den ventede ester med et smeltepunkt på 138-140°C erholdes.
Eksempel 8 - Fremstilling av N-etyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyltiolbenzamid
En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i eksempel 7 (a), oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en oppløsning av 395 ul (5,8 mmol) etylamin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 20/80-blanding bestående av etyleter og diklormetan. Løsnings-midlene inndampes, og 820 mg (61 % utbytte) av det ventede amid hvis smeltepunkt er 185-186°C erholdes.
Eksempel 9 - Fremstilling av morfolidet av 4-[3-(l-adamantyl)- 4- metoksybenzoyltio3benzosyre
En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i eksempel 7 (a), oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en blanding av 510 u.1 (5,8 mmol) morfolin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (800 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes til tørrhet. Det resulterende residuum males i 30 ml etyleter, filtreres og tørkes. 960 mg (68 % utbytte) av amidet hvis smeltepunkt er 178-180°C gjenvinnes.
Eksempel 10 - Fremstilling av 2-hydroksyetyl-4-[3-(1-adamantyl)- 4- metoksybenzoyltio] benzoat
En oppløsning av 1,28 g (2,9 mmol) av syrekloridet erholdt i eksempel 7 (a), oppløst i 30 ml THF, tilsettes sakte til en blanding av 1,62 ml (29 mmol) etylenglykol og 235 ul (2,9 mmol) av pyridin i 20 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres i 16 timer og tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter (500 ml). Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum rekrystalliseres i en 80/20-blanding av isopropyleter og cykloheksan. 783 mg (58 % utbytte) av den ventede ester hvis smeltepunkt er 115-117°C gjenvinnes.
Eksempel 11 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-tert.-butyldimetylsilyloksybenzoyltio] benzosyre
Grov 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksybenzosyre, fremstilt ved å starte med 3,8 g (9,95 mmol) av den tilsvarende syre beskrevet i eksempel 3 av europeisk patent nr. 0.232.199, oppløses i 40 ml diklormetan. Oppløsningen tilsettes sakte til en blanding av 1,54 g (9,95 mmol) 4-merkaptobenzosyre og 15 ml pyridin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 12 timer, inndampes til tørrhet, tas opp i vann og surgjøres til pH 5 med 1 N HC1. Det faste materiale filtreres, vaskes med vann, males med 50 ml etyleter og tørkes ved 60°C under vakuum. 5 g (96 % utbytte) av et hvitt pulver hvis smeltepunkt er 232-233°C gjenvinnes.
Eksempel 12 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksy-benzoyltio] benzosyre
I en rundbunnet flaske innføres 3,66 g (7 mmol) av syren erholdt i eksempel 11 og 50 ml THF. 7,7 ml (7,7 mmol) av tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF) tilsettes sakte, og blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen helles opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres og tørkes over magnesium-sulf at. Løsningsmidlene inndampes, og det resulterende faste materiale males i 100 ml etylacetat ved tilbakeløp, avkjøles og filtreres. 1,28 g (45 % utbytte) 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyltio]benzosyre hvis smeltepunkt er 272-274°C erholdes.
Eksempel 13 - Fremstilling av allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy] benzoat
(a) allyl-4-[3-(l-adamantyl)-4-tert.butyldimety1-silyloksybenzoyloksy]benzoat
Grov 3-(1-adamantyl)-4-tert.butyldimetylsilyloksybenzosyre-klorid, fremstilt ved å starte med 3,7 g (9,6 mmol) av den tilsvarende syre, oppløses i 35 ml THF. Oppløsningen tilsettes sakte til en blanding av 1,72 g (9,6 mmol) allyl-4-hydroksybenzoat, 1,5 ml (10,6 mmol) av trietylamin og 25 ml THF. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i
12 timer, tas deretter opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel en 50/50-blanding bestående av diklormetan og heksan. 3,96 g (75 % utbytte) av allylesteren hvis smeltepunkt er 118-129°C gjenvinnes. (b) allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyl-oksy] benzoat 1 en rundbunnet flaske innføres 3,91 g (7,15 mmol) av allylesteren erholdt i trinn 13 (a) ovenfor og 50 ml THF. 7,9 ml (7,9 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (1 M i THF) tilsettes sakte, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles opp i vann og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med en 80/20-blanding av diklormetan og heksan. Etter inndamping av løsningsmidlene erholdes 2,88 g (93 % utbytte) allyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksybenzoyloksy]benzoat hvis smeltepunkt er 175-177°C.
Eksempel 14 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroksy-benzoyloksy] benzosyre
I en rundbunnet flaske innføres 2,16 g (5 mmol) av esteren erholdt i eksempel 13 (b) og 30 ml THF. Under en strøm av nitrogen tilsettes 290 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (O), og deretter innføres sakte 4,35 ml (50 mmol) morfolin. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer og inndampes til tørrhet. Residuet males i eter, og det resulterende faste materiale filtreres. Det faste materiale inn-føres så i 100 ml vann, surgjøres til pH 1 og ekstraheres med 800 ml etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet males i 50 ml etyleter, filtreres og tørkes. 1,05 g (54 % utbytte) av den ventede syre hvis smeltepunkt er 269-271°C erholdes.
Eksempel 15 - Fremstilling av 3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy] benzosyre
(a) ally1-4-hydroksy-3-metylbenzoat
I en rundbunnet flaske innføres 9,5 g (62 mmol) 4-hydroksy-3-metylbenzosyre og 70 ml allylalkohol. 1,8 ml konsentrert svovelsyre tilsettes, og blandingen varmes opp til 100°C i 8 timer. Reaksjonsblandingen inndampes så til tørrhet, nøytraliseres med natriumbikarbonat og ekstraheres med diklormetan. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses enkelt ved filtrering over silika (elueringsmiddel: diklormetan). Etter inndamping av løsnings-midlene erholdes 8,76 g (92 % utbytte) av den ventede ester hvis smeltepunkt er 66-68°C.
(b) ally1-3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy ]benzoat
I en rundbunnet flaske innføres 1,92 g (10 mmol) av esteren erholdt i trinn 15 (a), 1,5 ml (11 mmol) trietylamin og 50 ml THF. En oppløsning av 3,04 g (10 mmol) 3-(1-adamantyl) -4-metoksybenzosyreklorid i 20 ml THF tilsettes sakte, og blandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles så opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes først med vann med bikarbonat og derpå med vann, tørkes over magnesi-umsulf at og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne under eluering med en 50/50-blanding av diklormetan og heksan. 3 g (65 % utbytte) allyl-3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzo-at med et smeltepunkt på 138-139°C gjenvinnes.
(c) 3-metyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyl-oksy ]benzosyre
2,35 g (5 mmol) av esteren fremstilt i trinn 15 (b) ovenfor oppløses i 50 ml THF. Under en strøm av nitrogen tilsettes
78,3 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0) og derpå
4,4 ml (50 mmol) morfolin sakte. Reaksjonsblandingen omrøres så ved romtemperatur i 2 timer og inndampes til tørrhet. Residuet males i etyleter, og det faste materiale filtreres. Det faste materiale innføres så i 10 ml vann, surgjøres til pH 1, ekstraheres med en 3/1-blanding av etyleter og THF. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet males i 50 ml etyleter, filtreres og tørkes. 1,6 g (70 % utbytte) av den ventede syre med smeltepunkt 276-277°C erholdes.
Eksempel 16 - Fremstilling av 4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy] benzoaldehyd
I en rundbunnet flaske innføres 1,22 g (10 mmol) 4-hydroksy-benzaldehyd, 1,53 ml (11 mmol) trietylamin og 50 ml THF. En oppløsning av 3,04 g (10 mmol) 3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzosyreklorid i 20 ml THF tilsettes sakte, og blandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen helles så opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne eluert med diklormetan. Løsningsmidlene inndampes, og 2,4 g (62 % utbytte) av aldehydet hvis smeltepunkt er 243-245°C erholdes.
Eksempel 17 - Fremstilling av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy] benzylalkohol
2,1 g (5,4 mmol) av aldehydet erholdt i eksempel 16 oppløses i 30 ml metanol og behandles med 310 mg (8,2 mmol) natrium-borhydrid. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, helles opp i vann og ekstraheres med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesium-sulf at og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne ved å bruke som elueringsmiddel en 90/10-blanding bestående av diklormetan
og etyleter. 1,45 g (68 % utbytte) av den ventede alkohol hvis smeltepunkt er 168-169°C gjenvinnes.
Eksempel 18 - Fremstilling av 3-tert.butyl-4-t3-(1-adamantyl)- 4- metoksybenzoyloksy] benzosyre
(a) allyl-4-hydroksy-3-tert.butylbenzoat
I en rundbunnet flaske innføres 9,71 g (50 mmol) 4-hydroksy-3-tert.butylbenzosyre og 55 ml allylalkohol. 1,3 ml konsentrert svovelsyre tilsettes, og blandingen oppvarmes til 100°C i 18 timer. Reaksjonsblandingen inndampes så til tørr-het, og 200 ml vann tilsettes. Blandingen blir så nøytrali-sert med natriumbikarbonat og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne under eluering med diklormetan. Etter inndamping av løsningsmidlene erholdes 9,78 g (83 % utbytte) av den ventede ester med et smeltepunkt på 131-132°C.
(b) allyl-3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat
I en rundbunnet flaske innføres 2,34 g (10 mmol) av esteren erholdt i trinn 18 (a) ovenfor, 1,53 ml (11 mmol) trietylamin og 30 ml THF. En oppløsning av 3,04 g (10 mmol) 3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzosyreklorid i 20 ml THF tilsettes sakte, og reaksjonsblandingen omrøres i 24 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen blir så helt opp i vann og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes først med vann med bikarbonat og derpå med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det resulterende residuum renses ved kromatografering på en silikakolonne under eluering med en 40/60-blanding av diklormetan og heksan. 2,8 g (56 % utbytte) allyl-3-tert.butyl-4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzoat med et smeltepunkt på 113-115°C erholdes på denne måte.
(c) 3-tert.butyl-4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy ]benzosyre
2,51 g (5 mmol) av esteren fremstilt i trinn 18 (b) ovenfor oppløses i 25 ml THF. Under en strøm av nitrogen tilsettes 145 mg tetrakis(trifenylfosfin)palladium (0). Derpå innføres sakte 4,4 ml (50 mmol) morfolin. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 1 time og inndampes til tørrhet. Residuet tas opp i etyleter, og morfolinsaltet som dannes filtreres. Dette salt blir så ført inn i 100 ml vann, surgjort til pH 1 med konsentrert HCl og ekstrahert med etyleter. Den organiske fase dekanteres, vaskes med vann, tørkes over magnesi-umsulf at og inndampes. Residuet tas opp i 50 ml etyleter, filtreres og tørkes. 1,6 g (70 % utbytte) av den ventede syre med et smeltepunkt på 260-262°C erholdes.
Fremstillingseksempler
Fremgangsmåte ved fremstilling av D- qlukosylamidet av 4-r3-( 1- adamantvl)- 4- metoksybenzovloksylbenzosyre. a) Fremstilling av syrekloridet av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre: I en trehalskolbe på 100 ml innføres under nitrogen 4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy)benzosyre, 50 ml toluen og 0,1 g DMF. Det oppvarmes til 70°C og 0,71 g tionylklorid tilsettes litt etter litt. Etter 2 timer ved 70°C har 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyren blitt omsatt
og toluenet inndampes under redusert trykk. Det tilsetes 2 ganger toluen og inndampes på nytt for å fjerne fullstendig overskudd av tionylklorid. Det erholdte residuum oppløses i 50 ml THF for direkte påfølgende bruk.
b) Syntese av N-D-glukopyranosylamid:
I en trehalskolbe på 100 ml settes under nitrogen 2,16 g D-glukosamid i form av klorhydratet fortynnet i 25 ml ionebyttervann og 10 ml IN lut. Det tilsettes 2,13 ml saltsyre på forhånd oppløst i 50 ml THF for å oprettholde reaksjonen ved romtemperatur. Etter å ha fjernet utgangsproduktene på kontrollert måte ved kromatografi på finfor-delt silisiumsjikt med elueringsmiddel diklormetan/metanol (90/10), tilsettes reaksjonsmiljøet vann og det ekstraheres med etylacetat. Oppløsningsmiddelet inndampes under redusert trykk og det erholdte faste materiale vaskes med varm metanol. Materialet avkjøles og filtreres på sinter-trakt. Etter tørking i ventilert eksikator, erholdes 2,04 g av et fint hvitt pulver som dekomponerer ved smelting (Utbytte = 72%, Rf = 0,20 i diklormetan/metanol (90/10), IR = karakteristisk amidbånd v C=01636 cm-<1>).
Fremgangsmåte ved fremstilling av sekundær alkohol av 4-["3-( 1- adamantvl)- 4- metoksvbenzoyloksy| benzosyre. a) Fremstilling av kloridet av 4-metoksy-3-adamantyl-benzosyre: I en trehalskolbe på 100 ml tilsettes 6 g 4-metoksy-3-adamantyl-benzosyre, 60 ml toluen, 0,4 g dimetylformamid. Det oppvarmes til 70"C og tilsettes litt etter litt 2,99 g tionylklorid. Etter 2 timer ved 70°C fjernes syren og toluenet inndampes under redusert trykk. Det tilsettes 2 ganger toluen og inndampes på nytt for å fjerne fullstendig overskudd av tionylklorid. Det erholdte residuum oppløses i 30 ml tetrahydrofuran of direkte påfølgende anvendelse. b) Fremstilling av acetonet 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy] acetofenon: I en trehalskolbe på 250 ml tilsettes under nitrogen 1,36 g 4-hydroksy-acetofenon, 70 ml tetrahydrofuran og 1,21 g trietylamin. Ved romtemperatur innføres litt etter litt en oppløsning av 3,05 g av kloridet av 4-metoksy-3-adamantyl-benzosyre oppløst i 30 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetning kontrolleres ved CCM fjerning av utgangsproduktene. Reaksjonsblandingen blir så tilsatt 200 ml vann og ekstrahert 3 ganger med 50 ml etylacetat. Den organiske fase tørkes med natriumsulfat, filtreres og oppløsningsmidlene inndampes til tørrhet under redusert trykk. Det gjenvinnes 4 g av grovproduktet som rekrystalliseres i etylacetat ved 70'C. Det erholdes etter tørking i ventilert eksikator ved 70"C 3,08 g av ovennevnte produkt (Utbytte = 76%, Smeltepunkt 165-166°C, Rf = 0,7 eluert med etylacetat/heksan (30/70)). c) Syntese av den sekundære alkohol l-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]etanol av 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksy-benzoyloksy] benzosyre: I en trehalskolbe på 100 ml tilsettes under nitrogen 2,5 g 4-[3-(1-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]acetofenon, 30 ml tetrahydrofuran og 0,46 g natriumborhydrat under ett. Det omrøres ved romtemperatur i løpet av 24 timer. Reaksjonsblandingen tilsettes vann og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fase vaskes med vann og tørkes med natrium-sulf at. Det filreres og oppløsningsmidlene inndampes under redusert trykk. Det erholdes 2,5 g grovprodukt. Dette faste stoff tilsettes un blanding av heksan:etyleter og etyleteren inndampes ved romtemperatur under 20 mm Hg. Det dannede precipitat blir derpå filtrert. Det gjenvinnes 2,03 g av produktet som kromatograferes på silisium med diklormetan som elueringsmiddel. Det erholdes ved dette 1,7 g av ovennevnte produkt med smeltepunkt 149-151°C (Utbytte = 68%) .

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere av formel (I) hvor X representerer oksygen eller svovel, R-L representerer -CH2OH, -CH(OH)-CH3, COOR5 eller hvor R5 representerer hydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, monohydroksy-lavere alkyl, r', og r" representerer hydrogen, lavere alkyl, en glukosylgruppe eller danner sammen en morfolino-gruppe, R2 representerer a,cx'-disubstituert alkyl med fra 4-12 karbonatomer eller mono- eller polycyklisk cykloalkyl med 5 - 12 karbonatomer, hvis bindende karbon er trisubstituert, R3 representerer hydrogen, lavere alkyl eller -Si(CH3)2-R'3 hvor R<1>3 representerer lavere alkyl, og R4 representerer hydrogen eller lavere alkyl, samt salter av slike aromatiske estere og tioestere av formel (I) når R5 representerer hydrogen, fortrinnsvis salter av et alkalimetall, et jordalkalimetall, sink eller et organisk amin, og hvor de lavere alkylgrupper fortrinnsvis omfatter metyl, etyl, isopropyl, butyl eller tert. butyl, karakterisert ved at den omfatter å omsette i et organisk oppløsningsmiddel i nærvær av et tertiært amin, et syreklorid av substituert benzosyre av formel med en p-hydroksy- eller p-tiobenzosyre av formel hvor X, R2, R3 og R4 har samme betydninger som nevnt ovenfor, og hvor reaksjonen utføres ved romtemperatur under omrøring og går om nødvendig frem til dannelsen av det tilsvarende syreklorid, eller med et allyl-p-hydroksybenzoat av formel hvor R2, R3 og R4 har samme betydninger som angitt ovenfor, omdanne den resulterende allylester til den tilsvarende syre i nærvær av, som katalysator, et overgangsmetallkompleks, og om nødvendig fortsette omsetningen til dannelse av tilsvarende syreklorid, samt etterfølgende omdannelse av syrekloridet til en ester ved omsetning med en alkohol av formel R5OH eller til et amid ved reaksjon med et amin av formel hvor R5, r' og r" har ovennevnte betydninger.
2. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av 4-[3-(l-adamantyl)-4-metoksybenzoyloksy]benzosyre, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
NO890252A 1988-01-20 1989-01-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere NO170009C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO920208A NO172848C (no) 1988-01-20 1992-01-16 Kosmetiske blandinger

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
LU87109A LU87109A1 (fr) 1988-01-20 1988-01-20 Esters et thioesters aromatiques,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO890252D0 NO890252D0 (no) 1989-01-19
NO890252L NO890252L (no) 1989-07-21
NO170009B true NO170009B (no) 1992-05-25
NO170009C NO170009C (no) 1992-09-02

Family

ID=19731014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO890252A NO170009C (no) 1988-01-20 1989-01-19 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4925658A (no)
EP (1) EP0325540B1 (no)
JP (1) JP2753300B2 (no)
AT (1) ATE88175T1 (no)
AU (1) AU613445B2 (no)
CA (1) CA1338561C (no)
DE (1) DE68905929T2 (no)
DK (1) DK23189A (no)
ES (1) ES2054038T3 (no)
FI (1) FI93352C (no)
IE (1) IE68445B1 (no)
LU (1) LU87109A1 (no)
NO (1) NO170009C (no)
NZ (1) NZ227666A (no)
PT (1) PT89480B (no)
ZA (1) ZA89441B (no)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4448006A (en) 1981-05-28 1984-05-15 Donn Incorporated Grid ceiling structure and method of converting
FR2649977B1 (fr) * 1989-07-18 1991-10-04 Cird Esters bi-aromatiques, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2729854A1 (fr) 1995-01-26 1996-08-02 Oreal Utilisation du sulfate de dehydroepi-androsterone dans une composition cosmetique ou dermatologique
FR2741878B1 (fr) * 1995-12-01 1998-01-09 Cird Galderma Composes biaromatiques portant un groupement adamantyl en ortho, compositions pharmaceutiques et cosmetiques les contenant et utilisations
US20050113283A1 (en) * 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP2377532A1 (en) 2004-08-18 2011-10-19 Ace ApS Cosmetic and pharmaceutical compositions comprising ACE inhibitors and/or angiotensin II receptor antagonists for treating dermatological disorders
US8158136B2 (en) 2004-08-18 2012-04-17 L'oréal Emulsification system for use in cosmetics
AU2005291098B2 (en) * 2004-10-04 2011-11-24 L'oreal Cosmetic and/or dermatological composition for sensitive skins
FR2889057B1 (fr) * 2005-08-01 2008-07-18 Oreal Composition cosmetique et/ou dermatologique pour la prevention et/ou le traitement des peaux sensibles ou seches
FR2889808B1 (fr) 2005-08-17 2011-07-22 Oreal Utilisation de l'acide 8-hexadecene-1,16-dicarboxylique comme agent de soin destine a favoriser la cohesion de la couche cornee
FR2910321B1 (fr) 2006-12-21 2009-07-10 Galderma Res & Dev S N C Snc Gel creme comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
FR2910320B1 (fr) 2006-12-21 2009-02-13 Galderma Res & Dev S N C Snc Emulsion comprenant au moins un retinoide et du peroxyde de benzole
EP2112943A1 (en) 2007-02-20 2009-11-04 Galderma Research & Development A method for delivery of a therapeutic substance into the skin
FR2912651A1 (fr) 2007-02-21 2008-08-22 Oreal Emulsion e/h pour le soin de la peau.
FR2912917B1 (fr) 2007-02-26 2012-05-18 Oreal Milieu conditionne et ses utilisations
FR2918886B1 (fr) 2007-07-17 2010-01-08 Oreal Utilisation d'au moins un extrait bacterien cultive sur eau thermale pour le traitement des peaux, muqueuses et cuirs chevelus sensibles
FR2919501B1 (fr) * 2007-08-02 2010-12-31 Oreal Utilisation d'hesperidine ou de l'un de ses derives pour la prevention et/ou le traitement des peaux relachees
FR2920305B1 (fr) * 2007-09-04 2010-07-30 Oreal Utilisation d'un lysat de bifidobacterium species pour le traitement de peaux sensibles.
FR2920304B1 (fr) * 2007-09-04 2010-06-25 Oreal Utilisation cosmetique de lysat bifidobacterium species pour le traitement de la secheresse.
BRPI0816214B8 (pt) * 2007-09-04 2017-12-26 Oreal uso cosmético, composição cosmética e/ou dermatológica, e, métodos para o tratamento cosmético da pele, para o tratamento cosmético de sinais cutâneos de envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento e para o tratamento cosmético para prevenir e/ou tratar substâncias queratinosas secas
FR2928542B1 (fr) * 2008-03-13 2011-12-09 Oreal Procede de maquillage des levres
FR2931661B1 (fr) 2008-05-30 2010-07-30 Galderma Res & Dev Nouvelles compositions depigmentantes sous forme d'une composition anhydre sans vaseline et sans elastomere comprenant un derive phenolique solubilise et un retinoide.
FR2940907B1 (fr) 2009-01-15 2011-03-04 Oreal Composition cosmetique ou dermatologique, comprenant un retinoide, un compose non phosphate a base d'adenosine et un polymere semi-cristallin
FR2942719B1 (fr) 2009-03-04 2011-08-19 Oreal Utilisation de microorganismes probiotiques pour limiter les irritations cutanees
WO2011010075A1 (fr) 2009-07-24 2011-01-27 L'oreal Utilisation d'un derive d'acide jasmonique en tant qu'agent apaisant
FR2953716B1 (fr) 2009-12-16 2015-03-27 Oreal Kit de formulation d'un produit cosmetique
FR2968952A1 (fr) 2010-12-17 2012-06-22 Oreal Ester d'acide amine n-acyle a titre d'agent apaisant
FR2981272A1 (fr) 2011-10-14 2013-04-19 Inneov Lab Utilisation d'une composition orale comprenant un melange d'au moins un polyphenol, de zinc, et de vitamine c.
EP2836187B1 (en) 2012-04-11 2021-12-08 L'Oréal Self-standing cosmetic sheet
FR2996135A1 (fr) 2012-09-28 2014-04-04 Inneov Lab Composition orale pour renforcer la tolerance cutanee suite a une administration topique d'un compose retinoide.
EP2789369B1 (en) 2013-04-14 2018-06-06 Symrise AG A composition for lightening skin and hair
EP2842607B1 (en) 2013-09-02 2018-05-30 Symrise AG A skin and/or hair whitening mixture
US10765621B2 (en) 2013-09-22 2020-09-08 Symrise Ag Extracts of halimione portulacoides and their application
EP2853254B1 (en) 2013-09-26 2017-11-08 Symrise AG A composition for lightening skin and/or hair
EP2859883B1 (en) 2013-10-13 2019-05-15 Symrise AG Active mixtures comprising acylated oligopeptides and troxerutin
US20160250121A1 (en) 2013-10-29 2016-09-01 Paolo Pertile Use of mono ornithine ketoglutarate (mokg)
EP2979682B1 (en) 2014-07-30 2018-09-05 Symrise AG A fragrance composition
EP3023090B1 (en) 2014-11-21 2019-08-07 Symrise AG Compositions
EP3045161A1 (en) 2015-01-18 2016-07-20 Symrise AG Active compositions comprising 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol
ES2933563T3 (es) 2015-04-16 2023-02-10 Symrise Ag Uso de una composición de liposoma
EP3288534B1 (en) 2015-04-28 2020-09-23 Symrise AG Compositions comprising valerian extracts
EP3097905B1 (en) 2015-05-28 2020-11-04 Symrise AG Cosmetic compositions
EP3108941B1 (en) 2015-06-23 2018-05-09 Symrise AG Compositions comprising polyalkylene glycol derivatives
US11352587B2 (en) 2015-09-08 2022-06-07 Symrise Ag Fragrance mixtures
WO2017071752A1 (en) 2015-10-28 2017-05-04 Symrise Ag Method for inhibiting or masking fishy odours
JP6784760B2 (ja) 2015-11-15 2020-11-11 シムライズ アーゲー 皮膚の刺痛の低減
WO2017097434A1 (en) 2015-12-06 2017-06-15 Symrise Ag A fragrance composition
US11918679B2 (en) 2016-03-30 2024-03-05 Symrise Ag Active mixure
US11400035B2 (en) 2016-08-20 2022-08-02 Symrise Ag Preservative mixture
CN110149795B (zh) 2016-12-02 2023-10-03 西姆莱斯股份公司 化妆品混合物
FR3061002B1 (fr) 2016-12-23 2019-05-24 L'oreal Composition comprenant de l’acide hydroxyethylpiperazine ethane sulfonique et au moins un alkylpolyglucoside
IT201700090929A1 (it) 2017-08-07 2019-02-07 Cutech S R L Usi cosmetici e medici di estratti del fungo Coprinus comatus per la regolazione dell’unità pilo sebacea.
DE202017007679U1 (de) 2017-08-09 2024-03-15 Symrise Ag 1,2-Alkandiole
EP3664772B1 (en) 2017-08-09 2024-03-20 Symrise AG 1,2-alkanediols and a process for their production
CA3092158A1 (en) 2018-03-08 2019-09-12 Symrise Ag Mixtures comprising a protein extract for the treatment of human skin and/or hair
WO2020057761A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Symrise Ag Compositions comprising odorless 1,2-pentanediol
WO2020182318A1 (en) 2019-03-12 2020-09-17 Symrise Ag An antimicrobial mixture
WO2021195931A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 L'oreal Cosmetic composition in the form of a gel
EP4096618A1 (en) 2020-12-09 2022-12-07 Symrise AG A mixture comprising 1,2-alkanediols
FR3126311A1 (fr) 2021-08-27 2023-03-03 L'oreal Procede cosmetique non therapeutique pour reduire les rides sur une surface de la peau, kit pour la mise en œuvre du procede, et procede d’utilisation d’un kit
WO2023286879A2 (en) 2021-07-16 2023-01-19 L'oreal A non-therapeutic cosmetic method for reducing wrinkles on a skin surface, a kit for implementing the method, and a method of using a kit
FR3131845A1 (fr) 2022-01-19 2023-07-21 L'oreal Composition stable comprenant un rétinoïde
WO2023120259A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 Oreal Stable composition comprising retinoid
WO2023120390A1 (en) 2021-12-20 2023-06-29 L'oreal Stable composition comprising retinoid and ascorbic acid compound
FR3131837B1 (fr) 2022-01-19 2024-10-04 Oreal Composition stable comprenant un rétinoïde et un composé acide ascorbique
WO2024045049A1 (en) 2022-08-31 2024-03-07 L'oreal Composition for caring for keratin materials and mask containing the same
WO2024135577A1 (en) 2022-12-23 2024-06-27 L'oreal Stable dispersion composition comprising retinoid
FR3145278A1 (fr) 2023-01-30 2024-08-02 L'oreal Composition de dispersion stable comprenant un rétinoïde

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1290848A (no) * 1968-11-11 1972-09-27
CH586728A5 (no) * 1972-12-26 1977-04-15 Ciba Geigy Ag
US4051104A (en) * 1972-12-26 1977-09-27 Ciba-Geigy Corporation Benzoyloxybenzoates and compositions stabilized therewith

Also Published As

Publication number Publication date
NO890252L (no) 1989-07-21
IE890152L (en) 1989-07-20
DE68905929T2 (de) 1993-07-22
CA1338561C (fr) 1996-08-27
EP0325540A1 (fr) 1989-07-26
JPH029841A (ja) 1990-01-12
LU87109A1 (fr) 1989-08-30
DK23189A (da) 1989-07-21
FI93352B (fi) 1994-12-15
FI93352C (fi) 1995-03-27
NZ227666A (en) 1991-04-26
FI890291A (fi) 1989-07-21
NO890252D0 (no) 1989-01-19
ATE88175T1 (de) 1993-04-15
AU613445B2 (en) 1991-08-01
JP2753300B2 (ja) 1998-05-18
PT89480B (pt) 1994-08-31
DE68905929D1 (de) 1993-05-19
NO170009C (no) 1992-09-02
ZA89441B (en) 1989-10-25
US4925658A (en) 1990-05-15
IE68445B1 (en) 1996-06-12
ES2054038T3 (es) 1994-08-01
DK23189D0 (da) 1989-01-19
AU2860889A (en) 1989-07-20
FI890291A0 (fi) 1989-01-19
PT89480A (pt) 1989-10-04
EP0325540B1 (fr) 1993-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170009B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive aromatiske estere og tioestere
FI88793B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva fenylnaftalenderivat
US4927928A (en) Aromatic benzamido compounds, their preparation and their use in human or veterinary medicine or in cosmetic preparations
US6992095B2 (en) Stilbene compounds comprising an adamantyl group, compositions and methods thereof
AU650972B2 (en) Aromatic compounds derived from imine, their preparation and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
RU2157361C2 (ru) Агент в косметической или фармацевтической композиции, предназначенной для лечения расстройств или заболеваний, связанных со сверхрегуляцией рецепторов ррк и/или с гипервитаминозом а, соединения, обладающие этой активностью
US5547983A (en) Aromatic and polycyclic compounds and their use in human or veterinary medicine and in cosmetics
DE3708060A1 (de) Benzopyranyl- und benzothiopyranyl-verbindungen der benzoesaeure, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in der kosmetik und in der human- und veterinaermedizin
KR100236849B1 (ko) 이방향족 화합물, 그를 함유하는 약학적 조성물
EP1692093B1 (en) Biphenyl derivatives useful as ligands that activate the rar receptors, process for preparing them and use thereof in human medicine and in cosmetics
US5702710A (en) Dibenzofuran compounds and pharmaceutical/cosmetic compositions comprised thereof
NO171159B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive polycykliske heterocyklusderivater
US5200550A (en) Bi-aromatic esters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
US6057341A (en) Bi-aromatic dibenzofuran derivatives and their use in human and veterinary medicine and in cosmetics
JPH02117654A (ja) 新規な硫化エイコサノイドおよびそれを含有する医薬ならびに化粧品
US5084579A (en) Benzofuran compounds
US5173289A (en) Aromatic esters and thioesters, a process for their preparation and their use in human or veterinary medicine and in cosmetic compositions
US5753239A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
US5869067A (en) Bi-aromatic compounds and pharmaceutical and cosmetic compositions
JPH03163056A (ja) ビ芳香族チオエステル、その製法およびヒト並びに動物医薬および化粧用組成物
NO172848B (no) Kosmetiske blandinger
MXPA97010466A (en) Esthylene compounds containing an adamantile group, compositions that contain them and their u