KR100236849B1 - 이방향족 화합물, 그를 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 인간 또는 가축의 의약용 (특히, 피부병, 류마티스 호흡기, 심폐 및 안 질환자), 또는 이외에 화장 조성물에 사용하기 위한 약제학적 조성물에서의 용도 뿐만아니라 하기 화학식 1 을 가지는 신규 이방향족 화합물에 관한 것이다.

Description

이방향족 화합물 및 그를 함유하는 약학적 조성물 {BIAROMATIC COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규 유용 산업용품인 이방향족 화합물에 관한 것이다. 또한, 이 신규 화합물의 인간 또는 가축의 의약용 조성물, 또는 선택적으로는 화장 조성물에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 증식의 분야에서의 구별되는 활성을 가지고, 보다 특히 양성 또는 악성에 관계없이 각질화 질병과 관련된 피부 질환자, 감염성 및/또는 면역알레르기 성분과 관련된 피부병 환자 (또는 다른 병 환자), 및 피부 또는 표피 증식의 국소 및 전신 치료에 사용할 수 있음을 알아 냈다. 게다가 이 화합물을 결합조직 퇴화의 질병 치료에 사용하여 이 노화가 광유도 또는 시기적인 것과 관계없이 피부 노화를 막고, 반흔화 질병을 치료한다. 또한 그들은 안과학적 분야, 특히 각막 질환 치료에 사용할 수 있음을 알아 냈다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신체 및 모발 보건을 위한 화장 조성물에 사용될 수 있다.
도 1, 2, 3 및 4 는 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법에 관한 반응공정도이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1 로 나타낸다 :
[화학식 1]
(식 중, - R1은
(i) -CH3라디칼,
(ii) 라디칼 -(CH2)n-O-R4,
(iii) 라디칼 -O-(CH2)m-(CO)n-R5,
(iv) 라디칼 -CO-R6,
(v) 라디칼 -CO-O-R7을 나타내고, 여러 가지 라디칼 R4내지 R7뿐만아니라 m 및 n 의 값은 하기 의미와 동일하고,
- R2는 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수가 1 내지 20 인 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 라디칼 -OR4또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3을 나타내고,
- R3는
(i) 라디칼 -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8,
(ii) 라디칼 (CH2)p-(Y)s-(CH2)q-R8,
(iii) 라디칼 -Y-(CH2)q-R8,
(iv) 라디칼 -CH-CH-(CH2)r-R8을 나타내고, p, q, r 및 s, 및 라디칼 Y 와 R8은 하기 의미와 동일하며,
- X 는 양 방향으로 읽을 수 있는 하기 식 (a) - (m) 들이 연결된 것이다 :
- Ar 은 하기 (a) - (f) 식들의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타낸다
:
(상기 모든 문자의 의미는 다음과 같다 :
- m 은 1, 2 또는 3 의 정수이고,
- n 은 0 또는 1 의 정수이며,
- p 는 1 내지 12 의 정수이고,
- q 는 0 내지 12 의 정수이고,
- r 는 0 내지 10 의 정수이며,
- s 는 0 또는 1 의 정수이고,
- t 는 0, 1 또는 2 의 정수이며,
- Y 는 산소 원자 또는 라디칼 S(O)t 을 나타내고,
- W 는 산소 원자, 라디칼 S(O)t 또는 라디칼 N-R10을 나타내며,
- R4는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -CO-R11을 나타내고,
- R5는 저급 알킬 또는 복소환기를 나타내고,
- R6는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 또는 라디칼
(여기서 R' 및 R" 은 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의적으로 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 펩티드 또는 당 잔기, 또는 선택적으로는 여러 개가 취합되어 형성된 복소환기를 나타내며,
- R7는 수소 원자, 탄소수가 1 - 20 인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼 또는 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내며,
- R8는 수소 원자, 탄소수가 1 - 20 인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼, C3- C6의 시클로지방족 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼 또는 히드록실기가 임의적으로 메톡시, 아세톡시 또는 아세토니드 형에 보호된 폴리히드록실기, 아릴 라디칼, 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 라디칼 -CO-R6-, 라디칼 -CO-O-R7-, 아민 반응기가 임의적으로 하나 또는 두 개의 저급 알킬기로 보호된 아미노 알킬 라디칼 복소환기를 나타내고,
- R9는 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수가 1 내지 20 인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼, 라디칼 -OR4또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내며,
- R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
- R11은 X 가 식 (e) 가 연결된 것을 나타내고, R3가 Y 가 산소 원자를 나타내는 라디칼 (iii)을 나타내며, R8이 수소 원자를 나타내는 경우, q 가 6을 초과할 경우의 저급 알칼 라디칼을 나타낸다.
또한 본 발명은 R1또는 R8이 카르복실산 반응기를 나타내고, R8이 아민 반응기, 키랄 유사물 및 화학식 1 인 상기 화합물의 형태학적 이성질체일 경우, 화학식 1 인 화합물의 염을 제공한다. 본 발명에 따른 화합물이 염 형태일 경우, 그것들은 산을 첨가하여 무기산 또는 유기산, 특히 염산, 황산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 반숙신산, 말레산 및 만델산의 첨가로 수득되는 약제학적으로 또는 화장에 있어서 허용가능한 염이다. 본 발명에 따른 화합물이 염기 첨가에 의한 염 형태일 경우, 이들은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 또는 선택적으로는 아연 또는 유기 아민의 염이다.
본 발명에 따라, 저급 알킬 라디칼을 나타내는 것이 탄소수가 1 - 12, 바람직하게는 1 - 9 인 라디칼, 유리하게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 노닐 및 도데실 라디칼로 이해된다.
탄소수가 1 - 20 인 직쇄 알킬 라디칼은 특히 메틸, 에틸, 프로필, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼로 이해된다.
탄소수가 1 - 20 인 측쇄 알킬 라디칼은 특히 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸헥실 및 3-메틸헵틸 라디칼로 이해된다.
모노히드록시알킬 라디칼 중에서 탄소수가 2 또는 3 인 라디칼은 특히 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼이 바람직하다.
폴리히드록시알킬 라디칼 중에서 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 및 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기와 같이 탄소수가 3 - 6 이고 히드록실기가 2 - 5 인 라디칼이 바람직하다.
아릴 라디칼 중에서 하나 이상의 할로겐 원자, 하나의 히드록실기 또는 하나의 니트로 반응기로 임의 치환된 페닐 라디칼이 바람직하다.
아르알킬 라디칼 중에서 하나 이상의 할로겐 원자, 하나의 히드록실 또는 하나의 니트로 반응기로 임의 치환된 벤질 또는 펜에틸 라디칼이 바람직하다.
알케닐 라디칼 중에서 탄소수가 1 - 5 이고 에틸렌으로 포화되지 않은 것이 하나 이상인 라디칼, 보다 특히 알릴 라디칼이 바람직하다.
당 잔기라는 것은 특히 글루코스, 갈락토스 또는 만노스, 또는 선택적으로는 글루쿠론산으로부터 유도된 잔기로 이해된다.
아미노산 잔기라는 것은 특히 리신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도된 잔기를 나타내고, 펩티드 잔기는 보다 특히 아미노산의 결합으로 수득되는 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기로 이해된다.
복소환기라는 용어는 바람직하게 4 위치에 C1- C6알킬, 또는 상기 정의한 바와 같은 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의 치환된 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼로 이해된다.
마지막으로 아미노 알킬 라디칼이라는 것은 바람직하게 탄소수가 1 - 6 인 라디칼, 특히 아미노에틸, 3-아미노프로필 및 6-아미노헥실 라디칼로 이해된다.
알키닐 라디칼 중에서 탄소수가 2 - 6 인 라디칼, 특히 프로파르길 라디칼이 바람직하다.
탄소수가 3 - 6 인 시클로지방족 라디칼 중에서 특히 시클로프로필 및 시클로헥실 라디칼을 들 수 있다.
라디칼 R2및 R9이 할로겐 원자를 나타낼 경우, 불소, 브롬 또는 염소 원자가 바람직하다.
본 발명의 내용을 따르는 상기 화학식 1 인 화합물 중에서 특히 하기를 들 수 있다 :
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일옥시]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-프로필옥시페닐]에테닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-헵틸옥시페닐]에테닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]에테닐]]벤조산
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(5-카르바모일펜틸옥시)페닐]에테닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(3-히드록시프로필옥시)페닐]에테닐]]벤조산
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(6-히드록시헥실옥시)페닐]에테닐]]벤조산
4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일티오]벤조산
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조산
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조산
(E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)에테닐]벤조산
(E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
(Z)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일메틸옥시]벤조산
4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
(E)-4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시티오벤즈아미도]벤조에이트
4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
2-히드록시-4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
2-히드록시-4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤즈알데히드
4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤즈알데히드
4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤젠메탄올
N-에틸-4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]벤즈아미드
N-(4-히드록시페닐)-4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]벤즈아미드
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]페놀.
본 발명에 따라서, 보다 특히 바람직한 화학식 1 인 화합물은 하나 이상, 바람직하게는 모두가 하기 조건을 충족하는 것들이다 :
- R1은 라디칼 -COO-R7및 -CO-R6이고,
- R2는 라디칼 -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8, -(CH2)p-(Y)n-(CH2)q-R8,
-Y-(CH2)q-R8이며,
- X 는 식 (a), (h), (i), (j), (k) 또는 (m) 이 연결된 것이고,
- Ar 은 식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 목적은 또한 특히, 도 1, 2, 3 및 4 에 나타낸 반응공정에 따른 화학식 1 인 화합물을 제조하는 방법이다.
따라서 식 I(a) 인 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 THF 내에서, 그리고 삼차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘) 의 존재하, 활성 형태의 벤조산 (2), 예를 들어 산 염화물 (3) 을 무수 매질에서 식 (7) 의 페놀 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (도 1).
따라서 식 I(b) 의 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 THF 내에서, 그리고 삼차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘) 의 존재하, 활성 형태의 벤조산 (2), 예를 들어 산 염화물 (3) 을 무수 매질에서 식 (8) 의 티오페놀 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (도 1).
따라서 식 I(c) 의 화합물을 유기 용매, 바람직하게는 THF 내에서, 그리고 삼차 아민 (예를 들어, 트리에틸아민 또는 피리딘) 의 존재하, 활성 형태의 방향족 카르복실산 (2), 예를 들어 산 염화물 (3) 을 무수 매질에서 식 (9) 의 아미노 화합물과 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (도 1).
따라서 식 I(d) 의 화합물을 식 1c 의 화합물로부터 라웨슨 시약과 반응시킴으로써 수득할 수 있다.
따라서 식 I(e) 의 화합물을 벤질 알콜 (5) 로부터 삼브롬화인으로 브롬 유도체로 전환시킨 후, 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 수소화물 (수소화나트륨) 의 존재하에서 반응시키거나 예를 들어, 히드록실 또는 티오 또는 아미노 반응기가 있는 화합물 (10) 과 함께 4 차 염으로서 브롬화테트라부틸암모늄을 사용한 상 전이로써 제조할 수 있다 (도 1).
따라서 식 I(f) 의 화합물을 브롬을 사용하여 아세토페논 유도체 (11) 로부터 브롬을 사용하여 브롬 유도체 (12) 로 전환시킨 후, 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 수소화물 (수소화나트륨) 의 존재하에 반응시키거나 예를 들어, 히드록실 또는 티오 또는 아미노 반응기가 있는 화합물 (10) 과 함께 4 차 염으로서 브롬화테트라부틸암모늄을 사용한 상 전이로써 제조할 수 있다 (도 2). 식 I(g) 의 화합물을 유도체 식 I(f) 와 알콜 용매 내의 소듐 보로히드리드를 반응시켜 수득한다.
따라서 식 I(h) 의 화합물을 브롬을 사용하여 아세토페논 유도체 (11) 로부터 메탄올과 같은 알콜 용매 내에 소듐 메톡시드 또는 수산화나트륨의 존재하에 방향족 알데히드 유도체와 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (도 2). 이 화합물들로 출발하여 삼염화세륨의 존재하에서 소듐 보로히드리드와 반응시킴으로써 식 I(i) 의 화합물을 수득한다.
따라서 식 I(j) 의 화합물을 방향족 알데히드 유도체로 (4) 부터 리듐 트리메틸실릴아세틸렌이드와 반응시킨 후, 불화 테트라부틸암모늄과 탈보호하여 α-히드록시아세틸렌 유도체 (14)를 수득한다 (도 2). 이어서, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 용매 내의 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 염화물 존재하에 할로 유도체 (15), 바람직하게는 요오드 유도체와 커플링한다. 이 화합물의 피리디늄 디트로메이트 또는 산화망간 또는 스원 시약 (Swern Reagent) 과의 산화로 식 I(k) 를 수득한다.
따라서 식 I(m) 의 화합물을 방향족 알데히드 유도체로 (4) 부터 이후에 THF 와 같은 용매 내에서 n-부틸리듐의 작용으로 아세틸렌 유도체로 전환되는 2', 2'-디브로모스티렌 유도체 (16) 을 수득하기 위해 삼브롬화탄소 및 트리페닐포스핀과 반응시켜 제조한다 (도 3). 이어서, 팔라듐 촉매, 예를 들어, 트리에틸아민과 같은 용매 내의 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 염화물 존재하에 할로 유도체 (15), 바람직하게는 요오드 유도체와 커플링한다.
따라서 식 I(p) 및 I(n) 의 화합물을 방향족 알데히드 유도체 (4) 및 아세토페논 유도체 (11) 로부터 각기 방향족 인산염 유도체 (18) 또는 방향족 포스핀 유도체와의 호너-에몬스 (Horner-Emmons) 또는 위팅 (Witting) 형 반응에 따라 제조할 수 있다 (도 3).
R3가 라디칼 (CH2)p-(Y)n-(CH2)q-R8또는 -CH=CH-(CH2)r-R8일 경우, 화합물을 트리플레이트 유도체 (20) 로 전환된 후, 하기 기재된 일반적인 조건에 따라 팔라듐 촉매 존재하에서 친핵성 치환으로 이어지는 페놀 유도체로부터 수득한다 (s 가 p-2 를 나타내는 도 4) :
- S. Cannhi et al. Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3931-3934.
- W.J. Scott et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308.
- J.K. Stille et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478-5486.
R1이 -COOH 라디칼을 나타낼 경우, R1을 알킬, 알릴, 벤질 또는 t-부틸 형의 보호기로 보호함으로써 화합물을 제조할 수 있다.
하기의 경우, 유리형으로 전이시킬 수 있다 :
- 메탄올과 같은 알콜성 용매 또는 THF 내의 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하는 알킬 보호기의 경우.
- 모르폴린과 같은 2 차 아민의 존재 하에서 특정 전이금속과 같은 촉매를 사용하는 알릴 보호기의 경우.
- 목탄상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여 수소 존재 하에 탈벤질화에 의한 벤질 보호기의 경우.
- 요오드화트리메틸실릴을 사용하는 t-부틸형 보호기의 경우.
또한 본 발명의 목적물은 의약용 생성물로서 상기 정의한 바와 같은 화학식 1 의 화합물이다.
이 화합물들은 쥐 태아 기형암세포 (F9) 의 감별 시험 (Cancer Research 43, p.5268, 1983) 및/또는 쥐 내의 TPA 로 유도 후 오르니틴 디카르복실라제의 억제 시험 (Cancer Research 38, p.793 - 801, 1978)에서 활성을 나타낸다. 이 시험은 각기 세포 분화 및 증식 분야에서의 이 화합물의 활성을 나타낸다. 세포 (F9) 감별 시험에 있어서, 레티노산 수용체에 대한 길항 활성으로서 작용 활성을 높힐 수 있다. 사실 길항성은 이 시험에 단독으로 있을 경우, 불활성화되지만 부분적으로 또는 전적으로 형태 및 플라스미노겐 활성제의 분비에 대한 작용 망막상에 의한 효과를 억제한다. 따라서 일부 이 화합물들은 또한 출원인에 의해 1995 년 6 월 19 에 출원한 프랑스 특허 제 95/07302 호에 기재된 바와 같이 RAR-길항성 분자 확인 시험에 활성을 가진다. 이 시험은 하기 단계들을 포함한다 : (i) 충분한 양의 RAR-작용성 분자를 포유류 가축 피부 일부분에 국소적으로 사용하고, (ii) (i) 단계 전, 중간 또는 후에 길항 활성을 나타낼 수 있는 분자를 전신적으로 또는 국소적으로 동일한 포유류 가축에 또는 포유류 가축 피부의 동일한 일부분에 투여하며, (iii) 이렇게 처리된 포유가축 피부의 일부분에 반응을 향상시킨다. 따라서 이 귀 두께의 증가에 비례하는데 대응하는 가축 뒤에 대한 RAR-작용성 분자의 이용을 RAR-길항성 분자의 전신적 또는 국소적 투여로 억제할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 특히 하기 분야의 처리에 적합하다 :
1) 분화 및 증식과 관련있는 각질화 질병과 연관있는 피부병 환자 치료, 특히 단순 좌창, 코메돈, 다형핵 백혈구, 주사성 좌창, 결절낭포성 좌창, 집속성 좌창, 노인성 좌창 및 태양 요인성, 약물성 또는 직업성 좌창과 같은 이차적 좌창의 치료,
2) 다른 형태의 각질화 질병, 특히 어린선, 어린선 형태, 다리에병, 팔모플란타르 각피증, 백반증 및 백색증 형태 및 피부 또는 점액질의 (협측의) 태선 치료,
3) 감염성 및/또는 면역알레르기 성분, 특히 피부, 점액 또는 손톱·발톱 건선에 관계없이 모든 형태의 건선, 및 심지어 건선 류마티즘, 또는 선택적으로는 습진 또는 호흡기 아토피, 또는 선택적으로는 치은 이상비대와 관련된 다른 피부병 환자의 치료 ; 이 화합물들을 모든 각질화 질병을 나타내지 않는 특정 피부병 환자에 사용할 수 있음.
4) 양성 또는 악성에 상관없이, 바리러스 원이던지 아니던지에 상관없이 심상성 사마귀, 납작사마귀 및 사마귀상 표피이상증과 같은 모든 피부 또는 표피 증식의 치료, 이는 또한 구강 또는 개화성 유두종증 및 증식을 특히 호염세포 및 유극세포 상피증의 경우에 자외선 조사로 유도할 수 있음.
5) 수포증 및 콜라겐 질병과 같은 다른 피부병 질환의 치료,
6) 특정의 안과학적 질병, 특히 각막질환의 치료,
7) 광유도 또는 시기적 노화에 상관없이 피부 노화의 치료 및 방지, 또는 자외선각화증 및 색소침착 감소 또는 시기적 또는 광화학선작용성 노화와 관련된 모든 병리의 치료,
8) 표피의 반점 및/또는 국소적 또는 전신적 코르티코스테로이드에 의해 유도되는 피부 위축, 또는 다른 모든 형태의 피부 위축의 예방 및 치료,
9) 반흔화의 예방 또는 치료, 또는 선상피하출혈의 예방 또는 치료,
10) 좌창 또는 단순 피지루의 피지루 과분비와 같은 피지 기능의 장애 방지,
11) 종양성 또는 전종양성 상태의 예방 및 치료,
12) 관절염과 같은 염증 환자의 치료,
13) 바이러스성 원인의 모든 피부 또는 전신 환자의 치료,
14) 탈모증의 예방 및 치료,
15) 면역알레르기 성분을 보유한 피부 또는 전신 환자의 치료,
16) 동맥경화증과 같은 심혈관계 환자의 치료.
상기 치료 분야에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 유리하게 비타민 D 군 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항유리라디칼 제제, α-히드록시나 α-케토산 또는 그의 유도체, 또는 선택적으로는 이온 채널 차단제와 함께 망막형 활성을 가지는 다른 화합물과 함께 사용할 수 있다. 비타민 D 군 또는 그의 유도체라는 용어는 예를 들어, 비타민 D2또는 D3및 특히 1,25-디히드록시비타민 D3을 가리킨다. 항유리라디칼 제제라는 용어는 예를 들어, α-토코페롤, 수퍼옥시드 디스무타아제, 우비퀴놀 또는 특정의 금속 킬레화제를 가리킨다. α-히드록시이나 α-케토산 또는 그의 유도체라는 용어는 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 또는 이들의 염, 아미드 또는 에스테르를 가리킨다. 마지막으로 이온 채널 차단제라는 용어는 예를 들어, 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 그의 유도체를 가리킨다.
본 발명의 목적물은 또한 상기 화학식 1 의 하나 이상의 화합물을 함유하는 의약용 조성물, 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 염이다.
따라서 본 발명의 목적물은 특히 후자를 위해 선택된 투여 형태와 양립하는 약제학적으로 허용가능한 수송체로 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 환자의 치료하기 위한 신규 의약용 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물을 장내, 비경구적, 국소적 또는 시각 경로로 투여할 수 있다.
장내 경로의 경우, 약제는 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분제, 입제, 유탁액, 미소립구 또는 초미립구 또는 제어된 방출이 가능한 지방성 또는 중합 소포의 형태가 가능하다. 비경구 투여의 경우, 조성물은 인퓨전 또는 주사제용 용액 또는 현탁액일 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하루 약 1 내지 3 회, 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 복용량으로 투여한다.
국소적 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물 기재의 약제학적 조성물은 보다 특히 피부 및 점막의 치료를 위한 것이고, 또한 페이스트 연고, 크림, 밀크, 크림 연고, 분제, 침투 패드, 용액, 겔, 분무제, 로션 또는 현탁액의 형태가 가능하다. 또한 이것들은 미소립구나 초미립구, 또는 제어된 방출이 가능한 지방성 또는 중합 소포 또는 중합 첨제 및 히드로겔의 형태가 가능하다. 이 국소적 경로의 조성물은 또한 임상적 처방에 따라 무수형 도는 수성형일 수 있다.
시각 경로의 경우 그것들은 주로 안점적제이다.
국소적 또는 시각적 사용을 위한 이 조성물들은 상기한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 또는 이들의 광학 또는 기하 이성질체 중 하나, 또는 이들의 염 중 하나를 조성물의 총량에 대해 바람직하게 0.001 중량 % 내지 5 중량 % 의 농도로 함유한다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물을 특히 몸 및 모발 보건과 같은 화장 분야에 사용할 수 있고, 특히 좌창으로 이어지는 피부형, 모발 재생의 도모, 모발 손실 방지, 피부 또는 모발의 윤택한 외관 조절, 태양의 해로운 면에 대한 보호, 신체학상 건조 피부형의 치료, 및 광유도 또는 시기적 노화의 방지 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
화장 분야에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 또한 유리하게 비타민 D 군 또는 그의 유도체, 코르티코스테로이드, 항유리라디칼 제제, α-히드록시나 α-케토산 또는 그의 유도체, 또는 선택적으로는 이온 채널 차단제와 함께 망막형 활성을 가지는 다른 화합물과 함께 사용할 수 있고, 이 다양한 생성물은 상기한 바와 같다.
또한 본 발명의 목적물은 국소적 사용에 적합한 화장적으로 허용가능한 수소체로 상기한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1 의 화합물 또는 그의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물로서, 이는 특히 크림, 밀크, 로션, 겔, 지방성 또는 중합 미소립구 또는 초미소립구 또는 소포, 비누 또는 샴푸의 형태인 이 화장 조성물에 특히 가능하다.
본 발명에 따른 화장 조성물에서 화학식 1 의 화합물의 농도는 유리하게 전체 조성물에 대해 0.001 중량 % 내지 3 중량 % 이다.
본 발명에 따른 의약용 및 화장 조성물은 부가적으로 불활성 첨가제 도는 약리동력학적으로 또는 화장적으로 활성인 첨가제 또는 이 첨가제들의 혼합물, 및 특히 ; 습윤제 ; 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산과 같은 탈색제 ; 완화제 ; 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴린 및 그의 유도체, 또는 선택적으로는 우레아와 같은 탈수제 ; 항지루성제 또는 S-카르복시메틸시스테인 및 S-벤질시스테아민 및 그의 염이나 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 항좌창제 ; 에리트로마이신과 그의 염, 네오마이신, 클리다마이신과 그의 염, 및 테트라시클린과 같은 항생제 ; 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 항균제 ; 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 와 그의 염, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온) 과 같은 모발 재생 촉진제 ; 비스테로이드형 항염증제 ; 카로티노이드 및 특히 β-카로틴 ; 안트랄린과 그의 염과 같은 항건선성제 ; 및 마지막으로 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산과 그의 에스테르 및 아미드를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 향미강화제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 보존제, 안정화제, 수분 조정제, pH 조정제. 삼투압 변성제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니졸 또는 부틸히드록시톨루엔과 같은 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 활성 화합물과 이러한 화합물 기재의 다양한 콘크리트 제제를 수득하는 여러개의 실시예를 통하여 설명하되 이에 국한되지 않는다.
실시예 1
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일옥시]벤조산
(a) 2-(1-아다만틸)-5-브로모페놀
17 g (0.1 mol) 의 3-브로모페놀, 15.2 g (0.1 mol) 의 1-아다만타놀 및 50 ml 의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 5 ml 의 농축된 황산을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 빙수에 붓고, 이탄산나트륨으로 중성화하고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산 (50/50) 의 혼합물로 용리된 실리카 칼럼상의 크로마토그래피로 정제한다. 112 - 4 ℃ 의 융점을 갖는 15.2 g (50 %) 의 목적 페놀을 수집한다.
(b) 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-메톡시벤젠
1.6 g (53 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중 80 %) 및 50 ml 의 DMF 를 삼목 플라스크에 도입한다. 100 ml 의 DMF 내의 15 g (49 mmol) 의 2-(1-아다만틸)-5-브로모페놀을 적가하고, 그 혼합물을 가스 방출이 멈출때까지 교반한다. 이어서 얼음 중탕으로 냉각하면서 3 ml (49 mmol) 의 이요오드화메틸을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 넣고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하며, 황산마그네슘 상에 건조하고, 증발한다. 수득되는 잔류물을 헥산으로 적정하고 여과하여 건조한다. 155 - 60 ℃ 의 융점을 갖는 12.6 g (80 %) 의 목적 산물을 수집한다.
(c) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조산
상기 화합물 (11.3 g, 35 mmol) 을 200 ml 의 THF 에 용해시킨다. 수득되는 용액을 마그네슘(1.3 g, 52.5 mmol) 및 요오드 결정에 첨가한다. 도입한 후에 그 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하고 -78 ℃ 까지 냉각하며, CO2스트림을 1 시간 동안 통과시킨다. 그 반응 매질을 실온까지 온도를 높히고, 염화암모늄 포화수용액에 부으며, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조, 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 에테르 (90/10) 의 혼합물로 용리하는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 259 - 60 ℃ 의 융점을 갖는 5.1 g (51 %) 의 목적 산을 수집한다.
(d) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일 클로리드
2.1 g (7.34 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조산 및 20 ml 의 티오닐 클로리드를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 그 혼합물을 환류하에서 가스 방출이 멈출때까지 가열한다. 반응 매질을 증발로 건조하고, 합성 나머지 부분에 더 이상 정제하지 않고 사용되는 2.2 g (100 %) 의 산 염화물을 수집한다.
(e)벤질 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일옥시]벤조네이트
1.67 g (7.34 mmol) 의 벤질 4-히드록시벤조네이트, 1 ml (7.34 mmol) 의 트리에틸아민 및 40 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 2.2 g (7.34 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일 클로리드를 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조, 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산 (60/40) 의 혼합물로 용리하는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 128 - 9 ℃ 의 융점을 갖는 3. g (85 %) 의 목적 벤질 에스테르를 수집한다.
(f) 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일옥시]벤조산
1.8 g (3.6 mmol) 의 벤질 4--[4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일옥시]벤조네이트 및 50 ml 의 디옥산을 반응기에 도입한다. 반응기를 질소로 수세한 후에 1 g 의 목탄상 Pd (10 %) 를 도입한 후, 7.5 바의 압력에서 수소를 도입한다. 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과 제거하며, 여과물을 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 40 ml 의 에틸 에테르로 적정하고 여과한다. 273 - 4 ℃ 의 융점을 갖는 1.1 g (71 %) 의 목적 산을 수집한다.
실시예 2
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]벤조산
(a) 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-t-부틸디메틸실록시벤젠
15.36 g (50 mmol) 의 2-(1-아다만틸)-5-브로모페놀, 150 ml 의 DMF, 7.7 ml (55 mmol) 의 트리에틸아민 및 305 mg 의 4-디메틸아미노피리딘을 연속적으로 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 8.3 g (55 mmol) 의 t-부틸디메틸실릴 클로리드 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 고형물질을 아세톤으로부터 재결정하고, 융점이 86 - 8 ℃ 인 19.9 g (94 %) 의 목적 생성물을 수집한다.
(b) 4-(1 - 아다만틸)-3-t-부틸디메틸실릴옥시벤젠카르복살데히드.
실시예 6 (a) 와 유사한 방법으로 19.8 g (47 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-t-부틸디메틸실록시벤젠을 출발물질로 하여, 114 - 6 ℃ 의 융점을 갖는 14.8 g (85 %) 의 목적 알데히드를 수득한다.
(c) 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트
724 mg (24 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중의 80 %) 및 50 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 7.4 g (20 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-t-부틸디메틸실릴옥시벤젠카르복살데히드, 7.2 g (24 mmol) 의 디에틸 4-에톡시카르보닐벤질포스페이트 및 150 ml 의 THF 내의 885 mg 의 12-크라운-6 을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발한다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵텐 (5-95) 의 혼합물로 용리된 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 정제한 후, 융점이 140 - 1 ℃ 인 4.8 g (46 %) 의 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-t-부틸디메틸실록시페닐]에틸]]벤조네이트 및 융점이 228 - 9 ℃ 인 2.22 g (28 %) 의 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트를 수집한다.
(d) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조산.
258 mg (0.5 mmol) 의 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트, 105 mg (2.5 mmol) 의 수산화리튬 및 10 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 염산을 중화하며, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발한다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 헥산의 혼합물로 적정하고, 여과하여 건조시킨다. 융점이 334 - 5 ℃ 인 95 mg (51 %) 의 목적산을 수집한다.
실시예 3
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-프로필옥시]에테닐]]벤조산.
(a) 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-프로필옥시페닐]에테닐]]벤조네이트.
66 mg (2.2 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중의 80 %) 및 10 ml 의 DMF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 20 ml 의 DMF 내의 805 mg (2 mmol) 의 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트 용액을 적가하고, 가스 방출이 멈출때까지 교반한다. 이어서 200 ㎕ (2.2 mol) 의 1-브로모프로판을 첨가하고, 반응 매질을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 고형물질을 헵탄으로 적정하고, 여과하여 건조시킨다. 융점이 143 - 4 ℃ 인 826 mg (93 %) 의 목적 에틸 에스테르를 수집한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-프로필옥시페닐]에테닐]]벤조산
실시예 2 (d) 와 유사한 방법으로, 818 mg (1.84 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여 융점이 291 - 3 ℃ 인 390 mg (51 %) 의 목적 산을 수득한다.
실시예 4
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-헵틸옥시페닐]에테닐]벤조산
(a) 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-헵틸옥시페닐]에테닐]]벤조네이트
실시예 3 (a) 와 유사한 방법으로, 805 mg (2 mmol) 의 에틸 (E)-4-[[2- [4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트와 346 ㎕ (2.2 mmol) 의 1-브로모헵탄을 반응시켜, 융점이 123 - 4 ℃ 인 872 mg (87 %) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-헵틸옥시페닐]에테닐]]벤조산
실시예 2 (d) 와 유사한 방법으로, 865 mg (1.73 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여 융점이 262 - 3 ℃ 인 620 mg (76 %) 의 목적 산을 수득한다.
실시예 5
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]에테닐]]벤조산
(a) 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]에테닐]]벤조네이트
실시예 3 (a) 와 유사한 방법으로, 805 mg (2 mmol) 의 에틸 (E)-4-[[2- [4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트와 137 ㎕ (2.2 mmol) 의 요오드화메틸을 반응시켜, 융점이 152 - 3 ℃ 인 768 mg (92 %) 의 목적 에틸 에스테르를 수득한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]에테닐]]벤조산
실시예 2 (d) 와 유사한 방법으로, 763 mg (1.83 mmol) 의 상기 에틸 에스테르로 출발하여 융점이 284 - 6 ℃ 인 615 mg (87 %) 의 목적 산을 수득한다.
실시예 6
4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]에티닐]벤조산
(a) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐카르복살데히드
18 g (45.5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-메톡시에톡시메톡시벤젠 및 100 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 20 ml 의 n-부틸리튬 용액 (헥산 내의 2.5 M) 을 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 30 분 동안 교반한다. 이어서 3.5 ml 의 DMF 를 적가하고, 그 혼합물을 실온까지 온도를 높힌다. 반응 매질을 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물 (30/70) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 87 - 9 ℃ 인 12.7 g (81 %) 의 목적 알데히드를 수집한다.
(b) 2',2'-디브로모-4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시스티렌
5 g (14.5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐카르복살데히드 및 30 ml 의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 9.6 g (29 mmol) 의 사브롬화탄소, 7.6 g (29 mmol) 의 트리페닐포스핀 및 1.9 g (29 mmol) 의 아연 분말을 연속적으로 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 증발시키고, 수득되는 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물 (40/60) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 3 g (40 %) 의 목적 생성물을 수집한다.
(c) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐아세틸렌
3 g (6 mmol) 의 2',2'-디브로모-4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시스티렌 및 50 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 4.8 ml (12 mmol) 의 n-부틸리튬 용액 (헥산 내의 2.5 M) 을 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 1 시간에 걸쳐 실온까지 온도를 높혀 준다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 헵탄으로 적정하고, 여과하여 건조시킨다. 융점이 86 - 8 ℃ 인 1.5 g (73 %) 의 목적 아세틸렌 유도체를 수집한다.
(d) 메틸 4-[[2-4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]에티닐]]벤조네이트
1.3 g (3.8 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐아세틸렌, 1 g (3.8 mmol) 의 메틸 4-요오드벤조네이트 및 15 ml 의 트리에틸아민을 삼목 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 15 분 동안 질소하에 탈기하고, 100 mg 의 요오드화구리 및 260 mg (0.37 mmol) 의 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로리드를 적가하고, 그 혼합물을 12 시간 동안에 실온까지 온도를 높힌다. 반응 매질을 증발, 건조시키고. 잔류물을 물 및 에틸 에테르에 취하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 헵탄의 혼합물 (20/80) 으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 1.3 g (72 %) 의 목적 메틸 에스테를를 수집한다.
(e) 4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]에티닐]]벤조산
실시예 2 (d) 와 유사한 방법으로, 400 mg (0.8 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여 융점이 215 - 7 ℃ 인 250 mg (64 %) 의 목적 산을 수득집한다.
실시예 7
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(5-카르바모일펜틸옥시)페닐]에테닐]]벤조산
(a) 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(5-카르바모일펜틸옥시)페틸]에테닐]]벤조네이트
805 mg (2 mmol) 의 에틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트, 388 mg (2 mmol) 의 6-브로모헥실아미드, 331 mg 의 탄산칼륨 및 30 ml 의 DMF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 70 ℃에서 3 일 동안 가열하고, 물에 부어서 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헵탄의 혼합물 (80/20) 으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 160 - 1 ℃ 인 586 mg (57 %) 의 목적 에틸 에스테르를 수집한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(5-카르바모일펜틸옥시)페닐]에테닐]]벤조산
575 mg (1.1 mmol) 의 상기 에틸 에스테르 및 20 ml 의 에탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 483 mg (12 mmol) 의 수산화나트륨을 첨가하고, 혼합물을 40 ℃에서 2 시간 동안 가열한다. 반응 매질을 물에 부어서 염산으로 pH 1 까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 고형물을 최소량의 에틸 에테르로 적정하고, 여과, 제거하며 건조시킨다. 융점이 261 - 2 ℃ 인 465 mg (88 %) 의 목적 산을 수집한다.
실시예 8
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
(a) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시아세토페논
7.3 g (25.5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조산 및 300 ml 의 무수 에틸 에테르를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 32 ml (51 mmol) 의 메틸리튬 (에테르 중의 1.6 M) 을 -20 ℃ 에서 적가한 후, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액에 붓고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 고형물을 헥산으로 적정하고, 여과 제거하여 건조시킨다. 융점이 101 - 2 ℃ 인 5.05 g (70 %) 의 목적 아세토페논을 수집한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
실시예 2 (c) 와 유사한 방법으로, 1.9 g (6.6 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시아세토페논과 2.2 g (7.33 mmol) 의 디에틸 4-에톡시카르보닐벤질포스포네이트를 반응시켜, 융점이 243 - 5 ℃ 인 112 mg 의 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산을 수득한다.
실시예 9
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(3-히드록시프로필옥시]페닐]에테닐]벤조산
(a) 메틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(3-히드록시프로필옥시)페닐]에테닐]벤조네이트
실시예 7 (a) 와 유사한 방법으로, 1 g (2.6 mmol) 의 메틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조네이트와 537 mg (3.8 mmol) 의 3-브로모프로판올을 반응시켜, 융점이 163 - 5 ℃ 인 472 mg (41 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수득한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(3-히드록시프로필옥시]페닐]에테닐]벤조산
실시예 7 (b) 와 유사한 방법으로, 464 mg (1.04 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여 융점이 268 - 70 ℃ 인 364 mg (84 %) 의 목적 산을 수득한다.
실시예 10
(E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(6-히드록시헥실옥시]페닐]에테닐]벤조산
(a) 메틸 (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(6-히드록시헥실옥시)페닐]에테닐]벤조네이트
실시예 7 (a) 와 유사한 방법으로, 1 g (2.5 mmol) 의 메틸 (E)-4-[[2- [4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]벤조네이트와 710 mg (3.8 mmol) 의 3-브로모헥산올을 반응시켜, 융점이 105 - 7 ℃ 인 1.12 g (89 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수득한다.
(b) (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(6-히드록시헥실옥시]페닐]에테닐]]벤조산
실시예 7 (b) 와 유사한 방법으로, 1.09 g (2.23 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여 융점이 238 - 40 ℃ 인 943 mg (89 %) 의 목적 산을 수득한다.
실시예 11
4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
(a) 2-(1-아다만틸)-5-브로모페놀
41 g (0.237 mol) 의 3-브로모페놀, 38 g (0.25 mol) 의 1-아다만타놀 및 500 ml 의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 12.5 ml 의 농축된 황산을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하고황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 융점이 112 - 4 ℃ 인 45 g (62 %) 의 목적 페놀을 수집한다.
(b) 2-(1-아다만틸)-5-브로모아니졸
20 g (65 mmol) 의 2-(1-아다만틸)-5-브로모페놀 및 200 ml 의 DMF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 1.9 g (65 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중의 80 %) 을 조금씩 첨가하고, 그 혼합물을 기체 방출이 멈출때까지 교반한다. 이어서, 5.3 ml (84.5 mmol) 의 요오드메탄을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 부어서 에틸 에테르로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척한 후, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 20.8 g (100 %) 의 목적 생성물을 수집한다.
(c) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조산
상기 화합물 (11.3 g, 35 mmol) 을 200 ml 의 THF 에 용해시킨다. 수득되는 용액을 마그네슘 (1.3 g, 52.5 mmol) 및 요오드의 결정에 적가한다. 도입한 후, 그 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하고, -78 ℃ 까지 냉각하며, CO2스트림을 1 시간 동안 통과시킨다. 반응 매질을 실온까지 온도를 높혀주고, 염화암모늄 포화수용액에 붓고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하고황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 에테르의 혼합물 (90/10) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 259 - 60 ℃ 인 5.1 g (51 %) 의 목적 산을 수집한다.
(d) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시아세토페논
2.8 g (10 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조산 및 100 ml 의 무수 에틸 에테르를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 15.3 ml (25 mmol) 의 메틸리튬 (에틸 내의 1.6 M) 을 -20 ℃ 에서 적가하고, 이어서 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액에 붓고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에 건조하고 증발시킨다. 융점이 89 - 90 ℃ 인 2.5 g (90 %) 의 목적 아세토페논을 수집한다.
(e) 4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
1.4 g (4.9 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시아세토페논, 810 mg (4.9 mmol) 의 4-포르밀벤조산 및 100 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 20 ml (20 mmol) 의 수산화나트륨 용액 (1 N) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물에 취하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 고형물을 디이소프로필 에테르로 적정하고, 여과, 제거하여 건조시킨다. 융점이 277 - 9 ℃ 인 480 mg 의 목적 4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산을 수집한다.
실시예 12
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일티오]벤조산
(a) 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-메톡시에톡시메톡시벤젠.
실시예 11 (b) 와 유사한 방법으로, 72.94 g (0.237 mol) 의 2-(1-아다만틸)-5-브로모페놀과 32.5 ml (0.284 mol) 의 메톡시에톡시메틸 클로리드을 반응시켜, 융점이 72 - 3 ℃ 인 86.9 g (93 %) 의 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-메톡시에톡시메톡시벤젠을 수득한다.
(b) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조산.
43.5 g (0.11 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-메톡시에톡시메톡시벤젠 및 450 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 48 ml (0.12 mol) 의 n-부틸리튬 용액 (헥산 내의 2.5 M) 을 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 그 온도에서 1 시간 동안 교반한다. CO2스트림을 -70 ℃ 에서 30 분 동안 도입하고, 그 혼합물을 실온까지 온도를 높혀 준다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 수득되는 고형물을 헥산으로 적정하고, 여과, 제거하여 건조시킨다. 융점이 145 - 7 ℃ 인 27.8 mg (82 %) 의 목적 산을 수집한다.
(c) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드.
80 ml 의 무수 디클로로메탄 내의 8 g (22 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조산을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 4.45 ml (22 mmol) 의 디시클로헥실아민을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 무수 에틸 에테르에 취하며, 디시클로헥실아민 염을 여과, 제거하고을 여과물을 증발시킨다. 합성하고 난 나머지를 더 이상 정제하지 않고 사용하는 8.5 g (100 %) 의 조 산 염화물을 수집한다.
(d) 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일티오]벤조산.
850 mg (5.5 mmol) 의 4-머캅토벤조산 및 20 ml 의 피리딘을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 상기 제조된 2.08 g (5.5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드를 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 그것을 증발시켜 건조시키고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트에 취하며, pH 5 로 산성화시키고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하며, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 수득되는 고형물을 디클로로메탄 및 메탄올의 합성물 (98/2) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 219 - 21 ℃ 인 1.5 g (57 %) 의 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일티오]벤조산을 수집한다.
실시예 13
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조산
(a) 알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조네이트.
1.26 g (5.5 mmol) 의 벤질 4-히드록시벤조네이트 및 20 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 181 mg (6.1 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중의 80 %) 를 적가하고, 그 혼합물을 가스 방출이 멈출때까지 교반한다. 이어서, 실시예 12 (c) 에서 제조된 2.08 g (5.5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드를 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 수득된 고형물을 헥산 및 에틸 에테르의 혼합물로 적정하고고, 여과, 제거하며, 건조시킨다. 융점이 107 - 8 ℃ 인 2.47 g (79 %) 의 목적 벤질 에테르를 수집한다.
(b) 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조산.
2.46 g (4.3 mmol) 의 알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조네이트, 40 ml 의 디옥산 및 492 mg 의 목탄상 팔라듐 (10 %) 을 반응기에 도입한다. 그 혼합물을 40 ℃, 7 바의 압력에서 3 시간 동안 수소화한다. 촉매를 여과, 제거하고, 그 여과물을 증발, 건조시킨다. 수득되는 고형물을 메탄올로부터 재결정화하고, 여과, 제거하며, 건조시킨다. 212 - 4 ℃ 의 융점을 갖는 1.57 g (76 %) 의 목적 산을 수집한다.
실시예 14
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조산
(a) 알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조네이트.
1.95 g (11 mmol) 의 알릴 4-아미노벤조네이트, 1.7 ml (12 mmol) 의 트리에틸아민 및 50 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 4.16 g (11 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드를 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 4.45 g (78 %) 의 목적 알릴 에스테르를 오일 상으로 수집한다.
(b) 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조네이트.
107 mg (3.5 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중의 80 %) 및 5 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 이어서, 535 ㎕ (3.5 mmol) 의 말론산디에틸을 적가하고, 그 혼합물을 기체 방출이 멈출때까지 교반한다. 이 용액을 1.67 g (3.2 mmol) 의 알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조네이트, 40 ml 의 THF 및 184 mg (0.18 mmol)의 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) 의 혼합물에 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 189 - 91 ℃ 의 융점을 갖는 630 mg (41 %) 의 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조산을 수집한다.
실시예 15
(E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)에테닐]벤조산
(a) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드.
43.1 g (0.109 mol) 의 4-(1-아다만틸)-1-브로모-3-메톡시에톡시메톡시벤젠 및 450 ml 의 THF 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 48 ml (0.12 mol) 의 n-부틸리튬 용액 (헥산 내의 2.5 M) 을 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 이어서, 9.25 ml (0.12 mol) 의 DMF 를 -70 ℃ 에서 도입하고, 그 혼합물을 실온까지 온도를 높혀 준다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 87 - 9 ℃ 인 27.8 g (74 %) 의 목적 알데히드를 수집한다.
(b) 메틸 (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)에테닐]벤조네이트.
1.72 g (5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈알데히드, 1.55 g (6 mmol) 의 디메틸 4-메톡시카르보닐벤질포스페이트, 40 ml 의 THF 및 224 mg 의 크라운 에테르 (15-크라운-5) 를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 181 mg (6 mmol) 의 수소화나트륨 (오일 중의 80 %) 를 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다.
수득된 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 113 - 4 ℃ 인 1.82 g (76 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수집한다.
(c) (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)에테닐]벤조산.
1.8 g (3.8 mmol) 의 상기 메틸 에스테르, 1.5 g (38 mmol) 의 수산화나트륨 및 50 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 환류하에 3 시간 동안 가열한 후, 증발, 건조시킨다. 수득되는 잔류물을물에 취하여 pH 1 까지 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 침강시킨 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조, 증발시킨다. 고형물을 최소량의 에틸 에테르로 적정하고, 여과, 제거하여 건조시킨다. 219 - 21 ℃ 의 융점을 갖는 1.63 g (93 %) 의 (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)에테닐]벤조산을 수집한다.
실시예 16
(E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
(a) 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시아세토페논.
19.8 g (55 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조산 및 200 ml 의 무수 에틸 에테르를 질소 스트림 하에 삼목 플라스크에 도입한다. 70 ml (0.13 mol) 의 메틸리튬 (에테르 내의 1.6 M) 을 -20 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 염화암모늄 포화수용액에 붓고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시키고 증발시킨다. 19.7 g (100 %) 의 목적 아세토페논을 담황색 오일 형태로 수집한다.
(b) 메틸 (E)-4-[2-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조네이트.
실시예 15 (b) 와 유사한 방법으로, 3.58 g (10 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시아세토페논과 3.13 g (12 mmol) 의 디메틸 4-메톡시카르보닐벤질포스페이트와 반응시켜, 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20) 으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피한 후, 융점이 84 - 6 ℃ 인 380 mg (15 %) 의 (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조네이트 및 융점이 77 - 8 ℃ 인 550 mg (22 %) 의 (Z)-4- [2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조네이트를 수득한다.
(c) (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산.
실시예 15 (c) 와 유사한 방법으로, 330 mg (0.67 mmol) 의 메틸 (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조네이트로 출발하여, 융점이 193 - 4 ℃ 인 243 mg (76 %) 의 (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조네이트를 수득한다.
실시예 17
(Z)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
실시예 15 (c) 와 유사한 방법으로, 540 mg (1.1 mmol) 의 메틸 (Z)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조네이트로 출발하여, 융점이 191 - 2 ℃ 인 437 mg (83 %) 의 (Z)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산을 수득한다.
실시예 18
4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일메톡실옥시)벤조산.
(a) 2'-브로모-4-(1-아다만틸)-3-히드록시아세토페논.
4.47 g (20 mmol) 의 CuBr2및 45 ml 의 클로로포름을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 그 혼합물을 가열하여 환류시키고, 50 ml 의 에틸 아세테이트 내의 3.57 g (10 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시아세토페논 용액을 적가한다. 반응 매질을 환류하에 4 시간 동안 방치한 후, 여과하고 증발, 건조시킨다. 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 200 - 2 ℃ 인 2.51 g (72 %) 의 2'-브로모-4-(1-아다만틸)-3-히드록시아세토페논을 수집한다.
(b) 메틸 4-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시벤조일메틸옥시]벤조에이트.
2.15 g (6.1 mmol) 의 2'-브로모-4-(1-아다만틸)-3-히드록시아세토페논, 934 mg 의 메틸 4-히드록시벤조에이트, 1 g (7.37 mmol) 의 탄산칼륨 및 60 ml 의 메틸 에틸 케톤을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 환류 하에 4 시간 동안 가열하고, 염산 (1 N) 에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 침강시킨 후에 유기층을 분리하며, 황산마그네슘 상에 건조시키고, 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트 (70/30) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 209 - 10 ℃ 인 1.55 g (69 %) 의 목적 생성물을 수집한다.
(c) 메틸 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일메틸옥시]벤조에이트.
실시예 11 (b) 와 유사한 방법으로, 472 mg (1.12 mmol) 의 메틸 4-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시벤조일메틸옥시]벤조에이트를 154 ㎕ (1.35 mmol) 의 메톡시에톡시메틸 클로리드와 반응시켜, 217 mg (38 %) 의 목적 메틸 에스테를 황색 오일 형태로 수득한다.
(d) 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일메틸옥시]벤조산.
실시예 15 (c) 와 유사한 방법으로, 551 mg (1.08 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 융점이 235 - 6 ℃ 인 230 mg (46 %) 의 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일메틸옥시]벤조산을 수득한다.
실시예 19
4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산.
실시예 16 (a)에서 제조된 1.8 g (5 mmol) 의 4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시아세토페논, 820 mg (5 mmol) 의 메틸 4-포르밀벤조에이트 및 20 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 10 mg 의 18-크라운-6 및 200 mg 의 수산화나트륨 펠렛을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하다. 증발, 건조시키고, 그 잔류물을 물에 취하고, 염산 (1N) 으로 산성화하여 pH를 3 으로 조정하고, 에틸 에테르로 추출하며 침강시킨 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시켜 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 융점이 95 - 6 ℃ 인 432 mg (17 %) 의 메틸 4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조에이트 및 융점이 183 - 5 ℃ 인 636 mg (26 %) 의 4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산을 수집한다.
실시예 20
4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
(a) 메틸 4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조에이트
실시예 19 에서 수득된 425 mg (0.84 mmol) 의 메틸 4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조에이트, 246 mg 의 염화세륨 및 10 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 16 mg (0.42 mmol) 의 소듐 보로히드리드를 첨가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 교반한다. 그것을 증발, 건조시키고, 물에 취하고, 에틸 에테르로 추출하며, 침강시킨 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시켜 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 디클로로메탄으로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 344 mg (81 %) 의 목적 메틸 에스테르를 오일 형태로 수집한다.
(b) 4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산.
실시예 15 (c) 와 유사한 방법으로, 308 mg (0.61 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 융점이 127 - 9 ℃ 인 91 mg (30 %) 의 4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산을 수득한다.
실시예 21
알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시티오벤즈아미도]벤조에이트.
2.9 g (5.6 mmol) 의 알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조에이트 및 30 ml 의 톨루엔을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 1.14 g (2.8 mmol) 의 로웨슨 시약 (Lawesson's reagent) 을 첨가한다. 반응 매질을 환류 하에 3 시간 동안 가열한 후, 증발, 건조시킨다. 수득되는 잔류물을 물 및 디클로로메탄에 취하고, 침강시킨 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에 건조시켜 증발시킨다. 수득되는 잔류물을 헵탄 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20) 로 용리되는 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 후, 1 g (33 %) 의 목적 알릴 에스테르를 오렌지 색상의 오일 형태롤 수집한다.
실시예 22
본 발명에 따른 화합물 기재의 다양한 콘크리트 제제를 하기 실시예에 설명한다.
A-구강 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 1 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 인산중칼슘 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 활석 0.010 g
- 스테아르산마그네슘 0.005 g
(b) 5 ml 앰플 내의 마실 수 있는 현탁액
- 실시예 2 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70 % 소르비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향미료 적량
-정제수 잔량 5 ml
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 6 의 화합물 0.500 g
- 예비 젤라틴화 전분 0.100 g
- 미세결정 셀룰로스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 스테아르산마그네슘 0.010 g
(d) 10 ml 앰플 내의 마실 수 있는 현탁액
- 실시예 4 의 화합물 0.05 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70 % 소르비톨 1.000 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향미료 적량
- 정제수 잔량 10 ml
B-국소 경로
(a) 연고
- 실시예 1 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 광유 유동액 9.1 g
- 실리카 (Degussa 사에서 시판하는 9.180 g
"Aerosil 200")
(b) 연고
- 실시예 6 의 화합물 0.300 g
- 백색 광유 코덱스 (codex) 100 g
(c) 비이온성 물-중-유 크림
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 라놀린 유화성 알콜, 왁스 39.900 g
및 오일의 혼합물 (BDF 에서 시판하는
"무수 에우세린")
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 잔량 100 g
(d) 로션
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95 % 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일 (롱-쁠랑 사에서 시판하는 36.400 g
"Rhoorsil 47 V 300")
- 밀랍 13.400 g
- 실리콘 오일 (골드슈미트사에서 100 g
시판하는 "Abil 300,000 cst")
(f) 비이온성 유-중-수 크림
- 실시예 4 의 화합물 0.500 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 모노스테아르산글리세롤 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 카리트 (Karite) 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 증식의 분야에서의 구별되는 활성을 가지며, 더욱이 이러한 화합물은 광유도 또는 시기적인 노화에 상관없이 피부노화를 방지하기 위하여, 또한 반흔 형성 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 또한 안과학적 분야, 특히 각막 질환의 치료에 대한 ??적용을 발견할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1 에 상응하는 것을 특징으로 하는 이환식 방향족 화합물과 그의 염 및, 그의 광학 및 기하 이성질체 :
    [화학식 1]
    (식 중, - R1은
    (i) -CH3라디칼,
    (ii) 라디칼 -(CH2)n-O-R4,
    (iii) 라디칼 -O-(CH2)m-(CO)n-R5,
    (iv) 라디칼 -CO-R6,
    (v) 라디칼 -CO-O-R7을 나타내고, 여러 가지 라디칼 R4내지 R7뿐만아니라 m 및 n 의 값은 하기 의미와 동일하고,
    - R2는 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수가 1 내지 20 인 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 라디칼 -OR4또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내고,
    - R3는
    (i) 라디칼 -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8,
    (ii) 라디칼 (CH2)p-(Y)s-(CH2)q-R8,
    (iii) 라디칼 -Y-(CH2)q-R8,
    (iv) 라디칼 -CH-CH-(CH2)r-R8을 나타내고, p, q, r 및 s, 및 라디칼 Y 와 R8은 하기 의미와 동일하며,
    - X 는 양 방향으로 읽을 수 있는 하기 식 (a) - (m) 들의 연결을 나타내고 :
    - Ar 은 하기 (a) - (f) 식들의 라디칼로부터 선택된 라디칼을 나타내며 :
    (상기 모든 문자의 의미는 다음과 같다 :
    - m 은 1, 2 또는 3 의 정수이고,
    - n 은 0 또는 1 의 정수이며,
    - p 는 1 내지 12 의 정수이고,
    - q 는 0 내지 12 의 정수이고,
    - r 는 0 내지 10 의 정수이며,
    - s 는 0 또는 1 의 정수이고,
    - t 는 0, 1 또는 2 의 정수이며,
    - Y 는 산소 원자 또는 라디칼 S(O)t 을 나타내고,
    - W 는 산소 원자, 라디칼 S(O)t 또는 라디칼 N-R10을 나타내며,
    - R4는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼 또는 라디칼 -CO-R11을 나타내고,
    - R5는 저급 알킬 또는 복소환기를 나타내고,
    - R6는 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 또는 라디칼
    (여기서 R' 및 R" 은 수소 원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 펩티드 또는 당 잔기, 또는 선택적으로 함께 복소환기를 형성한다),
    - R7는 수소 원자, 탄소수가 1 - 20 인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼 또는 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내며,
    - R8는 수소 원자, 탄소수가 1 - 20 인 측쇄의 알킬 라디칼, C3- C6의 시클로지방족 라디칼, 히드록실기가 메톡시, 아세톡시 또는 아세토니드 형으로 임의 보호된 모노히드록시알킬 라디칼 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 아릴 라디칼, 알케닐 라디칼, 알키닐 라디칼, 라디칼 -CO-R6-, 라디칼 -CO-O-R7-, 아민 반응기가 하나 또는 두 개의 저급 알킬기로 임의 치환된 아미노 알킬 라디칼, 복소환기를 나타내고,
    - R9는 수소 또는 할로겐 원자, 탄소수가 1 내지 20 인 직쇄 또는 측쇄의 알킬 라디칼, 라디칼 -OR4또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내며,
    - R10은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
    - X 가 식 (e) 의 연결을 나타내고, R3가, Y 가 산소 원자를 나타내고, R8이 수소 원자를 나타내는 라디칼 (iii)을 나타내는 경우에, q 가 6을 초과하는 조건 하에서, R11이 저급 알킬 라디칼을 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물들이 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 염, 또는 이외에 아연 또는 유기 아민의 염 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 노닐 및 도데실 라디칼로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수가 1 내지 20 인 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 모노히드록시알킬 라디칼이 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필 라디칼로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리히드록시알킬 라디칼이 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 및 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 또는 하나 이상의 니트로 반응기로 임의 치환된 페닐 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 또는 하나 이상의 니트로 반응기로 임의 치환된 벤질 또는 펜에틸 라디칼로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알케닐 라디칼이 탄소수가 1 내지 5 이고, 하나 이상의 에틸렌 불포화물을 가지는 라디칼로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당 잔기가 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 글루쿠론산 잔기로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노산 잔기가 리신, 글리신 또는 아스파르트산 유래의 잔기로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 펩티드 잔기가 디펩티드 및 트리펩티드 잔기로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 복소환 라디칼이 4 위치에 C1- C6알킬 또는, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 임의 치환된, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 및 피페라지노 라디칼로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수가 1 내지 20 인 측쇄 알킬 라디칼이 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸헥실 및 3-메틸헵틸 라디칼로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노알킬 라디칼이 아미노메틸, 3-아미노프로필 및 6-아미노헥실 라디칼로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알키닐 라디칼이 탄소수가 2 내지 6 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수가 3 내지 6 인 시클로지방족 라디칼이 시클로프로필 라디칼 및 시클로헥실 라디칼로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 단독 또는 혼합물로서 선택됨을 특징으로 하는 화합물 :
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시벤조일옥시]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-히드록시페닐]에테닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-프로필옥시페닐]에테닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-헵틸옥시페닐]에테닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]에테닐]]벤조산
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(5-카르바모일펜틸옥시)페닐]에테닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(3-히드록시프로필옥시)페닐]에테닐]]벤조산
    (E)-4-[[2-[4-(1-아다만틸)-3-(6-히드록시헥실옥시)페닐]에테닐]]벤조산
    4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일티오]벤조산
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조산
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도]벤조산
    (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)에테닐]벤조산
    (E)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
    (Z)-4-[2-(4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시벤조일메틸옥시]벤조산
    4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
    4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
    (E)-4-[[3-옥소-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐)-1-프로페닐]벤조산
    4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조산
    알릴 4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시티오벤즈아미도]벤조에이트
    4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
    2-히드록시-4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
    2-히드록시-4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조산
    4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤즈알데히드
    4-[[3-히드록시-3-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤젠메탄올
    N-에틸-4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]벤즈아미드
    N-(4-히드록시페닐)-4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]벤즈아미드
    4-[4-(1-아다만틸)-3-메톡시에톡시메톡시페닐에티닐]페놀.
  20. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 하기 특징을 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 :
    - R1은 라디칼 -COO-R7및 -CO-R6이고,
    - R3은 라디칼 -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8, -(CH2)p-(Y)n-(CH2)q-R8,
    -Y-(CH2)q-R8이며,
    - X 는 식 (a), (h), (i), (j), (k) 또는 (m) 의 연결을 나타내고,
    - Ar 은 식 (a) 또는 (b) 의 라디칼을 나타낸다.
  21. 제 9 항에 있어서, 알케닐 라디칼이 알릴 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
KR1019960059987A 1995-12-01 1996-11-29 이방향족 화합물, 그를 함유하는 약학적 조성물 KR100236849B1 (ko)

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