KR100236848B1 - 아다만틸기를 함유하는 이방향족 화합물, 그를함유하는 약학적 조성물 및 화장 조성물, 및 그의 용도 - Google Patents

아다만틸기를 함유하는 이방향족 화합물, 그를함유하는 약학적 조성물 및 화장 조성물, 및 그의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 을 갖는 신규한 이방향족 화합물뿐만 아니라 인간 또는 가축용 의약의 사용을 목적으로 하는 약학적 조성물 또는 이외의 화장 조성물에 관한 것이다.

Description

아다만틸기를 함유하는 이방향족 화합물 및 그를 함유하는 약학적 조성물 {BIAROMATIC COMPOUNDS BEARING AN ADAMANTYL GROUP AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM}
본 발명은 신규하고 유용한 산업 제품으로의 이방향족 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 인간 또는 가축 의약의 용도를 목적으로 하는 약학적 조성물, 또는 이외의 화장 조성물에서의 이러한 신규한 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 증식의 분야에서 현저한 활성을 가지며, 더욱 특별하게는 그것이 용인될 수 있든지 또는 악성이던지 각질화 질병과 관련된 피부 질환자, 염증성 및/또는 면역알레르기 성분과 관련된 피부 (또는 다른) 질환자, 및 피부 또는 표피 증식의 국소 및 전신 치료를 위한 응용을 발견하였다. 더욱이, 이러한 화합물은 광 유도 또는 시기적인 노화이든간에 피부의 노화를 방지하기 위하여, 또한 반흔 형성 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 안과 분야, 특별히 각막 질환의 치료에 대한 적용을 발견할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 또한 신체 및 모발 보건용 화장 조성물에 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 3 은 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법을 나타내는 반응식이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1 로 표시된다:
[화학식 1]
[식중, R1은
(i) -CH3라디칼,
(ii) -(CH2)n-O-R4라디칼,
(iii) -O-(CH2)m-(CO)n-R5라디칼,
(iv) -CO-R6라디칼,
(v) -CO-O-R7라디칼을 나타내고,
여기서, m 및 n 의 값, 및 R4- R7은 하기와 동일한 의미를 가지며,
R2는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, -OR4라디칼, 또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내며,
R3은
(i) -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8라디칼,
(ii) -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8라디칼,
(iii) -Y-(CH2)q-R8라디칼,
(iv) -CH=CH-(CH2)r-R8라디칼,
(V) -(CH2)q-R8라디칼을 나타내고,
여기서, p, q 및 r 의 값 및 Y 라디칼 및 R8은 하기 의미를 지니며,
X 는 양방향으로 읽을 수 있는 하기 식 (a) - (k) 의 연결을 나타내고;
- Ar 은 하기 식 (a) - (f) 의 라디칼로 부터 선택되는 라디칼을 나타내고,
상기 설명 모두에서,
m 은 1, 2 또는 3 의 정수이고,
n 은 0 또는 1 의 정수이고,
p 는 1 내지 12 의 정수이며,
q 는 0 내지 12 의 정수이고,
r 은 0 내지 10 의 정수이며,
t 는 0, 1 또는 2 에 해당하는 정수이고,
Y 는 산소원자 또는 S(O)t 라디칼을 나타내고,
W 는 산소원자, S(O)t 라디칼 또는 N-R10라디칼을 나타내며,
R4는 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 -CO-R11라디칼을 나타내고,
R5는 저급알킬 또는 헤테로시클을 나타내며,
R6은 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는라디칼 (R' 및 R" 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 선택적으로 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 펩티드 또는 당 잔기를 나타내거나, 또는 이외에 함께 헤테로시클을 형성한다)를 나타내며,
R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 선택적으로 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼 또는 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내고,
R8은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 측쇄 알킬 라디칼, C3- C6시클로지방족 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼 또는 폴리히드록시알킬 라디칼 (히드록실은 선택적으로 메톡시 또는 아세톡시 또는 아세토니드형태로 보호된다), 아릴 라디칼, 알키닐 라디칼, -CO-R6라디칼, -CO-O-R7라디칼, 아민기가 하나 또는 둘의 저급 알킬기로 치환된 아민 반응기, 헤테로시클을 나타내며 (R7은 상기 의미와 동일하다),
R9는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, -OR4라디칼 또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내고,
R10은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
R11은
- X 가 식 (a), (b), (c), (g), (h), (j) 또는 (k) 의 연결일 때, R3은 R8이 수소원자인 식 (iii), (iv) 또는 (v) 이외의 것이고,
- X 가 식 (a) 의 연결일 때, R3은 라디칼 (iii) 이외의 것이고,
- X 가 식 (b) 의 연결이고, R3은 Y 가 황원자를 나타내는 식 (iii) 의 라디칼을 나타낼 때, R8은 아릴 라디칼 이외의 것이며,
- X 가 식 (g), (h), (j) 또는 (k) 의 연결을 나타내고, R3은 식 (v) 의 라디칼을 나타낼 때, R8은 모노히드록시알킬 또는 폴리히드록시알킬 라디칼이외의 것인 저급 알킬 라디칼을 나타낸다.]
본 발명은 또한 화학식 1 의 화합물의 염 (R1또는 R8이 카르복실산 반응기를 나타낼 때, 및/또는 R8이 아민 반응기를 나타낸다), 상기 화학식 1 의 화합물의 키랄 유사체 및 기하이성질체의 염에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물이 산의 첨가에 의한 염의 형태일 때, 그것은 무기산 또는 유기산, 특별히 염산, 황산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 및 만델산의 첨가에 의하여 수득되는 약학적으로 또는 화장품으로 허용 가능한 염이다. 본 발명에 따른 화합물이 염기의 처리에 의한 염의 형태일 때, 그것은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속의 염, 또는 이외의 아연 또는 유기 아민의 염이다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬 라디칼의 표현은 탄소수 1 내지 12, 바람직하게는 탄소 1 내지 9 의 라디칼로, 이롭게는 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 노닐 및 도데실 라디칼로 이해된다.
탄소수 1 내지 20 의 직쇄의 알킬 라디칼의 표현은 특별히 메틸, 에틸, 프로필, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼로 이해된다.
탄소수 1 내지 20 의 측쇄 알킬 라디칼은 특별히 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸헥실 및 3-메틸헵틸 라디칼로 이해된다.
모노히드록시알킬 라디칼중, 탄소수 2 또는 3 의 라디칼이 바람직하며, 특별히 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼이다.
폴리히드록시알킬 라디칼중, 2, 3-디히드록시프로필, 2, 3, 4-트리히드록시부틸 및 2, 3, 4, 5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기와 같은 탄소수 3 내지 6 및 히드록실기의 수가 2 내지 5 인 라디칼이 바람직하다.
아릴 라디칼 중, 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 또는 하나 이상의 니트로 반응기로 선택적으로 치환된 페닐 라디칼이 바람직하다.
아르알킬 라디칼 중, 하나 이상의 할로겐원자, 하나의 히드록실 또는 하나의 니트로 반응기로 선택적으로 치환된 벤질 또는 펜에틸 라디칼이 바람직하다.
알케닐 라디칼 중, 탄소수 1 내지 5, 및 하나 이상의 에틸렌 불포화물을 함유하는 라디칼, 특별히 알릴 라디칼이 바람직하다.
당 잔기의 표현은 특별히 글루코스, 갈락토스 또는 만노스, 또는 이외에 글루크론산 유래의 잔기로 이해된다.
아미노산 잔기의 표현은 특별히 리신, 글리신 또는 아스파르트산 유래의 잔기로 이해되고, 펩티드 잔기의 표현은 더욱 특별하게는 아미노산 잔기의 연결로 부터 생성되는 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기로 이해된다.
용어 헤테로시클은 상기 정의된 것처럼 C1- C6알킬 또는 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 4 -위치에서 선택적으로 치환된, 바람직하게는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼로 이해된다.
마지막으로, 아미노 알킬 라디칼의 표현은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 의 라디칼, 특별하게는 아미노메틸, 3-아미노프로필 및 6-아미노헥실라디칼로 이해된다.
알키닐 라디칼 중에서, 탄소수 2 내지 6 의 라디칼, 특별하게는 프로파르길 라디칼이 바람직하다.
탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼중에서, 더욱 특별하게는 시클로프로필 및 시클로헥실 라디칼이 언급될 수 있다.
라디칼 R2및 R9가 할로겐원자를 나타낼 때, 이것은 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소원자이다.
본 발명 내용내의 상기 화학식 1 의 화합물 중에서, 특별히 하기를 언급할 수 있다:
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술피닐메틸] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술포닐] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술피닐] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술포닐메틸] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸티오] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸아미노] 벤조산
4 - [[3 - 옥소 - 3[3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤조산
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
4 - [[3 - 히드록시 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 3 - 디히드록시프로필옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시페닐카르복스아미도] 벤조산
2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페녹시메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐아미노메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조일옥시] 벤조산
4 - [3 - 히드록시 - 3 - [5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일티오] 벤조산
N - 메틸 - 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐카르복스아미도] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 히드록시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (3 - 히드록시프로필옥시) 페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤즈알데히드
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤젠메탄올
(E) - N - 에틸 - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤즈아미드
(E) - N - (4 - 히드록시페닐) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤즈아미드
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 페놀.
본 발명에 따라, 더욱 특별하게 바람직한 화학식 1 의 화합물은 하기 조건을 하나 이상, 바람직하게는 모두 만족시키는 것이다 :
- R1은 -COO-R7또는 -CO-R6라디칼이고,
- R3은 -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8, -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8또는 -Y-(CH2)q-R8이고,
- X 는 식 (a), (e) (f), (j) 또는 (k) 의 연결을 나타내고,
- Ar 은 식 (a) 또는 식 (b) 의 라디칼을 나타낸다.
본 발명의 주제는 또한 특별히 도 1, 도 2 및 도 3 에 나타난 반응식에 따라 화학식 1 의 화합물을 제조하는 방법이다.
따라서, 유기 용매, 바람직하게는 THF 의 무수매질에서, 3 차 아민 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘) 의 존재하에서 벤조산 (2) 의 활성 형, 예를 들면 산 염화물 (3) 을 화학식 (7) 의 페놀 화합물과 반응시켜 화학식 (1a) 의 화합물이 수득될 수 있다 (도 1).
또한, 유기 용매, 바람직하게는 THF 의 무수매질에서, 3 차 아민 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘) 의 존재하에서 벤조산 (2) 의 활성 형, 예를 들면 산 염화물 (3) 을 화학식 (8) 의 티오페놀 화합물과 반응시켜 화학식 (1b) 의 화합물이 수득될 수 있다 (도 1).
또한, 유기 용매, 바람직하게는 THF 의 무수매질에서, 3 차 아민 (예를 들면, 트리에틸아민 또는 피리딘의 존재하에서 방향족 카르복실산 (2), 예를 들면 산 염화물 (3) 을 화학식 (9) 의 아미노 화합물과 반응시켜 화학식 1c 의 화합물이 수득될 수 있다 (도 1).
또한, 라베슨 시약과의 반응에 의하여 화학식 (1c) 의 화합물로 부터 화학식 (1d) 의 화합물이 수득될 수 있다 (도 1).
또한, 인 트리브로미드를 사용하여 브로미드 유도체로의 전환, 및 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 수소화물의 존재하에 반응시킴으로, 또는 예를 들면 4 차염으로서 테트라부틸암모늄 브로미드를 사용하는 상 전이에 의하여 히드록실 또는 티올 또는 아미노 반응기를 함유하는 화합물 (10)을 사용하여 벤질 알콜 (5) 로 부터 화학식 1e 의 화합물이 제조될 수 있다 (도 1).
또한, 브롬을 사용한 브로모 유도체로의 전환 및 탄산칼륨 또는 알칼리 금속 수소화물 (나트륨 수소화물) 의 존재하에 반응시키거나, 또는 예를 들면 사차염으로서 테트라부틸암모늄 브로미드를 사용하는 상 전이에 의하여, 히드록실 또는 티올 또는 아미노 반응기를 함유하는 화합물과 반응시켜 아세토페논 유도체로 부터 화학식 (1f) 의 화합물이 수득될 수 있다 (도 2). 알콜 용매에서 나트륨 보로히드리드와의 반응에 의하여 유도체 (1f) 로 부터 화학식 (1g) 의 화합물이 수득될 수 있다.
또한, 메탄올과 같은 알콜 용매에서 나트륨 메톡시드 또는 나트륨 히드록시드의 존재하에서 방향족 알데히드 유도체 (13) 와의 반응에 의하여 아세토페논 유도체로 부터 화학식 (1h) 의 화합물이 수득될 수 있다 (도 2). 세륨 트리클로리드의 존재하에서 나트륨 보로히드리드와의 반응에 의하여 이러한 화합물로 출발하여 화학식 (1i) 의 화합물이 수득된다.
또한, 리튬 트리메틸실릴아세틸렌이드와 반응시키고, 테트라부틸암모늄 플루오리드로 탈보호시켜, α-히드록시아세틸렌 유도체 (14) 를 수득하여, 방향족 알데히드 유도체로 부터 화학식 (1j) 의 화합물을 수득할 수 있다. 이것을 트리에틸아민과 같은 용매에서, 팔라듐 촉매 (예를 들면, 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 염화물) 의 존재하에서 할로 유도체 (15), 바람직하게는 요오도 유도체와 커플링한다. 피리디늄 디크로메이트 또는 망간 옥시드 또는 스웨른 시약을 사용한 이러한 화합물의 산화는 화학식 (1k) 의 유도체를 생성한다.
R3이 -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8또는 -CH=CH-(CH2)r-R8라디칼을 나타낼 때, 그 화합물은 하기 기재된 일반적인 조건에 따라, 팔라듐 촉매의 존재하에서 친핵성 치환에 수반되는 트리플레이트 유도체 (17) 로 전환되는, 페놀성 유도체 (16) 로 부터 수득될 수 있다 (s 가 p - 2 인 도 3) :
- S. Cacchi et al. Tetrahedron Letters, 1986, 27, 3931-3934
- W. J. Scott et al. J. Org. Chem. 1985, 50, 2302-2308
- J. K. Stille et al. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 5478-5486
R1이 -COOH 라디칼을 나타낼 때, 그 화합물은 알킬, 알릴, 벤질 또는 t-부틸 형의 보호기로 R1을 보호하여 제조될 수 있다.
유리 형태로의 전달은 하기 조건에서 수행될 수 있다 :
- 알킬 보호기의 경우, 메탄올과 같은 알콜 용매, 또는 THF 에서 수산화나트륨 또는 수산화리튬을 사용하여,
- 알릴 보호기의 경우, 모르폴린과 같은 2 차 아민의 존재하에서 특정의 전이 금속 착화합물과 같은 촉매를 사용하여,
- 벤질 보호기의 경우, 수소의 존재하에 챠콜상 팔라듐과 같은 촉매를 사용하여,
- t-부틸 형 보호기의 경우, 트리메틸실릴 요오드화물을 사용하여.
또한, 본 발명의 주제는 의약 제품으로서 상기 정의된 화학식 1 의 화합물이다.
이러한 화합물은 생쥐의 배발생의 기형암종 세포주 (F9) 의 분화 실험 (Cancer Research 43, p. 5268 , 1983) 및/또는 생쥐에서 TPA 로의 유도 후에, 오르니틴 디카르복실라제의 억제 실험 (Cancer Research 38, p. 793-801, 1978) 에서 활성을 나타낸다. 이러한 실험은 세포 분화 및 증식의 분야에서 이러한 화합물의 활성을 나타낸다. 세포 (F9) 의 분화 실험에서, 레티노산 수용기에 대한 길항 활성으로서 작용 활성을 평가하는 것이 가능하다. 이러한 실험에서 길항체는 단독으로 있을 경우는 불활성이나, 형태학상에 대한, 및 플라스미노겐 활성화제의 분비에 대한 작용체 레티노이드에 의하여 생성되는 효과를 부분적으로 또는 완전히 억제한다. 그러므로, 본 출원인에 의하여 1995년 6 월 19에 출원된 프랑스 특허 출원 번호 95/07302 에 기재된 것처럼 RAR 길항체 분자를 동정하는 것으로 이루어지는 실험에서 이러한 화합물 중 몇몇은 활성을 나타낸다. 이러한 실험은 하기 단계로 이루어진다 :
(i) 충분한 양의 RAR-작용체 분자를 포유류 피부의 일부분에 국소적으로 적용한다,
(ii) 단계 (i) 전에 또는 동안, 이 동일한 포유류, 또는 포유류 피부의 동일한 부분에 RAR-길항 활성을 나타낼 수 있는 분자를 전신 또는 국소 투여하고, 및
(iii) 그렇게 처리된 포유류 피부의 부분에 대한 반응을 평가한다.
따라서, 포유류의 귀에 대한 RAR-작용 분자의 국소 적용에 대한 반응은 (귀의 두께의 증가에 해당) RAR-길항체 분자의 전신 또는 국소 투여에 의하여 억제될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 특별히 하기 치료 분야에 적합하다:
1) 분화 및 증식을 의미하는 각질화 질환과 관련된 피부병 환자의 치료, 특히 단순 좌창, 코메돈, 다형핵 백혈구, 주사성 좌창, 결절낭포성 좌창, 집족성 좌창, 노인성 좌창, 및 태양광선, 약물성 또는 직업성 좌창 같은 이차적 좌창의 치료,
2) 다른 형태의 각질화 질병, 특히 어린선, 어린선형, 다리에병, 팔모플란타르 각피증, 백반증 및 백반증형 및 피부 또는 점액질의 (협측의) 태선 치료,
3) 염증성 및/또는 면역 알레르기 성분, 특히 피부, 점액 또는 손톱·발톱 건선에 관계없이 모든 형태의 건선, 및 심지어 건선 류마티즘, 또는 선택적으로는 습진 또는 호흡기 아토피와 같은 피부성 아토피, 또는 선택적으로는 치은 이상비대와 관련된 다른 피부병 환자의 치료; 이 화합물들은 임의의 각질화 질병을 나타내지 않는 특정 피부병 환자에 사용할 수 있음.
4) 양성 또는 악성에 상관없이, 바이러스 원이던지 아니던지에 상관없이 심상성 사마귀, 납작 사마귀 및 사마귀상 표피이상증과 같은 모든 피부 또는 표피 증식의 치료로, 또한 이는 또한 특히 호염세포 및 유극세포 상피증의 경우에 자외선 조사로 유도할 수 있는 구강 또는 개화성 유두종 증식일 수 있음.
5) 수포증 및 콜라겐 질병과 같은 다른 피부병 질환의 치료,
6) 특정의 안과학적 질병, 특히 각막질환의 치료,
7) 광유도 또는 시기적 노화에 상관없이 피부 노화의 치료 및 복구, 또는 자외선각화증 및 색소침착 감소 또는 시기적 또는 광화학선작용성 노화와 관련된 모든 병리의 치료,
8) 표피의 반점 및/또는 국소적 또는 전신적 코르티코스테로이드에 의해 유도되는 피부 위축, 또는 다른 모든 형태의 피부 위축의 예방 및 치료,
9) 반흔화의 예방 또는 치료, 또는 선상피하출혈의 예방 또는 치료,
10) 좌창 또는 단순 피지루의 피지루 과분비와 같은 피지 기능의 장애 방지,
11) 종양성 또는 전종양성 상태의 예방 및 치료,
12) 관절염과 같은 염증 환자의 치료,
13) 바이러스성 원인의 모든 피부 또는 전신 환자의 치료,
14) 탈모증의 예방 및 치료,
15) 면역 알레르기 성분을 보유한 피부 또는 전신 환자의 치료,
16) 동맥경화증과 같은 심혈관계 환자의 치료.
상기 치료 분야에 있어서, 본 발명에 따른 화합물은 유리하게 비타민 D 군 또는 이의 유도체, 코르티코스테로이드, 항유리 라디칼 제제, α-히드록시나 α-케토산 또는 이의 유도체, 또는 선택적으로는 이온 채널 차단제와 함께 레티노이드형 활성을 가지는 다른 화합물과 함께 배합하여 사용할 수 있다. 비타민 D 군 또는 이의 유도체라는 용어는 예를 들어, 비타민 D2또는 D3및 특히 1,25-디히드록시비타민 D3을 가리킨다. 항유리 라디칼 제제라는 용어는 예를 들어, α-토코페롤, 수퍼옥시드 디스뮤타아제, 우비퀴놀 또는 특정의 금속 킬레이트제를 가리킨다. α-히드록시나 α-케토산 또는 이의 유도체라는 용어는 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 글리콜산, 만델산, 타르타르산, 글리세르산 또는 아스코르브산, 또는 이들의 염, 아미드 또는 에스테르를 가리킨다. 마지막으로, 이온 채널 차단제라는 용어는 예를 들어, 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 및 이의 유도체를 가리킨다.
본 발명의 주제는 또한 상기 화학식 1 의 하나 이상의 화합물, 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 염을 함유하는 의약용 조성물이다.
따라서 본 발명의 주제는 특히 선택된 투여 형태와 사용할 수 있는 약리학적으로 허용가능한 부형제와 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 하나 이상의 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 하나 이상의 이의 염을 함유하는 것을 특징으로 하는 상기 환자를 치료하기 위한 신규 의약 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물은 장내, 비경구적, 국소적 또는 안 경로로 투여될 수 있다.
장내 경로의 경우, 약제는 정제, 젤라틴 캡슐, 당의정, 시럽, 현탁액, 용액, 분제, 과립제, 현탁액, 미소립구 또는 초미립구 또는 제어된 방출이 가능한 지방성 또는 중합 소포의 형태일 수 있다. 비경구 투여의 경우, 조성물은 인퓨젼 또는 주사제용의 용액 또는 현탁액일 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 일일 투여량으로 약 1 내지 3 회, 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg 체중으로 투여된다.
국소적 경로의 경우, 본 발명에 따른 화합물 기재의 약학적 조성물은 보다 특히 피부 및 점막의 치료를 위한 것이고, 또한 페이스트 연고, 크림, 밀크, 크림 연고, 분말, 침투 패드, 용액, 겔, 분무제, 로션 또는 현탁액의 형태가 가능하다. 또한 이것들은 미소립구나 초미립구, 또는 제어된 방출이 가능한 지방성 또는 중합 소포, 또는 중합 패치 및 히드로겔의 형태가 가능하다. 이 국소적 경로의 조성물은 또한 임상적 처방에 따라 무수 형 또는 수성 형일 수 있다.
안 경로의 경우, 그것들은 주로 안점적제이다.
국소적 또는 안 사용을 위한 이 조성물들은 상기한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1 의 화합물, 또는 이들의 광학 또는 기하 이성질체 중 하나 이상, 또는 이들의 염 중 하나 이상을, 조성물의 총량에 대해 바람직하게 0.001 중량 % 내지 5 중량 % 의 농도로 함유한다.
또한 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물을 특히 신체 및 모발 보건과 같은 화장 분야에 사용할 수 있고, 특히 좌창으로 이어지는 피부형, 모발 재생의 도모, 모발 손실 방지, 피부 또는 모발의 윤택한 외관 조절, 태양의 해로운 면에 대한 보호, 신체학상 건조 피부형의 치료, 및 광유도 또는 시기적인 노화의 방지 및/또는 치료에 사용할 수 있다.
화장 분야에 있어서, 본 발명에 따른 화합물을 또한 유리하게 비타민 D 군 또는 이의 유도체, 코르티코스테로이드, 항유리 라디칼 제제, α-히드록시나 α-케토산 또는 이의 유도체, 또는 선택적으로는 이온 채널 차단제와 함께 레티노이드형 활성을 가지는 다른 화합물과 함께 배합하여 사용할 수 있고, 이 다양한 산물은 상기한 바와 같다.
또한, 본 발명은 국소적 사용에 적합한 화장용으로 허용가능한 부형제와 상기한 바와 같은 하나 이상의 화학식 1 의 화합물 또는 이의 광학 또는 기하 이성질체, 또는 이의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화장 조성물로서, 이는 특히 크림, 밀크, 로션, 겔, 지방성 또는 중합 미소립구 또는 초미소립구 또는 소포, 비누 또는 샴푸의 형태인 이 화장 조성물을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 화장 조성물에서 화학식 1 의 화합물의 농도는 유리하게는 전체 조성물에 대해 0.001 중량 % 내지 3 중량 % 이다.
본 발명에 따른 의약용 및 화장 조성물은 부가적으로 불활성 첨가제 또는 약리역학적으로 또는 화장용으로 활성인 첨가제 또는 이 첨가제들의 배합물, 및 특히 습윤제; 히드로퀴논, 아젤라산, 카페산 또는 코지산과 같은 탈색제; 완화제; 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴린 및 이의 유도체, 또는 선택적으로는 우레아와 같은 탈수제; S-카르복시메틸시스테인 및 S-벤질시스테아민 및 이의 염이나 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드와 같은 항지루성제 또는 항좌창제; 에리트로마이신과 이의 에스테르, 네오마이신, 클린다마이신과 이의 에스테르, 및 테트라시클린과 같은 항생제; 케토코나졸 또는 폴리-4,5-메틸렌-3-이소티아졸리돈과 같은 항균제 ; 미녹시딜 (2,4-디아미노-6-피페리디노피리미딘 3-옥시드) 와 이의 유도체, 디아족시드 (7-클로로-3-메틸-1,2,4-벤조티아디아진 1,1-디옥시드) 및 페니토인 (5,5-디페닐이미다졸리딘-2,4-디온) 과 같은 모발 재생 촉진제; 비스테로이드형 항염증제; 카로테노이드 및 특히 β-카로텐; 안트랄린과 이의 유도체와 같은 항건선제; 및 마지막으로 에이코사-5,8,11,14-테트라이노산 및 에이코사-5,8,11-트리이노산과 이의 에스테르 및 아미드를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 향미 강화제, 파라-히드록시벤조산 에스테르와 같은 보존제, 안정화제, 수분 조정제, pH 조정제. 삼투압 변성제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 및 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔 또는 부틸히드록시톨루엔과 같은 항산화제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 활성 화합물과 이러한 화합물 기재의 구체적인 다양한 제형의 제조의 여러 실시예가 하기에 주어지나, 이에 국한되지 않는다.
실시예 1
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조산
(a) O - 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐 디메틸티오카르바메이트
600 mg (20 mmol) 의 수소화나트륨 (오일중 80 %) 및 50 ml 의 DMF 를 질소 스트림하에서 둥근 바닥 플라스크에 도입하였다. 그 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, DMF 100 ml 중의 5.5 g (20 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페놀 용액을 적가하고, 그 혼합물을 기체 발생이 종료할 때 까지 교반하고, 50 ml 의 DMF 중의 3.3 g (26 mmol) 의 디메틸티오카르바모일 클로리드를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 헥산 (70/30) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 162 - 164 ℃ 의 융점을 갖는 3.1 g (46 %) 의 목적 산물을 모은다.
(b) S - 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐 디메틸티오카르바메이트
3 g (8.7 mmol) 의 상기 산물을 질소 스트림하에서 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 그 혼합물을 300 ℃ 로 30 분 동안 가열한다. 그 반응 매질을 디클로로메탄으로 추출하고, 물로 세척하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 154 - 155 ℃ 의 융점을 갖는 2.4 g (80 %) 의 목적 산물을 모은다.
(c) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티올
2.3 g (6.6 mmol) 의 상기 산물 및 50 ml 의 수산화나트륨 메탄올 용액 (2 N) 을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 그 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열한다. 그 반응 매질을 증발하고, 그 잔류물을 물로 취하여, 무수 염산으로 산성화하고, 여과한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 헥산 (10/90) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 149 - 151 ℃ 의 융점을 갖는 1.2 g (66 %) 의 목적 티올 유도체를 모은다.
(d) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조산
1.1 g (36.6 mmol) 의 수소화나트륨 (오일중 80 %) 및 50 ml 의 DMF 를 질소 스트림하에서 3구 플라스크에 도입하였다. DMF 20 ml 중의 4.2 g (15.2 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐티올의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 기체 발생이 종료할 때 까지 교반한다. 20 ml 의 DMF 중의 3.3 g (15.2 mmol) 의 4-브로모메틸벤조산 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고 염산을 사용하여 pH 1 로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 에틸 에테르 (95/5) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 204 - 205 ℃ 의 융점을 갖는 4.2 g (68 %) 의 목적 산물을 모은다.
실시예 2
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술피닐메틸] 벤조산
(a) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조에이트
5 g (12.3 mmol) 의 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조산 및 50 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 330 ㎕ 의 무수 황산을 첨가한다. 그 혼합물을 환류하에서 8시간 동안 가열하고, 그 반응 매질을 증발하여 건조한다. 그 잔류물을 물로 취하여 중탄산나트륨으로 중성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 헥산 (40/60) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 4.1 g (79 %) 의 메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐티오메틸]벤조에이트를 모은다.
(b) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술피닐메틸] 벤조에이트
844 mg (2 mmol) 의 메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐티오메틸]벤조에이트 및20 ml 의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 386 mg (1.9 mmol) 의 메타-클로로퍼벤조산을 첨가한다. 그 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 그 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로메탄 및 에틸 에테르의 혼합물 (90/10) 로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매의 증발 후에, 121 - 122 ℃ 의 융점을 갖는 270 mg (30 %) 의 목적 에스테르를 모은다.
(c) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술피닐메틸] 벤조산
1.1 g (2.7 mmol) 의 상기 메틸 에스테르, 40 ml 의 THF 및 40 ml 의 수산화나트륨 메탄올 용액 (2 N) 을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 증발하여 건조하고, 그 잔류물을 물로 취하여, pH 1 로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발한다. 수득된 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하고 건조한다. 164 - 165 ℃ 의 융점을 갖는 900 mg (78 %) 의 목적 산을 모은다.
실시예 3
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술포닐] 벤조산
(a) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술포닐] 벤조에이트
실시예 2 (b) 와 유사한 방법으로, 4.22 g (10 mmol) 의 메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐메틸티오]벤조에이트를 10.35 g (30 mmol) 의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켜, 168 - 170 ℃ 의 융점을 갖는 1.66 g (37 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수득하였다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술포닐] 벤조산
실시예 2 (c) 와 유사한 방법으로, 3.98 g (8.7 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 231 - 232 ℃ 의 융점을 갖는 3.13 g (81 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 4
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술피닐] 벤조산
(a) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술피닐] 벤조에이트
실시예 2 (b) 와 유사한 방법으로, 2.96 g (7 mmol) 의 메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐메틸티오]벤조에이트를 1.42 g (7 mmol) 의 메타-클로로퍼벤조산과 반응시켜, 151 - 152 ℃ 의 융점을 갖는 2.33 g (76 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수득하였다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술피닐] 벤조산
실시예 2 (c) 와 유사한 방법으로, 2.7 g (6.2 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 192 - 193 ℃ 의 융점을 갖는 2.36 g (90 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 5
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술포닐메틸] 벤조산
(a) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술포닐메틸] 벤조에이트
1.8 g (4.2 mmol) 의 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조에이트 및 20 ml 의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 3.4 g (16.9 mmol) 의 메타-클로로퍼벤조산을 첨가한다. 그 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 증발시킨다. 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 헥산 (90/10) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 융점 166 - 168 ℃ 의 1.8 g (93 %) 의 목적 에스테르를 모은다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술포닐메틸] 벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 2.1 g (4 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 238 - 239 ℃ 의 융점을 갖는 1.3 g (68 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 6
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
(a) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조에이트
6.7 g (18.6 mmol) 의 메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐카르복스아미도]벤조에이트 및 60 ml 의 톨루엔을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 4.1 g (9.9 mmol) 의 라베슨 시약을 첨가한다. 그 반응 매질을 3 시간 동안 환류하에 가열하고, 증발하여 건조한다. 그 수득된 잔류물을 물 및 디클로로메탄으로 취하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조한 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 융점 198 - 200 ℃ 의 6 g (83 %) 의 목적 에스테르를 모은다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 6 g (14.3 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 255 - 256 ℃ 의 융점을 갖는 5.6 g (92 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 7
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸티오] 벤조산
(a) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시벤젠메탄올
8 g (0.2 mol) 의 리튬 알루미늄 수소화물 및 50 ml 의 무수 THF 를 질소 스트림하에 3 구 플라스크에 도입한다. 260 ml 의 무수 THF 중의 28.6 g (0.1 mol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤조산 용액을 적가하고, 그 혼합물을 16 시간 동안 환류하에 가열한다. 그 반응 매질을 냉각하고, 14.4 ml 의 타르트레이트산 칼륨 나트륨 용액으로 가수 분해한다. 그 염을 여거하고, 여과물을 증발하고, 수득된 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고, 건조한다. 134 - 135 ℃ 의 융점을 갖는 26.2 g (96 %) 의 목적 벤질알콜을 모은다.
(b) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시벤질 브로미드
2.72 g (10 mmol) 의 상기 벤질 알콜, 30 ml 의 톨루엔 및 800 ㎕ (10 mmol) 의 피리딘을 3 구 플라스크에 도입한다. 9 ml 의 톨루엔중의 940 ㎕ (10 mmol) 의 인 트리브로미드를 0 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 4 시간 동안 실온에서 교반한다. 그 반응 매질을 증발시켜 건조하고, 그 잔류물을 물 및 에틸 에테르로 취하여, 가라앉힌 후 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여과하고, 건조한다. 95 - 99 ℃ 의 융점을 갖는 2.35 g (70 %) 의 목적 벤질 브로미드를 모은다.
(c) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸티오]벤조에이트
1.44 g (48 mmol) 의 수소화나트륨 (오일중 80 %) 및 25 ml 의 DMF 를 질소 스트림하에서 3 구 플라스크에 도입한다. 60 ml 의 DMF 중의 6.73 g (40 mmol) 의 메틸 4-메르캅토벤조에이트를 적가하고, 그 혼합물을 기체 발생이 종료할 때까지 교반한다. 90 ml 의 DMF 중의 16.1 g (48 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤질 브로미드 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 염산을 사용하여 pH 1 로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 헥산 (40/60) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발시킨 뒤, 143 - 145 ℃ 의 융점을 갖는 16.75 g (99 %) 의 목적 메틸 에스테르를 모은다.
(d) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸티오] 벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 4.22 g (10 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 225 - 227 ℃ 의 융점을 갖는 3.15 g (77 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 8
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸아미노] 벤조산
(a) 벤질 N - t - 부틸옥시카르보닐 - 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸아미노] 벤조에이트
실시예 7 (c) 와 유사한 방법으로, 10.6 g (34.6 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤질 브로미드를 8.6 g (26.3 mmol) 의 벤질 4-t-부틸옥시카르복스아미도벤조에이트와 반응시켜, 황색 오일의 형태로 14 g (91 %) 의 목적 벤질 에스테르를 수득하였다.
(b) 벤질 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸아미노 벤조에이트
13.96 g (24 mmol) 의 상기 벤질 에스테르 및 100 ml 의 카본 테트라클로리드를 질소 스트림하에 3 구 플라스크에 도입한다. 5 ml (48 mmol) 의 트리메틸실릴 요오드화물을 적가하고, 그 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 헥산 (55/45) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발하여, 6.64 g (57 %) 의 목적 벤질 에스테르를 모은다.
(c) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸아미노]벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 1.44 g (3 mmol) 의 상기 벤질 에스테르로 출발하여, 259 - 260 ℃ 의 융점을 갖는 877 mg (75 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 9
4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
(a) 메틸 4 - 트리메틸실릴에티닐벤조에이트
21.5 g (0.1 mol) 의 메틸 4 - 브로모벤조에이트, 300 ml 의 트리에틸아민, 및 200 mg 의 아세트산팔라듐 및 400 mg 의 트리페닐포스핀의 혼합물을 질소 스트림하에서 3 구 플라스크에 도입한다. 20 g (0.204 mmol) 의 트리메틸실릴아세틸렌을 첨가하고, 그 혼합물을 점차로 90 ℃ 로 1 시간에 걸쳐 가열하고, 이 온도에서 5 시간 동안 방치한다. 그 반응 매질을 냉각하고, 그 염을 여거하고, 그 여과물을 증발한다. 그 잔류물을 200 ml 의 염산 (5 %) 및 400 ml 의 에틸 에테르로 취한다. 가라앉힌 후에 에테르 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카상에 디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다.용매를 증발한 후, 23 g (100 %) 의 목적 유도체를 무색의 오일 형태로 모은다.
(b) 메틸 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조에이트
3 g (10 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시벤조일 클로리드, 2.3 g (10 mmol) 의 상기 유도체 및 100 ml 의 디클로로메탄을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 4.7 g (35 mmol) 의 AlCl3을 0 ℃ 에서 나누어 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 얼음에 붓고, 디클로로메탄으로 추출하고, 가라앉힌 뒤에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카상에 디클로로메탄 및 헥산 (80/20) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제하였다. 156 - 158 ℃ 의 융점을 갖는 970 mg (23 %) 의 목적 생성물을 모은다.
(c) 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
962 mg (2.2 mmol) 의 상기 메틸 에스테르 및 10 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 283 mg (6.7 mmol) 의 수산화리튬을 첨가한다. 반응 매질을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 그를 물에 붓고, 무수 염산으로 pH 1 로 산성화하고, 가라앉힌 뒤에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고 건조한다. 232 - 234 ℃ 의 융점을 갖는 600 mg (85 %) 의 목적 산을 모은다.
실시예 10
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조산
(a) 3 - (1 - 아다만틸) - 1 - 브로모 - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤젠
3.8 g (0.13 mol) 의 수소화나트륨 (오일중의 80 %) 및 50 ml 의 DMF 를 질소 스트림하에서 3 구 플라스크에 도입하고, 100 ml 의 DMF 중의 40 g (0.13 mol) 의 2 - (1 - 아다만틸) - 4 - 브로모페놀 용액을 적가하고, 그 혼합물을 기체 발생이 종료될 때 까지 교반한다. 20 ml 의 DMF 중의 18 ml (0.15 mol) 의 2-메톡시에톡시메틸 클로리드 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발한다. 잔류물을 실리카상에 디클로로메탄 및 헥산 (50/50) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발한 후, 융점 69 - 70 ℃ 의 40.1 g (78 %) 의 목적 생성물을 모은다.
(b) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조산
상기 화합물 (28.5 g, 72 mmol) 을 200 ml 의 THF 에 용해한다. 수득된 용액을 마그네슘 (2.4 g, 100 mmol) 및 요오드 결정에 적가한다. 도입후에, 그 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 가열하고, -78 ℃ 로 냉각하고, CO2스트림을 1 시간 동안 통과시킨다. 그 반응 매질을 실온으로 가온하고, 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 뒤에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고 건조한다. 115 - 116 ℃ 의 융점을 갖는 15.5 g (60 %) 의 목적 산을 모은다.
(c) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드
50 ml 의 무수 디클로로메탄중의 3 g (8.3 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤조산의 용액을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 1.7 ml (8.3 mmol) 의 디시클로헥실아민을 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 600 ㎕ (8.3 mmol) 의 티오닐 클로리드를 첨가하고, 그 혼합물을 1 시간동안 교반한다. 증발하여 건조하고, 그 잔류물을 무수 에틸 에테르로 취하고, 디시클로헥실아민 염을 여거하고, 그 여과물을 증발한다. 나머지 합성으로 더 정제 없이 사용될 수 있는 3.3 g (100 %) 의 조 산 염화물을 모은다.
(d) 알릴 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조에이트
700 mg (3.95 mmol) 의 알릴 4-아미노벤조에이트, 1 ml (4.3 mmol) 의 트리에틸아민 및 50 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 1.5 g (3.96 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤조일 염화물의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 오일 형태로 1.7 g (83 %) 의 목적의 알릴 에스테르를 모은다.
(e) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조산
1.7 g (3.2 mmol) 의 상기 알릴 에스테르, 50 ml 의 THF 및 200 mg 의 테트라키스 (트리페닐포스핀) Pd (0)을 질소 스트림하에서 3 구 플라스크에 도입한다. 105 mg (3.5 mmol) 의 수소화나트륨 (오일중 80 %) 및 500 ㎕ (3.2 mmol) 의 디에틸 말로네이트로 부터 제조된 나트륨 디에틸 말로네이트의 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 증발하여 건조하고, 그 잔류물을 물로 취하고, pH 4 로 산성화한 뒤, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 뒤 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 에틸 에테르로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 150 - 152 ℃ 의 융점을 갖는 1.1 g (70 %) 의 목적 산을 모은다.
실시예 11
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤조산
(a) 알릴 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤조에이트
실시예 10 (d) 와 유사한 방법으로, 1.5 g (3.9 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드를 705 mg (3.9 mmol) 의 알릴 4-히드록시벤조에이트와 반응시켜, 황색 오일의 형태로 1.45 g (70 %) 의 목적 알릴 에스테르를 수득하였다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시]벤조산
실시예 10 (e) 와 유사한 방법으로, 1.45 g (2.8 mmol) 의 상기 알릴 에스테르로 출발하여, 211 - 213 ℃ 의 융점을 갖는 870 mg (65 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 12
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
(a) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시아세토페논
15.5 g (43 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤조산 및 300 ml 의 무수 에틸 에테르를 질소 스트림하에 3구 플라스크로 도입한다. 80 ml (0.13 mol) 의 메틸리튬 (에테르 중의 1.6 M) 을 -20 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 연황색 오일의 형태로 15.4 g (100 %) 의 목적 아세토페논을 모은다.
(b) 메틸 (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조에이트
1.8 g (5 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시아세토페논, 820 mg (5 mmol) 의 메틸 4-포름일벤조에이트 및 20 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 10 mg 의 18-크라운-6 및 200 mg 의 수산화나트륨 펠렛을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반한다. 증발하여 건조하고, 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 1.4 g (55 %) 의 목적 메틸 에스테르를 모은다.
(c) (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 700 mg (1.4 mmol) 의 메틸 (E)-4-[[3-옥소-3-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조에이트로 출발하여, 154 - 156 ℃ 의 융점을 갖는 590 mg (87 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 13
4 - [[3 - 히드록시 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
(a) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐카르복스알데히드
34 g (89 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-1-브로모-4-메톡시에톡시메톡시벤젠 및 250 ml 의 THF 를 질소 스트림하에 3구 플라스크로 도입한다. 43 ml (106 mmol) 의 n-부틸리튬 (헥산 중의 2.5 M) 용액을 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 3 시간 동안 교반한다. 8.3 ml (106 mmol) 의 DMF 를 거기에 적가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온한다. 그 반응 매질을 포화 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 실리카 칼럼상에 디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 정제한다. 용매를 증발한 후에, 63 - 64 ℃ 의 융점을 갖는 17.6 g (58 %) 의 목적 알데히드를 모은다.
(b) a - 트리메틸실릴에티닐 - 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐 메탄올
1.7 ml (11.9 mmol) 의 트리메틸실릴아세틸렌 및 25 ml 의 THF 를 3 구 플라스크에 도입한다. 5 ml (11.9 mmol) 의 n-부틸리튬 용액 (헥산중의 2.5 M) 을 질소 스트림하에서 -78 ℃ 에서 적가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온한다.
이 용액을 50 ml 의 THF 중의 3.7 g (10.7 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐카르복스알데히드를 -78 ℃ 에서 적가한다. 그 반응 매질을 실온으로 가온하고, 염화암모늄 수용액에붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 황색 오일의 형태로 4.7 g (97 %) 의 목적 알콜을 수득한다.
(c) a - 에티닐 - 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐메탄올
4.7 g (10.5 mmol) 의 a-트리메틸실릴에티닐-3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐메탄올 및 50 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 11.4 ml (12.6 mmol) 의 테트라부틸암모늄플루오리드 용액 (THF 중의 1.1 M) 을 적가한다. 그 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 에틸 아세테이트 및 헵탄 (30/70) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발한 후에, 2.5 g (64 %) 의 a-에티닐-3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐 메탄올을 모은다.
(d) 메틸 - 4 - [[3 - 히드록시 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조에이트
2.5 g (6.7 mmol) 의 a-에티닐-3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐메탄올, 1.2 g (6.7 mmol) 의 메틸 4-요오도벤조에이트 및 50 ml 의 o-트리에틸아민을 3구 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 30 분동안 질소로 탈기하고, 380 mg (0.5 mmol) 의 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 염화물 및 190 mg (0.8 mmol) 의 요오드화구리를 연속적으로 첨가한다. 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 증발하여 건조하고, 수득된 잔류물을 물 및 에틸 에테르로 취한다. 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 에틸 아세테이트 및 헵탄 (20/80) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 95 - 96 ℃ 의 융점을 갖는 2.7 g (79 %) 의 메틸 4-[[3-히드록시-3-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐]-1-프로피닐]]벤조에이트를 모은다.
(e) 4 - [[3 - 히드록시 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
실시예 9 (c) 와 유사한 방법으로, 2.66 g (5.3 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 148 - 149 ℃ 의 융점을 갖는 1.52 g (88 %) 의 목적 산을 수득하였다.
실시예 14
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4- 메틸옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
(a) 메틸 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2-디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조에이트
5.31 g (0.0384 mol) 의 탄산칼륨을 함유하는 100 ml 의 DMF 중의 10 g (0.0349 mol) 의 메틸 3-(1-아다만틸)-4-히드록시벤조에이트 용액에 12 g (0.0419 mol) 의 3-토실옥시-1, 2-프로판디올아세토니드 용액을 적가한다. 그 반응 매질을 100 ℃ 에서 12 시간 동안 가열하고, 빙수에 붓고, 에틸 에테르로 추출한다. 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 실리카 칼럼상에 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물 (80/20) 로 용출하는 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 정제한다. 용매를 증발한 후에, 158 - 159 ℃ 의 융점을 갖는 8.8 g (63 %) 의 목적 산물을 모은다.
(b) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조산
8.8 g (0.022 mol) 의 상기 메틸 에스테르 및 200 ml 의 수산화나트륨 메탄올 용액 (2 N) 을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 그 혼합물을 환류하에 3 시간 동안 가열하고, 증발하여 건조한다. 그 잔류물을 에틸 에테르/물 혼합물로 취하고, pH 3 으로 산성화하고, 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고, 건조한다. 224 - 225 ℃ 의 융점을 갖는 8.3 g (98 %) 의 목적 산을 수득한다.
(c) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조일 클로리드
8.3 g (0.0215 mol) 의 3-(1-아다만틸)-4-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-메틸옥시) 벤조산, 80 ml 의 디클로로메탄 및 4.3 ml (0.0216 mol) 의 디시클로헥실아민을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 1.7 ml (0.0236 mol) 의 티오닐 클로리드를 도입한다. 그 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 증발하여 건조하고, 그 잔류물을 에틸 에테르로 취하고, 디시클로헥실아민 염을 여거하고, 여과물을 증발하여, 합성의 나머지 부분에서 더 이상의 정제 필요없이 사용할 수 있는 8.5 g (100 %) 의 산 염화물을 모은다.
(d) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조에이트
1.62 g (10.7 mmol) 의 메틸 4 - 아미노벤조에이트, 30 ml 의 THF 및 1.65 ml (11.8 mmol) 의 트리에틸아민을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 30 ml 의 THF 중에 4.3 g (10.7 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-메틸옥시)벤조일 클로리드를 적가하고, 그 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼 상에서 디클로로메탄 및 에틸 에테르의 혼합물 (98/2) 로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 174 - 175 ℃ 의 융점을 갖는 3.1 g (56 %) 의 목적의 메틸 에스테르를 모은다.
(e) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
실시예 14 (b) 와 유사한 방법으로, 1 g (1.92 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 245 - 246 ℃ 의 융점을 갖는 900 mg (93 %) 의 4-[3-(1-아다만틸)-4-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-메틸옥시)페닐카르복스아미도]벤조산을 수득하였다.
실시예 15
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 3 - 디히드록시프로필옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
(a) 메틸 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 3 - 디히드록시프로필옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조에이트
1.96 g (3.78 mmol) 의 메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-메틸옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조에이트, 70 ml 의 디클로로메탄 및 8 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 7.24 g (38 mmol) 의 파라-톨루엔술폰산을 첨가한다. 그 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 실리카 칼럼상에 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄의 혼합물 (90/10) 으로 용출하는 크로마토그래피로 수득한 잔류물을 정제한다. 111 - 112 ℃ 의 융점을 갖는 1.46 g (81 %) 의 목적 산물을 모은다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 3 - 디히드록시프로필옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
실시예 14 (b) 와 유사한 방법으로, 1.42 g (2.96 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 236 - 237 ℃ 의 융점을 갖는 650 mg (47 %) 의 4-[3- (1-아다만틸)-4-(2,3-디히드록시프로필옥시)페닐카르복스아미도]벤조산을 수득하였다.
실시예 16
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시페닐카르복스아미도] 벤조산
(a) 벤질 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시벤조에이트
2.1 g (5,79 mmol) 의 벤질 3-(1-아다만틸)-4-히드록시벤조에이트 및 20 ml 의 DMF 를 3 구 플라스크에 도입하고, 191 mg (6.34 mmol) 의 수소화나트륨 (오일중 80 %) 을 나누어 첨가한다. 그 혼합물을 기체 발생이 종료할 때 까지 교반하고, 565 ㎕ (5.79 mmol) 의 메틸 브로모아세테이트를 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한다. 그 반응매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고, 건조한다. 134 - 135 ℃ 의 융점을 갖는 2.36 g (94 %) 의 목적 산물을 모은다.
(b) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시벤조산
2.34 g (5.38 mmol) 의 벤질 3-(1-아다만틸)-4-메톡시카르보닐메틸옥시벤조에이트, 40 ml 의 디옥산, 500 ㎕ 의 아세트산 및 234 mg 의 팔라듐 (10 %) 을 반응기에 도입한다. 그 혼합물을 40 ℃ 및 7 바의 압력에서 3 시간 동안 수소화시킨다. 그 촉매를 여거하고, 그 혼합물을 증발하여 건조한다. 수득된 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고 건조한다. 230 - 231 ℃ 의 융점을 갖는 1.74 g (94 %) 의 목적 산을 수득한다.
(c) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시벤조일 클로리드
1.78 g (5 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시카르보닐메틸옥시벤조산 및 15 ml 의 티오닐 클로리드를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 그 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 가열한다. 증발하여 건조시키고, 합성의 나머지 부분에서 더 이상의 정제 필요없이 사용할 수 있는 조 산 염화물을 모은다.
(d) 벤질 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시페닐카르복스아미도] 벤조에이트
실시예 14 (d) 와 유사한 방법으로, 1.13 g (5 mmol) 의 벤질 4-아미노벤조에이트를 1.8 g (5 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시카르보닐메틸옥시벤조일 클로리드를 반응시켜, 95 - 96 ℃ 의 융점을 갖는 1.7 g (61 %) 의 목적 벤질 에스테르를 수득하였다.
(e) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시페닐카르복스아미도] 벤조산
실시예 16 (b) 와 유사한 방법으로, 1.69 g (3 mmol) 의 벤질 4-(3-(1-아다만틸)-4-메톡시카르보닐메틸옥시페닐카르복스아미도]벤조에이트로 출발하여, 291 - 292 ℃ 의 융점을 갖는 1.13 g (80 %) 의 목적 산을 수득한다.
실시예 17
2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페녹시메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
(a) 메틸 2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페녹시메틸] - 4 - 티오펜카르복실레이트
210 mg (7 mmol) 의 수소화나트륨(오일중 80 %) 및 10 ml 의 DMF 를 질소 스트림하에서 3 구 플라스크에 도입한다. 20 ml 의 DMF 중의 1.8 g (7 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시페놀 용액을 적가하고, 기체의 발생이 종료할 때까지 교반한다. 15 ml 의 DMF 중에, 1.7 g (7.2 mmol) 의 메틸 2-브로모메틸-4-티오펜카르복실레이트 1.7 g (7.2 mmol) 용액을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 그 반응매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 고형물을 헥산으로 분쇄하고, 여거하고, 건조한다. 97 - 98 ℃ 의 융점을 갖는 2.6 g (90 %) 의 목적 산물을 모은다.
(b) 2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페녹시메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
실시예 14 (b) 와 유사한 방법으로, 2 g (5.6 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 198 - 200 ℃ 의 융점을 갖는 1.7 g (88 %) 의 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페녹시메틸]-4-티오펜 카르복실산을 수득한다.
실시예 18
2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐아미노메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
(a) 메틸 2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐아미노메틸] - 4 - 티오펜카르복실레이트
실시예 17 (a) 와 유사한 방법으로, 2.4 g (6.8 mmol) 의 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시트리플루오로아세트아닐리드를 1.6 g (6.8 mmol) 의 메틸 2 - 브로모메틸 - 4 - 티오펜카르복실레이트와 반응시켜, 황색 오일의 형태로 2.6 g (75 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수득한다.
(b) 2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐아미노메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
실시예 14 (b) 와 유사한 방법으로, 2.6 g (5.1 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 212 - 214 ℃ 의 융점을 갖는 1.5 g (74 %) 의 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐아미노메틸]-4-티오펜 카르복실산을 수득한다.
실시예 19
2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
(a) 메틸 2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] - 4 - 티오펜카르복실레이트
실시예 17 (a) 와 유사한 방법으로, 800 mg (2.9 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시티오페놀을 690 mg (2.9 mmol) 의 메틸 2 - 브로모메틸 - 4 - 티오펜카르복실레이트와 반응시켜, 무색 오일의 형태로 700 mg (56 %) 의 목적 메틸 에스테르를 수득한다.
(b) 2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
실시예 14 (b) 와 유사한 방법으로, 700 mg (1.6 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 154 - 156 ℃ 의 융점을 갖는 460 mg (68 %) 의 2-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시페닐티오메틸]-4-티오펜 카르복실산을 수득한다.
실시예 20
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조일옥시] 벤조산
(a) 알릴 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조일옥시] 벤조에이트
실시예 14 (d) 와 유사한 방법으로, 4.3 g (10.7 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란 4-메틸옥시)벤조일 클로리드를 1.9 g (10.7 mmol) 의 알릴 4-히드록시벤조에이트와 반응시켜, 106 - 107 ℃ 의 융점을 갖는 4.24 g (72 %) 의 알릴 에스테르를 수득한다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조일옥시] 벤조산
1 g (1.83 mmol) 의 상기 알릴 에스테르, 10 ml 의 THF 및 104 mg 의 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (O) 을 질소 스트림하에서 3 구 플라스크에 도입한다. 1.6 ml (18.3 mmol) 의 모르폴린을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반한다. 반응 매질을 빙수에 붓고, pH 3 으로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트 (50/50) 의 혼합물로 용출하는 크로마토그래피로 수득된 잔류물을 정제한다. 용매를 증발한 후에, 238 - 240 ℃ 의 융점을 갖는 435 mg (47 %) 의 4-[3-(1-아다만틸)-4-(2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-4-메틸옥시)벤조일옥시]벤조산을 모은다.
실시예 21
4 - [3 - 히드록시 - 3 - [5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디 (메톡시에톡시메톡시) 페닐] - 1 - 프로피닐] 벤조산
(a) 5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디히드록시벤즈알데히드
40 g (0.29 mol) 의 2, 4 - 디히드록시벤즈알데히드, 600 ml 의 디클로로메탄 및 46.4 g (0.34 mol) 의 1-아다만탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 24 ml 의 무수 황산을 첨가한다. 그 반응 매질을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 259 - 261 ℃ 의 융점을 갖는 50.8 g (64 %) 의 목적 알데히드를 모은다.
(b) 5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디 (메톡시에톡시메톡시) 벤즈알데히드
실시예 17 (a) 와 유사한 방법으로, 25 g (91.9 mmol) 의 5-(1-아다만틸)-2, 4- 디히드록시벤즈알데히드를 26.2 ml (0.23 mol) 의 2-메톡시에톡시메틸 클로리드와 반응시켜, 황색 오일의 형태로 31 g (75 %) 의 목적 산물을 수득한다.
(c) a - 트리메틸실릴에티닐 - 5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디 (메톡시에톡시메톡시메톡시) 벤젠메탄올
450 ㎕ (3.2 mmol) 의 트리메틸실릴아세틸렌 및 50 ml 의 THF 를 3 구 플라스크에 도입한다. 1.3 ml (3.2 mmol) 의 n-부틸리튬 용액 (헥산중의 2.5 M) 을 -78 ℃ 및 질소 스트림하에서 적가하고, 그 혼합물을 실온으로 가온하다.
이 용액을 -78 ℃ 에서 50 ml 의 THF 중의 1.3 g (2.9 mmol) 의 5-(1-아다만틸)-2, 4-디 (메톡시에톡시메톡시) 벤즈알데히드 용액으로 도입한다. 반응 매질을 실온으로 가온하고, 염화암모늄 수용액에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 후에 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 황색 오일의 형태로 1.6 g (100 %) 의 목적 알콜을 수득한다.
(d) a - 에티닐 - 5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디 (메톡시에톡시메톡시) 벤젠메탄올
1.6 g (2.9 mmol) 의 a-트리메틸실릴에티닐-5-(1-아다만틸)-2, 4-디(메톡시에톡시메톡시)벤젠메탄올 및 50 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 3.2 ml (3.5 mmol) 의 테트라부틸암모늄 플루오리드 용액 (THF 중의 1.1 M) 을 적가한다. 그 반응 매질을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄 및 에틸 에테르의 혼합물 (95/5) 로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 용매를 증발한 후에, 황색 오일의 형태로 760 mg (55 %) 의 목적 산물을 모은다.
(e) 메틸 4 - [3 - 히드록시 - 3 - [5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디 (메톡시에톡시메톡시) 페닐] - 1 - 프로피닐] 벤조에이트
760 mg (1.6 mmol) 의 a-에티닐-5-(1-아다만틸)-2, 4-디(메톡시에톡시메톡시)벤젠메탄올, 420 mg (1.6 mmol) 의 메틸 4-요오도벤조에이트 및 20 ml 의 트리에틸아민을 3 구 플라스크에 도입한다. 반응 매질을 30 분동안 질소로 탈기하고, 90 mg 의 비스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 (II) 클로리드 및 37 mg 의 요오드화구리를 연속적으로 첨가한다. 그 반응 매질을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 증발하여 건조하고, 수득된 잔류물을 물 및 에틸 에테르로 취한다. 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 디클로로메탄으로 용출하는 크로마토그래피로 정제하여, 갈색 오일의 형태로 800 mg (82 %) 의 목적 메틸 에스테르를 모은다.
(f) 4 - [3 - 히드록시 - 3 - [5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디 (메톡시에톡시메톡시) 페닐] - 1 - 프로피닐] 벤조산
800 mg (1.3 mmol) 의 상기 메틸 에스테르, 340 mg (7.8 mmol) 의 수소화리튬 및 50 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입하고, 그 혼합물을 환류하에 12 시간 동안 가열한다. 증발하여 건조하고, 수득된 잔류물을 물로 취하고, pH 1 로 산성화하고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 잔류물을 실리카 칼럼상에 에틸 에테르로 용출하는 크로마토그래피로 정제한다. 79 - 81 ℃ 의 융점을 갖는 420 mg (54 %) 의 4-[3-히드록시-3-[3-1-아다만틸)-2, 4-디(메톡시에톡시메톡시)페닐]-1-프로피닐]벤조산을 모은다.
실시예 22
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일티오] 벤조산
1.54 g (10 mmol) 의 4 - 메르캅토벤조산 및 40 ml 의 피리딘을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 실시예 10 (c) 에서 제조한 3.75 g (10 mmol) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤조일 클로리드 용액을 적가하고, 그 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 증발하여 건조하고, 그 잔류물을 물 및 에틸 에테르로 취하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 고형물을 디이소프로필 에테르/메탄올 혼합물로 재결정하고, 여거하고, 건조한다. 187 - 188 ℃ 의 융점을 갖는 2.94 g (59 %) 의 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤조일티오] 벤조산을 모은다.
실시예 23
N - 메틸 - 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐카르복스아미도) 벤조산
(a) 알릴 N - 메틸 - 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조에이트
실시예 16 (a) 와 유사한 방법으로, 실시예 10 (d) 에서 제조한 1.35 g (2.6 mmol) 의 알릴 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조에이트를 190 ㎕ (3.1 mmol) 의 요오도메탄과 반응시켜, 1.38 g (100 %) 의 목적 알릴 에스테르를 수득한다.
(b) N - 메틸 - 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐카르복스아미도] 벤조산
실시예 20 (b) 와 유사한 방법으로, 1.32 g (2.5 mmol) 의 상기 알릴 에스테르로 출발하여, 159 - 160 ℃ 의 융점을 갖는 740 mg (60 %) 의 N-메틸 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐카르복스아미도]벤조산을 수득한다.
실시예 24
4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
(a) 알릴 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조에이트
실시예 6 (a) 와 유사한 방법으로, 2 g (3.9 mmol) 의 알릴 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시티오카르복스아미도] 벤조에이트를 940 mg (2.3 mmol) 의 라베슨 시약과 반응시켜, 1.93 g (92 %) 의 목적 알릴 에스테르를 수득한다.
(b) 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
실시예 20 (b) 와 유사한 방법으로, 1.9 g (3.5 mmol) 의 상기 알릴 에스테르로 출발하여, 98 - 99 ℃ 의 융점을 갖는 50 mg (29 %) 의 4-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시에톡시메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산을 수득한다.
실시예 25
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
(a) 메틸 - 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시벤조에이트
9 g (0.3 mol) 의 수소화나트륨 (오일중 80 %) 및 50 ml 의 DMF 를 질소 스트림하에 3 구 플라스크에 도입한다. 500 ml 의 DMF 중에 71.6 g (0.25 mol) 의 메틸 3-(1-아다만틸)-4-히드록시벤조에이트를 적가하고, 그 혼합물을 기체 발생이 종료할 때 까지 교반한다. 22.8 ml (0.3 mol) 의 메톡시메틸 염화물을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 물에 붓고, 에틸 에테르로 추출하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 오일 형태로 67.7 g (82 %) 의 목적 산물을 모은다.
(b) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시벤조산
실시예 14 (b) 와 유사한 방법으로, 67.7 g (0.2 mol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 59 g (91 %) 의 3-(1-아다만틸)-4-메톡시메톡시벤조산을 수득한다.
(c) 3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시아세토페논
58 g (0.183 mol) 의 3-(1-아다마틸)-4-메톡시메톡시벤조산 및 500 ml 의 무수 에틸 에테르를 질소 스트림하에 3 구 플라스크에 도입한다. 252 ml (0.4 mol) 의 메틸리튬 (에테르 중의 1.6 M) 을 -20 ℃ 에서 적가하고, 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 그 반응 매질을 염화암모늄 포화 수용액에 붓고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 연황색 오일 형태로, 59.6 g (100 %) 의 목적 아세토페논을 모은다.
(d) 메틸 (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조에이트
40.9 g (0.13 mol) 의 3-(1-아다마틸)-4-메톡시메톡시아세토페논, 23.47 g (0.143 mol) 의 메틸 4-포름일벤조에이트 및 600 ml 의 메탄올을 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 24.8 ml (0.13 mol) 의 메톡시화나트륨 용액 (5.25 M) 을 첨가하고, 그 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 그 혼합물을 증발하여 건조하고, 그 잔류물을 물/에틸 아세테이트 혼합물로 취한 후, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 그 수득된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 분쇄하여 정제하고, 여과하고, 건조한다. 170 - 171 ℃ 의 융점을 갖는 46.1 g (77 %) 의 메틸 (E)-4-[[3-옥소-3-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조에이트를 모은다.
(e) (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 5 g (10.8 mmol) 의 메틸 (E)-4-[[3-옥소-3-[3-(1-아다만틸)-4-메톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]벤조에이트로 출발하여, 205 - 206 ℃ 의 융점을 갖는 목적 산을 수득한다.
실시예 26
(E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 히드록시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
(a) 메틸 (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 히드록시페닐] - 1 - 프로페닐] 벤조에이트
40.2 g (87.4 mmol) 의 메틸 (E)-4-[[3-옥소-3-(1-아다만틸)-4-메톡시메톡시페닐]-1-프로페닐]]벤조에이트, 1 리터의 메탄올 및 300 ml 의 THF 를 둥근 바닥 플라스크에 도입한다. 50 ml 의 무수 황산을 첨가하고, 그 혼합물을 환류하에 4 시간 동안 가열한다. 그 반응 매질을 증발하고, 잔류물을 에틸아세테이트/물 혼합물로 취하고, 가라앉힌 다음 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 증발한다. 수득된 고형물을 에틸 아세테이트/헥산 혼합물 (30/70) 으로 분쇄하고, 여거하고, 건조한다. 256 - 257 ℃ 의 융점을 갖는 32.1 g (88 %) 의 목적 생성물을 모은다.
(b) (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 히드록시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
실시예 2 (a) 와 유사한 방법으로, 5 g (12 mmol) 의 상기 메틸 에스테르로 출발하여, 융점 < 300 ℃ 의 분해를 갖는 4.8 g (100 %) 의 (E)-4-[[3-옥소-3-[3-(1-아다만틸)-4-히드록시페닐]-1-프로페닐]] 벤조산을 수득한다.
실시예 27
본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 다양한 구체적인 제형이 본 실시예에서 설명된다.
A - 경구 투여
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 1 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 인산중칼슘 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 활석 0.010 g
- 스테아르산 마그네슘 0.005 g
(b) 5 ml 앰플의 음용가능한 현탁액
- 실시예 2 의 화합물 0.001 g
- 글리세롤 0.500 g
- 70 % 솔비톨 0.500 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.040 g
- 향미제 적량
- 정제수 잔량 5 ml
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 6 의 화합물 0.500 g
- 예비 겔라틴화 전분 0.100 g
- 미세결정 셀룰로오스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 스테아르산 마그네슘 0.010 g
(d) 10 ml 앰플의음용가능한 현탁액
- 실시예 4 의 화합물 0.05 g
- 글리세롤 1.000 g
- 70 % 솔비톨 1.000 g
- 나트륨 사카리네이트 0.010 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.080 g
- 향미제 적량
- 정제수 잔량 10 ml
A - 국소 투여
(a) 연고
- 실시예 1 의 화합물 0.020 g
- 이소프로필 미리스테이트 81.700 g
- 유동 액체 페트롤레이텀 9.100 g
- 실리카 ("Aerosil 200", 데구사 판매) 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 6 의 화합물 0.300 g
- 백색 페트롤레이텀 코덱스 100 g
(c) 비이온성 유-중-수 크림
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 유화 라놀린 알콜, 왁스 및 오일의 혼합물
(무수 유세린, BDF 사 판매) 39.900 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 잔량 100 g
(d) 로션
- 실시예 1 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌글리콜 (PEG 400) 69.900 g
- 95 % 에탄올 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 2 의 화합물 0.300 g
- 이소프로필 미리스테이트 36.400 g
- 실리콘 오일
("Rhodorsil 47 V 300" 롱-쁠랑 사 판매) 36.400 g
- 밀랍 13.600 g
- 실리콘 오일 ("Abil 300,000 cst"
골드슈미트사 판매) 100 g
(c) 비이온성 수-중-유 크림
- 실시예 4 의 화합물 0.500 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 글리세릴 모노스테아레이트 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 카리트 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 메틸 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 프로필 파라-히드록시벤조에이트 0.075 g
- 멸균 탈염수 100 g
본 발명에 따른 화합물은 세포 분화 및 증식의 분야에서 현저한 활성을 가지며, 더욱이, 이러한 화합물은 광 유도 또는 시기적인 노화이든간에 피부의 노화를 방지하기 위하여, 또한 반흔 형성 질환을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 또한, 안과 분야, 특별히 각막 질환의 치료에 대한 적용을 발견할 수 있다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 1 에 해당하는 이환식 방향족 화합물 및 그의 염 및 그의 광학 및 기하 이성질체 :
    [화학식 1]
    [식중, R1은
    (i) -CH3라디칼,
    (ii) -(CH2)n-O-R4라디칼,
    (iii) -O-(CH2)m-(CO)n-R5라디칼,
    (iv) -CO-R6라디칼,
    (v) -CO-O-R7라디칼을 나타내고,
    여기서, m 및 n 의 값, 및 각종 라디칼 R4- R7은 하기와 동일한 의미를 가지며,
    R2는 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, -OR4라디칼, 또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내며,
    R3은
    (i) -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8라디칼,
    (ii) -(CH2)p-Y-(CH2)q-R8라디칼,
    (iii) -Y-(CH2)q-R8라디칼,
    (iv) -CH=CH-(CH2)r-R8라디칼,
    (V) -(CH2)q-R8라디칼을 나타내고,
    여기서, p, q 및 r 의 값 및 Y 라디칼 및 R8은 하기 의미를 지니며,
    X 는 양방향으로 읽을 수 있는 하기 식 (a) - (k) 의 연결을 나타내고;
    - Ar 은 하기 식 (a) - (f) 의 라디칼로 부터 선택되는 라디칼을 나타내고,
    상기 설명 모두에서,
    m 은 1, 2 또는 3 의 정수이고,
    n 은 0 또는 1 의 정수이고,
    p 는 1 내지 12 의 정수이며,
    q 는 0 내지 12 의 정수이고,
    r 은 0 내지 10 의 정수이며,
    t 는 0, 1 또는 2 에 해당하는 정수이고,
    Y 는 산소원자 또는 S(O)t 라디칼을 나타내고,
    W 는 산소원자, S(O)t 라디칼 또는 N-R10라디칼을 나타내며,
    R4는 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는 -CO-R11라디칼을 나타내고,
    R5는 저급알킬 또는 헤테로시클을 나타내며,
    R6은 수소원자, 저급 알킬 라디칼 또는라디칼 (R' 및 R" 는 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 라디칼 또는 아미노산 또는 펩티드 또는 당 잔기를 나타내거나, 또는 이외에 함께 헤테로시클을 형성한다)을 나타내며,
    R7은 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 알케닐 라디칼, 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 임의 치환된 아릴 또는 아르알킬 라디칼 또는 당 잔기 또는 아미노산 또는 펩티드 잔기를 나타내고,
    R8은 동일하거나 상이하며, 수소원자, 탄소수 1 내지 20 의 측쇄 알킬 라디칼, C3- C6시클로지방족 라디칼, 모노히드록시알킬 라디칼 또는 폴리히드록시알킬 라디칼 (히드록실은 선택적으로 메톡시 또는 아세톡시 또는 아세토니드형태로 보호된다), 아릴 라디칼, 알키닐 라디칼, -CO-R6라디칼, -CO-O-R7라디칼, 아민기가 하나 또는 둘의 저급 알킬기, 헤테로시클, 상기 의미의 R7로 임의 치환된 아미노알킬 라디칼을 나타내며,
    R9는 동일하거나 상이하며, 수소 또는 할로겐원자, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, -OR4라디칼 또는 -O-CH2-O-CH2-CH2-O-CH3라디칼을 나타내고,
    R10은 동일하거나 상이하며, 수소원자 또는 저급 알킬 라디칼을 나타내고,
    R11은
    - X 가 식 (a), (b), (c), (g), (h), (j) 또는 (k) 의 연결일 때, R3은 R8이 수소원자인 식 (iii), (iv) 또는 (v) 라디칼 이외의 것이고,
    - X 가 식 (a) 의 연결일 때, R3은 라디칼 (iii) 이외의 것이고,
    - X 가 식 (b) 의 연결이고, R3은 Y 가 황원자를 나타내는 식 (iii) 의 라디칼을 나타낼 때, R8은 아릴 라디칼 이외의 것이며,
    - X 가 식 (g), (h), (j) 또는 (k) 의 연결을 나타내고, R3은 식 (v) 의 라디칼을 나타낼 때, R8은 모노히드록시알킬 또는 폴리히드록시알킬 라디칼, 또는 C3-C6 지환식 라디칼 이외의 것인 저급 알킬 라디칼을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 또는 이외에 아연 또는 유기 아민의 염 형태임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 헥실, 논일 및 도데실 라디칼로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 20 의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 2-에틸헥실, 옥틸, 도데실, 헥사데실 및 옥타데실 라디칼로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 모노히드록시알킬 라디칼은 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필 라디칼로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 폴리히드록시알킬 라디칼이 2, 3-디히드록시프로필, 2, 3, 4-트리히드록시부틸 및 2, 3, 4, 5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록실 또는 하나 이상의 니트로 반응기로 임의 치환된 페닐 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐원자, 하나 이상의 히드록실 또는 하나 이상의 니트로 반응기로 임의 치환된 벤질 또는 펜에틸 라디칼로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알케닐 라디칼이 탄소수 1 내지 5 및 하나 이상의 에틸렌 불포화물을 함유하는 라디칼로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 당 잔기는 글루코스, 갈락토스, 만노스 및 글루크론산 잔기로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노산 잔기가 리신, 글리신 또는 아스파르트산 유래의 잔기로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 펩티드 잔기가 디펩티드 또는 트리펩티드 잔기로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로시클릭 라디칼이 C1- C6알킬 또는 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 4 -위치에서 임의 치환된, 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 할로겐 원자가 불소, 염소 또는 브롬으로 이루어지는 군으로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 20 의 측쇄 알킬 라디칼은 2-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸헥실 및 3-메틸헵틸 라디칼로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노 알킬 라디칼이 아미노메틸, 3-아미노프로필 및 6-아미노헥실라디칼로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 알키닐 라디칼이 탄소수 2 내지 6 의 알키닐 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼이 시클로프로필 라디칼 및 시클로헥실 라디칼로 부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군으로 부터 단독 또는 혼합물의 형태로 선택됨을 특징으로 하는 화합물 :
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술피닐메틸] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술포닐] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸술피닐] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐술포닐메틸] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸티오] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐메틸아미노] 벤조산
    4 - [[3 - 옥소 - 3[3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤즈아미도] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤조산
    (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
    4 - [[3 - 히드록시 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐]] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 3 - 디히드록시프로필옥시) 페닐카르복스아미도] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시카르보닐메틸옥시페닐카르복소아미도] 벤조산
    2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페녹시메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
    2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐아미노메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
    2 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐티오메틸] - 4 - 티오펜카르복실산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (2, 2 - 디메틸 - 1, 3 - 디옥소란 - 4 - 메틸옥시) 벤조일옥시] 벤조산
    4 - [3 - 히드록시 - 3 - [5 - (1 - 아다만틸) - 2, 4 - 디메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로피닐] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일티오] 벤조산
    N - 메틸 - 4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐카르복스아미도] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐티오카르복스아미도] 벤조산
    (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
    (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 히드록시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
    (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
    (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - (3 - 히드록시프로필옥시) 페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤조산
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤즈알데히드
    4 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시벤조일옥시] 벤젠메탄올
    (E) - N - 에틸 - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤즈아미드
    (E) - N - (4 - 히드록시페닐) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 벤즈아미드
    (E) - 4 - [[3 - 옥소 - 3 - [3 - (1 - 아다만틸) - 4 - 메톡시에톡시메톡시페닐] - 1 - 프로페닐]] 페놀.
  20. 제 1 항에 있어서, 하나 이상의 하기 특성을 가짐을 특징으로 하는 화합물:
    R1은 -COO-R7또는 -CO-R6라디칼,
    R3은 -Y-(CH2)p-Y-(CH2)q-R8, -(CH2)p-(Y)n-(CH2)q-R8또는 -Y-(CH2)q-R8,
    X 는 식 (a), (e), (f), (j) 또는 (k) 의 연결을 나타냄,
    Ar 은 식 (a) 또는 식 (b) 의 라디칼을 나타냄.
  21. 제 9 항에 있어서, 알케닐 라디칼이 알릴 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
KR1019960059986A 1995-12-01 1996-11-29 아다만틸기를 함유하는 이방향족 화합물, 그를함유하는 약학적 조성물 및 화장 조성물, 및 그의 용도 KR100236848B1 (ko)

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