KR100349043B1 - (폴리)티아알킨산 화합물 및 이의 유도체, 이를 함유하는조성물 및 이의 용도 - Google Patents

(폴리)티아알킨산 화합물 및 이의 유도체, 이를 함유하는조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1 의 화합물, 및 약학 또는 미용 조성물에서 이의 용도에 관한 것이다:
R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2

Description

(폴리)티아알킨산 화합물 및 이의 유도체, 이를 함유하는 조성물 및 이의 용도{(POLY)THIAALKYNOIC COMPOUNDS AND THEIR DERIVATIVES, COMPOSITIONS COMPRISING THEM AND THEIR USE}
본 발명은 신규 및 유용한 산업 제품으로서 (폴리)티아알킨산 화합물에 관한것이다. 또한 인간 또는 수의 약품에 사용을 목적으로 하는 약학 조성물에서, 또는 대신 미용 조성물에서 상기 신규 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 상기 화합물은 PPAR 형의 수용체 및 더욱 특히 PPAR-α아류형의 수용체의 교차활성화(transactivation)에 대한 우수한 활성을 나타내고 특히 염증성 조건 예컨대 류머티스성 관절염, 낭창 및 특히 건선의 치료에서 응용을 발견하였다.
특히 피부 지질의 신진대사 조절, 피부 관문 기능 회복 또는 분화 촉진, 및 표피 증식을 위한 신체 및 모발 위생용 미용 조성물에서 본 발명에 따른 화합물을 이용하는 것이 또한 가능하다.
다수의 물질이 피부의 감염화, 예컨대 좌창, 피부병, 예컨대 건선, 습진, 등에서 중요한 역할을 한다는 것이 공지되어 있다. 프로스타글란딘, 히드록시에이코사테트라엔산, 트롬복산 및 류코트리엔 중에서, 상기 물질 모두는 아라키톤산인 공통 기원을 갖는다(참조. 특히 "VOORHEES Leukotrienes and other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol. 119, July 1983, 541 - 547).
상기 물질의 형성은, 방출후, 표피에 존재하는 지질(예를 들어, 인지질)에 결합된 에스테르에 의해 부착된 아라키돈산의 전환으로부터 본래 생긴다.
피부 질병의 치료를 위해, 프로스타글란딘의 형성을 방지하는 시클로옥시게나제(cyclooxygenase) 억제제, 예컨대 인도메타신, 비타민 E 등; 또는 리폭시게나제를 억제시킬 수 있는 물질 예컨대 에이코사테트라인산이 미리 권장되고 있다.
건선의 치료를 위해, 구체적으로 특허 US-A-4,190,669 에서 5,8,11,14-에이코사테트라인산 뿐만 아니라 5,8,11-에이코사트리인산 및 이의 저급 알킬 에스테르 , 또는 구체적으로 특허 EP 342 115 에서 대신 헤테로원자 예컨대 황, 혹은 술폭시드 또는 술폰기를 갖는 5,8,11-에이코사트리인산 또는 5,8,11,14-에이코사테트라인산의 구조의 3 위치에서 메틸렌기의 치환이 또한 제안되었다.
출원인은, 놀랍게도, 티아에이코사(폴리)인산형의 불포화 지방산의 사슬 길이를 단축시킴으로써, PPAR 형 수용체의 활성체 및 더욱 특히 PPAR-α수용체의 아형에 대해 선택성인 활성체인 생성물을 수득한다는 것을 발견하였다.
상기 산은, 또한, 이의 긴사슬 동족체보다 훨씬 더욱 유리한 원가의 이점을 갖는다.
출원인은 또한, 놀랍게도, 헤테로원자 예컨대 황, 혹은 술폭시드 또는 술폰기를 갖는 불포화 3-티아 지방산 사슬의 8 위치에서 메틸렌기를 치환시킴으로써, PPAR 형 수용체의 활성체 및 더욱 특히 PPAR-α수용체의 아형에 대해 선택성인 활성체를 또한 수득한다는 것이 발견되었다.
도 1 은 강염기로 화학식 (1) 의 알칸 음이온을 제조한후 이것을 과량의 1,4-디할로부탄과 반응시켜 1-할로-2,5-디인 유도체 (2) 를 형성하는 것이다.
도 2 는 삼중 결합이 사슬의 말단에 존재하는 작용기에 대해 2 위치에 있는 알킨 중간체를 직접 제조하는 것이다.
도 3 은 에스테르로부터 본 발명의 화합물을 제조하는 것이다.
도 4 는 티올레이트와 티오글리콜산의 2음이온 또는 메르캅탄의 티오글리콜레이트를 반응시켜 구조식 1 을 얻는 것이다.
도 5 는 산의 활성화된 형태를 형성하기 위한 중간체이다
도 6 은 첨가반응에 관한 것이다.
도 7 은 티오글리콜아미드의 제조에 관한 것이다.
그러므로 본 발명의 주제는 상기 새로운 산 뿐만 아니라 이의 유도체 예컨대 에스테르 및 아미드이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 화학식 1 로 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2
[식중:
- Y 는 하기 (a) 내지 (d) 를 나타내고:
(a) -S(O)t 라디칼(식중, t 는 0, 1 또는 2 의 정수이다),
(b) -CH2- 라디칼,
(c) -C≡C- 라디칼,
(d) -C=C- 라디칼;
- R1은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알키닐 라디칼을 나타내며, 상기 라디칼은, 또한, 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소 원자 및/또는 황 원자를 포함할 수 있고, 하기와 같이 이해된다:
- Y 가 (b) 를 나타내는 경우, R1의 원자수는 1 내지 12, 바람직하게는 4 내지 12, 및 더욱 바람직하게는 6 내지 12 이고,
- Y 가 (c) 를 나타내는 경우, R1의 원자수는 1 내지 10, 바람직하게는 4 내지 10, 및 더욱 바람직하게는 6 내지 10 이고,
- Y 가 (b) 와 상이하고 R1이 불포화 라디칼이거나 헤테로 원자를 포함하는 경우, R1의 불포화 및/또는 헤테로 원자는 Y 에 대해 α위치에 있을 수 없다;
- R2는 하기 (a) 내지 (e) 를 나타낸다:
(a) 하기 화학식의 테트라졸릴 라디칼:
,
(b) 니트릴 라디칼,
(c) 하기 화학식의 옥사졸리닐 라디칼:
,
(d) -CH2OR3라디칼,
(e) -CO-R4라디칼,
(여기에서, R3및 R4는 하기 의미를 갖는다:
- R3은 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 모노히드록시알킬 라디칼, 또는 탄소수 2 내지 6 의 폴리히드록시알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼을 나타내고, R3은 또한 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타낼 수 있으며,
- R4는 하기 (a) 내지 (d) 를 나타낸다:
(a) 수소원자,
(b) 저급 알킬 라디칼,
(c) -NR'(R") 라디칼(R' 및 R" 는 하기 제공된 의미를 갖는다),
(d) -OR5라디칼(R5는 하기 (a) 내지 (f) 를 나타낸다:
(a) 수소원자,
(b) 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼,
(c) 탄소수 1 내지 6 의 모노히드록시알킬 라디칼,
(d) 탄소수 2 내지 6 이고 2 내지 5 의 히드록실기를 포함하는 폴리히드록시알킬 라디칼,
(e) 아릴 라디칼,
(f) 하기로 임의 치환되는 아르알킬 라디칼:
- 탄소수 1 내지 18 의 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼,
- 하나 이상의 -CO-R"' 라디칼,
- 하나 이상의 -O-R"' 라디칼(R"' 는 하기 제공된 의미를 갖는다),
(여기에서,
- R' 및 R"' 는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 4 의 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼, 임의 치환되는 아릴 또는 아르알킬 라디칼, 아미노산 또는 아미노 당 잔기를 나타내거나, 대신 이들은 함께 헤테로고리를 형성할 수 있고,
- R"' 는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타낸다))].
본 발명은 또한 R2가 카르복실산 작용기를 나타내는 화학식 1 의 화합물의 염, 및 화학식 1 의 상기 화합물의 광학 이성질체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물이 염기가 있는 부가염의 형태로 제공되는 경우, 이들은 알칼리 또는 알칼리 토금속의 염, 또는 대신 아연, 마그네슘 또는 스트론튬의 염이고, 이들이 하나 이상의 유리산 작용기를 함유하는 경우, 유기 아민의 염 또는 4차 암모늄염이다.
본 발명의 화합물이 산이 있는 부가염의 형태로 제공되는 경우, 이들은 무기 또는 유기산, 특히 염산, 브롬산, 황산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 헤미숙신산, 말레산 및 만델산의 첨가로 수득되는 약학적으로 또는 미용학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명에 있어서, 저급 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 라디칼, 및 바람직하게는, 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
알킬 라디칼은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다. 할로겐 원자중, 불소, 염소 또는 브롬 원자가 바람직하다.
알킬 라디칼은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 또는 2-에틸헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 도데카닐, 테트라데카닐 또는 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-트리데카플루오로옥틸 라디칼로부터 선택된다.
알케닐 라디칼은 하나 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 라디칼, 및 바람직하게는 알릴, 부테닐, 헥세닐, 옥테닐, 데세닐, 도데세닐 또는 테트라데세닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
알키닐 라디칼은 하나 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 라디칼, 및 바람직하게는 프로피닐, 부틴-2-일, 펜틴-2-일, 헥신-2 -일, 옥틴-2-일, 데신-2-일 또는 2-도데신-2-일 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
모노히드록시알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 6 의 라디칼, 특히 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
폴리히드록시알킬 라디칼은 탄소수 2 내지 6 및 히드록실기 1 내지 5 의 라디칼, 예컨대 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 또는 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼 또는 펜타에리트리톨 잔기를 의미하는 것으로 이해된다.
탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼은 바람직하게는 시클로프로필 라디칼, 시클로펜틸 라디칼 또는 시클로헥실 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
아릴 라디칼은 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세틸기로 임의 보호되거나 하나 이상의 저급 알킬로 임의 치환되는 아미노 작용기로 임의 치환되는 페닐 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
아르알킬 라디칼은 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세틸기로 임의 보호되거나 하나 이상의 저급 알킬로 임의 치환되는 아미노 작용기로 임의 치환되는 벤질 또는 페네틸 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
아미노산 잔기는 포유류 단백질을 구성하는 L 또는 D 배열의 20 아미노산의 하나로부터 유도되는 잔기를 의미하는 것으로 이해되고, 바람직하게는 라이신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도되는 잔기이다.
아미노 당 잔기는 바람직하게는 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민 또는 메글루민으로부터 유도되는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
헤테로고리는 바람직하게는 상기 정의된 바와 같이 C1- C6알킬 또는 모노- 또는 폴리히드록시알킬 라디칼로 4 위치에서 임의 치환되는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 범위내에 해당하는 상기 화학식 1 의 화합물 중에서, 특히 하기를 언급할 수 있다:
- 메틸 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데시노에이트,
- 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데신산,
- 메틸 3,8-디티아-5-도코시노에이트,
- 3,8-디티아-5-도코신산,
- 메틸 3,8-디티아-5-헥사데시노에이트,
- 3,8-디티아-5-헥사데신산,
- 3-티아-5-헥사데신산,
- 메틸 3,8-디티아-5-헵타데시노에이트,
- 3,8-디티아-5-헵타데신산,
- 3-티아-5,8-헵타데카디인산,
- 3-티아-5,8-옥타데카디인산,
- 3-티아-5,8-펜타데카디인산,
- 3-티아-5,8,11-옥타데카트리인산,
- 3-티아-5-옥타데카인산,
- 3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산,
- 3-티아-5-헵타데카인산,
- 3-티아-5,8,11-헥사데카트리인산,
- 3-티아-5,8-헥사데카디인산,
- 3-티아-5,8,11-펜타데카트리인산,
- 3-티아-5-펜타데카인산,
- 3-티아-5-테트라데카인산,
- 3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산.
본 발명에 있어서, 더욱 특히 바람직한 화학식 1 의 화합물은 하나 이상, 및 바람직하게는 모든 하기 조건을 실현시키는 것이다:
- R2는 -CO-R4라디칼이고,
- R4는 히드록실 라디칼이고,
- Y 는 하기로부터 선택된다:
- 라디칼 (c)(R1은 탄소수 4 내지 10 의 알킬 라디칼이다), 또는
t 가 0 인 라디칼 (a)(R1은 탄소수 4 내지 12 의 알킬 라디칼), 또는
라디칼 (b)(R1은 탄소수 4 내지 12 의 불소화 라디칼이다).
본 발명의 주제는 또한 특히 도 1, 2, 3, 4, 5, 6 및 7 에 제공된 반응식에 있어서, 화학식 1 의 화합물의 제조 방법이다.
그래서, Y 가 메틸렌 또는 삼중 결합에 대응하는 경우, 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 도 1 및 2 에 나타낸 2 가지 방법중 하나를 이용하여 제조될 수 있다.
제 1 방법(도 1)은 강염기 예컨대 알킬 할로마그네슘으로 화학식 (1) 의 알킨 음이온을 제조하고 그 다음 이것을 과량의 1,4-디할로부틴과 반응시켜 1-할로-2,5-디인 유도체 (2) 를 형성하는데 있다. 일부 알킨, 예컨대 1-헵틴 또는 1-데신은 상용가능하다. 화학식 R1-C≡C-H 의 기타 알킨은 아세틸화나트륨을 대응 할로겐화물 R1-X 와 반응시켜 제조된다.
2,5,8-트리인 유도체 (4) 는 유도체 (2) 를 프로파르길 알콜의 2음이온과 반응시켜 수득된다. 상기 수득된 트리인 알콜 (3) 은 대응 할로겐화물로 전환되어 구조식 (4) 의 1-할로-2,5,8-트리인 유도체를 제공한다.
알킨 할로겐화물 (2) 또는 (4) 는, 티오글리콜산의 2음이온 또는 메르캅탄의 티올레이트로 처리시, 본 발명의 화학식 1(식중, Y 는 삼중 결합에 대응하고, R1은 포화 알킬 라디칼, 또는 특히 Y 에 대해 β위치에 배치된 삼중 결합에서 불포화물을 포함하는 알킬 라디칼, 또는 대신 퍼플루오르화 알킬 라디칼이다)의 화합물이 된다.
티오글리콜산의 2음이온은 티오글리콜산을 염기 2 당량으로 처리하여 형성된다. 메르캅탄의 티올레이트는 염기 1 당량으로 제조된다. 상기 염기는 무기 또는 유기 염기이고, 바람직한 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 메톡시화나트륨이다.
티오글리콜산의 2음이온을 알킨 할로겐화물과 반응시킨후, 화학식 1 의 3-티아알킨산은 실온에서 고체인 경우 적당한 용매로부터 결정화, 또는 실온에서 액체인 경우 화합물용 실리카겔 크로마토그래피로 정제된다. 알킬 메르캅탄의 음이온을 알킨 할로겐화물과 반응시킨후, 수득된 3-티아알킨산의 에스테르는 통상 실리카 칼럼 크로마토그래피로 정제된다.
제 2 방법(도 2)은 삼중 결합이 사슬의 말단에 존재하는 작용기에 대해 2 위치에 있는 알킨 중간체를 직접 제조하는데 있다.
알콜6이 상용가능하지 않은 경우, "프로핀 모티브" 는 프로파르길 알콜을 통해 화학식 5 의 알킬 할로겐화물상에 그라프트된다.7이 상용가능하지 않은 경우, 알키닐 알콜6은 대응 할로겐화물7로 전환된다. 사슬의 확대는 프로파르길 알콜의 2음이온을 그라프트시킴으로써 달성된다. 그다음 수득된 알콜은 도 1 에 따라 또한 수득될 수 있는 대응 할로겐화물2로 전환된다. 프로파르길 알콜의 2음이온으로 처리되는 경우, 상기 할로겐화물2는 차례로 할로겐화물4로 전환되는 알콜3이 된다.
예를 들어, 1-할로-2,5-테트라데카디인의 제조는 프랑스 특허 2,584,400 에 기재되어 있다.
프로파르길 알콜의 2음이온은 상기 알콜을 염기 2 당량으로 처리시킴으로써 제조된다. 사용된 염기는 무수 용매, 바람직하게는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르중의 강염기 예를 들어 유기리튬 화합물 예컨대 n-부틸 리튬, 또는 유기마그네슘 화합물 예컨대 에틸 또는 프로필 할로마그네슘이다. 상기 2음이온의 반응 및 반응 매질의 산성화 이후, 알키닐 알콜을 증류 또는 재결정으로 정제시킨다. 상기 알콜을, 염소화 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄, 또는 에테르중에서, 삼할로겐화인 또는 사할로겐화 탄소, 트리페닐포스핀 혼합물로 처리시킨다. 상기 수득된 알킨 할로겐화물을 이의 제조 방식에 따라 증류(이의 안정성이 이것을 허용하는 경우), 또는 크로마토그래피로 정제시킨다.
그래서, Y 가 황원자에 대응하는 경우, 본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 도 3 및 4 에 나타낸 2 가지 방법중 하나를 이용하여 제조될 수 있다.
제 1 방법(도 3)은, 단일치환 반응을 촉진시키기 위해 과량으로 사용되는 1,4-디클로로부틴과 반응되는, 알킬 티오글리콜레이트 예컨대 메틸 티오글리콜레이트의 음이온의 반응으로 수득되는 에스테르8로부터 본 발명의 화합물을 제조하는데 있다. 그 다음 상기 수득된 할로 에스테르8을 구조식 R1-SH 의 메르캅탄의 음이온과 반응시킨다. 상기 반응을 통상적인 이중극성 용매 예를 들어 알콜 예컨대 메탄올 또는 에테르 예컨대 테트라히드로푸란에서 실행시킨다.
티올레이트 R1S-는 과량의 1,4-디클로로-2-부틴상에서 반응함으로써, 차례로 티오글리콜산의 2음이온 또는 메르캅탄의 티오글리콜레이트와 반응시켜 구조식 1 (도 4) 의 유도체를 형성할 수 있는 알킨 R1-S-CH2-C≡C-CH2-Cl 을 형성할 수 있다.
구조식 1 의 카르복실산은 카르복실산을 에스테르로 전환시키기 위한 통상적 방법에 따라, 즉 산성 매질내 알콜의 반응 또는 알킬 할라이드로부터 할로겐을 산 1 의 나트륨 또는 칼륨 카르복실레이트 작용기로 치환시키는 반응 또는 대신 화학식 1 의 산의 활성화된 형태를 알콜 R5-OH 와 반응시킴으로써 대응 에스테르로 전환될 수 있다. 활성화된 형태는, 산성 용액내에, 문헌에 공지된 것으로부터 선택되는, 산의 활성화된 형태를 형성하는 것을 목적으로 하는 카르보닐디이미다졸 (CDI), 디클로로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 임의 기타 시약의 첨가로 형성된 중간체를 의미하는 것으로 이해된다(도 5).
또다른 경로의 제조는 염기 1 당량으로 처리된 알킬 티오글리콜레이트의 티올레이트를 화학식2,4또는7의 할로겐화물과 반응시키는 것이다.
화학식 1(식중, 본 발명에 있어서 R2는 COR4기를 나타내고, R4는 아미노 라디칼 -NR'(R") 를 나타낸다)의 정의내에 해당하는 아미드는 유기 용매중에 화학식 1 의 산의 활성화된 형태를 아민과 반응시켜 수득된다. 산의 상기 활성화된 형태는 산 클로라이드, 또는 무수물, 혹은 대신, 산성 용액에, 문헌에 공지된 것으로부터 선택되는, 산의 활성화된 형태를 형성하는 것을 목적으로 하는 카르보닐디이미다졸(CDI), 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 또는 임의 기타 시약을 첨가시킴으로써 형성된 중간체일 수 있다. 첨가 반응은 바람직하게는 용매 매질 예컨대 디메틸포름아미드 또는 대신 염소화 용매 예컨대 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄에서 실행시킨다. 상기 반응은 도 6 에 제공된 반응식에 따라 발생한다.
티오글리콜아미드가 용이하게 이용가능한 경우, 아미드는 할로겐화물2,4또는7을 티오글리콜아미드9로부터 미리 형성된 티올레이트로 처리함으로써 화학식 1 의 상기 산을 통한 공정없이 직접 수득될 수 있다. 티오글리콜아미드9는 에틸 티오글리콜레이트 HS-CH2-CO2Et 상에서 아민 H-NR'(R") 의 작용으로 제조된다(도 7).
상기 방법은 사실 더욱 단순하다. 한편으로, 할로겐화물2,4또는7, 및, 다른 한편으로, 티오글리콜아미드9의 나트륨염을 메탄올 또는 에탄올에서 제조한다. 할로겐화물2,4또는7은 정제되지 않고 이의 반응 혼합물은 염기 1당량으로 염화된 티오글리콜아미드의 용액에 직접 첨가된다.
본 발명의 화합물은 PPAR 형 수용체의 활성화 특성을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 화합물은 PPAR-α아형 수용체의 선택적 활성화 특성을 나타낸다.
PPAR-α형 수용체의 활성체는, 본 발명에 있어서 클리버(Kliewer) 등 (Nature 358, 771 - 774, 1992)에 기재된 바와 같이, 교차활성화 시험에서 10 μM 이하의 PPAR-α에 대해 AC50 을 나타내는 임의 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, PPAR-α형 수용체의 활성체는 3.5 μM 이하 및 유리하게는 3 μM 이하의 PPAR-α에 대해 AC50 을 나타낸다.
바람직하게는, PPAR-α형 수용체의 활성체는 선택성, 즉 이것은 PPAR 의 기타 아형(PPAR-δ또는 PPAR-γ)에 대해 AC50 에 대한 PPAR-α에 대해 AC50 의 몰비 R1 10-1을 나타낸다. 바람직하게는, R1 은 0.05 이하이고, 더욱 유리하게는 0.02 이하이다.
AC50 은 참조 분자의 활성의 50 % 를 나타내는데 필요한 "활성체" 화합물의 농도이다. 상기 활성은 PPAR 수용체들중 하나, 및 더욱 특히 PPAR-α형의 수용체들중 하나를 통한 화합물로 인해 활성화용 리포터 효소(루시페라제)의 도움으로 측정된다.
PPAR 형 수용체 및 더욱 특히 PPAR-α아형의 활성은 다수 연구의 주제가 되어 왔다. 모든 참조문헌은 지질의 신진대사 및 항상성의 조절에서 PPAR 형 수용체에 대한 역할을 제시한다. 지침으로서, PPAR 형 수용체에 관한 다수의 서지 참조문헌이 나열된 "Differential Expression of Peroxisome Proliferator -Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes"(마이클 리비어(Michel Rivier)등, J. Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1116 - 1121) 라는 제목의 공고문을 언급할 수 있다.
PPAR-α수용체는 감염의 억제에 관련한다.
관문 작용을 회복시키고, 분화를 촉진시키고 표피 증식을 억제시키기 위해 PPAR-α형 수용체의 활성체의 용도는 국제 특허 출원 WO 98/32444 에 기재되어 있다.
더욱이, 표피 세포의 분화에서 기형에 관련된 피부 질환을 치료하기 위한 PPAR-α및/또는 PPAR-γ형 수용체의 활성체의 용도는 마이클 리비어등(J. Invest. Dermatol 111, 1998, p. 1116 - 1121)에 의해 공고공보에 기재되어 있다. 표피 세포의 분화에서 기형에 관련된 피부 질환은 특히 건선, 습진, 편평태선, 낭창에 관련된 피부 장애, 피부염 예컨대 아토피성, 지루성 또는 일광성 피부염, 각화증 예컨대 지루성, 노인성, 자외선, 광유도성 또는 모낭성 각화증, 심상성 좌창, 켈로이드, 모반, 사마귀, 어린선 및 피부암이다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 화합물은 미용 분야, 특히 신체 및 모발 위생에서 그리고 더욱 특히 피부 지질의 신진대사 조절용, 좌창이 되기 쉬운 피부의 치료용, 피부 또는 모발의 지성 외양의 유지용, 또는 생리학적으로 건성인 피부의 치료에서 응용을 발견하였다.
화학식 1 의 하나 이상의 화합물의 용도는 또한 피부 관문 기능의 회복 및/또는 분화 촉진 및 표피 증식의 억제를 가능하게 한다. 더욱이, 미리 공지된 생성물과 비교하여, 화학식 1 의 상기 화합물은 기타 유리한 특성, 특히 감염방지성 또는 진정성을 나타내는 이점을 갖고, 상기 이점은 상기 화합물이 덜 자극적이고 그러므로 더 잘 견딜 수 있는 화합물이 되도록 한다.
그러므로 본 발명은, 미용학적으로 허용가능한 담체내에, 화학식 1 의 하나 이상의 화합물, 이의 광학 또는 기하학 이성질체중 하나 또는 이의 염중 하나를 함유하는 미용 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 비누 또는 샴푸의 특히 크림, 밀크, 로션, 젤, 지질 또는 중합체성 미소구체 또는 나노구체, 또는 소낭 형태로 제공된다.
미용 조성물중 화학식 1 의 화합물의 농도는 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 내지 3 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량% 이다.
본 발명의 주제는 또한 약제로서 상기 정의된 바와 같은 화학식 1 의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물은 하기 치료 분야에서 특히 적합하다:
1) 표피 세포의 분화에서 기형에 관련된 피부학적 증상 및 특히 건선, 습진, 편평태선, 낭창에 관련된 피부 장애, 피부염 예컨대 아토피성, 지루성 또는 일광성 피부염, 각화증 예컨대 지루성, 노인성, 자외선, 광유도성 또는 모낭성 각화증, 심상성 좌창, 켈로이드, 모반, 사마귀, 어린선 및 피부암;
2) 케라틴화 증세가 없는 감염 증상, 예컨대 관절염.
본 발명의 주제는 또한 상기 정의된 바와 같은 화학식 1 의 하나 이상의 화합물, 이의 광학 또는 기하학 이성질체들중 하나 또는 이의 염들중 하나를 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 주제는 또한, 약학적으로 허용가능한 담체내에, 화학식 1 의 하나 이상의 화합물, 이의 광학 또는 기하학 이성질체들중 하나, 또는 이의 염들중 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는, 특히 상기 언급된 증상의 치료를 목적으로 하는 약학 조성물이다.
본 발명의 기타 특징, 측면, 목적 및 이점은 후술하는 명세서, 뿐만 아니라 각종 구체적인 실시예를 읽음으로써 더욱 명확히 나타날 것이지만, 결코 본 발명을 제한하는 것이 아니고, 이를 증명하는 것을 목적으로 한다.
본 발명에 따른 조성물의 투여를 소장, 비경구 또는 국부 경로로 실행시킨 다. 바람직하게는, 약학적 조성물을 국부 경로로 사용에 적합한 형태로 포장한다.
소장 투여에 대해, 조성물, 더욱 특히 약학적 조성물을 정제, 젤라틴 캡슐제, 당피복 정제, 시럽제, 현탁제, 용액제, 분말제, 과립제, 유화제, 지질 또는 중합체성 미소구체 또는 나노구체, 혹은 방출을 조절하는 소낭의 형태로 제공할 수 있다. 비경구 투여에 대해, 조성물을 주입 또는 주사용 용액제 또는 현탁제의 형태로 제공할 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 화합물은 통상 체중의 약 0.001 mg/kg 내지 100 mg/kg 의 일일 용량의 1 내지 3 용량으로 투여한다.
국부 투여에 대해, 본 발명에 따른 약학 조성물은 더욱 특히 피부 및 점막의 치료를 목적으로 하고, 연고, 크림, 밀크, 포마드, 분말, 함침 팩, 용액, 젤, 스프레이, 로션 또는 서스펜션의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 방출을 조절하는 지질 또는 중합체성 미소구체 또는 나노구체, 혹은 소낭의 형태, 또는 중합체성 패치 및 히드로젤의 형태로 제공할 수 있다. 국부 투여용 상기 조성물은 무수 형태, 또는 수성 형태로 제공될 수 있다.
화합물은 조성물의 총 중량에 대해 통상 0.001 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 1 중량% 인 농도에서 국부 경로로 사용한다.
물론, 상기 정의된 바와 같은 조성물은, 또한, 불활성 또는 심지어 약리역학적 활성 첨가제 또는 상기 첨가제들의 혼합물, 및 특히 하기를 함유할 수 있다: 습윤제, 탈색제 예컨대 히드로퀴논, 아젤라산, 카페인산 또는 코지산; 팽윤제; 보습제 예컨대 글리세롤, PEG 400, 티아모르폴리논 및 이의 유도체 또는 대신 요소; 항지루제 또는 항좌창제 예컨대 S-카르복실메틸시스테인, S-벤질시스테아민, 이의 염 또는 이의 유도체, 또는 벤조일 퍼옥시드; 항진균제 예컨대 케토코나졸 또는 4,5-폴리메틸렌-3-이소티아졸리돈; 항균물질, 카로티노이드 및, 특히, β-카로텐; 항건선제 예컨대 안트랄린 및 이의 유도체; 5,8,11,14-에이코사테트라인산 및 5,8,11-에이코사트리인산, 이의 에스테르 및 아미드, 그리고 마지막으로 레티노이드.
상기 조성물은 또한 미각강화제, 방부제 예컨대 파라-히드록시벤조산 에스테르, 안정화제, 습기조절제, pH 조절제, 삼투압 변경제, 유화제, UV-A 및 UV-B 차단제, 산화방지제 예컨대 α-토코페롤, 부틸화 히드록시아니솔 또는 부틸화 히드록시톨루엔을 함유할 수 있다.
물론, 당업자는 주의해서 상기 조성물에 첨가되는 가능한 화합물(들)을 선택하여 본 발명에 본질적으로 첨부되는 유리한 특성이 제시된 첨가에 의해 변경되지 않거나 실질적으로 변경되지 않도록 한다.
본 발명에 따른 화학식 1 의 활성 화합물의 생산의 몇가지 예, 뿐만 아니라 상기 화합물을 기재로 하는 각종 구체적인 배합물은 이제 입증의 방식으로 그러나 제한을 암시하지 않으면서 제시될 것이다. 후술하는 명세서 또는 상기 명세서에서, 백분율은 다른 특별한 언급이 없는 한 중량으로 제공된다.
본 발명의 각종 생성물은 이의 제조가 실시예 1, 6, 9, 13, 16, 18 및 20 에 기재된 할로겐화 중간체로부터 제조된다.
실시예 1:
메틸 7-클로로-3-티아-5-헵티노에이트의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 4.22 ㎖ 를 불활성 대기하, 10 ℃ 에서 메탄올 20 ㎖ 중에 메틸 티오글리콜레이트 2 ㎖ 의 용액에 적가한다(그래서 온도가 15 ℃ 를 초과하지 않게 한다). 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 불활성 대기하에 메탄올 25 ㎖ 중에 1,4-디클로로-2-부틴 6.1 ㎖ 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 6 시간 동안 실온에서 교반시킨후 반응 매질을 부어 산수(酸水)(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 상기 수득된 오일내 과량의 1,4-디클로로-2-부틴을 감압하에 증류로 제거시킨다. 수득된 오일성 증류 잔류물을 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피시켜 메틸 7-클로로-3-티아-5-헵티노에이트 2 g 을 담황색 오일의 형태로 수득한다(수율 65 %).
실시예 2:
메틸 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데시노에이트의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 1.5 ㎖ 를 불활성 대기하 메탄올 30 ㎖ 중 Foralkyl EM6 3.02 g 의 용액에 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 불활성 대기하 메탄올 10 ㎖ 중에 메틸 7-클로로-3-티아-5-헵티노에이트 1.53 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 12 시간 동안 실온 및 2 시간 동안 50 ℃ 에서 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과및 농축시킨다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2/헵탄 60/40)상에서 크로마토그래피시켜 메틸 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데시노에이트 2.3 g 을 담황색 오일의 형태로 수득한다(수율 73.5 %).
실시예 3:
3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데신산의 제조
산을 메틸 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데시노에이트 에스테르의 비누화로 제조하고 짧은 실리카 겔 칼럼 (CH2Cl2/MeOH)상에서 신속 크로마토그래피로 정제시킨다. 그래서 산을 수율 87% 의 베이지색 왁스의 형태로 단리시킨다.
실시예 4:
메틸 3,8-디티아-5-도코시노에이트의 제조
메탄올내 메톡시화나트륨의 30 % 용액 460 ㎕ 를 불활성 대기하 메탄올 5 ㎖/THF 2 ㎖ 혼합물중 테트라데칸티올 665 ㎕ 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 메탄올 5 ㎖ 중 메틸 7-클로로-3-티아-5-헵티노에이트 0.47 g 을 불활성 대기하에 첨가한다. 혼합물을 8 시간 동안 실온에서 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 상기 수득된 왁스를 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피시켜 메틸 3,8-디티아-5-도코시노에이트 1.05 g 을 오일의 형태로 제공한다(정량 수율).
실시예 5:
3,8-디티아-5-도코신산의 제조
산을 메틸 3,8-디티아-5-도코시노에이트 에스테르의 비누화로 제조하고 비등 헵탄으로부터 재결정으로 정제시킨다. 3,8-디티아-5-도코신산을 수율 81.5 %의 백색 고체의 형태로 단리시킨다.
실시예 6:
1-클로로-5-티아-2-트리데신의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 6.46 ㎖ 를 불활성 대기하 메탄올 60 ㎖ 중 옥탄티올 5 g 의 용액에 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반하면서, 그 다음 불활성 대기하 메탄올 70 ㎖ 중 1,4-디클로로-2-부틴 9.35 ㎖ 에 첨가한다. 혼합물을 12 시간 동안 실온에서 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수 (물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 상기 수득된 오일내 과량의 1,4-디클로로-2-부틴을 감압하에 증류로 제거시킨다. 수득된 오일성 증류 잔류물을 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피시켜 메틸 1-클로로-5-티아-2-트리데신 7.5 g 을 담황색 오일의 형태로 수득한다(수율 94 %).
실시예 7:
메틸 3,8-디티아-5-헥사데시노에이트의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 2.03 ㎖ 를 불활성 대기하, 10 ℃ 에서 메탄올 10 ㎖ 중에 메틸 티오글리콜레이트 980 ㎕ 의 용액에 적가한다(그래서 온도가 15 ℃ 를 초과하지 않게 한다). 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 불활성 대기하에 메탄올 7 ㎖ 와 THF 3 ㎖ 의 혼합물중에 1-클로로-5-티아-2-트리데신 2.5 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반시킨후 반응 매질을 부어 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 수득된 오일성 잔류물을 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2)상에서 크로마토그래피시켜 메틸 3,8-디티아-5-헥사데시노에이트 2.3 g 을 옅은 오랜지색 오일의 형태로 수득한다(수율 71 %).
실시예 8:
3,8-디티아-5-헥사데신산의 제조
산을 메틸 3,8-디티아-5-헥사데시노에이트 에스테르의 비누화로 제조하고 비등 헵탄 및 그 다음 디이소프로필 에테르로부터 재결정으로 정제시킨다. 그래서 3,8-디티아-5-헥사데신산을 수율 67 % 의 베이지색 고체의 형태로 단리시킨다.
실시예 9:
1-브로모-2-트리데신의 제조
1-브로모-2-트리데신(무색 오일)은 할로겐화를 실행시키기 위해 디클로로메탄중 CBr4/트리페닐포스핀 혼합물을 이용하여 2-트리데신-1-올로부터 제조된다. 그래서 1-브로모-2-트리데신(무색 오일)은 수율 91 % 로 형성된다.
실시예 10:
3-티아-5-헥사데신산의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 2.20 ㎖ 를 불활성 대기하, 메탄올 5 ㎖ 중에 티오글리콜산 422 ㎕ 의 용액에 적가한다 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 불활성 대기하에 메탄올 10 ㎖ 중에 1-브로모-2-트리데신 1.5 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반시킨후 반응 매질을 부어 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 상기 수득된 오일성 잔류물을 냉각시에 결정화시킨다. 3-티아-5-헥사데신산을 헵탄 및 그 다음 디이소프로필로부터 재결정화시키고 수율 25 % 의 백색 박편의 형태로 단리시킨다.
실시예 11:
메틸 3,8-디티아-5-헵타데시노에이트의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨 30 % 용액 2 ㎖ 를 불활성 대기하 메탄올 20 ㎖/THF 5 ㎖ 혼합물중 노나네티올 2 ㎖ 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 불활성 대기하 메탄올 20 ㎖ 중에 메틸 7-클로로-3-티아-5-헵티노에이트 2 g 의 용액에 첨가한다. 혼합물을 15 시간 동안 실온에서 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 포화 수용액으로 3 회 세척하고, 진공하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 수득된 오일을 실리카 겔 칼럼(CH2Cl2/헵탄 85/15)상에서 크로마토그래피시켜 메틸 메틸 3,8-디티아-5-헵타데시노에이트 2.1 g 을 오랜지색 오일의 형태로 수득한다(수율 64 %).
실시예 12:
3,8-디티아-5-헵타데신산의 제조
산을 메틸 3,8-디티아-5-헵타데시노에이트 에스테르의 비누화로 제조하고 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨다. 그래서 3,8-디티아-5-헵타데신산을수율 44 % 의 백색 고체의 형태로 단리시킨다.
실시예 13:
1-클로로-2,5-테트라데카디인의 제조
THF 중 에틸 마그네슘 브로미드의 1 M 용액 38 ㎖ 를 실온에서 불활성 대기하 무수 THF 15 ㎖ 중 1-데신 5 g 의 용액에 적가한다. 첨가 완결후, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시킨후 환류하에 1 시간 30 분 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 염화구리(I) 286 mg 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 재가열시킨다. 그 다음 40 내지 50 ℃ 로 냉각시키고 무수 THF 25 ㎖ 에 용해된 1,4-디클로로-2-부틴 12.5 g 을 첨가한다. 혼합물을 1 시간 동안 환류시킨후 15 시간 동안 교반시킨 다음 2 시간 동안 환류하에 재가열시킨다. 그 다음 반응 매질을 4 ℃ 로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 주의해서 가수분해시킨다. 그 다음 매질을 디에틸 에테르로 3 회 추출시키고 조합 유기상을 Na2SO4상에서 건조되기 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 과량의 1,4-디클로로-2-부틴을 함유하는 오일성 잔류물을 감압하에 증류로 정제시켜 1-클로로-2,5-테트라데카디인 (비등점 = 111 ∼ 114 ℃, 0.36 mbar)을 오랜지색 오일의 형태로 제공한다(수율 52.4 %).
실시예 14:
3-티아-5,8-헵타데카디인산의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 2.02 ㎖ 를 불활성 대기하 메탄올 5 ㎖ 중 티오글리콜산 372 ㎕ 의 용액에 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 메탄올 6 ㎖ 중 1-클로로-2,5-테트라데카디인 1.2 g 을 불활성 대기하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 수득된 오일성 잔류물을 냉각시 결정화시킨다. 3-티아-5,8-헵타데카디인산을 헵탄 및 헥산 및 마지막으로 디이소프로필 에테르로부터 재결정화시킨다. 그래서 산을 49.4 % 의 수율로 베이지색 결정의 형태로 단리시킨다.
실시예 15:
3-티아-5,8-헵타데카디인-1-올의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 1.06 ㎖ 를 실온에서 불활성 대기하 무수 메탄올 5 ㎖ 중 2-메르캅토에탄올 374 ㎕ 의 용액에 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 메탄올 6 ㎖ 중 1-클로로-2,5-테트라데카디인 1.2 g 의 용액에 불활성 대기하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 수득된 오일성 잔류물을 냉각시 결정화시킨다. 헵탄/펜탄 혼합물 및 그 다음 헵탄/펜탄/디이소프로필 에테르 혼합물로부터 재결정으로 정제시킨다. 그래서 3-티아-5,8-헵타데카디인-1-올을 61 % 의 수율로 담황색 박편의 형태로 단리시킨다.
실시예 16:
1-클로로-2,5-펜타데카디인의 제조
THF 중 에틸 마그네슘 브로미드의 1 M 용액 34.5 ㎖ 를 실온에서 불활성 대기하 무수 THF 15 ㎖ 에 1-운데신 5 g 의 용엑에 적가한다. 첨가 완결후, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시킨후 환류하에 1 시간 30 분 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 염화구리(I) 260 mg 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 재가열시킨다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1,4-디클로로-2-부틴 11.3 g 을 상당히 신속하게 첨가한다. 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류시킨후 15 시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 3 시간 동안 환류하에 재가열시킨다. 그 다음 반응 매질을 4 ℃ 로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 주의해서 가수분해시킨다. 그 다음 매질을 디에틸 에테르로 3 회 추출시키고 조합 유기상을 Na2SO4상에서 건조되기 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 과량의 1,4-디클로로-2-부틴을 함유하는 오일성 잔류물을 감압하에 증류로 정제시켜 1-클로로-2,5-펜타데카디인을 수율 37.8 % 의 무색 오일의 형태로 제공한다.
실시예 17:
3-티아-5,8-옥타데카디인산의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 3.2 ㎖ 를 실온에서 불활성 대기하 메탄올 7 ㎖ 중 티오글리콜산 611 ㎕ 의 용액에 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 메탄올 20 ㎖ 중 1-클로로-2,5-펜타데카디인 2 g 의 용액을 불활성 대기하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 수득된 오일성 잔류물을 냉각시 결정화시킨다. 3-티아-5,8-옥타데카디인산을 디이소프로필 에테르로부터 재결정시키고 그래서 수율 26 % 의 백색 고체의 형태로 단리시킨다.
실시예 18:
1-클로로-2,5-도데카디인의 제조
THF 중 에틸 마그네슘 브로미드의 1 M 용액 38.1 ㎖ 를 실온에서 불활성 대기하 무수 THF 15 ㎖ 에 1-옥틴 4 g 의 용액에 적가한다. 첨가 완결후, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시킨후 환류하에 1 시간 30 분 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 염화구리(I) 287 mg 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 재가열시킨다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 무수 THF 20 ㎖ 에 용해된 1,4-디클로로-2-부틴 9.95 ㎖ 를 신속하게 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후, 2 시간 동안 환류하에 가열시킨 다음 15 시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 또다른 2 시간 동안 환류하에 가열시킨다. 그 다음 반응 매질을 4 ℃ 로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 주의해서 가수분해시킨다. 그 다음 매질을 디에틸 에테르로 3 회 추출시키고 조합 유기상을 Na2SO4상에서 건조되기 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 과량의 1,4-디클로로-2-부틴을 함유하는 오일성 잔류물을 감압하에 증류로 정제시켜 1-클로로-2,5-도데카디인을 담황색 오일의 형태로 단리시킨다(수율 36 %).
실시예 19:
3-티아-5,8-펜타데카디인산의 제조
메탄올중 메톡시화나트륨의 30 % 용액 3.85 ㎖ 를 불활성 대기하 메탄올 8 ㎖ 중 티오글리콜산 742 ㎕ 의 용액에 적가한다. 혼합물을 30 분 동안 교반시킨후 메탄올 20 ㎖ 중 1-클로로-2,5-도데카디인 2 g 의 용액을 불활성 대기하에 첨가한다. 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반시킨후 반응 매질을 부어서 산수(물 98 ㎖ + 진한 황산 2 ㎖) 100 ㎖ 가 되게 한후 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 조합 유기상을 건조되기(Na2SO4) 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 수득된 오일성 잔류물을 냉각 온도에서 결정화시킨다. 3-티아-5,8-펜타데카디인산을 디이소프로필 에테르로부터 재결정시킨다.
C6H13-C≡C-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-CO2H
실시예 20:
1-클로로-2,5-운데카디인의 제조
THF 중 에틸 마그네슘 브로미드의 1 M 용액 54.6 ㎖ 를 실온에서 불활성 대기하 무수 THF 15 ㎖ 에 1-헵틴 5 g 의 용액에 적가한다. 첨가 완결후, 혼합물을 30 분 동안 실온에서 교반시킨후 환류하에 1 시간 30 분 동안 가열시킨다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨후 염화구리(I) 412 mg 을 첨가하고 혼합물을 환류하에 1 시간 동안 재가열시킨다. 그 다음 혼합물을 실온으로 냉각시키고 1,4-디클로로 -2-부틴 14.2 ㎖ 를 상당히 신속하게 첨가한다. 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류시킨후, 15 시간 동안 실온에서 교반시킨 다음 2 시간 30 분 동안 환류하에 가열시킨다. 그 다음 반응 매질을 4 ℃ 로 냉각시키고 NH4Cl 포화 수용액으로 주의해서 가수분해시킨다. 그 다음 매질을 디에틸 에테르로 3 회 추출시키고 조합 유기상을 Na2SO4상에서 건조되기 전에 물 및 그 다음 NaCl 의 포화 수용액으로 3 회 세척시키고, 감압하 회전 증발기에서 여과 및 농축시킨다. 과량의 1,4-디클로로-2-부틴을 함유하는 오일성 잔류물을 감압하에 증류로 정제시켜 1-클로로 -2,5-운데카디인 6.55 g 을 담황색 오일의 형태로 단리시킨다(수율 69 %).
실시예 21:
3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산의 제조
상기 합성을 4 단계로 실행시킨다:
·제 1 단계는 1,4-디클로로부틴의 축합으로 상용가능한 헵틴, 1-클로로 -2,5-운데카디인으로부터 제조하는 것으로 이루어진다(참조. 실시예 20).
·제 2 단계에서, 2,5,8-테트라데카트리이놀을 프로파르길 알콜의 2음이온과 1-클로로-2,5-운데카디인의 반응으로 수득한다.
·제 3 단계에서, 2,5,8-테트라데카트리이놀을 삼브롬화인의 작용으로 대응 브롬화물로 전환시킨다.
·마지막으로, 제 4 단계에서, 상기 브롬화물을 티오글리콜산의 2음이온과 반응시킨다.
a) 2,5,8-테트라데카트리이놀의 제조
프로파르길 알콜의 2음이온은 산성 양성자(알콜 및 아세틸렌산)을 염화프로필마그네슘으로 교환시킴으로써 제조된다. 무수 THF 10 cm3에 희석된 프로파르길 알콜(0.082 몰) 4.8 cm3의 묽은 용액을 무수 THF 100 cm3의 불활성 대기하에 0 ℃ 에서 교반되는 염화프로필마그네슘 2.1 당량을 함유하는 서스펜션에 적가한다. 상기 유기마그네슘 화합물(0.17 몰)은 클로로프로판 14 cm3를 THF 내 마그네슘 4.2 g 과 반응시켜 제조된다.
일단 프로판의 방출이 멈추면, 온도를 20 ℃ 까지 상승시킨후 혼합물을 1 시간 30 분 동안 용매의 비등 온도로 가열시킨다. 그 다음 매질에 통상 용해되는 시안화구리(I) 0.7 g 을 첨가한다. 맑은 용액을 수득하고, 그 다음, 50 ℃ 에서, THF 10 cm3으로 희석된 1-클로로-2,5-운데카디인(0.082 몰) 15 g 을 상기 2음이온에 첨가한후 혼합물을 교반하면서 용매의 비등 온도에서 3 시간 동안 가열시키고, 그 다음 실온에서 밤새 방치시킨다.
그 다음 반응 혼합물을 황산의 1 N 수용액 200 cm3에 천천히 붓고, 그 다음 아세트산에틸 100 cm3로 3 회 추출한다. 유기상을 조합하고, 염화암모늄 용액의 도움으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키며 그 다음 아세트산에틸을 제거한다. 조 2,5,8-테트라데카트리이놀을 비등 헵탄의 150 cm3에 용해시킨다.
그 다음 용액을 여과시킨후 -20 ℃ 로 냉각시킨다. 형성된 결정을 신속하게 꺼내서 건조시킨다. 2,5,8-테트라데카트리이놀 7 g 을 베이지색 결정의 형태로 수득한다.
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2OH
b) 1-브로모-2,5,8-테트라데카트리인의 제조
상기 수득된 알콜을 에틸 에테르 50 cm3에 희석된 상기 알콜에 삼브롬화인 (0.0216 몰) 2 cm3를 첨가함으로써 대응 브롬화물로 직접 전환시킨다. 불활성 대기하에 빛으로부터 보호되는 상기 교반 혼합물을 2 시간 동안 용매의 비등 온도로 가열시킨후 실온에서 염화암모늄 포화 수용액의 도움으로 세척한다.
유기상을 데칸트시킨후 황산마그네슘으로 건조시킨다. 3 시간 후, 황산마그네슘을 여과로 제거시킨다. 1-브로모-2,5,8-테트라데카트리인을 함유하는 여과물을 직접 다음 단계에서 사용한다.
C5H11-C≡C-CH2-C≡C-CH2-C≡C-CH2Br
c) 3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산의 제조
티오글리콜산의 2음이온 0.0346 몰을 함유하는 용액을 불활성 대기하에 교반하면서 상기 수득된 여과물에 첨가한다. 상기 2음이온은 불활성 대기하에 실온에서 메탄올 50 cm3에 용해된 티오글리콜산(0.0346 몰) 2.4 cm3을 메톡시화나트륨 (0.076 몰) 4.2 g 으로 처리함으로써 미리 제조된다.
상기 2음이온을 1-브로모-2,5,8-테트라데카트리인을 함유하는 용액에 첨가한지 1 시간 후, 후자를 완전히 전환시킨다.
반응 혼합물을 빙냉 1 N 황산 350 cm3의 용액에 붓는다. 혼합물을 에틸 에테르로 3 회 추출시킨다. 에테르성 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨후 농축시킨다. 점성 액체의 형태로 수득된 조 3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산을 이소프로필 에테르 100 cm3에 용해시킨다. 동물숯을 수득된 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반시킨후 여과시킨다. 여과물을 약 40 cm3로 농축시키고 헵탄을 첨가하여 흐림이 나타나도록 한다. 그 다음 혼합물을 -5 ℃ 로 냉각시킨다. 형성된 결정을 신속하게 여과시키고, 건조시키며 0 ℃ 에서 저장한다. 베이지색을 갖는 3-티아-2,5,8-헵타데카트리인산 3 g 을 수득한다.
1H 및13C NMR 스펙트럼은 구조와 일치한다.
실시예 22:
본 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 하는 각종 구체적인 배합물을 증명한다.
A -구강 경로
(a) 0.2 g 정제
- 실시예 2 의 화합물 0.001 g
- 전분 0.114 g
- 인산이칼슘 0.020 g
- 실리카 0.020 g
- 락토스 0.030 g
- 탈크 0.010 g
- 스테아르산마그네슘 0.005 g
(b) 5 ㎖ 앰풀내 구강 서스펜션
- 실시예 3 의 화합물 0.001 g
- 글리세린 0.500 g
- 소르비톨 70 % 0.500 g
- 사카르산나트륨 0.010 g
- 파라-히드록시벤조산메틸 0.040 g
- 방향제 적당량
- 정제수 적당량 5 ㎖
(c) 0.8 g 정제
- 실시예 5 의 화합물 0.500 g
- 예비젤화틴화 전분 0.100 g
- 미소결정성 셀룰로스 0.115 g
- 락토스 0.075 g
- 스테아르산마그네슘 0.010 g
(d) 10 ㎖ 앰풀내 구강 서스펜션
- 실시예 15 의 화합물 0.05 g
- 글리세린 1.000 g
- 소르비톨 70 % 1.000 g
- 사카르산나트륨 0.010 g
- 파라-히드록시벤조산메틸 0.080 g
- 방향제 적당량
- 정제수 적당량 10 ㎖
B -국부 경로
(a) 연고
- 실시예 10 의 화합물 0.020 g
- 미리스트산이소프로필 81.700 g
- 유동성 액체 파라핀 9.100 g
- 실리카(데구사(DEGUSSA)에 의해 시판되는 "Aerosil") 9.180 g
(b) 연고
- 실시예 8 의 화합물 0.300 g
- 광유 100 g
(c) 비이온성 유중수 크림
- 실시예 7 의 화합물 0.100 g
- 에멀션화 라놀린 알콜, 왁스 및 오일의 혼합물
(BDF 에 의해 시판되는 "anhydrous eucerin") 39.900 g
- 파라-히드록시벤조산메틸 0.075 g
- 파라-히드록시벤조산프로필 0.075 g
- 살균 탈이온수 적당량 100 g
(d) 로션
- 실시예 4 의 화합물 0.100 g
- 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400) 69.900 g
- 에탄올 95 % 30.000 g
(e) 소수성 연고
- 실시예 14 의 화합물 0.300 g
- 미리스트산이소프로필 36.400 g
- 실리콘 오일(롱쁠랑사에 의해 시판되는
"Rhodorsil 47 V 300") 36.400 g
- 밀납 13.600 g
- 실리콘 오일(GOLDSCHMIDT 에 의해 시판되는
"Abil 300,000 cst") 100 g
(f) 비이온성 수중유 크림
- 실시예 4 의 화합물 0.500 g
- 세틸 알콜 4.000 g
- 일스테아르산글리세릴 2.500 g
- PEG 50 스테아레이트 2.500 g
- 쉬어(shea) 버터 9.200 g
- 프로필렌 글리콜 2.000 g
- 파라-히드록시벤조산메틸 0.075 g
- 파라-히드록시벤조산프로필 0.075 g
- 멸균 탈이온수 100 g
실시예 23
본 발명의 화합물, 뿐만 아니라 비교예의 생물학적 수개의 시험 결과는 본 실시예에서 증명되었다.
실행된 생물학적 시험은 출원에 기재된 것에 대응한다. AC50 값을 측정하는데 사용되는 방법은 클라비어등(Nature 358, 771 ∼774, 1992)에 기재된 것이다. 그랫, PPAR-α, PPAR-γ또는 PPAR-δ의 분자를 통한 활성화력은 상기 수용체를 기호화하는 표현 벡터, 및 SV40 바이러스의 촉진제 및 루시페라제 유전자의 일부 상부 스트림을 복제한 PPRE 반응 원소를 함유하는 리포터 플라스미드로 HeLa세포를 공동감염시키는 교차활성화 시험으로 평가될 수 있다. 공동감염된 세포를 24 시간 동안 처리되는 분자로 처리하고 루시페라제의 활성을 발광으로 측정한다. 참조 1, PPAR-α수용체에 대한 참조 분자는 [4-클로로-6-(2,3-디메틸페닐아미노)피리미딘-2-일술파닐]아세트산이고; 참조 2, PPAR-δ및 PPAR-γ수용체에 대한 참조 분자는 5-[4-[2-(메틸피리딘-2-일아미노)에톡시]벤질]티아졸리딘-2,4-디온이고; 비교예 1 및 2 는 유럽 특허 출원 EP 342115 로부터 수득되는 티아에이코사(폴리)인산 형태의 불포화 지방산이다. 비교예 1 은 3-티아-5,8,11,14-에이코사테트라인산이다. 비교예 2 는 3-티아-5,8,11-에이코사트리인산이다.
PPAR 형 수용체의 교차활성화에 대한 시험에서 수득된 결과는 하기 표에 수집하였다:
화 합 물 α γ δ
Y 최대 % AC50 μM Y 최대 % AC50 μM Y 최대 % AC50 μM
참조 1 100 1.4 비활성 비활성 비활성 비활성
참조 2 비활성 비활성 100 0.07 100 0.13
실시예 8 91 2.9 비활성 비활성 비활성 비활성
실시예 10 142 1.5 비활성 비활성 비활성 비활성
실시예 14 116 1 비활성 비활성 비활성 비활성
실시예 21 138 3 비활성 비활성 비활성 비활성
비교예 1 128 4 83 3 125 7
비교예 2 112 5 58 4 74 11
상기 결과는 PPAR-α형 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 선택적 활성화를 보여준다.
상기 결과는 또한, 유럽 특허 출원 EP 342115 에서 얻은, 티아에이코사(폴리)인산 형태의 불포화 유리산이 PPAR-α형 수용체의 선택적 활성화의 상기 특성을 나타낸다는 것을 보여준다.
본 발명의 조성물은 특히 피부 지질의 신진대사 조절, 피부 관문 기능 회복 또는 분화 촉진, 및 표피 증식을 위한 신체 및 모발 위생용 미용 조성물로 이용하는 것이 가능하다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 1 에 대응하는 것을 특징으로 하는 (폴리)티아알킨산 화합물, 상기 화학식 1 의 화합물의 광학 및 기하학 이성질체, 및 이의 염:
    [화학식 1]
    R1-Y-CH2-C≡C-CH2-S-CH2-R2
    [식중:
    - Y 는 하기 (a) 내지 (d) 를 나타내고:
    (a) -S(O)t 라디칼(식중, t 는 0, 1 또는 2 의 정수이다),
    (b) -CH2- 라디칼,
    (c) -C≡C- 라디칼,
    (d) -C=C- 라디칼;
    - R1은 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼, 또는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알키닐 라디칼을 나타내며, 상기 라디칼은, 또한, 하나 이상의 산소 원자 및/또는 질소 원자 및/또는 황 원자를 포함할 수 있고, 하기와 같이 이해된다:
    - Y 가 (b) 를 나타내는 경우, R1의 원자수는 1 내지 12 이고,
    - Y 가 (c) 를 나타내는 경우, R1의 원자수는 1 내지 10 이고,
    - Y 가 (b) 와 상이하고 R1이 불포화 라디칼이거나 헤테로 원자를 포함하는 경우, R1의 불포화 및/또는 헤테로 원자는 Y 에 대해 α위치에 있을 수 없다;
    - R2는 하기 (a) 내지 (e) 를 나타낸다:
    (a) 하기 화학식의 테트라졸릴 라디칼:
    (b) 니트릴 라디칼,
    (c) 하기 화학식의 옥사졸리닐 라디칼:
    (d) -CH2OR3라디칼,
    (e) -CO-R4라디칼,
    (여기에서, R3및 R4는 하기 의미를 갖는다:
    - R3은 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 탄소수 1 내지 6 의 모노히드록시알킬 라디칼, 탄소수 2 내지 6 의 폴리히드록시알킬 라디칼, 또는 탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼을 나타내고, R3은 또한 테트라히드로피라닐 라디칼을 나타낼 수 있으며,
    - R4는 하기 (a) 내지 (d) 를 나타낸다:
    (a) 수소원자,
    (b) 저급 알킬 라디칼,
    (c) -NR'(R") 라디칼(R' 및 R" 는 하기 제공된 의미를 갖는다),
    (d) -OR5라디칼(R5는 하기 (a) 내지 (f) 를 나타낸다:
    (a) 수소원자,
    (b) 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼,
    (c) 탄소수 1 내지 6 의 모노히드록시알킬 라디칼,
    (d) 탄소수 2 내지 6 이고 2 내지 5 의 히드록실기를 포함하는 폴리히드록시알킬 라디칼,
    (e) 아릴 라디칼,
    (f) 하기로 임의 치환되는 아르알킬 라디칼:
    - 탄소수 1 내지 18 의 하나 이상의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼,
    - 하나 이상의 -CO-R"' 라디칼,
    - 하나 이상의 -O-R"' 라디칼(R"' 는 하기 제공된 의미를 갖는다),
    (여기에서,
    - R' 및 R"' 는, 동일 또는 상이하고, 수소원자, 저급 알킬 라디칼, 탄소수3 내지 4 의 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼, 임의 치환되는 아릴 또는 아르알킬 라디칼, 아미노산 또는 아미노 당(糖) 잔기를 나타내거나 , 대신 이들은 함께 헤테로고리를 형성할 수 있고,
    - R"' 는 수소원자, 또는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타낸다))].
  2. 제 1 항에 있어서, 알칼리 또는 알칼리 토금속, 아연, 유기 아민, 또는 무기산 혹은 유기산의 염의 형태인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 저급 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하나 이상의 할로겐 원자로 임의 치환되는 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알킬 라디칼이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 또는 2-에틸헥실, 옥틸, 노닐, 데실, 도데실, 도데카닐, 테트라데카닐 또는 3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-트리데카플루오로옥틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알케닐 라디칼이 알릴, 부테닐, 헥세닐, 옥테닐, 데세닐, 도데세닐 또는 테트라데세닐 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 18 의 선형 또는 분지형 알키닐 라디칼이 프로피닐, 부틴-2-일, 펜틴-2-일, 헥신-2-일, 옥틴-2-일, 데신-2-일 또는 2-도데신-2-일 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 1 내지 6 의 모노히드록시알킬 라디칼이 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 또는 3-히드록시프로필 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 2 내지 6 의 폴리히드록시알킬 라디칼이 2,3-디히드록시프로필, 2,3,4-트리히드록시부틸 또는 2,3,4,5-테트라히드록시펜틸 라디칼, 또는 펜타에리트리톨 잔기로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아릴 라디칼이 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록시, 알콕시, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세틸기로 임의 보호되거나 하나 이상의 저급 알킬로 임의 치환되는 아미노 작용기로 임의 치환되는 페닐 라디칼에 해당하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아르알킬 라디칼이 하나 이상의 할로겐, 저급 알킬, 히드록실, 알콕시, 니트로 작용기, 폴리에테르 라디칼, 또는 아세틸기로 임의 보호되거나 하나 이상의 저급 알킬로 임의 치환되는 아미노 작용기로 임의 치환되는 벤질 또는 페네틸 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 탄소수 3 내지 6 의 시클로지방족 라디칼이 시클로프로필 라디칼, 시클로펜틸 라디칼 또는 시클로헥실 라디칼로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노산 잔기가 라이신, 글리신 또는 아스파르트산으로부터 유도된 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 아미노당 잔기가 글루코사민, 갈락토사민, 만노사민 또는 메글루민으로부터 유도된 잔기로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 헤테로고리성 라디칼이 4 위치에서 C1- C6알킬 라디칼, 또는 모노- 혹은 폴리히드록시알킬로 임의 치환되는 피페리디노, 모르폴리노, 피롤리디노 또는 피페라지노 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기의 단독 또는 혼합물 형태인 것을 특징으로 하는 화합물:
    - 메틸 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데시노에이트,
    - 3,8-디티아-11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-트리데카플루오로-5-헥사데신산,
    - 메틸 3,8-디티아-5-도코시노에이트,
    - 3,8-디티아-5-도코신산,
    - 메틸 3,8-디티아-5-헥사데시노에이트,
    - 3,8-디티아-5-헥사데신산,
    - 3-티아-5-헥사데신산,
    - 메틸 3,8-디티아-5-헵타데시노에이트,
    - 3,8-디티아-5-헵타데신산,
    - 3-티아-5,8-헵타데카디인산,
    - 3-티아-5,8-옥타데카디인산,
    - 3-티아-5,8-펜타데카디인산,
    - 3-티아-5,8,11-옥타데카트리인산,
    - 3-티아-5-옥타데카인산,
    - 3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산,
    - 3-티아-5-헵타데카인산,
    - 3-티아-5,8,11-헥사데카트리인산,
    - 3-티아-5,8-헥사데카디인산,
    - 3-티아-5,8,11-펜타데카트리인산,
    - 3-티아-5-펜타데카인산,
    - 3-티아-5-테트라데카인산,
    - 3-티아-5,8,11-헵타데카트리인산.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 특징의 하나 이상을 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물:
    - R2는 -CO-R4라디칼이고,
    - R4는 히드록실 라디칼이고,
    - Y 는 하기로부터 선택된다:
    - 라디칼 (c)(R1은 탄소수 4 내지 10 의 알킬 라디칼이다), 또는
    t 가 0 인 라디칼 (a)(R1은 탄소수 4 내지 12 의 알킬 라디칼), 또는
    라디칼 (b)(R1은 탄소수 4 내지 12 의 불소화 라디칼이다).
  17. 미용학적으로 허용가능한 담체내에, 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 미용 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물(들)의 농도가 전체 조성물에 대해 0.0001 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  19. 신체 및 모발 위생을 위해 사용되는 제 17 항에 정의된 미용 조성물.
  20. 피부 관문 기능을 향상시키거나 분화를 촉진시키고 표피 증식을 방해하기 위해 사용되는 제 17 항에 정의된 미용 조성물.
  21. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 약제용 화합물.
  22. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 표피 세포의 분화에서 기형에 관련된 피부학적 증상의 치료를 목적으로 하는 약제로서 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 약학적으로 허용가능한 담체내에, 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 하나 이상의 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물(들)의 농도가 전체 조성물에 대해 0.001 내지 10 중량% 인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 1 항에 있어서, 화학식 1 에서, Y 가 (b) 를 나타내는 경우, R1의 원자수가 4 내지 12 이고, Y 가 (c) 를 나타내는 경우, R1의 원자수가 4 내지 10 인 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서, 화학식 1 에서, Y 가 (b) 를 나타내는 경우, R1의 원자수가 6 내지 12 이고, Y 가 (c) 를 나타내는 경우, R1의 원자수가 6 내지 10 인 화합물.
  27. 제 19 항에 있어서, 피부 지질의 신진대사 조절용, 좌창이 되기 쉬운 피부의 치료용, 피부 또는 모발의 지성 외양의 유지용, 또는 생리학적으로 건성인 피부의 치료용 미용 조성물.
  28. 제 22 항에 있어서, 표피 세포의 분화에서 기형에 관련된 피부학적 증상이 건선, 습진, 편평태선, 낭창에 관련된 피부 장애, 아토피성, 지루성 또는 일광성 피부염과 같은 피부염, 지루성, 노인성, 자외선, 광유도성 또는 모낭성 각화증과 같은 각화증, 심상성 좌창, 켈로이드, 모반, 사마귀, 어린선 및 피부암인 화합물.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO328803B1 (no) 2000-03-03 2010-05-18 Thia Medica Nye fettsyreanaloger
NO20004844L (no) * 2000-09-27 2002-05-10 Thia Medica As Fettsyre analoger for behandling av proliferative hudsykdommer
NZ537762A (en) 2002-06-20 2007-02-23 Thia Medica As Sulfur-containing phospholipid derivatives
FR2850969B1 (fr) * 2003-02-12 2005-03-25 Genfit S A Aminopropanediols acyles et analogues et leurs utilisations therapeutiques
EP1633314A1 (de) * 2003-06-17 2006-03-15 DSM IP Assets B.V. Topisches mittel enthaltend phytansäure oder ein derivat davon
CA2554735A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Peplin Biolipids Pty Ltd Therapeutic and carrier molecules
WO2009061208A1 (en) * 2007-11-09 2009-05-14 Pronova Biopharma Norge As Lipid compounds for use in cosmetic products, as food supplement or as a medicament
WO2009149496A1 (en) * 2008-06-10 2009-12-17 Central Northern Adelaide Health Service Treatment of diabetes and complications thereof and related disorders
EP2147910A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-27 Pronova BioPharma Norge AS Novel lipid compounds
MA33341B1 (fr) 2009-05-08 2012-06-01 Pronova Biopharma Norge As Acides gras polyinsaturés pour le traitement de maladies relatives au domaine des maladies cardiovasculaires, métaboliques et inflammatoires
UA111475C2 (uk) 2010-11-05 2016-05-10 Пронова Байофарма Нордж Ас Способи лікування із застосуванням ліпідних сполук
ES2748562T3 (es) 2013-02-28 2020-03-17 Basf As Una composición que comprende un compuesto lipídico, un triglicérido y un tensioactivo, y procedimientos de uso de la misma
CN107530306A (zh) 2015-04-28 2018-01-02 普罗诺瓦生物医药挪威公司 结构增强的含硫脂肪酸在预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝炎中的用途
SG11202005007VA (en) 2017-12-06 2020-06-29 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
CN110527084B (zh) * 2019-05-12 2022-01-28 合肥博朗德纳米技术有限公司 一种可生物降解l-结构聚冬氨酸高分子分散剂及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5531778B2 (ko) * 1973-02-15 1980-08-20
FR2631339B1 (fr) * 1988-05-10 1990-11-16 Cird Nouveaux eicosanoides sulfures et leur application en pharmacie et en cosmetique
US5268494A (en) * 1988-05-10 1993-12-07 Centre International De Recherches Dermatologiques C.I.R.D. Sulphur-containing eicosanoides and their application in pharmacy and in cosmetics

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