ES2231133T3 - Compuestos (poli)alkinoicos y sus derivados, composiciones que los contienen y su utilizacion. - Google Patents
Compuestos (poli)alkinoicos y sus derivados, composiciones que los contienen y su utilizacion.Info
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Abstract
Compuestos (poli)tia-alkinóicos, caracterizados por el hecho que responden a la fórmula siguiente: R1-Y-CH2-C-C-CH2-S-CH2-R2 (I) en la cual: - Y representa: (a) un radical -S(O)t, t es un número entero igual a 0, 1 ó 2, (b) un radical -CH2-, (c) un radical -C-C-, (d) un radical -C = C-, - R1 representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un radical alquinilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, pudiendo este radical además comprender uno o varios átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre, entendiéndose que: - cuando Y representa (b), entonces R1 comprende un número de átomos comprendidos entre 1 y 12 inclusive, - cuando Y representa (c), entonces R1 comprende un número de átomos comprendidos entre 1 y 10 inclusive, - cuando Y es diferente de (b) y R1 es un radical insaturado o comprende un heteroátomo, entonces la instauración y/o el heteroátomo de R1 no pueden estar en la posición-alfa con relación a Y, - R2 representa un radical -CO-R4, - R4 representa un radical -OR5, - R5 representa un átomo de hidrógeno, y los isómeros ópticos y geométricos de dichos compuestos de fórmula (I) así como sus sales.
Description
Compuestos
(poli)tia-alkinóicos y sus derivados,
composiciones que los contienen y su utilización.
La invención se refiere, a título de productos
industriales nuevos y útiles, a compuestos
(poli)tia-alkinóicos. Se refiere igualmente a
la utilización de estos nuevos compuestos en composiciones
farmacéuticas destinadas a un uso en medicina humana o veterinaria,
o bien también en composiciones cosméticas.
Estos compuestos de fórmula general (I),
conformes a la invención tienen una actividad respecto a la
transactivación de los receptores de tipo PPARs y más
particularmente de los receptores del subtipo
PPAR-\alpha y encuentran aplicaciones en
particular en el tratamiento de las afecciones inflamatorias tales
como la artritis reumatoide, el lupus y la psoriasis
particularmente.
Se pueden igualmente utilizar los compuestos
según la invención en composiciones cosméticas para la higiene
corporal y capilar en particular para regular el metabolismo de los
lípidos cutáneos, restaurar la función barrera cutánea o promover la
diferenciación e inhibir la proliferación epidérmica.
Es conocido que un cierto número de sustancias
juegan un papel importante en el proceso inflamatorio de la piel
tales como el acné, las dermatosis, como por ejemplo la psoriasis,
el eczema, etc. Estas sustancias, entre las cuales las
prostaglandinas, los ácidos hidroxieicosatetraenóicos, los
tromboxanos y los leucotrienos, tienen todos un origen común que es
el ácido araquidónico (ver en particular
"VOORHEES-Leukotrienes and other Lipoxygenase
Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other
Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol. 119, Julio 1983,
541-547).
La formación de estas sustancias resulta
esencialmente de la transformación después de la liberación del
ácido araquidónico ligado por un enlace éster a los lípidos
presentes en la epidermis (por ejemplo los fosfolipidos).
Ya se ha preconizado con anterioridad, para el
tratamiento de las enfermedades de la piel, bien sean inhibidores de
ciclooxigenasa que impiden la formación de las prostaglandinas
tales como la indometacina, la vitamina E, etc...; o sustancias
susceptibles de inhibir las lipoxigenasas tales como el ácido
eicosatetrainóico.
Se ha propuestos igualmente para el tratamiento
de la soriasis el ácido 5,8,11,14-eicosatetrainóico,
así como el ácido 5,8,11-eicosatriinóico, y sus
ésteres de alquilo inferiores, particularmente en la patente
US-A-4- 190 669 o incluso el
sustituto del grupo metileno en la posición 3 en la estructura el
ácido 5,8,11-eicosatriinóico, o del ácido
5,8,11,14-eicosatetrainoico, por un heteroátomo tal
como el azufre o por un grupo sulfóxido o sulfona, particularmente
en la patente EP 342 115.
La firma solicitante ha descubierto, de forma
sorprendente, que acortando la longitud de la cadena de los ácidos
grasos insaturados de tipo
tia-eicosa(poli)inóico, se obtienen
productos activadores de los receptores de tipo PPARs y más
particularmente de los activadores selectivos para un subtipo de
receptores PPAR-\alpha.
Estos ácidos presentan además la ventaja de tener
un precio de coste mucho más interesante que sus homólogos de cadena
más larga.
La firma solicitante ha descubierto igualmente,
de forma sorprendente, que sustituyendo el grupo metileno en la
posición 8 en la cadena del ácido graso 3-tia
insaturado por un heteroátomo tal como el azufre o por un grupo
sulfóxido o sulfona, se obtenían igualmente activadores de
receptores de tipo PPARs y más particularmente activadores
selectivos para un subtipo de receptores
PPAR-\alpha.
La invención tiene pues por objeto estos nuevos
ácidos.
Los compuestos según la invención pueden ser
representados por la formula general (I) siguiente:
(I)R_{1}-Y-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-R_{2}
en la
cual:
- Y representa:
- (a)
- un radical -S(O)t,
- t es un número entero igual a 0, 1 ó 2,
- (b)
- un radical -CH_{2}-,
- (c)
- un radical -C \equiv C-,
- (d)
- un radical -C = C-,
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un radical alquinilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, pudiendo este radical además comprender uno o varios átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre,
entendiéndose que:
- -
- cuando Y representa (b), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 1 y 12 ambos inclusive, y de preferencia comprendido entre 4 y 12 ambos inclusive, y de forma aún más preferencial entre 6 y 12 ambos inclusive,
- -
- cuando Y representa (c), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendido entre 1 y 10 ambos inclusive, y de preferencia comprendido entre 4 y 10 ambos inclusive, y de forma aún más preferencial entre 6 y 10 ambos inclusive,
- -
- cuando Y es diferente de (b) y R_{1} es un radical insaturado o comprende un heteroátomo, entonces la insaturación y/o el heteroátomo de R_{1} no pueden estar en la posición \alpha con relación a Y,
- -
- R_{2} representa:
- un radical -CO-R_{4},
- -
- R_{4} representa:
- un radical -OR_{5},
- -
- R_{5} representa:
- un átomo de hidrógeno.
La invención se refiere igualmente a las sales de
los compuestos de fórmula (I) cuando R_{2} representa una función
ácido carboxílica y los isómeros geométricos y ópticos de dichos
compuestos de fórmula (I).
Cuando los compuestos según la invención se
presentan en forma de sales mediante adición de una base, se trata
de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, o también sales de
zinc, magnesio o estroncio, de una amina orgánica o las sales de
amonio cuaternarias, cuando comprenden al menos una función ácido
libre.
Cuando los compuestos de la invención se
presentan en forma de sales mediante adición de un ácido, se trata
de sales farmacéutica o cosmeticamente aceptables obtenidas mediante
adición de un ácido mineral u orgánico, en particular el ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, acético, cítrico, fumárico,
hemisuccínico, maléico y mandélico.
Según la presente invención, se entiende por un
radical alquilo inferior un radical lineal o ramificado que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y, de preferencia, los radicales metilo,
etilo, isopropilo, n-butilo, tertiobutilo, pentilo
o hexilo.
Por radical alquilo se entiende un radical lineal
o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente
sustituido por uno o varios átomos de halógeno. Entre los átomos de
halógeno, se prefiere un átomo de flúor, cloro o bromo. Los
radicales alquilo se seleccionan de preferencia entre los radicales
metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tertiobutilo, pentilo,
hexilo, o 2-etil-hexilo, octilo,
nonilo, decilo, dodecilo, dodecanilo, tetradecanilo o
tridecafluoro-3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-octilo.
Por radical alquenilo se entiende un radical
lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que
comprende uno o varios dobles enlaces y de preferencia los radicales
alilo, butenilo, hexenilo, octenilo, decenilo, dodecenilo, o
tetradecenilo.
Por radical alquinilo se entiende un radical
lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que
comprenden de uno o varios triples enlaces y de preferencia los
radicales propinilo, butin-2-ilo,
pentin-2-ilo,
hexin-2-ilo,
octin-2-ino,
decin-2-ilo, o
2-dodecin-2-ilo.
Entre los compuestos de fórmula (I) indicada
anteriormente que entran en el marco de la presente invención, se
pueden particularmente citar los siguientes:
- el ácido
11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluoro
3,8-ditia hexadecin-5oico,
- el ácido 3,8-ditia
docosin-5oico,
- el 3,8-ditia
hexadecin-5oato de metilo,
- el ácido 3,8-ditia
hexadecin-5-oico,
- el ácido 3-tia
hexadecin-5oico,
- el ácido 3,8-ditia
heptadecin-5oico,
- el ácido 3-tia
heptadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
octadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
pentadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
octadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
octadecain-5oico,
- el ácido 3-tia
heptadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
heptadecain-5oico,
- el ácido 3-tia
hexadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
hexadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
pentadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
pentadecain-5oico,
- el ácido 3-tia
tetradecain-5oico,
- el ácido 3-tia
heptadecatriin-5,8,11oico.
Según la presente invención, los compuestos de
fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los
cuales al menos una, y de preferencia todas, las condiciones
siguientes son cumplidas:
- R2 es un radical -CO-R4,
- R4 es un radical hidroxilo,
- Y es seleccionado entre
- -
- el radical (c) y R1 es un radical alquilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono,
- o el radical (a) en el cual t es igual a 0 y R1 es un radical alquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono,
- o el radical (b) y R1 es un radical fluorado que tiene de 4 a 12 átomos de carbono.
Los procedimientos de preparación de los
compuestos de fórmula (I), siguen los esquemas de reacción dados en
las figuras 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7.
Así cuando Y corresponde a un metileno o a un
triple enlace, los compuestos de fórmula (I) conformes a la
invención pueden ser preparados por la realización de uno de los dos
procedimientos representados en las figuras 1 y 2.
El primer procedimiento (figura 1) consiste en
preparar el anión de un alkino de fórmula (1) con una base fuerte
tal como un halogenomagnesio de alquilo luego en hacerle reaccionar
con un exceso de
1,4-dihalógeno-butino para formar el
derivado
1-halógeno-2,5-diino
(2). Algunos alkinos se comercializan como por ejemplo el
1-heptino o el 1-decino. Los otros
alkinos de fórmula
R_{1}-C\equivC-H se preparan
haciendo reaccionar el acetiluro de sodio sobre el halogenuro
R_{1}-X correspondiente.
Los derivados 2,5,8-triinos (4)
se obtienen por reacción del derivado (2) con el dianión del
alcohol propargilico. El alcohol triino (3) así obtenido se
transforma en el halogenuro correspondiente para conducir al
derivado
1-halógeno-2,5,8-triino
de estructura (4).
Los halogenuros alkínicos (2) ó (4) conducen por
tratamiento con el dianión del ácido tioglicólico o con el tiolato
de un mercaptano a los compuestos de la invención de fórmula (I)
para los cuales Y corresponde a un triple enlace, siendo R_{1}
bien un radical alquilo saturado o un radical alquilo que comprende
una insaturación en particular un enlace acetilénico situado en
\beta de Y, o bien también un radical alquilo perflurado.
El dianión del ácido tioglicólico se forma
tratando este último con 2 equivalentes de base. El tiolato de un
mercaptano se prepara con un equivalente de base. Esta base es
mineral u orgánica, siendo las bases preferidas la sosa, la potasa
o el metilato de sodio.
Después de la reacción del dianión del ácido
tioglicólico sobre el halogenuro de alkino, el ácido
3-tia-alkinoico de fórmula (I) se
purifica por cristalización en un disolvente apropiado cuando es un
sólido a temperatura ordinaria, o por cromatografía sobre gel de
sílice para un compuesto líquido a esta temperatura. Después de la
reacción del anión de un alquilmercaptano con el halogenuro de
alkino, el éster del ácido
3-tia-alkinoico obtenido es
generalmente purificado por cromatografía sobre columna de
sílice.
El segundo procedimiento (figura 2) consiste en
preparar directamente intermediarios alcínicos cuyo triple enlace se
encuentra en la posición 2 con relación a la función presente en el
extremo de cadena.
La "cadena propina" es injertada por
mediación del alcohol propargílico sobre un halogenuro de alquilo de
fórmula (5) cuando el alcohol (6) no es comercial. El alcohol
alkínico (6) es transformado en halogenuro (7) correspondiente
cuando (7) no es comercial. El alargamiento de la cadena es
realizada injertando el dianión del alcohol propargílico. El alcohol
obtenido se transforma seguidamente en el halogenuro
correspondiente (2) que puede igualmente ser obtenido según la
figura 1. Este halogenuro (2) tratado por el dianión del alcohol
propargílico conduce al alcohol (3) que es a su vez transformado en
halogenuro (4).
Por ejemplo, la preparación del
1-halógeno-2,5-tetradecadiino
se describe en la patente francesa 2 584 400.
El dianión del alcohol propargílico se prepara
tratando este alcohol mediante 2 equivalentes básicos. Las bases
utilizadas son bases fuertes tales como los organolitienos como por
ejemplo el n-butillitio u organomagnesianos tales
como el halogenomagnesio de etilo o de propilo en un disolvente
anhidro, de preferencia un éter como un tetrahidrofurano o el dietil
éter. Después de la reacción de este dianión y acidulación del
medio de reacción, el alcohol alkínico se purifica por destilación
o recristalización. Este alcohol se trata en un disolvente clorado
tal como el diclorometano o el 1,2-dicloro etano, o
un éter, mediante un trihalogenuro de fósforo o una mezcla
trifenilfosfino, tetrahalogenuro de carbono. El halogenuro de
alkino así obtenido se purifica, según su modo de preparación, por
destilación (cuando su estabilidad lo permite), o por
cromatografía.
Así, cuando Y corresponde a un átomo de azufre,
los compuestos de fórmula (I) conformes a la invención pueden ser
preparados por utilización de uno de los dos procedimientos
representados en las figuras 3 y 4.
El primer procedimiento (figura 3) consiste en
preparar los compuestos de la invención a partir del éster (8)
obtenido por reacción del anión del tioglicolato de alquilo tal
como el tioglicolato de metilo, que se hace reaccionar con el
1,4-dicloro butilo utilizado en exceso con el fin de
favorecer la reacción de monosustitución. El halogenoéster (8) así
obtenido se puso entonces en reacción con los aniones de
mercaptanos de estructura R_{1}-SH. Estas
reacciones son realizadas en disolventes dipolares usuales tales
como los alcoholes como el metanol o los éteres como el
tetrahidrofurano.
Se entiende que el tiolato R_{1}S^{-} puede
reaccionar sobre un exceso de
1,4-dicloro-2-butino
para formar el alkino
R_{1}-S-CH_{2}-C\equivC-
CH_{2}-Cl pudiendo a su vez reaccionar con el
dianión del ácido tioglicólico o el tiolato de un mercaptan para
formar los derivados de estructura (I)(figura 4).
Los ácidos carboxílicos de estructura (I) pueden
ser transformados en los ésteres correspondientes siguiendo los
métodos usuales de transformación de un ácido carboxílico en éster,
es decir por reacción de un alcohol en medio ácido o por reacción
del desplazamiento del halógeno de un halógenuro de alquilo por la
función carboxilato de sodio o de potasio del ácido (I) o también
haciendo reaccionar una forma activada de los ácidos de fórmula (I)
sobre un alcohol R_{5}-OH. Por forma activada, se
entiende el intermediario formado, por adición a una solución de
ácido, de carbonildiimidazolo (CDI), de diciclohexilcarbodiimido
(DCC) o de cualquier otro reactivo destinado para formar una forma
activada de ácido, seleccionada entre los conocidos en la
literatura (figura 5).
Otra vía de preparación es hacer reaccionar el
tiolato de un tioglicolato de alquilo tratado por 1 equivalente de
base sobre un halogenuro de fórmula (2), (4) ó (7).
Las amidas que entran en la definición de la
fórmula general (I) en la cual R_{2} designa el grupo COR_{4} y
R_{4} el radical amino -NR'(R'') conformes a la invención, se
obtienen haciendo reaccionar una forma activada de los ácidos de
fórmula (I) sobre una amina en un disolvente orgánico. Esta forma
activada del ácido puede ser, bien sea un cloruro de ácido, o un
anhidro o también el intermediario formado por adición a una
solución de ácido, de carbonildiimidazolo (CDI),
diciclohexilcarbodiimida (DCC) o de cualquier otro reactivo
destinado a formar una forma activada de ácido, seleccionado entre
los conocidos en la literatura. Esta última reacción se realiza de
preferencia en medio disolvente tal como la dimetilformamida o
incluso un disolvente clorado como el diclorometano o el
1,2-dicloro etano. Esta reacción se desarrolla según
el esquema de reacción dado en la figura 6.
Cuando las tioglicolamidas son fácilmente
accesibles, las amidas pueden obtenerse directamente sin pasar por
la mediación del ácido de fórmula (I) tratando los halogenuros (2),
(4) ó (7) por el tiolato formado previamente a partir de la
tioglicolamida (9). Este último se preparó por acción de una amina
H-NR'(R'') sobre el tioglicolato de etilo
HS-CH_{2}-CO_{2}Et (figura
7).
Este método es en efecto más simple. Se
prepararon los halogenuros (2), (4), ó (7) por una parte, y la sal
de potasa o de sodio de tioglicolamida (9) por otra parte, en el
metanol o el etanol. Los halogenuros (2), (4) ó (7) no son
purificados y su mezcla de reacción es directamente añadida a una
solución de tioglicolamida salificada por 1 equivalente de
base.
Los compuestos de la invención presentan
propiedades de activación de los receptores de tipo PPARs. Más
particularmente los compuestos de la invención presentan propiedades
de activación selectiva de los receptores del subtipo
PPAR-\alpha.
Por activador de los receptores de tipo
PPAR-\alpha, se entiende según la invención
cualquier compuesto presente en un ensayo de transactivación, tal
como el descrito en Kliewer et al., Nature 358,
771-774, 1992, una AC50 relativa al
PPAR-\alpha inferior o igual a 10 \muM. De
preferencia, el activador de los receptores de tipo
PPAR-\alpha presenta una AC50 relativa al
PPAR-\alpha inferior o igual a 3,5 \muM y
ventajosamente inferior o igual a 3 \muM.
De preferencia, el activador de los receptores de
tipo PPAR-\alpha es selectivo, es decir que
presenta una relación R1 de AC50 relativa al PPAR- \alpha sobre la
AC50 relativa a los otros subtipos de PPAR
(PPAR-\delta o PPAR-\gamma)
inferior o igual a 10^{-1}. De preferencia, R1 es inferior o
igual a 0,05, y más ventajosamente inferior o igual a 0,02.
Una AC50 es la concentración en compuesto
"activador" necesario para presentar un 50% de la actividad de
una molécula de referencia. Esta actividad se determina con la ayuda
de un enzima (luciferasa) informadora de la activación debida al
compuesto por uno de los receptores PPARs, y más particularmente de
tipo PPAR-\alpha.
La actividad de los receptores de tipo PPARs y
más particularmente de los subtipo PPAR-\alpha ha
sido objeto de numerosos estudios. El conjunto de referencias que
sugieren un papel de los receptores de tipo PPARs en la regulación
del metabolismo y la homeostasia de los lípidos.
Se puede citar a título indicativo la publicación
titulada "Differential Expression of Peroxisome
Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the
Differentiation of Human Keratinocytes", Michel Rivier et
al., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p
1116-1121, en la cual están repertoriados un gran
número de referencias bibliograficas respecto a los receptores de
tipo PPARs.
Los PPAR\alpha están implicados en el control
de la inflamación.
La utilización de los activadores de los
receptores de tipo PPAR-\alpha para restaurar la
función barrera, promover la diferenciación e inhibir la
proliferación epidérmica ha sido descrita en la solicitud de patente
internacional WO 98/32444.
Además, la utilización de los activadores de los
receptores de tipo PPAR- \alpha y/o PPAR-\gamma
para tratar los desordenes cutáneos ligados a una anomalía de la
diferenciación de las células epidérmicas ha sido descrita en la
publicación de Michel Rivier et al., J. Invest. Dermatol 111,
1998, p 1116- 1121.
Las alteraciones cutáneas relacionadas con una
anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas son
particularmente la psoriasis, el eczema, el liquen plano, las
lesiones de la piel asociadas con un lupus, la dermatitis tales
como las dermatitis atópica, seborréica o solar, las queratosis,
tales como la queratosis seborreica, senil, acneica,
foto-inducida o folicular, el acne vulgar, los
queloides, los nevi, las verrugas, los ictiosis y los cánceres
cutáneos.
Los compuestos de fórmula (I) según la invención,
encuentran una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en
la higiene corporal y capilar y más particularmente para regular el
metabolismo de los lípidos cutáneos, para el tratamiento de las
pieles con tendencia acnéica, para luchar contra el aspecto graso
de la piel o de los cabellos, o en el tratamiento de las pieles
fisiológicamente secas.
La utilización de al menos un compuestos de
fórmula (I) permite igualmente restaurar la función barrera cutánea
y/o promover la diferenciación e inhibir la proliferación
epidérmica. Con relación a los productos conocidos anteriormente,
estos compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de presentar
además otras propiedades interesantes, particularmente propiedades
anti-inflamatorias o apaciguantes, lo que hace de
los compuestos menos irritantes y por consiguiente mejor
tolerados.
La presente invención se refiere pues a una
composición cosmética que contiene, en un soporte cosméticamente
aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) uno de sus isómeros
ópticos o geométricos o una de sus sales, presentándose esta
composición particularmente en forma de una crema, una leche, una
loción, un gel, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o
poliméricas, de un jabón o un champú.
La concentración en compuesto de fórmula (I) en
las composiciones cosméticas está comprendida entre un 0,0001 y un
3% en peso, de preferencia entre un 0,001 y un 1% en peso, con
relación al peso total de la composición.
La presente invención tiene igualmente por objeto
a título de medicamento los compuestos de fórmula (I) tales como los
descritos anteriormente.
Los compuestos según la invención son adecuados
particularmente bien en los ámbitos de tratamiento siguientes:
1) las afecciones dermatológicas relacionadas con
una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas y,
particularmente, la psoriasis, el eczema, el liquen plano, las
lesiones de la piel asociadas con un lupus, la dermatitis, tales
como la dermatitis atópica, seborréica o solar, las queratosis,
tales como la queratosis seborréica, senil, actínica,
foto-inducida o folicular, el acné vulgar, los
queloides, los nevi, las verrugas, los ictiosis y los cánceres
cutáneos;
2) las afecciones inflamatorias que no presentan
trastornos de la queratinización tales como la artritis.
La presente invención tiene igualmente por objeto
composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de
fórmula (I) tal como la definida anteriormente, uno de sus isómeros
ópticos o geométricos o una de sus sales.
La presente invención tiene pues también por
objeto una composición farmacéutica destinada particularmente al
tratamiento de las afecciones mencionadas, caracterizada por el
hecho de que comprende, en un soporte farmaceuticamente aceptable al
menos un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros ópticos o
geométricos, o una de sus sales.
Otras características, aspectos, objetos y
ventajas de la invención aparecerán todavía más claramente con la
lectura de la descripción que sigue, así como de los diversos
ejemplos concretos, pero en modo alguno limitativos, destinados para
ilustrarla.
La administración de la composición según la
invención puede ser efectuada por vía enteral, parental o tópica. De
preferencia, la composición farmacéutica está condicionada bajo una
forma adecuada para una aplicación por vía tópica.
Por vía enteral, la composición, más
particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en
forma de comprimidos, cápsulas, grageas, jarabes, suspensiones,
soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o
nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una
liberación controlada. Por vía parental, la composición puede
presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o
para inyección.
Los compuestos utilizados según la invención son
administrados generalmente a una dosis diaria de aproximadamente
0,001 mg/kg a 100 mg/kg en peso corporal en 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, la composición farmacéutica según
la invención está más particularmente destinada al tratamiento de la
piel y de las mucosas y puede presentarse en forma de ungüentos,
cremas, leches, pomadas, polvos, tampones empapados, soluciones,
geles, sprays, lociones o suspensiones. Puede igualmente presentarse
en forma de microesferas o nanoesferas o vesículas lípidicas o
poliméricas o de parches poliméricos e hidrogeles que permiten una
liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede
presentarse bien sea en forma anhidra, bien sea en forma
acuosa.
Los compuestos son utilizados por vía tópica con
una concentración generalmente comprendida entre un 0,001% y un 10%
en peso, de preferencia entre un 0,01 y un 1% en peso, con relación
al peso total de la composición.
Las composiciones tales como las descritas
anteriormente pueden bien entendido además contener aditivos inertes
o incluso farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos
aditivos, y particularmente: agentes espumantes; agentes
despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido aceláico, el
ácido caféico o el ácido cojico; emolientes; agentes hidratantes
como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona, y sus derivados o
incluso la urea; agentes antiseborréicos o antiacnéicos, tales como
la S-carboximetilcisteina, la
S-bencil-cisteamina, sus sales o sus
derivados, o el peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos tales
como el cetoconazol o las 4,5- polimetilen
3-isotiazolidonas; antibacterianos, carotenoides y,
particularmente, la \beta-caroteno; agentes
anti-psoriaticos tales como la antralina y sus
derivados; los ácidos 5,8,11,14-eicosa tetrainoico y
5,8,11-eicosa triinoico, sus ésteres y amidas y por
último los retinoides.
Estas composiciones pueden contener igualmente
agentes que mejoran el sabor, agentes conservantes tales como los
ésteres del ácido parahidroxibenzoico, los agentes estabilizantes,
agentes reguladores de humedad, agentes reguladores de pH, agentes
modificadores de presión osmótica, agentes emulsionantes, filtros
UV-A y UV-B, antioxidantes, tales
como el \alpha-tocoferol, el butilhidroxianisol o
el butilhidroxitolueno.
Bien entendido, el experto en la materia tratará
de seleccionar el o los eventuales compuestos a añadir a estas
composiciones de tal forma que las propiedades ventajosas
relacionadas intrínsicamente con la presente invención no sean o
sustancialmente alteradas por la adición considerada.
Se darán a continuación, a título de ilustración
y sin ningún carácter limitativo varios ejemplos de la obtención de
compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como
diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos. En lo
que sigue o en lo que precede, los porcentajes se facilitan en peso
salvo mención contraria.
Los diferentes productos de esta invención se
preparan a partir de intermediarios halogenados cuya preparación se
describe en los ejemplos 1, 6, 9, 13, 16, 18, y 20.
Información
técnica
A una solución de 2 ml de tioglicolato de metilo
en 20 ml de metanol a 10ºC bajo atmósfera inerte, se añadieron gota
a gota (para que la temperatura no exceda de 15ºC) 4.22 ml de una
solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se
mantuvo 30 mn bajo agitación luego se añadió a una solución de 6.1
ml de 1,4-dicloro 2-butino en 25 ml
de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 6 horas
a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en 100
ml de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado)
luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases
orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas bajo vacío en
rotovapor. El 1,4-dicloro 2-butino
en exceso en el aceite así obtenido fue eliminado por destilación
bajo presión reducida. El residuo de destilación aceitoso obtenido
fue cromatografiado en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2})
conduciendo a dos gramos de 7-cloro
3-tia heptin- 5oato de metilo en forma de aceite
amarillo pálido (Rendimiento un 65%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 3.39 (s, 2H), 3.44
(t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.15 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 20.16, 30.45,
32.41, 52.42, 78.25, 81.67, 170.28.
Cl-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}Me
Información
técnica
A una solución de 3,02 g de Foralkyl EM6 en 30 ml
de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 1,5 ml
de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se
mantuvo 30 mn bajo agitación luego se añadió a una solución de 1.53
g de 7-cloro 3-tia
heptin-5 oato de metilo en 10 ml de metanol bajo
atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 12 horas a temperatura
ambiente luego 2 horas a 50ºC luego el medio reacción se vertió
sobre 100 ml de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4}
concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las
fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y concentraron a vacío en
rotovapor. El aceite así obtenido se cromatografió en columna de
gel de sílice (CH_{2}Cl_{2}/Heptano 60/40) conduciendo a 2,3
gramos de 3,8-ditia
11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluoro
hexadecin-5oato de metilo en forma de aceite
amarillo pálido (Rendimiento un 73,5%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}:
2.30-2.56 (m, 2H), 2.95-2.86 (m,
2H), 3.34 (t- 2H), 3.39 (s, 2H) 3.43 (t, 2H), 3.74 (s, 3H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 19.87, 20.29,
22.24, 31.17, 31.61, 32.05, 32.37, 52.34, 78.61, 170.31 (1 solo C
acetilénico, C portadores de flúor no salidos).
C_{8}F_{13}-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}Me.
El ácido se preparó por saponificación del éster
3,8-ditia
11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluoro
hexadecin-5oato de metilo y purificado por
cromatografía rápida sobre una corta columna de gel de sílice
(CH_{2}Cl_{2}/
MeOH). Se separó así el ácido en forma de cera de color beige con un rendimiento del 87%.
MeOH). Se separó así el ácido en forma de cera de color beige con un rendimiento del 87%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}:
2.20-2.60 (m, 2H), 2.85-2.93 (m,
2H), 3.34 (t, 2H), 3.42 (s, 2H) 3.46 (t, 2H).
| Análisis elemental: | C | H | S | F | |
| Calculado | 32.19 | 2.12 | 12.28 | 47.28 | |
| Encontrado | 32.32 | 2.11 | 12.36 | 47.27 |
C_{8}F_{13}-CH_{2}-CH_{2}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H
Información
técnica
A una solución de 665 \mul de tetradecanotiol
en una mezcla de 5ml metanol/2 ml de THF bajo atmósfera inerte, se
añadieron 460\mul de una solución a un 30% de metilato de sodio
en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se
añadieron 0.47 g de 7-cloro 3-tia
heptin-5oato de metilo en 5 ml de metanol bajo
atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 8 horas a
temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en 100 ml
de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado)
luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases
orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas bajo vacío en
rotovapor. La cera así obtenida se cromatografió en columna de gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}) conduciendo a 1.05 g de
3,8-ditia docosin-5oato de metilo en
forma de aceite (Rendimiento cuantitativo).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.88 (s, 3H),
1.15-1.50 (m, 22H), 1.50-1.75 (m,
2H), 2.66 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 3.42 (s, 2H),
3.43-3.47 (m, 4H), 3.75 (s, 3H).
RMN ^{13}C 100 MHz CDCl_{3}: 14.08, 19.71,
20.63, 22.68, 28.87, 29.09, 29.24, 29.34, 29.53, 29.61, 29.67,
31.81, 31.92, 32.55, 52.40, 77.53, 80.08, 170.47.
C_{14}H_{29}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}Me
El ácido se preparó por saponificación del éster
3,8-ditia docosin-5oato de metilo y
se purificó por recristalización en heptano hirviendo. Se separó así
el ácido 3,8-ditia docosin-5oico
en forma sólido blanco con un rendimiento del 81,5%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.87 (t, 3H),
1.15-1.46 (m, 22H), 1.46-1.76 (m,
2H), 2.65 (t, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.46 (m, 4H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.01, 19.53,
20.55, 22.58, 28.76, 28.92, 29.14, 29.25, 29.44, 29.56, 31.68,
31.81, 32.27, 80.34, 175.73.
| Análisis elemental: | C | H | O | S | |
| Calculado | 64.97 | 9.74 | 8.59 | 17.21 | |
| Encontrado | 64.09 | 9.64 | 9.24 | 17.06 |
C_{14}H_{29}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H
Información
técnica
A una solución de 5 g de octanotiol en 60 ml de
metanol en atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 6.46 ml de una
solución a un 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se
mantuvo 30 mn bajo agitación luego se añadieron a 9.35 m de
1,4-dicloro 2-butino en 70 ml de
metanol en atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 12
horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en
100 ml de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4}
concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las
fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas bajo vacío en
rotovapor. El 1,4-dicloro 2-butino
en exceso en el aceite así obtenido fue eliminado por destilación a
presión reducida. El residuo de destilación aceitoso obtenido se
cromatografió en columna de gel de sílice (CH_{2}Cl_{2})
conduciendo a 7.5 g de 1-cloro 5-tia
2-tridecino en forma de aceite de color amarillo
pálido (Rendimiento 94%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.82 (s, 3H),
1.1-1.3 (m, 10H), 1.30-1.65 (m,
2H), 2.65 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 4.15 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.21, 19.62,
19.83, 22.77, 28.93, 29.11, 29.30, 30.87, 31.92, 77.45, 83.25.
C_{8}H_{17}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-Cl
Información
técnica
A una solución de 980 \mul de tioglicolato de
metilo en 10 ml de metanol a 10ºC bajo atmósfera inerte, se
añadieron gota a gota (para que la temperatura no exceda de 15ºC)
2,03 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en el metanol.
La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se añadió a una
solución de 2.5 g de 1-cloro 5-tia
2-tridecino en una mezcla de 7 ml de metanol con 3
ml de THF en atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 15
horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en
100 ml de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4}
concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las
fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas a vacío en rotovapor.
El residuo aceitoso obtenido se cromatografió sobre columna de gel
de sílice (CH_{2}Cl_{2}) conduciendo a 2.3 gramos de
3,8-ditia hexadecin-5oato de metilo
en forma de aceite naranja pálido (Rendimiento 71%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.81 (t, 3H),
0.90-1.50 (m, 10H), 1.50-1.61 (m,
2H), 2.62 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.39 (s, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.72
(s, 3H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.0, 19.53,
20.47, 22.54, 28.75, 28.92, 29.08, 31.61, 31.70, 32.35, 52.35,
77.38, 79.91, 170.38.
C_{8}H_{17}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}Me
El ácido se preparó por saponificación del éster
3,8-ditia hexadecin-5oato de metilo
y se purificó por recristalización en heptano hirviendo luego en
éter diisopropílico. Se separó así el ácido
3,8-hexadecin-5oico en forma sólido
de color beige con un rendimiento del 67%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.84 (t, 3H),
1.1-1.45 (m, 10H), 1.45-1.7 (m,
2H), 2.62 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.43 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.09, 19.61,
20.63, 22.64, 28.84, 29.00, 29.17, 31.76, 32.35, 80.55, 176.01.
| Análisis elemental: | C | H | O | S | |
| Calculado | 58.29 | 8.39 | 11.09 | 22.23 | |
| Encontrado | 58.57 | 8.44 | 11.26 | 21.94 |
C_{8}H_{17}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H
Información
técnica
El 1-bromo
2-tridecino (aceite incoloro) fue preparado a partir
del 1-tridecin-2-ol
utilizando la mezcla CBr_{4}/trife-
nilfosfina en diclorometano para realizar la halogenación. Se formó así el 1-bromo 2-tridecino (aceite incoloro) con un rendimiento del 91%.
nilfosfina en diclorometano para realizar la halogenación. Se formó así el 1-bromo 2-tridecino (aceite incoloro) con un rendimiento del 91%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.84 (t, 3H),
1.15-1.57 (m, 16H), 2.20 (t.t, 2H), 3.89 (t,
2H).
C_{10}H_{21}-C
\equiv
C-CH_{2}-Br
A una solución de 422 \mul de ácido
tioglicólico en 5 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron
gota a gota 2.20 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en
metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se
añadieron a una solución de 1,5 g de 1-bromo
2-tridecino en 10 ml de metanol bajo atmósfera
inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente
luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua ácida (98
ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado) luego se extractó 3
veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron
3 veces con agua y luego con una solución acuosa saturada de NaCl
antes de ser secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas a
vacío en rotovapor. El residuo aceitoso obtenido se cristalizó por
refrigeración. El ácido 3-tia
hexadecin-5oico se recristalizó en heptano luego en
éter diisopropílico y se separó en forma de lentejuelas blancas con
un rendimiento del 25%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.87 (t, 3H),
1.1-1.65 (m, 16H), 2.19 (m, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.46
(s, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.11, 18.78,
20.81, 22.68, 28.72, 28.89, 29.12, 29.31, 29.54, 31.90, 32.31,
74.16, 85.04, 175.44.
| Análisis elemental: | C | H | O | S | ||
| Calculado | 66.62 | 9.69 | 11.83 | 11.86 | ||
| Encontrado | 66.77 | 9.64 | 12.05 |
C_{10}H_{21}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H
Información
técnica
A una solución de 2 ml de nonanotiol en una
mezcla 20ml metanol/5 ml de THF bajo atmósfera inerte, se añadieron
2 ml de una solución a un 30% de metilato de sodio en metanol. La
mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se añadieron a una
solución de 2 g de 7-cloro 3-tia
heptin-5oato de metilo en 20 ml de metanol en
atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 15 horas a
temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100
ml de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado)
luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases
orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas a vacío en rotovapor.
El aceite así obtenido fue cromatografiado en columna de gel de
sílice (CH_{2}Cl_{2}/Heptano 85/15) conduciendo a 2,1 g de
3,8-diatia heptadecin- 5oato de metilo en forma de
aceite anaranjado. (Rendimiento 64%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.83 (t, 3H),
1.0-1.65 (m, 14H), 2.64 (t, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.39
(s, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.73 (s. 3H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.11, 19.64,
20.58, 22.66, 28.85, 29.02, 29.25, 29.48, 31.71, 31.86, 32.46,
52.46, 77.47, 80.02, 170.50.
C_{9}H_{19}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}Me
El ácido se preparó por saponificación del éster
3,8-ditia heptadecin-5oato de
metilo y se purificó por recristalización en éter diisopropílico.
Se separó así el ácido 3,8-ditia
heptadecin-5oico en forma de sólido blanco con un
rendimiento del 44%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.84 (t, 3H),
1.1-1.45 (m, 12H), 1.45-1.7 (m,
2H), 2.65 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.46 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 14.10, 19.60,
20.62, 22.65, 28.83, 28.99, 29.22, 29.46, 31.74, 31.90, 32.35,
80.41, 176.10.
| Análisis elemental: | C | H | O | S | |
| Calculado | 59.56 | 8.66 | 10.58 | 21.20 | |
| Encontrado | 59.75 | 8.70 | 10.42 | 20.96 |
C_{9}H_{19}-S-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-CO_{2}H
Información
técnica
A una solución de 5 gramos de
1-decino en 15 ml de THF anhidro bajo atmósfera
inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 38 ml de
bromuro de etilmagnesio en solución 1M en el THF. Una vez terminada
la adicción, se dejó bajo agitación 30 mn a temperatura ambiente
luego se llevó a reflujo durante 1h30. Se enfrió a temperatura
ambiente y luego se añadieron 286 mg de cloruro cuproso y se llevó
de nuevo a reflujo durante 1 hora. Se enfrió entonces entre 40 y
50ºC y se añadieron 12.5 g de 1,4-dicloro
2-butino en solución en 25 ml de THF anhidro. Se
llevó a reflujo durante 1 hora luego se dejó bajo agitación 15 h a
temperatura ambiente antes de llevar a reflujo todavía 2 h. El
medio de reacción fue entonces enfriado a 4ºC y se hidrolizó con
precaución mediante una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. El
medio se extractó entonces 3 veces mediante éter dietilico y las
fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas sobre
Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas a vacío en rotovapor.
El residuo aceitoso que incluye el 1,4-dicloro
2-butino en exceso fue purificado por destilación a
presión reducida para conducir al 1-cloro 2,5-
tetradecadiino. (Teb = 111-114ºC, 0,36 mbar) en
forma de aceite anaranjado (Rendimiento 52,4%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.87 (t, 3H),
1.1-1.5 (m, 12H), 2.13 (t.t, 2H), 3.19 (m, 2H),
4.11 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.92, 14.05,
18.62, 22.62, 28.62, 28.84, 29.06, 29.14, 30.68, 31.79, 72.68,
74.87, 81.39, 81.71.
C_{8}H_{17}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-Cl
A una solución de 372 \mul de ácido
tioglicólico en 5 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron
gota a gota 2.02 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en
metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó
una solución de 1,2 g de 1-cloro
2,5-tetradecadiino en 6 ml de metanol bajo
atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 20 horas a
temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en 100 ml
de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado)
luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases
orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas a vacío en rotovapor.
El residuo aceitoso obtenido cristalizó al enfriarse. El ácido
3-tia heptadecadiin-5,8oico fue
recristalizado en heptano luego en hexano y por último en éter
diisopropílico. Se separó así el ácido en forma de cristales de
color beige con un rendimiento de un 49.4%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.84 (t, 3H),
1.05-1.50 (m, 12H), 2.13 (m, 2H), 3.17 (m, 2H),
3.42 (t, 2H), 3.45 (t, 2H), 9.75 (s ancho, 1H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.88, 14.08,
18.66, 20.53, 22.64, 28.68, 28.88, 29.09, 29.17, 31.82, 32.36,
73.32, 74.62, 79.13, 81.17, 176.21.
| Análisis elemental: | C | H | O | S | |
| Calculado | 68.53 | 8.63 | 11.41 | 11.43 | |
| Encontrado | 67.88 | 8.59 | 12.02 | 12.21 |
C_{8}H_{17}-C
\equiv C-CH_{2} \equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-
CO_{2}H
Información
técnica
A una solución de 374 \mul de
2-mercapto etanol en 5 ml de metanol anhidro bajo
atmósfera inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente
1.06 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La
mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó una
solución de 1.2 g de 1-cloro
2,5-tetradecadiino en 6 ml de metanol bajo atmósfera
inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente
luego el medio reaccional se vertió en 100 ml de agua ácida (98 ml
de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado) luego se extracto 3
veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron
3 veces con agua luego con una solución acuosa saturada de NaCl
antes de ser secadas (Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas
bajo vacío en rotovapor. El aceite así obtenido se cristalizó bajo
enfriamiento. Se purificó por recristalización en una mezcla
heptano/pentano luego en una mezcla
heptano/pentano/diisopropiléter. Se separó así la
3-tia
1-heptadecadiin-5,8ol en forma de
cristales de color amarillo pálido con un rendimiento del 61%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.86 (t, 3H),
1.1-1.6 (m, 12H), 2.12 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 3.15
(m, 2H), 3.26 (t, 2H), 3.78 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.84, 14.06,
18.63, 19.39, 22.61, 28.65, 28.85, 29.06, 29.14, 31.79, 34.84,
60.24, 73.36, 75.86, 78.24, 81.10.
C_{8}H_{17}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-
CH_{2}-OH
Información
técnica
A una solución de 5 gramos de
1-undecino en 15 ml de THF anhidro en atmósfera
inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 34.5 ml de
bromuro de etilmagnesio en solución 1M en THF. Terminada la adición,
se dejó bajo agitación 30 mn a temperatura ambiente luego se llevó a
reflujo durante 1h30. Se enfrió a temperatura ambiente luego se
añadieron 260 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a reflujo
durante 1 hora. Se enfrió entonces a temperatura ambiente y se
añadieron bastante rápidamente 11.3 g de 1,4-dicloro
2-butino. Se llevó a reflujo 1h30 luego se dejó
bajo agitación 15 h a temperatura ambiente antes de llevar a
reflujo todavía 3h. El medio de reacción fue entonces enfriado a
4ºC e hidrolizado con precaución mediante una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl. El medio de reacción se extractó entonces 3
veces mediante éter dietílico y las fases orgánicas juntas se
lavaron 3 veces con agua y luego con una solución acuosa saturada
de NaCl antes de ser secadas Na_{2}SO_{4}, filtradas y
concentradas a vacío en rotovapor. El residuo aceitoso que incluye
1,4-dicloro 2-butino en exceso se
purificó por destilación a presión reducida para conducir al
1-cloro 2,5-pentadecadiino en forma
de aceite incoloro con un rendimiento del 37,8%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.87(t,
3H), 1.1-1.55(m, 14H), 2.14 (m, 2H), 3.19
(m, 2H), 4.13 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.96, 14.10,
18.66, 22.66, 28.64, 28.86, 29.13, 29.27, 29.47, 30.73, 31.86,
72.67, 74.91, 80.86, 81.76.
C_{9}H_{19}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-Cl
A una solución de 611 \mul de ácido
tioglicólico en 7 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron
gota a gota 3.2 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en
metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó
a una solución de 2 g de 1-cloro
2,5-pentadecadiino en 20 ml de metanol bajo
atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 20 horas a
temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en 100 ml
de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4} concentrado)
luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases
orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua luego con una solución
acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas (Na_{2}SO_{4}),
filtradas y concentradas bajo vacío en rotovapor. El residuo
aceitoso obtenido se cristalizó al enfriarse. El ácido
3-tia octadecadiin-5,8oico fue
recristalizado en éter diisopropílico y se separó así en forma de
sólido blanco con un rendimiento del 26%.
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.87 (t, 3H),
1.1-1.6 (m, 14H), 2.13 (t.t, 2H), 3.17 (m, 2H),
3.42 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 10.78 (s ancho, 1H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.87, 14.10,
18.65, 20.52, 22.66, 28.67, 29.13, 29.26, 29.46, 31.85, 32.35,
73.30, 74.62, 79.11, 81.16,176.25
| Análisis elemental: | C | H | O | S | |
| Calculado | 69.34 | 8.90 | 10.87 | 10.89 | |
| Encontrado | 69.17 | 8.91 | 10.70 | 10.66 |
C_{9}H_{19}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-
CO_{2}H
\newpage
Información
técnica
A una solución de 4 gramos de
1-octino en 15 ml de THF anhidro en atmósfera
inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 38.1 ml de
bromuro de etilmagnesio en solución 1M en THF. Terminada la adición,
se dejó bajo agitación 30 mn a temperatura ambiente luego se llevó a
reflujo durante 1h30. Se enfrió a temperatura ambiente luego se
añadieron 287 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a reflujo
durante 1 hora. Se enfrió entonces a temperatura ambiente y se
añadieron gota a gota rápida 9.95 ml de
1,4-dicloro-2- butino en solución en
20 ml de THF anhidro. Se dejó bajo agitación durante 30 mn a
temperatura ambiente luego se llevó a reflujo durante 2 horas luego
se dejó bajo agitación 15 h a temperatura ambiente antes de llevar
a reflujo todavía durante 2 h. El medio de reacción se enfrió
enfriado entonces a 4ºC e hidrolizado con precaución mediante una
solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. El medio fue entonces se
extractó 3 veces mediante éter dietílico y las fases orgánicas
reunidas se lavaron 3 veces con agua y luego con una solución acuosa
saturada de NaCl antes de ser secadas Na_{2}SO_{4}, filtradas y
concentradas a vacío en rotovapor. El residuo aceitoso que incluye
1,4-dicloro 2-butino en exceso fue
purificado por destilación a presión reducida y el
1-cloro 2,5-dodecadiino fue separado
en forma de aceite de color amarillo pálido (Rendimiento 36%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.88(t,
3H), 1.1-1.5 (m, 8H), 2.14 (t.t, 2H), 3.20 (m, 2H),
4.13 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.97, 14.04,
18.66, 22.53, 28.53, 28.60, 30.74, 31.31, 72.71, 74.89, 81.46,
81.76.
C_{8}H_{13}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-Cl
A una solución de 742 \mul de ácido
tioglicólico en 8 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron
gota a gota 3.85 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en
metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó
a una solución de 2 g de
1-cloro2,5-dodecadiino en 20 ml de
metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación durante 15
horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en
100 ml de agua ácida (98 ml de agua + 2 ml H_{2}SO_{4}
concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las
fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
(Na_{2}SO_{4}), filtradas y concentradas a vacío en rotovapor.
El residuo aceitoso obtenido se cristalizó al enfriarse. El ácido
3-tia pentadecadiin-5,8oico fue
recristalizado en éter diisopropílico.
C_{6}H_{13}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-
CO_{2}H
Información
técnica
A una solución de 5 gramos de
1-heptino en 15 ml de THF anhidro en atmósfera
inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 54.6 ml de
bromuro de etilmagnesio en solución 1M en el THF. Terminada la
adición, se dejó bajo agitación 30 mn a temperatura ambiente luego
se llevó a reflujo durante 1h30. Se enfrió a temperatura ambiente
luego se añadieron 412 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a
reflujo durante 1 hora. Se enfrió entonces a temperatura ambiente y
se añadieron bastante rápidamente 14,2 ml de
1,4-dicloro 2-butino. Se llevó a
reflujo durante 1h30 luego se dejó bajo agitación durante 15 h a
temperatura ambiente antes de llevar a reflujo todavía 2h30. El
medio de reacción fue entonces enfriado a 4ºC e hidrolizado con
precaución mediante una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl. El
medio fue entonces extraído 3 veces mediante éter dietílico y las
fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces con agua y luego con una
solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas
Na_{2}SO_{4}, filtradas y concentradas a vacío en rotovapor. El
residuo aceitoso que incluye 1,4-dicloro
2-butino en exceso fue purificado por destilación a
presión reducida para conducir a 6,55 g de 1-cloro
2,5-undecadiino en forma de aceite de color
amarillo pálido (Rendimiento 69%).
RMN ^{1}H 200MHz CDCl_{3}: 0.88(t,
3H), 1.1-1.5 (m, 6H), 2.13 (t.t, 2H), 3.19 (m, 2H),
4.13 (t, 2H).
RMN ^{13}C 50 MHz CDCl_{3}: 9.92, 13.94,
18.58, 22.17, 28.32, 30.71, 31.02, 72.68, 74.86, 81.38, 81.72.
C_{5}H_{11}-C
\equiv C-CH_{2}-C \equiv
C-CH_{2}-Cl
Esta síntesis fue realizada en cuatro etapas:
- \bullet
- La primera etapa consiste en preparar a partir del heptino comercial el 1-cloro 2,5-undecadiin por condensación del 1,4-dicloro butino (ver el ejemplo 20)
- \bullet
- En la segunda etapa, el tetradecatriin-2,5,8ol se obtuvo por reacción del dianión del alcohol propargilico sobre el 1-cloro 2,5-undecadiin
- \bullet
- En la tercera etapa, el tetradecatriin-2,5,8ol se transformó en el bromuro correspondiente por acción del tribromuro de fósforo.
- \bullet
- Por último, en la cuarta etapa, este bromuro se hizo reaccionar con el dianión del ácido tioglicólico.
a) Preparación de
tetradecatriin-2,5,8ol Información técnica
El dianión del alcohol propargílico se preparó
por intercambio de protones ácidos (alcohol y acetilénico) con el
cloruro de propilo magnesio. Una solución diluida de 4,8 cm^{3}
de alcohol propargílico (0,082 Moles) diluida con 10 cm^{3} de
T.H.F. anhidro se añadió gota a gota con una suspensión que contiene
2,1 equivalentes de cloruro de propilmagnesio agitado a 0º bajo
atmósfera inerte en 100 cm^{3} de T.H.F. Este organomagnesio
(0,17 Moles) fue preparado haciendo reaccionar 14 cm^{3} de
cloropropano con 4,2 g de magnesio en el T.H.F.
Habiendo cesado la liberación de propano, se deja
que la temperatura se eleve hasta los 20ºC luego se llevó entonces
la mezcla a la temperatura de ebullición del disolvente durante 1 h
30. Se añadieron entonces 0,7 g de cianuro cuproso que se
solubilizaron en el medio progresivamente. Se obtuvo una solución
límpida luego a una temperatura de 50ºC se añadieron a este dianión
15 g de 1-cloro 2,5-undecadiino
(0,082 Moles) diluido por 10 cm^{3} de T.H.F. y seguidamente la
mezcla se llevó bajo agitación durante tres horas a la temperatura
de ebullición del disolvente - luego se dejó a temperatura ordinaria
durante la noche.
Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió
lentamente en 200 cm^{3}de una solución acuosa 1N de ácido
sulfúrico, luego se extractó tres veces mediante 100 cm^{3} de
acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron con
la ayuda de una solución de cloruro de amonio, se secaron mediante
sulfato de magnesio y luego el acetato de etilo fue eliminado. El
tetradecatriin-2,5,8ol sin refinar se disolvió en
150 cm^{3} de heptano hirviendo.
La solución se filtró entonces, luego se enfrió a
-20ºC. Los cristales formados fueron rápidamente escurridos y
secados. Se obtuvieron así 7 g de
tetradecatiin-2,5,8ol en forma de cristales de color
beige.
C_{5} H_{11}-
C \equiv C - CH_{2} - C \equiv C - CH_{2} - C \equiv C - CH_{2}
OH
b) Preparación del
1-bromo 2,5,8-tetradecatriina
Información
técnica
Se transformó directamente en el bromuro
correspondiente el alcohol obtenido anteriormente añadiendo 2
cm^{3} de tribromuro de fósforo (0,0216 moles) en este alcohol se
diluyó en 50 cm^{3} de éter etílico. Esta mezcla se agitó en
atmósfera inerte y protegida de la luz se llevó a la temperatura de
ebullición del disolvente durante 2 horas luego se lavó a
temperatura ordinaria con la ayuda de una solución acuosa saturada
de cloruro de amonio.
La fase orgánica se decantó luego se secó sobre
sulfato de magnesio. Tres horas más tarde, el sulfato de magnesio se
eliminó por filtración. El filtrado que contiene el
1-bromo 2,5,8-tetradecatriin fue
utilizado directamente en la etapa siguiente.
C_{5} H_{11} -
C \equiv C - CH_{2} - C \equiv C - CH_{2} - C \equiv C - CH_{2}
Br
Al filtrado así obtenido, se añadió bajo
agitación y bajo atmósfera inerte, una solución que contiene 0,0346
moles del dianion del ácido tioglicólico. Preparándose este dianión
previamente tratando a temperatura ordinaria y bajo atmósfera
inerte 2,4 cm^{3} de ácido tioglicólico (0,0346 Moles) diluidos
en 50 cm^{3} de metanol mediante 4,2 g de metanolato de sodio
(0,076 moles).
Una hora después del aporte este dianión, a la
solución que contiene el 1- bromo
2,5,8-tetradecatriin este último se transforma
totalmente.
La mezcla de reacción se vertió en una solución
de 350 cm^{3} de ácido sulfúrico 1 N helado. La mezcla se extractó
tres veces con éter etílico. Las fases etéreas se lavaron con agua,
se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron.
El ácido 3-tia
heptadecatriin-5,8,11oico bruto así obtenido en
forma de un líquido viscoso se disolvió en 100 cm^{3} de éter
isopropílico. A la solución obtenida, se le añadió negro animal, la
mezcla se agitó durante un cuarto de hora a temperatura ordinaria
luego se filtró. El filtrado se concentró a aproximadamente 40
cm^{3} y el heptano se añadió hasta la aparición de una
turbidez. La mezcla se enfrió entonces a -5ºC. Los cristales
formados se filtraron rápidamente, se secaron y conservaron a 0ºC.
Se obtuvieron 3 g de ácido 3-tia
heptadecatriin-2,5,8oico de color beige.
Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN son
conformes a la estructura.
RMN ^{1}H 80MHz CDCl_{3}: 0.80(t, 3H),
1.1-1.65 (m, 6H), 2.15 (t.t, 2H), 3.16 (s, 4), 3.44
(s, 4H), 10.0 - 11.0 (ma, H).
RMN^{13}C 100 MHz CDCl_{3}: 9.76, 9.95,
14.00, 18.67, 20.52, 22.22, 28.42, 31.08, 32.48, 73.55, 73.75,
75.09, 75.21, 78.33, 81.06, 176.47.
C_{5} H_{11}-C
\equiv C - CH_{2} - C \equiv C - CH_{2} - C \equiv C - CH_{2} - S
-CH_{2}
-CO_{2}H
En este ejemplo, se han ilustrado diversas
fórmulas concretas a base de compuestos según la invención.
| - Compuesto del ejemplo 2 | 0,001 g |
| - Almidón | 0,114 g |
| - Fosfato bicálcico | 0,020 g |
| - Silice | 0,020 g |
| - Lactosa | 0,030 g |
| - Talco | 0,010 g |
| - Estearato de magnesio | 0,005 g |
| - Compuesto del ejemplo 3 | 0,001 g |
| - Glicerina | 0,500 g |
| - Sorbitol al 70% | 0,500 g |
| - Sacarinato de sodio | 0,010 g |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,040 g |
| - Aroma \hskip1cm cs | |
| - Agua purificada \hskip1cm csp | 5 ml |
| - Compuesto del ejemplo 5 | 0,500 g |
| - Almidón pregelatinizado | 0,100 g |
| - Celulosa microcristalina | 0,115 g |
| - Lactosa | 0,075 g |
| - Estearato de magnesio | 0,010 g |
| - Compuesto del ejemplo 15 | 0,05 g |
| - Glicerina | 1,000 g |
| - Sorbitol al 70% | 1,000 g |
| - Sacarinato de sodio | 0,010 g |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,080 g |
| - Aroma \hskip1cm cs | |
| - Agua purificada \hskip1cm csp | 10 ml |
| - Compuesto del ejemplo 10 | 0,020 g |
| - Miristato de isopropilo | 81,700 g |
| - Aceite de vaselina fluida | 9,100 g |
| - Sílice ("Aerosil 200" vendido por DEGUSSA) | 9,180 g |
| - Compuesto del ejemplo 8 | 0,300 g |
| - Vaselina blanca codex | 100 g |
| - Compuesto del ejemplo 7 | 0,100 g |
| - Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y de aceites | |
| ("Eucerine anhidre" vendida por BDF) | 39,900 g |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| - Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| - Agua desmineralizada estéril \hskip1cm csp | 100 g |
| - Compuesto del ejemplo 4 | 0,100 g |
| - Polietilen glicol (PEG 400) | 69,900 g |
| - Etanol al 95% | 30,000 g |
| - Compuesto del ejemplo 14 | 0,300 g |
| - Miristato de isopropilo | 36,400 g |
| - Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300" vendido por RHONE-POULENC) | 36,400 g |
| - Cera de abeja | 13,600 g |
| - Aceite de silicona ("Abil 300.000 cst" vendido por GOLDSCHMIDT) | 100 g |
| - Compuesto del ejemplo 4 | 0,500 g |
| - Alcohol cetílico | 4,000 g |
| - Monoestearato de glicerol | 2,500 g |
| - Estearato de PEG 50 | 2,500 g |
| - Manteca de caridad | 9,200 g |
| - Propilen glicol | 2,000 g |
| - Parahidroxibenzoato de metilo | 0,075 g |
| - Parahidroxibenzoato de propilo | 0,075 g |
| - Agua desmineralizada estéril | 100 g |
En este ejemplo se han ilustrado varios
resultados de cuestionarios biológicos de compuestos de la
invención, así como ejemplos comparativos.
Los cuestionarios biológicos efectuados
corresponden a los descritos en la solicitud. El método utilizado
para determinar los AC50 es el descrito en Kliewer et al.,
Nature 358, 771-774, 1992. Así, el poder activador
vía PPAR- \alpha, PPAR-\gamma o
PPAR-\delta, de moléculas puede ser evaluado con
un ensayo de transactivación en el cual las células HeLa han sido
cotransfectadas por un vector de expresión codante para estos
receptores y un plásmido informador que contiene un elemento de
respuesta PPRE clonado río arriba de una parte de un promotor del
virus SV40 y del gen luciferasa. Las células cotransfectadas se
trataron durante 24 horas con las moléculas a ensayar y la
actividad de la luciferasa se determinó por luminiscencia.
La referencia 1, molécula de referencia
PPAR-\alpha es el ácido
[4-Cloro-6(2,3-dimetil-fenilamino)-pirimidin-2-ilsulfanil]acético;
La referencia 2, molécula de referencia de los
PPAR-\delta y PPAR-\gamma es la
5-{4[2-(metil-piridin-2-il-amino)-etoxi]-bencil}-tiazolidina-2,4-diona;
Los ejemplos comparativos 1 y 2 son ácidos grasos
insaturados de tipo
tia-eicosa(poli)inoico, procedentes de
la solicitud de patente europea EP 342115.
El ejemplo comparativo 1 es el ácido
tia-3eicosatetrain-5,8,1,14oico.
El ejemplo comparativo 2 es el ácido
tia-3eicosatriin-5,8,11oico.
Los resultados obtenidos en los ensayos de
transactivación de los receptores de tipo PPARs se indican en la
tabla siguiente:
Estos resultados muestran la activación selectiva
de los compuestos de la invención para los receptores de tipo
PPAR-\alpha.
Estos resultados muestran igualmente que ácidos
grasos insaturados de tipo
tia-eicosa(poli)inoico, procedentes de
la solicitud de patente europea EP 342115 no presentan esta
propiedad de activación selectiva de los receptores de tipo
PPAR-\alpha.
Claims (19)
1. Compuestos
(poli)tia-alkinóicos, caracterizados
por el hecho que responden a la fórmula siguiente:
(I)R_{1}-Y-CH_{2}-C
\equiv
C-CH_{2}-S-CH_{2}-R_{2}
en la
cual:
- -
- Y representa:
- (a)
- un radical -S(O)t,
- t es un número entero igual a 0, 1 ó 2,
- (b)
- un radical -CH_{2}-,
- (c)
- un radical -C \equiv C-,
- (d)
- un radical -C = C-,
- -
- R_{1} representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un radical alquinilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, pudiendo este radical además comprender uno o varios átomos de oxígeno y/o átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre,
entendiéndose
que:
- -
- cuando Y representa (b), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 1 y 12 inclusive,
- -
- cuando Y representa (c), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 1 y 10 inclusive,
- -
- cuando Y es diferente de (b) y R_{1} es un radical insaturado o comprende un heteroátomo, entonces la instauración y/o el heteroátomo de R_{1} no pueden estar en la posición-\alpha con relación a Y,
- -
- R_{2} representa un radical -CO-R_{4},
- -
- R_{4} representa un radical -OR_{5},
- -
- R_{5} representa un átomo de hidrógeno,
y los isómeros ópticos y geométricos de dichos
compuestos de fórmula (i) así como sus sales.
2. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados porque
- -
- cuando Y representa (b), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 4 y 12 ambos inclusive,
- -
- cuando Y representa (c), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 4 y 10 ambos inclusive,
3. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque
- -
- cuando Y representa (b), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 6 y 12 ambos inclusive
- -
- cuando Y representa (c), entonces R_{1} comprende un número de átomos comprendidos entre 6 y 10 ambos inclusive.
4. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados por el hecho de que presentan en
forma de sales de un metal alcalino o alcalinotérreos, de zinc, de
una amina orgánica o de un ácido mineral u orgánico.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los radicales alquilo
lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono
eventualmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno están
seleccionados entre los radicales metilo, etilo, propilo,
isopropilo, butilo, tertiobutilo, pentilo, hexilo, o
2-etil-hexilo, octilo, nonilo,
decilo, dodecilo, dodecanilo, tetradecanilo o
3,3,4,4,5,5,6,6,7,7,8,8,8-tridecafluoro octilo.
6. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los radicales alquenilos
lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono son
seleccionados entre los radicales alilo, butenilo, hexenilo,
octenilo, decenilo, dodecenilo, o tetradecenilo.
7. Compuestos según una de las reivindicaciones
anteriores, caracterizados porque los radicales alquinilos
lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono son
seleccionados entre los radicales propinilo,
butino-2-ilo,
pentin-2-ilo,
hexin-2-ilo,
octin-2-ino,
decin-2-ilo, o
2-dodecin-2ilo.
8. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por el hecho de que son tomados, solos o en
mezcla, entre el grupo formado por:
- el ácido
11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16,16-tridecafluoro
3,8-ditia hexadecin-5oico,
- el ácido 3,8-ditia
docosin-5oico,
- el 3,8-ditia
hexadecin-5oato de metilo,
- el ácido 3,8-ditia
hexadecin-5-oico,
- el ácido 3-tia
hexadecin-5oico,
- el ácido 3,8-ditia
heptadecin-5oico,
- el ácido 3-tia
heptadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
octadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
pentadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
octadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
octadecain-5oico,
- el ácido 3-tia
heptadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
heptadecain-5oico,
- el ácido 3-tia
hexadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
hexadecadiin-5,8oico,
- el ácido 3-tia
pentadecatriin-5,8,11oico,
- el ácido 3-tia
pentadecain-5oico,
- el ácido
3-tiatetradecain-5oico,
- el ácido 3-tia
heptadecatriin-5,8,11oico.
9. Compuestos según la reivindicación 1,
caracterizados por el hecho de que presentan las
características siguientes:
- -
- R2 es un radical -CO-R4,
- -
- R4 es un radical hidroxilo,
- -
- Y está seleccionado entre
- -
- el radical (c) y R1 es un radical alquilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono,
- o el radical (a) en el cual t es igual a 0 y R1 es un radical alquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono,
- o el radical (b) y R1 es un radical fluorado que tiene de 4 a 12 átomos de carbono.
10. Composición cosmética, caracterizada
por el hecho de que comprende, en un soporte cosméticamente
aceptable, al menos uno de los compuestos tales como los definidos
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Composición según la reivindicación 10,
caracterizada porque la concentración en compuesto(s)
según una de las reivindicaciones 1 a 9 está comprendida entre un
0,0001% y un 3% en peso con relación al conjunto de la
composición.
12. Utilización no terapéutica de una composición
cosmética tal como la definida en una de las reivindicaciones 10 ó
11 para la higiene corporal o capilar.
13. Utilización no terapéutica de una composición
cosmética tal como la definida en una de las reivindicaciones 10 ó
11 para mejorar la función barrera cutánea o promover la
diferenciación e inhibir la proliferación epidérmica.
14. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 como medicamento.
15. Compuestos según la reivindicación 14 como
medicamento destinado para el tratamiento de las afecciones
dermatológicas relacionadas con una anomalía de la diferenciación de
las células epidérmicas y de afecciones inflamatorias que no
presentan trastornos de la queratinización; para el tratamiento de
afecciones inflamatorias.
16. Compuestos según la reivindicación 15,
caracterizados porque las afecciones dermatológicas
relacionados con una anomalía de la diferenciación de las células
epidérmicas se seleccionan entre la psoriasis, el eczema, el liquen
plano, las lesiones de la piel asociadas con un lupus, las
dermatitis, las queratosis, el acné vulgar, los queloides, los nevi,
las verrugas, los ictiosis y los cánceres cutáneos; las afecciones
inflamatorias que no presentan trastornos de la queratinización;
para el tratamiento de las afecciones inflamatorias se seleccionan
entre la artritis.
17. Compuestos según la reivindicación 16,
caracterizado porque las dermatitis, se seleccionan entre las
dermatitis atópica, seborréica o solar, las queratosis, se
seleccionan entre la queratosa seborréica, senil, actínica,
foto-inducida o folicular.
18. Composición farmacéutica,
caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte
farmaceuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales
como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
9.
19. Composición según la reivindicación 18,
caracterizada porque la concentración en compuesto(s)
según una de las reivindicaciones 1 a 9 está comprendida entre
0,001% y 10% en peso con relación al conjunto de la composición.
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