MXPA00003371A - Compuestos (poli)tia-alcinoicos y sus derivados, composiciones que los incluyen y su utilizacion - Google Patents
Compuestos (poli)tia-alcinoicos y sus derivados, composiciones que los incluyen y su utilizacionInfo
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Abstract
La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) (ver fórmula) asícomo la utilización de estosú1timos en composiciones farmacéuticas o cosméticas.
Description
COMPUESTOS (POLI)TIA-ALCINÓICOS Y SUS DERIVADOS, COMPOSICIONES QUE LOS INCLUYEN Y SU UTILIZACIÓN
Campo de la Invención La invención se refiere, a titulo de productos industriales nuevos y útiles, a compuestos (poli ) tia-alcinóicos . La invención se refiere igualmente a la utilización de estos nuevos compuestos en composiciones farmacéuticas destinadas para un uso en medicina humana o veterinaria, o bien también en composiciones cosméticas.
Antecedentes de la Invención Estos compuestos de fórmula general (I)f conformes a la invención tienen una actividad respecto a la transactivación de los receptores de tipo PPARs y más particularmente de los receptores del sub-tipo PPAR-a y encuentran aplicaciones en particular en el tratamiento de las afecciones inflamatorias tales como la artritis reumatóide, el lupus y la psoriasis particularmente. Se pueden igualmente utilizar los compuestos
REF. : 33166 según la invención en composiciones cosméticas para la higiene corporal y capilar en particular para regular el metabolismo de los lipidos cutáneos, restaurar la función barrera cutánea o promover la diferenciación e inhibir la proliferación epidérmica. Es sabido que un cierto número de substancias juegan un papel importante en el proceso inflamatorio de la piel tales como el acné, las dermatosis, como por ejemplo la psoriasis, el eczema, etc. Estas substancias, entre las cuales se encuentran las prostaglandinas, los ácidos hidroxieicosatetraenóicos , los tromboxanos y los leucotrienos, tienen todas un origen común que es el ácido araquidónico (ver en particular "VOORHEES-Leukotrienes and other Lipoxigenase Products in the Pathogenesis and Therapy of Psoriasis and Other Dermathoses" Arch. Dermatol., Vol. 119, Julio de 1983, 541-547) . La formación de estas substancias resulta esencialmente de la transformación después de la liberación del ácido araquidónico ligado por un enlace éster a los lipidos presentes en la epidermis (por ejemplo los fosfolipidos). Se han preconizado ya con anterioridad, para el tratamiento de las enfermedades de la piel, bien sea inhibidores de la ciclooxigenasa que impiden la formación de las prostaglandinas tales como la indometacina, la vitamina E, etc...; o también substancias susceptibles de inhibir las lipoxigenasas tales como el ácido eicosatetrainóico . Se ha propuesto igualmente para el tratamiento de la psoriasis el ácido 5,8,11,14-eicosatetrainóico asi como el ácido 5,8,11-eicosatriinóico y sus esteres de alquilo inferioresi particularmente en la patente US-A-4.190.669 o bien la sustitución del grupo metileno en la posición 3 en la estructura del ácido 5,8,11-eicosatriinóico o del ácido 5,8,11,14-eicosatetrainóico, por un heteroátomo tal como el azufre o por un grupo sulfóxido o sulfona, particularmente en la patente EP 342.115. La Firma solicitante ha descubierto que, de forma sorprendente, acortando la longitud de la cadena de los ácidos grasos insaturados de tipo tiaeicosa (poli ) inóico, se obtenían productos activadores de los receptores de tipo PPARs y más particularmente activadores selectivos para un subtipo de receptores PPAR-a.
Estos ácidos presentan además la ventaja de tener un precio de coste mucho más interesante que sus homólogos de cadena más larga La Firma solicitante ha descubierto igualmente, que, de modo sorprendente, sustituyendo el grupo metileno en la posición 8 en la cadena del ácido graso tia-3 insaturado por un heteroátomo tal como el azufre o por un grupo sulfóxido o sulfona, se obtenian igualmente activadores de los receptores de tipo PPARs y más particularmente activadores selectivos para un sub-tipo de receptores PPAR-a.
Descripción de la Invención La invención tiene pues por objeto estos nuevos ácidos asi como sus derivados tales como los esteres y amidas. Los compuestos según la invención puede ser representados por la fórmula general (I) siguiente:
R1-Y-CH2-CSC-CH2-S-CH2-R2 (I)
en la cual - Y representa: (a) un radical -S(0)t, t es un número entero igual a 0, 1 ó 2, (b) un radical CH2-, (c) un radical -C = C-, (d) un radical -C = C-, - Ri representa un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un radical alquinilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, pudiendo este radical- además comprender uno o varios átomos de carbono de oxigeno y/o átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre, entendiéndose que: - cuando Y representa (b), entonces Ri comprende un número de átomos comprendido entre 1 y 12 inclusive, y de preferencia comprendido entre 4 y 12 inclusive, y de forma aún más preferencial entre 6 y 12 inclusive, - cuando Y representa (c), entonces Ri comprende un número de átomos comprendido entre 1 y 10 inclusive, y de preferencia comprendido entre 4 y 10 inclusive, y de manera aún más preferencial entre 6 y 10 inclusive, - cuando Y es diferente de (b) y cuando Ri es' un radical insaturado o comprende un heteroátomo, entonces la insaturación y/o el heteroátomo de Ri no pueden encontrarse en la posición a con relación a Y,
- R2 representa: (a) un radical tetrazolilo de fórmula
(b) un radical nitrilo, (c) un radical oxazolinilo de fórmula
(d) un radical -CH2OR3, (e) un radical -CO-R4, teniendo R3 y R4 los significados dados a continuación, R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical monohidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de - carbono, o polihidroxialquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo R3 además representar un radical tetrahidropiranilo, R4 representa : (a) un átomo de hidrógeno, (b) un radical alquilo inferior, (c)un radical -NR' ( R" ) , teniendo R' y R" los significados dados a continuación, (d) un radical -0RS teniendo R5 el significado dado a continuación, R5 representa (a) un átomo de hidrógeno, (b) un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, (c) un radical monohidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (d) un radical polihidroxialquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que comprende de 2 a 5 grupos hidroxilo, (e) un radical arilo (f) un radical aralquilo eventualmente sustituido por: - uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono,
- uno o varios radicales -CO-R'", - uno o varios radicales -O-R'", teniendo R ' " el significado dado a continuación, - R' y R", idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical alquenilo que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical arilo o aralquilo eventualmente sust ituido ( s ) , un resto de aminoácido o de azúcar aminado, o también tomados juntos forman un heterociclo, R' " representa un átomo de hidrógeno, o una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono. La invención se refiere igualmente a las sales de los compuestos de fórmula (I) cuando R2 representa una función ácido carboxilica y los isómeros geométricos y ópticos de los indicados compuestos de fórmula (I) . Cuando los compuestos según la invención se presentan en forma de sales mediante adición de una base, se trata de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, o también sales de zinc, de magnesio o de estroncio, de una amina orgánica o las sales de amonio cuaternarias, cuando comprenden al menos una función ácido libre. Cuando los compuestos de la invención se presentan en forma de sales, mediante adición de un ácido, se trata de sales farmacéutica o cosméticamente aceptables obtenidas mediante adición de un ácido mineral u orgánico, en particular el ácido clorhídrico, bromhidrico, sulfúrico, acético, citrico, fumárico, hemisuccinico, maléico y mandélico . Según la presente invención, se entiende por radical alquilo inferior un radical lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y, de preferencia, los radicales metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, tert iobutilo, pentilo o hexilo. Por radical alquilo se entiende un radical lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno. Entre los átomos de halógeno, se prefiere un átomo de flúor, de cloro o de bromo.
Los radicales alquilo son elegidos de preferencia entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tertiobutilo, pentilo, hexilo, o 2-etil-hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, dodecanilo, tetradecanilo o 3, 3, 4, 4, 5, 5, 6, 6, 7, 7, 8, 8, 8-tridecafluoroctilo. Por radical alquenilo se entiende un radical lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que comprende uno o varios dobles enlaces y de preferencia los radicales alilo, butenilo, hexenilo, octenilo, decenilo, dodecenilo, o tetradecenilo. Por radical alquinilo se entiende un radical lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono que comprende uno o varios triple enlaces y de preferencia los radicales propinilo, butin-2-ilo, pentin-2-ilo, hexin-2-ilo, octin-2-inoo, decin-2-ilo, o 2-dodecin-2-ilo . Por radical monohidroxialquilo, se entiende un radical que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, particularmente un radical 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo Por radical polihidroxialquilo, se entiende un radical que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y de 1 a 5 grupos hidroxilos, tales como los radicales 2 , 3-dihidroxipropilo, 2, 3, 4-trihidroxibutilo, 2,3,4, 5-tetrahidroxipentilo o un residuo de pentaeritritol. Por radical cicloalifático que tiene de 3 a
6 átomos de carbono, se entiende de preferencia un radical ciclopropilo, un radical ciclopentilo o un radical ciciohexilo. Por radical arilo, se entiende un radical fenilo, eventualmente sustituido por al menos un halógeno, un alquilo inferior, un hidroxilo, un alcoxi, una función nitro, un radical polieter o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo inferior. Por radical aralquilo, se entiende un radical bencilo o fenetilo eventualmente sustituidos por al menos un halógeno, un alquilo inferior, un hidroxilo, un alcoxi, una función nitro, un radical polieter o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo inferior. Por resto de aminoácido, se entiende un resto que se deriva de uno de los 20 aminoácidos de configuración L o D constitutivos de las proteínas' de los mamíferos, y se trata de preferencia de un resto que se deriva de la lisina, de la glicina o del ácido aspártico . Por resto de azúcar aminado, se entiende de preferencia los que se derivan de la glucosamina, de la galactosamina, de la manosamina o de la meglumina. Por heterociclo, se entiende de preferencia un radical piperidino, morfolino, pirrolidino o piperazino, eventualmente sustituido en la posición 4 por un radical alquilo de Ci-Cß o mono o polihidroxialquilo tales como se han definido anteriormente . Entre los compuestos de fórmula (I) indicados anteriormente que entran en el marco de la presente invención, se pueden particularmente citar los siguientes: el 3,8-ditia 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16, 16-tridecafluoro 5-hexadecinoato de metilo, - el ácido 11, 11, 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16-tridecafluoro 3,8 ditia 5-hexadecinóico, - el 3,8-ditia 5-docosinoato de metilo, - el ácido 3,8-ditia 5-docosinóico, - el 3,8-ditia 5-hexadecinoato de metilo, - el ácido 3,8-ditia 5-hexadecinóico, - el ácido 3-tia 5-hexadecinóico, - el 3,8-ditia 5-heptadecinoato de metilo, - el 3,8-ditia 5-heptadecinóico, - el 3-tia 5 , 8-heptadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5, 8-octadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5, 8-pentadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5,8, 11-octadecatriinóico, - el ácido 3-tia 5-octadecainóico, - el ácido 3-tia 5, 8 , 11-heptadecatriinóico, - el ácido 3-tia 5-heptadecainóico, - el ácido 3-tia 5, 8 , 11-hexadecatriinóico, -el ácido 3-tia 5, 8-hexadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5, 8 , 11-pentadecatriinóico, - el ácido 3-tia 5 -pentadecainóico, - el ácido 3-tia 5-tetradecainóico , - el ácido 3 -tia 5 , 8 , 11-heptadecatriinóico
Según la presente invención, los compuestos de fórmula (I) más particularmente preferidos son aquellos para los cuales al menos una de las, y de preferencia todas las, condiciones siguientes se cumplen : - R2 es un radical -CO-R4 R4 es un radical hidroxilo, Y es elegido entre •el radical (c) Y Rx es un radical alquilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, o el radical (a) en el cual t es igual a 0 y Ri es un radical alquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, o el radical (b) y Ri es un radical fluorado que tiene de 4 a 12 átomos de carbono .
La presente invención tiene igualmente por objeto los procedimientos de preparación de los compuestos de fórmula (I) , en particular según los esquemas de reacción dados en las' figuras 1, 2, 3, 4,
, 6 y 7. Asi cuando Y corresponde a un metileno o a un triple enlace, los compuestos de fórmula (I) conformes a la invención pueden prepararse por la realización de uno de los dos procedimientos representados en las figuras 1 y 2. El primer procedimiento (figura 1) consiste en preparar el anión de una alcina de fórmula (1_) con una base fuerte tal como un halogenomagnesio de alquilo luego en hacerlo reaccionar con un exceso de 1, 4-dihalogeno butina para formar el derivado 1-halogeno-2 , 5-diina ( 2 ) . Algunas alcinas son comerciales como por ejemplo la 1-heptina o la 1-decina. Las demás alcinas de fórmula R?-C=C-H se preparan haciendo reaccionar el acetiluro de sodio sobre el haiogenuro Ri-X correspondiente. Los derivados 2,5,8- triinas (£) se obtienen por reacción del derivado ( 2 ) con el dianion del alcohol propargilico . El alcohol triina (3_) asi obtenido se transforma en el haiogenuro correspondiente para conducir al derivado 1-halogeno-2,5,8-triina de estructura (4_) . Los halogenuros alcinicos ( 2_) o (4_) conducen por tratamiento con el' dianión del ácido tioglicólico o con el tiolato de un mercaptano a los compuestos de la invención de fórmula (I) para los cuales Y corresponde a un triple enlace, siendo Ri bien un radical alquilo saturado o un radical alquilo que comprende una insaturación en particular un enlace acetilénico situado en ß de Y, o también un radical alquilo perfluorado. El dianión del ácido tioglicólico se forma tratando este último con 2 equivalentes de base. El tiolato de un mercaptano se prepara con un equivalente de base. Esta base es mineral u orgánica, siendo las bases preferidas la sosa, la potasa o el metilato de sodio. Después de la reacción del dianión del ácido tioglicólico sobre el haiogenuro de alcina, el ácido 3-tia alcinóico de fórmula (I) se purifica por cristalización en un disolvente adecuado cuando es un sólido a temperatura ambiente, o por cromatografia sobre gel de silice para un compuesto líquido a esta temperatura. Después de la reacción del anión de un alquilmercaptano con el haiogenuro de alcina, del ester del ácido 3-tia-alcinóico obtenido se purificó generalmente por cromatografia sobre columna de sílice. El segundo procedimiento (figura 2) consiste en preparar directamente productos intermediarios alcínicos cuyo triple enlace se encuentra en la posición 2 con relación a la función presente en el extremo de la cadena. El "eslabón propina" se injerta por mediación del alcohol propargilico sobre un haiogenuro de alquilo de fórmula 5_ cuando el alcohol 6 no es comercial. El alcohol alcínico 6 se transforma en el haiogenuro 1_ correspondiente cuando 7_ no es comercial. El alargamiento de la cadena se realiza injertando el dianión del alcohol propargilico. El alcohol obtenido se transforma seguidamente en el haiogenuro correspondiente a que puede igualmente ser obtenido según la figura 1. Este haiogenuro 2_ tratado mediante el dianión del alcohol propargilico conduce al alcohol 3_ que es a su vez transformado en haiogenuro 4_, Por ejemplo, la preparación de l-halógeno-2 ,
-tetradecadiina se describe en la patente francesa 2.584.400 El dianión del alcohol propargílico se prepara utilizando este alcohol mediante 2 equivalentes básicos. Las bases utilizadas son bases fuertes tales como los organolitios como por ejemplo el n-butillitio o los organomagnésicos tales como el halogenomagnésico de etilo o de propilo en un disolvente anhidro, de preferencia un éter como un tetrahidrofurano o el dietil éter, Después de la reacción de este dianión y acidulación del medio de reacción, el alcohol alcínico se purifica por destilación o recristalización. Este alcohol se trata en un disolvente dorado tal como el diclorometano o el 1, 2-dicloroetano, o un éter, mediante ' un trihaloqenuro de fósforo o una mezcla de trifenilfosfina, tetrahalogenuro de carbono. El haiogenuro de alcina asi obtenido se purifica, según su modo de preparación, por destilación (cuando su estabilidad lo permite), o por cromatografía. Así, cuando Y corresponde a un átomo de azufre, los compuestos de fórmula (I) conformes a la invención pueden ser preparados por la realización de uno de los dos procedimientos representados en las figuras 3 y 4. El primer procedimiento (figura 3) consiste en preparar los compuestos de la invención a partir del ester 8_ obtenido por reacción del anión del tioglicolato de alquilo tal como' el tioglicolato de metilo, que se hace reaccionar con el 1,4-dicloro butina utilizado en exceso con el fin de favorecer la reacción de monosustitución . El halogenoester 8_ así obtenido se hace entonces reaccionar con los aniones de los mercaptanos de estructura Ri-SH. Estas reacciones se realizan en disolventes dipolares usuales tales como los alcoholes como el metanol o los éteres como el tetrahidrofurano. Se entiende que el tiolato R?S~ puede • reaccionar sobre un exceso de 1 , -dicloro-2-but ina para formar la alcina R?-S-CH2-C=C-CH2-Cl pudiendo a su vez reaccionar con el dianion del ácido tioglicólico o el tiolato de un mercaptano para formar los derivados de estructura (I) (figura 4) . Los ácidos carboxílicos de estructura (I) pueden transformarse en los esteres correspondientes según los métodos usuales de transformación de un ácido carboxílíco en ester, es decir por reacción de un alcohol en medio ácido o por reacción de desplazamiento del halógeno de un haiogenuro de alquilo por la función carboxilato de sodio o de potasio del ácido (I) o también haciendo reaccionar una forma activada de los ácidos de fórmula (I) sobre un alcohol' R5-OH. Por forma activada, se entiende el intermediario formado, por adición a una solución de ácido, de carbonildiimidazol (CDI), de diciclohexilcarbo- diimida (DCC) o de cualquier otro reactivo destinado para formar una forma activada de ácido, seleccionado entre los conocidos en la literatura ( figura 5 ) . Otra vía de preparación es hacer reaccionar el tiolato de un tioglicolato de alquilo tratado por 1 equivalente de base sobre un haiogenuro de fórmula 2, 4 ó 7. Las amidas que entran en la definición de la fórmula general (I) en la cual R2 designa el grupo C0R y R4 el radical amino -NR' (R") conformes a la invención, se obtienen haciendo reaccionar una forma activada de los ácidos de fórmula (I) sobre una amina en un disolvente orgánico. Esta forma activada del ácido puede ser, bien sea un cloruro de ácido, o un anhídrido o también el intermediario formado mediante adición a una solución de ácido, de carbonildiimidazol (CDI), de diciclohexilcarbodiimida (DCC) o de cualquier otro reactivo destinado para formar una forma activada de ácido, seleccionado entre los conocidos en la literatura. Esta última reacción se realiza de preferencia en medio disolvente tal como la dimetilformamida o también un disolvente clorado como el diclorometano o el 1,2-dicloro etano. Esta reacción se desarrolla según el esquema de reacción dado en la figura 6. Cuando las tioglicolamidas son fácilmente accesibles, las amidas pueden ser obtenidas directamente sin pasar por mediación del ácido de fórmula (I) tratando los halogenuros 2_, 4_ ó 7 por el tiolato formado previamente a partir del tioglicolamida 9_. Este último se preparó mediante la acción de una amina H-NR' (R") sobre el tioglicolato de etilo HS-CH2-C02Et (figura 7). Este método es en efecto más sencillo. Se prepararon los halogenuros 2_ 4_ ó 7_ por una parte, y la sal de potasio o de sodio del tioglicolamida 9_ por otra parte, en el metanol o el etanol. Los halogenuros 2_ 4_ ó 7_ no se purifican y su mezcla de reacción se añade directamente a una solución de la tioglicolamida salificada por 1 equivalente de base. Los compuestos de la invención presentan unas propiedades de activación de los receptores de tipo PPARs. Más particularmente los compuestos de la invención presentan unas propiedades de activación selectiva de los receptores del sub-tipo PPAR-a. Por activador de los receptores de tipo PPAR-a, se entiende según la invención todo compuesto que presente en un ensayo de transactivación, tal como se ha descrito en Kliewer y col., Nature 358, 771-774, 1992, una AC50 relativa al PPAR-a inferior o igual a 10 µM . De preferencia, el activador de los receptores de tipo PPAR- a presenta una AC50 con relación al PPAR- a inferior o igual a 3,5 µM y ventajosamente inferior o igual a 3 µM. De preferencia, el activador de los receptores de tipo PPAR- a se selectivo, es decir que presenta una relación Ri de AC50 con relación al PPAR-a sobre el AC50 con relación a los demás sub-tipos de PPAR (PPAR-d o PPAR- ?) inferior o igual a 10"1. De preferencia, R1 es inferior o igual a 0,05, y más ventajosamente inferior o igual a 0,02. Una AC50 es la concentración de compuesto
"activador" necesaria para presentar el 50% de la actividad de una molécula de referencia. Esta actividad se determinó con la ayuda de un enzima (luciferasa) informadora de la activación debida al compuesto por medio de uno de los receptores PPARs, y más particularmente de tipo PPAR-a. La actividad de los receptores de tipo PPARs y más particularmente de los sub-tipo PPAR-a ha sido objeto de numerosos estudios. El conjunto de las referencias sugieren un papel de los receptores de tipo PPARs en la regulación del metabolismo y la homeostasia de los lípidos. Se pueden citar a título indicativo la publicación titulada "Differential Expression of Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Subtypes During the Differentiation of Human Keratinocytes " , Michel Rivier y col., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p-1116-1121, en la cual se indican un gran número de referencias bibliográficas respecto a los receptores de tipo PPARs. Los PPARa están implicados en el control de la inflamación. La utilización de los activadores de los receptores de tipo PPAR-a para restaurar la función barrera, promover la diferenciación e inhibir la proliferación epidérmica se ha descrito en la solicitud de patente internacional WO 98/32-444. Además, la utilización de los activadores de los receptores de tipo PPAR-a y/o PPAR-? para tratar los desórdenes cutáneos relacionados con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas se ha descrito en la publicación de Michel Rivier y col., J. Invest. Dermatol 111, 1998, p 1116-1121. Los desórdenes cutáneos relacionados con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas son particularmente la psoriasis, el eczema, el liquen plano, las lesiones de la piel asociadas con un lupus, las dermatitis, tales como las dermatitis atópica, seborréica o solar, las queratosis, tales como la queratosis seborréica, senil, actínica, foto-inducida o folicular, el acné común, los queloides, los nevos, las verrugas, los ictiosis y los cánceres cutáneos. Los compuestos de fórmula (I) según la invención, encuentran una aplicación en el ámbito cosmético, en particular en la higiene corporal y capilar y más particularmente para regular el metabolismo de los lípidos cutáneos, para el tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, para luchar contra el aspecto graso de la piel o de los cabellos, o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas. La utilización de al menos un compuesto de fórmula (I) permite igualmente restaurar la función barrera cutánea y/o de promover la diferenciación y de inhibir la proliferación epidérmica. Con relación a los productos conocidos anteriormente, estos compuestos de fórmula (I) tienen la ventaja de presentar además de otras propiedades interesantes, particularmente unas propiedades anti-inflamatorias o • calmantes, lo que hace de los compuestos menos irritantes y por consiguiente mejor tolerados. La presente invención se refiere pues a una composición cosmética que contiene, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos un compuesto de fórmula (I) uno de sus isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales, presentándose esta composición particularmente en forma de una crema, de una leche, de una loción, de un gel, de microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas, de un jabón o de un champú. La concentración en compuesto de fórmula (I) en las composiciones cosméticas se encuentra comprendida entre 0,0001 y 3% en peso, de preferencia entre 0,001 y 1% en peso, con relación al peso total de la composición. La presente invención tiene igualmente por objeto a titulo de medicamento los compuestos de fórmula (I) tales como se han descrito anteriormente. Los compuestos según la invención son adecuados particularmente en los ámbitos de tratamiento siguientes: 1) las afecciones dermatológicas relacionados con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas y, particularmente, la psoriasis, el eczema, el liquen plano, las lesiones de la piel asociadas con un lupus, las dermatitis tales como las dermatitis atópica, seborréica o solar, las queratosis, tales como la queratosis seborréica, senil, actínica, foto-inducida o folicular, el acné común, los queloides, los nevos, las verrugas, las ictiosis y los cánceres cutáneos, 2) las afecciones inflamatorias que no presentan alteraciones de la queratinización tales como la artritis . La presente invención tiene igualmente por objeto composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de fórmula (I) tal como la definida anteriormente, uno de su's isómeros ópticos o geométricos o una de sus sales. La presente invención tiene pues también por objeto una composición farmacéutica destinada particularmente al tratamiento de las afecciones anteriormente mencionadas, caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable al menos un compuesto de fórmula (I), uno de sus isómeros ópticos o geométricos, o una de sus sales .
Otras características, aspectos, objetos y ventajas de la invención aparecerán aún más claramente con la lectura de la descripción que sigue, así corno de los diversos ejemplos concretos, pero en modo alguno limitativos, destinados para ilustrarla . La administración de la composición según la invención puede ser realizada por vía enteral, parenteral o tópica. De preferencia, la composición farmacéutica está acondicionada bajo una forma adecuada para una aplicación por vía tópica. Por vía enteral, la composición, más particularmente la composición farmacéutica, puede presentarse en forma de comprimidos, de cápsulas, de grageas, jarabes, suspensiones, 'soluciones, polvos, granulados, emulsiones, microesferas o nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas que permiten una liberación controlada. Por vía parenteral, la composición puede presentarse en forma de soluciones o suspensiones para perfusión o para inyección. Los compuestos según la invención se administran generalmente a una dosis diaria de aproximadamente 0,001 mg/kg a 100 mg/kg en peso corporal de 1 a 3 tomas.
Por vía tópica, la composición farmacéutica según la invención está más particularmente destinada para el tratamiento de la piel y de las mucosas Y puede presentarse en forma de ungüentos, cremas, leches, pomadas, polvos, tampones empapados, soluciones, geles, pulverizaciones, lociones o suspensiones. La misma puede igualmente presentarse en forma de microesferas o de nanoesferas o vesículas lipídicas o poliméricas o de parches poliméricos y de hidrogeles que permiten una liberación controlada. Esta composición por vía tópica puede presentarse bien sea en forma anhidra, o en forma acuosa. Los compuestos se utilizan por vía tópica a una concentración generalmente comprendida entre 0,001% y 10% en peso, de preferencia entre 0,01 y 1% en peso, con relación al peso total de la composición . Las composiciones tales como se han descrito anteriormente pueden bien entendido además contener aditivos inertes o incluso farmacodinámicamente activos o combinaciones de estos aditivos, y particularmente : agentes humectantes; agentes despigmentantes tales como la hidroquinona, el ácido azeláico, el ácido caféico o el ácido kojico; emolientes; agentes hidratantes como el glicerol, el PEG 400, la tiamorfolinona, y sus derivados o bien también la urea; agentes antiseborréicas o antiacnéicos, tales como la S-carboximetil cisteina! la S-bencil-cisteamina, sus sales o sus derivados, o el peróxido de benzoilo; agentes antifúngicos tales como el cetoconazol o las 4 , 5-polimetilen-3-isotiazol idonas; antibacterianos, carotenóides y, particularmente, el ß-caroteno; agentes anti-psoriáticos tales como la antralina y sus derivados; los ácidos 5, 8 , 11 , 14-eicosa tetrainóico y 5, 8 , 11-eicosa triinóico, sus esteres y amidas y por último los retinóides. Estas composiciones pueden igualmente contener agentes de mejora del sabor, agentes conservantes tales como los esteres del ácido parahidroxibenzóico, los agentes estabilizantes, agentes reguladores de humedad, agentes reguladores de pH, agentes modificadores de presión osmótica, agentes emulsionantes, filtros UV-A y UV-B, antioxidantes, tales como el a-tocoferol, el butilhidroxianisol o el butilhidroxitolueno. Bien entendido, el experto en la materia tratará de elegir el o los eventuales compuestos a añadir a estas composiciones de tal manera que • las propiedades ventajosas relacionadas intrínsecamente con la presente invención no sean o sustancialmente alteradas por la adición considerada. Ahora se darán, a titulo de ilustración y sin ningún carácter limitativo, varios ejemplos de obtención de compuestos activos de fórmula (I) según la invención, así como diversas formulaciones concretas a base de tales compuestos. En lo que sigue o lo que antecede, los porcentajes se facilitan en peso salvo mención contraria. Los diferentes productos de esta invención se preparan a partir de los intermediarios halogenados cuya preparación se describe en los ejemplos 1, 6, 9, 13, 16, 18 y 20. Ejemplo 1 ; Preparación del 7-cloro-3-tía 5-heptinoato de metilo A una solución de 2 ml de tioglicolato de metilo en 20 ml de metanol a 10°C bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota (para que la temperatura no sobrepase los 15°C) 4,22 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 6,1 ml de 1, 4-dicloro-2-butina en 25 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 6 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de ser secadas (Na2S04), filtradas y concentradas a vacío en rotavapor. La 1 , 4-dicloro-2-butina en exceso en aceite así obtenida se eliminó por destilación bajo presión reducida. El residuo de destilación aceitoso obtenido se cromatografió sobre columna de gel de sílice (CH2CI2) conduciendo a dos gramos de 7-cloro 3-tia 5-heptinoato de metilo en forma de aceite amarillo pálido (Rendimiento 65%). RMN XH 200MHz CDCI3 : 3,39 (5, 2H), 3,44 (t, 2H), 3,73 (s, 3H) , 4,15 (t, 2H) . RMN 13c 50 MHZ CDCI3 : 20,16, 30,45, 32,41, 52,42, 78, 25, 81, 67, 170,28. Cl-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02Me Ejemplo 2 : Preparación del 3,8-ditia 11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15 , 16 , 16 , 16-tridecafluoro 5-hexadecinoato de metilo A una solución de 3,02 g de Foralkyl EM6 en 30 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 1,5 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo a 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 1,53 g de 7-cloro 3-tia 5-heptinoato de metilo en 10 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 12 horas a temperatura ambiente luego 2 horas a 50°C luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04) se filtraron y concentraron a vacío en rotavapor. El aceite así obtenido se cromatografió sobre columna de gel de sílice (CH2Cl2/Heptanol 60/40) conduciendo a 2,3 gramos de 3,8-ditia 11,11,12,12,13,13,14,14,15, 15, 16, 16-tridecafluoro 5-hexadecinoato de metilo en forma de aceite amarillo pálido (Rendimiento 73,5%). RMN H 200 MHz CDC13 : 2,30-2,56 (m, 2H) , 2,95-2,86 (m, 2H), 3,34 (t, 2H), 3,39 (5, 2H), 3,43 (t, 2H), 3, 74 (s, 3H) . RMN 13C MHz CDC13: 19,87, 20,29, 22,24, 31,17, 31,61, 32,05, 32,37, 52,34, 78,61, 170,31 (1 solo C acetilénico, C portadores de flúor no salientes C6F,,-CH2-CH2-S-CH2-C=C-CH2~S-CH2-C02Me
Ejemplo 3 : Preparación del ácido 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15, 16 , 16 , 16-tridecafluoro 3. 8-ditia 5-hexadecinoinico El ácido se preparó por saponificación del ester 3,8-ditia 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16, 16-tridecafluoro 5-hexadecinoato de metilo y se purificó por cromatografía rápida en una columna corta de gel de sílice ( CH2Cl2/MeOH ) . Se separó así el ácido en forma de cera beige con un rendimiento del 87%. RMN XH 200 MHz CDC13 : 2 , 20-2 , 60 (m : , 2H), 2,85-2,93 (m, 2H) 3,34 (t, 2H) , 3,42 (s, 2H), 3,46(t, 2H). Análisis elemental: C H S F
Calculado 32 , 1 9 2 , 12 12 , 28 47, 28
Encontrado 32 , 32 2 , 1 1 12 , 3 6 47,27
C6F?3-CH2-CH2-S-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02H
Ejemplo 4? Preparación del 3,8-ditia 5-docosinoato de metilo A una solución de 665 µl de tetradecanotiol en una mezcla de 5 ml de metanol/2 ml de THF bajo atmósfera inerte, se añadieron 460 µl de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionaron 0,47 g de 7-cloro 3-tia 5-heptinoato de metilo en 5 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 8 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua-2ml H2S0 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S0 ), se filtraron y concentraron a vacío en rotavapor. La cera así obtenida se cromatografió sobre columna de gel de sílice (CH2C12) conduciendo a 1,05 g de 3,8-ditia 5-docosinoato de metilo en forma de aceite. (Rendimiento cuantitativo) RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,88 (s, 3H) , 1,15-1,50 (m, 22H), 1,50-1,75 (m, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,28 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,43- 3,47 (m, 4H), 3,75 (s, 3H). RMN 13C 100 MHz CDC13 : 14,08, 19,71, 20, 63, 22,68, 28,87, 29,09, 29,24, 29,34, 29,53, 29, 61, 29,67, 31,81, 31, 92, 32,55, 52,40, 77,53, 80,08, 170,47 C14H29-S-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02Me Ejemplo 5: Preparación del ácido 3,8-ditia 5-docosinóico El ácido se preparó por saponificación del ester 3,8-ditia 5-docosinoato de metilo y se purificó por recristalización en heptano hirviendo. Se separa así el ácido 3,8-ditia 5-docosinóico en forma de sólido blanco con un rendimiento del 81,5%. RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,87 (t, 3H), 1,15-1,46 (m, 22H), 1,46- 1,76 (m, 2H) , 2,65 (t, 2H), 3,28 (s, 2H) , 3, 46 (m, 4H) . RMN 13C 50 MHz CDC13 : 14,01, 19,53, 20,55, 22,58, 28,76, 28,92, 29,14, 29,25, 29,44, 29,56, 31,68, 31,81, 32,27, 80,34, 175,73. Análisis elemental: C H 0 S
Calculado 64,47 9,74 8,59 17,21
Encontrado 64,09 9,64 9,24 17,06
C14H29-S-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02H
Ejemplo 6: Preparación del 1-cloro 5-tia 2-tridecina A una solución de 5 g de octanotiol en 60 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 6,46 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn' bajo agitación luego se adicionaron a 9,35 ml de 1,4-dicloro-2-butina en 70 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 12 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml de H2S0 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), se filtraron y concentraron a vacío en rotavapor. La 1,4-dicloro 2-butina en exceso en aceite así obtenida se eliminó por destilación a presión reducida. El residuo de 'destilación aceitoso obtenido se cromatografió sobre columna de gel de sílice (CH2C12) conduciendo a 7,5g de 1-cloro 5-tia 2-tridecina en forma de aceite amarillo pálido (Rendimiento 94%). RMN 1R 200 MHz CDC13 : 0,82 (s, 3H), 1,1-1,3 (m, 10H), 1,30-1,65 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,22 (t, 2H) , 4,15 (t, 2H) . RMN 13C 50 MHz CDC13 : 14,21, 19,62, 19,83, 22,77, 28,93, 29,11, 29,30, 30,87, 31,92, 77,45, 83,25.
C8H17-S-CH2-C=C-CH2-C1
Ejemplo 7: Preparación del 3,8-ditia 5-hexadecinoato de metilo A una solución de 980 µl de tioglicolato de metilo en 10 ml de metanol a 10° C bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota (para que la temperatura no sobrepase los 15°C 2,03 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 2,5 g de 1-cloro 5-tia 2-tridecina en una mezcla de 7 ml de metanol con 3 ml de THF bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml de H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso obtenido se cromatografió sobre columna de gel de sílice (CH2C12) conduciendo a 2,3 gramos de 3,8-ditia 5-hexadecinoato de metilo en forma de aceite de color naranja pálido (Rendimiento 71 %) RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,81 (t, 3H), 0,90-1,50 (m,
10H), 1,50-1,61 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,25 (t, 2H),
3,39 (s, 2H) , 3,41 (t, 2H) , 3,72 (s, 3H) . RMN 13C 50 MHz CDCI3 : 14,0, 19,53, 20,47, 22,54,
28,75, 28,92, 29,08, 31,61, 31,70, 32,35, 52,35,
77,38, 79,91, 170,38. C8H17-S-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02-Me Ejemplo 8: Preparación del ácido 3,8-ditia 5-hea:adecinóico El ácido se preparó por sapofinicación del éster 3,8-ditia 5-hexadecinoato de metilo y se purificó por recristalización en heptano hirviendo luego en éter diisopropílico. Se separó así el ácido 3,8-ditia 5-hexadecinóico en forma de sólido beige con un rendimiento del 67%. RMN ÍH 200 MHz CDC13 : 0,84 (t, 3H), 1,1-1,45 (m,
10H), 1,45-1,7 (m, 2H), 2,62 (t, 2H), 3,25 (t, 2H),
3, 41 (s, 2H) , 3, 43 (t, 2H) . RMN 13C 50 MHz CDC13 : 14,09, 19,61, 20,63, 22,64,
28,84, 29,00, 29,17, 31,76, 32,35, 80,55, 176,01. Análisis elemental: C H O S
Calculado 58,29 8,39 11,09 22, 23
Encontrado 58,57 8,44 11,26 21,94 C8H17-S-CH2-C = C-CH2-S-CH2-C02H
Ejemplo 9 i Preparación del 1-bromo 2-tridecina El 1-bromo 2-tridecina (aceite incoloro) se preparó a partir del 2-tridecin-l-ol utilizando la mezcla de CBr4/trifenilfosfina en diclorometano para realizar la halogenación. Se forma así el 1-bromo 2-tridecina (aceite incoloro) con un rendimiento del 91%. RMN H 200 MHz CDC13 : 0,84 (t, 3H), 1,15-1,57 ( , 16H), 2,20 (t,t,2H), 3,89 (t, 2H). C?oH21-C s C -CH2-Br Ejemplo 10 : Preparación del ácido 3-tia 5-hexadecinóico A una solución de 422 µl de ácido tioglicólico en 5 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 2,20 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 1,5 g de 1-bromo 2-tridecina en 10 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml de H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso obtenido se cristaliza en el enfriamiento . El ácido 3-tia 5-hexadecinóico se recristalizó en heptano luego en éter diisopropílico y se separó en forma de lentejuelas blancas con un rendimiento del 25%. RMN ÍH 200 MHz CDC13 : 0,87 (t, 3H), 1,1-1,65 (m, 16H), 2,19 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,46 (s, 2H). RMN 13C 50 MHz CDC13 : 14,11, 18,78, 20,81, 22,68, 28,72, 28,89, 29,12, 29,31, 29,54, 31,90, 32,31, 74,16, 85,04, 175,44 Análisis elemental: C H 0 S Calculado 66,62 9,69 11,83 11, 86 Encontrado 66,77 9,64 12,05 C?0H21-C=C-CH2-S-CH2-CO2H Ejemplo lli Preparación del 3,8-ditia 5- heptadecinoato de metilo A una solución de 2 ml de nonanotiol en una mezcla de 20 ml de metanol/5 ml THF bajo atmósfera inerte, se añadieron 2 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 2 g de 7-cloro 3-tia 5-heptinoato de metilo en 20 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml H2S0 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego medíante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El aceite así obtenido se cromatografió sobre columna de gel de sílice (CH2Cl2/Heptano 85/15) conduciendo a 2,1 g de 3,8-ditia 5-he?tadecinoato de metilo en forma de aceite anaranjado. (Rendimiento 64%). RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,83 (t,3H), 1,0-1,65 (m, 14H), 2,64 (t, 2H) , 3,26 (t, 2H), 3,39 (s, 2H), 3,42 (t, 2H) , 3, 73 (s, 3H) .
RMN 13C 50 MHz CDC13 : 14,11, 19,64, 20,58, 22,66, 28,85, 29,02, 29,25, 29,48, 31,71, 31,86, 32, 46, 52,46, 77,47, 80,02, 170,50. C9H19-S-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02Me
Ejemplo 12; Preparación del ácido 3,8-ditia 5-heptadecinóico El ácido se preparó por saponificación del ester 3,8-ditia 5-heptadecinoato de metilo y se purificó por recristalización en éter diisopropílico. Se separó así el ácido 3,8-ditia 5-heptadecinóico en forma de sólido blanco con un rendimiento del 44%. RMN XH 200 MHz CDC13: 0,84 (t, 3H), 1,1-1,45 (m, 12H), 1,45-1,7 (m, 2H), 2,65 (t, 2H), 3,27 (t, 2H), 3,44 (s, 2H) , 3, 46 (t, 2H) . RMN 13C 50 MHz CDC13 : 14,10, 19,60, 20,62, 22,65, 28,83, 28,99, 29,22, 29,46, 31,74, 31,90, 32,35, 80, 41, 176, 10.
Análisis elemental: C H 0 S
Calculado 59,56 8, 66 10, 58 21, 20
Encontrado 59,75 8,70 10,42 20,96 C9H19-S-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02H Ejemplo 13? Preparación del 1-cloro 2 , 5-tetradecadiina A una solución de 5 gramos de 1-decina en 15 ml de THF anhidro bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 38 ml de bromuro de etilmagnesio en solución ÍM en THF. La adición terminada, se dejó bajo agitación 30mn a temperatura ambiente luego se llevó a reflujo durante lh 30. Se dejó enfriar a temperatura ambiente luego se añadieron 286 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar entonces entre 40 y 50°C y se añadieron 12,5 g de 1,4-dicloro 2-butina en solución en 25 ml de THF anhidro. Se llevó a reflujo 1 hora luego se dejó bajo agitación 15 h a temperatura ambi'ente antes de llevar a reflujo todavía 2 h. El medio de reacción se refrigeró entonces a 4°C y se hidrolizó con precaución mediante una solución acuosa saturada de NH C1. El medio se extractó entonces 3 veces mediante éter dietílico y las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse sobre Na2S04, filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso que incluye 1,4-dicloro 2-butina en exceso se purificó mediante destilación a presión reducida para conducir al 1-cloro 2 , 5-tetradecadiina (Teb = 111-114°C, 0,36 mbares) en forma de aceite anaranjado (Rendimiento 52,4%). RMN 1E 200 MHz CDC13 : 0,87 (t, 3H), 1,1-1,5 (m, 12H), 2,13 (t,t, 2H), 3,19 (m, 2H), 4,11 (t, 2H). RMN 13C 50 MHz CDC13 : 9,92, 14,05, 18,62, 22,62, 28,62, 28,84, 29,06, 19,14, 30,68, 31,79, 72,68, 74,87, 81,39, 81,71. C8H17-C=C-CH2-C=C-CH2-C1
Ejemplo 14? Preparación del ácido 3-tia 5 , 8-heptadecadiinóico A una solución de 372 µl de ácido tioglicólico en 5 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 2,02 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó una solución de 1,2 g de 1-cloro 2,5-tetradecadiina en 6 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 20 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml de H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2So ), filtrarse y concentrarse a vacío al rotavapor. El residuo aceitoso obtenido se cristalizó al enfriamiento. El ácido 3-tia 5,8-heptadecadiinóico se recristalizó en heptano luego en hexano y por último en éter diisopropílico. Se separó así el ácido en forma de cristales de color beige con un rendimiento del 49,4%. RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,84 (t, 3H), 1,05-1,50 (m, 12H), 2,13 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,42 (t, 2H), 3,45 (t, 2H), 9,75 (s ancho, ÍH). RMN 13C 50 MHz CDC13 : 9,88, 14,06, 18,66, 20,53, 22,64, 28,68, 28,88, 29,09, 29,17, 31,82, 32,36, 73,32, 74,62, 79,13, 81,17, 176,21. Análisis elemental: C H O S
Calculado 68, 53 8, 63 11, 41 11,43
Encontrado 67,88 8,59 12, 02 12,21
C8H17-C=C-CH2-CsC-CH2-S-CH2-C02H
Ejemplo 15 i Preparación del 3-tia 5 , 8-heptadecadiin-l-ol A una solución de 374 µl de 2-mercapto etanol en 5 ml de metanol anhidro bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 1,06 ml de solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 1,2 g de 1-cloro 2 , 5-tetradecadiina en 6 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml de H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El aceite así obtenido se cristalizó al refrigerarse. El mismo se purificó por recristalización en una mezcla de heptano/pentano luego en una mezcla de heptano/pentano/diisopropiléter . Se separó así el 3-tia 5 , 8-heptadecadiin-l-ol en forma de lentejuelas de color amarillo pálido con un rendimiento del 61%.
RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,86 (t, 3H), 1,1-1,6 (m, 12H), 2,12 (m, 2H), 2,89 (t, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,26 (t, 2H) , 3, 78 (t, 2H) . RMN 13 C 50 MHz CDCI3: 9,84, 14,06, 16,63, 19,39, 22,61, 28,65, 28,85, 29,06, 29,14, 31,79, 34,84, 60,24, 73,36, 75,86, 78,24, 81,10. C8H17-C=C-CH2-C=C-CH2-S-CH2-CH2-OH Ejemplo 16? Preparación del 1-cloro 2 , 5-pentadecadiina A una solución de 5 gramos de 1-undecina en
ml de THF anhidro bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 34,5 ml de bromuro de etilmagnesio en solución ÍM en THF. Una vez terminada la adición, se dejó bajo agitación 30mn a temperatura ambiente luego s'e llevó a reflujo durante lh30. Se dejó enfriar a temperatura ambiente luego se añadieron 260 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente y se añadieron bastante rápidamente 11,3 g 1,4-dicloro 2-butina. Se llevó a reflujo lh30 luego se dejó bajo agitación 15 h a temperatura ambiente antes de llevar a reflujo todavía 3 h. El medio de reacción se refrigeró entonces a 4°C y se hidrolizó con precaución mediante una solución acuosa saturada de NH4C1.' El medio se extractó entonces 3 veces mediante éter dietílico y las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse sobre Na2S04, filtrarse y concentrase a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso que incluye 1,4-dicloro 2-butina en exceso se purificó por destilación a presión reducida para conducir al 1-cloro 2, 5-pentadecadiina en forma de aceite incoloro con un rendimiento del 37,8%. RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,67 (t, 3h), 1,1-1,55 (m, 14H), 2,14 (m, 2H) , 3,19 (m, 2H) ; 4,13 (t, 2H). RMN 12C 50 MHz CDC13 : 9,96, 14,10, 18,66, 22,66, 28,64, 28,86, 29,13, 29,27, 29,47, 30,73, 31,86, 72,67, 74,91, 80,86, 81,76. C9H19—C=C—CH2—C—C—CH2—Cl Ejemplo 171 Preparación del ácido 3-tia 5.8-octadecadiinoico A una solución de 611 pl de ácido tioglicólico en 7 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 3,2 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 2 g de 1-cloro 2,5-- pentadecadiina en 20 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 20 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió sobre 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml de H2S04 concentrado) luego se extracto 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso obtenido se cristalizó en el refrigeramiento . El ácido 3-tia 5,8- octadecadiinóico se recristalizó en éter diisopropílico y así se separó en forma de sólido blanco con un rendimiento del 26%. RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,87 (t, 3H) , 1,1-1,6 (m, 14H), 2,13 (t,t, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,42 (t, 2H) , 3,45 (s, 2H) , 10, 7.8 (s ancho, ÍH) . RMN 13C 50 MHz CDC13 : 9,87, 14,10, 18,65, 20,52, 22,66, 28,67, 29,13, 29,26, 29,46, 31,85, 32,35, 73,30, 74,62, 79,11, 81,16, 176,25.
Análisis elemental H 0 Calculado 69 , 34 8 , 90 10 , 87 10 , 8 9
Encontrado 69 , 17 8 , 91 10 , 70 10 , 66 C9Hi9-C=C-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02H Ejemplo 18: Preparación del 1-cloro 2.5-dodecadiina A una solución de 4 gramos de 1-octina en 15 ml de THF anhidro bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 38,1 ml de bromuro de etilmagnesio en solución ÍM en THF. Una vez terminada la adición, se dejó bajo agitación 30mn a temperatura ambiente luego se llevó a reflujo durante lh.30. Se refrigeró a temperatura ambiente luego se añadieron 287 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a reflujo durante 1 hora. Se dejó enfriar entonces a temperatura ambiente y se añadieron gota a gota rápida 9,95 ml de 1,4-dicloro 2-butina en solución en 20 ml de THF anhidro. Se dejó bajo agitación 30 mn a temperatura ambiente luego se llevó a reflujo 2 horas luego se dejó bajo agitación 15 h a temperatura ambiente antes de llevar a reflujo aún 2h. El medio de reacción se refrigeró entonces 4°C y se hidrolizó con precaución mediante una solución acuosa saturada de NH4C1. El medio se extractó entonces 3 veces mediante éter dietílico y las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse sobre Na2S04, filtrarse y concentrarse a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso que incluye 1,4-dicloro 2-butina en exceso se purificó mediante destilación a presión reducida y el 1-cloro 2 , 5-dodecadiina se separó en forma de aceite amarillo pálido (Rendimiento 36%). RMN XH 200 MHz CDC13 : 0,88 (t, 3H) , 1,1-1,5 (m, 8H), 2,14 (t,t,2H), 3,20 (m, 2H), 4,13 (t, 2H). RMN 13C 50 MHz CDC13 : 9,97, 14,04, 18,66, 22,53, 28,53, 28,60, 30,74, 31,31, 72,71, 74,89, 81,46, 81,76. C6H13-C=C-CH2-C=C-CH2-C1 Ejemplo 19» Preparación del ácido 3-tia 5 , 8-pentadecadiinoico A una solución de 742 µl de ácido tioglicólico en 8 ml de metanol bajo atmósfera inerte, se añadieron gota a gota 3,85 ml de una solución al 30% de metilato de sodio en metanol. La mezcla se mantuvo 30 mn bajo agitación luego se adicionó a una solución de 2 g 1-cloro 2,5-dodecadiina en 20 ml de metanol bajo atmósfera inerte. Se mantuvo bajo agitación 15 horas a temperatura ambiente luego el medio de reacción se vertió en 100 ml de agua acida (98 ml de agua+2ml H2S04 concentrado) luego se extractó 3 veces mediante éter etílico. Las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse (Na2S04), filtrarse y se concentrarse a vacío en rotavapor. El residuo aceitoso obtenido se cristaliza en frío. El ácido 3-tia 5 , 8-pentadecadiinóico se recristalizó en éter diisopropílico. C6H?3-C=C-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02H Ejemplo 20: Preparación del 1-cloro 2 , 5-undecadiina A una solución de 5 gramos de 1-heptina en 15 ml de THF anhidra bajo atmósfera inertei se añadieron gota a gota a temperatura ambiente 54,6 ml de bromuro de etilmagnesio en solución ÍM en THF. La adición terminada, se dejó bajo agitación 30 mn a temperatura ambiente luego se llevó a reflujo durante lh30. Se dejó enfriar a temperatura ambiente luego se añadieron 412 mg de cloruro cuproso y se llevó de nuevo a reflujo durante 1 hora. Se dejó entonces enfriar a temperatura ambiente y se añadieron bastante rápidamente 14,2 ml de 1,4-dicloro 2-butina. Se llevó a reflujo lh30 luego se dejó bajo agitación 15 h a temperatura ambiente antes de llevar a reflujo todavía 2h30. El medio de reacción se dejó enfriar entonces a 4°C y se hidrolizó con precaución mediante una solución acuosa saturada de NH C1. El medio se extractó entonces 3 veces mediante éter dietílico y las fases orgánicas juntas se lavaron 3 veces mediante agua luego mediante una solución acuosa saturada de NaCl antes de secarse sobre Na2S0 , filtrarse y concentrarse bajo vacio en rotavapor. El residuo aceitoso que incluye 1,4-dicloro 2-butina en exceso se purificó por destilación a presión reducida para conducir a 6,55g de 1-cloro 2 , 5-undecadiina en forma de aceite de color amarillo pálido (Rendimiento 69%) . RMN 1H 200 MHz CDC13 : 0,88 (t, 3H), 1,1 - 1,5 (m, 6H), 2,13 (t,t, 2H), 3,19 (m, 2H) , 4,13 (t, 2H) RMN 13C 50 MHz CDC13 : 9,92, 13,94, 18,58, 22,17, 28,32, 30,71, 31,02, 72,68, 74,86, 81,38, 81,72
C5H??-CsC-CH2-CsC-CH2~Cl
Ejemplo 21: Preparación del ácido 3-tia 5,8,11,-heptadecatriinóico Esta síntesis se realizó en cuatro etapas '.
• La primera etapa consiste en preparar a partir dé la heptina comercial el 1-cloro 2, 5-undecadiina por condensación del 1,4-dicloro butina (ver el ejemplo 20) • En la segunda etapa, el 2 , 5 , 8-tetradecatriinol se obtuvo por reacción del dianion del alcohol propargilico sobre el 1-cloro 2, 5-undecadiina . • En la tercera etapa, el 2 , 5 , 8 , -tetradecatriinol se transformó en el bromuro correspondiente por reacción del tribromuro de fósforo. Por último en la cuarta etapa, este bromuro se hizo reaccionar con el dianion del ácido tioglicólico . * a) Preparación del 2 , 5 , 8-tetradecatriinol El dianión del alcohol propargilico se preparó por intercambio de los protones ácidos
(alcohol y acetilenico) con el cloruro de propilo magnesio. Una solución diluida de 4,8 cm3 de alcohol propargílico (0,082 moles) diluida mediante 10 cm3 de T.H.F. anhidro se añadió gota a gota a una suspensión que contiene 2,1 equivalentes de cloruro de propilmagnesio agitado a 0°C bajo atmósfera inerte en 100 cm3 de T.H.F. Este organomagésico (0,17 moles) se preparó haciendo reaccionar 14 cm3 de cloropropano con 4,2 g de magnesio en T.H.F. La liberación de propano una vez que ha cesado, se deja que la temperatura suba hasta 20°c luego se lleva entonces la mezcla a la temperatura de ebullición del disolvente durante 1 h 30. Se añadieron entonces 0,7 g de cianuro cuproso que se solubiliza en el medio progresivamente. Se obtiene una solución límpida luego a una temperatura de 50°C se añade a este dianion 15 g de 1-cloro 2,5-undecadiina (0,082 Moles) diluido mediante 10 cm3 de T.H.F, y seguidamente la mezcla se llevó bajo agitación durante tres horas a la temperatura de ebullición del disolvente - luego se dejó a temperatura ambiente durante la noche. Seguidamente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en 200 cm3 de una solución acuosa 1 N de ácido sulfúrico, luego se extractó tres veces mediante 100 cm3 de acetato de etilo. Las fases orgánicas se juntaron, se lavaron con la ayuda de una solución de cloruro de amonio, se secaron sobre sulfato de magnesio luego se eliminó el acetato de etilo. El 2, 5, 8-tetradecatriinol bruto se disolvió en 150 cm3 de heptano hirviendo. La solución se filtró entonces, luego se refrigeró a -20°C. Los cristales formados se escurrieron rápidamente y se secaron. Se obtuvieron así 7 g de 2 , 5 , 8-tetradecatriinol en forma de cristales de color beige. C5Hn-C=C-CH2-C=C-CH2-C=C-CH2OH b) Preparación del 1-bromo 2,5,8-tetradecatriina Se transformó directamente en el bromuro correspondiente el alcohol obtenido anteriormente añadiendo 2 cm3 de tribromuro de fósforo (0,0216 moles) a este alcohol diluido en 50 cm3 de éter etílico. Esta mezcla se agitó bajo atmósfera inerte y protegida de la luz se llevó a la temperatura de ebullición del disolvente durante 2 horas luego se lavó a temperatura ambiente con la ayuda de una solución acuosa saturada de cloruro de amonio. La fase orgánica se decantó luego se secó sobre sulfato de magnesio. Tres horas más tarde, el sulfato de magnesio se eliminó por filtración. El filtrado que contiene el 1-bromo 2,5,8-tetradecatriina se utilizó directamente en la etapa sguiente .
C5 5C 1 - C s C - CH; C = C - CH2 - C as C CH2 BR c) Preparación del ácido 3-tia 5,8,11-heptadecatriinóico Al filtrado así obtenido, se añadió bajo agitación y bajo atmósfera inerte una solución conteniendo 0,0346 moles del dianión del ácido tioglicólico. Este dianión se preparó previamente tratando a temperatura ambiente y bajo atmósfera inerte 2,4 cm3 de ácido tioglicólico (0,0346 Moles) disueltos en 50 cm de metanol por 4,2 g de metanolato de sodio (0,076 moles) Una hora después del aporte de este dianión, a la solución que contiene el 1-bromo 2,5,8-tetradecatriina este último se transforma totalmente. La mezcla de reacción se vertió en una solución de 350 cm3 de ácido sulfúrico 1 N helado. La mezcla se extractó tres veces con éter etílico. Las fases etéreas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de sodio y luego se concentraron. El ácido 3-tia 5 , 8 , 11 -heptadecatriinoico bruto así obtenido en forma de un líquido viscoso se disolvió en 100 cm3 de éter isopropílico. A la solución obtenida, se añadió negro animal, la mezcla se agitó durante un cuarto de hora a temperatura ambiente luego se filtró. El filtrado se concentró a aproximadamente 40 cm3 y se añadió heptano hasta la aparición de una turbidez. La mezcla se refrigeró entonces a -5°C. Los cristales formados se filtraron rápidamente, se secaron y mantuvieron a 0°C, Se obtuvieron 3 g de ácido 3-tia 2,5,8-heptadecatriinóico de color beige. Los espectros de 1H y 13C RMN son conformes a la estructura. RMN XH 80 MHz CDC13 : 0,80 (t, 3H), 1,1 - 1,65 (m, 6H), 2,15 (t.t., 2H) , 3,16 (s, 4), 3,44 (s, 4H) , 10,0 -11,0 (ma, H) . RMN 13 C 100 MHz CDC13: 9,76, 9,95, 14,00, 18,67
,52, 22,22, 28,42, 31,08, 32,48, 73,55, 73,75 75,09, 75,21, 78,33, 81,06, 176,47.
C5C??-C=C-CH2-C=C-CH2-C=C-CH2-S-CH2-C02H Ejemplo 22: En este ejemplo, se han ilustrado las diversas formulaciones concretas a base de los compuestos según la invención. A - VIA ORAL (a) Comprimido de 0,2 g - Compuesto del ejemplo. 2 0,001 g - Almidón 0,114 g Fosfato bicálcico 0,020 g Sílice 0,020 g Lactosa 0,030 g Talco 0, 010 g Estearato de magnesio 0,005 g (b) Suspensión bebible en ampollas de 5 ml
Compuesto del ejemplo 3 0,001 g Glicerina 0,500 g Sorbitol al 70% 0,500 g Sacarinato de sodio 0,010 g Parahidroxibenzoato de metilo 0,040 g Aroma cs Agua purificada esp 5 ml (c) Comprimido de 0,8 g Compuesto del ejemplo 5 0 , 500 g Almidón pregelatinizado 0 , 100 g Celulosa microcristalina 0 , 115 g Lactosa 0 , 075 g Estearato de magnesio 0 , 010 g (d) Suspensión bebible en ampollas de 10 ml
- Compuesto del ejemplo 15 0,05 g - Glicerina 1,000 g - Sorbitol al 70% 1,000 g - Sacarinato de sodio 0, 010 g Parahidrobenzoato de metilo 0,080 g Aroma cs - Agua purificada esp 10 ml VIA TÓPICA (a) Ungüento - Compuesto del ejemplo 10 0,020 g - Miristato de isopropilo 81,700 g - Aceite de vaselina fluida 9,100 g - Sílice ("Aérosil 200" vendida por DEGUSSA) 9,180 g (b) Ungüento - Compuesto del ejemplo 8 0,300 g - Vaselina blanca codex 100 g (c) Crema Agua-en-Aceite no iónica - Compuesto del ejemplo 7 0,100 g - Mezcla de alcoholes de lanolina emulsivos, de ceras y aceites ("Eucerine anhydre" vendida por BDF) 39,900 g - Parahidroxibenzoato de metil 0,075 g - Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Agua desmineralizada estéril esp 100 g (d) Loción - Compuesto del ejemplo 4 0,100 g - Polietilenglicol (PEG 400) 69,900 g - Etanol al 95% 30,000 g (e) Ungüento hidrófobo - Compuesto del ejemplo 14 0,300 g - Miristato de isopropilo 36,400 g - Aceite de silicona ("Rhodorsil 47 V 300" vendido por RHONE-POULENC) 36,400 g - Cera de abeja 13,600 g - Aceite de silicona "Abil 300.000 cst" vendido por GOLDSCHMIDT) 100 g (f) Crema de Aceite-en-Agua no Iónica Compuesto del ejemplo 4 0, 500 g - Alcohol cetílico 4, 000 g - Monoestearato de glicerol 2,500 g - Estearato de PEG 50 2, 500 g - Manteca de caridad 9,200 g - Propilenglicol 2,000 g - Parahidroxibenzoato de metilo 0,075 g - Parahidroxibenzoato de propilo 0,075 g - Agua desmineralizada estéril 100 g Ejemplo 23: En este ejemplo se han ilustrado varios resultados de ensayos biológicos de los compuestos de la invención así como ejemplos comparativos. Los ensayos biológicos realizados corresponden a los descritos en la solicitud. El método utilizado para determinar los AC50 es el descrito en Kliewer y col., Nature 358, 771-774, 1992. Así, el poder activador vía PPAR-a, PPAR-? o PPAR-d, de moléculas puede ser evaluado con un ensayo de transactivación en el cual las células HeLa han sido cotransfectadas por un vector de expresión codante para estos receptores y un plásmido informador que contiene un elemento de respuesta PPRE clonado río arriba de una parte de un promotor del virus SV40 y del gen luciferasa. Las células cotransfectadas se tratan durante 24 horas con las moléculas a ensayar y la actividad de la luciferasa se determinó por luminiscencia. La referencia 1, molécula de referencia de los PPAR-a es el ácido [4-cloro-6 (2, 3- imeti 1-fenilamino) -piridimidin-2-ilsulfañil] acético; La referencia 2, molécula de referencia de los PPARd y PPAR-? es la 5-{4 [2- (metil-piridin-2-il-amino) -etoxi ] -bencil } -tiazolidin 2,4 -diona; Los ejemplo comparativos 1 y 2 son ácidos grasos insaturados de tipo tia-eicosa (poli ) inóico, procedentes de la solicitud de patente europea EP 342115. El ejemplo comparativo 1 es el ácido 3-tia 5, 8, 11, 14-eicosatetrainóico. El ejemplo comparativo 2 es el ácido 3-tia 5, 8, 11-eicosatriinóico. Los resultados obtenidos en los ensayos de transactivación de los receptores de tipo PPARs se indican en la tabla siguiente:
n.a. significa no activo Estos resultados muestran la activación selectiva de los compuestos de la invención para los receptores de tipo PPAR-a. Estos resultados muestran igualmente que ácidos grasos insaturados de tipo tia-eicosa (poli ) inóico, procedentes de la solicitud de patente europea EP 342115 no presentan esta propiedad de activación selectiva de los receptores de tipo PPAR-a.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención . Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:
Claims (24)
1. Compuestos (poli ) tia-alcinóicos, caracterizados por el hecho de que responden a la fórmula (I) siguiente: R1-Y-CH2-C=C-CH2-S-CH2-R2 (I) en la cual: - Y representa: (a) un radical -S(0)t, t es un número entero igual a 0, 1 ó 2, (b) un radical -CH2-, (c) un radical -C = C- (d) un radical -C = C- - Ri representa un radical' alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno, un radical alquenilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, o un radical alquinilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, pudiendo este radical además comprender uno o varios átomos de carbono de oxígeno y/o átomos de nitrógeno y/o átomos de azufre, entendiéndose que: - cuando Y representa (b), entonces Ri comprende un número de átomos comprendido entre 1 y 12 inclusive, y de preferencia comprendido entre 4 y 12 inclusive, y de forma aún más preferencial entre 6 y 12 inclusive, - cuando Y representa (c), entonces Ri comprende un número de átomos comprendido entre 1 y 10 inclusive, y de preferencia comprendido entre 4 y 10 inclusive, y de manera aún más preferencial entre 6 y 10 inclusive, cuando Y es diferente de (b) y cuando Ri es un radical insaturado o comprende un heteroátomo, entonces la insaturación y/o el heteroátomo de R± no pueden encontrarse en la posición a con relación a Y, - R2 representa: (a) un radical tetrazolilo de fórmula
N— N
"NH- N (b) un radical nitrilo, (c) un radical oxazolinilo de fórmula
W J N (d) un radical -CH2OR3, (e) un radical -CO-R , teniendo R3 y R4 los significados dados a continuación, - R3 representa un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical monohidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o polihidroxialquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, pudiendo R3 además representar un radical tetrahidropiranilo, R representa: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un radical alquilo inferior, (c) un radical -NR'(R"),' teniendo R' y R" los significados dados continuación, (d) un radical -OR5 teniendo R5 el significado dado a continuación, R5 representa: (a) un átomo de hidrógeno, (b) un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 18 átomos de carbono. (c) un radical monohidroxialquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, (d) un radical polihidroxialquilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y que comprende de 2 a 5 grupos hidroxilo, (e) un radical arilo (f) un radical aralquilo eventualmente sustituido por: uno o varios radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono uno o varios radicales -CO-R'", uno o varios radicales -O-R'", teniendo R' " el significado dado a continuación, - R' y R", idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo inferior, un radical alquenilo que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, un radical cicloalifático que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un radical arilo o aralquilo eventualmente sustituido ( s ) , un resto de aminoácido o de azúcar aminado, o también tomados juntos forman un heterociclo, R' " representa un átomo de hidrógeno, o una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de 1 a 18 átomos de carbono, y los isómeros ópticos y geométricos de los indicados compuestos de fórmula (i) así como sus sales. 2. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que se presentan en forma de sales de un metal alcalino o alcalinotérreo, de zinc, de una amina orgánica o de un ácido mineral u orgánico. 3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 6 2, caracterizados por el hecho de que los radicales alquilo inferiores son elegidos entre los radicales metilo, etilo, isopropilo, n-butilo, tertiobutilo, pentilo o hexilo. 4. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales alquilo lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono eventualmente sustituidos por uno o varios átomos de halógeno son elegidos entre los radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, tertiobutilo, pentilo, hexilo, o 2-etil-hexilo, octilo, nonilo, decilo, dodecilo, dodecanilo, tetradecanilo o 3,3,4,4,5,5,6, 6, , 7, 8, 8, 8-tridecafluoroetilo.
5. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales alquenilos lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono son elegidos entre los radicales alilo, butenilo, hexenilo, octenilo, decenilo, dodecenilo o tetradecenilo .
6. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales alquinilos lineales o ramificados que tienen de 1 a 18 átomos de carbono son elegidos entre los radicales propinilo, butin-2-ilo, pentin-2-ilo, hexin-2-ilo, octin-2-ina, decin-2-ilo, o 2-dodecin-2-ilo .
7. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales monohidroxialquilo que tienen de 1 a 6 átomos de carbono son elegidos entre los radicales 2-hidroxietilo, 2-hidroxipropilo o 3-hidroxipropilo .
8. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales polihidroxialquilo que tienen de 2 a 6 átomos de carbono son elegidos entre los radicales 2,3-dihidroxipropilo, 2,3,4-trihidroxibutilo, 2, 3, 4 , 5-tetrahidroxipentilo o el resto del pentaeritritol.
9. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales arilo corresponden a un radical fenilo, eventualmente sustituido por al menos un halógeno, un alquilo inferior, un hidroxilo, un alcoxi, una función nitro, un radical polieter o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo inferior.
10. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales aralquilo, son elegidos entre el radical bencilo o fenetilo eventualmente sustituidos por al menos un halógeno, un alquilo inferior, un hidroxilo, un alcoxi, una función nitro, un radical polieter o una función amino eventualmente protegida por un grupo acetilo o eventualmente sustituida por al menos un alquilo inferior.
11. Compuestos según una de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales cicloalifático que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, son elegidos entre un radical cíclopropilo, un radical ciclopentilo o un radical ciciohexilo.
12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los restos de aminoácidos son elegidos entre el grupo constituido por los restos que se derivan de la lisina, de la glicina o del ácido aspártico.
13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los restos de azúcares aminados son elegidos entre el grupo constituido por los restos que se derivan de la glucosamina, de la galactosamina, de la manosamina o de la meglumina.
14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizados porque los radicales heterocíclicos son elegidos entre el grupo constituido por los radicales piperidino, morfolino, pirrolidino o piperazino eventualmente sustituidos en la posición 4 por un radical alquilo de Ci-Ce o por un mono- o polihidroxialquilo.
15. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que son tomados solos o en mezcla, entre el grupo constituido por: • -el 3,8-ditia 11,11,12,12,13,13,14,14,15,15,16,16, 16-tridecafluoro 5-hexadecinoato de metilo, -el ácido 11, 11, 12, 12, 13, 13, 14, 14, 15, 15, 16, 16, 16- tridecafluoro 3,8-ditia 5-hexadecinóico, - el 3,8-ditia 5-docosinoato de metilo, - el ácido 3,8-ditia 5-docosinóico, - el 3,8-ditia 5-hexadecinoato de metilo, - el ácido 3,8-ditia 5-hexadecinóico, - el ácido 3-tia 5-hexadecinóico, - el 3,8-ditia 5-heptadecinoato de metilo, - el 3,8-ditia 5-heptadecinóico, - el 3-tia 5, 8-heptadecadiinóico - el ácido 3-tía 5, 8-octadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5 , 8-pentadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5 , 8 , 11-octadecatr'iinóico - el ácido 3-tia 5-octadecainóico - el ácido 3-tia 5, 8 , 11-heptadecatriinoico , - el ácido 3-tia 5-heptadecainóico, - el ácido 3-tia 5, 8 , 11-hexadecatriinóico, - el ácido 3-tia 5 , 8-hexadecadiinóico, - el ácido 3-tia 5 , 8 , 11-pentadecatríinóico, - el ácido 3-tia 5-pentadecainóico, - el ácido 3-tia 5-tetradecainóíco, - el ácido 3-tia 5, 8 , 11-heptadecatriinóico.
16. Compuestos según la reivindicación 1, caracterizados por el hecho de que presentan una al menos, y de preferencia todas, las características siguientes ; - R2 es un radical -CO-R - R4 es un radical hidroxilo, - Y es elegido entre - el radical (c) y Ri es un radical alquilo que tiene de 4 a 10 átomos de carbono, o el radical (a) en el cual t es igual a 0 y Ri, es un radical alquilo que tiene de 4 a 12 átomos de carbono, o el radical (b) y Ri, es un radical alquilo sustituido por uno o varios átomos de flúor que tienen de 4 a 12 átomos de carbono.
17. Composición cosmética, caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte cosméticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales como los definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
18. Composición según la reivindicación 17, caracterizada porque la concentración en compuesto (s) según una de las reivindicaciones 1 a 16 se encuentra comprendida entre 0,001% y 3% en peso con relación al conjunto de la composición.
19. Utilización de una composición cosmética tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 17 o 18 para la higiene corporal o capilar y más particularmente para regular el metabolismo de los lípidos cutáneos, para el tratamiento de las pieles con tendencia acnéica, para luchar contra el aspecto graso de la piel o de los cabellos, o en el tratamiento de las pieles fisiológicamente secas.
20. Utilización de una composición cosmética tal como se ha definido en una de las reivindicaciones 17 ó 18 para mejorar la función de barrera cutánea o promover la diferenciación e inhibir la proliferación epidérmica.
21. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 a título de medicamento.
22. Utilización de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para la fabricación de un medicamento destinado para el tratamiento de las afecciones dermatológicas relacionadas con una anomalía de la diferenciación de las células epidérmicas y, particularmente, la psoriasis, el eczema, el liquen plano, las lesiones de la piel asociadas con un lupus; dermatitis, tales como las dermatitis atópica, seborréica o solar; queratosis, tales como la queratosis seborréica, senil, actíníca, foto-inducida o folicular; del acné común, de los queloides, de los nevos, de las verrugas, de las ictiosis, de los cánceres cutáneos; o de afecciones inflamatorias que no presentan trastornos de la queratinización tales como la artritis.
23. Composición farmacéutica, caracterizada por el hecho de que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable, al menos uno de los compuestos tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones' 1 a 16.
24. Composición según la reivindicación 23, caracterizada porque la concentración en compuesto (s) según una de las reivindicaciones 1 a 16, se encuentra comprendida entre 0,001% y 10% en peso con relación al conjunto de la composición. COMPUESTOS (POLI) TÍA-A CIN ICOS Y SUS DERIVADOS, COMPOSICIONES QUE LOS INCLUYEN Y SU UTILIZACIÓN RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los compuestos de fórmula general (I) Rl-Y-CHa-C £ C-CH2-S-CH2-R2 así como la utilización de estos últimos en composiciones farmacéuticas o cosméticas.
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|---|---|---|---|
| FR9904745 | 1999-04-15 |
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